FR2652577A1 - Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. - Google Patents
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Abstract
Procédé de préparation énantiosélective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical phényle ou tert-butoxy et R1 représente un radical alkyle (1 à 4 atomes de carbone) par acylation et hydrogénation simultanées ou successives, sans isolement des produits intermédiaires de la réaction, d'un produit de formule générale (II). (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
La présente invention concerne un procédé pour la préparation de la phénylisosérine de formule générale
dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical tert-butoxy et R1 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical tert-butoxy et R1 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Les produits de formule générale (I) sont utiles pour préparer les dérivés de la baccatine III et de la désacétyl-l0 baccatine III de formule générale
dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogene ou un radical acétyle et R représente un radical phényle ou un radical tert-butoxy.
dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogene ou un radical acétyle et R représente un radical phényle ou un radical tert-butoxy.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical phényle correspondent au taxol et au désacétyl-l0 taxol et les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical tert-butoxy correspondent à ceux qui sont décrits dans le brevet européen EP 253 738.
Les produits de formule générale (II), et en particulier ceux qui se présentent sous la forme 2'R, 3'S, présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques particulièrement intéressantes.
Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale
dans laquelle R2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R est défini comme précédemment sur un dérivé du taxane de formule générale
dans laquelle R3 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R4 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, suivie du remplacement des groupements protecteurs R2 et R4 et éventuellement R3 par un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites par J-N. DENIS et coll., J.
dans laquelle R2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R est défini comme précédemment sur un dérivé du taxane de formule générale
dans laquelle R3 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R4 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, suivie du remplacement des groupements protecteurs R2 et R4 et éventuellement R3 par un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites par J-N. DENIS et coll., J.
Amer. Chem. Soc., 110(17) 5917-5919 (1988) ou éventuellement celles décrites par L. Mangata et coll., Tetrahedron, 45, 4177-4190 (1989) et dans le brevet européen EP 253 738.
Le produit de formule générale (III), dans laquelle R2 représente plus particulièrement un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, (B-triméthylsilyléthoxy)méthyle, tétrahydropyrannyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, peut être obtenu par saponification d'un produit de formule générale
dans laquelle R1 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R2 est défini comme ci-dessus, au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithium, sodium, potassium), un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate ou bicarbonate de potassium) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau à une température comprise entre 10 et 40"C, de préférence voisine de 25"C.
dans laquelle R1 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R2 est défini comme ci-dessus, au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithium, sodium, potassium), un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate ou bicarbonate de potassium) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau à une température comprise entre 10 et 40"C, de préférence voisine de 25"C.
Le produit de formule générale (V) peut être obtenu à partir du produit de formule générale (I) dans les conditions habituelles de préparation des éthers et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986).
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par acylation-hydrogénation d'un hydroxy azoture de formule générale
dans laquelle R1 est défini comme précédemment.
dans laquelle R1 est défini comme précédemment.
L'acylation et l'hydrogénation peuvent être réalisées simultanément ou successivement sans isolement des produits intermédiaires de la réaction.
Lorsque R représente un radical phényle ou un radical tert-butoxy, la réaction peut être mise en oeuvre en utilisant l'anhydride benzoïque ou le dicarbonate de di-tert-butyle en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un ester comme l'acétate de méthyle ou l'acétate d'éthyle à une température comprise entre 0 et 40"C, de préférence voisine de 20 C.
Lorsque R représente un radical phényle, la réaction peut être mise en oeuvre en utilisant le chlorure de benzoyle en présence d'une base organique telle que la triéthylamine et d'un agent d'activation tel que la diméthylamino-4 pyridine puis en ajoutant du méthanol et ensuite en plaçant le mélange réactionnel sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un ester comme l'acétate de méthyle ou l'acétate d'éthyle à une température comprise entre 0 et 40"C et de préférence voisine de 20"C.
Le produit de formule générale (VI) peut être obtenu par action d'un azoture sur un dérivé de l'oxirane de formule générale
dans laquelle R1 est défini comme précédemment.
dans laquelle R1 est défini comme précédemment.
Généralement, l'ouverture de l'oxirane de formule générale (VII) peut être effectuée par action d'un azoture en opérant dans un solvant organique convenable à une température comprise entre 40 et 80"C.
Il est avantageux d'utiliser l'azoture de triméthylsilyle en présence de chlorure de zinc ou un azoture de métal alcalin (sodium, potassium, lithium) en milieu hydrométhanolique en présence de formiate de méthyle.
Les dérivés de l'oxirane de formule générale (VII) peuvent être obtenus dans les conditions décrites par J-N. DENIS et coll., J.
Org., Chem., 51, 46-50 (1986).
