WO1991015241A1 - Percutaneously absorbable composition of narcotic and nonnarcotic analgesics - Google Patents

Percutaneously absorbable composition of narcotic and nonnarcotic analgesics Download PDF

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transdermal
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transdermal absorption
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Yasunori Morimoto
Kenji Sugibayashi
Kouji Kobayashi
Hisashi Kusano
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Yasunori Morimoto
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Definitions

  • the present invention relates to a transdermal absorption preparation such as an analgesic represented by morphine or a salt or base thereof.
  • Non-narcotic analgesics such as morphine or salts thereof, and non-narcotic analgesics such as eptazosin are administered by injection or orally for the purpose of alleviating postoperative and cancer pain.
  • Orally administered drugs have been developed for the simplicity of administration and use, and have overcome some of the drawbacks of injectables.However, their action time has not been significantly improved. Even if careful measures are taken, it is difficult to control the transferability and retention of the drug in the digestive tract, and there is a limit to the sustainability.
  • transdermal preparations can be expected to last 24 hours to 1 week in a single administration, and can be applied to patients who cannot administer orally.
  • transdermal absorption of drugs is low, and analgesics such as morphine and its salts are not exceptional.
  • the major barrier to percutaneous absorption of drugs is in the stratum corneum, and various enhancers have been developed to enhance percutaneous absorption of lipids and other substances in the stratum corneum.
  • a simple absorption enhancer or a combination of these agents has not been developed because it is a barrier to the drug permeability of the epidermis other than the stratum corneum.
  • the present inventors have considered that the conventional injection or oral preparation is
  • analgesics such as morphine
  • transdermal absorption-type external preparations such as softeners, creams, tapes, plasters, patches and cataplasms.
  • the present invention has been found and completed.
  • the present invention relates to a transdermal absorption enhancer comprising a terpene and Z or an essential oil;
  • a percutaneous absorption preparation can be prepared by dissolving a percutaneous absorption composition of a narcotic and a non-narcotic analgesic in a base comprising a percutaneous absorption promoting auxiliary comprising lower alcohols of Nos. 1 to 5 above.
  • narcotic analgesic used in the present invention examples include morphine hydrochloride, ethyl morphine hydrochloride, morphine sulfate, kochinine hydrochloride, betidine hydrochloride, codine phosphate, dihydrocodine phosphate, quenze.
  • non-narcotic drugs such as eptazosin hydrobromide, ⁇ brenol hydrochloride, butorphan tartrate or other salts are used.
  • these analgesics may be constituted by one basic ⁇
  • transdermal absorption enhancer examples include hydrocarbon monoterbenes such as limonene; monoterbene alcohols such as menthol, terbineol and borneol; monoterbene aldehydes such as citralile; Use other monoterpenes such as monoterpene ketone, cineole, etc., or essential oils containing monoterpene, such as peppermint oil, peppermint oil, and eucalyptus oil.
  • hydrocarbon monoterbenes such as limonene
  • monoterbene alcohols such as menthol, terbineol and borneol
  • monoterbene aldehydes such as citralile
  • Use other monoterpenes such as monoterpene ketone, cineole, etc., or essential oils containing monoterpene, such as peppermint oil, peppermint oil, and eucalyptus oil.
  • transdermal absorption promoter use is made of lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methyl alcohol, ethyl alcohol, phenyl alcohol, butyl alcohol, amyl alcohol and isopropyl alcohol.
  • the amount of the percutaneous absorption enhancer is preferably 1 to 20% by weight, and the amount of the percutaneous absorption enhancer is preferably 10 to 60% by weight.
  • percutaneous absorption enhancers include alcohols having 8 to 22 carbon atoms, fatty acids having 8 to 22 carbon atoms, fatty acids having 8 to 22 carbon atoms, methyl, ethyl, vinyl, and ny '.
  • dermal absorption promoting aids include water, glycerin, chlorobiglycol, and other lower darichols having 2 to 20 carbon atoms and lower dalicols having 2 to 5 carbon atoms. Ketones or aldehydes may be added.
  • Fig. 1 to Fig. 11 show the drug, percutaneous absorption enhancer and percutaneous absorption enhancer of the formulation of this example and the formulation of the comparative example. This is a graph showing the change over time in the amount absorbed.
  • the transdermal absorption enhancer in the composition physically removes the barrier properties of the stratum corneum of the skin and enhances the drug permeability of the skin.
