WO1992002231A1 - Agent anti-vih - Google Patents

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WO1992002231A1
WO1992002231A1 PCT/JP1991/001013 JP9101013W WO9202231A1 WO 1992002231 A1 WO1992002231 A1 WO 1992002231A1 JP 9101013 W JP9101013 W JP 9101013W WO 9202231 A1 WO9202231 A1 WO 9202231A1
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WO
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
fucose
physicochemical properties
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PCT/JP1991/001013
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English (en)
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Inventor
Hiroo Hoshino
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Kotai Kasei Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid

Definitions

  • the present invention relates to a novel anti-HIV agent which is effective against human immunodeficiency virus (hereinafter referred to as "HIV").
  • Acquired immune deficiency syndrome (Acqui red Immune Definition Syndrome; IDS) is a serious immunity caused by infection with HIV [Human Inimunode ficiency Virus; Nature, 321, 10 (1986)]. Due to the insufficiency and the very high mortality rate, measures against such HIV infection and AIDS have even become a major social issue.
  • anti-HIV drugs include azidothymidine, which has the effect of inhibiting reverse transcriptase.
  • azidothymidine which is used as an anti-HIV agent
  • its effects such as damage to bone marrow (dish-made tissue), headache
  • side effects such as nervous symptoms such as ⁇ are strong.
  • HIV is a genetic disease, such as a genetic disease, in which the gene becomes a virus and sneaks into the chromosomes of infected cells. The condition—necessarily requires long-term administration of the drug, and these side effects of AZT are a major obstacle to using it as an anti-HIV agent.
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop a compound having an excellent action on HIV. As a result, sea cucumber-derived polyfucosulfate and Z or a pharmaceutically acceptable salt thereof are excellent in HIV.
  • the present inventors have found that they have an anti-HIV activity and are safe even when administered to patients for a long period of time, and have completed the present invention. That is, the present invention provides an anti-HIV agent containing sea cucumber-derived polyfucose sulfate and Z or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the sea cucumber-derived polyfucose sulfate used in the present invention is polyfucose sulfate (hereinafter referred to as ⁇ PFS '') extracted from the body wall of the invertebrate sea cucumber (Holothurian), and has the following physicochemical properties. Have. ;
  • HexN hexosamin
  • F11c fucose
  • PFS is a publicly known product. For example, Anthology, 1983, 18 (3), 203-208, Science 1969, 166: 758-759, J. 'Biol Chem. 1 9 7 3, 24 8 (1), 30--33, Biochem. 1 9 7 2,7 2,1 2 6 5— 1267, ⁇ Hirosaki Medicine — 1956, 7, 142—149, respectively, and can be easily manufactured by the methods described therein.
  • Sea cucumber used in production is generally composed and extracting the body wall of the invertebrate sea cucumber (Holothiifian) using an enzyme such as lipolysis or an enzyme such as pancreatin, and separating and purifying the extract.
  • Sea cucumber used in production is generally composed and extracting the body wall of the invertebrate sea cucumber (Holothiifian) using an enzyme such as lipolysis or an enzyme such as pancreatin, and separating and purifying the extract.
  • Sea cucumber used in production is generally
  • Trout sea cucumber (Hoiothuria p e r v i c ax S e 1 e nka),
  • Haka uria edu 1 is,
  • Mi cr o t he 1 e nobi 1 is (Selenka) Isopotent, 'used.
  • Raw sea cucumber or dried sea cucumber may be used as a raw material.
  • sea cucumber is the most preferred raw material.
  • PFS has a sulfate group in the molecule as shown in the above analysis results, and this group reacts with various bases to form salts.
  • These polyfucose sulfates are stable in a salted state, and are usually isolated in the form of a salt such as sodium and Z or potassium.
  • These polyfucose sulfates can also be converted to free polyfucose sulfate by treating them with a cation exchange resin such as Dowex 50W.> Can be converted to various desired salts.
  • salts of polyfucose sulfate pharmaceutically Acceptable salts are used, for example, alkali metals such as potassium and sodium, alkaline earth metals such as calcium, magnesium, and norm, and organic bases such as pyridinium.
  • alkali metals such as potassium and sodium
  • alkaline earth metals such as calcium, magnesium, and norm
  • organic bases such as pyridinium.
  • Sea cucumber-derived polyfucose sulfate and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in various pharmacological compositions for treating HIV. That is, the anti-HIV agent of the present invention can employ various administration forms in which the active ingredient of the present invention is added with various pharmaceutically acceptable carriers, according to various aspects of HIV treatment. Examples of the form include oral preparations such as tablets, capsules, powders, granules, fine granules, solutions, emulsions, and suspensions, and parenteral preparations such as injections, suppositories, semi-solid preparations, plasters, and the like. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • S agents, granules, i-agents, etc.
  • a PH regulator, a buffer, a stabilizer, an isotonic solution, a local anesthetic, etc. are added to the active ingredient of the present invention, and intravenous, intramuscular, subcutaneous, Intradermal and intraperitoneal injections can be produced.
  • a suppository When preparing suppositories
  • a suppository can be produced by a conventional method after adding a base and, if necessary, a surfactant to the active ingredient of the present invention.
  • a base When preparing a semi-solid preparation, a base, a pH adjuster, a lubricating aid, and if necessary, a preservative, a preservative, etc. are added to the active ingredient of the present invention, and then an ointment, It can produce creams and gels and is preferably used as a lubricant.
  • excipients used in the manufacture of oral solid preparations include lactose, sucrose, starch, talc, magnesium stearate, crystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylinolecellulose, and the like.
  • Glycerin, sodium alginate, arabic gum, etc., and binders such as polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, arabia gum, shellac, sucrose, etc.
  • magnesium stearate, talc and the like can be used, and other known coloring agents and disintegrating agents can be used.
  • the tablets may be coated by a known method.
