WO1990001483A1

WO1990001483A1 - Tetrahydropyridine derivatives

Info

Publication number: WO1990001483A1
Application number: PCT/JP1989/000823
Authority: WO
Inventors: Showa Ueki; Hiromu Kawakubo; Katuya Okazaki; Tadasi Nagatani
Original assignee: Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date: 1988-08-11
Filing date: 1989-08-11
Publication date: 1990-02-22
Also published as: DK60890D0; DK60890A; EP0386258A1; EP0386258A4

Description

明細書

テトラヒドロピリジン誘導体

技術分野

本発明は、哺乳動物の中枢神経に影響し、精神陚活効果、抗不安効果、学習改善効果を有する向精神薬として有用な下記 ( I ) 式で示されるテトラヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩に関するものである。

0

、

(式中、 R ,は無置換又は置換された飽和環式アルキル基であり、 R ₂および R ₃はハロゲン、無置換又は置換されたアルキル基、ァリール基、アルケニル基、ァシル基、ァリールカルボニル基であり、 mおよび nは 0 〜 4の整数であり、 mおよび nが 2以上の場合、 R ₂および R ₃はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。

背景技術

下記の一般式で示される ^—カルボリン一 3 —力ルボン酸誘導体は、抗攻撃作用を有する精神病医薬として有用であることが知られている ( USP - 4371536)

下記の一般式で示される 1 , 2 ， 3 , 4 —テトラヒドロべンゾ〔 b 〕チェノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン誘導体が中枢神経系抑制剤. 精神安定剤として有用であることも知られている（USP-3651068),

さらに、下記の一般式で示されるビリジン誘導体が向精神作用を有することも知られている（特開昭 61- 236779)。

また、 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドロベンゾ〔 b〕チェノ〔 2 , 3 - c ) ピリジンまたはその誘導体の合成研究および脳に対する生化学的研究は、ゲルハルトゥオルフ，フユリックスチモールコブスキー，アーチブ. ベア. ファーマジィ（Gerha rdWolf and Felix Zymalkowski , Arch. Pharm. ) 279, 309(1976). およびブラッドレイブイクリネシュミット，デュアーネアールレイス，ドウグラスジエーペチボーン，ジャネットェノレロビンソン，ジャーナルォブファマコロジ一アンドェクスペリメンタルゼラベウテイクス（Brand ley V CI ineschmidt, Duane R Reiss, Douglas J Pet ti bone and Janet し Robinson, J. Pharmacol Exp. Ther. ) 696-708, 235 (3) (1985)などにも記載されている。更に、 WO-88/02751 は、下記一般式を有する化合物が抗不安作用および学習改善作用を有することを開示している。

0

そして、上記一般式の Rとして、無置換または置換されたアミノ基も一般的な記載で開示されている。

しかし、前記（ I ) 式で、特定されるテトラヒドロビリジン誘導体およびその酸付加塩については、具体的に知られておらず、その薬効についても知られていない。

発明の開示

本発明者らは、前記（ I ) 式で示されるテトラヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩の製法およびその有用性を鋭意研究し、精神賦活作用、抗不安作用および学習改善作用を有する医薬として有用な新規なテトラヒドロピリジン誘導体を提供することを目的としている。

本発明は、下記（ I ) 式で示される

テトラヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩を提供するものである。上記一般式（ I ) において、 R ,は飽和環式アルキル基であり， 3〜 7員環が好ましい。飽和環式アルキル基の炭素原子に結合した水素は他の置換基で置換されていてもよい。かる置換基としては、例えば、ハロゲン原子、カルボニル基、アミノ基、ァリール基および炭素数が 1〜 6個のアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基等がある。これらの置換基の炭素原子および窒素原子に結合する水素が更に他の置換基、例えば、アミノ基、カルボキシル基、エステル基等で置換されていてもよい _{ 具体的な ^として、 l? iの一例を挙げれば、シクロプロビル基, シク σブチル基、シクロペンチゾレ基、シクロへキシル基、シク口へプチル基等である。これらの内でもシクロへキシル基が好ましい。

