WO1991017977A1 - Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a process for the stereoselective preparation of phenylisoserine derivatives of general formula:
- R represents a phenyl radical or a ter butoxy radical and R represents a group protecting the hydroxy function.
- Ri more particularly represents a methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, ( ⁇ -trimethylsilylethoxy) methyl, tetrahydropyrannyl or 2,2,2-trichloro-2,2,2 ethoxycarbonyl radical.
- the radical R - is the radical ethoxy-1 ethyl.
- R represents a phenyl radical or a tert-butoxy radical and R 2 represents a hydrogen atom or an acetyl radical.
- R 3 represents an acetyl radical or a protective group for the hydroxy function and R 4 represents a protective group for the hydroxy function, followed by the replacement of the protective groups Rj and R 4 and optionally R 3 with a hydrogen atom, in the conditions described by JN. DENIS et al., J. Amer. Chem. Soc., 110 (17) 5917-5919 (1988).
- the acid of general formula (I) (syn form, racemic mixture) can be obtained from benzylamine.
- the alcohol of general formula (Va), previously separated from the mixture of syn and anti forms, is oxidized to acid of general formula (I) after protection of the hydroxy function.
- the product of general formula (IV) is generally obtained by the action of an agent making it possible to introduce a benzoyl or tbutoxycarbonyl group, preferably, as the case may be, benzoyl chloride or di-tbutyl dicarbonate.
- an agent making it possible to introduce a benzoyl or tbutoxycarbonyl group, preferably, as the case may be, benzoyl chloride or di-tbutyl dicarbonate.
- an organic solvent such as methylene chloride in the presence of an inorganic base such as soda or bicarbonate or sodium carbonate or an organic base such as triethylamine or 4-dimethylamino pyridine at a temperature between 0 and 50 ° C.
- the double anionization of the product of general formula (IV) is generally carried out using 2 equivalents of an organolithiated derivative such as s.butyllithium, operating in an anhydrous organic solvent such as tetrahydrofuran at a lower temperature. at -50 ° C and preferably close to -78 ° C.
- the reaction of acrolein with the dianion of the product of formula (IV) is carried out by adding the acrolein, preferably freshly distilled, to the solution of the dianion previously cooled to around -100 ° C.
- the product of general formula (V) is obtained in the form of a mixture of syn and anti diastereoisomers from which the syn form of formula (Va) is separated by chromatography. Protection of the hydroxy function of the alcohol of general formula
- (Va) is carried out under the usual conditions for the preparation of ethers and acetals, for example according to the methods described by JN. DENIS et al., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986).
- the oxidation of the alcohol of general formula (Va) protected is preferably carried out by means of an alkaline periodate (sodium periodate) in the presence of a catalytic amount of a ruthenium salt (RUCI 3 ) and of bicarbonate of sodium by operating in a hydro-organic medium such as for example a carbon tetrachloride-acetonitrile-water mixture.
- a hydro-organic medium such as for example a carbon tetrachloride-acetonitrile-water mixture.
- the reaction is carried out at a temperature in the region of 20 ° C.
- Oxidation can also be carried out using potassium permanganate, for example in the presence of adogen in a pentane-water mixture or in the presence of aliquat or dicyclohexyl-18 cro n-6 in dichloromethane or in the pyridine mixture -water.
- potassium permanganate for example in the presence of adogen in a pentane-water mixture or in the presence of aliquat or dicyclohexyl-18 cro n-6 in dichloromethane or in the pyridine mixture -water.
- Triethylbenzylammonium permanganate in the presence of pyridine in dichloromethane.
- the product of general formula (I) (syn form, racemic mixture) can be divided into its enantiomers, and in particular its 2R, 3S enantiomer, for example according to the method described by D. Petterson, Thesis of the University of Lund (Sweden), pages 27-28 (1989).
- EXAMPLE 1 218.5 ⁇ l (214.3 mg, 2 mmol) of benzylamine and 10 cm3 of dichloromethane are introduced into argon into a 50 cm 3 monocolor topped with a condenser and fitted with a magnetic stirring system. dry. To the solution obtained, 418 ⁇ l (303 mg, 3 mmol) of triethylamine are added and, in small portions (exothermic reaction), 524 mg (2.4 mmol) of pure di-tbutyl dicarbonate. When the addition is complete, the mixture is left to react for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then the resulting reaction mixture is diluted with 40 cm 3 of dichloromethane.