  • an oil base such as McGall, Laline, cocoa oil, fatty acid triglyceride, witezbusol (Dynamite Nobel), etc. is used. be able to.
  • Gelling agents such as methylcellulose and carboxymethylcellulose sodium are used as pH regulators, and sodium hydroxide and ammonium water are used as lubricating agents.
  • Polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, polyacrylic acid, etc. are used as preservatives and preservatives, as paraoxybenzoic esters (methyl, ethyl). , Propyl, and butyl ester).
  • the amount of the active ingredient of the present invention to be incorporated in each of the above-mentioned dosage unit forms is not fixed depending on the condition of the patient to which the present invention is to be applied or on its dosage form. It is preferable that the dose is 10 to 200 mg, that of an injection is 1 to 100 mg, and that of a suppository is 10 to 100 mg.
  • the clinical dose of the active ingredient of the present invention varies depending on the patient's age, gender, and symptoms, it cannot be determined unconditionally, but it is usually 10 to 100 rag per day, preferably about 50 to 200 mg. It can be administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • agent it can be used, for example, by applying it to the vulva on the female side or applying it to the penis on the male side before the act to prevent infection.
  • the resulting precipitate was collected and washed with a 0.1% aqueous solution of benzidine hydrochloride. This precipitate was suspended in water, a diluted aqueous solution of potassium hydroxide was added thereto, and the mixture was kept at pH 8 and stirred for 2 hours to remove free benzidine. The solution was neutralized and concentrated, then a small amount of potassium acetate was added, and 4 times the amount of ethanol was added. The resulting precipitate was collected by centrifugation, washed with ethanol and ether in that order, and dried to obtain 7.9 g of a crude product.
  • the crude product was dissolved in 500 mg of a 50% ⁇ -sodium phosphate buffer solution ( ⁇ 6.5) containing 1M sodium chloride in a concentration of 50 ⁇ .
  • DEAE—Cellulose column (2.50 cm) And purified.
  • a portion having a sodium chloride concentration of 2M was collected, dialyzed against water, and lyophilized to obtain 47 extracts from 500. Repeat the above procedure and dissolve 100 mg of the extract in 0.02 M sodium phosphate buffer (pH 6.5) containing 1 M sodium chloride, and then repeat the procedure.
  • Dried sea cucumber (Stick hopu sjaponicus Se 1 enka) was ground and the lipids were removed with acetone. 2 kg of this ground defatted sea cucumber was put into a 13.6 0.2 M potassium acetate aqueous solution, and 16 g of protease Protin A (manufactured by Daiwa Kasei) was added, followed by stirring at 7.0 ° C for 1 hour. To this solution was added 15 g of protin A again, and the mixture was stirred at 70 and stirred for 2.5 hours.
  • protease Protin A manufactured by Daiwa Kasei
  • the dried body wall of the sea cucumber (Ho 1 G ihu riai: ii rafpiiota Brand) was cut into small pieces, digested with an aqueous hydration solution, and then neutralized with acetic acid. After leaving in the refrigerator overnight, the mixture was centrifuged to obtain a clear liquid of the supernatant. A precipitate is obtained by adding twice the volume of ethanol to the solution, and the precipitate is dissolved with an appropriate amount of water, then subjected to oxidative decolorization. I got The crude was dissolved in 1:30 (W / V), 2 M potassium chloride, left in a refrigerator overnight, and centrifuged to remove the precipitate.
  • the PFS sodium ⁇ potassium salt produced in Reference Example 2 was dissolved in distilled water for injection to obtain a 5% aqueous solution. This solution was filled with 5 Omg of sea cucumber-derived polyfucose sulfate in one vial for freeze-drying and freeze-dried. Separately, saline 2 ⁇ was attached as a lysis solution.
  • An injection was prepared according to the following formulation.
  • Suppositories were prepared according to the following formulation.
  • ⁇ — 4 cells [Miyoshi 1. et al., Gann onogr., 28, 219-228 (1982) were prepared as a 2 ⁇ 10 5 cels / ⁇ medium (RPM 1640 + 10 3 ⁇ 4FCS), and 50 0 ⁇ ⁇ was added various concentrations of reference example 2 obtained in sea cucumbers from Porifukosu sulfate solution 5 0 UH, were infected with HIV after 2 hours at a rate of 5 X 1 0 3 Pf u / we 11. Four days later, MT—4 cell smear
  • virus-sensitive cells HAV antigen-positive cells
  • the cytotoxicity of sea cucumber-derived polyfucose sulfate was tested according to the above (1). That: LX 10 5 ce lls / mG was prepared in MT - 4 in the presence of cells of various concentrations of sea cucumber-derived poly fucose of Reference Example 2, after 4 days of culture, count and control of cell viability and the number of cells The cell viability at each concentration when the rate was set to 100% was calculated, and the cytotoxicity was evaluated. The results are shown in Table 2 below.
  • the anti-HIV agent of the present invention is useful for preventing HIV infection and preventing and treating AIDS and its related syndrome ARC (AIDS related complex; RR Red fie 1 d & DS Burke, Science, 18, 74-87, 188). Because of its low cytotoxicity, the active ingredient, sea cucumber-derived polyfucose sulfate, is suitable for long-term administration.
  • AIDS and its related syndrome ARC AIDS related complex; RR Red fie 1 d & DS Burke, Science, 18, 74-87, 188. Because of its low cytotoxicity, the active ingredient, sea cucumber-derived polyfucose sulfate, is suitable for long-term administration.
  • the anti-HIV agent of the present invention is effective for prevention of such HIV infection in healthy people, prevention and treatment of asymptomatic patients (carriers), and extremely effective for treatment of AIDS and ARC patients who have developed the disease. .