Β ₂および R₃はハロゲン原子、アルキル基、ァリール基、アルケニル基、ァシル基、ァリールカルボニル基である。これらの基の炭素数としては 1〜20個程度であり、炭素原子に結合している水素は、他の基で置換されていてもよい。置換基としてはハロゲン原子、エステル基、炭素数が 1 〜 6個のアルコキシ基, アルキル基およびフエニル基である。 R₂および R₃の一例を示すと、塩素原子、 2 —クロ口ベンゾィル基、ァセチル基、 4 ーメトキシベンゾィル基、 4 一アミノブチロイル基、 4 —メトキシベンジル基、メチル基、ァリル基、ベンジル基、 4 一二トロべンジル基等である。 mおよび nは 0〜 4の整数である。 mおよび nが 2以上の場合、 R₂および R ₃はそれぞれ同一でもよいし、異なってもよい。

薬理上許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、または酢酸、 P- トルェンスルホン酸、マレィン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。

本発明の前記一般式（ I ) で示される化合物は、例えば下記の合成法により得ることができる。

但し、下記式中、 . R,は前記と同じ意味であり、 R'は 6個までの炭素原子を有する低級アルキル基もしくは水素原子を表わす < また、 HX,の Xい Boc-X_zの X₂, HX₃の X₃は、ハロゲン原子、メタンスルホン基等の水素原子と結合して酸になるものか、 4, 6 — ジメチルビリミジニルメルカプト基等のような脱離基として優れたものを表わす。

方法

C00C₂H₅

Na

： ― CH₂Ci + CHaCONHCH

0 s I

C00C₂H:

(Π )

COOCzHs

NaOH H +

一 CHzCNHCOCHa

I

C00C₂H₅

(I)

C00H

HzO NaOH H ⁺ prj一 CHzC-NHCOCHs

I hea t

C00H

(IV) 00H SOU' OH

HX,

HCHO - H⁺

(W)

(K)

(XI)

HX₃ 化合物（ π ) から化合物（m) を得る方法は、ゲルハルトゥオルフ，フエリックスチモールコブスキー，アーチブ. ベア · ファーマジィ (Gerhard Wolf and Felix Zymalkowski , Arch. Pharm.) 279, 309 (1976) と同様にして合成した。

化合物（ Π ) から化合物（ ΠΙ ) を合成する方法において用いられる溶媒は、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類である。この反応は 10〜： L2CTCで行われ、一般には 1〜 30時間程度で終了する。ァセトァミノマロン酸ジェチルエステルは 1 〜 3 当量用い、また、金属ナトリウムの代わりにリチウム、カリウム等のアルカリ金属を用いてもよい。化合物（1Π ) から化合物（IV) および（V) を得る方法は、エッチ . アール . シナイダー，クルチユースダブリュウスミス，ジャーナルォブアメリカンケミストリ一ソサイァティ (H. R. Snyder and Curtis W. Smith J. Am. Chem. Soc. 66. 350 ( 1944) を参考にした。

化合物（ BI ) から化合物（IV) を得るエステル加水分解反応において用いられる溶媒は、水またはメタノール、エタノール、プロバノール等の低級アルコールと水の混合溶媒である。また、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、炭酸ナトリウム等が用いられる。この反応は 10〜： 100てで行われ、一般には 1 〜10時間程度で終了する。アルカリを中和する酸としては、クェン酸、酢酸が用いられる。

化合物（IV) から化合物（V) を得る脱炭酸反応およびアミド加水分解反応において用いられる溶媒は水である。脱炭酸反応は 60〜： 100'Cで行われ、一般には 1 〜30時間程度で終了する。ァミド加水分解反応は水酸化ナトリゥムの代わりに水酸化力リゥムを用いてもよい。この反応は 10〜： 100てで行われ、一般には 1〜30時間程度で終了する。

化合物（V) から化合物（VI) を得る方法は、泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦、合成化学シリーズペプチド合成（丸善） 66, 実験例 3 · 2を参考にした。この方法において用いられるアルコールとしては、メチルアルコール、ェチルァルコール、プロピルアルコール、へキシルアルコール等の低級アルコールであり、このアルコールは溶媒としても作用している。また、酸触媒として塩化チォニル、硫酸、塩酸ガス、 p— トルェンスルホン酸等が用いられる。この反応温度は 10〜： 100 •Cで行われ、好ましくは 20〜30'Cで行われるのがよい。' 一般には 1〜48時間で終了する。

化合物（VI) から化合物（W) を得る方法において用いられる溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール、ブロピルァルコール、へキシルアルコール等の低級アルコ一ル類または酢酸ェチルである。また、 HX,として硫酸、塩酸、 p — トルエンスルホン酸等を用いて酸付加塩とする。この反応温度は一 10〜 30てで行われ、好ましくは 0〜10てで行われるのがよい。一般には 1 日以内に終了する。

