WO1993005057A1 - Procede de synthese de glucuronides d'epoxy-4,5 morphinanes - Google Patents

Procede de synthese de glucuronides d'epoxy-4,5 morphinanes Download PDF

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WO1993005057A1
WO1993005057A1 PCT/FR1992/000846 FR9200846W WO9305057A1 WO 1993005057 A1 WO1993005057 A1 WO 1993005057A1 FR 9200846 W FR9200846 W FR 9200846W WO 9305057 A1 WO9305057 A1 WO 9305057A1
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compound
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acid
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PCT/FR1992/000846
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Inventor
Alfred Adophe Henri Mertz
Original Assignee
Irepa (Institut Regional De Promotion De La Recherche Appliquee)
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Definitions

  • the invention relates to a process for the synthesis of glucuronides of 4,5-epoxy morphinans.
  • 4,5-epoxy morphinan glucuronide is meant the result of the reaction of glucuronic acid or one of its derivatives with an epoxy-4,5 morphinane, such as for example the morphine.
  • glucuronides which are formed in the body during the metabolism of epoxy-4,5 morphinans, are three in number in the case of morphine, namely 3-, 3,6- and 6-glucuronide.
  • morphine; derivative 3- which mainly forms during said metabolism is an antagonist thereof, that is to say does not exhibit the analgesic activity of morphine on the central nervous system and on gastrointestinal motility, and would even have an important role in the phenomenon of tolerance to morphine; derivatives 3,6- and 6- (the first being formed linearly with respect to the second) are not only agonists of morphine but even have a greater analgesic activity than this, which makes these derivatives 3,6- and 6- particularly interesting, especially for the treatment of pain.
  • the invention aims to remedy the drawbacks of the prior art and to develop a process for the synthesis of glucuronides of 4,5-epoxy morphinans of the genus in question, the yield of which is compatible with industrial exploitation.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl radical, a lower alkoxy radical, an acyloxy radical or an oxy- ⁇ -D-glucopyranosyl radical
  • one of the two may also represent an oxy- ⁇ -D-glucopyranosyl radical
  • R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl radical
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a cycloalkyl radical substituted by a lower alkyl, an aryl radical substituted by a lower alkyl, a lower alkene or lower alkyne radical,
  • lower alkyl is meant linear or branched C 1 to C 7 and preferably C 1 to C 4 hydrocarbon groups such as for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl and the like. , preferably the methyl radical.
  • lower alkene is meant linear or branched C 2 -C 7 hydrocarbon groups in which at least one carbon-carbon bond is unsaturated such as allyl, butenyl, dimethylallyl and the like.
  • lower alkyne is meant radicals such as the propargyl radical and the like.
  • cycloalkyl is meant cyclic C 3 -C 7 hydrocarbon groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like, and preferably the cyclopropyl radical.
  • lower alkoxy is meant linear or branched C 1 -C 7 alkoxy radicals such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like, and preferably the methoxy radical.
  • aryl organic radicals derived from an aromatic ring by the elimination of a hydrogen atom such as, for example, phenyl, pyridyl, thienyl or furyl radicals substituted by a halogen atom, a radical nitro, an amino radical, an azido radical, a lower alkyl or lower alkoxy radical.
  • - X represents a halogen atom, preferably bromine
  • the hydrolysis of the compound thus obtained for transforming acetyl radicals into hydroxyl radicals is characterized in that the compound resulting from the reaction is extracted using an acid, from the reaction medium obtained at the end of the first step reaction of a compound of formula I 'with a derivative of formula II, whereby said compound is obtained in the form of the salt of the acid in question.
  • the extraction of the compound resulting from the reaction of a compound of formula I 'with a derivative of formula II is carried out using hydrochloric acid, consequently giving rise to the corresponding hydrochloride.
  • the hydrolysis step subsequent to the above extraction is carried out by the action of at least one of the hydrolysis reagents from the group consisting of lithium carbonate, lithium methylate and lithium metal, lithium carbonate being preferred.
  • the acetylation, if necessary, of the compound I ′ is carried out within a carbonate buffer, and preferably within the KHCO 3 + buffer.
  • the salts can be obtained by adding compounds of the genus in question with an equimolar amount of an alkali metal, for example sodium, potassium or lithium, or of an amino acid such as for example lysine, or d 'an organic or mineral acid such as hydrochloric acid, tallow acid, tartaric acid and its esters, fumaric acid or salicylic acid.
  • an alkali metal for example sodium, potassium or lithium
  • an amino acid such as for example lysine
  • d 'an organic or mineral acid such as hydrochloric acid, tallow acid, tartaric acid and its esters, fumaric acid or salicylic acid.
  • the anhydrous forms can be obtained by drying the compounds of the genus in question, for example at 70 ° C for about 3 hours or under a high vacuum using a vane or membrane pump.