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Description

明 細 書
抗ヒ ト免疫不全症ゥィ ルス剤
技 術 分 野
本発明は、 ヒ ト免疫不全症ウィ ルス （本明細書において 「H I V」 という） に効力を示す新規な抗 H I V剤に関す る o
背 景 技 術
後天性免 不全症候群 [Acqui red Immune Def i ci ency S y n d r ome ； Λ I D S ) は H I V [Human Inimunode f i c i ency Vi rus ; Nature, 321, 10 (1986) 〕 の感染によって引き起こ される重篤な免疫不全症であり、 その死亡率が非常に高い ことから、 かかる H I V感染及び A I D Sに対する対策は 大きな社会的課題とさえなつている。
現在臨床的に効果があると認められている抗 H I V剤と しては、 逆転写酵素の阻害作用を有するァジ ドチミ ジン
( A Z T) が知られている。
しかし、 抗 H I V剤と して使用されているアジ ドチミ ジ ン （A Z T ) の臨床的効果は決して満足できるも でなく 、 更に、 これによる^作用、 例えば骨髄 （造皿組織） の障害 や頭痛、 - 孿等の神経症状等の副作用が強いという問題を 抱えて,いる。 特に、 H I Vは、 その遺伝子がプロウィ ルス とな. て感染した細胞の染色体に潜り込み遺伝病のような 状態になつていること—から必然的に薬剤の長期投与が要求 されており、 A Z Tの有するかかる副作用は、 これを抗 H I V剤と して用いる場合の大きな障害となっている。
かかる現状から H I V感染及び A I D Sに対して奏効す る副作用が少なく、 且つ長期投与できる新しい医薬製剤の 開発が待ち望まれている。
発 明 の 開 示
本発明者は、 H I Vに対して優れた作用を有する化合物 を開発すベぐ鋭意研究した結果、 ナマコ由来のポリ フコー ス硫酸及び Z又はその薬学的に許容される塩が H I Vに対 し優れた抗 H I V作用を有し、 同時に長期間、 患者に投与 しても安全であることを見出し本発明を完成するに至った。 即ち本発明は、 ナマコ由来のポリフコース硫酸及び Z又 はその薬学的に許容される塩を有効成分と して含有する抗 H I V剤を提供するものである。
本発明で用いられるナマコ由来のポリフコース硫酸は無 脊椎動物ナマコ （H o l o t h u r i a n ) の体壁から抽出されたポ リ フコース硫酸 〔以下、 「P F S」 と称する〕 であり、 下 記物理化学的特性を.有する。 ；
o性状.： 白色不定形強吸湿性粉末。
。分子量 ： 約 2万〜 2 0万 (ポリア ^ リルァ ミ ド電気泳動 法） 。 ■ 組成分析 ： 重量組成は次の通り。
へキソサ ミ ン 1〜 7重量％
フ コ ー ス 4 5〜 6 5重量％
硫 酸 基 2 5〜4 2重量％
へキソサ ミ ン （以下、 H e x Nという） 、 フコース （以 下、 F 11 c という） 及び硫酸基の分析は、 下記方法を採用 した。
• H e x
ブルメ ンクラ ンツ （ B 1 um e n k r a n t z ) 法 〔ク リニカル ノく ィォケ ミ ス ト リ ー （Cl in, Bioc em. ) 9 : 26 9
( 1 7 6) 〕 o
• F u c
ディ ッ シュ （Dische) 法 〔ジャーナノレ ォブ ノ ィォ口 ジカル ケ ミ ス ト リ ー （ J. Biol. Chem. ) 1 7 5 : 5 9 5 ( 1 948) 〕 。
•硫酸基
ドッ ジソ ン （ D 0 d g s 0 n ) 法 〔バイオケ ミ カル ジャーナ ル （Biochem. J. ) ,7 つ ： 3 ' 2 ( 1 9 6 1 ) 〕 。
P F Sは公知物 ' てめり、 えば葯学学報 1 983 , 1 8 (3) ， 2 0 3— 2 08、 Science 1 9 6 9 , 1 66 ： 7 58— 7 5 9、 J.' Biol. Chem. 1 9 7 3, 24 8 ( 1 ) , 3 0— 3 3、 Biochem. 1 9 7 2, 7 2, 1 2 6 5— 1267、 ·弘前医学 — 1956, 7, 142— 149にそ れぞれ記載されており、 これらに記載された方法により容 易に製造できる。
具体的には、 無脊椎動物ナマコ （Holothiif ian ) の体壁 をアル力 リ分解又はパンク レアチン等の酵素により分解抽 出し、 その抽出物から分離精製することにより製造される。 製造の際使用されるナマコと しては、 一般的には
マナマコ C S t i c h 0 p u s j apon i cu s S e 1 e nk a 〕 、
シカクナマ -コ CSt i c h o u s c h 1 o r on o y u s Brandt] 、
S t i chopu s va r i ega t us Semper 、
トラフナマコ 〔Hoiothuria p e r v i c a x S e 1 e nk a 〕 、
クロナマコ [Ho 1 o thu r i a a t r a 〕 、
ジャノメナマコ [Ho 1 o thur i a a rgus] 、
ァカ ミ シキリ 〔Holo uria edu 1 i s 〕 、
ハネジナマコ [ Ho 1 o t hu r i a scabra 〕 、
ォキナマコ [Pa ra s t i chopus nigripunctatus 、
パイ カナマコ 〔Thel enota ananas] 、
フジナマコ 〔 Ho 1 ο ί h u r i s * man a c a r Lesson 〕 、
ニセクロナマコ [Ho 1 o t hu-r i a 1 eu c o s p ί i ji a Brandt] 、
イ シコ [ Cu c uma r i a c h-r o n h j e 1 m i 〕 、
グミ 〔 C u c u m a r i a e c h i n a t a〕 、. . キンコ [ Cu c uma r i a f r on d o s a J ap on i c a 〕 、 ゴカクキンコ P e n t a c t a a u s t r a 1 i s ] 、