  • transdermal absorption enhancer enhances the solubility of the drug and enhances the drug permeability, so that the absorption of the drug is significantly improved as a synergistic effect.
  • Formulations as shown in the following Table-1 were prepared, and the changes over time in the amount of permeation through the skin were compared and examined by the skin permeation test method shown below.
  • Example-3-As shown in Table 5 a formulation was prepared in which the type of transdermal absorption enhancer was changed, and the transdermal absorbability of morphine hydrochloride was compared and examined by the same method as in Example-1. Unit: w% Table 1 5
  • the concentration of isoprovir alcohol is higher than 20w%, and skin permeability is excellent when the concentration is lower than 60w.
  • the absorbency has worsened.
  • the preparation for promoting percutaneous absorption according to the present invention uses a monoterbene, which has not been used as a fragrance, as a percutaneous absorption enhancer, and also enhances percutaneous absorption.
  • a monoterbene which has not been used as a fragrance
  • a percutaneous absorption enhancer as a percutaneous absorption enhancer
  • lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms as agents and combining them, it becomes possible to administer drugs that could not be administered through the skin from the skin to the skin.

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Description

曰月 糸田 麻薬性及び非麻薬性鎮痛剤の経皮吸収組成物
技 術 分 野
木発明は、 モル ヒ ネ或いはその塩類又は塩基類に代表される鎮痛剤等の経皮吸 収性製剤に関するものである。
背 景 技 術
モル ヒネ或いはその塩類に代表される麻薬性鎮痛剤やェプタゾシン等の非麻薬 性鎮痛剤は、 術後及び癌性疼痛の緩和等を目的と して注射或いは経口的に投与さ れている。
しかしながらかかる注射剤の場合は、 一般に第三者による投与を必要とするた め在宅療法が難し く、 さ らにモルヒネのように作用時間が短い薬物では投与頻度 が増加するので激痛時に投与が難しいという欠点がある。
また経口投与剤は、 投与や使用の簡便化を目的に開発され、 注射剤の欠点をい くつか克服しているが、 作用時間に関してはあまり改善されておらず、 徐放化の ために製剤的工夫を凝らしても消化器内の製剤の移行性、 滞留性の制御が難し く、 持統性には限界がある。
さ らに癌末期患者の中には抗癌剤の副作用である嘔吐や吐き気のために鎮痛剤 が経口投与できない者も多い。
一-方，経皮適用製剤は、 1回の投与で 24時間〜 1週間程度の薬効の持続性が期 待できると共に、 経口投与が不可能な患者にも適用できる。
一般に薬物の経皮吸収性は低く、 モルヒネやその塩類を始めとする鎮痛剤も例 外ではない。