  • the solvated and polymorphic forms can be obtained by crystallization of the compounds of the genus in question with a solvent such as, for example, ether or ethyl acetate.
  • the dihydrate forms can be obtained by drying at room temperature the compounds of the genus in question and the hemihydrate forms can be obtained by drying the compounds of the genus in question under vacuum using a water pump.
  • the process in accordance with the invention applies equally to the synthesis of glucuronides of epoxy4,5 dextrorotatory or levorotatory morphines depending on whether the starting product is in the dextrorotatory or levorotatory form.
  • the process according to the invention essentially uses two raw materials, namely an epoxy-4,5 morphine, such as for example morphine, and a protected derivative of glucuronic acid.
  • the 4,5-epoxy morphinans are stable compounds whose conservation does not pose any particular problem; it is not the same for the protected derivative of glucuronic acid.
  • the Applicant has found that, surprisingly and unexpectedly, it was possible to make the latter product capable of being stored for a period of more than one year, as soon as it is prepared in crystallized form by crystallization in strict absence of alcohol, for example in the presence of ether; this conservation being preferably ensured at a temperature of -20 to -80 ° C.
  • the shelf life can be further increased to reach approximately 2 years, by addition to the protected derivative of glucuronic acid, after its crystallization in strict absence of alcohol, barium carbonate (BaCO 3 ) or calcium carbonate ( CaCO 3 ) at a rate of 1 to 10% by weight relative to the weight of the total mixture.
  • barium carbonate BaCO 3
  • CaCO 3 calcium carbonate
  • a solution of 140 g of bromo-1 ⁇ deoxy-1 tri-O-acetyl-2,3,4 methyl dglucopyranuronate in 400 ml of benzene is added dropwise to a mixture of 33 g of acetyl-3 morphine and 70 g of silver carbonate in 500 ml of benzene.
  • the reaction mixture is then heated at reflux for 5 hours.
  • the mineral salts are removed from the benzene solution containing the base obtained by the above reaction; this benzene solution is concentrated under vacuum to 200 ml and the above-mentioned base is extracted from this solution in 3 times with dilute hydrochloric acid, which gives rise to the formation of the corresponding hydrochloride.
  • the combined acid extracts are in turn extracted 4 times with methylene chloride.
  • the organic layer based on methylene chloride which contains the acid extracts is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under vacuum.
  • the resulting viscous residue is crystallized with a mixture of ethyl acetate / ether (1/6), filtered and recrystallized with a mixture of ethanol / ethyl acetate (5/95) to obtain pale yellow crystals.
  • the residue is dissolved in 50 ml of water and purified by HPLC on a column loaded with octadecyl silica particles (ODS-silica) with a particle size of 1-10 ⁇ m and eluted with 25% methanol or acetonitrile in 10 mM sodium dihydrogen phosphate buffer at pH 2.1, (adjusted with phosphoric acid) containing 1 mM dodecylsulphate as a counterion. 0.49 g of 6 ⁇ Dglucuronide of morphine is obtained, ie a yield of 71%.
  • ODS-silica octadecyl silica particles
  • methyl uronate is added to a solution of 3.0 g of [2,3,4-triacetyl-2,3,4 ⁇ Dglucopyranoside) -3 yl-3 morphine] in 100 ml of benzene redistilled over sodium, 3, 18 g of silver carbonate then 6.42 g of bromo-l ⁇ deoxy-1-2,3-triacetyl-2,3,4 methyl Oglucopyranuronate in 150 ml of benzene redistilled over sodium. The mixture is heated at reflux for 5 hours. After cooling, the silver salts are removed by filtration and then the benzene is concentrated to 50 ml by evaporation under vacuum.

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Abstract

Procédé de synthèse de glucuronides d'époxy-4,5 morphinanes représentés par la formule (I). Ce procédé comprend, après acétylation s'il y a lieu, dans une première étape, la réaction d'un composé de formule (I') avec un dérivé de formule (II) et dans une deuxième étape, l'hydrolyse du composé ainsi obtenu. Ce procédé est caractérisé par le fait que l'étape d'hydrolyse est effectuée par action d'au moins un métal alcalin, de préférence le lithium, ledit métal alcalin étant mis en ÷uvre sous la forme métallique ou sous la forme d'au moins un sel.

Description

PROCEDE DE SYNTHESE DE GLUCURONIDES
D'EPOXY-4,5 MORPHINANES
L'invention a pour objet un procédé de synthèse de glucuronides d'époxy-4,5 morphinanes.
Par l'expression "glucuronide d'époxy-4,5 morphinane", on désigne le résultat de la réaction de l'acide glucuronique ou de l'un de ses dérivés avec un époxy-4,5 morphinane, tel que par exemple la morphine.