シロナマコ [Paracaudina c h i 1 e n s i s r a n s on n e t i 3 、 シリ ブ卜ィモナマコ o 1 a d i a mu s c u 1 u s 〕 、
ホソイカ リナマコ CLeptosynapta i nh a e r e n s 、
ムラサキクノレマナマコ CPo 1 y che ί ra r u f e s c e η s 、
ォォイカ リナマコ 〔Synapta ma c u 1 a t a] 、
Ha 1 o d e i ma c i n e r a s c e n s (Brandt) 、
A c t i n o p y g a lacanora (Jaeger) 、
A c t i n o p y g a e c i n i t e s (J a e g e r)
Mi c r o t he 1 e nobi 1 is (Selenka) 等力、'使用される。 原料とな るナマコと しては生ナマコ或は乾燥したナマコであっても 良い。 上記ナマコの中ではマナマコが原料と して最も好ま しい。
P F Sは上記分析結果の通り硫酸基を分子中に有してお り、 該基は種々の塩基と反応し塩を形成する。 これらのポ リ フコース硫酸は塩になった状態が安定であり、 通常ナ ト リ ウム及び Z又はカ リ ウム等の塩の形態で単離される。 こ らのポリ フコース硫酸の塩はダウエックス 50W等の陽ィ オン交換樹¾等で処理する とにより遊離 ポリ フコース 硫酸に導く ことも可能であ ： > 又、 これらは、 更に必要に 応じ公知慣用の塩交換を行い、 所望の種々の塩に変換する ことができる。 ポリ フコース硫酸の塩と しては、 薬学的に 許容される塩が用いら—れ、 例えばカ リ ウム、 ナ ト リ ウム等 のアルカ リ金属、 カルシウム、 マグネシウム、 ノ リ ウム等 のアル力 リ土類金属、 ピリ ジニゥム等の有機塩基等が挙げ られる。 後記、 参考例に P F Sの製造方法について詳述す る 0
ナマコ由来のポリフコース硫酸及び/又はその薬学的に 許容される塩は、 H I V治療の目的と して種々の薬理組成 物に使用できる。 即ち、 本発明の抗 H I V剤は、 H I V治 療の種々の態様に応じて、 本発明有効成分に薬学的に許容 される種々の担体を加えた各種の投与形態を採用できる。 該形態と しては例えば錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤等の経口剤、 注射剤、 坐剤、 半固形剤、 硬膏剤等の非経口剤のいずれでも良く 、 これら 投与形態はそれぞれ、 当業者に公知慣用の製剤方法により 製造できる。 経口用固型製剤を調製する場合は、 本発明の 有効成分に'賦形剤、 必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により錠剤、 カプセル ikへ |S [剤、 顆粒剤、 «i剤等を製造することがで きる。 注射剤を調製する場合は、 本発明の有効成分に P H 調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化箚、 局所麻酔剤等を添 加し、 常法により静脈内、 筋肉内、 皮下、 皮内並びに腹腔 内用注射剤を製造することができる。 坐剤を調製する場合 には、 本発明の有効成分に基剤、 更に必要に応じて界面活 性剤等を加えた後、 常法により、 坐剤を製造することがで きる。 半固形剤を調製する場合には、 本発明の有効成分に 基剤、 P H調整剤、 潤滑補助剤、 更に必要に応じて防腐剤、 保存剤等を加えた後、 常法により、 軟膏剤、 ク リーム剤、 ゼリ一剤を製造することができ、 潤滑剤と して用いるのが 好ま しい。
経口用固..型製剤を製造する際に用いられる賦形剤と して は、 例えば乳糖、 蔗糖、 デンプン、 タルク、 ステア リ ン酸 マグネシウム、 結晶セルロース、 メ チルセルロース、 カル ボキシメ チノレセルロース、 グリセ リ ン、 アルギン酸ナ ト リ ゥム、 アラ ビアゴム等が、 結合剤と してはポリ ビニルアル コール、 ポ リ ビニルエーテル、 ェチルセルロース、 ァラ ビ ァゴム、 シヱラック、 白糖等が、 滑沢剤と してはステアリ ン酸マグネシウム、 タルク等が、 その他、 着色剤、 崩壊剤 等は通常公知のものを用いることができる。 尚、 錠剤は周 知の方法により コーティ ングしても良い。
坐剤を製造する際の基剤と しては、 例えばマク口ゴール、 ラ リ ン、 カカオ油、 脂肪酸ト リ グリ セライ ド、 ウイ テツ ブゾール （ダイナマイ ト ノーベル社製） 等の油性基剤を 用いることができる。
半固形剤を製造する際の基剤と しては、 例えばカルボキ シメ チルセルロース、—カルボキシメ チルセルロースナ ト リ ゥム等のゲル化剤が、 p H調整剤と しては、 水酸化ナ ト リ ゥム、 ァンモニァ水等が、 潤滑捕助剤と しては、 ポリェチ レングリ コール、 ポ リ ビニルアルコール、 カルボキシメ チ ルセルロース、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 ポリアク リル酸等 が、 防腐剤、 保存剤と しては、 パラォキシ安息香酸エステ ル類 （メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 プチルエステル） 等が 挙げられる。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明有効成 分の量は、 これを適用すべき患者の症状により或はその剤 型等により一定でないが、 一般に、 投与単位形態当り経口 剤では 1 0 〜 2 0 0 mg、 注射剤では 1 〜 1 0 ◦ mg、 坐剤で は 1 0 〜 1 0 O m gとするのが好ま しい。 本発明有効成分の 臨床投与量は、 患者の年齢、 性別、 症状によってそれぞれ 異なる為一概に決定できないが、 1 日当り通常 1 0 〜 1 0 0 0 rag、 好ま しく は 5 0 〜 2 0 0 m g程度であり、 1 日 1 〜 4回に分割して投与することもできる。