- the organic phase is washed 4 times with 5 cm 3 of water and 1 time with 5 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride.
- the organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate.
- the dichloromethane is removed under reduced pressure on a rotary evaporator.
- the residue obtained (505 mg) is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate-methylene chloride mixture (5-95 by volume).
- tbutyl benzylcarbamate 40 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran and 6.5 cm3 (5 cm3) are successively introduced into a 250 cm 3 monocol placed under argon and fitted with a magnetic stirring system.
- TMEDA tetramethylethylenediamine
- the solution obtained is cooled to -78 ° C. and then 60 cm3 (60 mmol) of a 1M solution of secondary butyllithium in hexane are added thereto, drop by drop. It is left to react for 3 hours at this temperature and then cooled to -100 ° C.
- the syn diastereoisomer has the following characteristics: - melting point: 86.5-88 ° C (hexane) - infrared spectrum (film): characteristic absorption bands at 3400, 2975, 2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080, 1050, 1020, 995, 920, 755 and 700 cm " 1
- the reaction mixture which has become black and strongly heterogeneous, is left to react, with vigorous stirring, with vigorous stirring, for 48 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
- the reaction mixture is diluted with water so as to obtain a total volume of 12 cm3.
- the basic and black aqueous phase is extracted 3 times with 20 cm 3 of ether.
- the basic phase is then cooled to 0 ° C, then, in the presence of 30 cm3 of methylene chloride and with vigorous stirring, it is treated, drop by drop, with 3 cm3 of a 2M aqueous hydrochloric acid solution.
- the resulting acidic aqueous phase is extracted 8 times with 35 cm3 of methylene chloride.
- the organic phases are combined and washed with 3 times 8 cm3 of water and 1 time 10 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride. They are dried over a 1/1 (w / w) mixture of sodium sulfate-magnesium sulfate and filtered under reduced pressure on celite. The solvents are removed under reduced pressure to a volume of 5 to 8 cm3. It is dried on a 4 ⁇ molecular sieve. The organic phase is separated from the molecular sieve and the rest of the solvent is eliminated on a rotary evaporator.
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Abstract
Procédé de préparation stéréosélective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale (I) à partir de benzylamine. Dans la formule générale (I), R représente un radical phényle ou tert.butoxy et R1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy.
Description
PROCEDE DE PREPARATION STEREOSELECTIVE DE DERIVES DE LA PHENYLISOSERINE
La présente invention concerne un procédé pour la préparation stéréosélective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale :
dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical ter butoxy et R représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy.
Dans la formule générale (I), Ri représente plus particulièrement un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, (β-triméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyrannyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle. De préférence, le radical R- est le radical éthoxy-1 éthyle.
Les produits de formule générale (I) sont utiles pour préparer les dérivés de la baccatine m et de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale :
Les produits de formule générale (π) dans laquelle R représente un radical phényle correspondent au taxol et au désacétyl-10 taxol et les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical tert utoxy correspondent à ceux qui sont décrits dans le brevet européen EP 253 738.
Les produits de formule générale (II), et en particulier le produit de formule générale (H) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et qui se présente sous la forme 2'R,3'S, présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques particulièrement intéressantes.
Les produits de formule générale (π) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale (I) sur un dérivé du taxane de formule générale :
O-CO-C6H5
dans laquelle R3 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R4 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, suivie du remplacement des groupements protecteurs Rj et R4 et éventuellement R3 par un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites par J-N. DENIS et coll., J. Amer. Chem. Soc., 110 (17) 5917-5919 (1988).
Il est possible de faire réagir le produit racémique de formule générale (I) puis de séparer ultérieurement les diastéréoisomères du produit de formule générale (II) ou bien de faire réagir séparément chacun des énantiomères du produit de formule générale (I) sur le produit de formule générale (lu).
Selon la présente invention, l'acide de formule générale (I) (forme syn, mélange racémique) peut être obtenu à partir de la benzylamine.