化合物（VI) から化合物（W) を合成する方法は、ディー · ゾーェレンズら、ジャーナルォブオーガニックケミスト y― (D. Soerens et. al. J. Org. ChemJ, 44 (4), 535-545 (1979)を参考にした。化合物（W) に対してホルマリンは、通常 1〜10当量、好ましくは 1.5 〜 2当量用いる。この方法において用いられる溶媒は、水およびメタノール、エタノール、プ口ビルアルコール、へキシルアルコール等の低級アルコール類溶媒の混合溶媒がよい。この反応温度は 10〜： 100'Cで行われ、好ましくは 50〜70'Cである。反応時間は一般には 1〜30時間であり、好ましくは 20〜25時間である。また、反応触媒として 10

〜 100当量の塩酸、硫酸、 p— トルエンスルホン酸等の酸を用いる。

化合物（VIII) から化合物（K) を得る方法は、ティー · ナカガワ，ケ一 ' クロイワ，ケー ' ナリタ，ワイ ' イソヮ，ブルテンォブザケミカルソサァティォブジャパン（T.

Nakagawa, K . Kuroiwa, K . Nar i ta , Y. Isowa, Bull. Chem . Soc. Japan), 1269, 46 (1973) を参考にした。

化合物（ 1) から化合物（K) を合成する方法において用いられる溶媒は、クロ口ホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒である。この反応は 0〜： 100'Cで行われ、一般には 1〜48時間で終了する。化合物の HX,を中和するために、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の三級ァミンが用いられ、三級ァミンは 2〜 3 当量使用される。また、ターシャリーブトキシカルボニル基 (Boc基）を導入する方法として、 Boc—アジド等の Boc—化剤を用いてもよい。あるいは Boc基の代わりにベンジルォキシカルボニル等の他のァミノ基の保護基を用いてもよい。

化合物（K) から化合物（ X ) を得る方法は、ィー · ブランド，ビー · エフ ' エルランガ一，エッチ . サックス，ジエー · ボラスック，ジヱ一 ' ジャーナルォブアメリカンケミストリーソサイァティ（Ε· Brand, B. F. Erlanger, H. Sacks, J. Polathick, J. Am. Chem. Soc.) ₅ 73, 3510 (1951)を参考にした。

化合物（K) から化合物（X ) を合成する方法は、水酸化ナトリウムで加水分解した後、酸で中和する。この反応において溶媒として、メタノール、エタノール等のアルコールか水が用いられる。この反応ばひ〜 80'Cで行われ、一般には 1〜48時間で終了する。水酸化ナトリウムは 1〜 3当量用いられる。また- 水酸化ナトリゥムの代わりに水酸化力リゥム等を用いてもよい < アルカリを中和する酸としては、クェン酸、酢酸が用いられる < 化合物（X ) から化合物（Χί) を得る方法において用いられる溶媒は、ジメチルホルムアミ卞、ジメチルスルホキサイド等の非プロトン性極性溶媒である。この反応は 10〜： LOO'Cで行われ、好ましくぱ 20〜30てで行われるのがよい。一般には、 1〜 10時間で終了する。 ·

化合物（XI)からテトラヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を得る方法において用いられる溶媒は、酢酸ェチル等の有機溶媒である。また、 HX₃としては硫酸、塩酸、 p — トルエンスルホン酸等が用いられる。この反応は 10〜： LOO'Cで行われ、好ましくは 40〜60てで行われるのがよい。一般には 1〜10時間で終了する。テトラヒドロビリジン誘導体は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリヱチルァミン等の塩基で中和することで得ることができる。

発明を実施するための最良の形態以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。

実施例 1

まず、 2 —アミノー（ベンゾ〔 b〕チオフヱン一 3 —ィル） —プロビオン酸ェチルエステル ' 塩酸塩の合成を示す。エッチ. アール ♦ シナイダー，クルチユースダブリュウスミス，ジヤーナルォブアメリカンケミストリーソサイァティ（H. R. Snyder and Curtis W. Smith J. Am. Chem. S oc.) , 66. 350 (1944)を参考にして、下記の反応を行った。

