WO1992006976A1

WO1992006976A1 - Derive de xanthine

Info

Publication number: WO1992006976A1
Application number: PCT/JP1991/001420
Authority: WO
Inventors: Fumio Suzuki; Junichi Shimada; Akio Ishii; Hiromi Nonaka; Nobuo Kosaka; Shunji Ichikawa
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 1990-10-18
Filing date: 1991-10-17
Publication date: 1992-04-30
Also published as: EP0559893A4; CA2094270C; EP0559893B1; ATE176470T1; DE69130869T2; DE69130869D1; CA2094270A1; ES2130138T3; EP0559893A1

Description

明細

キサンチン誘導体

技術分野

本発明は、アデノシン A₂受容体拮抗作用（以下、抗 ₂作用という）を有する新規 8位一置換ヰサンチン誘導体に関する。新規 8 位一置換キサンチン誘導体は、抗 A₂作用を有する、喘息、骨粗鬆症の治療効果を持つ。

背景技術

アデノシンは A₂受容体を介して、気管支痙攣作用および骨吸収促進作用を示すことが知られている。したがってアデノシン A₂受容体拮抗剤（以下 A₂拮抗剤という）は抗喘息薬、骨粗鬆症治療薬として期待されている。

以下に示す式（A) において

および R⁵は同一または異なってメチルまたはェチルを表わし、 R⁶はメチルを表わし、 Υ³、 Γは水素を表わし、 Z'はフニルまたは 3, 4， 5— トリメトキシフヱニルで表わされる化合物が、特公昭 47 - 26516号公報に大脳刺激剤として開示されている。

また、式（Α) において R⁴、 R⁵および R⁵がメチルを表わし、 Y³ および Γが水素である化合物のうち、 Z¹がフュニルである化合物 (8—スチリルカフヱイン）〔ケミツシヱ ' ベリヒデ（Chem. Ber. 119 巻， 1525頁， 1986年〕および Z¹がピリジル、キノリルあるいはメ.トキシ置換もしくは非置換のベンゾチアゾリルである化合物〔ケミカル ' 了ブストラクト（Chem. Abst. ), 60巻， 1741h, (1964 年〉〕が知られているが、その薬理作用に関する記載はない。発明の開示

本発明は式（I )

〔式中 R'および R²は同一または異なって水素、プロピル基、ブチル基またはァリル基を表わし、 R³は水素または低級アルキル基を表わし、 Y¹および Y²は同一または異なって水素またはメチル基を表わし、 Z は置換もしくは非置換のフヱニル基、ピリジル基、ィミダゾリル基、フリル基またはチェ二ル基を表わす〕で表わされるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する, 式（ I ) の各基の定義において、低級アルキル基としては直鎖または分岐状の炭素数 1 〜 6の、えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチリレ、 tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル等があげられ、フエ二ル基の置換基としては同一または異なって置換数 1 〜 3の、例えば低級アルヰル、ヒドロキシ、低級了ルコキシ、ノヽロゲン、アミノ、ニトロ等があげられ、低級了ルキルおよび低級了ルコキシのアルキル部分は、前記低級アルキルの定義と同じであり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が包含される。

化合物（ I ) の薬理学的に許容される塩は薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。

化合物（ I ) の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としてはナトリゥム塩、力リゥム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アルミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、アンモニゥ厶塩としてはアンモニゥム、テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピぺリジン等の付加塩、薬理学的に許容されるァミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フヱニルァラニン等の付加塩があげられる。

次に化合物（ I ) の製造法について説明する。

製造法 1

化合物（ I ) において、 R ³が水素である化合物（ l a ) は、次の反応工程により得ることができる。

工程

(la)

(VII)

(式中、 R R²、 Γ、 Y²および Z は前記と同義である）

工程 1 ：

ゥラシル誘導体（m) とカルボン酸（IV) あるいはその反応性誘導体とを反応させることにより化合物（V) を得ることができる o

化合物（ΠΙ) は公知の方法（例えば、特開昭 59- 42383号公報）に準じて得ることができる。化合物（IV) の反応性誘導体としては、酸クロリド、酸プロミド等の酸ハライド類、 p—二トロフエルニエステル、 Ν—ォヰシコハク酸ィミドエステル等の活性エステル類、市販の酸無水物あるいは 1 ーェチルー 3— ( 3 —ジメチル了ミノプロピル）力ルボジィミド、ジィソプロピル力ルボジィミド、ジシクロへキシルカルボジィミド等のカルボジィミドを用い生成される酸無水物類，炭酸モノェチルヱステル、炭酸モノィソブチルエステル等との混合酸無水物類などがあげられる。

反応は化合物（IV ) を用いる場合は、無溶媒、 50〜200 で 10 分〜 5時間で終了する。

また該工程に化合物（IV ) の反応性誘導体を用いる場合は、ぺプチド化学で常用される方法に準じて以下のように実施することができる。例えば化合物（ΠΙ ) を化合物（IV ) の反応性誘導体と、好ましくは添加剤または塩基の存在下、反応させて化合物（V ) をることができる。

反応溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、二塩化エタン等のハ πゲン化炭化水素類、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび必要により氷等が適宜選択され、添加剤としては 1 ーヒドロキシベンゾトリァゾール等がまた塩基としてはビリジン、トリェチルァミン、ジメチルァミノピリジン、 N —メチルモルホリン等があげられる。

反応は- 80~ 50 tで 0. 5〜 24時間で終了する。また反応性誘導体は反応系中に生成させた後単離せずに用いてもよい。

工程 2

化合物（V ) を塩基（A法）もしくは脱水剤（B法）の存在下または加熱下（C法）反応させて化合物（ I a ) を得ることがで含る α

Α法では、塩基として水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸化物が用いられ、反応溶媒は、水、メタノール、エタノール等の低級アルコ一ル類、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が単独もしくは混合して用いられる。反応は 0〜180 t:で、 10分〜 16時間で終了する。

B法では脱水剤として、例えば塩化チォニル等のハロゲン化チォニル、ォキシ塩化リン等のォキシハロゲン化リンを用い、反応溶媒としては、無溶媒あるいは、塩化メチレン、クロ口ホルム、二塩化工タン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒が用いられる。反応は 0〜180でで、 0. 5〜： 12時間で終了する。

C法では、反応溶媒としてジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ダウサーモ A 〔ダウケミカル社製〕等の極性溶媒が用いられる。反応は 50〜200 でで 10分〜 5時間で終了する。

工程 3

化合物（ΠΙ ) とアルデヒド（VI ) を反応させることによりシッフ埴基（Ή ) を得ることができる。

反応溶媒は、酢酸とメタノール、エタノール等の低級アルコールとの混合溶媒が用いられる。反応は一 20〜100 tで 0. 5〜12時間で終了する。

工程 4

化合物（W ) を酸化剤の存在下、酸化的逞化反応に付することにより化合物（ I a ) を得ることができる。酸化剤としては、例えば酸素、塩化第二鉄、硝酸第二セリゥムアンモニゥ厶、ジェチルァゾジカルボキシレート等が例示される反応溶媒としては、例えばメタノール、ェタノール等の低級了ルコール類、塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、あるいはトルエン、キシレン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類等反応に不活性な溶媒が用いられる。反応は 0〜180 で、 10分〜 12時間で終了する。

製造法 2

化合物（ I ) において R³が低級アルキルである化合物（ l b ) は、製造法 1で得られる化合物（ I a ) より得ることができる。

(式中、 R '、 R²、 Γ、 Υ ²、 Ζ は前記と同義で、 R^{3 b} は R³の定義中の低級アルキルを表わす。）

化合物（ I a ) と了ルキル化剤とを、必要により塩基の存在下に反応させて得ることができる。適当なアルキル化剤としては、ヨウ化メチル等のアルキルハラィド類、ジメチル硫酸などのジ了ルキル硫酸類およびジァゾメタンなどのジァゾアル力ン類等が例示される。

塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル力リ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水素化了ルカリ金属およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ余属了ルコキシドなどがあげられる。反応は 0〜： 180 でで、 0.5 〜 24時間で終了する。

