WO1992017447A1 - Phenoxybenzene derivative - Google Patents

Description

明 細 フ ヱ ノ キ シ ベ ン ゼ ン誘導体 技術分野

本発明 は 医薬 の 分野で有用 な 発 明 で あ り 、 脳機能改善 作用 お よ び抗 う つ作用 を有す る 新規化合物 で あ る フ エ ノ キ シ ベ ン ゼ ン誘導体 お よ び そ の 塩 、 な ら び に そ れ ら を 有 効成分 と す る 脳機能改善剤 お よ び抗 う つ剤 に 関 す る 。 背景技術

社会 の高齢化 に と も な い 、 痴呆 が老人 医療 に お い て 大 き な ウ ェ イ ト を 占 め つつ あ り 、 記憶障害な ど の 種 々 の 痴 呆症を改善すべ く 多 く の薬剤が開発 さ れて き て い る が、 そ の効力 、 持続性、 副作用 の面で必ず し も 充分でな い 。

た と え ば、 ア ル ツ ハ イ マ ー病患者の 脳で は 海馬 、 扁桃 体、 大脳皮質 に お け る ア セ チ ル コ リ ン神経系 の 機能が低 下 し て お り （ ポ ウ プ （Pope) ら 、 ト ラ ン ス ア ク シ ョ ン ォ ブ ジ ア メ リ カ ン ニ ュ ー ロ ロ ジ カ ル ァ ソ シ エ ー シ ョ ン （Trans. Am. Neurol. Assoc. )、 89、 15 (1964)、 ボ ウ ェ ン (Bowen) ら 、 ブ レ イ ン （Brain)、 266, 558(1976)お よ びデ ィ ビス （Davies)ら 、 ラ ン セ ッ ト （Lancet；)、 ii、 1043 (1976) ) 、 そ の こ と がア ル ツ ハ イ マ ー病 の.主症状で あ る 記銘 · 記憶 障害 の病因 に 強 く 関与 し て い る と 考え ら れて い る （ ホ ヮ ィ ト ハ ウ ス （Whitehouse)ら 、 サ イ エ ン ス （Science)、 215, 1237 ( 1982)) 。 し た が っ て ア セ チ ル コ リ ン神経系 の 陚活 に よ り こ れ ら の 障害が改善 さ れ る 可能性が あ る 。 し か し な が ら こ れ ま で用 い ら れて き た ム ス 力 リ ン 性 ァ セ チ ル コ リ ン受容体賦活薬は、 効果が認め ら れ る も の の毒性が強 く 、 実用 に供せな か っ た （ ゥ ヱ ッ ト セ イ ン （Wet tse in) ら 、 サ ィ コ フ ァ 一マ コ 口 ジ 一 （Psychopharmacology) 84， 572 (1984) お よ びホ ー ラ ンダー （Hollander)ら 、 ノ ィ ォ ロ ジ カ ノレ サ ィ 力 ィ ァ ト リ 一 （Biol. Psychiatry)、 22, 1067 ( 1987) ) 。

一方、 高度情報化社会 に お いて は精神的抑圧 に起因す る疾病 も 多 く な り 、 その一つ と して う つ病があ げ ら れ る 。 こ れ に対 して も 多 く の薬剤が あ る が、 即効性、 副作用 の 面で必ず し も 満足 さ れ る も の で は な い。

し た が っ て、 こ れ ら の疾病 に対 し、 よ り 有効でかつ安 全な 薬剤が必要 と さ れて い る 。 発明 の 開示

本発明者 ら は上記の実情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、 新規な フ エ ノ キ シベ ン ゼ ン誘導体お よ びそれ ら の塩 が実 験的健忘マ ウ ス な どを用 い た動物実験 に お い て経 口 投与 で抗徤忘作用 を示 し 、 ま た 、 抗健忘作用 の一つ の 特徴 と して ム ス 力 リ ン性ァ セ チ ル コ リ ン受容体 に作用 し て 中枢 性 ア セ チ ル コ リ ン神経機能 を賦活す る こ と 、 な ら び に ラ ッ ト を用 い た強制水泳テ ス ト で経 口 、 非経 口 投与共強 い 抗 う つ作用 を示す こ と 、 かつ毒性 も 低 く 、 し た が っ て脳 機能改善剤、 抗 う つ剤 と して有用 であ る こ と を見出 し、 本 発明 を完成す る に い た っ た 。

すな わ ち 本発明 は、 ①一般式 （I) :

[以下余 白 ]

{式中 、 R¹は水素原子、 炭素数 1 〜 3 の ア ル キ ル基 、 -OR⁶ (式中 、 R⁶は水素原子 ま た は炭素数 1 〜 3 の ア ルキ ル基 を 表わす） で示 さ れ る 基 ま た はハ ロ ゲ ン 原子 を 表 わ し 、 は水素原子、 ニ ト ロ 基ま た は ア ミ ノ 基を表わ し、 R³は水素 原子、 炭素数 1 〜 8 の ア ル キ ル基、 炭素数 3 〜 5 の シ ク ロ ア ル キ ル基、 ァ リ ル基、 ビニ ル基、 - ( C H ₂ ) n ¹ R ⁷ [式中 、 R ⁷ は -OR⁸ (式 中 、 R⁸は水素原子、 炭素数 1 〜 3 の ア ルキル基 ま た は テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二ル基を表わす） で示 さ れ る 基、 ハ ロ ゲ ン原子、 -C00R⁹ (式中 、 R⁹は水素原子 ま た は炭素数

,10

1 〜 3 の ア ルキル基を表わす） で示 さ れ る 基、 一 CON

\_R11

(式中、 R^{1 D}お よ び R^{1 1}は そ れぞれ独立 し て水素原子、 炭素 数 1 〜 3 の ア ルキル基、 (式中、 R¹²は水素原子 ま た

は - OR¹³ (式中 、 Rⁱ 1^d3は水素原子ま た は炭素数 1 〜 3 の ア ル

キル基を表わす） で示される基） で示される基、 一（CH₂)n2N

(式中 、 R¹⁴お よ び R¹⁵は それぞれ独立 し て水素原子 ま た は 炭素数 1 〜 3 の ア ルキ ル基 を表 わ し 、 π は 1 〜 3 の 整数 を 表わす） で示 さ れ る 基 を表わす） で示 さ れ る 基 、 シ ァ ノ -R¹⁶

基、 一 N (式中 、 R¹⁶お よ び 1⁷7は それぞれ独立 し

17 て水素原子ま た は炭素数 1〜 3 の ア ルキル基を表わす） で 示 さ れ る 基、 -C0E¹⁸ (式中、 B¹⁸は炭素数 1 〜 3 の アルキル

_K19

(式中、 E^{i 9}は水素原子ま た は - 0ΕΖ 2^υ0 (式 中

、 I？²⁰は水素原子ま た は炭素数 1〜 3 の ア ルキル基を表わす） で示される基を表わす） で示される基、 または -CH で示 さ れ る 基を表わす） で示 さ れる 基ま た は

(式中、 R²¹お よ び R²²はそれぞれ独立 して水素原子、 -0Β^ώ3 お よ び -0Ε²⁴ (式中、 Ε²³お よ び Ε²⁴は それぞれ独立 し て水 素原子ま た は炭素数 1〜 3 の ア ルキル基を表わす） で示 さ れ る 基 ま た はハ ロ ゲ ン原子を表わす） で示 さ れ る フ エ 二 ル基を表わ し、 1^は 0〜 4 の整数を表わす ] で示 さ れ る 基 を表わ し 、 ！?⁴は水素原子、 炭素数 1 〜 3 の ア ルキル基、 - (CH₂)n³R²⁵ [式中、 R²⁵は - OR²⁶ (式中、 R²⁶は水素原子ま た は炭素数 1〜 3 の ア ルキル基を表わす） で示 さ れ る 基ま た は ピ ロ リ ジル基を表わ し、 n³は 0〜 3 の整数を表わ す ] で示 さ れ る 基を表わ し、 R⁵は水素原子、 炭素数 1 〜 3 の ァ

Y II

ルキル基ま た は フ ヱ ニル基を表わ し、 X は 一 C— (式中、 Y は酸素原子 ま た は ィ ォ ゥ 原子を表わす） で示 さ れ る 基 ま た は -CHR²⁷- (式中、 R²⁷は水素原子ま た は炭素数 1 〜 5 の アルキル基を表わす） で示 さ れ る 基を表わ し 、 線：^は単 結合 3- た は二重結合 を意味 し、 線 ^^が単結合 の と き は n

= 2、 線 ^が二重結合 の と き は n は 1 を 意味す る } で示 さ れ る フ エ ノ キ シ ベ ン ゼ ン 誘導体 ま た は そ の 薬理学 的 に 許容 し う る ¾ 、

②前記 フ エ ノ キ シ ベ ン ゼ ン誘導体 ま た は そ の 薬理学 的 に 許容 し う る 塩 ¾r有効成分 と す る 脳機能改善剤 、 お よ び

③前記 フ エ ノ キ シ ベ ン ゼ ン誘導体 ま た は そ の 薬理学 的 に 許容 し う る ¾ ¾ 有効成分 と す る 抗 う つ剤 に 関 す る 。

な お 、 一般式 ( I )で表 わ さ れ る 本発明化合物 に お い て 、 ア ル キ ル基 は 、 直鎖状 ま た は 分岐鎖状 の 炭化水 素 を 意 味 す る 。

本 発 明化 合 物 は た と え ばつ ぎ の よ う な 方 法 で 合 成 す る こ と がで さ る 。

(1)一般式 （la) (—般式 （ I ) に お いて線 =が二重結合 で あ る も の ） ：

(式中、 I？¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵お よ び X は前記 と 同 じ） で示 さ れ る 化合物 は、 エ ッ チ · チ ンマ ー （H. Zimmer) ら の方法 （ ジ ヤ ー ナ ノレ ' ォ ブ · ヘ テ ロ サ イ ク リ ッ ク ' ケ ミ ス ト リ 一 (J. Heterocyclic Chem. )、 2 卷 171頁 （ 1965年） ） の ご と く 一般式 （ I I ) ：

[以下余 白 ]

(式 中 、 R ¹お よ び R²は前記 と 同 じ） で示 さ れ る ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド誘導体 と 一般式 （I I I) :

(式 中 、 R³、 R⁴、 R⁵お よ び X は前記 と 同 じ ） で示 さ れ る 化 合 物 と を無触媒化 に 、 ま た は 酸 も し く は 塩基 を 触媒 と し て 結合 さ せ る こ と に よ り 合成す る こ と が で き る 。

こ こ で、 触媒 と し て 用 い る 酸 と し て は 硫酸 、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸、 P-ト ノレエ ン ス ルホ ン 酸 な どの プ ロ ト ン 酸類 ； 三 フ ッ 化 ホ ウ 素な ど の ルイ ス 酸類を あ げ る こ と がで き る 。 ま た 、 触媒 と し て 用 い る 塩基 と し て は モ ノ エ タ ノ ー ル ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 1， 8 -ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 5.4.0 ]ゥ ン デ 力 - 7-ェ ンな ど の 有機塩基 ； 水 酸化 ナ ト リ ゥ ム 、 水 酸化 力 リ ゥ ム な ど の ア ル カ リ 金属 水 酸化物 ； 酢酸 ナ ト リ ウ ム 、 酢 酸 カ リ ウ ム な ど の 有機酸 ア ル カ リ 金属 塩 ； リ チ ウ ム ジ ィ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ド な ど の ア ル カ リ 金属 ア ミ ド ； ナ 卜 リ ウ ム メ チ ラ ー ト 、 ナ ト リ ウ ム ェ チ ラ ー ト な ど の ァ ゾレ カ リ 金 属 ア ル コ ラ ー ト ； 水素ィヒ ナ ト リ ウ ム 、 水素 化 カ リ ウ ム な ど の ア ル 力 リ 金属 水素化物 な どが あ げ ら れ る 。

(2)—般式 （ I a)で示 さ れ る 化合物 は 、 エ ッ チ 、 ヮ ム ホ ッ フ （H. Wamhoif) ら の 方法 ( シ ン セ シ ス （Synthesis)、 331頁 ( 1976年） ） の ご と く 、 前記一般式 （II)で示 さ れ る ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド 誘 導 体 と 一般 式 （IV)

(IV)

R³

( 式 中 、 Arは ァ リ 一 ル基 を 表 わ し 、 R³、 R⁴、 R⁵お よ び X は 前 記 と 同 じ ） で示 さ れ る イ リ ド と を 反 応 さ せ る こ と に よ り 合 成 す る こ と が で き る 。 本 合 成 法 は 、 い わ ゆ る ゥ イ ツ テ イ ツ ヒ 反応 （Wittig reaction)を 用 い る も の で あ る が、 前 記一 般 式 （I I) と 反 応 さ せ る イ リ ド と し て は 前 記 の 一 般 式 (IV)で示 さ れ る 化合物以外 に ト リ ア ル キ ル ホ ス フ ィ ン 、 ト リ ァ リ ー ノレ ァ ノレ シ ン か ら 誘導 さ れ る イ リ ド も 同 様 に 用 い る こ と が で き る 。 0

II

(3)— 般式 （la)で示 さ れ る 化合物 の う ち 、 X が — C一 で あ る も の は 、 一 般式 （I I)で 示 さ れ る ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド 誘 導 体 と 一 般 式 （V) ：

H00C R⁵

ノ

0 人 R⁴ (V)

3

( 式 中 , R³、 R⁴お よ び R。は 前記 と 同 じ ） で示 さ れ る 3-カ ル ボ キ シ - 2 -ピ ロ リ ド ン 誘導体 と を塩基性触媒 、 た と え ば ピ P リ ジ ン 、 ピ ぺ リ ジ ン な ど の 有機塩基、 水素化 リ チ ウ ム 、 水 素 化 ナ ト リ ウ ム な ど の ア ル カ リ 金 属 水 素 化 物 、 炭 酸 ナ 卜 リ ゥ ム 、 炭 酸 カ リ ウ ム な ど の ア ル カ リ 金 属 炭 酸 塩 な ど の 存 在 下 で反 応 さ せ る こ と に よ り う る こ と が で き る 。

0

II

(4)ま た、 一般式 （la)で示 さ れる 化合物の う ち 、 X が ー C一 であ る も の は、 エ フ · ビー · チ ー ン テ ィ 一 （F. B. Zienty) ら の方法 （ ジ ャ ー ナ ル ♦ ォ ブ ' ア メ リ カ ン ' ケ ミ カ ル ' ソ サ イ ェ テ ィ 一 (J. Am. Chem. Soc. ) . 69巻、 715頁 ( 1947) ) の ご と く 、 一般式 （VI) ：

(式中、 I？¹、 Β 、 Β⁴お よ び Β⁵は前記 と 同 じ） で示 さ れ る 化 合物 と 一般式 （VII) ：

H₂N-R 3 (VI I)

(式中、 E³は前記 と 同 じ） で示 さ れ る 化合物 と を反応 さ せ る こ と に よ っ て も う る こ と がで き る 。

前記 （1)〜 （4)の方法でえ ら れた化合物の う ち、 が - C0R¹⁸ (式中、 R¹⁸は前記 と 同 じ） であ り 、 ピ ロ リ ド ン基の 窒素 原子 に ァ シル基が残 っ て い る と き に は、 水酸化 ナ ト リ ウ ム な ど、 ア ル カ リ 金属水酸化物な ど の塩基を用 い て加水 分解する こ と に よ り 脱離さ せ、 が水素原子であ る 化合物 を う る こ と も でき る 。

(5)—方、 一般式 （lb) (—般式 （I)において線 ^が単結合 であ る も の ） ：

(式中、 R上、 B²、 E³、 R⁴、 R⁵およ び X は前記 と 同 じ） で示 さ れ る 化合物 は 、 一般式 （ I a)の 化合物 を通常 の 還元法、 た と え ばパ ラ ジ ウ ム 、 ニ ッ ケ ル な ど の 金属 触媒 を 用 い る 接 触 還 元 法 な ど に よ り 二 重 結 合 を 飽和 さ せ る こ と に よ り う る こ と が で き る 。

(6)ま た 、 一 般式 （ I )で示 さ れ る 化 合 物 は 、 一般 式 （ I )で 示 さ れ る ィヒ 合 物 の う ち R³が H で あ る も の ：

( 式 中 、 R¹ R⁴、 R⁵お よ び X は 前記 と 同 じ ） と 、 一 般 式 （VI I I) ：

Z^!R³ (VI I I) ：

(式 中 、 B³は 前記 と 同 じ 、 Z¹は ハ ロ ゲ ン 原子、 水 酸基 、 メ シ ル基 ま た は ト シ ル基 を 表 わ す） で示 さ れ る 化 合 物 と を 無触 媒 下 ま た は 塩 基 を 触媒 と し て 、 あ る い は ジ シ ク ロ へ キ シ ル カ ル ポ ジ イ ミ ド な ど の 縮 合 剤 を 使 用 し て 結 合 さ せ る こ と に よ っ て も え ら れ る 。