なお、原料の 3 —クロルメチルベンゾ〔 b 〕チォフェンは、アーチブデァファーマジィ (1976), 279〜288 に記載された方法で合成した。

金属ナトリゥム 5.30gを小さく切って、乾燥ジォキサン 700 f に加え、室温でァセトァミノマロン酸ジヱチルエステル 50g をさらに加える。 1 日リフラックス攪拌し、 3 —クロルメチルベンゾ〔 b 〕チォフエン 32.3gを加え、 1.5 日リフラックス攪拌した。反応液は濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮物はシリ力ゲルカラムで分離精製し、 30.5gを得た。この生成物の N M R, I Rデーターは、以下に示すとおりであり、この生成物は、ェチルー or—ァセトァミノー or—カルべトロキシー ^— ( 3 — ベンゾ〔 b〕チォフェン）一プロピオネートであることを確認した（収率 47%) 。

I R ( V _na x, cm-リ： 3275, 1740, 1640, 1510

N M R ( δ , CDC1₃)： 1.30(t, J =6 Hz, 6H) , 1.95(s, 3H) , .67(s, 2H), 4.17(q, J = 6 Hz, 4H), 6. 50〜8.00(m, 5H) ェチルー a—ァセトァミノ一一カルべトロキシー ^ー（ 3 一べンゾ〔 b〕チォフェン）一プロビオネート 30.5gをメタノール 250fflHこ加え、水酸化ナトリゥム 13.45gを水 500 に溶解した液をメタノール溶液に加えた。 2時間リフラックス攪拌した。メタノールを減圧留去した。水層をクロ口ホルム 300 ^で 2回抽出した。クロ口ホルム層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去し、 16.75gの生成物を得た。この生成物の NMR, I Rデーターは、以下に示すとおりであるり、この生成物は、 α —ァセトァミノ一 α—カルボキシ一 - ( 3 —べンゾ〔 b ) チオフヱン）プロビオン酸であることを確認した（収率 65%) 。

I R ( _Rax, o つ： 1730, 1635, 1540

NMR ( δ , CDCls)： 1.87 (s, 3H) , 3.45(s. 2Η) , 7.Π〜

8.00(ι, 5Η), 9.33(s, 2Η)

α—ァセトアミノー or—カルボキシ一 ( 3 -ベンゾ〔 b〕チオフヱン）一プロビオン酸 30gを水 200fflfiに加え、 3時間リフラックス攪拌した。反応温度を室温に戻し、水酸化ナトリゥム 15.6g を少しずつ加えた。 2.5 日間リフラックス攪拌した。反応終了後、室温に戻し、クロ口ホルム ΙΟΟίΐώで洗浄した。水層を濃塩酸で PH4.0にした。 1晩冷蔵庫で放置後、濾過し、 16.0 の生成物を得た。この生成物の N M R, I Rデーターは、以下に示すとおりであり、この生成物は、 2 —アミノーベンゾ〔 b〕チォフェン一 3 —ィル）一プロビオン酸であることを確認した (収率 74%) o

I R ( V _nax> cm"¹)： 1590, 1420, 1020

NM R ( 6 , ϋεθ, (CH₃)₃Si (CH₂)₃S0₃Na 〕： 3.00〜 00 (m, 3H) , 7.20 〜8.00(m, 5H) 泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦、合成化学シリーズペプチド合成（丸善） 66, 実験例 3 ♦ 2を参考にして、下記の反応を行った。

乾燥エタノール 920 を 0 'Cに冷却し、塩化チォニル 20.8 を徐々に加える。 30分間、 0てで攪拌し、 2—ァミノ一（ベンゾ〔 b〕チオフヱンー 3 —ィル）一プロピオン酸 16.0gを 0 てで加え、 30分環攪拌した。室温で 2 日間攪拌し、エタノールを減圧留去した。

残渣に塩化メチレン 300 、 5 %炭酸水素ナトリゥム水 150 ^を加え抽出した。塩化メチレン層は硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、 16.9gの生成物を得た。この生成物の N M R , I Rデーターは、以下に示すとおりであり、この生成物は 2 — アミノー（ベンゾ〔 b 〕チオフヱン一ーィノレ）一プロビオン酸工チルエステルであることを確認した（収率 94%) o

I R ( V max, cm"¹)： 3060, 2950, 1760, 1590

N M R ( 8 , CDC1₃) ： 1.44(t, J = 5 Hz, 3H) , 3.0〜3.36 (m, 3H), 4.45(q, J = 5 Hz, 2H), 7.18 〜8.01(m, 5H)