La benzylamine, par action d'un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou tbutoxycarbonyle, est transformée en produit de formule générale :
;H, /\
-6"5 NH-CO-R v)
dans laquelle R est défini comme précédemment que l'on fait réagir, après double anionisation, avec l'acroléine pour donner l'alcool de formule générale :
NH-CO-R
-fis dans laquelle R est défini comme précédemment sous forme d'un mélange syn et anti contenant essentiellement la forme syn :
NH-CO-R
Le produit de formule générale (IV) est généralement obtenu par action d'un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou tbutoxycarbonyle, de préférence, selon le cas, le chlorure de benzoyle ou le dicarbonate de di-tbutyle. Généralement on opère dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que la soude ou le bicarbonate ou le carbonate de sodium ou d'une base organique telle que la triéthylamine ou la diméthylamino-4 pyridine à une température comprise entre 0 et 50°C. La double anionisation du produit de formule générale (IV) s'effectue généralement en utilisant 2 équivalents d'un dérivé organo-lithié tel que le s.butyllithium, en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le tétra- hydrofuranne à une température inférieure à -50°C et de préférence voisine de -78°C.
Généralement la réaction de l'acroléine avec le dianion du produit de formule (IV) est effectuée en ajoutant l'acroléine, de préférence fraîchement distillée, à la solution du dianion préalablement refroidie au voisinage de -100°C. Après hydrolyse, on obtient le produit de formule générale (V) sous forme d'un mélange des diastéréoisomères syn et anti dont on sépare la forme syn de formule (Va) par chromatographie. La protection de la fonction hydroxy de l'alcool de formule générale
(Va) est effectuée dans les conditions habituelles de préparation des éthers et acétals, par exemple selon les procédés décrits par J-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., 51,
46-50 (1986).
L'oxydation de l'alcool de formule générale (Va) protégé est de préférence réalisée au moyen d'un periodate alcalin (periodate de sodium) en présence d'une quantité catalytique d'un sel de ruthénium (RUCI3) et de bicarbonate de sodium en opérant en milieu hydro-organique tel que par exemple un mélange tétrachlorure de carbone- acétonitrile-eau. Généralement la réaction est effectuée à une température voisine de 20°C.
L'oxydation peut aussi être réalisée au moyen de permanganate de potassium, par exemple en présence d'adogen dans un mélange pentane-eau ou en présence d'aliquat ou de dicyclohexyl-18 cro n-6 dans le dichlorométhane ou dans le mélange pyridine-eau. Peut aussi être utilisé le permanganate de triéthyl- benzylammonium en présence de pyridine dans le dichlorométhane.
Le produit de formule générale (I) (forme syn, mélange racémique) peut être dédoublé en ses énantiomères, et en particulier en son énantiomère 2R,3S, par exemple selon le procédé décrit par D. Petterson, Thèse de l'Université de Lund (Suède), pages 27-28 (1989).
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1 Dans un monocol de 50 cm3 surmonté d'un réfrigérant et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous argon, 218,5 μl (214,3 mg, 2 mmoles) de benzylamine et 10 cm3 de dichlorométhane sec. A la solution obtenue, on additionne 418 μl (303 mg, 3 mmoles) de triéthylamine et, par petites portions (réaction exothermique), 524 mg (2,4 mmoles) de dicarbonate de di-tbutyle pur. L'addition terminée, on laisse réagir pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis on dilue le mélange réactionnel résultant avec 40 cm3 de dichlorométhane. On lave la phase organique 4 fois avec 5 cm3 d'eau et 1 fois avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, le dichlorométhane est éliminé sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. Le résidu obtenu (505 mg) est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (5-95 en volumes). On obtient ainsi 406 mg (1,96 mmole) de benzylcarbamate de tbutyle sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 98 % dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 55,5-56,5°C (hexane)
- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3350, 3315, 3080, 3060, 3040, 3010, 2980, 2960, 2930, 1680, 1550, 1450, 1442, 1395, 1370, 1315, 1290, 1255, 1180, 1140, 1080, 1055, 1035, 950, 930, 918, 865, 770, 750, 725 et 700 cm'1 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,46 (s, 9H) ; 4,3 (d, J = 5,7, 2H) ; 4,84 (s large, 1H) ; 7,22-7,34 (m, 5H)
- spectre de résonance magnétique nucléaire du 13C (CDC13) : 28,38 (CH3) ; 44,69 (CH2) ; 79,43 (C) ; 127,27 (CH) ; 127,41 (CH) ; 128,54 (CH) ; 138,93 (C) ; 155,84 (C).