ま た 、 一般式 （I)で示 さ れ る 化 合物 の う ち R³が H で あ る も の に 、 一般 式 （IX) ：

R¹⁸C00H (IX)

(式 中 、 R¹⁸は 前記 と 同 じ ） で示 さ れ る 酸 の 無 水 物 あ る い は こ れ と 齚酸 と の 混 合 酸 の 無 水 物 を 無触媒 下 ま た は 塩 基 を 触媒 と し て 反応 さ せ る こ と に よ り 、 一般式 （I)で示 さ れ る 化合物の う ち 、 R³が -C0R¹⁸ (式中、 R¹⁸は前記 と 同 じ ） で あ る も の を 合 成 す る こ と が で き る 。

こ こ で 、 そ れ ぞ れ触媒 と し て 用 い る 塩 基 と し て は モ ノ エ タ ノ ー ノレ ア ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 1 , 8 -ジ ァ ザ ビ シ ク ロ

[5.4.0]ゥ ン デ 力 - 7-ェ ン な ど の 有 機塩基 ； 水 酸 化 ナ ト リ ゥ ム 、 水 酸化 力 リ ゥ ム な ど の ア ル 力 リ 金属 水 酸 化物 ； 詐 酸 ナ ト リ ウ ム 、 酢酸 カ リ ウ ム な ど の 有機酸 ァ ノレ カ リ 金 属 塩 ； リ チ ウ ム ジ イ ソ プ ロ ピ ゾレ ア ミ ド な ど の ァ ノレ カ リ 金属 ア ミ ド ； ナ ト リ ウ ム メ チ ラ ー ト 、 ナ ト リ ウ ム ェ チ ラ ー ト な どの ア ルカ リ 金属 ア ル コ ラ ー ト ； 水素化 ナ ト リ ウ ム 、 水 素化 力 リ ゥ ム な ど の ア ル 力 リ 金属 水素化 物 な ど が あ げ ら れ る 。

(7)ま た 、 一般式 （ I )で示 さ れ る 化合 物 の う ち 、 B ³が — (CHs)!!¹!?⁷で表わ さ れ、 R⁷力 - OR⁸で示 さ れ！?⁸力 テ ト ラ ヒ ド 口 ビ ラ ニ ル基 で あ る と き 、 通常 の 方法 に よ り R⁸が水 素 原 子で あ る 化合物 に 変換す る こ と がで き る 。 ま た 、 R ³が -(CH₂)n¹R⁷で表わ さ れ、 R⁷力 — CO OR ⁹で示 さ れ R⁹力 炭素数 1 〜 3 の ア ルキル基で あ る ばあ い、 通常の加水分解法 に よ り R⁹が H であ る 化合物 に変換す る こ と も でき る 。 さ ら に、 こ の R⁹が H であ る 化合物 を そ の ま ま 、 あ る い は五塩化 リ ン 、 塩化 チ ォ ニ ルな ど一般式 に よ く 用 い ら れ る ノヽ ロ ゲ ン 化 剤 で酸 ク ロ リ ド に 変換 し た の ち 、 一般式 （X) ：

(式中 、 B¹⁰お よ び E¹¹は前記 と 同 じ） で示 さ れ る 化合物 あ る い は へ キ サ メ チ ル ジ シ ラ ザ ン と 、 無触媒 下 ま た は 必要 に応 じ て塩基触媒 も し く 〖ま DCC ( ジ シ ク ロ へ キ シ ル カ ル ボ ジ イ ミ ド） な ど の 縮合剤 を 使用 す る こ と に よ り 、 一般式 R¹⁰

(I)で示される化合物のうち、！?³が- (CH )!!¹!?⁷ B⁷が、 一 C0K

R 11

(式中 、 R¹⁰お よ び！?¹¹は前記 と 同 じ） で あ る 化合物 に 変 す る こ と も で き る 。

こ こ で必要 に 応 じ て 用 い ら れ る 塩基触媒 と し て は 、 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン な ど の 有機塩基 、 酢酸 ナ ト リ ゥ ム な ど の 有機酸 ァ ノレカ リ 金属塩、 水酸化 ナ ト リ ウ ム な ど の ア ル カ リ 金属水酸化物 、 炭酸 ナ ト リ ウ ム な ど の ア ル 力 リ 金属炭酸化物 な どが あ げ ら れ る 。

(8)ま た、 一般式 （I)で示 さ れる化合物の う ち、 R³が -C0K¹⁸ で表わ さ れ る 化合物 は 、 通常 の 還元剤、 た と え ば LiAjgH (水素化ア ル ミ ニ ウ ム リ チ ウ ム） な どに よ り 還元す る こ と に よ り 、 R³がア ルキル基であ る化合物 に変換す る こ と も で き る 。

(9)ま た、 一般式 （I)で示 さ れ る 化合物の う ち 、 X が メ チ レ ン基で あ る も の ： γ Π

(式 中 、 I？¹、 R²、 R³、 R⁴お よ び B⁵は 前記 と 同 じ ） は 73X 式 （I)で示 さ れ る 化合物 の う ち 、 X が ー C一 （式中 、 Y は前 記 と 同 じ） で示 さ れ る 化合物 を通常 の 還元剤 た と え ば水 素化 ア ル ミ ニ ウ ム リ チ ウ ム や水素化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム の よ う な金属水素錯化物な どを用 い る 還元や、 パ ラ ジ ウ ム、 白 金、 ニ ッ ケ ルな ど を触媒 と し た 接触還元 に よ り う る こ と がで き る 。

(10)また、 一般式（la)で示される化合物のう ち、 Xが - CHR²⁷-、 R³が H で あ る も の ：

(式中、 、 R²、 R⁴、 R⁵お よ び R²⁷は前記 と 同 じ） は、 一般 式 （ I I )で示 さ れる ベ ンズア ルデ ヒ ド と ピ ロ リ ン ト リ マー とを反応させ ピロ リ ン誘導体を合成 したのち、

さ ら に一般式 （XI) ：

R²⁷Z² (XI)

(式中 -、 R²⁷は前記 と 同 じ、 Z²は Li、 MgBrな どの金属 も し く は金属ハ ロ ゲ ン を表わす） で示 さ れ る 化合物 と 反応 さ せ る こ と に よ り う る こ と がで き る 。 え ら れた化合物 につ い て は、 も ち ろ ん前記 の方法 に よ り ピ ロ リ ド ン の窒素原子 を修飾す る こ と も でき る 。

(11)ま た、 一般式 （I)で示 さ れ る 化合物の う ち B²がァ ミ ノ 基であ る も の は、 一般式 （I)で示 さ れ る 化合物 の う ち 、 B² がニ ト 口基であ る も のを、 通常の還元法、 た と えば酸 （た と え ば塩酸、 硫酸、 酢酸な どがあ げ ら れ る ） と 金属 も し く は金属塩 （た と え ば鉄、 ス ズ、 塩化 ス ズな どがあ げ ら れ る ） を用 い る ク レ メ ン ゼ ン還元法な どに よ り 還元す る こ と に よ っ て う る こ と がで き る 。

以上の よ う な方法な どでえ られた本発明の化合物は、 脳 機能改善剤 ま た は抗 う つ剤 と し て の用 途の ほか に 、 種 々 の化合物合成の 中 間体と して用 い る こ と も で き る 。 発明 を実施す る た め の最良 の形態 本発明 に よ っ て え ら れ る 一般式 （I)で示 さ れ る 化合物 の 表例 を 表 1 に あ げ る 。

[以下余 白 ]

s 0/ls6dffJcd §¾ 06M

( 3ΐ )

0lHM)/r6df/IDd ん

0IWM)/Z6df/JDd ム ん 1/Ζ60Λ

本発明 の フ ユ ノ キ シベ ンゼ ン誘導体 （I )の う ち 、 つ ぎ の よ う な ば あ い に は塩基 と 塩 を 形成 し う る 。

つ ま り 、 R¹が OR⁶で示 さ れ る 化合物 の う ち 、 が水素原 子で あ る ば あ い ； K ³カヽ' - ( C H 9 ) n ¹ R ⁷で表 わ さ れ R ⁷力 一 C 00 R ⁹ で示 さ れ る 化合物の う ち 、 R⁹が水素原子であ る ばあ い ； 同 様 に R⁷が 素原子であ

で示 さ れ R^{1 9}が - 0Ι^ 2^υ0で示 さ れ る 化合物 の う ち 、 20が水 原子であ る ばあ い ； が で表わ さ れ、 R 21 22

がそ れぞれ独立 し て - OR²³、 -OR" 24で示 さ れ 23お よ び ま

Y

た は R ⁴力 水素原子であ る ばあ い ； X が ー C— で表わ さ れ る ィヒ合物 の う ち Y が ィ ォ ゥ 原子で あ る ば あ い に は 、 本 発 明 の フ ヱ ノ キ シ ベ ン ゼ ン誘導体が塩基 と 塩 を形成 し う る 。

ま た 、 本発明 の フ ノ キ シ ベ ン ゼ ン誘導体 （I )の う ち 、 つ ぎの よ う な ばあ い に は 、 酸 と 塩 を形成 し う る 。

つ ま り 、 R²力 ァ ミ ノ 基の ばあ い ； R³力 -

で表わ

10

さ れ、 R⁷が 一 CON で示 さ れる 化合物の う ち 、 R 10 11

>1]

R¹⁴

がそれぞれ独立 して 一（CH₂)n²N (式中、 R ¹⁴、 R ¹⁵お よ

E15

)16 ノ'、 び n²は前記 と 同 じ） で示 さ れ るばあ い ； R⁷が一 N： (式

>17 中、 R ¹⁶お よ び R ¹⁷は前記 と 同 じ） で表わ さ れる ばあ い ； R⁴ が - (CH₂) n³R²⁵で表わ さ れ る 化合物 の う ち R²⁵が ピ ロ リ ジ

Y

II

ル基であ る ばあ い ； X が ー C一 で表わ される も の の う ち 、 Y がィ ォ ゥ 原子であ る ばあ い ； X が -CHB²⁷— (式中 、 B²⁷は 前記 と 同 じ） であ る ばあ い に は、 本発明 の フ エ ノ キ シ ベ ン ゼ ン誘導体 は酸 と 塩を形成 し う る 。

本発明 の フ ヱ ノ キ シ ベ ン ゼ ン誘導体の塩 と し て は た と え ばつ ぎ の よ う な塩があ る ： （1)ァ ノレカ リ 金属 、 ア ル カ リ 土類金属、 ア ル ミ ニ ウ ム な ど の 金属 と の 塩 ； （2)ア ン モ ニ ゥ ム塩 ； （3)'メ チ ル ァ ミ ン 、 ェ チ ノレ ア ミ ン 、 ジ ェ チ ル ア ミ ン 、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 、 ピ ロ リ ジ ン 、 ピ ぺ リ ジ ン 、 モ ル ホ リ ン、 へキサ メ チ レ ン ィ ミ ン、 ァ ニ リ ン、 ピ リ ジ ンな どの有機塩基 と の塩 ； （4)ギ酸、 酔酸、 ト リ ク ロ 口 酔酸、 シ ユ ウ 酸、 マ レ イ ン酸、 酒石酸、 メ タ ン ス ノレ ホ ン酸、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸、 ト ルエ ン ス ル ホ ン酸 な ど の 有機酸 と の 塩 ； （5)塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸な どの無機酸 と の塩 ； （6)ア ルギニ ン、 グル タ ミ ン酸、 オ ル二 チ ン な どの ア ミ ノ 酸 と の塩。

こ れ ら の塩を脳機能改善剤お よ び抗 う つ剤 と し て使用 する ばあ い に は、 薬理学的 に許容 さ れる 塩が選択 さ れる 。

つ ぎ に本発明 の化合物 の生理試験 につ い て の ベ る 。 本発明化合物 の脳機能改善剤 と して の効果 は抗健忘効 果お よ び Ml受容体への結合能、 ま た 、 抗 う つ剤 と し て の 効果 は ラ ッ ト を用 いた強制水泳試験 に対す る 効果 と し て 試験 し た 。

こ れ ら の効果お よ び急性毒性 は下記の試験 に よ り 確認 し な お 、 実験動物 と し て ウ ィ ス タ ー （Wi star)系雄性 ラ ッ ト お よ びデ ィ デ ィ ワ イ （ddy)系雄性 マ ウ ス を 12時 間ずつ の 明暗周期、 室温 24〜 26°C の条件下で 1 週間飼育 し実験 に供 し た 。

(1)抗健忘効果 ：

マ ウ ス の シ ク ロ へ キ シ ミ ド誘発 に よ る 実験 的記憶障害 に 対 す る 効果 を試験 し た 。

[試験法 ]

実験 は 、 明 暗 の二部屋 に 仕切 っ た 箱 よ り な る マ ウ ス 用 受動回避試験実験装置 （小原医科産業 （株） 製） を用 い て 行 な っ た。 すなわち暗室 [断面が逆台形 （高さ 8 cm、 底辺 5 cm、 斜辺 9. 5 cm) 、 長 さ が 14cmの 箱 ] は黒色 プ ラ ス チ ッ ク 製 の 外箱 に よ り 遮光 さ れて お り 、 床 に は電気刺激 を与 え る た め の ス テ ン レ ス 製 グ リ ツ ド が施 さ れ、 暗室 内 に 設置 さ れ て い る フ ォ ト ビ ー ム が遮 ら れ る と 一定時 間後 に 通 電 さ れ る 。 暗室 に 接 し て 透明 プ ラ ス チ ッ ク 製 の 明 室 （ 暗室 と 同 じ形 の長 さ 16cmの 箱であ つ て 、 25cm上方 よ り 60 W の 電球 で照 ら さ れて い る ） が設 け ら れ、 両室 の 間 に ギ ロ チ ン ド 了で開閉可能な直径 3 cmの円形出入 り 口 が設け られて い る。 こ の よ う な 明 暗箱 を用 い て 、 以下 の 順序 で実験 を 行 な つ た 。

あ ら か じ め明暗箱で馴化 した マ ウ ス （ 5 週齢） を明室内 に 入れて ギ ロ チ ン ド ア を 開 け た 。 マ ウ ス が暗室 内 に 移 行 して フ ォ ト ビー ムを横切 っ てか ら 3 秒後 に、 四肢に床 グ リ ッ ドよ り 0. 3mAの電気 シ ョ ッ ク を 3秒間流 した （獲得試行） 。 マ ウ ス が明室へ と び 出 し て き た 直後 に ド ア を 閉 め て 明 室 よ り 取 り 出 し ホ ー ム ケ ー ジ に戻 した。 24時間後、 マ ウ ス を 再 び明 室 内 に 入れ ギ ロ チ ン ド ア を 開 け て か ら 完全 に 暗室 内 に入 る ま での 時間を反応潜時 と して最大 300秒 ま で測定 し た （保持試行） 。

健忘 は生理食塩水 に溶解 し た シ ク ロ へキ シ ミ ドを獲得 試行の 10分前 に 120mgZ kg宛皮下投与 して誘発 し た。 対照 に は生理食塩水の み を 同量投与 し た 。 被検化合物 は すべ て 2. 5% ァ ラ ビア ゴム と 0. 2% ツ イ ー ン 80を含ん だ蒸留水 に懸濁 し、 獲得試行 1 時間前に 3 mg/ kgあ る い は 1 mgZ kg ずつ経 口 投与 し た 。

ま た便宜的 に 1 群中 の反応潜時が 100秒 よ り 長 い マ ウ ス の個体数の割合を記憶率 と し た 。

[試験結果 ]

表 2 に シ ク ロへキ シ ミ ド誘発健忘に対する効果を示 した。 表 2 中の反応潜時は、 各群のマ ウ スの平均反応潜時の値 であ る 。

こ の結果か ら 本発明 に よ る 一般式 （I)で示 さ れ る 化合物 は強 い抗健忘効果を有す る こ と がわ か る 。 な お化合物番 号 は表 1 の化合物番号に対応す る も の であ る 。

[以下余 白 ]

投 与 量 シクロへ 使 用 反応潜時 記 憶 率 化 合 物 番 号

(mg/kg) キン；； ト 動物数 (秒） ( % )