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1
Un mélange de 1,51 g (6,83 mmoles) de (+)-azido-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate de méthyle-(2R,3S), 1,93 g (13,7 mmoles) de chlorure de benzoyle, 2,07 g (20,4 mmoles) de triéthylamine et 30,2 mg (0,25 mmole) de diméthylamino-4 pyridine dans 27 cm3 d'acétate d'éthyle est agité sous atmosphère d'argon à 20 C pendant 4 heures puis on ajoute 1,4 cm3 de méthanol. On agite encore pendant 3 heures puis on ajoute 152 mg de palladium sur charbon à 10 % (p/p) et on place sous atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 68 heures On remplace l'hydrogène par de l'argon, on dilue le mélange réactionnel dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et on élimine le palladium sur charbon par filtration sous vide sur célite. On lave les solides 3 fois avec 20 à 30 cm3 de chlorure de méthylène puis on élimine les solvants sous vide.On obtient un produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther-dichlorométhane (5-95 en volumes). On obtient ainsi 1,88 g d'ester méthylique de la (-)-N-benzoyl-phényl-3 isosérine-(2R,3S) dont les caractéristiques sont les suivantes - Point de fusion : 184-185"C (chlorure de méthylène-cyclohexane) - Pouvoir rotatoire : ta] 24D = -48 (c = 1 ; méthanol)
Le rendement est de 92 %.
Un mélange de 1,51 g (6,83 mmoles) de (+)-azido-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate de méthyle-(2R,3S), 1,93 g (13,7 mmoles) de chlorure de benzoyle, 2,07 g (20,4 mmoles) de triéthylamine et 30,2 mg (0,25 mmole) de diméthylamino-4 pyridine dans 27 cm3 d'acétate d'éthyle est agité sous atmosphère d'argon à 20 C pendant 4 heures puis on ajoute 1,4 cm3 de méthanol. On agite encore pendant 3 heures puis on ajoute 152 mg de palladium sur charbon à 10 % (p/p) et on place sous atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 68 heures On remplace l'hydrogène par de l'argon, on dilue le mélange réactionnel dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et on élimine le palladium sur charbon par filtration sous vide sur célite. On lave les solides 3 fois avec 20 à 30 cm3 de chlorure de méthylène puis on élimine les solvants sous vide.On obtient un produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther-dichlorométhane (5-95 en volumes). On obtient ainsi 1,88 g d'ester méthylique de la (-)-N-benzoyl-phényl-3 isosérine-(2R,3S) dont les caractéristiques sont les suivantes - Point de fusion : 184-185"C (chlorure de méthylène-cyclohexane) - Pouvoir rotatoire : ta] 24D = -48 (c = 1 ; méthanol)
Le rendement est de 92 %.
Le (+)-azido-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate de méthyle (2R,3S) peut être préparé de la manière suivante
On traite 1,35 g (7,58 mmoles) de (+)-phényl-3 oxirane carboxylate de méthyle-(2R,3R) en solution dans 40 cm3 d'un mélange méthanol-eau (8-1 en volumes) par 6,3 cm3 de formiate de méthyle et 2,46 g (37,8 mmoles) d'azoture de sodium. On agite pendant 46 heures à 50 C sous atmosphère d'argon. Le produit obtenu est extrait à l'éther dans les conditions habituelles. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par de l'hexane contenant 10 % d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,59 g de (+)-azido-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate de méthyle-(2R,3S) dont les caractéristiques sont les suivantes - Point de fusion : 56-57"C (pentane) - Pouvoir rotatoire : []24D = +142 (c = 1,1 ; chloroforme)
Le rendement est de 95 %.
On traite 1,35 g (7,58 mmoles) de (+)-phényl-3 oxirane carboxylate de méthyle-(2R,3R) en solution dans 40 cm3 d'un mélange méthanol-eau (8-1 en volumes) par 6,3 cm3 de formiate de méthyle et 2,46 g (37,8 mmoles) d'azoture de sodium. On agite pendant 46 heures à 50 C sous atmosphère d'argon. Le produit obtenu est extrait à l'éther dans les conditions habituelles. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par de l'hexane contenant 10 % d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,59 g de (+)-azido-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate de méthyle-(2R,3S) dont les caractéristiques sont les suivantes - Point de fusion : 56-57"C (pentane) - Pouvoir rotatoire : []24D = +142 (c = 1,1 ; chloroforme)
Le rendement est de 95 %.
EXEMPLE 2
On agite pendant 10 minutes sous atmosphère d'hydrogène une suspension de 148 mg de palladium sur charbon à 10 % (p/p) dans 3 cm3 d'acétate d'éthyle à 20"C puis on ajoute une solution de 1,75 g (8,02 mmoles) de dicarbonate de di-tert-butyle et de 1,48 g (6,70 mmoles) de (+)-azido-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate de méthyle-(2R,3S) dans 12 cm3 d'acétate d'éthyle.
On agite pendant 10 minutes sous atmosphère d'hydrogène une suspension de 148 mg de palladium sur charbon à 10 % (p/p) dans 3 cm3 d'acétate d'éthyle à 20"C puis on ajoute une solution de 1,75 g (8,02 mmoles) de dicarbonate de di-tert-butyle et de 1,48 g (6,70 mmoles) de (+)-azido-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate de méthyle-(2R,3S) dans 12 cm3 d'acétate d'éthyle.