EXEMPLE 2
Dans un monocol de 250 cm3 mis sous argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit successivement 4,2 g (20,3 mmoles) de benzylcarbamate de tbutyle, 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 6,5 cm3 (5,0 g, 43 mmoles) de tétraméthyléthylènediamine (TMEDA). On refroidit la solution obtenue à -78°C puis on lui additionne, goutte à goutte, 60 cm3 (60 mmoles) d'une solution de butyllithium secondaire 1M dans l'hexane. On laisse réagir pendant 3 heures à cette température puis on refroidit à -100°C. On ajoute alors 3 cm3 (2,5 g, 44,9 mmoles) d'acroléine fraîchement distillée, on laisse réagir pendant 3 à 4 minutes à cette température puis pendant 1 heure à -78°C. On hydrolyse le mélange réactionnel résultant à -78°C avec 20 cm3 d'eau, puis on l'extrait avec 2 fois 30 cm3 d'éther. Les phases organiques sont réunies puis elles sont lavées 2 fois avec 20 cm3 d'eau et avec 1 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Elles sont ensuite séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite. Le résidu obtenu (11,6 g) est purifié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-éther (95-5 en volumes). On obtient avec un rendement de 49 %, 2,606 g (9,91 mmoles) de phényl-1 tbutoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3, sous forme du mélange des diastéréoisomères syn et anti dans le rapport 6/1. Le diastéréoisomère syn est séparé du diastéréoisomère anti par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther-hexane-chlorure de méthylène (5-45-50 en volumes).
Le diastéréoisomère syn présente les caractéristiques suivantes : - point de fusion : 86,5-88°C (hexane)
- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3400, 2975, 2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080, 1050, 1020, 995, 920, 755 et 700 cm"1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,40 (s, 9H) ; 1,9
(s large, 1H) ; 4,38 (pst, J = 4,6 et 4,8, 1H) ; 4,70 (s large, 1H) ; 5,20 (dt, J = 1,4 et 10,5, 1H) ; 5,26 (s large, 1H) ; 5,34 (dt, J = 1,4 et 17,2, 1H) ; 5,86 (ddd, J = 5,4, 10,5 et 17,2, 1H) ; 7,24-7,37 (m, 5H)
- spectre de résonance magnétique nucléaire du 13C (CDCI-) : 28,12 (CH3) ; 58,74 (CH) ; 75,33 (CH) ; 79,58. (C) ; 116,36 (CH2) ; 126,69 (CH) ; 127,26 (CH) ; 128,32
(CH) ; 137,17 (CH) ; 139,96 (C) ; 155,89 (C)
- spectre de masse (i.c.) (NH3 + isobutane) : 321 (M+ + isobutane) ; 281 (MH+ + NH3) ; 264 (MH+, pic de base) ; 246, 225, 208, 190, 164, 124, 106
- analyse élémentaire : calculé % C 68,41 H 8,04 N 5,32 mesuré % C 68,15 H 7,98 N 5,34
Le diastéréoisomère anti présente les caractéristiques suivantes :
- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3370, 3060, 2975, 2920, 1680, 1530, 1470, 1290, 1250, 1170, 1040, 1000, 930, 900, 870, 840, 755 et 700 cm'1 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,41 (s, 9H) ; 1,8 (s large, 1H) ; 4,43 (psq, J = 0,9 et 4,4, 1H) ; 4,78 (s large, 1H) ; 5,18 (dt, J = 1,2 et 10,5, 1H) ; 5,24 (s large, 1H) ; 5,26 (dt, J =1,2 et 17, 1H) ; 5,71 (ddd, J = 5,5, 10,5 et 17, 1H) ; 7,24-7,36 (m, 5H) - spectre de résonance magnétique nucléaire du 13C (CDCy : 28,23 (CH3) ; 59,22 (CH) ; 75,33 (CH) ; 79,85 (C) ; 117,06 (CH2) ; 127,29 (CH) ; 127,56 (CH) ; 128,33 (CH) ; 136,27 (CH) ; 138,14 (C) ; 155,61 (C)
- analyse élémentaire : calculé % C 68,41 H 8,04 N 5,32 mesuré % C 68,43 H 8,14 N 5,08
EXEMPLE 3
Dans un monocol de 50 cm3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit successivement 526 mg (2,0 mmoles) de phényl-1 t.butoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3, forme syn, 20 cm3 de chlorure de méthylène sec, 1,9 cm3 (20,0 mmoles) d'éthylvinyléther