薬物の経皮吸収の主なバリァ一は角質層にあり、 角質層の脂質等に対して促進 剤が経皮吸収性を高めるものと して種々の進剤が開発されてきたが、 角質層に作 用する単純な吸収促進剤やその組合わせだけでは、 角質層以外の表皮の薬物透過 性がバリア一となることからあまり優れたものが開発されていない。
そこで本発明者達は、 かかる従来技術の欠点に鑑み、 従来注射剤又は経口剤と して しか利用されなかったモルヒネ等の鎮痛剤を軟耷， ク リーム ， テープ剤， う ラ スタ一剤， パッチ剤， パップ剤等の経皮吸収形式の外用剤への利用を鋭意検討 した結果本発明を見い出し完成させたものである。
発 明 の 開 示
本発明は、 テルペン類及び Z又は精油からなる経皮吸収促進剤と、 炭素数が 1
〜 5 の低級アルコールからなる経皮吸収促進助剤とからなる基剤に麻薬性及び非 麻薬性鎮痛剤の経皮吸収組成物を溶解させることにより経皮吸収性製剤ができ る。
本発明に使用する麻薬性の鎮痛剤と しては、 塩酸モルヒネ ，塩酸ェチルモルヒ ネ ， 硫酸モルヒネ ， 塩酸コ力イ ン ， 塩酸べチジン ， リ ン酸コディ ン ， リ ン酸ジヒ ドロ コディ ン ， クェン酸フェンタニール ， スフェンタニール，塩酸メベリ ジン等 を用い、 非麻薬性の鎮痛剤と しては臭化水素酸ェプタゾシン，塩酸ヅブレノ ル フ ィ ン ，酒石酸ブトルフ ァ ノール若しくはその他の塩類等の非麻薬性の鎮痛剤を 用いる。 尚、 これらの鎮痛剤は塩基性のもので構成しても良い β
経皮吸収促進剤と しては、 リ モネン等の炭化水素系モノテルベン類， £ ー メ ン トール ， テルビネオール ， ボルネオール等のモノテルベンアルコール ， シ トラー リレ等のモノ テルベンアルデヒ ド ， ョノ ン等のモノテルベンケ トン ， シネオール等 のその他のモノ テルペン類又はハッカ油 ， ペパー ミ ン ト油 ， ユーカ リ油のような モノ テルベンを含む精油を用いる。
経皮吸収促進助剤と しては、 メチルアルコール ， エチルアルコール , フ · π ビル アルコール ， ブチルアルコール ， ァ ミルアルコール ， イ ソプロビルアルコール等 の炭素数 1〜 5の低級アルコールを用いる。
又配合量と しては、 使用する薬剤の種類により多少異なるが経皮吸収促進剤が 1〜20重量％で、 経皮吸収促進助剤が 10〜60重量％であるのが好ましい。
尚、 その他の経皮吸収促進剤と して炭素数 8 ~ 22個のアルコール，炭素数が 8 〜22個の脂肪酸，炭素数が 8〜22個の脂肪酸メチル ， ェチル ， ビニル ， n- y' iビ ル ， イ ソフ'口 ピル ， プロ ピレン ， n-ブチル ， イ ソブチル又はブチレンエステル、 炭素数が 1〜16個の n -アルキルビ π リ ドン類及び Z又はこれらの混合物を添加し て も良い。
さ らにその他の経皮吸収促進助剤と して、 水， グリ セ リ ン ， フ'ロ ビレ ングリ コール等の炭素数が 2〜20個の低級ダリコール，炭素数が 2 ~ 5個の低級ケ トン 又はアルデヒ ドを添加しても良い。
図面の簡単な説明
第 1図から第 11図は、 本実施例にかかる製剤と比較例の製剤に関する薬剤，経 皮吸収促進剤，経皮吸収促 51助剤の種類及び量を変えた時の皮膚への薬剤の吸収 量の経時的変化を示したグラ フである。
作 用
組成物中の経皮吸収促進剤は、 皮膚の角質層のバリァ一能を物理的に取り除 き、 皮膚の薬物透過性を高める。
また経皮吸収促進助剤は、 薬物の溶解度を高めると共に、 薬物透過性を高める こ とから相乗効果と して薬物の吸収性が著し く向上する。
発明を実施するための最良の状態
本発明をより詳細に詳述するために、 実施例に従ってこれらを説明する。
実施例 - 1
以下の表- 1 に示すような製剤を作成し、 これらについて皮膚の透過量の経時 的変化を以下に示す皮膚透過試験方法にて比較検討した。
(皮膚透過試験方法）
ヘアレ スラ ッ ト（ォス ，体重 150g ,埼玉実験動物㈱より入手）の腹部摘出皮慮 を 37。Cに保った 2 —チヤンバ一拡散セル（接触面積 1. 0cm 2 )に挾み、 角質層側に 薬物溶液 2. 5ml、 真皮側に水 2. 5mlを入れ、 経時的に 10個の拡散セル真皮溶液をサ ン： 7'リ ングし、 2 , 4 , 6 , 8及び 10時間後における皮膚を透過した薬物の量を 測定した。 結果は、 表— 2及び図 1に示す通りとなった。
単位 w 表 - 1
Figure imgf000005_0001
表— 2 単位： M g/cm :
Figure imgf000006_0002
この結果吸収促進剤と して £ — メ ン トールを選択し、 吸収促進助剤としてエタ ノ一ルを選択したものが経皮吸収性に優れることが判明した。