なお、化合物（ I b ) において Zがィミダゾリルである化合物は化合物（ l a ) の Zが保護基で保護されたイミダゾリル基である化合物を原料として、上記の方法と同様にしてアルキル化を行つた後、脱保護により得ることもできる。

ィミダゾリルの保護基としてはトリチル基、トシル基、ベンジル基、ベンジルォキシカルポニル基等があげられる。

上述した製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば泸過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種ク口マトグラフィ一等に付して単雜精製することができる。また中間体は、精製することなく次の反応に供することも可能である。

化合物（ I ) の塩を取得したいとき、化合物（ I ) が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。また、化合物（ I ) が遊離の形で得られる場合には、化合物（ I ) を適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加える方法等により塩を形成させればよい。

また、化合物（ I ) およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。

なお、化合物（ I ) の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、本発明は該光学異性体を含めすベての可能な立体異性体およびそれらの混合物も包含される。

化合物（ I ) の具体例を第 1表に示す。

化合物一 R¹ -R2 _R3 _γ1 _γ2

-(CHjJaCHa — (CH₂)₂CH₃— H — H.— H

2 -CH,

— H — CH C3

4 — CH₃ «

-CH,

8

-H 0CH₃ 化含物一 R¹ — R2 -R³ — Y¹— Y2 — i

11 — (CH₂)₂CH₃ — (CH2)₂CH₃ 一 H — H — H

12

-CH,

14 -CH,

16 — CH₃

18

-CH,

化含物 __Ri — R2 — R³ 一 Y¹ — Y² 一 2

23 — CH₂-CH=CH₂ — CH₂-CH=CH₂ "

24 ,' ,. — CH3

25 — (CH₂)₃CH₃ — (CHaJaCHg — H

26 ，， „ — CH₃

次に化合物（ I ) の薬理作用について試験例で説明する。

試験例 1 アデノシン受容体拮抗作用

1 ) アデノシン ^受容体結合試験

本試験は、 Bruns (ブランス）らの方法〔プロシーディングォブザナショナルアカデミーォブサイエンスュ一 . エス ' エー（Pro Natl. Acad. Sci. ), 77巻， 5547頁， 1980年〕に若干の改良を加えて行った。

モルモット大脳を、氷冷した

トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸（以下、 Tris- HC^ と言う）緩衝液（PH7.7) 中で、ポリトロンホモジナイザー（Ki nemat ica 社製）でホモジナイズした。懸濁液を遠心分離（50，000 x g 10分間）し、得られた沈澱に再び同量の 50mM Tris - HC^緩衝液を加えて再懸濁した後、同様の遠心分雜を行った。得られた沈澱物に、 lOOrag (湿重量） Zra2 の組織濃度になる様に、 50mM Tris- HC^緩衝液を加え、懸濁した。この組織懸濁液をアデノシンデァミナ一ゼ 0.02ュニット Zmg組織 (Sigma社製）の存在下、 37tで 30分間保温した。次いで、この組織懸濁液を遠心分離（50，000x g、 10分間）し、得られた沈澱に、 lOrag (湿重量） /miの濃度になるように、 50mil Tris- HC^緩衝液を加え、懸濁した。

上記調製した組織懸濁液 1 にトリチウ厶で標識したシクロへキシル了デノシン（³H - CHA ： 27キュリー Zmmol ； ew England Nuclear 社製） 50^ (最終濃度 1. ΙπΜ)と試験化合物 50 を加えた。混合液を 25tで 90分間静置後、ガラス繊維泸紙（GF/C;Whatman 社製）上で急速吸引^過し、ただちに氷冷した 5 m)2の 50tnM Tris-HC 緩衝液で 3回洗浄した。ガラス繊維^紙をバイアルびんに移し、シンチレ一ター（BX- H ；和光钝薬工業社製）を加え、紙上の放射能量を液体シンチレーションカウンター（4530型： Packard 社製）で測定した。

試験化合物のの受容体結合（³H- CHA結合）に対する試験化合物の阻害率の算出は、次式により求めた。 ί 薬物存在下 ― 非特異的）

での結合量結合量

阻害率 ^) = 1 X 100

¹ 全結合量一非特異的結合量 ^j

(注）全結合量とは、試験化合物非存在下での³ H-CHA結合放射能量である。

非特異的結合量とは、 10 iM N^S-(L- 2-フヱ二ルイソプロピル）アデノシン（Sigma社製）存在下での³ H-CHA結合放射能量である。

薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での³ H-CHA結合放射能量である。

その結果を第 2表に示す。なお、表中の阻害定数（Ki 値）は、 Cheng-Prusoff の式より求めた。

2 ) アデノシン ₂受容体結合試験

本試験は、ブランス（Bruns) らの方法〔モレキュラー，ファーマコロジー（ Mol. Pharmacol. ) , 29巻， 331 頁， 1986年〕に若干の改良を加えて行った。

ラット線条体から前述した ^受容体結合試験と同様の方法により線条体組織の最終沈澱物を得た。この最終沈澱物に、 5 (湿重量 Zra?) の濃度になる様に 50mM Tris-HC^緩衝液〔10mM塩化マグネシゥ厶、了デノシンデ了ミナ一ゼ 0.02ュ二ット /mg組織（Sigma 社製）を含む〕を加え懸濁した。

上記調整した組織懸濁液 1 にトリチウムで標識した Ν-ェチルカルボキサミドアデノシン（³H-NBCA: 26キュリー/ mmol;Amersham 社製）（最終濃度 3.8n )とシクロペンチルアデノシン（CPA ； Sigma 社製）（最終濃度 50nM) の混合物 50w?と試験化合物 5( J2を加えた。

25でで 120分間静置後、受容体結合試験と同様の操作により、 A₂受容体に結合している放射能量を測定した。

試験化合物の A₂受容体結合（³H- NECA結合）に対する阻害率の算出は次式により求めた。

薬物存在下非特異的

での結合量結合量

阻害率 0 1 一 X 100

全結合量一非特異的結合量

(注）全結合量とは、試験化合物非存在下での³ H- <\結合放射能量である。

非特異的結合量とは、 100 M CPA 存在下での³ H- NECA 結合放射能量である。

薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での³ H-NBCA結合放射能量である。

その結果を第 2表に示す。なお、表中の Ki値は、次式より求め o

I C 50

Ki

し · C

1 + +

K d K c

(注）式中、 IC₅。は 50% 阻害濃度、 L は³ H- XECA の濃度、 Kdは

3H-NECA の解錐定数、 C は CPA の濃度、 Kcは CPA の阻害定数をそれぞれ示す。 5

試験例 2 骨吸収抑制作用

生後 5〜 6 日の dd系マゥス新生児から頭蓋冠（vault of skull) を無菌切除した。カルシウムとマグネシウムを含まないダルべッコ修正リン酸緩衝生理食塩液（ギブコオリエンタル社製）で洗浄し、中央縫合線に沿って分割した。頭蓋冠の半分を熱で不活性化 (56t、 20分間）した馬血清 15%および子牛胎児血清 2.5%を舍むダルべッコ修正ィーグル培養液（ギブコォリェンタル社製） 1. 5 meを加えた。

下記構造を持つ化合物 Uおよび特公昭 47-26516号公報に開示された 1， 3， 7— トリメチル一 8— C (E) — 3, 4, 5 — トリメトキシスチリル〕キサンチン（以下比較化合物 Xという）をジメチルスルホキシド（以下 DM S Oという）に溶解させた。

化合物 1

比較化合物 X

培養液中に上述の試験化合物（対照は DM S Oのみ》 (反応中濃度 10_ )および 0. 15M食塩水（PH3)に溶解させた副甲状腺ホルモン〔P TH (シグマ社製）〕 (反応中濃度 10_⁸M)を加

- » ο

培養は、空気 95%、二酸化炭素 5 %および温度 37tの条件下、 48時間目に培養液を交換して、 96時間行った。 P T Hによる骨からのカルシウム溶出（骨吸収）は、 96時間目に採取した培養液中のカルシウム量を測定した _c 培養液中のカルシウム瀵度は、カルシゥム C一テストヮコー（和光純薬社製）で測定した。骨吸収率は次式により算出し、抑制効果の判定は対照に対する Duncanの多重比較検定により行った。