distillé et 50,2 mg (0,2 mmole) de p-toluènesulfonate de pyridinium (PTSP). On laisse réagir le mélange réactionnel homogène résultant pendant 4,5 heures à une température voisine de 20°C. La réaction terminée, on ajoute 1 goutte de pyridine puis on dilue le mélange réactionnel dans 60 cm3 de chlorure de méthylène. On lave la phase organique 2 fois à l'eau, 2 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. On purifie le résidu obtenu par passage sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange hexane-éther (8-2 en volumes). On obtient, avec un rendement de 87 %, 580 mg (1,73 mmole) de phényl-1 tbutόxycarbonylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3 sous la forme de deux épimères dans le rapport 55/45 dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 66-72°C
- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3370, 2970, 2925, 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170, 1080, 1050, 1005, 955, 930, 890,
870, 755 et 705 cm"1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,9 (min) et 1,07 (maj) (2t, J = 7, 3H) ; 1,05 (min) et 1,22 (maj) (2d, J ≈ 5,3 (min) et 5,4 (maj), 3H) ; 1,40 (s, 9H) ; 2,90-2,98 et 3,05-3,51 (m, 2H) ; 4,16 et 4,23 (2psdd, J = 6,6 et 7, 1H) ; 4,31 (min) et 4,62 (maj) (2q, J = 5,3 (min) et 5,4 (maj), 1H) ; 4,71 (maj) et 4,73 (min) (2m, 1H) ; 5,22 et 5,23 (2dt, J = 1,2 et 10,5, 1H) ; 5,25 et 5,30 (2dt, J = 1,2 et 17,4, 1H) ; 5,37 et 5,44 (2m, 1H) ; 5,77 (min) et 5,91 (maj) (2ddd, J = 7, 10,5 et 17,4, 1H) ; 7,17-7,37 (m, 5H) - analyse élémentaire : calculé % C 68,03 H 8,71 N 4,18 mesuré % C 68,00 H 8,78 N4.13
EXEMPLE 4
Dans un monocol de 15 cm3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on met 251 mg (0,75 mmole) de phényl-1 tbutoxycarbonylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3, forme syn en solution dans 1,5 cm3 d'acétonitrile. On ajoute ensuite successivement 1,5 cm3 de tétrachlorure de carbone, 2,25 cm3 d'eau distillée et, sous bonne agitation, 409,5 mg (4,875 mmoles) de bicarbonate de sodium. On ajoute ensuite, par petites portions, 882 mg (4,125 mmoles) de periodate de sodium. On laisse réagir le milieu réactionnel sous agitation
pendant 5 minutes (dégagement gazeux) puis on additionne d'un coup 25,1 mg (10 Ψo en poids) de RuCl3. On laisse réagir, sous forte agitation, sous forte agitation, le mélange réactionnel devenu noir et fortement hétérogène pendant 48 heures à une température voisine de 20°C. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau de façon à obtenir un volume total de 12 cm3. La phase aqueuse basique et noire est extraite 3 fois avec 20 cm3 d'éther. La phase basique est ensuite refroidie à 0°C, puis, en présence de 30 cm3 de chlorure de méthylène et sous forte agitation, elle est traitée, goutte à goutte, par 3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M. La phase aqueuse acide résultante est extraite 8 fois avec 35 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies et lavées avec 3 fois 8 cm3 d'eau et 1 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Elles sont séchées sur un mélange 1/1 (p/p) de sulfate de sodium-sulfate de magnésium et filtrées sous pression réduite sur célite. Les solvants sont éliminés sous pression réduite jusqu'à un volume de 5 à 8 cm3. On sèche sur tamis moléculaire 4Â. On sépare la phase organique du tamis moléculaire puis le reste de solvant est éliminé à l'évaporateur rotatif.