13 217 77 対 照 + 18 30 6 塩酸ィンデロキサジン 3 + 7 131 43

1 3 + 18 198 72

2 3 + 8 188 75

3 3 + 8 173 75

5 3 + 8 134 50

6 3 + 13 101 31

7 3 + 8 1 13 50

8 3 + 8 1 18 38

9 3 + 8 151 75

10 3 + 10 127 80

11 3 + 8 182 63

12 3 + 8 152 63

13 3 + 8 132 38

14 3 + 4 100 25

16 3 + 8 176 75

19 1 + 4 177 75

22 3 + 8 100 50

23 3 + 8 71 50

24 3 + 8 109 38

26 1 + 4 196 75

28 3 + 8 100 50

31 3 + 4 100 50

32 1 + 4 94 50

35 1 + 4 103 50

36 1 + 4 l DO 75

37 1 + 4 1 10 50

3 & 1 + 4 100 50

40 1 + 4 1 16 50

41 3 + 8 80 25

42 1 + 4 80 25

43 3 + 8 179 100

44 3 + 8 132 38 2

投 与 量 シクロへ 使 用 反応潜時 記 憶 率 物番 号 0

(mg/kg) キン；： 動物数 C秒 J 5 1 + 4 169 5U 6 3 + 8 172 75 8 3 + 8 1 17 DO 9 1 + 4 102 50 0 3 + 4 100 50 2 3 + 4 120 50 3 3 + 8 1 14 50 5 3 + 4 80 25 6 3 + 8 129 63 7 3 + 4 157 50 8 1 + 4 1 1 1 50 9 3 + 8 157 ou 1 1 + 4 90 5U 2 3 + 4 170 50 4 3 + 8 150 63 5 1 + 4 1 17 50 6 0.3 + 8 221 75 7 1 + 4 100 50 8 1 + 4 179 75 9 1 + 4 102

1 1 + 4 212 75 3 1 + A 1 19 oU 4 1 + 4 107 oU 5 1 + 4 160 5U 6 1 + 4 109 OU 8 1 + 4 132 75 9 4- 168 50 0 1 + 4 100 50 1 3 + 4 70 25 2 3 + 8 102 38 3 1 + 4 188 100 4 1 + 4 176 75 5 1 + 4 97 25 6 3 + 4 70 25 (2)受容体結合 に 対す る 作用 ：

被検化合物 の Mlへ の 結合能 は ヮ ト ソ ン （Watson) ら の 方 法 （ ラ イ フ サ イ エ ン ス （Lif e Sci. ) 32, 3001 ( 1983 ) ) を 一部改変 し て 測定 し た 。 具体的 に は 、 小脳 を 除 く ラ ッ ト の 脳 を ホ モ ジ ネ ー ト し 、 被検化合物 1 M と 1 nMの [3H〕 ピ レ ン ゼ ピ ン （ Ml特異 的 ア ン タ ゴニ ス ト ） を 添加 し て ィ ンキ ュ ペー ト し、 1 時間後の [3H]ピ レ ンゼ ピ ン の結合阻害 率 （％ ) を求め た。 結果を表 3 に示すが、 結合阻害率が高 い ほ ど被検化合物 の Ml受容体結合能が高 い こ と を 意 味す る o

表 3

ま た、 M2への結合能をバ ッ ク レ イ （Buckley)ら の方法 （ モ レ キ ュ ラ 一 フ マ 一マ コ 口 ジ ー (Mol. Pharmacol . ) 35, 469 (1989)) を一部改変 して測定 した。 具体的に は、 ラ ッ ト 心筋の膜分画 に被検化合物 10 α Μ と 0.2ηΜの [3Η]Ν-メ チ ル ス コ ポ ラ ミ ン を添加 し結合阻害率を調べた 。 そ の 結 果、 いずれ も 50% 以下であ り 、 本発明化合物 の Μ2結合能 は弱 い と 考え ら れ る 。

ム ス 力 リ ン性ァセチルコ リ ン受容体は現在 3 種類のサブ タ ィ プ （111、¾12、¾13)に分類 さ れて ぉ り 、 主 と し て Mlは 中枢 神経、 M2は心臓、 M3は神経節に分布 して い る 。 こ の た め M2 や M3を刺激す る 薬物 は心抑制、 振せんな どの抹消 性 の副 作用 を発現 し やす く 、 中枢ア セ チ ル コ リ ン 系 ニ ュ ー ロ ン を賦活す る 目 的 に は Ml選択的 であ る こ と が望 ま し い。

すなわ ち、 Ml受容体選択性を持つ ム ス カ リ ニ ッ ク ァ ゴ二 ス ト は老年痴呆 に お け る 記憶 · 認知障害 を改善で き る 可 能性があ る と 考え ら れ る 。

本発明化合物は上記結果の ご と く 、 Ml受容体に対 して選 択的 な親和性を有す る も の で あ り 、 中 枢神経系 の 変性 に 起因する 病気、 特に ア セ チル コ リ ン機能低下 に よ る 疾患、 た と え ばア ルッ ノヽイ マ一病、 アルッ ノヽイ マ一型老年痴呆、 ハ ン チ ン ト ン舞踊病、 ピ ッ ク 病、 晚発生運動障害な どの 疾病の治療に利用 し う る こ と がわ か っ た。

(3)抗 う つ効果 ：

ラ ッ ト を用 い、 強制水泳試験に対する 効果を試験 した。

[試験法 ]

実験 はポ ア ソ ール （Porsort) ら の方法 （ユー ロ ビ ア ン · ジ ャ ーナノレ * ォブ ' フ ァ ーマ コ ロ ジー （Eur. J. Pharmacol . )、 47巻、 379頁 （ 1978年） ） を一部修飾 した方法で行な っ た。 すなわ ち約 15cmの深 さ ま で水 （水温 ： 25°C ) を入れた 内径 18cm. 高さ 40cmのガラ ス円筒に ラ ッ ト （ 5 週令） を投下 し、 1 5分後 に取 り 出 して乾燥 して か ら ホ ー ム ケ ー ジ に戻 し た 。

24時間後に再び同 じ 円筒内 の水中 に投下 し 5 分間 の間の無 動 時間 （ ラ ッ 卜 が動かず に じ っ と し て い る 時 間） を ス ト ッ プ ウ ォ ッ チ に よ り 累積的 に計測 し た （ 5 分 間 テ ス ト ） 。 被検化合物 は生理食塩水に懸濁 し、 腹腔内投与時 に は 5 分 間 テ ス ト の 2 4、 5、 1 時間前 の 3 回、 経 口 投与時 に は 1 時 間前 の 1 回 の み投与 し て 抗 う つ効果 を調 べ た 。

ϋ si験結果」

表 4 に結果を示す。 表 4 に お け る 無動時間 は各群の ラ ッ ト の無動時間 の 平均値 で あ る 。 抑制率 と は生理食塩水 の み を投与 し た 対照群 の無動時間 に対す る 被検化合物 を 投 与 し た ばあ い の 無動時間 の 短縮 時間 を 百分率 で表 わ し た も の で あ っ て 、 抑制率 の 大 き い ほ ど （す な わ ち 無動 時 間 の短縮が大 き い ほ ど） 抗 う つ効果が大 き い こ と を 示 す。

表 2 に示 した よ う に、 本発明化合物は経 口投与に お いて 顕著な 無動時間短縮作用 を 示 し た 。 一方、 陽性対照 で あ る 三環系抗 う つ薬 の ィ ミ プ ラ ミ ン は 、 経 口 投与 で は 効果 がな か っ た 。

ま た 、 モ ノ ア ミ ン ォ キ シ ダー ゼ阻害剤 の 代表的 な 化合 物であ る バルギ リ ン に つ い て も 経 口 投与 で 同様 の 実験 を 行な っ た が、 こ の も の の投与 は無動時間 を大 き く す る 方 向 に 作用 し た 。

[以下余 白 ] 表 4

(4)急性毒性試験

表 1 に示す化合物 1 〜 86を被検化合物 と し、 ddy系 マ ゥ ス を用 い てつ ぎ の方法 に よ り 急性毒性を調 べた 。

ddy系雄性マ ウ ス （体重 27〜 30 g ) を用 い、 1 群 6 匹 と した。 ィヒ合物 1 〜 86を 0.5% カ ルボキ シ メ チルセル ロ ー ス ナ ト リ ゥ ム水溶液に歷濁 した も の を 0. lml/ 10 g体重の割 合で経口投与 した。 投与後 2 週間にわた り 一般症状を観察 して死亡マウ ス数ノ供試マウ ス数を求め、 50%致死量（LD₅₀) (rag/ kg) を推定 した。 その結果、 本発明の化合物 1 〜 62、 65〜 86は 、 500mgZ kgの割合で投与 し た ばあ い に も 死亡例 が観察 さ れなか っ た。 こ の こ と か ら 化合物 1 〜 62、 65〜 86 の LD₅₀は 500mgZ kg以上であ る と 推定 さ れ る 。 ま た 、 ィヒ合 物 63、 64は 200mgZ kgの割合で投与 し た ばあ い に 死亡例 が 観察されなかっ た。 こ の こ とか ら化合物 63、 64の LD_{5 ()}は 200mg / kg以上で あ る と 推定 さ れ る 。

以上 の こ と よ り 本発明 の化合物 は 低毒性 で あ る こ と が わ 力、 つ た o

本発明 に よ る 脳機能改善剤 ま た は 抗 う つ剤 の 製剤 と し て は 、 経 口 、 経腸 ま た は非経 口 的投与 に よ る 製剤 の い ず れを も選ぶ こ と ができ る 。 具体的製剤 と して は、 錠剤、 力 プセ ル剤、 細粒剤、 シ ロ ッ プ剤 、 坐薬、 钦育剤 、 注射剤 な どを あ げ る こ と がで き る 。

本発明 に よ る 脳機能改善剤 ま た は 抗 う つ剤 の 製剤の 担 体 と し て は 、 経 口 、 経腸、 そ の 他非経 口 的 に 投与す る た め に 適 し た 有機 ま た は無機 の 固体 ま た は 液体 の 、 通 常 は 不活性な 薬学的担体材料が用 い ら れ る 。 具体的 に は 、 た と え ば結晶性 セ ル ロ ー ス 、 ゼ ラ チ ン 、 乳糖、 澱粉 、 ス テ ア リ ン酸 マ グネ シ ウ ム 、 タ ル ク 、 植物性 お よ び動物性脂 肪お よ び油、 ガム、 ポ リ ア ルキ レ ン グ リ コ ールがあ る 。 本 発明 の 化合物 は製剤 中 に 0.2〜 100% を含 ま せ る こ と がで き る 。 ま た 、 本発明 に よ る 脳機能改善剤 ま た は 抗 う つ剤 の 製剤 は 、 こ れ と 両立性の 他の 脳機能改善剤 ま た は抗 ぅ つ剤、 そ の他の医薬を含む こ と ができ る 。 こ の ばあ い、 前 記脳機能改善剤 ま た は抗 う つ剤 は必ず し も そ の 製剤 中 の 主成分でな ぐて も よ い。

本発 明 の脳機能改善剤 ま た は抗 う つ剤 は 、 一般 に 所望 の 作用 が副作用 を伴な う こ と な く 達成 さ れ る 投与量 で投 与 さ れ る 。 そ の 具体的な値 は医師の判断で決定 さ れ る べ き で あ る が、 一般 に有効成分 と し て成人 1 日 当 り O. Olmg 〜： lOg、 好ま し く は 0. lmg〜 5 g程度で投与 さ れ る 。 な お、 本発明 の脳機能改善剤 ま た は抗 う つ剤 は有効成分 と し て 0. OOlrag- 5 g、 好 ま し く は 0. lmg〜 l g の単位投与量の 薬 学的製剤 と し て投与す る こ と がで き る 。

つ ぎ に本発明化合物 の実施例を あ げて本発明 を具体的 に説明 す る が、 こ れ ら の実施例 は本発明 を制限す る も の では な い。

実施例 1

化合物 1 の合成

水素化ナ ト リ ウ ム （油性、 60% 含有） 2.2 _g に窒素下で 乾燥テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （THF)30mlを加えて懸濁液を作 つ た。 別途 m_フ エ ノ キ シベ ン ズアルデ ヒ ド 6.0 g と 1-ァ セ チ ル - 2-ピ ロ リ ド ン 3.8 g と を乾燥 THF30mlに溶解 した溶液を 作 り 、 氷浴上 の前記懸濁液 に前記溶液を撹拌 し な が ら 加 え、 添加終了後ゆ つ く り 室温ま で昇温 し、 16時間反応 さ せ た。 反応終了後、 反応溶液を冷却 しメ タ ノ ール 5 mlを加え、 こ の混合物を冷水 150mlに注ぎ入れた。 こ れを 6 N 硫酸で pH 2 に調整 し、 ク ロ 口 ホルム各 50mlで 4 回抽出 した。 抽 出 液を無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒 を減圧留去 し た。 残渣 に ク ロ 口 ホ ルム を加え て 晶析を行な い 目 的 と す る ィヒ合物 1 を 3.0 g (収率 37% ) え た。

ΚΒΓ ,

IRス ペ ク ト ル ： cm 丄

max

3178、 3060、 1705、 1657、 1589、 1490、 1243

²H NMRX ぺ ク ト ノレ （ 5 、 CDCl₃-DMS0-d₆) ：

3.06 (2H， dt, J=3Hz, 6Hz) 、 3.50 (2H， t， J=6Hz)ヽ 6. 86〜 7.57 (10H， π)、 8. 03 (1H, brs)

実施例 2

化 合 物 2 の 合 成

実施例 1 に お け る m -フ ェ ノ キ シ ベ ン ズ ァ ノレ デ ヒ ド を p - フ ヱ ノ キ シ ベ ン ズ ア ルデ ヒ ド に 替え た ほ か は 実施例 1 と 全 く 同様 に 反応 を 行 な っ て 目 的 と す る 化 合 物 2 を 1. 9 g (収 率 24% ) え た 。

KBr ！

IRス ぺ ク ト ノレ ： ひ cm" ¹

max

3190、 3072、 1687、 1645、 1539、 1491、 1250

JH NMRス ぺ ク ト ノレ （ 5 、 CDC1₃-DMS0-d₆) ：

3. 06 (2H， dt, J=3Hz， 6Hz)、 3.43 (2H， t, J=6Hz)、

6. 93〜 7. 60 (10H, m)、 7. 97 (1H, brs)

実施例 3

化 合 物 3 の 合成

実施例 1 に お け る m-フ エ ノ キ シ ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド を 0 - フ エ ノ キ シ ベ ン ズ ア ルデ ヒ ド に替え た ほ か は 実施例 1 と 全 く 同 様 に 反応 を 行 な っ て 目 的 と す る 化 合物 3 を 1.4 g ( 収 率 18% ) え た 。

NMRス ぺ ク ト ノレ （ S 、 CDCl₃-DMS0-d₆) ：

3. 06 (2H, dt, J = 3Hz， 6Hz)、 3.30 (2H, t， J = 6Hz)、

6.76〜 7.70 (10H, m)、 8. 05 (lH， brs)

実施例 4

化合物 4 の 合 成

実施例 1 に お け る m-フ ヱ ノ キ シ ベ ン ズ ァ ノレ デ ヒ ド を 3 - ( 4 -メ チ ノレ フ ヱ ノ キ シ ） ベ ン ズア ルデ ヒ ド に 替え た ほ か は 実施例 1 と 全 く 同様 に反応 を 行な っ て 目 的 と す る 化合物 4 を 2. 8 g ( 収率 33% ) え た 。 ¹H NMRス ぺ ク ト ゾレ （ （5、 CDCl₃-DMS0-d₆) ：

2. 33 (3H, s) 、 3. 05 (2H, dt, J = 3Hz, 6Hz) 、

3. 43 (2H， t, J = 6Hz)、 6. 80〜 7, 47 (9H， m)、

8. 00 (IH, brs)

実施例 5

化合物 7 の 合成

実施例 1 に お け る m-フ ヱ ノ キ シ ベ ンズ ア ルデ ヒ ド を 3 - 二 ト ロ - 4-フ ヱ ノ キ シベ ン ズア ルデ ヒ ド に替えた ほか は実 施例 1 と全 く 同様に反応を行な っ て 目 的 とする 化合物 7 を 3. 30 g (収率 36 % ) え た。

^!H NMRス ぺ ク ト ソレ （ S 、 CDClo) ：

3. 16 (2H, dt, J = 3Hz, 6Hz)、 3. 60 (2H, t, J = 6Hz)、

6. 93〜 7. 67 (9H，ra)、 8. 06 (IH, d, J = 2Hz)

実施例 6

化合物 8 の 合成

化合物 7、 2 g を濃塩酸 20mlと エ タ ノ ー ル 10mlに入れ、 こ れに塩化第一ス ズ、 二水塩 8. 8 g をェ タ ノ ール 15mlに溶 か した も の を加え、 一晚室温で撹拌 した の ち少 し濃縮 し、 生 じた沈殿物を ろ過 し た 。 残渣をエ タ ノ ー ル と 濃塩酸混 合液 よ り 再結晶 し、 目 的 と す る 化合物 8 を 0.9 g (収率 44. 1 % ) え た。

lE MRス ぺ ク ト ル ( δ . DMS0-d_fi) ： 3. 06 (2H, brt) .