C P — し ϋ

抑制率（％) = X 1 0 0

C Ρ — C

新たな用紙 C_D ：試験化合物と PTH との両方で処理した培養液中の総力ルシゥム濃度

C_P ： PTH のみで処理した培養液（対照）中の総カルシゥム濃度

Co ：試験化合物および PTH のいずれも含まない培養液中の総カルシウム濃度

結果を第 3表に示した。

第 3 表

** 対照に対する有意差（Pく 0.01)

化合物 14の比較化合物に対する有意差（- "

第 3表によれば、化合物 1 4および比較化合物 Xは共に P T H による骨吸収を有意に抑制した。また化合物 1 4 の骨吸収抑制率は比较化合物 Xより有意に増加していた。

試験例 3 マウス自発運動量

試験化合物およびテオフィリン〔The MERCK INDEX 11th 9212 (1989)〕のマウス自発運動量を以下のように測定した。

体重 19〜21gの ddY 系雄性マウスを 1群 5匹用いた。試験化合物およびテオフィリンをマウスに経口投与した後、測定用ァクリル製ゲージ（縦 26x横 45 X高さ 25cm) に入れた。投与後 3時間のマウスの自発運動量をオートメックス Π (コロンバス社製）により測定した。薬物非投与の対照と試験化合物または薬物投与群の間で St uden tの t検定を行い、自発運動量の増加を判定し、さらに有意差のでる最小有効量を求めた。

結果を第 4表に示す。

第 4 表化合物最小有効量（mg Z kg · P. 0. ) 化合物 2 1. 2 5

化合物 1 2 0. 6 3

化合物 1 4 1 0

テオフィリン 2 0 第 4表によれば抗 A₂作用を持つ試験化合物はテオフィリンより約 2分の 1以下の投与量で自発運動の亢進を示した。

試験例 4 急性毒性試験

体重 20士 1 gの dd系雄性マウスを 1群 3匹用い、試験化合物を経口投与した。

投与後 7 曰後の死亡状況を観察し最小死亡量（¾1LD) 値を求めた。

その結果を第 5表に示す。

化合物 M L D ( nig/ kg )

1 3 0 0

3 3 0 0

4 3 0 0

5 3 0 0

6 3 0 0

7 3 0 0

8 3 0 0

9 3 0 0

10 3 0 0

11 3 0 0

12 3 0 0

13 3 0 0

14 >>>>>>>>>>>>>>> > 3 0 0

15 3 0 0

17 3 0 0

18 3 0 0

化合物（ I ) は、強い抗 A ₂活性を示す。従って化合物（ I ) を有効成分とする薬剤は、アデノシン A ₂受容体の機能亢進に由来する各種疾患に有効である。

化合物（ I ) またはその薬理学的に許容される塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分としての有効な量の化合物（ I ) またはその薬理学的に許容される塩を、薬理上許容される担体と混合して製造できる。これらの製薬組成物は、経口投与または注射による投与に対して適した単位服用形態であることが望ましい。

経口服用形態にある組成物の調製においては、有用な薬理的に許容しうる担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロッ剤のような経口液体調製物は、水、シユークロース、ソルビトール、フラクト一スなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、ォリーブ油、大豆油などの油類、 p — ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、スト σベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクト一ス、グルコース、シユークロース、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシゥ厶、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒド口キシプ□ ピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤および力プセル剤は投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には個体の製薬担体が用いられる。

また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とダルコース溶液の混合物から成る担体を用いて調製することができる。

化合物（ I ) もしくはその薬理的に許容される塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症犾等により異なるが、通常 1 日当り、 0. 01~ 50mg/ kgを 3 〜 4回に分けて投与するのが好ましい。

その他、化合物（ I ) はエアロゾル、微粉化した粉末もしくは噴霧溶液の形態で吸入によつても投与することができる。エア口ゾル投与に対しては、本化合物を適当な製薬学的に許容し得る溶媒、例えばェチルアルコールまたは混和製溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的に許容し得る噴射基剤と混合して用いることができる。 ^下に、本発明の実施例および製剤例を示す。

実施例 1

1, 3—ジブ口ピル一 8— (Ε) —スチリルキサンチン（化合物 1 )

桂皮アルデヒド（3.34m)? 26.5ミリモル）のメタノール（360ra2 ) 及び酢酸（15mi2) の溶液に 5, 6 —ジァミノ一 1, 3—ジプロピルゥラシル（米国特許第 2， 602, 795号公報） 6. Og (26.5ミリモル）を氷冷下ゆっくり加えた。混合液を室温で 30分攪拌後、減圧下溶媒を留去したところ、 6—ァミノ一 1, 3—ジプロピル一 5— 〔 3— フヱニルー 3— ( E ) —プロぺニリデン〕ゥラシル（化合物 a ) 6.30g (収率を不定形状晶として得た。

化合物 aの理化学的性質を以下に示す。

融点： 159.5〜161.0 t

IR( Br) V maxicm-') ： 1687, 1593

N R(CDC ₃;90ΜΗζ) δ (ppm) ： 9.75〜 9.60 (1H, m) , 7.60〜7.25(5 H, tn), 7.00〜6.80(2H,m)， 5.70(brs, 2H), 4.00〜； 3.70 (4H， m)， 2.00〜1.40(4H,m), 1.10〜 0.75 (6H， m)

MS m/e (相対強度）： 340 (100,! ）， 130 (86)

化合物 a 6.30g (18.5ミリモル）にエタノール 240mgを加え塩化第 2鉄 4.3.2 g (26.5ミリモル）と共に 2時間加熱還流した。冷却後析出した結晶を?戸取し、化合物 1を 3.61g (収率 6150白色？ te曰曰とし。

融点： 259.3 〜261.0 t (エタノールより再結晶）

元素分析値： C₁₃H₂₂N₄0₂ として

理論値（： C 67.43, H 6.55, N 16.56 実測値（％) ： C 67.40, H 6.61, \^: 16.71

IR( Br) maxicni-¹) ： 1700， 1650, 1505

NMR(DMSO-de) δ (ppm) ： 13.59(1H, brs), 7.70 〜了.55 (3H， m) , 7, 50〜7.30(3H，m)， 7.06(1H, d, J=16.5Hz), 3.99(2H, t), 3.86(2H, t), 2.80〜2.50(4H, tn), 0.95〜 0.80 (6H, m)

実施例 2

1, 3—ジプロピル一？一メチル一 8— ( E ) —スチリルキサンチン（化合物 2 )

実施例 1で得られた化合物 1 2.00g (5.90 ミリモル）を N, N—ジメチルホル厶ァミド 65πυ?に溶解させた。これに炭酸力リウム 2. ( g (14.8 ミリモル）次いでヨウ化メチル 0.74rag (11.8ミリモル）を加え、 50でにて 30分間攪拌した。混合物を冷却後、不溶物を過により除き、 ^液に永 500m)2を加えた。クロ口ホルムで 3回抽出を行い得られた有機層を合わせた。該有機層を水で 2回、飽和食塩水で 2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(溶出溶媒； 20% 酢酸ェチル Zへキサン）で分錐精製後、ェタノ一ルー永で再結晶を行い、化合物 2を 1.75g (収率 845 白色針状晶として得た。

融点： 162.8 〜163.2 で

元素分析値： C₂₀H₂ 0₂ として

-理論値 {%) ： C 68.16, H 6.86, ； 15.90

実測値（％) ： C 67.94, H 6.96, N^r 16.15

IR( Br) y max(cm-¹) ： 1690, 1654, 1542, 1450, 1437

NMR(CDCi ₃) d (ppm) ： 7.79(1H, d, J=15.8Hz), 7.65 〜 7.55 (2H， m)， 7.48〜7.35(3H， m), 6.92(1H, d, J=15.8Hz), 4.1K2H, t), 4.0 6(3H, s), 3.98(2H, t), 2.00 〜； 1.60 (4H, m)， 1.08〜 0.95 (6H, m) 実施例 3

1, 3—ジプロピル一 8— 〔 ( E ) — —メチルスチリル〕キサンチン（化合物 3 )