Ces glucuronides, qui se forment dans l'organisme lors du métabolisme des époxy-4,5 morphinanes, sont au nombre de trois dans le cas de la morphine, à savoir le 3-, le 3,6- et le 6- glucuronide de morphine ; le dérivé 3- qui se forme majoritairement lors dudit métabolisme est un antagoniste de celle-ci, c'est-à-dire ne présente pas l'activité analgésique de la morphine sur le système nerveux central et sur la motilité gastrointestinale, et aurait même un rôle important dans le phénomène de la tolérance à la morphine ; les dérivés 3,6- et 6- (le premier étant formé mlnorltairement par rapport au second) sont non seulement des agonlstes de la morphine mais présentent même une activité analgésique supérieure à celle-ci, ce qui rend ces dérivés 3,6- et 6- particulièrement intéressants, notamment pour le traitement de la douleur.
Ces glucuronides d'époxy-4,5 morphinanes ont été identifiés par Chromatographie Liquide à Haute Performance (HPLC) et par spectrométrle de masse ; jusqu'à ce jour. Ils n'ont pas pu être utilisés comme médicaments en raison de leur coût de fabrication.
En effet, ils ont été obtenus jusqu'à présent par extraction à partir d'urines, ou par synthèse enzymetique à très petite échelle.
Par ailleurs, deux procédés de synthèse de glucuronides de morphine par voie chimique ont été publiés à ce jour. Dans leur aspect le plus général, ces procédés consistent essentiellement en l'hydrolyse d'un composé intermédiaire résultant lui-même de la fixation sur son précurseur d'un dérivé protégé d'acide glucuronique. Ainsi, le procédé de H. YOSHIMURA et al. Chem. Pharm. Bull, 1965, vol. 16, 2114-2119, prévoit, comme réactifs d'hydrolyse, successivement du méthylate de sodium et une solution aqueuse d'hydroxyde de baryum; celui de C.W. HAND et al., Ann. Clin. Biochem., 1987, vol. 24, 153-160, prévoit comme réactifs d'hydrolyse, successivement de l'ammoniaque concentrée et une solution aqueuse d'hydroxyde de baryum.
Il se trouve que ces deux procédés ne permettent d'aboutir qu'à la formation de traces infimes du produit désiré (< 1 %).
L'invention a pour but de remédier aux inconvénients de l'art antérieur et de mettre au point un procédé de synthèse de glucuronides d'époxy-4,5 morphinanes du genre en question dont le rendement est compatible avec une exploitation industrielle.
Or la demanderesse a eu le mérite d'établir que, de façon surprenante et inattendue, il était possible de synthétiser avec une pureté et des rendements élevés, en ayant recours notamment à une étape intermédiaire d'extraction particulière et, de préférence, à des moyens particuliers d'hydrolyse dont il sera question ci-après, des glucuronides d'époxy-4,5 morphinanes du genre en question qui sont représentés par la formule I :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoxy inférieur, un radical acyloxy ou un radical oxy-β-D-glucopyranosyle,
- R2 et R3 représentent ensemble le groupe "=0", ou
représentent chacun ou simultanément un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical azido ou un radical arainoalkyle,
l'un des deux pouvant également représenter un radical oxy-β-D-glucopyranosyle,
étant entendu que les sommets 7 et 8 peuvent être réunis par une simple ou une double liaison,
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle,
- R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle substitué par un alkyle inférieur, un radical aryle substitué par un alkyle inférieur, un radical alcène inférieur ou alcyne inférieur,
ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs formes anhydres, solvatées, hydratées, polymorphes et leurs antipodes optiques.
Par "alkyle inférieur", on désigne des groupes hydrocarbonés linéaires ou ramifiés en C1 à C7 et de préférence en C1 à C4 tels que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle et similaires, de préférence le radical méthyle.
Par "alcène inférieur", on désigne des groupes hydrocarbonés linéaires ou ramifiés en C2 à C7 dans lesquels au moins une liaison carbone-carbone est insaturée telle que les radicaux allyle, butényle, diméthylallyle et similaires.
Par "alcyne inférieur", on désigne des radicaux tels que le radical propargyle et similaires. Par "cycloalkyle", on désigne des groupes hydrocarbonés cycliques en C3 à C7 tels que les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, et similaires, et de préférence le radical cyclopropyle.
Par "alcoxy inférieur", on désigne des radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés en C1 à C7 tels que les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy et similaires, et de préférence le radical méthoxy.
Par "aryle", on désigne des radicaux organiques dérivés d'un cycle aromatique par l'élimination d'un atome d'hydrogène tels que par exemple les radicaux phényle, pyridyle, thiényle ou furyle substitués par un atome d'halogène, un radical nitro, un radical amino, un radical azido, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur.