3.40 (2H， t, J = 6Hz)、 6.80〜 7.73 (12H, m)、 8. 13 (IH, brs) 実施例 7

化合物 10の 合成

水素化ナ ト リ ウ ム （油性、 60%含有） 0..54 _g (13. 2mmole) に DMFを加え、 こ れ に化合物 1 を 3. 5 g (13. 2rainole)加え て 懸濁液を作 っ た。 ェチ ルア イ オ ダィ ド 1. 1ml (13. 2mmole) の DMF溶液 を 冷却 し た 前記懸濁液 に 撹拌 し な が ら 加 え 室温 で一 夜 反応 さ せ た 。 反応終 了 後 、 冷却 し な が ら 反 応 液 に 水 を 加 え つ ぎ に 希塩 酸 で 酸性化 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム 抽 出 を 行 な っ た 。 抽 出 液 を 水洗 い し 、 溶媒 を 減圧 留 去 し た 。 粗 生成物 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （溶 出 液 ； 酢酸ェ チ ル Z n-へ キ サ ン = 1 ノ 2 ) で精製 し 目 的 と す る 化 合 物 10を 1.4 g (収 率 36% ) え た 。

^!H NMRス ぺ ク ト ル （ 5、 CDC1₃) : 1. 17 (3H, t， J=7.5Hz)、 2.95 (2H, dt, J=3Hz, 6Hz) 3.41 (2H, t， J=4. 5Hz)、 3. 51 (2H, q, J = 7.5Hz) 6. 90〜 7.45 ( 10 H , m )

実施 例 8

化 合 物 12の 合 成

実施例 7 に お け る ェ チ ルア イ オ ダイ ドを n-プチ ル ブ ロ マ ィ ド に替えた ほか は実施例 7 と 全 く 同様 に反応を行な っ た。 粗生成物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 溶 出 液 ： ク ロ 口 ホ ル ム ） で精製 し 、 目 的 と す る 化 合 物 12を 0. 13 g (収率 7 % ) え た 。

^JH NMRス ぺ ク ト ル （ <5 、 CDCl3) : 0. 95 (3H, t, J = 6Hz) 1. 15〜 1.65 (4H, m)、 2. 95 (2H, dt, J-3Hz, 6Hz)、

3.35〜 3.55 (4H)、 6. 90〜 7.44 (10H， m)

実施 例 9

化 合 物 15の 合 成

実施例 1 に お け る m-フ エ ノ キ シ ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド を m- ( P-メ チ ノレ フ ヱ ノ キ シ ） ベ ン ズ ア ルデ ヒ ド に 替え た ほ か は 実施例 1 と 全 く 同様 に 反応を行な っ て 3- [ m- ( P-メ チ ル フ エ ノ キ シ ） ベ ン ジ リ デ ン ] -ピ ロ リ ジ ン - 2 -オ ン を え た 。 こ の 生成物 2.6 g の ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ノレ デ ヒ ド溶液 を ァ ル ゴ ン雰囲気下、 冷却 し て 、 水素化ナ ト リ ウ ム 0.37 g の ジ メ チ ルホ ルム ア ルデ ヒ ド懸濁液 に滴下 し た 。 こ こ に ェ チ ルァ ィ ォ ダイ ド 0. 75mlを滴下 し、 添加終了後、 室温で 18時間 反応 さ せた。 反応液を 冷却 し水を注 ぎ入れ希塩酸で中性 ィ匕 し た の ち 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 抽 出 を行な っ た 。 抽 出 液 を水 洗 し硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 濃縮 し た 。 酢酸ェ チ ル か ら 晶析を行な い、 目 的 と す る 化合物 15を 1. 1 g ( 38% ) — 1 "― o

丄 H NMRス ぺ ク ト ノレ （ <5 、 CDC1。） ： 1. 2 (3H, t， J = 6Hz)、 2.3 (3H, s)、 3.0 (2H， dt, J = 3Hz， 6Hz)、

3.5 (4H， t， J = 6Hz, t， J = 6Hz)、 6. 9〜 7. 3 ( 9 H , m )

実施例 10

化合物 17の合成

氷浴上、 シ ク ロ プロ ピルア ミ ン 5. 0 m 1の ク ロ 口 ホルム溶 液に、 2， 4 -ジ ブ口 モブチ リ ノレク 口 ラ イ ド 16.8 g の ク 口 ロ ホ ルム溶液を滴下 し た。 つ いで ト リ ェ チ ルァ ミ ン 8.88mlを 滴下 し、 添加終了後室温で 18時間反応 さ せた 。 反応液 に 水を加え、 有機層を 0.5 N塩酸、 飽和重炭酸ナ ト リ ゥ ム水、 飽和食塩水でつ ぎつ ぎ に洗浄 した。 硫酸マ グネ シ ウ ム で 乾燥後濃縮 し、 N-シ ク 口 プ ロ ピル - 2, 4-ジ ブ 口 モ ブチ リ ル ア ミ ド 16.3 g を えた。

こ の ア ミ ド 16.3 g を無水ベ ン ゼ ン に溶解 し、 冷却 しなが ら水素化ナ ト リ ウ ム （油性 60%含有） 2.53 g を加えた。 添 加後 18時間還流 さ せた 。 反応液を氷水 に注 ぎ入れ、 有機 層を硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後濃縮 し、 N-シ ク 口 プロ ピル -3 -ブ ロ モ ピ ロ リ ジ ン - 2 -オ ン 2.4 g を え た 。

こ の生成物 2.4g と 、 ト リ フ ヱ ニルホ ス フ ィ ン 3.4 g を無 水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 mlに溶解 し、 6(TCで 30時間反応 さ せた。 室温ま で冷却後 ろ 過 し、 溶媒を減圧留去 し た 。 残 渣を無水エ タ ノ 一ノレ に溶解 し、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 1. 15ml、 m -フ ェ ノ キ シ ベ ン ズ ァ ノレデ ヒ ド 1.43 m 1を 添加 し 、 60 °C で 2 時 間反応 さ せた 。 溶媒 を 減圧留 去後 、 残渣 を ク ロ 口 ホ ル ム に 溶解 し 、 水洗 し た 。 硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 後 濃縮 し 、 酢酸ェ チ ルか ら 晶析 を 行 な い 、 目 的 と す る 化合物 17 を 1. 50 g (収率 42% ) え た 。

^!H NMRス ぺ ク ト ノレ （ <5 、 CDCl3) : 0. 85 (4H, m)、

2.8 (lH, m)、 2.9 (2H， dt， 3Hz， 6Hz)、 3.4 (2H, t， J = 6Hz)、 6.8〜 7. 5 (10H， m)

実施例 11

化合物 18の '合成

化合物 2、 1.80 g を無水エ ー テ ル 6 Om 1に溶解 し 、 冷却 し て 水素化 リ チ ウ ム ア ル ミ ニ ウ ム l. O g を加 え た。 添加後 8 時間還流 さ せた。 冷却 し、 反応液をエ ー テ ルで希釈 し、 こ こ に メ タ ノ ー ルを 加 え 、 し ば ら く 撹 拌 し た の ち 、 ろ 過 し た 。 ろ 液 を 濃縮 し残渣 を エ ー テ ル に 溶解 し て 水洗後 濃縮 し 、 目 的 と す る 化合物 18を 1. 21 g (収率 71% ) え た 。

¹\{ NMRス ぺ ク ト ノレ （ S CDClo) : 1. 15 (3H， t， J-6Hz)、

2.55 (2H, q, J = 6Hz)、 2. 75 (4H， s)、 3. 33 (2H， s)、

6, 3 (lH, s)、 6. 9〜 7.4 (9H， m)

実施例 12

化合物 19の 合成

化合物 15、 1.0g を窒素下で乾燥エー テ ル lOOrolに溶解 し、 氷浴上 で冷却 し た 。 こ の 冷却溶液 に 、 水素化 リ チ ウ ム ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 0.6 g を ゆ っ く り 加え た 。 添加終了後、 え ら れ た懸濁液を油浴上で加熱 し、 撹拌 しなが ら 8 時間還流 した。 反応終了後反応液を冷却 し、 冷水 50mlをゆ つ く り 加え、 エー テ ノレ 100mlで 3 回抽 出 し た 。 抽 出 液 を ろ 過 し 、 ろ 液 を 2 N 塩酸 50mlで抽 出 し た 。 抽 出 液を氷浴上で冷却 し 、 炭酸 力 リ ゥ ム で 中和 し 、 続 い て こ の 液力、 ら 100mlの エ ー テ ノレで 4 回抽 出 し た。 溶媒を減圧濃縮 し、 え ら れ た 油状物 を シ リ 力 ゲルを担体 とする カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー に付 し、 ク ロ ロ ホルム に て溶出 を行な い、 目 的 と す る 標題化合物 19 を 4. 4 g (収率 66 % ) え た。

H NMRス ぺ ク ト ノレ （ S 、 CDClo) : 1. 15 (t， J = 7Hz， 3H)、 2. 33 (s， 3H)、 2. 53 (q, J = 7Hz， 2H)、 2. 71 (br, 4H)、 3. 31 (s, 2H)、 6. 29 (br， lH)、 6. 78— 7. 27 (m, 9H) 実施例 13

化合物 21の 合成

化合物 27、 0. 56 g をベ ン ゼ ン 3 mlに溶解 し、 水酸化 カ リ ゥ ム 0. 11 g を加え 22時間還流 させた。 室温ま で冷却 し ろ過 し濃縮 し た。 酔酸ェチルか ら 晶析 さ せ 目 的 と す る 化合物 21を 80 mg (収率 16 % ) え た 。

Or ！

IRス ぺ ク ト ノレ ： υ cnT丄

max

3400、 1690、 1650、 1630、 1590、 1570、 1490、 1250 1E NMRス ぺ ク ト ノレ （ 5、 CDC1 _¾) ：

3. 07 (2H, dt, J = 3Hz, 6Hz)、 3. 61 (2H, t， J = 6Hz)、

4. 52 (2H，m)、 6. 97〜 7.41 ( 11 H， m )

実施例 14

化合物 22の 合成

( N メ ト キ シ -2-ォ キ ソ ピ ロ リ ド -3 ィ ノレ） ト リ フ ヱ ニ ル ホ ス ホ ニ ゥ ム ブ ロ マ イ ド （ ジ ャ ー ナ ル ' ォ ブ · メ デ ィ シ ナ ル · ケ ミ ス ト リ ー） （J. M. ） 30巻、 1995頁、 （ 1987)記載 と 同様に製造） 2 g (4. mraole)を無水エ タ ノ ールに溶解 し、 こ れ に m—フ ェ ノ キ シ ベ ン ズ ァ ノレデ ヒ ド 0. 69 g (3. 5mmole)、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 0· 61ml (4· 4mmole)を加え 、 60。C で 2 時間 反 応 さ せ た 。 反 応終 了 後 、 溶媒 を 減圧 留 去 し 、 残 渣 を ク ロ ロ ホ ル ム に 溶 解 し た 。 こ れ を 水 洗 し 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 後 、 溶 媒 を 減圧 留 去 し 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 溶 出 液 ： ク ロ 口 ホ ル ム ） で精 製 し 目 的 と す る 化 合 物 22を 0. 12 g (収率 7 % ) え た 。

¹11 1 ス ぺ ク ト ノレ （ 5 、 じ0(：1₃) ：

2. 97 (2H， dt， J = 3Hz， 6Hz)、 3. 60 (2H, t, J = 6Hz)

3.84 (3H， 5)、 6.88〜 7.40 (1 OH, ra )

実施 例 15

化 合 物 23の 合 成

ア ル ゴ ン 雰 囲 気下 、 冷 却 し て 水 素 化 ナ ト リ ウ ム （ 油 性 60 % 含有 ） 0. 3 g に ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド を 加 え て 懸 濁 液 を 作 っ た 。 こ こ に 2 -ブ ロ モ ェ チ ル メ チ ノレ エ ー テ ノレ 0. 71ml の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 溶 液 を 滴 下 し 、 添加 終 了 後 、 室 温で 18時間反応 さ せ た 。 冷却 し て 反応液 に 水 を 注 ぎ 入れ 、 希塩 酸 で酸性 化 し ク ロ 口 ホ ル ム で抽 出 を 行 な っ た 。 水 洗 後 、 濃縮 し 目 的 と す る 化 合 物 23を 0. 21 g ( 9 % ) え た 。

iH NMRス ぺ ク ト ノレ （ 6 、 CDC 1 Q) :

2. 95 ( 2H， dt, J = 3Hz， 6Hz)、 3. 35 (3H， s)、 3. 6 (6H, m)、

6. 85〜 7.40 (10H, m)

実施例 16

化 合 物 24の 合 成

実施例 7 に お け る ェ チ ルア イ オ ダィ ドを テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニ ルォ キ シ ェ チ ルブ ロ マ イ ド に替え た ほか は実施例 7 と 全 く 同様 に 反 応 を 行 な っ た 。 粗生成物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 溶 出 液 ： 酢 酸 ェ チ ル / n-へ キ サ ン = 1 / 2 ) で精製 し 、 目 的 と す る 化合物 24を l. l g (収率 9 % ) え た。

²H NMRス ぺ ク ト ノレ （ 5 、 CDC1₃) : 1. 60 (6H, ra)、

3. 00 (2H, dt, J = 3Hz, 6Hz) 、 3.45〜 4. 05 (9H, m) 、

4.60 (lH， S)、 6. 90〜 7.45 (10H, m)

実施例 17

化合物 25の 合成

化合物 24、 0. 8 g (2. 0mmole)を メ タ ノ ールに溶解 し 、 触

媒量の濃塩酸を加え、 1 時間撹拌 した。 反応終了後、 溶媒

を減圧留去 し、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （溶

出 液 ： ク ロ 口 ホ ルム） で精製 し 目 的 と す る 化合物 25を

0.38 g (収率 61% ) え た 。

!H NMRス ぺ ク ト ノレ （ 5 、 CDCl^) ：

2.88 (2H, dt, J = 3Hz, 6Hz) 、 3. 18 (lH, brs)、

3.40〜 3.55 (4H)、 3.73 (2H, t， J = 4.5Hz)

6.80〜 7.33 (10H, m)

実施例 18

化合物 27の合成

氷浴上の塩化チォニル 0. 12mlに化合物 25、 0.47 g の ク 口

口 ホ ルム溶液を滴下 し、 添加終了後室温で 18時間反応 さ

せた。 反応液を無水 エ タ ノ ー ル に注 ぎ入れ、 し ば ら く 還

流 さ せた の ち 、 熱時 ろ 過 し、 冷却 して 、 目 的 と す る 化合

物 27を O. ll g (収率 22% ) えた。

lE NMR ぺ ク ト ソレ （ <5 、 CDC1₃) ：

3. 0 (2H, dt, J = 3Hz， 6Hz)、 3. 6 (2H, t, J = 6Hz)

3.75 (4Η， s)、 6.88〜 7· 50 (10Η， m) , 実施例 19

化合物 28の合成

実施例 7 におけ る ェチルア イ オダィ ドをブ ロ モ酢酸ェチ ルエ ス テ ル に 替え た ほか は実施例 7 と 全 く 同様 に 反応 を 行 な っ た 。 粗生成物を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (溶 出 液 ： ク ロ 口 ホ ル ム ） で精製 し 、 目 的 と す る 化 合物 28 を 1. 7 g ( 収 率 37 % ) え た 。

1 NMRス ぺ ク ト ル （ 5 、 CDC1₃) ： 1.27 (3H, t, J=7.5Hz)、 3. 03 (2H, dt, J = 3Hz, 6Hz)、 3. 60 (2H, t, J = 7.5Hz)、 4. 10〜 30 (4H)、 6. 97〜 7. 50 (1 OH, m)

実施例 20

化 合 物 29の 合 成

ィヒ 合 物 28、 1. 7 & (4. 8111111016)を ェ タ ノ ー ノレ に 溶解 し 、 こ れ に 10% NaOH水溶液 2 mlを加 え 、 2 時間撹拌 し た 。 反応終 了 後 、 2 N の H C 1で酸性ィ匕 し 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム で抽 出 を 行 な つ た 。 抽 出 液 を 水 洗 後 、 硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し 、 溶 媒 を 減圧留 去 し た 。 粗生成物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 溶 出 液 ： ク ロ ロ ホ ノレ ム ） で 精製 し 目 的 と す る 化 合 物 29を 0. 77 g (収率 50% ) え た 。