5, 6—ジ了ミノー 1， 3—ジプロピルゥラシル 5.00 g (22.1ミリモル）と一メチル桂皮アルデヒド 3.08ra2 (22.1ミリモル）を用い、実施例 1 とほぼ同様の操作により、 6—了ミノ一 1, 3—ジブ口ピル一 5— ( 2—メチルー 3—フヱニル一 3— ( E ) —プロぺニリデン）ゥラシル（化合物！）） 6.73 g (収率 86 )を不定形状晶として得た。

N (CDC 3, 90ΜΗζ) δ (ppm) ： 9.58(1H, s), 7.50-7.15(5H, h), 6.93(1H, brs), 5.64(2H, brs), 4.08〜 3.80 (4H， tn) , 2.09(3H₅ s), 2.00〜1.50 H,m), 1.20〜 0.85 (6H, m)

化合物 bを、実施例 1 とほぼ同様の操作を施し、化合物 3を白色結晶として得た。

融点： 194.5 -196.2 : (ェタノ一ルー永より再結晶）

元素分析値： C₂₀H₂₄N₄[)₂として

理論値^) ： C 68.16, H 6.86, N 15.89

実測値（％) ： C 67.97, H 6.64, N 15.88

IR( Br) Vmaxicm-¹) ： 1694, 1657, 1651

NMR(CDC a, 90MHz) d (ppm) ： 12.30(1H, brs), 7. ?6(1H, d, J=l.1H z), 7.50〜7.15(5H， m), 4.15(2H, t), 3.93(2H, t), 2.44(3H, d, J= 1.1Hz), 2.05〜1.40(4H，m)， 0.99(3H, t), 0.79(3H, t) 実施例 4

1, 3 —ジプロピル一 7 —メチルー 8 — 〔 ( E ) — α—メチルスチリル〕キサンチン（化合物 4 )

実施例 3で得られた化合物 3 2. 28 g (6.79 ミリモル）を用い、実施例 2 とほぼ同様の操作により、化合物 4を 1.37g (収率 57%) 白色結晶として得た。

融点： 106.8 〜109.2 X： (Iタノ-ルー水より再結晶）

元素分析値： C₂₁H_{2 S}N₄0₂として

理論値（％) ： C 68.82, H 7. 15, 15.28

実測値 · ： C 68.82, H 7. 09, Ν' 15.20

IR( Br) V maxicra-') ： 1696， 1657, 1651

N R(CDC£ 3, 90MHz) d (ppm) ： 7. 50〜？.20 (5H， m)， 6.83(1H, d, J= 1.3Hz), 4.20〜3.80(4H， m), 4.05 (3H, s), 2.35 (3H, d, J=l.3Hz), 2.00〜1.50 (4H, m)， 1. 15- 0.85 (6H, m)

実施例 5

8 — 〔 ( E ) — 4.—クロロスチリル〕一 1, 3 —ジプロピルキサンチン（化合物 5 )

5, 6 —ジァミノ一 1, 3 —ジプロピルゥラシル 5.00 g (22. 1 ミリモル）を含むジォキサン（150raj2) —水（75 の混合溶液に、 4 一クロ口桂皮酸 4.40 g (24.3 ミリモル）および 1 —ェチルー 3 — ( 3 —ジェチルァミノプロピル）力ルポジィミド塩酸塩 6.36 g (33.2ミリモル）を加えた。該溶液を pH5.5 に調節しながら室温で 1時間攪拌した。反応終了後溶液の PHを 7 としてクロ口ホルムで 3回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 3%メタノール Zクロ口ホルム）で分錐 · 精製し、 6—ァミノ一 5— 〔 (E) — 4一クロ口シンナモイル〕ァミノ一 1, 3—ジブ口ピルゥラシル（化合物 c ) 7.84g (収率 9150を不定形状晶として得た。

N R(CDCi ₃, 90MHz) d (_PPm) ： 7.78(1H, brs), 7.55(1H, d, J=15.5 Hz), 7.43 (2H, d, J=9.0Hz), 7.28(2H, d, J=9.0Hz), 6.60(1H, d, J= 15.5Hz), 5.68(2H, brs), 4, 05 〜 3.70 (4H， m)， 2.00〜 1.50 UH， m)， 1.15〜0.80(6H, m)

化合物 c 7.84g (20.1ミリモル）にジォキサン 100mi2、 2N水酸化ナトリウム水溶液 100 を加え、 10分間加熱還流した。冷却後中和し、析出した結晶を取し、これをジォキサン一水より再結晶することにより、化合物 5を 6.83g (収率 91%)白色結晶として得た。

融点： >290 t

元素分析値： C_1SH₂₁C^ f^0₂として

理論値 ^) ： C 61.20， H 5.67, N 15.02

実測値（ ) ： C 61. 7, H 5.51， N 14.91

IR( Br) リ max(cm— ¹)： 1700,· 1658, 1500

N R(DMS0-d₆) d (ppm) ： 13.58 (1H, brs) , 7.65(2H, d, J=8.5Hz), 7.62(1H， d, J=16.5Hz), 7.47(2H, d, J=8.5Hz), 7.05(1H， d, J=16.5Hz), 3.99(2H, t), 3.85(2H, t), 1.85〜 1· 55 (4H， m)， 1.00〜 0.88 (6H, m) 実施例 6

8 - 〔 ( E ) — 4—クロ口スチリル〕一 7—メチルー 1, 3—ジプロピルキサンチン（化合物 6 )

実施例 5で得られた化合物 5 4.17g (11.2 ミリモル）を用い実施例 2とほぼ同様の操作により、化合物 6を 3.60g (収率 83 ) 白色針状晶として得た。

融点： 175.0 〜187.2 t タソ -Λ より再結晶）

元素分析値： C₂₀H₂₃C^ N4O2 として

理論値（％) ： C 62.09, H 5.99， 14.48

実測値（％) ： C 62.06, H 5.68, 14.36

IR( Br) Vmaxicm-¹) ： 1697, 1662

NMR(DMS0-d₆) δ (ppm) ： 7.8K2H, d, J=8.4Hz), 7.63(1H, d, J=15.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4Hz), 7.36(1H, d, J=15.8Hz), 4.03(3H, s), 3.99(2H, t), 3.84(2H, t), 1.85〜 1.50 (4H， m) , 1.00〜 0.85 (6H， m) 実施例 7

8— 〔 ( E ) — 3, 4—ジクロロスチリル〕一 1.3—ジプロピルキサンチン（化合物 7 )

1， 3—ジプロビル一 5， 6—ジアミノウラシル 5.0 g (22.1ミリモル）及び 3, 4—ジクロロ桂皮酸 5.27g (24.3 ミリモル）を用い、実施例 5とほぽ同様の操作により、 6—アミノー 5— ； (E) 一 3, 4—ジクロロシンナモイル〕アミノ一 1, 3—ジプロピルゥラシル（化合物 d) 9.43g (収率 100%) を不定形状晶として得た。

NMR.(CDCi 3, 90MHz) d (ppm) ： 8.23(1H, brs), 7.60- 7.20 (4H, m) , 6.63(1H, d, J=15.6Hz), 5.63(2H, brs), 4.00 ~ 3.70 H， m) , 1.95 ~1.40(4H，m)， 1.10-0.80(6H, m)

化合物 d 9.24g (21.7ミリモル）を用い、実施例 5とほぽ同様の操作により化合物 7を 6.03 g (収率 683 白色結晶として得た。融点： 195.3〜201.6t (ジメチルス )tホ -水より再結晶）

元素分析値： ₃Η₂₀{]^ ₂Ν ₄0₂ として理論値（％) ： C 56.02, Η 4.94, Ν 13.75

実測値（％) ： C 55.88, Η 4.83, " 13.54

IR( Br) Vmaxicm-¹) ： 1702, 1644

NMR(DMSO-de) d (ppm) ： 13.64(1H, brs), 7.92(1H, d, J=l.5Hz), 7.70〜7.55(3H， m)， 7.14(1H, d, J=16.1Hz), 3.99(2H, t), 3.86(2H, t)， 1.80〜： 1.55(4H， m), 1.00〜 0.85 (6H， m)

実施例 8

8 - 〔 ( E ) — 3, 4—ジクロロスチリル〕一 1.3—ジプロピル一 7—メチルキサンチン（化合物 8 )