実施例 - 2
. 塩酸モルヒネの皮虜透過性に及ぼす濃度との関係を調べるため以下の表 - 3に 示す製剤を作成し、 皮膚透過試験に基づき検討した。
単位： 表— 3
Figure imgf000006_0003
その結果は図— 2及び表- 4に示す通り塩酸モル ヒネの澳度に対応して経皮吸 収されることが判明した。
単位： -
Figure imgf000006_0001
実施例 - 3 - 表 - 5に示すように経皮吸収促進剤の種類を変えた製剤を作成し、 塩酸モルヒ ネの経皮吸収性について実施例 - 1 と同一の 法にて比較検討した。 単位： w% 表一 5
Figure imgf000007_0001
その結果第 3図及び表 - 6に示すようにいずれの経皮吸収促進剤の場合も塩酸 乇ル ヒネの経皮吸収性に優れていたが、 特にテルビネオールが一番良かった。
単位 g/cm 2 表一 6
Figure imgf000007_0002
実施例 - 4
- メ ン トールーェタ ノ一ルー水系からの塩酸モル ヒネの皮膚透過性に影響を 及ぼす £ ー メ ン トールの濃度の影響を調べるベく、 以下の表一 7に示すような製 剤を作成し、 これらの経皮吸収性を検討した。
単位（w% ) 表 - 7
Figure imgf000007_0003
その結果図— 4及び表— 8に示すようにメ ン トールの濃度が 2. 5w%の以上の時 に皮膚透過性に優れることが判明した。 単位： K g/cm 1 表一 8
Figure imgf000008_0001
実施例一 5
I ー メ ン ト一ルーェタ ノ一ルー水系からの塩酸モルヒネの皮膚透過性に及ぼす 経皮吸収促進助剤であるエタノールの濃度の影響を調べるべく、 以下の表- 9に 示す製剤を作成し、 これらの経皮吸収性を検討した。
単位： w 表 - 9
Figure imgf000008_0002
その結果図一 5及び表- 10に示すようにエタノールの濃度が 20w¾以上， 60w%以 下の時に皮膚透過性に優れることが判明した。
単位： i g/cm 2 表一 10
Figure imgf000008_0003
実施例 - 6
£ — メ ン ト一ルーアルコール一水系からの塩酸モルヒネの皮膚透過性に及ぼす ェタ ノールの代わりにイ ソフ'口ビルアルコール（ I P A )を採用し、 この濃度の 影響を調べるべく、 以下の表 - 11に示す製剤を作成し れらの経皮吸収性を検 討した。
単位（w¾ ) 表一 11
Figure imgf000009_0001
その結果図一 6及び表一 12に示すようにエタ ノールと同じようにイ ソプロビル アルコールの場合も濃度が 20w%以上で， 60w 以下の時に皮膚透過性に優れるが、 濃度が濃すぎるとかえつて吸収性が悪くなつた。
単位： i g/cm 2 表一 12 本発明 1 本発明 10 本発明 11 本発明 12
経過
時間 平均 平均 平均 平均
2 629 20. 9 229 44. 4 348 31. 8 3. 43 2. 80
4 1436 87. 3 665 94. 7 1663 75. 3 75. 8 13. 0
6 1732 90. 9 1073 145 2624 68. 2 227 32. 6
8 1893 111 1546 184 3420 64. 1 432 48. 5
10 1922 178 3891 40. 4 696 65. 6 実施例一 7
ー メ ン トール一エタノール—水系からの塩酸モルヒネの皮膚透過性に及ぼす 経皮吸収促進助剤のェタノールの補助と-して添加した水の代わりに表一 13に示す ようにグリセリンを混合した場合の経皮吸収性を比較検討した。
その結果図一 7及び表一 14に示すように水と同じようにグリセリンを用いて も、 経皮吸収性は維持されることが判明した。 単位（w%：)表一 13 単位： IL g/cm! 表一 U
Figure imgf000010_0001
実施例 - 8
£ ー メ ン トール—エタ ノ ール一水系に対する他の薬物の皮膚透過性について調 查するべく、 表一 15に示すようなクェン酸フヱンタニール （ F T C ) ,臭化水素 酸エブタゾシ ン （ E TH〕 ，塩酸コ力イ ン （ C C H ) ，塩酸モルヒネを用いた製 剤を作成し、 これらの経皮吸収性について検討した。
単位： w¾ 表 - 15
Figure imgf000010_0002
その結果図— 8及び表一 16に示すように £ー メ ン トール一エタノール—水系の 場合は、 いずれの薬剤の場合についても皮虜透過性に優れることが判明した。
単位： i g/cm2 表一 16 本発明 14 本発明 15 本発明 16
経過
時間 平均 偏差 平均 偏差 平均 偏差 平均 偏差