Par conséquent, le procédé conforme à l'invention qui comprend, dans une première étape, la réaction d'un composé de formule I', différent du composé de formule I en ce sens que R1, R2 et R3 ne peuvent représenter le radical oxy-β-D-glucopyranosyle, avec un dérivé de formule II :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
- X représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et
- Ac représente le radical acétyle,
après avoir protégé par acétylation la position 3 du dérivé de formule I' dans l'éventualité où l'on souhaite fixer le dérivé de formule II uniquement en position 6, et, dans une deuxième étape, l'hydrolyse du composé ainsi obtenu pour transformer les radicaux acétyle en radicaux hydroxyle, est caractérisé par le fait que l'on extrait à l'aide d'un acide, à partir du milieu réactionnel obtenu à l'issue de la première étape, le composé résultant de la réaction d'un composé de formule I' avec un dérivé de formule II, ce grâce à quoi ledit composé est obtenu sous forme du sel de l'acide en question.
C'est ce sel qui est ensuite soumis à l'étape d'hydrolyse.
De préférence, l'extraction du composé résultant de la réaction d 'un composé de formule I' avec un dérivé de formule II est réalisée à l'aide d'acide chlorhydrique, donnant lieu par conséquent au chlorhydrate correspondant.
Dans un mode de réalisation avantageux du procédé conforme à l'invention, l'étape d'hydrolyse subséquente à la susdite extraction est effectuée par action d' au moins l'un des réactifs d'hydrolyse du groupe constitué par le carbonate de lithium, le méthylate de lithium et le lithium métal, le carbonate de lithium étant préféré.
En effet, il a été trouvé que, de façon inattendue et surprenante, les rendements en glucuronides d'époxy-4,5 morphinanes étaient accrus par rapport à ceux enregistrés relativement aux procédés de l'art antérieur d'environ 20 % grâce à l'étape intermédiaire d'extraction et d'environ 20 % supplémentaires grâce aux réactifs d'hydrolyse choisis conformément à l'invention.
Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé conforme à l'invention, l' acétylation, s'il y a lieu, du composé I' est effectuée au sein d'un tampon carbonate, et de préférence au sein du tampon KHCO3 +
K2CO3.
Les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I, ainsi que leurs formes anhydres, solvatées, hydratées, polymorphes et leurs antipodes optiques sont obtenus de manière en elle-même connue.
Ainsi, les sels peuvent être obtenus par addition des composés du genre en question avec une quantité équimolaire d'un métal alcalin, par exemple le sodium, le potassium ou le lithium, ou d'un acide aminé comme par exemple la lysine, ou d'un acide organique ou minéral comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide suifurique, l'acide tartrique et ses esters, l'acide fumarique ou l'acide salicylique.
Les formes anhydres peuvent être obtenues par séchage des composés du genre en question, par exemple à 70°C pendant environ 3 heures ou sous un vide poussé à l'aide d'une pompe à palettes ou à membrane.
Les formes solvatées et polymorphes peuvent être obtenues par la cristallisation des composés du genre en question avec un solvant tel que par exemple l'éther ou l'acétate d'éthyle.
Parmi les formes hydratées, les formes dihydrates peuvent être obtenues par séchage à température ambiante des composés du genre en question et les formes hémihydrates peuvent être obtenues par séchage des composés du genre en question sous vide à l'aide d'une trompe à eau.
En outre, le procédé conforme à l'invention s'applique indifféremment à la synthèse des glucuronides d'époxy4,5 morphinanes dextrogyres ou lévogyres selon que le produit de départ est sous la forme dextrogyre ou lévogyre.
Grâce au procédé conforme de l'invention, il est possible d'obtenir des quantités du produit recherché suffisantes pour déterminer facilement ses propriétés pharmacologiques et toxicologiques.
Comme il a été indiqué plus haut, le procédé conforme à l'invention met en oeuvre essentiellement deux matières premières, à savoir un époxy-4,5 morphinane, comme par exemple la morphine, et un dérivé protégé de l'acide glucuronique.
Les époxy-4,5 morphinanes sont des composés stables dont la conservation ne pose pas de problême particulier ; il n'en est pas de même pour le dérivé protégé de l'acide glucuronique.
Or, la demanderesse a trouvé que de façon surprenante et inattendue, il était possible de rendre ce dernier produit susceptible d'être conservé pendant une durée supérieure à un an, dès lors qu'il est préparé sous forme cristallisée par cristallisation en stricte absence d'alcool, par exemple en présence d'éther ; cette conservation étant de préférence assurée sous une température de -20 à -80°C.
Avantageusement la durée de conservation peut encore être augmentée pour atteindre environ 2 ans, par addition au dérivé protégé de l'acide glucuronique, après sa cristallisation en stricte absence d'alcool, de carbonate de baryum (BaCO3) ou de carbonate de calcium (CaCO3) à raison d'1 à 10 % en poids par rapport au poids du mélange total.