m ■ 剤と しては例えば胜行為の前に女性側の外陰部に^ 布したり、 男性側の陰茎に塗ることによ 感染の予 防と して用いることができる。
発明を実施するための最良の形態 以下、 参考例、 実施例及び薬理試験を挙げて、 本発明を 更に具体的に説明する。 尚、 参考例及び実施例における％ は重量％を意味する。
参考例 1 P F S - 1 の製造
亲 r なナマコ ( S t i c h opu s j a pon i c u s Se 1 enka ) 4 kgcD 内臓を除き、 水洗後破壊し、 エタノール処理で脱水し、 乾 燥粉末と したものを原料と した。 これの一定量に 5 0倍量 の水を加え、 希水酸化力 リ ゥム水溶液を加えて p H 8に保 ちながら室温で一晩撹拌した。 不溶物を遠心分離と泸過に より除いた。 不溶物は更に同一条件で二乃至三回抽出を行 つた。 得られた抽出液を合わせ、 水に対して透析し、 生じ た沈殿を 戸別した。 この抽出液に 1 %塩酸べンジジン水溶 液を、 もはや沈殿を生じなく なるまで加えた。 生じた沈殿 を集め、 0. 1 %塩酸べンジジン水溶液で洗浄した。 この 沈殿を水に懸濁し、 希水酸化カ リ ウム水溶液を加えて p H 8に保ち 2時間撹拌し、 遊離するべンジジンを取り除いた。 沪液を中和し、 濃縮後、 少量の酢酸カ リ ウムを加え、 4倍 量のエタノールを加えた。 生じた沈殿を遠心分離により集 め、 エタノール、 エーテルの順で洗浄し、 乾燥し、 粗精^ 物' 7 , 9 gを得た。
こ の粗精製物を 5 0 0 mgずつ 5 0 Πΐβの、 1 M塩化ナ ト リ ゥムを含む 0. 0 2 Μ燐酸ナ ト リ ウム緩衝液 （ ρ Η 6. 5 ) に溶カヽし、 D E A E —セルロースカラム （ 2. 5 5 0 cm) により精製した。 溶出液に塩化ナ ト リ ゥムを含む 0. ◦ 2 M燐酸ナ ト リ ウム緩衝液 （p H 6. 5 ) を用い、 塩化ナ ト リ ウム濃度を 1 Mから 3 Mまで変えて、 流速 30 inG/hで 溶出した。 塩化ナ ト リ ゥム濃度が 2Mの部分を集め、 水に 対して透析し、 凍結乾燥を行い、 500 より 4 7 の抽 出物を得た。 これを繰り返して得た抽出物の 1 0 Omgを 1 Οπΐβの、 1 M塩化ナ ト リ ウムを含む 0. 02M燐酸ナ ト リ ゥム緩衝液 （p H 6. 5 ) に溶かし、 同様の操作により精 製した。 塩化ナ ト リ ゥム濃度が 2 Mの部分を集め、 水に対 して透析し、 凍結乾燥を行い、 1 00 tngより 4 7 mgの抽出 物を得た。 この抽出物を 5mGの、 1 M塩化ナ ト リ ウムを含 む 0. 02 M燐酸ナ ト リ ウム緩街液 （p H 6. 5) に溶か し、 D E A E—セルロースカラム （ 1. 4 x 27 cm) によ り精製した。 溶出液に塩化ナ ト リ ウムを含む 0. 02M燐 酸ナ ト リ ウム緩衝液 （p H 6. 5) を用い、 塩化ナ ト リ ウ ム濃度を 1 Mから 2Mまで変えて、 流速 1 OmSZhで溶出 した。 塩化ナ ト リ ゥム濃度が 1. 5 Mの部分を集め、 水に 対して透析し、 凍結乾燥を行い、 407·Ι よ- 28mgの精製 物を得た。 この精製物の分¾値は、'以下の通りである。
分子量 ： 1 7万〜 18万 （ポリア、ク リルアミ 法）
フ コ ー ス ： 59. 5 %
硫 酸 基 ： 32. 7 % へキソサ ミ ン ： 1. 83 %
ゥ ロ ン 酸 0. 1 3 %
ペ ン ト ー ス 1. 04 %
蛋 白 質 1. 0 0 %
灰 分 22. 2 %
参考例 2 P F S 2の製造
乾燥したナマコ ( S t i c hopu s j apon i cus Se 1 enka ) を粉 砕し、 アセ ト ンで脂質を取り除いた。 この粉砕脱脂ナマコ 2 kgを 1 3. 6 の 0. 2M酢酸カ リ ウム水溶液中に投入 し、 プロテアーゼであるプロチン A (大和化成製） 1 6 g を加え、 7.0 °Cで 1時間撹拌した。 この溶液にプロチン A 1 5 gを再度加え、 7 0てで 2時間半撹拌した。 遠心分離 により不溶物を除去した後に、 3 2 0 gの塩化ナ ト リ ウム を加え、 20 %となるまでエタノールを加え、 4てで一晩 放置し、 生じた沈殿を遠心分離により除去した。 この上清 液に、 飽和塩化セチルピリ ジニゥム水溶液をもはや沈殿が 生じなく なるまで加え、 室温で一晚放置し、 生じた沈殿を 集め、 水で洗浄した。 この沈殿物をエタノール 1680inG に加温溶解し、 室温まで冷却し、 生じた ¾殿物を集め ：.。 この沈殿物を n —プコパノール 2 に加温溶解し、 室温ま で冷却し、 生じた沈殿物を集めた。 この沈殿物を n —プロ パノール ： 水 （2 ： 1 ) 溶液 1 6 0 Ο ϋΐβに加温溶解し、 室 温まで冷却した。 生 た沈殿物を遠心分離により除去し、 この上清液に酢酸カ リ ウムを 1 % (WZV) 加え、 生じた 沈殿物を集めた。 この沈殿物を、 エタノール、 アセ ト ンの 順に洗浄し、 減圧乾燥し、 粗精製物を 34. 2 g得た。 こ の粗精製物を、 855m6の 2%塩化ナ ト リ ウム添加 1 M水 酸化ナ ト リ ゥム溶液に溶解した。 この溶液に過酸化水素水 (30%) 85. 5 H1Gを滴下し、 60てで 6時間撹拌した。 室温まで冷却し、 遠心分離により不溶物を除去し、 上清液 の ρ Ηを 6. 5に調整した。 この溶液にエタノールを 35 %となるまで加え、 4 °Cにまで冷却した。 生じた沈殿物を 遠心分離により除去し、 上清液に更に 56%となるまでェ 夕ノールを加えた。 4てまで冷却し、 生じた沈殿物を遠心 分離により集めた。 沈殿を 220 πΐβの水に溶かし、 この溶 液を Ι Ι Ο Οπΐδの 0. 5 %酢酸力リ ゥム添加エタノールに 滴下した。 4 にまで冷却し、 生じた沈殿物を遠心分離に より集め、 この沈殿物をエタノール、 アセ ト ンの順で洗浄 し、 減圧乾燥し、 精製物 24. l gを得た。 この精製物の 分析値は以下の通りであつた。 - 分子量 ： 1 0万 1ュ万 （ポリ 'アク リルア ミ ド法）
〔な〕 ： — 199ノ マ 8° ..