実施例 7で得られた化合物 7 3.20 g (7.86 ミリモル）を用い、実施例 2 とほぼ同様の操作により、化合物 8を 2.了 4g (収率淡黄色結晶として得た。

融点： 125.1 〜135.8 : (エタノール一水より再結晶）

元素分析値： C₂₀H₂₂C^ ₂N₄0₂ として

理論値（％) ： C 57.01, H 5.26, 13.29

実測値（： C 57.04, H 5.02, 13.21

IR( Br) Vmaxicm-¹) ： 1698, 1651

NMR(DMSO-de) δ (ppm) ： 8.16(1H, s), 7.77(1H, d, J=8.0Hz), 7.66 (1H, d, J=8.0Hz), 7.6K1H, d, J=15.6Hz), 7.47(1H, d, J=15.6Hz), 4.04(3H, s), 3.99(2H, t), 3.84(2H, t), 1.80〜し 50 (4H, m)， 0.95 〜0.80(6H, m)

実施例 9

1， 3—ジプ口ピル一 8— 〔 ( E ) — 4—メトキシスチリル〕キサンチン（化合物 9 )

1, 3 -ジプロピル一 5， 6—ジアミノウラシル 2.00 g (8.85ミリモル）及び 4—メトキシ桂皮酸 1.73g (9.74ミリモル）を用い、実施例 5とほぽ同様の操作により、 6—アミノー 1, 3—ジプロピル一 5— 〔 ( E ) — 4—メトキシシンナモィル〕アミノウラシル

(化合物 e ) 3.17g (収率 93 )を不定形妆晶として得た。

NMR(CDCi a, 90MHz) d (ppm) ： 7.78(1H, brs), 7.52(1Η, d, J=15.6 Hz), 7.36 (2H, d, J=7.8Hz), 6.79(2H, d, J=7.8Hz), 6.52 (1H, d, J= 15.6Hz), 4.00 〜3.60 H,m)， 3.79(3H, s), 1.90〜 1.40 (4H, m) , 1.10〜0. ?5(6H， m)

化合物 e 3. llg (8.06ミリモル）を用い、実施例 5とほぼ同様の操作により化合物 9を 2.24g (収率 76%)白色針状晶として得融点： 281.1〜283.8 t (2-プロパノ一ルより再結晶）

元素分析値： C₂。H₂₄N₄0₃ として

理論値（％〉： C 65.20, H 6.56, 15.20

実測値^) ： C 65.12, H 6.79, 15.48

IR( Br) V maxici-¹) ： 1694, 1650， 1515

NMR(CDC ₃) d (ppm) ： ' 13.03 (IH, brs) , 7.74(1H, d, J=16.2Hz), 7.52(2H, d, J=8.9Hz), 6.97 (1H， d， J=16.2Hz) , 6.92(2H, d, J=8.9Hz), 4.25〜4.10(4H,m)， 3.86(3H，s), 2.00〜 1.70 (4H， m) , 1.05-0.95 (6H,ra)

実施例 1 0

1, 3—ジプ¹ D ピル一 8— 〔 ( E ) — 4—メトキシスチリル〕 ― 7—メチルキサンチン（化合物 10)

実施例 9で得られた化合物 9 1.20g (3.26 ミリモル）を用い、実施例 2とほぼ同様の操作により化合物 10を 1, 19g (収率 965 得融点： 159.8 -161.3 t (エタノ一ルー氷より再結晶）

元素分析値：（： ₂₁|]₂₆ 0₃として

理論値（ ) ： C 65.94, H 6.85, 14.64

実測値（％) ： C 65, 92, H 6.90， 14.88

I ( Br) Vmaxicm-¹) ： 1695, 1658

N R(DMS0-d₆) δ (ppm) ： 7.72(2H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.16(1H, d, J=15.8Hz), 4.05〜 3.95 (2H, m)， 4.00(3H, s),

3.83(2H, t), 3.80(3H, s), 1.85〜 1.50 (4H， m) , 1.00〜 0.85 (6H， m) 実施例 1 1

8 - 〔 ( E ) — 3, 4—ジメトキシスチリル〕一 1, 3—ジプロピルキサンチン（化合物 1 1 )

1， 3—ジプロピル一 5, 6—ジ了ミノウラシル 2.00 g (8.85ミリモル）及び 3， 4—ジメトキシ桂皮酸 2.03g (9.73 ミリモル）を用い、実施例 5とほぼ同様の操作により、 6—了ミノー 5— ： (E ) — 3， 4—ジメトキシシンナモイリレ〕ァミノ一 1, 3—ジプロビリレゥラシル（化合物 f ) 3.47g (収率 94 )を不定形状晶として得た。

NMR(CDC _3l 90MHz) d (ppm) ： 7.84(1H, brs), 7.50(1H, d, J=lo.9 Hz), 7.10~6.65(3H，m), 6.53(1H, d, J=15.9Hz), 5.75(2H, brs),

4.00〜3.50(4H，m), 3.85(6H, brs), 2.00〜； 1.40 (4H， m) , 1.10~ 0.80(6H,m)

化合物 f 3.38 g (8.13 ミリモル）を用い、実施例 5とほぽ同様の操作により化合物 11 2.49 g (収率？ 75 を白色結晶として得融点： 260.0〜263.8で (ジメチスルホキシド-水より再結晶）元素分析値： C₂₁H₂₆N₄0₄ として

理論値（50 ： C 63.30, H 6.57, 14.06

実測値（％) ： C 63.29, H 6.79， N 14.21

IR(KBr) リ max(cm- ')： 1701, 1640

N R(DMSO-de) δ (ppm)： 13.39(1H, brs), 7.59 (1H, d, J=16.7Hz) ,

7.26(1H, d, J=l.8Hz), 7.13(1H, dd, J=l.8, 8.6Hz), 6.98 (1H, d, J=

8.6Hz), 6.95(1H, d, J=16.7Hz), 3.99(2H, t), 4.00 〜 3.85 (2H, t)， 3.83(3H, s), 3.80(3H, s), 1.80〜： L 55 (4H， m) , 1.00~ 0.85 (6H, m) 実施例 1 2

8 - 〔 ( E ) — 3， 4—ジメトキシスチリル：一 1, 3—ジプロピルー 7—メチルキサンチン（化合物 1 2 )

実施例 11で得られた化合物 11 1.20g (3.02 ミリモル）を用い、実施例 2とほぽ同様の操作により、化合物 12を 1.22g (収率 9850 白色針状晶として得た。

融点： 164.8 - 166.2 で（2 -プロ/り-ル-水より再結晶）

元素分析値 C₂₂H_2B として

理論値（％) ： C 64.06, H 6.84, 13.58

実測値（50 ： C 64.06, H 6.82, 13.80

IR(KBr) V max (cm-¹)： 1692, 1657

N R(DMS0-d₆) δ (ppm) ： 7.60(1H, d, J=15.8Hz), 7.40 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.28(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.18(1H, d, J=15.8Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 4.02(3H, s), 3.99(2H, t), 3.90〜 3.80 (2H, m)， 3.85 (3H，s)， 3.80(3H, s), 1.85~1.50(4H,m), 1.00〜 0.85 (6H， m) 実施例 1 3

1, 3—ジプロピル一 8— 〔 (E ) 一 3, 4, 5— トリメトキシスチリル〕キサンチン（化合物 13)

1, 3 -ジプロピル一 5， 6—ジアミノウラシル 5.0 g (22.1ミリモル）及び 3, 4， 5— トリメトヰシ桂皮酸 5.78g (24.3 ミリモル）を用い、実施例 5とほぽ同様の操作により 6—アミノー 1, 3—ジプロピル一 5— 〔 ( E ) — 3, 4, 5— トリメトキシシンナモイル〕アミノウラシル（化合物 h ) 8.06g (収率 82%)を不定形状晶として得た。

N R(CDC _3s 90MHz) d (ppm) ： 7.85(1H, brs), 7.48(1H, d, J=15.6 Hz), 6.67(2H, s), 6.56(1H, d, J=15.6Hz), 5.80(2H, brs), 4.00- 3.70(4H,m), 3.89(9H, s), 1.80〜 1.45 (4H， m) , 1.15〜 0.80 (6H， m) 化合物 h 10.02g (22.5 ミリモル）を用い、実施例 5とほぽ同様の操作により化合物 13を？.90g (収率 82%)白色針状晶として得融点： 161.8〜162.6t (ジォキサン一永より再結晶）