!H NMRス ぺ ク ト ゾレ （ 、 CDC1 ο) ：

3. 02 (2Η, dt, J = 3Hz， 6Hz)、 3.54 (2H, t， J = 6Hz)、

4. 28 (2H， s)、 6. 94- 7.42 (1 OH, m)

実施例 21

化 合 物 30の 合 成

化 合 物 1 、 0.4 g を ベ ン ゼ ン 5 mlに 溶 解 し 、 こ こ に ク 口 ロ ス ル ホ ニル イ ソ シ ァ ネ ー ト 0. 16m 1を滴下 し 、 15分 間還流 さ せた 。 室温 ま で冷却 し た の ち 、 水 1.7mlを加え 、 1. 5時間 撹拌 を 続 け た 。 こ れ を ク ロ 口 ホ ル ム 抽 出 し 、 硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 後 濃縮 し 、 ァ セ ト ニ ト リ ル か ら 晶 析 を 行 な い 目 的 と す る 化 合 物 30を 0. 3 g ( 収率 65% ) え た 。

½ NMRス ぺ ク ト ノレ （ （5、 CDClo) ： 3.0 (2H， dt， J = 3Hz, 6Hz)、 3. 9 (2H， t， J = 6Hz)、 7. 0〜 7. 5 (10H, m)、 8. 4 (2H, br) 実施例 22

化合物 31の 合成

化合物 1 、 1. 3 g と 4 -メ ト キ シ フ エ ニ ノレ イ ソ シ ァ ネ ー ト 0. 65mlを無水ベ ン ゼ ン （50ml) 中、 24時間還流 さ せた 。 溶 媒 を減圧留去 し、 残渣を塩化 メ チ レ ン 25mlに 溶力、 し 、 ろ 過 した。 こ れを濃縮 し、 塩化メ チ レ ン、 n-へキサ ンか ら 晶 折を行な い、 目 的 と す る 化合物 31を 0. 9 g (収率 45 % ) え o

iH NMRス ぺ ク ト ゾレ （ 5、 CDC1₃) ： 3. 0 (2H, dt, J = 3Hz, 6Hz) _N

3. 8 (3H， s)、 4. 0 (2H, t， J = 6Hz)、 6. 8〜 7. 6 ( 14 H , m ) 実施例 23

化合物 32の 合成

化合物 29、 1. 0 g (3. lmmole)を塩化メ チ レ ン に溶解 し、 こ れに チォニル ク ロ ラ イ ド 0. 54ml (6. 2mmole)を加え、 1 時間 還流 し た。 溶媒 と 過剰 の チォ ニル ク ロ ラ イ ドを減圧留去 し、 こ れをへキサ メ チル ジ シ ラ ザ ン 2. 0ml (9. 3mmole)の塩 化 メ チ レ ン溶液 に加 え、 室温で一夜反応 さ せた 。 反応終 了後、 反応液に メ タ ノ ール 2 mlを加えた。 こ れを 5 %硫酸、 続 いて飽和硫酸ア ン モニ ゥ ム 水溶液で洗浄 し 、 硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥後、 溶媒を減圧留去 し た 。 粗生成物 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （溶 出 液 ： ク ロ ロ ホ ル ム ） で精製 し 目 的 と す る 化合物 32を 0. 10 g (収率 10 % ) え た 。

1 NMRス ぺ ク ト ル ( δ CDC1₃) ：

3. 02 (2H, dt, J = 3Hz, 6Hz)、 3. 60 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 4. 08 (2H, s)、 5. 47 (1H, brs) ^ 6. 90~ 7. 45 (1 OH, m) 実施例 24 化 合 物 33の 合 成

実施 例 19の ブ ロ モ 酢 酸 ェ チ ル を ブ ロ モ プ ロ ピ オ ン 酸 ェ チ ル に 替 え た ほ か は 実施 例 19と 全 く 同 様 に 反 応 を 行 な つ て 、 N- ( 2 -ェ チ ノレ カ ノレ ポ キ シ ） -3- ( m-フ ェ ノ キ シ ベ ン ジ リ デ ン ） -ピ ロ リ ジ ン - 2 -オ ン を え た 。 こ の ィヒ 合 物 2. 3 g を 塩ィヒ メ チ レ ン （24ml) と ジ メ チ ノレ ホ ル ム ァ ミ ド （6ml)の 混合 液 に 溶解 し た 。 こ こ に 1 -ヒ ド ロ キ シ ベ ン ゾ ト リ ア ゾ 一 ル 0.88 g と 1 , 3 -ジ シ ク ロ へキ シ ルカ ノレ ボ ジ ィ ミ ド 1. 28 g を加 え 、 室 温 で 30分 間 反 応 さ せ た 。 つ ぎ に 29 % ア ン モ ニ ア 水 0. 6mlを加 え、 室温で 3 時間反応 さ せた 。 反応液 を ろ 過 し 、 ろ 液 を塩化 メ チ レ ン （60ml)で希釈 し 、 5 % 重炭酸 ナ ト リ ウ ム 20mlで 3 回 、 水 、 5 % ク ェ ン酸 20mlで 2 回 、 水 と 、 つ ぎ つ ぎ と 洗浄 し た 。 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 濃縮 し 、 メ タ ノ ー ルで晶析 さ せ、 目 的 と す る 化合物 33を 0.83 g (収率 41 % ) え た 。

l i NMRス ぺ ク 卜 ノレ ： 2.61 (2H, t， J = 6Hz)、

3. 00 (2H， dt, J=3Hz, 6Hz)、 3.56 (2H, t, J=6Hz)、

3. 72 (2H， t， J = 6Hz)、 5.4 (lH, br)、 6. 6 (lH, br)、

6. 9〜 7.4 (10H, m)

実施例 25

化 合 物 34の 合成

化 合 物 29、 1. 1 g と ジ メ チ ル ァ ミ ン 塩酸塩 0. 23 g を 塩化 メ チ レ ン に溶解 した の ち 冷却 し、 ト リ エチルァ ミ ン 0.47ml、 1-ェ チ ル -3- ( 3 -ジ メ チ ルァ ミ ノ プ ロ ピ ノレ ） -カ ノレ ボ ジ ィ ミ ド塩酸塩 （w. s. c. ) 0.78 g を加 え 、 添加後室温 で 4 時間反応 さ せ た 。 反応液 を 水 洗 し て 濃縮 し た の ち 、 酢酸 ェ チ ル か ら 晶析 を 行 な い 、 目 的 と す る 化 合物 34を 0. 49 g ( 収 率 43 % ) え た 。 ^!H NMR ぺ ク ト ノレ （ 5 、 CDC1₃) : 2.8 (3H， d， J = 4.5Hz)、 3.0 (2H， dt, J = 3Hz, 6Hz)、 3.6 (2H, t, J = 6Hz)、 4.0 (2H, s)、 6.4 (lH, br)、 6.9〜 7.4 ( 1 OH, m)

実施例 26

化合物 36の 合成

化合物 29、 0.32g と Ν, Ν-ジメ チノレエチ レ ン ジァ ミ ン 0.11ml を塩化メ チ レ ン に溶解 し、 w. s. c 0.23g を加え室温で 18時 間反応 さ せた。 反応液を水洗後、 濃縮 し酢酸ェ チ ルか ら 晶析を行な い、 目 的 とする 化合物 36を 80mg (収率 20% ) え た 。

H NMRス ぺ ク ト ノレ ( δ . CDCl ) : 2.1 (6H, s) 、

2.3 (2H, t, J = 6Hz) 、 3.0 (2H， dt， J = 3Hz， 6Hz)、

3.2 (2H， t, J = 6Hz)、 3.5 (2H， t, J = 6Hz)、 4.0 (2H, s)、 6.5 (1H， br)、 6.8〜 7.4 ( 10H， m)

実施例 27

化合物 37の 合成

化合物 29、 5 を塩化 メ チ レ ン 60mlと DMF15mlの混合液 に溶解 し た。 こ こ に 1 -ヒ ド ロ キ シベ ン ゾ ト リ ア ゾー ル 2. 3 g と 1 , 3 -ジ シ ク ロ へキ シノレカ ルボ ジ ィ ミ ド 3.4 g を加え、 室温で 30分間反応 さ せた。 つ ぎに 29 % ア ン モ ニ ア水 1.5 m 1 を加え 5 時間反応 さ せた。 反応液をろ過 し、 ろ液を塩化 メ チ レ ン 100mlで希釈後、 5 %重炭酸ナ ト リ ゥ ム水 30mlで 3 回洗浄 し、 水 '洗後 5 % ク ェ ン酸水溶液 30mlで 2 回洗浄 し、 水洗後硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 し た。 濃縮後 N- ( l -メ チ ル カ ル ノ《 モ イ ル） -3- ( m-フ ヱ ノ キ シ ベ ン ジ リ デ ン ） -ピ ロ リ ジ ン - 2 -オ ン 1.4 g を え た。

上記生成物 0.3 g を ジ メ チルホルムア ミ ド 3 mlに溶解 し 、 ア ル ゴ ン雰囲気下 シ ァ ヌ リ ッ ク ク ロ ラ イ ド 60mgを加え、 室 温で 10時間反応 さ せた。 反応液 に氷水 5 m 1を加え、 ク ロ 口 ホ ル ム 5 m 1で 3 回抽 出 を行な い、 水洗後、 硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥 し た 。 溶媒 を減圧留去後 メ タ ノ ー ルで晶析 を 行 な い 、 目 的 と す る 化合物 37を 60mg (収率 21 % ) え た 。

KBr ！

II？ス ペ ク ト ル ： ひ cm" ¹

max

3450、 2950、 2240、 1690、 1660、 1590、 1570、 1490、 1260

¹ NMRスぺ ク ト ル （ S、 CDC1₃) ： 3. 1 (2H, dt, J = 3Hz， 6Hz)、

3. 6 (2H， t, J = 6Hz)、 4. 4 (2H, s)、 6. 95~ 7. 35 (10H, m) 実施例 28

化合物 38の 合成

ア ル ゴ ン雰囲気下、 Ν, Ν -ジ メ チ ル ヒ ド ラ ジ ン 1.8 g を無 水エ ー テ ルに 溶解 し 、 ト リ ェ チルァ ミ ン 4. 2mlを加 え た 。 反応液を -78°C ま で冷却 し、 こ こ に 2, 4-ジ ブ 口 モ ブチ リ ル ク ロ ラ イ ド 7. 9 g を滴下 し、 ゆ っ く り 室温 ま で昇温 さ せ 2 時間反応 さ せた。 反応終了後反応液に水を注 ぎ入れ、 エー テ ル層 を飽和重炭酸 ナ ト リ ウ ム水 で洗浄 し 、 硫酸 マ グネ シ ゥ ム で乾燥 し た 。 熱を か けず に 溶媒 を 減圧留 去 し 、 N- ( Ν ' , Ν ' -ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ） -2, 4 -ジ ブ 口 モ ブ チ リ ルァ ミ ド 2. 2 g を え た 。

上記生成物 2.2 g を無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 20mlに溶解 し、 氷冷 し な が ら 、 水素化 ナ ト リ ウ ム （油性、 60 % 含有） 0.34 g を加えた。 添加後室温で 20時間反応 さ せた。 反応終 了後、 水 を加 え 、 ク ロ 口 ホ ル ム 抽 出 を行な い 、 硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥後、 濃縮 し、 N- ( Ν '， Ν '-ジメ チノレア ミ ノ ） -3 -ブ ロ モ ピ 口 リ ジ ン -2-ォ ン 0.34 g を え た 。

こ の生成物 0.34 g、 ト リ フ ヱ ニルホ ス フ ィ ン 0.47 s を無 水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン中、 6(TCで 30時間反応 さ せ、 反応終 了後溶媒を減圧留去 した。 残渣を無水エ タ ノ ー ル 1 mlに溶 解 し 、 こ こ へ ト リ ェチルァ ミ ン 0.20ml、 m-フ エ ノ キ シ ベ ン ズアルデ ヒ ド 0.26mlを加え、 60°Cで 2 時間反応 さ せた。 溶 媒を減圧留去後、 残渣を ク ロ 口 ホ ルム に溶解 し、 水洗 し、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 し た 。 濃縮後、 齚酸ェ チ ルか ら 晶析を行な い、 目的 と する 化合物 38を 40mg (収率 8 % ) え l NMR ぺ ク ト ノレ （ 5 、 CDC1₃) : 2.8 (6H， s)、

3.0 (2H， dt， J = 3Hz, 6Hz)、 3 , 6 ( 2H , t， J = 6 Hz )、

7.0〜 7.5 (10H， m)

実施例 29

化合物 39の合成

化合物 27、 0.85 g を乾燥 ジ メ チ ルホ ル ム ァ ミ ド 5.7mlに 溶解 し、 フ タ ルイ ミ ドカ リ ウ ム 0.53 g を添加 し、 90。Cで 7 時間反応 さ せた。 こ こ に ク ロ 口 ホルム 8.6mlを加え、 反応 液を水 28mlに注ぎ入れた。 こ れを ク ロ 口 ホ ル ム で抽 出 し、 有機層 を飽和重炭酸ナ ト リ ゥ ム 6 ml、 続いて水で洗浄 し、 濃縮 し た。 残渣を メ タ ノ ー ル 20mlに溶解 し、 ヒ ド ラ ジ ン 1 水和物 0.08mlを添加 し、 1 時間還流させた。 冷却 し水 5 ml を加え、 溶媒を減圧留去 した。 こ こ に濃塩酸 5 mlを加え、 1 時間還流させた。 反応液を 0 °Cに冷却 しろ過 し濃縮 した。 残渣を水 10mlに溶解 し ろ 過 し、 ろ 液を水酸化 ナ ト リ ウ ム で塩基性 に し、 ク ロ 口 ホ ルム で抽 出 した。 硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後濃縮 し、 残渣を メ タ ノ ー ル に 溶解 し た 。 こ こ に濃塩酸 0.5mlを加え、 冷却す る こ と に よ り 目 的 と す る 化合物 39の結晶が 0.25 g (収率 44% ) 析 出 して き た 。

1E NMRス ぺ ク 卜 ノレ （ 5 、 CDClq-DMSO-dg) ： 2. 9 (2H， t， J = 6Hz)、 3. 0 (2H， dt， J = 3Hz， 6Hz)、

3, 5 (4H, t, J = 6Hz, t, J-6Hz)、 6. 9〜 7. 35 (1 OH, m) 実施 例 30

化 合 物 40の 合 成

ジ メ チ ルァ ミ ン塩酸塩 0. 15 g と 重炭酸 ナ ト リ ゥ ム 0. 32 g を 水 5 mlに 溶解 し 、 こ れ に ィヒ合物 27、 0.49 g の メ タ ノ ー ル 溶液 （10ml)を ゆ つ く り 加え 、 添加後 4 時間還流 さ せ た 。 反 応液 を 冷却後、 ろ 過 し 、 メ タ ノ ー ルを 減圧留去 し た の ち 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 抽 出 を 行 な っ た 。 濃 縮 し 、 メ タ ノ ー ノレ か ら 晶析 さ せ、 目 的 と す る ィヒ合物 40を 10mg (収率 2 % ) え た 。

NMRス ぺ ク ト ル （ 5 、 CDC1₃) : 2. 25 (6H, s) 、 2. 5 (2H, t, 6Hz) 、 3. 0 (2H, dt, J = 3Hz, 6Hz) ,

3.5 (4H, t, t)、 6. 9〜 7. 35 (10H, m)

実施 例 31

化 合 物 41の 合 成

化合物 1、 2.59 g を無水齚酸 3. 7m 1中 、 4 時間還 流 し た 。 室温 ま で ゆ つ く り 冷却 し た の ち 、 10 °C に 冷却 し ろ 過 し た 。 ろ 液 を エ ー テ ル 175ralで 5 回洗浄 し 、 目 的 と す る 化 合物 41 を 1. 85 g ( 61 % ) え た 。

l NMRス ぺ ク 卜 ノレ ： 2.6 (3H， s)、 3.0 (2H, dt, J = 3Hz, 6Hz) ,

3.8 (2H， t, J = 6Hz)、 6. 9〜 7. 5 (10H, m)