2 629 20.9 570 19.5 586 61.7 495 11.2
4 1436 87.3 1539 56.4 1729 87.8 1353 13.7
6 1732 90.9 2274 66.9 2349 57.9 2018 40.4
8 1893 111 3086 122 3095 52.0 2549 14.3
10 3692 187 3691 50.7 2964 38.1 I ー メ ン トール一エタノール一水系からの臭化水素酸エブタゾシンの皮膚透過 性に影響を及ぼす ー メ ン トールの濃度の影響を調べるべく、 以下の表一 17に示 すような製剤を作成し、 これらの経皮吸収性を検討した。
表一 17 単位（w¾ )
Figure imgf000011_0002
その結果図 - 9 及び表 - 18に示すようにメ ン トールの濃度が l . Ow の以上の時 に皮膚透過性に優れることが判明した。
単位： i g/crn ' 表一 18
Figure imgf000011_0003
実施例 - 10
£ 一 メ ン トール一エタノール—水系からの臭化水素酸エブタゾシンの皮 I 透過 性に影響を及ぼすヱタノールの濃度の影響を調べるべく、 以下の表一 19に示すよ うな製剤を作成し、 これらの経皮吸収性を検討した。
表— 19 単位（w )
Figure imgf000011_0001
その結果図一 10及び表一 19に示すようにエタノ ルの澳度が 10w%の以上であれ ば皮膚透過性に優れることが判明した。
単位： /ig/cm2 表一 20
Figure imgf000012_0001
実施例 - 11
— メ ン トール一エタノ ール一水系からの臭化水素酸エブタゾシンの皮膚透過 性に影響を及ぼす臭化水素酸エブタゾシンの濃度の影響を調べるベく、 以下の表
_ 21に示すような製剤を作成し、 これらの経皮吸収性を検討した。
表一 21 単位（w ）
Figure imgf000012_0002
その結杲、 図- 11及び表一 22に示すように臭化水素酸エブタゾシンの濃度が、 0.1w%の以上であれば皮虜透過性に優れることが判明した。
単位： Kg/cm2 表一 22 本発明 19 本発明 20 本発明 15
経過
時間 平 均 偏 差 平 均 平 均
2 53.82 2.934 1418 586.3 586.3 61.70
4 132.2 13.47 8013 328.3 1729 87.77
6 206.1 26.52 14273 549.4 2349 57.93
8 268.2 23.03 19415 193.5 3095 52.03
10 311.0 27.65 23300 913.5 3691 50.61 産業上の利用可能性
以上述べたように本発明にかかる経皮吸収促進性の製剤は、 いままで香料と し てか利用されていなかったモノテルベン類を経皮吸収促進剤と して採用すると共 に経皮吸収促進助剤と して炭素数 1 ~ 5個の低級アルコールを採用してこれらを 組み合わせることにより従来では皮膚からの投与が不可能であった薬剤に関して 皮虜からの投与を可能にすることができる。
また経皮吸収させるように構成している関係から、 鎮痛効果の長いものを提供 する ことができ る。
注射剤 .経口剤に比べ処方が簡単であるため、 在宅療法に向いていると共に、 持続性も優れる。

Claims

特許言胄求の龜囲
( 1 ) テルベン類及びノ又は精油からなる経皮吸収促進剤と、 炭素数が 1〜 5の低 級アルコールと水又は炭素数 2〜 5の低級ダリコール類とからなる経皮吸収促 進助剤とを含有する麻薬性及び非麻薬性鎮痛剤の経皮吸収組成物。
( 2 ) 経皮吸収促進剤が、 一メ ン トール ， テルビネオ一ルのようなモノテルベン 類又はハッ力油， ベパーミン ト油のようなモノテルベン類を含む精油である請 求項 1記載の麻薬性及び非麻薬性鎮痛剤の経皮吸収組成物。
( 3 ) 経皮吸収促進剤が 1 〜20重量％で、 経皮吸収促進助剤が 10~ 60量％である請 請求項 1記載の麻薬性及び非麻薬性鎮痛剤の経皮吸収組成物。
( 4 ) 経皮吸収促進助剤が、 メチルアルコール ， エチルアルコール ， プロビルァリレ コール ， ブチルアルコール ， ァ ミルアルコール ， イ ソ：/口 ビルアルコールの炭 素数 1〜 5の低級アルコールのいずれか一^ 3又は複数を組み合わせたものであ る請求項 1記載の麻薬性及び非麻薬性鎮痛剤の経皮吸収組成物。
( 5 ) 経皮吸収促進剤が 1 〜20重量％で、 経皮吸収促進助剤が 10〜60重量％である 請求項 2記載の麻薬性及び非麻薬性鎮痛剤の経皮吸収耝成物。
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