Les exemples qui suivent permettront de mieux comprendre l'invention ; ils ne sont pas limitatifs et concernent des modes de réalisation avantageux de l'invention. EXEMPLE 1
Préparation du tétra-O-acétyl-β-Dglucopyranuronate de méthyle.
200 g de D-glucurono-3, 6 lactone sont ajoutés à une solution de 1,5 g d'hydroxyde de sodium dans 1500 ml de méthanol. Le mélange est agité pendant 1 heure et le méthanol est alors éliminé sous vide. Le résidu est dissous dans 460 ml de pyridine et 850 ml d'anhydride acétique sont ajoutés à 0°C. Après 24 heures à 0ºC, le précipité est filtré et recristallisé à partir d'éthanol. 43 g de tétra-O-acétyl-β-Dglucopyranuronate de méthyle sont obtenus.
Les données analytiques sont les suivantes : P.F. = 177-178°C ; αD (c = 2, CH2Cl2) = + 8º ; RMN (CDCI3, 200 MHz) : 5,76 (d, 1H, H1, J1-2 - 10,0 Hz) ; 5,23 (m, 3H, H2 + H3 + H4) ; 4,18 (d, 1H, H5, J4-5 = 10,0 Hz) ; 3,75 (s, CO2CH3, 3H) ; 2,12 (s, 1 O-COCH3, 3H) ; 2,04 (s, 2-4 O-COCH3, 9H).
Analyse élémentaire pour C15H20O11.
Théorie (%) : C = 47,88 ; H = 5,36 ; O = 46,76.
Trouvé (%) : C = 47,92 ; H = 5,33 ; O = 46,75.
EXEMPLE 2
Préparation du bromo-1α déoxy-1 tri-O-acétyl-2,3,4 Dglucopyranuronate de méthyle.
153 g de tétra-O-acétyl-β-Dglucopyranuronate de méthyle sont dissous dans 600 ml d'acide hydrobromique à 30 % dans l'acide acétique et conservés toute la nuit à 0°C. Le solvant est alors éliminé sous vide et le résidu est dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène. Cette solution est extraite avec du bicarbonate de potassium aqueux et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est éliminé sous vide. Le sirop résiduel est cristallisé à partir d'éther et 135 g de bromo-lα déoxy- 1 tri-O-acétyl-2,3,4 Dglucopyranuronate de méthyle sont obtenus. Les données analytiques sont les suivantes = P. F. =
104-107ºC ; αD (c = 2, CH2Cl2) = + 196º ; RMN (CDCl3,
200 MHz) : 6,64 (s, 1H, J1 - 2 = 4,0 Hz) ; 5,76 (d, 1H,
H1, J1-2 = 10,0 Hz) ; 5,62 (t, 1H, H4) ; 5,26 (t, 1H, H3) ; 4,86 (q, 1H, H2) ; 4,58 (d, 1H, H5, J4-5 = 10,0 Hz) ; 3,75 (s, 3H, CO2CH3) ; 2,10 (s, 3-O-COCH3, 3H) ; 2,04 (s, 6H, 2 et 4-O-COCH3).
Analyse élémentaire pour C13H17O9Br
Théorie(%) : C = 39,31; H = 4,31; O = 36,25; Br = 20,13. Trouvé (%) : C = 39,34; H = 4,33; O = 36,19; Br = 20,14. EXEMPLE 3
Préparation d'acétyl-3 morphine.
Dans un erlenmeyer de 3 litres, on dissout 38,0 g de morphine C1H trihydrate (0,101 M) dans 400 ml d'eau distillée puis on alcalinise par du tampon carbonate (100 mM de KHCO3/litre + K2CO3 q.s.p. pH 9,0) jusqu'à pH 9,0. On vérifie le pH au pH-mètre, puis on agite à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute ensuite en 2 fois 115 ml d'anhydride acétique (1,217 M) et 1,013 litres de KHCO3 à 20 % m/V (2,024 M). On agite après la fin de l'addition pendant 2 heures à température ambiante. On ajuste le pH de la solution à 9,50 au pH-mètre, puis on extrait à 5 reprises par 100 ml de CH2Cl2. On réunit les phases organiques, on les lave avec 300 ml d'eau, on les sèche sur Na2SO4 anhydre, on les filtre et on les évapore sous vide. A 26,0 g de résidu huileux jaune orangé (0,079 M) dissous dans 200 ml d'alcool absolu chauffé à 60ºC, on ajoute 7,77 g d'acide sulfamique (0,080 M) dissous dans 20,0 ml d'eau distillée chauffée à 60ºC et on laisse cristalliser pendant 15 heures. On filtre et on sèche à l'étuve. On recristallise dans de l'alcool. On filtre et on sèche. Rendement : 27,0 g.