On obtient avec un rendement de 77 %, 205 mg (0,58 mmole) d'acide phényl-3 tbutoxycarbonylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 propionique syn pur sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890, 700 cm"1
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDC13 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,81 et 1,04 (2t, J = 7, 3H) ; 1,18 et 1,20 (2d, J = 5,4, 3H) ; 1,42 (s, 9H) ; 2,60-2,88 et 3,15-3,52 (m, 2H) ; 4,35-4,50 et 4,65-4,80 (m, 2H) ; 5,29 (s large, 1H) ; 5,72 (s large, 1H) ; 7,13-7,38 (m, 5H) ; 8,52 (s large, 1H).
Claims
REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation stéréosélective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale :
dans laquelle R représente un radical benzoyle ou tertbutoxy et R- représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, caractérisé en ce que l'on traite la benzylamine par un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou tbutoxycarbonyle pour obtenir le produit de formule générale :
que l'on fait réagir, après double anionisation, avec l'acroléine pour donner l'alcool de formule générale :
NH-CO-R
sous forme d'un mélange syn et anti dont on sépare la forme syn :
NH-CO-R
3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acroléine sur la N-benzylbenzamide ou le benzylcarbamate de tbutyl, préalablement anionisés en faisant réagir 2 équivalents d'un dérivé organo-lithié tel que le s.butyUithium, en opérant dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température voisine de -100°C.
4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on protège la fonction hydroxy de l'alcool selon les méthodes habituelles puis oxyde l'alcool protégé au moyen d'un agent oxydant choisi parmi le periodate de sodium en présence d'une quantité catalytique d'un dérivé du ruthénium ou le permanganate de potassium.
5 - Utilisation des dérivés de la phénylisosérine obtenus selon le procédé de l'une des revendications 1 à 4 pour la préparation de dérivés du taxane ayant une activité antitumorale et antileucémique et dérivés du taxane ainsi obtenus.
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0528729A1 (fr) * | 1991-08-19 | 1993-02-24 | Aventis Pharma S.A. | Procédé de préparation de dérivés de la beta-phenylisoserine et leur utilisation |
| EP0555485A1 (fr) * | 1991-07-17 | 1993-08-18 | Nippon Steel Corporation | Compose antitumoral nsc-lsc1 et son procede de production |
| FR2696454A1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-04-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane. |
| US5556878A (en) * | 1993-06-11 | 1996-09-17 | The Upjohn Company | Δ6,7 -taxols antineoplatic use and pharmaceutical compositions containing them |
| US5821363A (en) * | 1994-01-28 | 1998-10-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| US6911549B1 (en) | 1992-12-15 | 2005-06-28 | Jackson B. Hester, Jr. | Method of preparing a taxol derivative |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658510B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1992-04-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi. |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| KR960006762B1 (ko) * | 1992-02-29 | 1996-05-23 | 삼성전자주식회사 | 화상부호화를 위한 효율적인 2차원 데이타의 주사선택회로 |
| US5405972A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| CA2288306A1 (fr) * | 1997-04-28 | 1998-11-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Apport intratumoral, induit par un adenovirus, d'un antagoniste d'angiogenese destine au traitement de tumeurs |
| FR2794771B1 (fr) * | 1999-06-11 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis) |
| EP2289549A3 (fr) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Des immunoconjugués pour le traitement des cancers. |
| WO2011035569A1 (fr) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. | Procédé pour la fabrication de n-acylbphénylalanine |
| RS58146B1 (sr) | 2011-09-08 | 2019-02-28 | Univ New York | Onkolitički herpes simpleks virus i njegova terapeutska upotreba |
| US9745631B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-08-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
| CA2874521A1 (fr) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Ciblage de la voie allant de la glutamine au pyruvate pour traiter un cancer associe a l'oncogene kras |
| US20150285802A1 (en) | 2012-07-18 | 2015-10-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer |
| EP2968406A4 (fr) | 2013-03-14 | 2016-10-26 | Icahn School Med Mount Sinai | Vaccin de cellule dendritique chargée en lysat de tumeur autologue pour le traitement du cancer du foie |
| WO2015050844A1 (fr) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Procédés de traitement anticancéreux par des composés apparentés à l'atovaquone |