実施 例 32

化 合 物 42の 合 成

ィヒ 合 物 1 、 2. 2 g (8. 1mmole) と ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 0. 82 g (8. 1mm ole)を 塩化 メ チ レ ン に 溶解 し 、 氷 浴 中 撹 拌 し な が ら ベ ン ゾ ィ ノレ ク ロ ラ イ ド 1. 14 g、 （8. 1minloe)を加 え 、 室温 で一夜 反 応 さ せ た 。 反 応 液 を 水 洗 し 、 溶媒 を 減圧 留 去 し た 。 粗生成物 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （溶 出液 ： ク ロ 口 ホ ル ム） で精製 し 目 的 と す る 化合物 42を 1. 6 g (収率 52% ) え た。

^!Η NMRス ぺ ク ト ノレ （ 5 、 CDC1₃) ：

3. 10 (2Η, dt, J = 3Hz, 7.5Hz) , 4.00 (2Η, t_r J = 7. 5Hz) , δ 7. 00— 7.70 (15H, m)

実施例 33

化合物 43の 合成

実施例 32に お け る ベ ン ゾイ ル ク 口 ラ イ ド を p -メ ト キ シ ベ ン ゾィ ノレ ク ロ ラ イ ド に替え た ほ か は実施例 32と 全 く 同 様に反応を行な っ て 目 的 と す る 化合物 43を 0.7 g (収率 35 % ) え た 。

^XH NMRス ぺ ク ト ル （ 5 、 CDC1₃) ：

3. 05 (2H, dt, J = 3Hz, 6Hz)、 3.80 (3H, s)、

3.95 (2H, t, J = 7.5Hz) . 6.85〜 7.45 (12H, m)、 7. 60 (2H, d, J = 9Hz)

実施例 34

化合物 45の 合成

ア ル ゴ ン雰囲気下、 氷浴上で水素化ナ ト リ ウ ム （油性、 60%含有） 0. 12 g に ジ メ チルホルム ア ミ ドを添加 し、 懸濁 液を作 っ た。 こ こ に化合物 1、 0.82 g の ジ メ チノレホ ルム ァ ミ ド溶液 を滴下 し、 続 い て プ ロ モ ア セ ト ン 0.29ralを 滴下 し 、 そ の の ち 室温で 18時間反応 さ せた 。 冷却 し 、 反応液 に水 を注 ぎ入れた の ち ク ロ ロ ホ ル ム 抽 出 を行な っ た 。 抽 出液を水洗 し、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 し 、 濃縮 し 、 目 的 と す る 化合物 45を 0. 12 g (収率 12% ) え た。

½ NMRスぺク 卜 ノレ ： 2.0 (3H，s)、 3.0 (2H, dt， J = 3Hz， 6Hz)、 3.5 (2H, t， J = 6Hz)、 4.2 (2H, s)、 6. 8〜 7.4 (10H, m)

実施例 35 化 合 物 46の 合成

実施 例 14に お け る （ N-メ ト キ シ - 2-ォ キ ソ ピ ロ リ ド - 3- ィ ノレ） ト リ フ エ 二 ノレ ホ ス ホ ニ ゥ ム ブ ロ マ イ ド を （ N -フ ヱ 二 ノレ - 2 -ォ キ ソ ピ ロ リ ド — 3 -ィ ル ） ト リ フ ェ ニ ノレ ホ ス ホ ニ ゥ ム ブ ロ マ イ ド に 替 え た ほ か は 実施 例 14と 全 く 同 様 に 反 応 を 行 な っ て 目 的 と す る 化合物 46を 6 Omg (収率 3.4% ) え

¹11 1 ス ぺ ク ト ノレ （ （5 、 〔0(；1₃) ：

3. 10 (2H， dt， J = 3Hz, 6Hz)、 3. 93 ( 2 H , t , J = 7. 5 H z ) . 6. 80〜 7. 82 (15H, m)

実施 例 36

化 合 物 47の 合 成

実施 例 10に お け る シ ク 口 プ ロ ピ ノレ ア ミ ン を 2， 4 -ジ フノレ ォ ロ ア ユ リ ン に 替 え た ほ か は 実施例 10と 全 ぐ同 様 に 反 応 を行な っ て 目 的 と す る 化合物 47を 2.95 g (収率 47% ) え た。

!H NMRス ぺ ク ト ル （ 5 、 CDC1 o) ：

3. 15 (2H, dt, J = 3Hz, 6Hz) _s 3. 90 (2H, t, J=7Hz) ,

6. 80〜 7. 55 (13H, m)

実施例 37

化 合 物 48の 合 成

実施例 7 に お け る ェ チ ルア イ オ ダィ ドをベ ン ジ ルブ ロ マ ィ ドに替え た ほか は実施例 7 と 全 く 同様に反応を行な っ た。 粗生成 物 を シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 溶 出 液 ： ク ロ 口 ホ ル ム ） で精製 し 、 目 的 と す る 化 合 物 48を 1. 1 g ( 収 率 38% ) え た

¹^ NMRス ぺ ク ト ノレ （ 5 、 CDC13) ：

3. 00 (2H， dt, J=3Hz, 6Hz)、 3.38 (2H, t， J=6Hz)、

4. 62 (2H, S)、 6. 95〜 7.48 (15H, m) 実施例 38

化合物 51の 合成

実施例 7 におけ る ェチルアイ オダィ ドを フ ヱ ネ チルブロ マイ ドに替えた ほかは実施例 7 と全 く 同様に反応を行な つ た。 粗生成物を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （溶 出 液 ： ク ロ 口 ホ ル ム ） で精製 し、 目 的 と す る 化合物 51を 0. 1 g (収率 16% ) をえ た 。

^JH NMRス ぺ ク 卜 ノレ （ 5 、 CDC1₃) : 2· 82〜 2. 98 (4Η)、

3. 35 (2Η, t, J = 6Hz)、 3. 70 (2H, t， J = 7, 5Hz)、

6. 90〜 7. 45 (15H， m)

実施例 39 - 化合物 52の 合成

60%水素化ナ ト リ ウ ム （油性） 4. 8 g を窒素下で乾燥 THF 100mlに懸濁 し、 氷浴上で冷却 し た。 こ の冷却液 に m-フ エ ノ キ シベ ン ズア ルデ ヒ ド 7. Omlと 1-ァ セ チ ル -5-メ チゾレ - 2 -ピ ロ リ ド ン 5. 6 g を乾燥 THF 300mlに溶解 し た溶液を ゆ つ く り 加え た。 添加終了後、 え ら れた懸濁液 を室温 ま で昇 温 し、 撹拌 し な が ら 16時間反応 さ せた。 反応終了後 、 反 応液を冷却 し、 メ タ ノ ー ル 40mlを ゆ つ く り 加 え、 続 い て 6 N 硫酸を加え酸性に し、 ク ロ 口 ホ ルム で抽 出 し た。 抽 出 液を乾燥後、 溶媒を減圧濃縮 し、 え ら れた残渣を シ リ カ ゲノレを担体 と す る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム に て溶 出 を行な っ た。 目 的物 を 含む画分 を集 め 、 溶媒 を留去 し、 残渣を ク ロ 口 ホ ル ム と へ キ サ ン の 混 合液か ら再結晶を行な い、 標題化合物 52を 8. 8 g (収率 78 % ) え た 。

¹E NMRス ぺ ク ト ノレ （ 5、 CDC1。） ： 1. 29 (d, J = 6Hz， 3H)、

2. 57 (m, 1H) 3. 22 (m, lH)、 3. 86 (m， lH)、 6. 76〜 7. 57 (m, 11H)

実施 例 40

化 合 物 53の 合 成

実 施 例 7 に お い て 、 化 合 物 1 に 替 え て 、 ィヒ 合 物 60を 4. 5 g 用 い 、 同様 の 操作 を 行 な う こ と に よ り 目 的 と す る 化 合 物 53を 3. 5 g (収 率 71 % ) え た 。

¹n NMRス ぺ ク ト ゾレ （ 5 、 CDCl o) : 1. 12 (t， J = 7Hz, 3H)、

1. 23 (J = 5Hz， 3H)、 1. 14〜 2.47 (m, 2H)、

2. 80〜 3. 90 (m， 3H)、 6. 63 ~ 7. 64 (m , 10 H )

実施例 41

化 合 物 54の 合 成

1-ェ チ ル マ レ イ ミ ド 12. 9 g と ト リ フ エ 二 ノレ ホ ス フ ィ ン 26. 2 g を 酢酸 200mlに 溶解 し 、 こ の 溶液 を 油浴上 で 90 °C に 加熱 し 、 撹拌 し な が ら 40分間反応 さ せ た 。 反応終了後、 冷 却 し た 反応溶液 に ェ チ ルエ ー テ ル 1 を 加 え よ く 撹拌 し 、 生 じ た 沈殿 を ろ 過 で集 め る と 、 3 - ト リ フ ヱ ニ ル ホ ス ホ ラ 二 リ デ ン -1-ェ チ ノレ コ ノヽ ク 酸イ ミ ド を 27 g (収率 66% ) え た 。

こ の イ リ ド 27 g と m- フ ヱ ノ キ シ ベ ン ズ ァ ノレ デ ヒ ド 12ml を DMSO 100mlに 溶解 し 、 こ の 溶 液 を 油 浴上 で 80 °C に 加 熱 し 、 撹拌 し な が ら 5 時間反応 さ せた 。 反応終了後 、 冷却 し た反応溶液 に 水 1 を加え 、 ク ロ 口 ホ ル ム に て 抽 出 し 、 溶 媒 を 減圧 留 去 し た 。 残 渣 を エ タ ノ ー ル で結 晶 化 さ せ 、 1 - ェ チ ノレ - 3- ( m -フ エ ノ キ シ ベ ン ジ リ デ ン ） コ ハ ク 酸 イ ミ ド を 17 g ( 収 率 83% ) え た 。

1-ェ チ ノレ - 3- ( m-フ エ ノ キ シ ベ ン ジ リ デ ン ） コ ハ ク 酸 ィ ミ ド 10 g を THF 20 Oralと エ タ ノ ー ル 300mlの混合液に溶解 し、 こ の 溶 液 を 氷 浴上 で 冷却 後 、 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム 12.3 g を加 え 、 1 時間撹拌 し た 。 こ の 間 、 15分毎 に 5 滴 の 2 N 塩化水素 （気体） 含有エ タ ノ ー ルを加え た。 反応終了 後、 反応混合物 を氷水 に注 ぎ入れ、 ク ロ 口 ホ ル ム で抽 出 し、 ク ロ ロ ロ ホ ルム層 を乾燥 し た の ち 、 溶媒 を 減圧留去 し た。 残渣 に 酢酸ェ チル と へキサ ン を加 え て結晶化 を行 な い、 目 的 とする標題化合物 54を 4· 1 g (収率 45% ) えた。

1 NMRス ぺ ク ト ノレ （ S ， CDC1₃) ： 1. 16 (t， J = 7Hz, 3H)、 2.56〜 2.96 (m, 1H)、 3, 00〜 3.80 (π， 3H)、 5.26 (br, lH)、 6.80— 7.53 (m， 10H)

実施例 42

化合物 56の 合成

実施例 41で 1-ェチルマ レイ ミ ドに替えてマ レイ ミ ド 10 g を用い、 ト リ フ ヱニルホスフ ィ ン 26.2g と 同様に反応 させ、 3-ト リ フ ヱニルホスホラニ リ デン コ ノヽク酸イ ミ ドを 32g (収 率 89 % ) え た 。

こ の ィ リ ド 32g と m-フ エ ノ キ シ ベ ン ズ ァ ノレ デ ヒ ド 15ml と を実施例 41と 同様の方法で反応を行な い、 3 - ( m-フ エ ノ キ シベ ン ジ リ デ ン） コ ノヽ ク 酸イ ミ ド 15g (収率 60% ) え

3 - （ m-フ エ ノ キ シベ ン ジ リ デ ン） コ ノヽ ク 酸イ ミ ド 2. 0 g を実施例 41と 同様の方法で、 水素化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム を 用 いて還元 し、 反応終了後、 反応混合物を 2N-塩化水素 （気 体） 含有エタ ノ ールを加えて pH= 3 と し、 氷浴上で 1 時間 撹拌 した。 撹拌終了後、 こ の混合物を冷水に注ぎ入れ、 ク ロ ロ ホ ル ム で抽 出を行な い、 ク ロ 口 ホルム層を乾燥後、 溶 媒を減圧留去 し、 目的 とする化合物 56を 1.7 _g (収率 77% ) え た。

^XH NMRス ぺ ク ト ノレ （ 5 , CDC1₃) : 1.22 (t， J = 7Hz, 3H)、

2.80〜 3· 45 (m， 2H)、 3.57 (q， J = 7Hz, 2H)、 5. 10 (ra， lH)、 6. 84〜 7. 52 (m, 10H)

実 施 例 43

化 合 物 57の 合 成

前記実施例 41と 同様 の 方法 で 1-ェ チ ル -3- ( m -フ 二 ノ キ シ ベ ン ジ リ デ ン ） コ ハ ク 酸 イ ミ ドを 10 g を水素化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム を 用 い て 還 元 し 、 反 応終了 後 、 反 応 混 合 物 を 2 N -塩化 水 素 （ 気体 ） 含 有 エ タ ノ ー ル を 加 え て pH= 3 と し 、 氷浴上で 1 時間撹拌 し た 。 撹拌終了後、 こ の 混合物 を 冷水 に 注 ぎ 入 れ 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム で抽 出 し 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 層 を 乾燥 し た の ち 溶媒 を 減圧 留 去 し 、 目 的 と す る 標 題 化 合 物 57を 4. 0 g ( 収率 36% ) え た 。

^!Η ΝΜϋス ぺ ク ト ノレ （ 5 , CDC1₃) : 1. 22 (t， J = 7Hz， 3H)、

2.82〜 3· 10 (m, 1H)、 3. 13〜 3. 86 (m, 3H)、

3.42 (q， J = 7Hz, 2H)、 5. 14 (dd, J = 6. 2Hz, 1H)、

6. 76〜 7.53 (m， 1 OH)

実施例 44

化 合 物 58の 合 成

ジ ィ ソ プ ロ ピ ノレ ア ミ ン 2.8mlの乾燥 T H F 溶 液 を - 10。 に 冷却 し 、 窒素雰囲気下 1.6 M の n -プチ ル リ チ ウ ム の へ キ サ ン 溶液 を 12.5ml加 え 、 30分後 、 こ の 溶液 を -70。C に 冷却 し 5- ( ヒ ド ロ キ シ ル メ チ ル） -2 -ピ ロ リ ジ ノ ン - 0， N -ァ セ ト ニ ド 3. 1 g を 加 え 、 1 時 間 撹拌 し 、 続 い て m-フ ユ ノ キ シ ベ ン ズ ア ルデ ヒ ド 3.5mlを加 え 、 -70^eC か ら 室温 ま で 18時間反応 さ せ た 。 反 応終 了 後 、 反 応 溶液 に 水 を 加 え 、 ク ロ 口 ホ ル ム で抽 出 し 、 溶媒 を 減圧留 去 し た 。 残渣 を シ リ カ ゲ ル を 担 体 と す る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム で溶 出 を 行 な い 、 3 - ( 1 ' -ヒ ド ロ キ シ ベ ン ジ ル） - 5 - ( ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ） - 2 -ピ ロ リ ジ ノ ン - 0 , N -ァ セ ト ニ ド 3. 0 g (収率 70% ) をえ た 。

つ ぎに こ の化合物 3.0 g をベ ンゼ ン 100mlに溶解 し 、 p- ト ルエ ン ス ル ホ ン酸 3.0 g を加え、 3 日 間加熱還流 し た。 反 応終了後 、 溶媒を減圧留去 し 、 残渣を シ リ カ ゲ ルを担体 とする カ ラ ム ク ロ ニ ト グラ フ ィ 一 に付 し、 2 % の メ タ ノ ー ルを含 む ク ロ 口 ホ ル ム で溶 出 を行な い 目 的 と す る 化合物 58を 0.8 g (収率 32% ) え た 。

^JH NMRス ぺ ク ト ノレ （ <5 , CDC1₃) ： 2.69 (d, J = 18Hz， 1H)、

3.04 (dd, J = 18, 6Hz, IH) _N 3.45 (d， J = llHz, lH)、 3.71 (d， J = llHz， IH)、 3.87 (br， IH)、 6.80〜 7.40 (m, 1 IH) 実施例 45

化合物 59の合成

化合物 56、 0.72 g と ピ ロ リ ジ ン 2.0mlと をエタ ノ ール 50ml に溶解 し、 こ の 溶液を油浴上で 24時間還流 し た 。 反応終 了後、 減圧乾固 し、 残渣を シ リ カ ゲルを担体 と す る カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー に付 し、 ク ロ 口 ホルムで溶出 して 、 目 的物 を含む画分を集め た 。 溶媒 を減圧乾固 し て 、 目 的 と す る 化合物 59を 0. 18 g (収率 23% ) え た 。