Les données analytiques sont les suivantes : P. F. = 207-208ºC. IR (KBr) :
Figure imgf000012_0001
(OH) = 3305 cm-1, (NH+) = 2670 cm-1,
Figure imgf000012_0002
(OCOCH3) = 1740 cm-1, (CH=CH) = 1620 cm-1, M(CH=CH arom. )=1575 cm-1.
Figure imgf000012_0003
αD (c - 2, H2O) = - 67°.
UV (H2O): maximum à 280 nm (absorbance spécifique = 46). RMN (DMSO d6, 200 MHz) : 6,86 (d, 1H, H2, J1-2 = 7,5 Hz); 6,70 (d, 1H, H1); 5,65 (d, 1H, H7, J7-8 = 10,0 Hz); 5,39 (d, 1H, H8); 4,92 (d, 1H, H8, J5-6 = 6,0 Hz); 4,24 (m, 1H, H6); 2,70 (s, 3H, N-CH3); 2,31 (s, 3H, COCH3).
Analyse élémentaire pour C19H21NO4, NH2SO3H
Théorie (%) : C = 53,76; H = 5,70; 0 = 26,38; N = 6,60
S = 7,56.
Trouvé (%) : C = 53,70; H = 5,73; 0 = 26,52; N = 6,49. EXEMPLE 4
Préparation du chlorhydrate hémihydrate d'[acétyl-3(triacétyl-2,3,4 βDglucopyranoside)-6 yl-6 morphine] uronate de méthyle.
Une solution de 140 g de bromo-1α déoxy-1 tri-O- acétyl-2,3,4 Dglucopyranuronate de méthyle dans 400 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 33 g d'acétyl-3 morphine et 70 g de carbonate d'argent dans 500 ml de benzène. Le mélange réactionnel est alors chauffé à reflux durant 5 heures. Après refroidissement les sels minéraux sont éliminés de la solution benzénique contenant la base obtenue par la susdite réaction; cette solution benzénique est concentrée sous vide à 200 ml et la susdite base est extraite de cette solution en 3 fois par de l'acide chlorhydrique dilué, ce qui donne lieu à la formation du chlorhydrate correspondant. Les extraits acides combinés sont extraits à leur tour 4 fois par du chlorure de méthylène. La couche organique à base de chlorure de méthylène qui contient les extraits acides est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée à sec sous vide. Le résidu visqueux résultant est cristallisé avec un mélange d'acétate d'éthyle/éther (1/6), filtré et recristallisé avec un mélange d'éthanol/acétate d' éthyle (5/95) pour obtenir des cristaux jaune pâle.On obtient ainsi 52 g de chlorhydrate hémihydrate d'[acétyl-3 (triacétyl-2,3,4 βDglucopyranoside)-6 yl-6 morphine] uronate de méthyle, soit un rendement de 75 %. Les données analytiques sont les suivantes :
P.F.=172-174°C (décomposition); αD (c = 2, CH3OH) = - 124°; RMN (CDCl3, 200 MHz):6,83 (d, 1H, H2, J1-2 = 7,5 Hz); 6,70 (d, 1H, H1); 5,72 (d, 1H,H7, J7-8=10, 0 Hz); 5,32 (d, 1H, H8); 5,10 (d, 1H, H5, J5-6 = 6,0 Hz); 3,64 (s, 3H, CO2CH3); 2,91 (s, 3H, N-CH3); 2,26 (s, 3H, 3-O-COCH3 ); 2,11 (s, 3H, 2'-O- COCH3); 1,99 (s, 3H, 3'-O-COCH3); 1,97 (s, 3H, 4'-O-COCH3). Analyse élémentaire calculée pour : C32H37NO1 3, ClH, 0,5
H2O.
Théorie (%) : C = 55,78; H = 5,70; 0 = 31,34;
N = 2,03; Cl = 5,15.
Trouvé (%) : C = 55,64; H - 5,70; 0 = 31,50;
N = 2,01; Cl = 5,15.
EXEMPLE 5 - Préparation du 6βDglucuronide de morphine.
A une solution de 27,6 g du composé obtenu à l'exemple 4 dans 300 ml de méthanol, sont ajoutés 29,6 g de Li2CO3 et 300 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à la température ambiante. Les sels minéraux sont séparés par filtration et les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est dissous dans 200 ml d'eau, le mélange réactionnel est porté à pH 6 et les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est chromatographié sur une colonne à gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol (3/1) en tant qu'éluant. Le résidu est ensuite purifié sur une résine echangeuse d'ions H avec du méthanol aqueux en tant qu'éluant. On obtient 13,4 g de 6βDglucuronide de morphine, soit un rendement de 72 %. Les données analytiques sont les suivantes : P.F. = 245- 250°C (décomposition) ; αD (c = 2, H2O) = 148° ; RMN (D2O, 200 MHz) : 6,64 (d, 1H, H2, J1-2 = 8,0 Hz) ; 6,57 (d, 1H, H1) ; 5,77 (d, 1H, H7, J7-8 = 10,0 Hz) ; 5,39 (d, 1H, H8) ; 5,12 (d, 1H, H5, J5-6 = 6,0 Hz) ; 2,74 (s,
3H, N-CH3).