| US10350264B2 (en) | 2014-03-27 | 2019-07-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating NCOA4-mediated autophagic targeting of ferritin |
| MA39818A (fr) | 2014-03-30 | 2017-02-08 | Benevir Biopharm Inc | Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques |
| US10967015B2 (en) | 2015-06-15 | 2021-04-06 | New York University | Method of treatment using oncolytic viruses |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0336841A1 (fr) * | 1988-04-06 | 1989-10-11 | Rhone-Poulenc Sante | Procédé de préparation de dérivés de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III |
| EP0253738B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1990-01-31 | Rhone-Poulenc Sante | Dérivés du taxol, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0414610A1 (fr) * | 1989-08-23 | 1991-02-27 | Centre National De La Recherche Scientifique | Procédé pour la préparation énantiosélective de dérivés de la phénylisosérine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775782A (en) * | 1987-09-30 | 1988-10-04 | Ncr Corporation | Checkout counter with remote keyboard writing pad and display |
-
1990
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-
1991
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-
1992
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0253738B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1990-01-31 | Rhone-Poulenc Sante | Dérivés du taxol, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0336841A1 (fr) * | 1988-04-06 | 1989-10-11 | Rhone-Poulenc Sante | Procédé de préparation de dérivés de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III |
| EP0414610A1 (fr) * | 1989-08-23 | 1991-02-27 | Centre National De La Recherche Scientifique | Procédé pour la préparation énantiosélective de dérivés de la phénylisosérine |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Archiv der Pharmazie, vol. 308, 1975, Weinheim (DE) E. Kamandi et al.: "Die Synthese von beta-Phenyl-isoserinen durch Ammonolyse von beta-Phenyl-glycid-estern, II" pages 135-141 * |
| Journal of Organic Chemistry, vol. 51, no. 1, 1986, Easton (US) J.-N. Denis et al.: "An efficient, enantioselective synthesis of the taxol side chain", pages 46-50 * |
| Journal of the American Chemical Society, vol. 110, no. 17, 17 août 1988 Gaston, PA (US) J.-N. Denis et al.: "A highly efficient practical approach to natural taxol", pages 5917-5919 * |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0555485A1 (fr) * | 1991-07-17 | 1993-08-18 | Nippon Steel Corporation | Compose antitumoral nsc-lsc1 et son procede de production |
| EP0555485A4 (en) * | 1991-07-17 | 1993-11-03 | Nippon Steel Corporation | Antitumor compound nsc-lsc1 and production thereof |
| EP0528729A1 (fr) * | 1991-08-19 | 1993-02-24 | Aventis Pharma S.A. | Procédé de préparation de dérivés de la beta-phenylisoserine et leur utilisation |
| FR2680506A1 (fr) * | 1991-08-19 | 1993-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la beta-phenylisoserine et leur utilisation. |
| WO1993004038A1 (fr) * | 1991-08-19 | 1993-03-04 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LA β-PHENYLISOSERINE ET LEUR UTILISATION |
| WO1994007847A1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-04-14 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | PROCEDE DE PREPARATION STEREOSELECTIVE D'UN DERIVE DE LA β-PHENYLISOSERINE ET SON UTILISATION POUR LA PREPARATION DE DERIVES DU TAXANE |
| FR2696454A1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-04-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane. |
| US5726346A (en) * | 1992-10-05 | 1998-03-10 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for the stereoselective preparation of a β-phenylisoserine derivative and its use for the preparation of taxane derivatives |
| US6114550A (en) * | 1992-10-05 | 2000-09-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for the stereo-selective preparation of a derivative of β-phenyl-isoserine and its use in the preparation of taxane derivatives |
| US6911549B1 (en) | 1992-12-15 | 2005-06-28 | Jackson B. Hester, Jr. | Method of preparing a taxol derivative |
| US5556878A (en) * | 1993-06-11 | 1996-09-17 | The Upjohn Company | Δ6,7 -taxols antineoplatic use and pharmaceutical compositions containing them |
| US5965739A (en) * | 1993-06-11 | 1999-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Δ6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| US5821363A (en) * | 1994-01-28 | 1998-10-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
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| JPH0362706B2 (fr) | ||
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