元素分析値： C₂₂H₂₈N ₄0₅ として

理論値（¾') ： C 61.66, H 6.58, N 13.07

実測値（： C 61.73, H 6.37, N 13.08

IR(KBr) V max (cm'¹): 1702, 1643

NMR(CDCi a, 90MHz) δ (ppm) ：12.87(1H, brs), 7.72 (1H, d, J=16.3 Hz), 6.96(1H, d, J=16.3Hz), 6.8K2H, s), 4.30〜 3.95 (4H， m)， 3.92(6H, s), 3.90(3H, s), 2.10〜： I.50 (4H， m)， 1.02(2H, t), 0.90 (2H, t)

実施例 1 4

1, 3—ジプロピル一 7—メチル一 8— 〔 ( E ) — 3, 4, 5— トリメトキシスチリル〕ヰサンチン（化合物 1 4 ) 実施例 1 3で得られた化合物 13 3.50 g (8.18 ミリモル）を用い、実施例 2とほぼ同様の操作により化合物 14を 3.44g (収率 95 %)白色結晶として得た。

融点： 168. 〜； L69.1 t (エタノール一氷より再結晶）

元素分析値： C₂₃H_3ON₄0₅として

理論値（ ) ： C 62.42, Η 6.83, Ν 12.66

実測値（50 ： C 62.48, Η 6.60, Ν 12.70

IR(KBr) V max (cm"¹) ： 1698, 1659

MR(CDC ₃,90 Hz) o (_PPm) ： 7.7K1H, d, J=15.8Hz), 6.86(2H, s), 6.78(1H, d, J=lo.8Hz), 4.30〜 3.95 (4H, m) , 4.07(3H, s), 3.93(6H, s), 3.90(3H, s), 2.05〜1.50 H，m)， 1.20~ 0.85 (6H, m)

実施例 1 5

1, 3—ジプロピル一 8— 〔 2— ( E ) - ( 2—フリル）ビニル〕キサンチン（化合物 1 5 )

1, 3 -ジプロピル一 5, 6—ジ了ミノゥラシル 5.00 g (22.1ミリモル）及び 3— ( 2—フリル）アクリル酸 3, 35 g (24.3ミリモル）を用い、実施例 5とほぼ同様の操作により、 6—アミノー 1， 3—ジプロピル一 5— 〔 3— (E) - ( 2—フリル）ァクリロイル〕アミノウラシル（化合物 i ) の粗生成物 8.02 gを不定形状曰曰として得た。

NMR(DMS0-d₆-D₂0, 90ΜΗζ) δ (ppm) ：?. ?7(1H, d, J=l.5Hz), 7.21 (1H, d, J=15.9Hz), 6.73(1H, d, J=4Hz), 6.55(1H, d, J=15.9Hz), 6.53(1H, dd, J=l.5, 4Hz), 3.90〜 3.50 (4H, m) , 1. ?0〜 1.35 H, m)， 1.00- 0.60 (6H,m)

化合物 i 8.02g (22.1ミリモル）を用い、実施例 5とほぼ同様の操作により化合物 15を 4.81g (通算収率 665ί)白色粉末として得た。

融点： 258.5〜259.0t (エタノールょり再結晶）

元素分析値： C₁₇H_2ON₄0₃ として

理論値 (%) ： C 62.18, H 6.13, N 17.06

実測値（50 ： C 62.36, H 6.14, N 17.29

IR( Br) maxicm-¹) ： 1698, 1648

N R(D S0-d₆) d (ppm) ： 13.48(1H, brs), 7.78(1H, d, J=l.7Hz), 7.45(1H, d, J=16.2Hz), 6.80(1H, d, J=3.4Hz), 6.75(1H, d, J=16.2 Hz), 6.6K1H, dd, J=l.7, 3.4Hz), 3.98(2H, t), 3.85(2H, t), 1.79 〜1.51(4H,m)， 0.95〜0.82(6H, m)

実施例 1 6

L 3—ジプロピル一 8— 〔 2— (E ) - ( 2—フリル）ビニル〕 — 7—メチルキサンチン（化合物 1 6 )

実施例 15で得られた化合物 15 3.02 g (9.21 ミリモル）を用い、実施例 2とほぽ同様の操作により、化合物 16を 2.60g (収率 82%) 白色針状晶として得た。

融点： 161,0〜161.7 ° (エタノール Z水より再結晶）

元素分析値： C_l8H₂₂N₄0₃として

理論値^) ： C 63.14, H 6.47, N 16.36

実測値 ^) ： C 63.37, H 6.53， 16.35

IR( Br) Vmaxicm-¹) ： 1699, 1651, 1562， 1459

N R(CDC ₃) δ (ppm) ： 7.54(1H, d, J=5.5Hz), 7.48(1H, d, J=l.7Hz), 6.70(1H, d, J=15.5Hz), 6.57(1H, d, J=3.4Hz), 6.49 (1H， dd， J=l.7, 3.4Hz), 4.10(2H, t), 4.00(3H, s), 3.95(2H, t), 1.80〜 1.65 (4H, m)， 1.05〜0.95(6H， m)

実施例 1 Ί

1, 3—ジプロピル一 8— C 2 - ( E ) - ( 2—チェニル）ビニル〕キサンチン（化合物 1 7 )

1, 3—ジプロピル一 5， 6—ジアミノウラシル 5.0 g (22.1ミリモル）及び 3— （ 2—チェニル）アクリル酸 3.75 g (24.3ミリモル）を用い実施例 5 とほぽ同様の操作により、 6—アミノー 1, 3—ジプロピル一 5— 〔 3— (E ) - ( 2—チェニル）ァクイル〕アミノウラシル（化合物 j ) 7.33g (収率 92%)を不定形状晶として得た。

NMR(CDC 3, 90ΜΗζ) δ (pptn) ：7.76(1H, brs), 7.72(1H, d, J=15.4Hz) 7.32(1H, d, J=5.1Hz), 7.19(1H, d, J=3.8Hz), ?.00 (1H. dd, J=3.8, 5.1Hz), 6.46 (1H, d, J=15.4Hz), 5.72(2H, brs), 4.00〜 3.70 (4H, tn) 2.00~1.45(4H，m)， 1.10〜 0.80 (6H， m)

化合物 j 7.29g (20.1ミリモル）を用い、実施例 5とほぽ同様の操作により化合物 17を 5.54g (収率 80%)淡黄色結晶として得た o

融点： 269.6 -270.5 ° (ジォキサ Z永より再結晶）

元素分析値： C₁₇H_2ON₄0₄S として

理論値（50 ： C 59.28, H 5.85， N 16.26

実測値（％) ： C 59.31, H 5.77, 16.37

IR(KBr) Vmaxicm-¹) ： 1704, 1651， 1592

NMR(DMS0-d₆) δ (ppm) ： 13.44(1H, brs), 7.78(1H, d, J=16.0Hz), 7.60(1H, d, J=5.0Hz), 7.40(1H, d, J=3.5Hz), 7.12 (1H, dd, J=3.5, 5.0Hz), 6.62(1H, d, J=16.0Hz), 4.00(2H, t), 3.85(2H, t), 1.8〜 1.5(4H,m), 0.95〜0.80(6H，m)

実施例 1 8 -

1, 3—ジプロピル一 7 —メチル一 8— [ 2 - (E) 一（ 2 —チェニル）ビニル〕キサンチン（化合物 1 8 )

実施例 17で得られた化合物 17 3.90 g (11.3 ミリモル）を用い、実施例 2とほぽ同様の操作により、化合物 18を 3.84g (収率 95 ) を淡黄色粉末として得た。