^JH NMRス ぺ ク ト ソレ （ 5 ， CDC1₃) ： 1· 60〜 2.00 (m， 4H)、

2.40〜 2.80 (m, 5H)、 2.87〜 3.20 (m , 1 H)、

4.78 (dd, J = 6, 3Hz, 1H)、 6.76〜 7.53 (m, 10H)

実施例 46

化合物 60の 合成

実施例 39で 1-ァ セ チ ル -5 -メ チ ル -2 -ピ ロ リ ド ン に 替え て 1-ァ セチル -4-メ チル -2-ピ ロ リ ド ン 5.8g を用 い 同様 に 反応 さ せた の ち 、 精製を シ リ カ ゲルを担体 と す る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー を用 い、 ク ロ 口 ホ ル ム で溶 出 を 行 な つ て 、 目 的 と す る 化合物 60を 2.6 _g (収率 23% ) え た 。 ¹n NMRス ぺ ク ト ノレ （ <5 , CDC1₃) : 1. 20 (d， J = 7Hz, 3H)、 3. 06 (dd, J = 9， 1Hz, 1H)、 3. 23〜 3. 80 (m, 1H)、

3.61 (dd, J = 9， 1Hz, 1H)、 6.74〜 7.54 (m, 10H)、

7. 67 (br, 1H)

実施例 47

化合物 61の 合成

実施例 7 で化合物 1 に替え て化合物 60を用 い同様 に反応 を行な う こ と で、 目 的 と す る 化合物 61を収率 85% でえ た。

JH NMRス ぺ ク ト ノレ （ 5 , CDC1₃) ： 1. 18 (t， J = 7Hz， 3H)、 1. 19 (d, J = 7Hz, 3H)、 2. 97 ( d d , J = 9 , 1 H z， 1 H )、

3.22〜 3.80 (m, 1H)、 3.48 (q， J = 7 Hz， 2 H)、

3.57 (dd， J = 9, lHz， lH)、 6.80〜 7.54 (m， 1 OH)

実施例 48

化合物 62の 合成

実施例 1 で 1 -ァ セ チ ル - 2 -ピ ロ リ ド ン に替え て 1 -ァ セ チ ル -4-フ エ 二 ル -2-ピ ロ リ ド ン を 用 い 、 同様 に 反応 を 行 な う こ と で、 目 的 と す る 化合物 62を収率 21 % でえ た 。

½ NMRス ぺ ク ト ル （ 5 , CDC1₃) ：

3.28 (dd、J = 7Hz, lHz， lH)ヽ 3.85 (dd, J = 7Hz, 1Hz, 1H) , 4.35 (td， J = 7， 2Hz, 1H)、 6. 0〜 7. 44 (m , 15 H )、

7.53 (d, J = 2Hz, 1H)

実施例 49

化合物 63の 合成

化合物 1、 6.0g を窒素下で乾燥エ ー テ ル 300ralに溶解 し、 氷浴上で冷却 し た 。 こ の 冷却溶液 に 、 水素化 リ チ ウ ム ァ ル ミ ニ ゥ ム 4. 3 g を ゆ つ く り 加え た。 添加終了後、 え ら れ た懸濁液を油浴上で加熱 し、 撹拌 しなが ら 8 時間還流 した。 反応終了後、 反応液を 冷却 し、 冷水 50mlを ゆ つ く り 加え 、 エー テル lOOmlで 3 回抽 出 し た。 抽出液を ろ 過 し、 溶媒 を 減圧留去する と 、 目 的 とする標題化合物 3.5 g (収率 60% ) ¾ ん た 。

^XH NMRス ぺ ク ト ゾレ （ <5 ， CDC1₃) ： 2.63 ( t d, J = 6. 1 Hz , 2H)、

3. 14 (t， J = 6Hz， 2H)、 3.67 (br, 2H)、 6.30〜 6.50 (m, 1 H)、

6.77〜 7.53 (m, 9H)

実施例 50

化合物 64の 合成

化合物 1 、 6. Og を窒素下で乾燥エーテル 300mlに溶解 し、 氷浴上で冷却 し た。 こ の 冷却溶液 に 、 水素化 リ チ ウ ム ァ ル ミ ニ ゥ ム 4.3 g を ゆ つ く り 加えた。 添加終了後、 え ら れ た懸濁液を油浴上で加熱 し、 撹拌 しながら 8 時間還流 した。 反応終了後、 反応液を冷却 し、 冷水 50mlを ゆ つ く り 加え、 エー テル 100mlで 3 回抽 出 し た。 抽 出 液を ろ 過 し、 ろ 液を 2 N 塩酸 50mlで抽 出 した。 抽 出液を氷浴上で冷却 し、 生成 す る 固体を ろ取 し、 目 的 と す る 標題化合物 64を 3.4 g (収 率 52 % ) えた。

Or _τ

IRス ぺ ク ト ノレ ： u cm" ¹

max

3470、 2840、 2746、 2595、 2477、 1597、 1580、 1493、 1489、 1273、 1218、 807、 792、 714

l NMRス ぺ ク ト ノレ （ S , CDC1₃) ：

2.92 (td, J = 7Hz, 1Ηζ， 2Η)、 3.49 (t, J = 7Hz, 2H)、

4. 19 (m, 2H)、 6.54 (m， lH)、 6. 77- 7.54 (m, 9H)

実施例 51

化合物 65の 合成

実施例 52において、 化合物 10に替えて化合物 9 を用 い、 同様 に操作 を 行な う こ と に よ り 、 目 的 と す る 化合物 65を え た （収率 60 % ) 。

¹ i NMRス ぺ ク ト ル （ 5 , CDC1₃) : 2. 16 (s, 3H)、

2.48 (br, 4H) 3. 10 (br， 2H)、 6. 00〜 6. 20 (m , 1 H )、 6. 55〜 7. 32 (m, 9H)

実施例 52

化合物 66の 合成

化合物 10、 7.0 g を窒素下で乾燥エ ー テ ル 300mlに溶解 し、 氷浴上 で冷却 し た 。 こ の 冷却溶液 に 、 水素化 リ チ ウ ム ァ ノレ ミ ニ ゥ ム 4.5 g を ゆ つ く り 加え た。 添加終了後、 え ら れ た懸濁液を油浴上で加熱 し、 撹拌 しなが ら 8 時間還流 した。 反応終了後、 反応液を冷却 し、 冷水 50mlを ゆ つ く り 加え 、 エ ー テ ル lOOralで 3 回抽 出 し た。 抽 出 液を ろ 過 し、 ろ 液 を 2 N 塩酸 50mlで抽 出 し た。 抽 出液を氷浴上で冷却 し、 炭酸 力 リ ゥ ム で中和 し、 続 い て こ の液か ら 100mlの エ ー テ ノレ で 4 回抽 出 した。 溶媒を減圧濃縮 し、 え ら れた油状物を シ リ 力 ゲルを担体 とす る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に付 し、 ク ロ ロ ホ ル ム に て溶 出 を 行な い、 目 的 と す る 標題化合物 66 を 4.4 g (収率 66% ) え た 。

、 KBr ！

IRス ぺ ク ト ノレ ： ひ cm^{- 1}

max

3000、 2825、 1608、 1588、 1502、 1267、 1233、 706

^XH NMRス ぺ ク ト ノレ （ <5 ， CDC1₃) : 1. 15 (t， J = 7Hz， 3H)、

2.53 (q, J = 7Hz, 2H) _N 2.72 (m, 4H) 3. 32 (m, 2H)、

6.29 (m, 1H)、 6.70〜 7.50 (m, 9H)

実施例 53

化合物 68の 合成

実施例 11にお け る化合物 2 を化合物 12に替えた ほか は実 施例 11と 全 く 同様 に反応を行な っ て 目 的 と す る 化合物 68 を 50mg (収率 4.4% ) え た 。

^!H NMRス ぺ ク ト ノレ （ 5 , CDC1₃) ： 0.90 (3H, t， J = 6Hz)、 1.45 (4H, m) , 2.50 ( 2H， t , J = 7. 5Hz)、 2. 70 (4H, s) , 3.35 (2H, s)、 6.30 (lH, s) 、 6. 75〜 7.45 ( 9 H , m) 実施例 54

化合物 69の合成

実施例 7 にお け る ェチルア イ オダィ ト をァ リ ルプロ マ イ ドに替えた ほかは実施例 7 と 全 く 同様に反応を行な っ て N -ァ リ ル - 3- ( m -フ エ ノ キ シ ベ ン ジ リ デ ン） -ピ ロ リ ジ ン - 2-オ ンをえた。 こ の化合物 3.9 g を実施例 11に お け る 化合 物 2 に替えて原料 と し、 実施例 11と全 く 同様の反応を行な つ て 目 的 と す る 化合物 69を 1. 5 g (収率 40% ) え た 。

^XH NMRス ぺ ク ト ノレ （ 5 , CDC1₃) ： 2.66〜 2.75 (4H， m)、 3. 15 (2H, dd, J = 6.5Hz， 13. 2Hz)、 3.32 (2H， s)、 5. 12 (1H, d, 11Hz)、 5. 22 (1H, dd， lHz， 17Hz)、

5.9 (lH, m)、 6. 29 (lH， s)、 6.75〜 7.45 ( 9 H , m )

実施例 55

化合物 70の 合成

実施例 11におけ る 化合物 2 を化合物 24に替えた ほかは実 施例 11と 全 く 同様の反応を行な っ て 目 的 と す る 化合物 70 を 0. 12 g (収率 4 % ) え た 。

¹ NMRス ぺ ク ト ル （ 5 , CDC1₃) : 1. 6 (6H, ffl)、

2.7 (6H, m)、 3.4 (2H, s)、 3.5 ( 2 H， t， J = 4.5 Hz )、

3.8 (2H, m)、 4. 6 (lH, s)、 6.30 (lH， s)、

6.8〜 7.4 (9H, m)

実施例 56

化合物 71の合成

実施例 11におけ る 化合物 2 を化合物 25に替えた ほかは実 施例 11と 全 く 同 様 の 反応 を 行 な っ て 目 的 と す る 化 合 物 71 を lOOmg ( 収 率 10% ) え た 。

²H NMRス ぺ ク ト ノレ （ （5 , CDC1₃) : 2.67 (4H, m)、

2.78 (2H， t, J = 6Hz)、 3.38 (2H, S)、 3.67 (2H, t, J = 6Hz) , 6. 29 ( 1 H， s)、 6. 82〜 7. 35 (9H， m)

実施例 57

化 合 物 72の 合成

化 合物 64、 0. 3 g を 乾燥 エ ー テ ル 10mlに 溶 解 し 、 こ の 溶 液 に ク ロ ロ 炭酸 ェ チ ル 0. 1mlと ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 0. 28mlを 加 え 、 室 温 で 18時 間 撹拌 し た 。 反応終 了 後 、 反 応 溶 液 を 水 洗 し 、 硫酸 ナ ト リ ウ ム で乾燥後 、 溶媒 を 留 去 し た 。 残 渣 を シ リ カ ゲ ノレ を 担 体 と す る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に 付 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム で溶 出 を 行 な い 目 的 と す る 化 合 物 72を 0. 3 g (収率 94% ) え た 。

½ NMRス ぺ ク ト ノレ （ S , CDC1₃) : 1. 28 (t, J = 7Hz, 3H)、

2. 81 (t， J = 7Hz， 2H)、 3. 60 (t, J = 7Hz, 2H)

4. 18 (q, J = 7Hz, 2H) 4.21 (br, 2H)、 6.28〜 6.50 (m， 1H)、 6.90〜 7. 64 (m， 9H)

実施例 58

化 合 物 73の 合成

実施例 11の 化合物 2 を化合物 1 に 替え た ほ か は 、 実施例 11と 全 く 同 様 の 反応 を 行 な っ て 2- ( m -フ ヱ ノ キ シ ベ ン ジ リ デ ン ） -ピ ロ リ ジ ン を え た 。 こ れ を エ ー テ ノレ に 溶解 し 、 2 N 塩酸 で抽 出 を 2 回 行 な っ た 。 抽 出 液 を 冷却 す る と 、 2 - ( m-フ ヱ ノ キ シ ベ ン ジ リ デ ン） -ピ ロ リ ジ ン塩酸塩が析 出 し た 。

こ の 塩 酸塩 0.49 g を 水 に 溶解 し 、 溶液 の pHを 2. 8か ら 3. 2に 、 50% 水酸化 力 リ ゥ ム 水溶液 を 用 い て 調整 し た 。 こ こ に シア ン酸カ リ ウ ム 0. 14 g の水溶液を一気 に加えた。 添 加後 20°Cで 18時間反応 さ せた。 反応液 に 水 を注 ぎ入れ ク ロ ロ ホ ル ム で抽 出 を行な っ た 。 濃縮 し 、 メ タ ノ ー ノレカヽ ら 晶析を行な い 目 的 とす る 化合物 73を 0· 33 g (収率 65% ) え

!H NMEスぺ ク 卜 ノレ （ 5，CDC1_Q) ： 2.8 (2H， dt， J = 3Hz, 6HZ)、 2. 6 (2H, t, J = 7. 5Hz)、 4. 2 (2H， s)、 4. 6 (2H, br)、 6.4 (1H, s)、 6.87〜 7.4 (9H, m)

実施例 59

化合物 74の 合成

化合物 64、 0· 3 g を ピ リ ジ ン 5 mlに 溶解 し 、 こ の 溶液 に 無水醉酸 0. lmlを加え、 室温で 2 時間撹拌後、 さ ら に油浴 上 70°Cで 2 時間反応させた。 冷却 した反応溶液を冷水に注 ぎ入れ、 エ ー テ ルで抽 出 し、 0. 1 N 塩酸で洗浄後、 硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 し た。 溶媒を減圧留去 し、 残渣 を シ リ カ ゲルを担体 と する カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に付 し 、 ク ロ ロ ホ ルム で溶出 を行な っ た。 目 的物を含む画分を集め 、 溶媒を除去 し、 標題化合物 74を 0. 1 g (収率 34% ) え た 。

XH NMR ス ぺ ク ト ル ( δ , CDC1₃) : 2. 06 (s， 3H)、

2.88 (t, J = 7Hz， 2H)、 3.50〜 3.83 ， 2H)、 4.29 (br， 2H)、

6.36〜 6.56 (m, 1H)、 6.75〜 7.55 (m , 9 H )

実施例 60

化合物 75の 合成

実施例 52において、 化合物 10に替えて化合物 53を用 い、 同様に操作を行な う こ と に よ り 、 目 的 とする化合物 75 (収 率 18 % ) を え た。

NMRス ぺ ク ト ル ( δ , CDC1₃) : 1. 14 (t, J=7Hz， 3H)、 1. 17 (d, J = 7Hz， 3H)、 1.87〜 2. 30 (m， 2H)、 2.33〜 3. 18 (m， 4H)、 3.67〜 .00 (m, 2H)、

6. 13〜 6.37 (m, 1H)、 6.67〜 7.50 (m , 9 H )

実施 例 61

化 合 物 76の 合 成

実施 例 52に お い て ィヒ 合物 10に 替 え て 化 合 物 61を 用 い 同 様 に 操 作 を 行 な う こ と に よ り 、 目 的 と す る ィヒ 合 物 76 (収 率 38 % ) を え た 。

^!Η NMRス ぺ ク ト ノレ （ <5 , CDC1₃) : 1.60 (d, J = 7Hz， 3H) 、 1. 13 (t, J = 7Hz, 3H)、 1.92〜 2.20 (m， 1H)、 2.30 (m, 2H) 、 2.52 (q， 7Hz, 2H)、 3.31 (m， 2H)、 6.20〜 6.40 (m， 1 H )、

6.76〜 7.54 (m， 9H)

実施 例 62

化 合 物 77の 合 成

3- ( m-フ ェ ノ キ シ ベ ン ジ リ デ ン ） -1-ピ ロ リ ン 6.0 g を乾 燥 THF 100mlに 溶解 し 、 -30°C に 冷却後 、 3 N 臭化 工 チ ル マ グ ネ シ ゥ ム の THF溶 液 を 10ml加 え 、 15分 間撹拌後 、 室 温 で 2 時間撹拌 を続 け た 。 反応溶液 を 10mlの 濃 ア ン モ ニ ア 水 を 含 む 100mlの 冷水 へ注 ぎ 入 れ、 ジ ク ロ ロ メ タ ン で抽 出 を 行 な っ た 。 溶 媒 を留 去 後 、 シ リ カ ゲ ル を 担 体 と す る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム で 溶 出 を 行 な い 、 目 的 と す る 化 合 物 77を 2.4 g ( 収率 39% ) え た 。