Analyse élémentaire calculée pour : C23H27NO9.
Théorie (%) : C = 59,86 ; H = 5,90 ; N = 3,04.
Trouvé (%) : C = 59,90 ; H = 5,88 ; N = 3,04.
EXEMPLE 6
Préparation du 6βDglucuronide de morphine.
A une solution de 1,03 g du composé obtenu à l'exemple 4 dans 50 ml de méthanol, on ajoute 1,10 g Li2CO3 et 50 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à la température ambiante. Les sels minéraux sont séparés par filtration et les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml d'eau, le mélange réactionnel est porté à pH 6 et les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau et purifié par HPLC sur une colonne chargée de particules de silice octadécyle (ODS-silice) d'une granulométrie de 1-10 μm et élue avec 25 % de méthanol ou d'acétonitrile dans 10 mM d'un tampon dihydrogènophosphate de sodium à pH 2,1, (ajusté avec de l'acide phosphorique) contenant 1 mM de dodécylsulphate en tant que contre-ion. On obtient 0,49 g de 6βDglucuronide de morphine, soit un rendement de 71 %.
Les données analytiques sont les mêmes que celles mentionnées dans l'exemple 5.
EXEMPLE 7
Préparation du 6βDglucuronide de morphine.
A une solution de 3,44 g du composé obtenu à l'exemple 4 dans 100 ml de méthanol, on ajoute 3,69 g de Li2CO3 et 100 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à la température ambiante. Les sels minéraux sont séparés par filtration et les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est alors dissous dans 100 ml d'eau, le mélange réactionnel est porté à pH 6 et les solvants sont éliminés sous vide. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau et purifié par HPLC sur une colonne chargée de copolymères styrène-divinylbenzène d'une granulométrie de 100-200 μm (Amberlite XAD-2) et élue avec du méthanol dans l'eau (1/1, v/v). On obtient 1,69 g de 6βDglucuronide de morphine, soit un rendement de 73 %.
Les données analytiques sont les mêmes que celles mentionnées dans 1 'exemple 5.
EXEMPLE 8
Préparation du 6βPglucuronide de morphine.
A une solution de 1,0 g du composé obtenu dans l'exemple 4 dans 50 ml de méthanol, on ajoute 0,46 g de LiOH, H2O. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis le méthanol est évaporé. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau et 0,55 g de LiOH, H2O sont ajoutés. Après 1 heure, le mélange réactionnel est porté à pH 6 et les solvants sont éliminés sous vide. Le produit résiduel est purifié comme dans les exemples 5, 6 ou 7. On obtient 0,32 g de 6βD- glucuronide de morphine, soit un rendement de 48 %.
Les données analytiques sont les mêmes que celles mentionnées dans l'exemple 5.
EXEMPLE 9
Préparation du 3,6-diglucuronide de morphine.
A une solution de 4,5 g de chlorhydrate de morphine dans 100 ml de méthanol, on ajoute 1,26 g de LiOH, H2O et 16,65 g de bromo-lα déoxy-1 tri-O-acétyl Dglucopyranuronate de méthyle. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le résidu obtenu après évaporation du solvant est purifié comme indiqué dans les exemples 5, 6 ou 7. On obtient 3,50 g de [(triacétyl-2,3,4 βD glucopyranoside)-3 yl-3 morphine] uronate de méthyle. Pans un ballon tricol de 2 litres, on ajoute à une solution de 3,0 g de [triacétyl-2,3,4 βDglucopyranoside)-3 yl-3 morphine] uronate de méthyle dans 100 ml de benzène redistillé sur sodium, 3,18 g de carbonate d'argent puis 6,42 g de bromo-lα déoxy-1 triacétyl-2,3,4 Oglucopyranuronate de méthyle dans 150 ml de benzène redistillé sur sodium. On chauffe à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on élimine les sels d'argent par filtration puis on concentre le benzène à 50 ml par évaporation sous vide. On extrait par 5 fois avec 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. On réunit les solutions acides et on les extrait 4 fois avec 50 ml de CH2Cl2. On réunit les phases organiques, on les lave avec 300 ml d'eau distillée, on les sèche sur Na2SO4 anhydre, on les filtre et on les évapore sous vide. On dissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 600 ml d'éther séché sur sodium et benzophénone, puis on cristallise sous agitation magnétique pendant 15 heures. On filtre à l'abri de l'humidité et on sèche à l'étuve à 70ºC pendant 1 nuit. Rendement : 3,0 g.