フ コ ー ス ： 53. 6 % '：:
へキソサ ミ ン ： 5. 1 % 1 ゥ ロ ン 酸 0. 4 %
硫 酸 基 3 5. 6 %
蛋 白 質 7 %
ナ ト リ ウ ム 5. %
カ リ ウ ム ： 6. 4 %
参考例 3 P F S - 3の製造
参考例 2と同様な操作で下記物理化学的特性を有する P F Sを 5. 3 g得た。
分子量 ： 1 2万〜 1 3万 （ポ リアク リルア ミ ド法）
〔な〕 : ー 2 04. 2 3。
フ コ 一 ス ： 5 3. 3 %
へキソサ ミ ン 4. 2 %
ゥ ロ ン 酸 0. 3 %
硫 酸 基 3 2. 6 %
0. 8 %
ナ ト リ ウ ム 5. 0 %
カ リ ウ ム 9. 6 %
参考例 4 P F S — 4の製造
ニセク ロナマコ (Ho 1 G ihu r i a i : ii r a f p i i o t a Brand , の 乾燥した体壁を細かく切り、 水酸化力 リ ゥム溶液で消化し た後、 酢酸で中性と した。 これを泸過し、 濃縮し、 冷蔵庫 に一晩放置した後、 遠心分離して上清の透明液を得た。 こ の液に 2倍量のエタノールを加えて沈殿物を得、 この沈殿 物を適量の水で溶解し、 次に酸化脱色を行い、 脱色した溶 液に再度 2倍量のエタノールを加えてクルー ドを得た。 こ のクルー ドを 1 ： 3 0 (W/ V) 、 2 M塩化カ リ ウムに溶 解し、 冷蔵庫に一晩放置した後、 遠心分離して沈殿物を除 去した。 上清の透明液に同量のへキサデシルメチル臭化ァ ンモニゥム溶液を加え、 得られた沈殿物をセライ トー 5 4 5を沪過助剤と して、 1 M塩化カ リ ウムで洗浄沈殿させて 無色にし、 引き続いて 1. 5 M塩化ナ ト リ ゥムで洗浄して 解離を行った。 少量を分取し、 エタノールを加えて沈殿さ せ、 これにァガロース電気泳動 （へキサジァ ミ ン緩衝液） を行い、 解離液を得た。 これにエタノールを加えて沈殿さ せ、 沈殿物を加水分解した後、 再びエタノールで沈出し、 エタノール、 ァセ ト ンで洗浄、 脱水、 乾燥し、 精製物を得 た。 この精'製物の分析値は以下の通りであった。
分子量 ： 84 0 0 0 (ポリアク リルアミ ド法）
ί α » : - 1 5 1. 3 °
フ コ。 一 .ス ： 5 1. Ό % Si ^
' へキソ 1' ミ ン ： 2. 7 %
硫 酸 . 、基 ： 2 9. 3 %
上記参考例 1〜4で得られた各:ポ リ フコース硫酸は、 電 気泳動 〔Di et r i ch. C. P,， J. Ch r oma t o g r. , 130, 299 5
(1977) 3 において、 いずれも単一スポッ トを示した。
実施例 1 注射剤
参考例 2で製造した P F Sナ ト リ ウム ♦ カ リ ゥム塩を注 射用蒸留水に溶解し 5 %水溶液と した。 この溶液を凍結乾 燥用バイアル瓶 1バイアル中にナマコ由来ポリ フコース硫 酸と して 5 Omg充填し、 凍結乾燥を行った。 別に溶解液と して生理食塩水 2 Πβを添付した。
実施例 2 注射剤
下記処方に従い注射剤を調製した。
P F Sナ ト リ ウム
• カ リ ウム塩 （参考例 2) 4 0 mg
生理食塩水― 適量
アンプル当り 2 mQ 実施例 3 錠 剤
下記処方に従い錠剤を調製した
P F Sナ ト リ ウム ·
% リ ウム塩 （参考例 2 ) 1 0
コーンスターチ 5 mg
カルボキシメ チルセルロース 2 G mg
ポ リ ビニルピロ リ ドン 3 mg
ステア.リ ン酸マグネシウム 2 mg 6 錠当り 0 0 mg 実施例 4 坐 剤
下記処方に従い坐剤を調製した。
P F Sナ ト リ ウム
• カ リ ウム塩 （参考例 2) 5 0 mg
ウイ テツブゾール W— 3 5 9 5 0 mg
(ダイナマイ トノ一ベル社製）
個当り 0 0 0 mg 実施例 5 潤滑剤 （水性潤滑ゼリ ー剤）
W/ V %
P F Sナ ト リ ウム
• カ リ ウム塩 （参考例 2) 0.3 〜0.5 カルボキシビニルポ リ マー 0.1
ポ リエチレングリ コール 10.0
1 N—水酸化ナ ト リ ウム
香', 料 量
精 製 水
全量 Ιϋϋ ma 精製水 i o meにポ リ エチレングリ コール、 P F Sナ ト リ ゥム · カ リ ゥム塩を順次溶解撹拌し、 次いでここへカルボ キシビ二ルポリマーを分散させる。 それから 1 N—水酸化 ナ ト リ ウムを用いて、 p H 6. 3に調整し、 精製水を加え て 1 0 ◦ πΐδと した後、 香料を添加し、 1 0 0 ° (：、 20分間 オー トク レーブで処理した。
薬理試験
( 1 ) 抗 H I V活性