^!H NMRス ぺ ク ト ゾレ （ （5 , CDC1₃) : 1.03 (t， J = 7Hz, 3H) 、 1.23〜 2. 11 (m， 2H)、 2.50〜 2.80 (m, 2H)、

2.75~ 3.40 (m, 2H) , 3.46〜 3.73 (m, lH) 、

6. 17〜 6.37 (m, 1H)、 6.63〜 7.54 (m , 9 H)

実施 例 63

化 合 物 78の 合 成

ィ匕合物 80、 0.57 _g を乾燥 エ ー テ ル に 溶解 し 、 水素化 リ チ ゥ ムアル ミ ニ ウ ム 0.34 g を加え、 撹拌 しな が ら 、 油浴上で 6 時間還流 した。 反応終了後、 冷却 した混合溶液に冷水を 加え 、 生 じ た沈殿を ろ 別 し 、 母液か ら エ ー テ ルで抽 出 を 行な っ た 。 抽 出液を減圧乾固 し、 残渣を 中 性 ア ル ミ ナ を 担体 と す る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に付 し 、 ク ロ ロ ホ ノレム で溶出 を行な い 目 的 と す る 化合物 78を 0.4 g (収率 74 % ) え た 。

¹ NMRス ぺ ク ト ノレ （ 5 , CDC1₃) : 0. 90 (t， J = 7Hz, 3H)、 1. 13 (t, J = 7Hz, 3H)、 1.81 (qd, J = 7, 4Hz, 2H)、

1. 97〜 2.38 (m, 2H)、 2.40〜 3. 10 (m , 4 H)、

3. 15— 3.45 (m, 1H)、 6. 10〜 6.33 (m, 1H)、

6.75〜 7.50 (m, 9H)

実施例 64

化合物 79の合成

実施例 62で、 3 N臭化工チルマグネ シウ ムの THF溶液 10m 1 に替えて、 1. 6 M、 n-ブチル リ チ ウ ム の へキサ ン溶液 18ml を用 い、 3- ( m-フ ヱ ノ キ シ ベ ン ジ リ デ ン） -1-ピ ロ リ ン と 同様 に反応を行な う こ と に よ り 、 2-n-ブチル - 3- ( m-フ ェ ノ キ シベ ン ジ リ デ ン） -ピ ロ リ ジ ン を 3.2 g (収率 44% ) え つぎに こ の化合物 3.2g を実施例 65の化合物 77に替えて、 以下同様 に反応を行な う こ と に よ り 、 1-ァ セ チル - 2-n -ブ チル -3- ( m-フ エ ノ キ シベ ン ジ リ デ ン） -ピ ロ リ ジ ン を 0.8 g (収率 22% ) え た。

つぎに こ の化合物 0.6 g を実施例 63の化合物 80に替えて、 同様 に反応を行な う こ と に よ り 、 目 的 と す る 化合物 79を 0. 15 g (収率 13% ) え た 。

¹E NMR スぺ ク ト ノレ （ S , CDC1。） ： 0.92 (t， J=7Hz, 3H)、 1. 13 (t, J = 7Hz, 3H) 1. 15〜 1. 90 (m, 6H)、

2.28 (q, J = 7Hz, 2H) 2.48〜 3. 13 (m， 4H)、

3. 10~ 3.42 (m, 1H) 6. 10〜 6. 30 (m， 1H)、

6. 70〜 7. 53 (m， 9H)

実施例 65

化 合 物 80の 合 成

化 合物 77、 2. 1 g と 無水酢酸 10mlを 混合 し 、 110 °C で 2 時 間 搜拌 し た 。 冷却 後 、 ク ロ 口 ホ ル ム に 溶 解 し 、 飽和 の 重 曹 で洗 浄後 、 溶媒 を 減圧 除去後 、 シ リ カ ゲ ル を 担 体 と す る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム で 溶 出 を 行 な い 、 目 的 と す る ィヒ 合物 80を 1. 7 g (収 率 71 % ) え

^!H NMRス ぺ ク ト ノレ （ 5 ， CDC1₃) ： 0.89 ( t , J = 7 H z， 3 H )、

1.76 (qd, J = 7, 6Hz, 2H) _N 2.06 (s， 3H)、

2. 87 (td， J = 7, 1Ηζ， 2H)、 3.62 ( t， J = 7 H z , 2 H )、

4. 58 (t, J = 6Hz， 1H)、 6. 20〜 6. 37 (m, 1H)、

6.76〜 7.50 (m， 9H)

実施 例 66

化 合 物 82の 合 成

ア ル ゴ ン雰囲気下 、 メ タ ノ ー ル、 続 い てノ、。ラ ジ ウ ム 力 一 ボ ン 0.45 g、 化 合 物 10、 1.4 (4. 8111111016)を 入 れ 、 水 素添 加 しな が ら 5 時間撹拌 した。 反応終了後、 反応液を ろ 過 し 、 溶媒を減圧留 去 し 、 目 的 と す る 化合物 82を 0· 87 g (収率 61 % ) え た 。

!H NMRス ぺ ク ト ル （ S , CDC1₃) : 1.05 (3H， t， J = 7. 5Hz)、

1.58〜 2.22 (2H, m)、 2.56〜 2.78 (2H， m)、

3. 10〜 3.45 (5H, m)、 6.81〜 7. 45 ( 9 H , m )

実施例 67 化合物 83の合成

実施例 66において、 ィヒ合物 10に替えて化合物 66を用 い、 同様 の操作 を行な い、 目 的 と す る 化合物 83を収率 86 % で 2H NMRス ぺ ク ト ノレ （ S . CDCI Q) 1. 10 (t J = 7Hz, 3H)

1.21- 1. 73 (m, 1H) 1.74 2. 90 (m 9 H)

3.02 3.63 (m, 1H) 6.72 7. 53 (m 9 H)

実施例 68

化合物 84の 合成

実 施 例 10の ミ ク ロ プ ロ ピ ノレ ア ミ ン を イ ソ プ ロ ピ ノレ ア ミ ン に かえ た ほか は、 実施例 10と 全 く 同様 の 反応 を行な つ て 、 N- ( 2-プ ロ ピ ノレ） -3- ( m-フ エ ノ キ シ ベ ン ジ リ デ ン ） - ピ ロ リ ジ ン - 2 -オ ンをえた。 こ のィヒ合物 0.9 g を、 実施例 11 にお け る化合物 2 に替えて原料 と して用 い、 実施例 11と 全 く 同様の反応を行な っ て、 目的 とする化合物 84を 0.49g (収 率 58 % ) え た 。

¹E NMRス ぺ ク 卜 ノレ ： 2.35 (111, 111)、 2. 7 (2H, t J = 6Hz)、 2.8 (2H t, J = 7Hz) 3.38 (2H, s)、 6.25 (lH, s)、

6.8— 7. 35 (9H m)

実施例 69

化合物 85の 合成

実施例 11にお け る化合物 2 を化合.物 11に替えた ほかは実 施例 11と 全 く 同様 に反応を行な っ て、 目 的 と す る 化合物 85を 0.30 g (収率 22% ) え た。

1Έ. NMRス ぺ ク 卜 ノレ （ 5 , CDC1₃) : 0.46 (4H m)、

1.65 (lH m)、 2.66 (2H, t J = 6Hz) 2.87 (2H t J = 7Hz) 3.46 (2H s)、 6.29 (lH, s)、 6 · 78 7.38 (9 H, m) 化合物 86の 合 成

ィヒ合物 l 、 2.78 g と ラ ベ ッ ソ ン試薬 5. 10 g を ト ノレ ェ ン 中 で 1 時間還流 さ せた。 反応液を水に注ぎ入れ結晶化 さ せた。 こ れ を ろ 取 し 、 ベ ン ゼ ン か ら 晶析 を 行 な い 目 的 と す る 化 合物 86を 1 · 48 g (収率 50 % ) え た 。

!H NMRス ぺ ク ト ノレ （ S , CDC1₃) ： 3.2 (2H, dt, J = 3Hz, 6Hz)、 3.7 (2H， t, J = 6Hz)、 6. 9〜 7. 4 (9H, m)、 7. 7 (lH, m) 、 8.4 (1H, br)

実施例 71

化合物 1、 100 g、 乳糖 55 g お よ び乾燥馬鈴 し ょ 緞粉 41 g の混合物を水 20mlと 練合 し、 16メ ッ シ ュ の ス ク リ ー ン を通 して押 し 出 し、 40°Cで乾燥 して顆粒化 し た。 つ いで、 ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 4 g と 均一 に混合 し 、 常法に よ り 打 錠 し て 、 1 錠 200mgあ た り lOOmgの化合物 1 を含む錠剤 を え 実施例 72

実施例 71の化合物 1 にかえて化合物 10を用 いた ほかは実 施例 71と 同様の方法で、 1 錠 200mgあ た り lOOmgの化合物 10 を 含 む錠剤 を え た 。

実施例 73

実施例 71の化合物 1 にかえて化合物 64を用 いた ほか は実 施例 71と 同様の方法で、 1 錠 200mgあ た り lOOmgの化合物 64 を 含 む錠剤 を え た 。

実施例 74

実施例 71の化合物 1 にかえて化合物 67を用 いた ほかは実 施例 71と 同様の方法で、 1 錠 200mgあ た り lOOmgの化合物 67 を 含 む錠剤 を え た 。

実施例 75 実施例 71の 化合物 に か え て ィヒ 合物 75を 用 い た ほ か は 実 施例 71と 同様の方法で、 1 錠 200mgあ た り lOOmgの化合物 75 を含 む錠剤を え た 。

実施例 76

実施例 71と 同様の方法でえ ら れた顆粒 196 g を ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 4 _g と 混合 、 こ れを 200mgずつ 2 号硬 カ プセ ル に 充填 し 、 1 カ プ セ ルあ た り lOOmgの化合物 1 を 含む硬 カ プセ ル剤を え た。

実施例 77

実施例 76の化合物 1 にかえて化合物 10を用 いた ほかは実 施例 76と 同様の方法で、 1 カ プセ ルあ た り lOOmgの 化合物 10を含む硬カ プセ ル剤 を え た 。

実施例 78

実施例 76の化合物 1 にかえて化合物 64を用 いた ほかは実 施例 76と 同様の方法で、 1 カ プセルあ た り lOOmgの ィヒ合物 64を含む硬力 プセ ル剤 をえ た 。

実施例 79

実施例 76の化合物 1 にかえて化合物 67を用 いた ほかは実 施例 76と 同様の方法で、 1 カ プセルあ た り lOOmgの化合物 67を含む硬 力 プセ ル剤 をえ た 。

実施例 80

実施例 76の化合物 1 にかえて化合物 75を用 いた ほかは実 施例 76と 同様 の方法で、 1 カ プセルあ た り lOOmgの 化合物 75を含む硬 力 プセ ル剤を え た 。

実施例 81

化合物 1 10. 0 g

乳糖 85. 0 g

晶 セ ル ロ ー ス 4. 5 g ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 1.5 g

前記成分を よ く 混合 して 、 1 g あ た り lOOmgの化合物 1 を 含 む散剤 を え た 。

実施例 82

実施例 81の化合物 1 にかえて化合物 10を用 い た ほ かは実 施例 81と 同様 の方法で、 l g あ た り lOOmgの 化合物 10を 含 む散剤 を え た 。

実施例 83

実施例 81の化合物 1 に かえて化合物 64を用 い た ほか は実 施例 81と 同様 の方法で 、 l g あ た り lOOmgの ィヒ合物 64を 含 む散剤 を え た 。

実施例 84

実施例 81の化合物 1 に かえて化合物 67を用 いた ほか は実 施例 81と 同様 の方法 で、 l g あ た り lOOmgの ィヒ 合物 67を 含 む散剤 を え た 。

実施例 85

実施例 81の化合物 1 にかえて化合物 75を用 いた ほか は実 施例 81と 同様 の方法で、 l g あ た り lOOmgの ィヒ合物 75を 含 む散剤 を え た 。

Claims

請求 の 範 匪

1. 一般式 （I)

{式 中 、 ！?¹は水素原子、 炭素数 1 〜 3 の ア ルキ ル基 、 -OR⁶ (式中、 R⁶は水素原子ま た は炭素数 1 〜 3 の ア ルキ ル基を表わす） で示 さ れ る 基 ま た はハ ロ ゲ ン原子 を表 わ し、 ！?²は水素原子、 ニ ト ロ基ま たはア ミ ノ 基を表わ し、 R³は水素原子、 炭素数 1 〜 8 の ア ルキル基、 炭素数 3〜 5 の シク ロアルキル基、 ァ リ ル基、 ビニル基、 - (CH₂) n¹!?⁷ [式中、 R⁷は -OR⁸ (式中、 R⁸は水素原子、 炭素数 1 〜 3 の アルキル基ま た はテ ト ラ ヒ ドロ ピラ ニル基を表わす） で 示 さ れ る 基、 ハ ロ ゲ ン原子、 - C00R⁹ (式中、 R⁹は水素原 子ま た は炭素数 1〜 3 の ア ルキル基を表わす） で示 さ れ ノ B¹⁰

る 基、 一 CON (式中、 R ¹⁰お よ び E¹¹は それぞれ独立

R 11 して水素原子、 炭素数 1〜 3 の ア ルキル基、 (式

中、 R¹²は水素原子ま た は - 0Β^{1 ύ} (式中、 R¹³は水素原子 ま た は炭素数 1〜 3 の アルキル基を表わす） で示 さ れ る

基） で示される基、 (CH₂)n² (式中、 B¹⁴および R 15

Γ.

WO 92/17447 PCT/JP92/00410

( 73 ) は そ れぞれ独立 して水素原子ま た は炭素数 1〜 3 の ア ル キ ル基を表わ し 、 n²は 1〜 3 の整数を表わす） で示 さ れ ノ K¹⁶ る 基 を 表 わ す） で示 さ れ る 基、 シ ァ ノ 基、一 N

(式中 、 R¹⁶お よ び R¹⁷はそ れぞれ独立 して水素原子 ま た は炭素数 1〜 3 の ア ルキ ル基を表わす） で示 さ れ る 基、

-C0R¹⁸ (式中、 R¹⁸は炭素数 1〜3のアルキル基

(式中 、 R¹⁹は水素原子ま た は - OR²0 (式中 、 R²⁰は水素原 子 ま た は炭素数 1〜 3 の ア ルキル基を表わす） で示 さ れ る 基を表わす） で示 さ れる 基、 ま た は ■CH

10 で示 さ れ る 基を表わす） で示 さ れ る 基 ま た は

(式 中 、 R^{2 1}お よ び R²²は そ れぞれ独立 し て 水素原子 、 - OR²³お よ び -OR²⁴ (式中、 R²³お よ び！?²⁴はそ れぞれ独立 して水素原子また は炭素数 1〜3 の アルキル基を表わす） で示 さ れ る 基 ま た はハ ロ ゲ ン原子 を表 わす） で示 さ れ

15 る フ ヱ ニル基を表わ し、 n¹は 0〜 4 の整数を表わす ] で 示 さ れ る 基を表わ し、 R⁴は水素原子、 炭素数 1〜 3 の ァ ルキ ノレ基、 - (CH₂) n³R²⁵ [式中、 R²⁵は一 OR²⁶ (式中 、 R²⁶ は水素原子 ま た は炭素数 1〜 3 の ア ルキル基を表わす） で示 さ れ る 基 ま た は ピ ロ リ ジ ル基を表わ し、 n³は 0〜 3

20 の整数を表わす ] で示 される基を表わ し、 R⁵は水素原子、 炭素数 1〜 3 の ア ルキ ル基ま た は フ ヱ 二ル基 を表わ し 、 Y

II

X は 一 C— (式中、 Y は酸素原子ま た はィ ォゥ原子を表わ す） で示 さ れる 基ま た は -CHR²⁷ - （式中、 R²⁷は水素原子 ま た は炭素数 1 〜 5 の アルキル基を表わす） で示 さ れ る 基を表わ し、 線 は単結合ま た は二重結合を意味 し、 線 δ が単結合の と き は η = 2、 線 が二重結合の と き は η は 1 を意味する } で示 さ れる フ エ ノ キ シベ ン ゼ ン誘導 体 ま た は そ の薬理学的 に許容 し う る 塩。

2. 請求項 1 記載の フ ヱ ノ キ シベ ンゼ ン誘導体ま た は その 薬理学的 に許容 し う る 塩 を有効成分 と す る 脳機能改善 剤。

3. 請求項 1 記載の フ ヱ ノ キ シベ ンゼ ン誘導体 ま た は そ の 薬理学的 に許容 し う る 塩を有効成分 と す る 抗 う つ剤。