A une solution de 2,5 g du dérivé précédent dans 50 ml de méthanol, on ajoute 1,70 g de Li2CO3 et 50 ml d'eau. Après 24 heures d'agitation à température ordinaire, les sels inorganiques sont séparés par filtration et les solvants sont évaporés sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans 100 ml d'eau, acidifié jusqu'à pH 6 et les solvants sont évaporés sous vide. Le produit résiduel est purifié selon les exemples 5, 6 ou 7 et on obtient 0,52 g de morphine-3, 6 βD glucuronide de morphine, soit un rendement lors de l'étape d'hydrolyse de 35 %.
Analyse élémentaire pour : C29H35NO15
Théorie (%) : C = 54,63 ; H = 5,53 ; O = 37,64 ;
N = 2,20.
Trouvé (%) : C = 54,60 ; H = 5,62 ; O = 37,59 ;
N = 2,19. EXEMPLE 10
Préparation du 3βDglucuronide de morphine.
A une solution de 3,0 g de morphine base dans 50 ml de méthanol, on ajoute 1,1 g de LiOH, H2O et 14,62 g de bromo-1α déoxy-1 tri-O-acétyl-2,3,4 Dglucopyranuronate de méthyle. Après agitation pendant 5 heures à température ambiante, on ajoute 3,11 g de Li2CO3 et 50 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à la température ambiante puis les solvants sont évaporés. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau, le mélange réactionnel est porté à pH 9 et extrait quatre fois avec un mélange de chlorure de méthylène/méthanol (3/1) pour ôter la morphine non transformée. La couche aqueuse est éliminée sous vide. Le produit résiduel est purifié comme dans l'exemple 5 et on obtient 2,18 g de 3βDglucuronide de morphine, soit un rendement lors de l'étape d'hydrolyse de 45 %.
Les données analytiques sont les suivantes : P.F. = 243- 248°C (décomposition) ; αD (c = 2, H2O) = -132º ; RMN (D2O, 200 MHz) : 6,56 (d, 1H, H2, J1-2 = 8,0 Hz) ; 6,42 (d, 1H, H1 ) ; 5,83 (d, 1H, H7, J7-8 = 10,0 Hz) ; 5,47 (d, 1H, H8) ; 5,25 (d, 1H, H5, J5-6 = 6,0 Hz) ; 2,66 (s, 3H, N-CH3).
Analyse élémentaire pour : C23H27NO9.
Théorie (%) : C = 59,86 ; H = 5,90 ; N = 3,04.
Trouvé (%) : C = 559,93 ; H = 5,86 ; N = 3,02.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse de glucuronides d ' époxy-4, 5 morphinanes représentés par la formule I :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoxy inférieur, un radical acyloxy ou un radical oxy-β-D-glucopyranosyle,
- R2 et R3 représentent ensemble le groupe
"=O", ou
représentent chacun ou simultanément un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical azido ou un radical aminoalkyle,
l'un des deux pouvant également représenter un radical oxy-β-D-glucopyranosyle,
étant entendu que les sommets 7 et 8 peuvent être réunis par une simple ou une double liaison,
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle,
- R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle substitué par un alkyle inférieur, un radical aryle substitué par un alkyle inférieur, un radical alcène inférieur ou alcyne inférieur,
ainsi que des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, des formes anhydres, solvatées, hydratées, polymorphes et des antipodes optiques des composés de formule I, procédé qui comprend dans une première étape la réaction d'un composé de formule I', différent du composé de formule I en ce sens que R1, R2 et R3 ne peuvent représenter le radical oxy-β-D-glucopyranosyle, avec un dérivé de formule II :
dans laquelle :
Figure imgf000019_0001
- X représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et
- Ac représente le radical acétyle,
après avoir protégé par acétylation la position 3 du dérivé de formule I' dans l'éventualité où l'on souhaite fixer le dérivé de formule II uniquement en position 6, et dans une deuxième étape l'hydrolyse du composé ainsi obtenu pour transformer les radicaux acétyle en radicaux hydroxyle, et qui est caractérisé par le fait que l'on extrait à l'aide d'un acide à partir du milieu réactionnel obtenu à l'issue de la première étape le composé résultant de la réaction d'un composé de formule I' avec un dérivé de formule II, ce grâce à quoi ledit composé est obtenu sous forme du sel de l'acide en question.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'acide est l'acide chlorhydrique.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'étape d'hydrolyse est effectuée par action d'au moins l'un des réactifs d'hydrolyse du groupe constitué par le carbonate de lithium, le méthylate de lithium et le lithium métal, le carbonate de lithium étant préféré.
4. Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'acétylation, s'il y a lieu, du composé I' est effectuée au sein d'un tampon carbonate.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le tampon carbonate est le tampon KHCO3 + K2CO3.
6. Procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que le dérivé de formule II est préparé sous forme cristallisée, par cristallisation en stricte absence d'alcool.
7. Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que l'époxy-4,5 morphinane mis en oeuvre est constitué par de la morphine.
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