ΜΤ— 4細胞 〔Miyoshi 1.等， Gann onogr. , 28, 219- 228 (1982) を 2 X 1 05 cel ls/πιβ培地 （RPM卜 1640 + 10 ¾FCS) となるよう調製し、 その 5 0 0 μ ίに種々の濃度の 参考例 2で得られたナマコ由来ポリフコース硫酸溶液 5 0 U Hを添加し、 2時間後に 5 X 1 03 Pf u/we 11の割合で H I Vを感染させた。 4日後、 MT— 4細胞のス ミア
(smear ) を作り、 H I V抗原陽性細胞を蛍光抗体法
[Harada S. 等， Science , 229, 563- 566 (1985)； Takeuchi , Y. 等， Jpn. J. Cancer Res. (Gann), 78, 11 -15 (1987) に より調べた。
ゥィ ルス感¾細胞 （H I V抗原陽性細胞） 率 （％) を下
1表に示 。 8
Figure imgf000020_0001
上記結果により、 本発明の抗 H I V剤は有効に H I Vゥ ィ ルス感染を防止することがわかる。
( 2 ) 細胞毒性
ナマコ由来ポリフコース硫酸の細胞毒性を上記 （ 1 ) に 準じて試験した。 即ち： L X 105 ce l l s/mGに調製した MT — 4細胞を種々濃度の参考例 2のナマコ由来ポリ フコース 硫酸の存在下に、 4 日間培養後、 その細胞数をカウン ト し 対照の細胞生存率を 100%と した時の各濃度における細 胞生存率を算出し、 細胞毒性を評価した。 結果を下記第 2 表に示す。
^ 2 33T 参考例 2の
P F S濃度 100 10 1 0
( β g πιδ) 対照 細胞生存率 （％) 105 105 104 100 上記結果により、 本発明の抗 H I V剤には著明な細胞毒 性がないことが明らかである。
産業上の利用可能性
本発明の抗 H I V剤は、 H I V感染の予防及び A I D S 並びにその関連症候群 A R C (A I D S related complex; R. R. Red f i e 1 d & D. S. Burke,サイエンス， 1 8, 74〜 87, 1 88) の発症予防並びに治療に有効であり、 ま たその有効成分であるナマコ由来ポリ フコース硫酸の細胞 毒性が低いことから、 長期の投与にも好適に使用しえるも のである。
従って、 本発明の抗 H I V剤は、 健常人のかかる H I V 感染の予防、 無症候感染者 （キャ リア） の発症予防並びに 治療に有効であり、 発症した A I D S並びに A R C患者の 治療に極めて有効である。

Claims

請 求 の 範 囲
① 下記物理化学的性質を有するナマコ由来のポリフコー ス硫酸及び Z又はその薬学的に許容される塩を有効成分と して含有する抗 H I V剤。
性状： 白色不定形強吸湿性粉末
分子量： 約 2万〜 20万 （ポリアク リルアミ ド電気泳動 法）
重量組成 ：
へキソサ ミ ン 1〜 7重量％ フコース 45〜65重量％ 硫 酸 基 25〜42重量％
② 下記物理化学的性質を有するナマコ由来のポリフコー ス硫酸及び Z又はその薬学的に許容される塩を有効\ ϋ成分と して含有する請求項①に記載の抗 H I V剤。
分子量： 約 17万〜 18万 （ポリアク リルアミ ド電気泳 動法） へキソサ :^一 . 83重量％ フコース 59. 5重
硫 酸 基 32. 7重量％ ゥロ ン酸 0. 13重量％ ペン トース . 04重量％ 2 蛋 白 質 1. 00重量％ 灰 分 22. 2重量％
③ 下記物理化学的性質を有するナマコ由来のポリ フコー ス硫酸及び/又はその薬学的に許容される塩を有効成分と して含有する請求項①に記載の抗 H I V剤。
分子量 ： 約 1 0万〜 1 1万 （ポリアク リルァ ミ ド電気泳 動法）
[ a 20
D - 1 9. 78 直量糸 a成 ：
へキソサ ミ ン 5 1重量％ フコース 53 6重量％ 硫 酸 基 35 6重量％ ゥロ ン酸 0 4重量％ 蛋 白 質 7重量％ ナ ト リ ウム 5 7重量％ カ リ ウム 6 4重量％
④ 下記物理化学的性質を有するナマコ由来のポリ フコー ス硫酸及びノ又はその薬学的に許容される を有効成分と , て含有する請求項①に記載の抗 H I V剤。
分子量 ： 約 1 2万〜 1 3万 （ポリアク リルア ミ ド電気泳 動法）
ί ] 20
D - 204. 230 重量組成.：
へキソサミ ン 4 2重量％ フコース 53
硫 酸 基 32 6重量％ ゥロ ン酸 0 3重量％ 蛋 白 質 0 8重量％ ナ ト リ ウム 5 0重量％ 力 リ ゥム 6重量％
⑤ 下記物理化学的性質を有するナマコ由来のポリ フコー ス硫酸及び Z又はその薬学的に許容される塩を有効成分と して含有する請求項①に記載の抗 H I V剤。
分子量 ： 約 84000 (ポリアク リ ルアミ ド電気泳動法）
[な] — 1 51. 3°
重量組成：
へキソサ ミ ン 2. 7重量％ フコース 51. 0重量％ 硫 酸 基 29. 3重量％
Ci: ,,Η I V,'^療用薬理組成物を製造するための下言 物理化 学的性質を有するナマコ由来のポリフ 3. ^;^ 及びズ'又 はその薬学的に許容される塩の使用。