融点： 184.8 〜185.5 t (エタノールより再結晶）

元素分析値： C₁₈H_22l\'₄0₂S として

理論値（50： C 60.31, H 6.18, 15.62

実測値 (%)： C 60.23, H 6.09， N 15.53

IR(KBr) y maxicni-¹) ： 1688, 1660, 1439, 141了

MR(DMS0-d₆) δ (ppm) ： 7.79(1H, d, J=15.6Hz), 7.63 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.52(1H, d, J=3.3Hz), 7.13 (1H， dd, J=3.5 〜 5.0Hz) , 6.96(1 H, d, J=15.6Hz), 4.00(3H, s), 4.00〜 3.95 (2H， m) , 3.90〜3.80(2 H， t), 1.80〜1.50(4H， m), 0.95〜 0.85 (6H, m)

実施例 1 9

3—プロピル _ 8— ( E ) —スチリルキサンチン（化合物 1 9 ) 5, 6—ジアミノ一 1, 3—ジブ口ピルゥラシルの代わりに 5, 6 - ジァミノー 3—プロピルゥラシル（特開昭 55-57517号公報） 10.1 g (54.4 ミリモル）を用いる以外は、実施例 1 とほぼ同様の操作により、化合物 19 5.74 g (収率 355 を白色粉末として得た。

融点： >295 (N, '—ジメチルホルムァミド一水より再結晶）元素分析値： C_{1 S}H₁₅ 0₂ として

理論値（％) ： C 64.85, H 5.44, N 18.90 実測値（％) ： C 65.02, Η 5.37, Ν 19.16

IR( Br) Vmaxicin-¹) ： 1689, 1655

NMR(D S0-d₆, 90MHz) δ (ppm) ： 13.45(1H, brs), 11.03(1H, brs), 7.80〜7.20(6H，m), 7.02(1H, d, J=15.9Hz), 3.92(2H, t), 2.00- 1.50(2H,m), 0.93(3H, t)

実施例 2 0

1, 3 —ジプロピル一 8 — 〔 2 — ( E ) - ( 3 — ピリジル）ビニル〕キサンチン（化合物 2 0 )

1， 3 —ジプロピル一 5， 6 —ジアミノウラシル 5.00 g ( 22.1ミリモル）および（E) - 3 - ( 3 — ピリジル）ァクリル酸 3.63 g (24.3ミリモル）を用い、実施例 5 とほぽ同様の操作により、 6 —ァミノ一 1, 3—ジプロピル一 5 — L 3 - ( E ) - ( 3 — ビリジ:ル）ァクリロイル〕アミノウラシル（化合物 k ) の粗生成物

6.56g (収率 83%)を黄色粉末として得た。

NMR(D SQ-d_6> 90ΜΗζ) δ (ppm) ： 8.95〜 8.50 (3H， m) , 8.05(1H, d, J=

7.5Hz), 7· 70〜7.50(lH，m), 7.57(1H, d, J=17Hz), 6.95(1H, d, J= 17Hz), 6.70(2H, brs), 3, 95 〜 3.65 (4H, m)， 1.80~1.30(4H, m), 1.00〜0.70(6H,m)

化合物 7.65g (21.4 ミリモル）を用い、実施例 5 とほぽ同様の操作により化合物 20を 5.31g (通算収率 73%)淡黄色針状晶として得た。

融点： 264.8〜266.7 t (エタノールより再結晶）

元素分析値： C₁₈H₂₁N ₅0₂ として

理論値（％) ： C 63.70, H 6.23, N 20.63

実測値 0 ： C 63.80, H 6.35， N 20.58 IR( Br) リ max(cm—リ： 1708, 1656, 1591, 1575

NMR(DMS0-d₆, 90 Ηζ) δ (ppm) ： 8.80(1H, brs), 8.56(1H, d, J=6.5 Hz), 8.05(1H, d, J=7.5Hz), 7.63(1H, d, J=16.5Hz), 7.40(1H, dd, J =6.5, 7. oHz), 7.12(1H, d, J=16.5Hz), 4.15〜 3.70 (4H， m) , 2.00- 1.40(4H，m), 1.10〜0.80(6H,m)

実施例 2 1

1, 3—ジプロピル一 8— C 2 - ( E ) ― ( 4一イミダゾリル）ビニル〕 — 7—メチルキサンチン（化合物 2 1 )

4—イミダゾールァクリル酸 10 g (72 ミリモル）を N —ジメチルホルムアミド lOOrni?に懸濁させた。これに氷冷下攪拌しながらトリェチルァミン 30mi2 (216ミリモル）、次いで塩化トリチル 40 g (145ミリモル）をゆつくりと加えた。室温で 2時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮した後、水 300πΐ)2を加えた。該水溶液からクロロホルムで 3回抽出を行い、有機層を混合した後、これを水で 2回および飽和食塩水で 1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 5%メタノール Ζクロ口ホルム）で分離、精製して（ 1 一トリチル一 4一イミダゾール）アクリル酸および（ 3 ートリチル一 4—ィミダゾール）ァクリル酸の混合物 27.5gを白色粉末として得た。該カルボン酸の混合物 3.70g (9.73ミリモル）および 1， 3—ジブ口ピル一 5, 6—ジアミノウラシル 2.00 g (8.85 ミリモル）を用い実施例 5とほぼ同様の操作により、 1, 3—ジブ口ピル一 8— 〔 2— ( E ) ― ( 1 — トリチル一 4—イミダゾリル）ビュル〕キサンチン（化合物 ^ ) および 1, 3—ジプロビル一 8— 〔 2— ( E ) 一 ( 3— トリチルー 4一イミダゾリル）ビュル〕キサンチン（化合物 m) の混合物 2.62 g (通算収率 52 )を白色粉末として得た。

N R(CDCi ₃) d (ppm)： 12.40 (1H, brs), 7.64(0. 4H, s), 7.62(1H, s)， 7.58 (0.6H, s), 7.40〜 99 (1?H， m), 4. 10 〜 3.90 H, m)， 1.85〜1.60 H, m)， 1.05- 0.85 (6H, m)

化合物 ^ と化合物 mの混合物 1.96g (3.44ミリモル）を用い、実施例 2 と同様の方法により粗生成物を得た。該粗生成物をメタノール 50m<2に溶解させ、 1N塩酸 1.5mj2を加え 50tで 2時間攪拌した。溶液を約半分まで濃縮し、反応液の PHを 4 とした後、クロ口ホルムで 6回抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 10 メタノール Zクロ口ホルム）で分雜、精製し化合物 21を 640mg (通算収率 55 )不定形妆晶として得た。化合物 21 2.00gを塩化水素一メタノール溶液に作用させた後、ィソプロパノールにより再結晶し化合物 21の塩酸塩 1.04 g を得た。

融点： 236.8~ 243 で

元素分析値： C₁₇H₂₂N_s0₂ · HC_g として

理論値： C 53.89， H 6. 11， 22. 18

実測値（％) ： C 53.82, H 6.05, 22.16

IR( Br) V maxicm-¹) ： 1699， 1661

NMR(DMSO-ds) δ (ppm) ： 9. 17-(1H, s) , 7.99 (1H, s), 7.75 (1H, d, J= 16. 1Hz), 7.5K1H, d, J=16. 1Hz), 4.0K3H, s), 3.97 (2H, t), 3.83 (2H, t), 1.80-1.50 (4H, m), 0.95〜 0.80 (6H, m) 実施例 2 2

3—プロピル一 8— C (E) 一 3, 4， 5— トリメトキシスチリル〕キサンチン（化合物 2 2 )

5， 6—ジァミノ一 1一プロビルゥラシル 2.00g (11ミリモル）を N-ジメチルホルムアミド 40mi2に懸濁させた。これに N, ' - ジシクロへキシルカルボジィミド 3.37 g (16ミリモル）および 1 — ヒドロキシベンゾトリ了ゾ一ル 2.00 g (13ミリモル）を加えた。次いで 3， 4, 5—トリメトキシ桂皮酸 2.59 g (11ミリモル）を数回に分けゆっくり加えた。一晚室温で攪拌後、不溶物を^過により除き、減圧下濃縮した。残澄に 2N氷酸化ナトリゥム水溶液 40 ^を加え、 30分間加熱還流した。溶液を中和して析出する結晶を取し、イソプロパノール一永より再結晶して、化合物 22を 2.51 g