On agite le mélange pendant 56 heures. On remplace l'hydrogène par de l'argon, on dilue le mélange dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et on élimine le palladium sur charbon par filtration sous vide sur célite. On lave les solides 3 fois avec 30 à 40 cm3 d'acétate d'éthyle et on élimine le solvant sous vide. On obtient un produit brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange éther-dichlorométhane (5-95 en volumes).On obtient ainsi 1,81 g de l'ester méthylique de la (-)-N-(tert-butoxycarbonyl) phényl-3 isosérine-(2R,3S) dont les caractéristiques sont les suivantes - Point de fusion : 130,5-131,5"C (chlorure de méthylène-cyclohexane) - Pouvoir rotatoire : [a]24D = -7" (c = 1,2 ; chloroforme) - Spectre infra-rouge : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3500, 3380, 3110, 3060, 3000, 2975, 2930, 1735, 1690, 1518, 1500, 1442, 1390, 1360, 1300, 1250, 1170, 1100, 1050, 1030, 980, 940, 930, 900 et 705 cm-l - Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (déplacements chimiques en ppm, constante de couplage J en Hz) : 1,42 (s large, 9H); 3,11 (s large, 1H) ; 3,84 (s, 3H) ; 4,47 (s large, 1H) ; 5,21 (d déformé, J = 9,4, 1H) ; 5,36 (d déformé, J = 8,5, 1H) ; 7,26-7,37 (m, 5H).
- Spectre de masse (C.I., NH3 + isobutane) : M/e = 313 (MH + NH3)+, 296 (MH)+, 257, 240, 206, 196.
- Analyse élémentaire : C % calculé 61,00 trouvé 60,85
H % calculé 7,17 trouvé 7,17
Le rendement est de 92 %.
H % calculé 7,17 trouvé 7,17
Le rendement est de 92 %.
Claims (9)
1 - Procédé de préparation énantiosélective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale
dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical tert-butoxy et R1 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que l'on acyle et hydrogène simultanément ou successivement, sans isoler les produits intermédiaires de réaction, un produit de formule générale
dans laquelle R1 est défini comme précédemment.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'acylation est réalisée au moyen d'anhydride benzoïque ou de dicarbonate de di-tert-butyle en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation en opérant dans un solvant organique inerte à une température comprise entre 0 et 40"C.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le catalyseur est du palladium sur charbon.
4 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'acétate de méthyle et l'acétate d' éthyle.
5 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait agir le chlorure de benzoyle en présence d'une base organique et d'un agent d'activation sur lthydroxyazoture puis on ajoute du méthanol et ensuite on place le mélange réactionnel sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation en opérant dans un solvant organique inerte à une température comprise entre 0 et 40"C.
6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que la base organique est la triéthylamine.
7 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'agent d'activation est la diméthylamino-4 pyridine.
8 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est du palladium sur charbon.
9 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'acétate de méthyle et l'acétate d'éthyle.
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| FR8912825A FR2652577B1 (fr) | 1989-10-02 | 1989-10-02 | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
| IL9543690A IL95436A (en) | 1989-08-23 | 1990-08-20 | Process for preparing the history of phenylisosarine |
| CA002023645A CA2023645C (fr) | 1989-08-23 | 1990-08-20 | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine |
| AT90402333T ATE89815T1 (de) | 1989-08-23 | 1990-08-22 | Verfahren zur enantioselektiven herstellung von phenylisoserin-derivaten. |
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| NO903688A NO179281C (no) | 1989-08-23 | 1990-08-22 | Fremgangsmåte for fremstilling av enantioselektive derivater av fenylisoserin samt en fremgangsmåte for fremstilling av et derivat av baccatin-III eller 10-desacetylbaccatin-III |
| DE90402333T DE69001732T2 (de) | 1989-08-23 | 1990-08-22 | Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Phenylisoserin-Derivaten. |
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| HU905279A HU207288B (en) | 1989-08-23 | 1990-08-22 | Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives |
| ES90402333T ES2055368T3 (es) | 1989-08-23 | 1990-08-22 | Procedimiento para la preparacion enantioselectiva de derivados de la fenilisoserina. |
| EP90402333A EP0414610B1 (fr) | 1989-08-23 | 1990-08-22 | Procédé pour la préparation énantiosélective de dérivés de la phénylisosérine |
| PT95092A PT95092B (pt) | 1989-08-23 | 1990-08-23 | Processo para a preparacao enantiosselectiva de derivados da fenil-iso-serina e de preparacao da bacatina iii ou da 10-desacetilbacatina iii a partir daqueles derivados |
| JP2220165A JP2740345B2 (ja) | 1989-08-23 | 1990-08-23 | フエニルイソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方法 |
| US08/005,199 US5304670A (en) | 1989-08-23 | 1993-01-15 | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives |
| GR930400080T GR3007983T3 (fr) | 1989-08-23 | 1993-05-27 | |
| US08/208,751 US5463106A (en) | 1989-08-23 | 1994-03-09 | Process for the enantioselective preparation of phenylisosrine derivatives |
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| Country | Link |
|---|---|
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-
1989
- 1989-10-02 FR FR8912825A patent/FR2652577B1/fr not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 51, no. 1, 10 janvier 1986, pages 46-50, American Chemical Society, Washington, D.C., US; J.-N. DENIS et al.: "An efficient, enantioselective synthesis of the taxol side chain" * |
Also Published As
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