性状 ： 白色不定形強吸湿性粉末
分子量 ： 約 2万〜 20万 （ポリアク リルア ミ ド電気泳動 法）
重量組成 ：
へキソサ ミ ン 1〜 7重量％ フ コ一ス 45〜 65重量％ 硫 酸 基 25〜42重量％
⑦ ポリ フコース硫酸及び 又はその薬学的に許容される 塩が下記物理化学的性質を有する請求項⑥に記載の使用。
分子量 ： 約 1 7万〜 18万 （ポ リアク リルア ミ ド電気泳 動法）
重量組成 ：
へキソサ ミ ン 1. 83重量％ フコース 59. 5重量％ 硫 酸 基 32. 7重量％ ゥロ ン酸 0 3重量％ ペン トース 1. 04重量％ 蛋 白 質 1. 00重量％ 灰 分 22. 2重量％
⑧ ポリフコース硫酸及び 又はその薬学的に許容さ な 塩が下記 ^理化学的性質を有する請求項⑥に記載の使用。
分子量 ： 約 1 0万〜 1 1万 （ポリアク リルア ミ ド電気泳 動法）
[ ] 20
D - 1 9. 78 重量組成 ：
へキソサミ ン 5
フコ一-ス 5 6重量％ 硫 酸 基 35. 6重量％ ゥロ ン酸 0. 4重量％ 蛋 白 質 1. 7重量％ ナ ト リ ウム 5. 7重量％ カ リ ウム 6. 4重量％
⑨ ポリ フコース硫酸及び Z又はその薬学的に許容される 塩が下記物理化学的性質を有する請求項⑥に記載の使用。
分子量 ： 約 12万〜 13万 （ポリアク リルア ミ ド電気泳 動法）
20 2 04. 2 3 重量組成 ：
へキソサ ミ ン 4 2重量％ フコース 53 3重量％ 硫 酸 基 .32 6重量％ ゥロ ン酸 0： 重量％ 蛋 白 質 8-.fi量 % ナ ト リ ウム 5 0重量％ カ リ ウム 9 6重量％
⑩ ポリフコース硫酸及び/又はその薬学的に許容される 塩が下記物理化学的性質を有する請求項⑥に記載の使用。 分子量 ： 約 84000 (ポリアク リルア ミ ド電気泳動法）
[a ] ^ - 1 51. 3°
重量組成 ：
へキソサミ ン 2. 7重量％ フコース 51. 0重量％ 硫 酸 基 29. 3重量％
⑪ 下記物理化学的性質を有するナマコ由来のポリ フコー ス硫酸及び/又はその薬学的に許容される塩の有効量を患 者に投与することを特徴とする H I V感染の予防及び治療 方法。
性状 ： 白色不定形強吸湿性粉末
分子量 ： 約 2万〜 20万 （ポリアク リルア ミ ド電気泳動 法）
重量組成 ：
へキソサ ミ ン 1〜 7重量％ フコース 45〜65重量％ 硫 酸 基 25〜42重量％
⑫ 下記物理化学的性質を有するナマコ由来のポリ フコー ス硫酸及び Z又はその薬学的に許容される塩の有効量を患 者に投与することを特徴とする請求項⑪に記載の H I V感 染の予防及び治療方法。 分子量 ： 約 1 7万〜 18万 （ポリアク リルァ ミ ド電気泳 動法）
重量組成 ：
へキソサ ミ ン 1. 83重量％ フコース 59. 5重量％ 硫 酸 基 32. 7重量％ ゥロ ン酸 0. 1 3重量％ ペン トース 1. 04重量％ 蛋 白 質 1. 00重量％ 灰 分 22. 2重量％
⑩ 下記物理化学的性質を有するナマコ由来のポリ フコー ス硫酸及び Z又はその薬学的に許容される塩の有効量を患 者に投与することを特徴とする請求項⑪に記載の H I V感 染の予防及び治療方法。
分子量 ： 約 1 0万〜 1 1万 （ポリアク リルア ミ ド電気泳 動法）
[ 20 - 1 9 9. 78' 重量組成 ：
へキソサ、ミ ン- 5. 1重量％ フコース 53. 6重量％ 硫 酸 基 3 5. 6 量％ ヾ- ゥロ ン酸 0. 4重量％ 蛋 白 質 , 7重量％ ナ ト リ ウム 5. 7重量％ カ リ ウム 6. 4重量％
⑭ 下記物理化学的性質を有するナマコ由来のポリ フコー ス硫酸及び/又はその薬学的に許容される塩の有効量を患 者に投与することを特徴とする請求項⑪に記載の H I V感 染の予防及び治療方法。
分子量 ： 約 1 2万〜 1 3万 （ポリアク リルア ミ ド電気泳 動法）
[ g - 2 04. 2 3° 重量組成 ：
へキソサ ミ ン 4. 2重量％ フコース 5 3. 3重量％ 硫 酸 基 3 2. 6重量％ ゥロ ン酸 0. 3重量％ 蛋 白 質 0. 8重量％ ナ ト リ ウム 5. 0重量％ カ リ ウム 9. 6重量％
⑮ 下記物理化学的性質を有するナマコ ώ来のポリフコー ス硫酸及びノ又はその薬学的に許容される塩の有効量を患 者に投与することを特徴とする請求項⑪に記載の H I V感 染の予防及び治療方法。 分子量 ： 約 84000 (ポリアク リルァミ ド電気泳動 ' ）
[ a ] g - 1 5 1. 30
重量組成 ：
へキソサ ミ ン 2. 7重量％ フコース 5 1. 0重量％ 硫 酸 基 29· 3重量％
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