(通算収率 60 )を黄色粉末として得た。

融点： 286.0- 290.6

元素分析値： C₁₃H₂₂N₄0₅ · H₂0 として

理論値（％) ： C 56. 43, H 5.98, 13.85

実測値（50 ： C 56.41, H 6.04, N 13.59

IR(KBr) V max (cm"¹) ： 1685, 1659， 1585, 1508

N R(DMS0-d₆, 90ΜΗζ) δ (ρρπι) ： 7.60 (1H, d, J=16.5Hz), 7.05 (lH， d, J=16.5Hz), 6.98 (2H, s), 4. 10 〜 3.85 (2H， m) , 3.85 (6H, s), 3.70 (3 H， s)， 1.90〜1.45 (2H， m)， 0.9K3H, t)

実施例 2 3

1, 3—ジァリル一 8— 〔 (E) — 3， 4， 5—トリメトキシスチリル〕キサンチン（化合物 2 3 )

1， 3—ジ了リル一 5, 6—ジ了ミノゥラシル 3.0 g (13.5 ミリモル）および 3, 4, 5— トリメトキシ桂皮酸 3.55g (14.9 ミリモル）を用い、実施例 5とほぽ同様の操作により 6—アミノー 1, 3—ジァリル一 5— 〔 ( E ) — 3, 4, 5— トリノトキシシンナモイル〕了ミノウラシル（化合物 n) 4.48 g (収率 755 を不定形状晶として得た。

N R(CDCi 3, 90ΜΗζ) δ (ppm)： 7.90 1H, brs), 7.56(1H, d, J=16.0Hz)

6.7K2H, s), 6.57(1H, d, J=16. OHz), 6.15 〜 5.60 (4H， m) , 5.50〜 5.05(4H,m)₎ 4.7δ~ 4.45 (4H, m) , 3.90(9H, s)

化合物 n 4.34g (9.82 ミリモル）を用い、実施例 5 とほぽ同様の操作により、化合物 23を 2.81g (収率 68%)薄黄緑色粉末として得た。

融点： 253.1~255.4 で（ジォキサンより再結晶）

元素分析値： C₂₂H₂₄N ₄0₅ · 1/2H₂0として

理論値（％) ： C 60.96, H 5.81, 12.93

実測値（50 ： C 61.05， H 60, N 12.91

IR(KBr) リ max(cm-リ： 1704, 1645, 1583, 1510

NMR(CDCi ₃) δ (ppm) ： 12.94 (1H， brs)， 7.73 (1H, d, J=16.3Hz),

7.05(1H, d, J=16.3Hz), 6.8K2H, s), 6.12 〜 5.92 (2H， m)， 5.37〜 5.22(4H,m)， 4.83〜 4.76 (4H， m)， 3.9K6H, s), 3.90(3H, s) 実施例 2 4

1， 3—ジァリル一 7—メチル一 8— 〔 ( E ) 一 3， 4, 5— トリメトキシスチ.リル〕キサンチン（化合物 2 4 )

実施例 23で得られた化合物 23 1.13g (2.67 ミリモル）を用い、実施例 2とほぼ同様の操作により化合物 24を 620mg (収率 53 )薄黄色針状晶として得た。融点： 189.0〜191· 1 t (酢酸ェチルより再結晶）元素分析値： C₂₃H_2SN₄0₅ として

理論値 0 ： C 63.00, H 5.97, 12.77

実測値（ ) ： C 63.00, H 6.05, N 12.85

IR( Br) y max (cm"¹) ： 1699, 1660

N R(CDCi a, 90MHz) δ (ppm) ： 7.78(1H, d, J=16.0Hz), 6.85(2H, s), 6.84(1H, d, J=16.0Hz), 6.30 〜 5.75 (2H， m) , 5.45〜 5.10 (4H, m)， 4.85〜4.55(4H,m)， 4.07(3H, s) , 3.92(6H, s), 3.90 (3H, s)

実施例 2 5

1, 3—ジブチル一 8— 〔 ( E ) — 3， 4， 5— トリメトキシスチリル〕キサンチン（化合物 2 5 )

1, 3 -ジプチルー 5， 6一ジアミノウラシル 4.75 g (18.7 ミリモル）および 3， 4, 5— トリメトキシ桂皮酸 4.90g (20.6 ミリモル）を用い、実施例 5とほぼ同様の操作により 6 —アミノー 1， 3—ジブチル一 5— C ( E ) — 3, 4, 5— トリメトキシシンナモイル：ァミノウラシル（化合物 0 ) の粗生成物 10.6gを不定形状晶として得た。

N R(CDC _3> 90MHz) 6 (_PPm)： 7.85(1H, brs), 7.53(1H, d, J=16.0Hz), 6.72(2H, s), 6.57(1H, d, J=16.0Hz), δ.74(2H, brs), 4.05 〜3.70 (4H, m), 3.89(9H, s), 1.80〜： 1.15 (8H， m) , 1.15〜 0.80 (6H， m)

化合物 oを 10.6g用い、実施例 5とほぽ同様の操作により、化合物 25を 5.80g (通算収率 685 白色粉末として得た。

融点： 205.8〜207.2 で（酢酸ェチルより再結晶）

IR(KBr) Vmaxicm-¹) ： 1698, 1643, 1584, 1570, 1504

元素分析値： C₂₄H₃₂ 0₅ として理論値（： C 63.14, H 7.06, N 12.27

実測値（： C 63.48, H 6.71, 12.43

NMR(CDC 3, 90ΜΗζ) δ (ppm) ： 7.75(1H, d, J=15.8Hz), 6.98(1H, d, J=15.8Hz), 6.82(2H, s), 4.30 〜 4.12 (4H, m) , 3.98(6H, s), 3.93 (3H, s), 2.00〜0.80(14H, m)

実施例 2 6

1， 3 —ジブチルー 7 —メチル一 8 — 〔 ( E ) — 3, 4, 5 — トリメトキシスチリル〕キサンチン（化合物 2 6 )

実施例 25で得られた化合物 25を 2.50g (5.48 ミリモル）用い、実施例 2 とほぼ同様の摸作により化合物 26を 2.36g (収率 92%) 薄綠色粉末として得た。

融点： 136.8〜137.3 (エタノール一水より再結晶）

元素分析値： C₂₅H₃₄N₄0₅ として

理論値（％) ： C 63.81, H 7.28, 11.91

実測値（SO ： C 63.63, H 6.93, N 11.99

IR( Br) V max(cm-¹) ： 1692, 1659

NMR(CDC£ a, 90MHz) d (ppm) ： 7.68(1H, d, J=15.8Hz), 6.80(2H, s), 6.79(1H, d, J=15.8Hz), 4.30〜 3.90 (4H， m) , 4.03(3H, s), 3.95(6H, s)， 3.9K3H, s), 1.90〜； L rO(8H,m), 1.05- 0.80 (6H, m)

製剤例 1 錠剤

常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。

化合物 2 2 0 ig

乳糖 6 0 mg

馬鈴薯でんぶん 3 0 mg

ポリビニルアルコール 3 mg ステ了リン酸マグネシウム 1 rag

製剤例 2 散剤

常法により、次の組成からなる散剤を作成する _c 化合物 1 0 2 0 rag

乳糖 3 0 0 mg

製剤例 3 シロップ剤

常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成する。化合物 1 1 2 0 mg

精製白糖 3 0

p —ヒドロキシ安息香酸ェチルエステル

4 0 rag

p ーヒドロキシン安息香酸プロピルエステル

1 0 nig

ストロベリーフレーヾ一 0. 1 cc

これに水を加えて全量 l O O ccとする。

製剤例 4 カプセル剤

常法により、次の組成からなる力プセル剤を作成する。化合物 2 2 0 mg

乳糖 2 0 0 mg

ステアリン酸マグネシウム 5 mg

これを混合し、ゼラチンカプセルに充塡する。

Claims

請求の範囲

1. 式

〔式中、 R ¹および R²は同一または異なって水素、プロピル基、ブチル基または了リル基を表わし、 R³は水素または低級了ルキル基を表わし、 Y ¹および Y ²は同一または異なって永素またはメチル基を表わし、 Z は置換もしくは非置換のフヱニル基、ピリジル基、ィミダゾリル基、フリル基またはチェ二ル基を表わす〕で表わされるヰサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。