2 —アミノーベンゾ〔 b 〕チォフェン一 3 —ィル）一プロピォン酸ェチルエステル 16.9gを酢酸ェチルこ溶解し、 5 Ν 一塩酸ノ酢酸ェチル 13.6»?£をこの溶液に加え、室温で 12時間放置した。折出した結晶を濾取し、 18.8gを得た。この生成物の N M R , I Rデーターは、以下に示すとおりであり、この生成物は 2 —アミノー（ベンゾ〔 b 〕チオフヱンー 3 —ィル）ープロビオン酸ェチルエステル · 塩酸塩であることを確認した（収率 97%) 。 1 R ( v _raax> cm"¹) : 3070, 2950, 2810, 1760, 1595

NM R ( 6 , D₂0, (CD₃) ₂S 0)〕： 1.45(t, J =5 Hz, 3H) , 3.01〜3.40(m, 3H) , 4.47(q, J = 5 Hz, 2H) , 7.11 〜8.00(m, 5H)

N—シクロへキシルー 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドロ一ベンゾ〔 b 〕チェノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン一 3 —カルボアミド · 塩酸塩は次の方法で得られた。

2 —アミノー（ベンゾ〔 b 〕チォフェン一 3 —ィノレ）一プロビオン酸ェチルエステル ·塩酸塩 23.24g とホルマリン

をェタノール 200 ^と水 200 の混合溶液に溶解し、攪拌しながら 3時間還流した。反応液を約半分に濃縮し、炭酸水素ナトリゥムで pHを 9 〜 10に調整した後、クロ口ホルム 300s?£で 3画抽出した。ク口口ホルム層は飽和食塩水で 2回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロ口ホルムを減圧留去した。残渣をクロロホルム /エーテル（ 1 ： 1 ) 100 ^よ.り再結晶し、 14.84gの生成物を得た。この生成物の N M R , I Rデーターは、以下に示すとおりであり、この生成物は、 1 > 2 , 3 , 4 —テトラヒドロ一ベンゾ〔 b 〕チエノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステルであることを確認した（収率 69%) I R ( V _nax, cm"¹) :2970, 2900, 1720, 1430, 1195, 760,

740

N M R ( 5 CDC1₃) ： l，35(t, J = 6 Hz, 3H) , 2.25(s, 2H) _: 3.10(dd, 2H) 3.70〜4.00(m, 1H) , 4.30(q, 2H) , 7.30〜8.00 (m, 4H)

1 , 2 , 3 4 ーテトラヒドローべンゾ〔 b 〕チェノ〔 2 , 3 — c 〕ビリジン一カルボン酸ェチルエステル 6 g と 2 — (ターシャリーブトキシカルボ二ルチオ）一 4 , 6 —ジメチルビリミジン 6.63gを乾燥クロ口ホルム 20 に溶解し、 30分間還流した。クロ口ホルムを減圧留去した後、残渣を酢酸ェチル 300 に溶解し、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 50 で 3回、 5 %クェン酸水溶液で 2回、飽和食塩水で 2回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸ヱチルを減圧留去し、残渣をクロロホルム一石油エーテル（ 1 : 1 ) 100 で再結晶し、 6.18gの生成物を得た。この生成物の NM R， I Rデーターは、以下に示すとおりであり、この生成物は、 2 — tert—ブトキシカルボニル

— 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドローべンゾ〔 b 〕チエノ〔 2 > 3 — c 〕ビリジン一力ルボン酸ェチルエステルであることを確認した。（収率 76%) 。

1 R ( V _nax, cm-¹): 2970, 1720, 1695, 1400, 760, 740 N M R ( δ , CDC1₃) ： 1.10(t， J = 6 Hz, 3H) , 1.50(s, 9H) ,

3.40(m, 2H), 4.05(q, J = 6 Hz, 2H) , 4.70(d, J = 9 Hz, 2H), 5.10〜5.50(m, 1H), 7.10 〜7.70 (m, 4H)

2 — tert—ブトキシカルボ二ルー 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドローべンゾ〔 b 〕チエノ〔 2 , 3 — c 〕ビリジン一カルボン酸ェチルエステル 6 gをメタノール 30 とクロロホルム 20 の混合溶液に溶解し、 5規定水酸化ナトリゥム水溶液 4 を入れ、 5時間還流した。溶媒を減圧留去し、 5 %クェン酸 300 とク口 Όホルム 300 を入れ、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロ口ホルム層を減圧留去し、残渣をクロ口ホルム—へキサンで再結晶し、 4.15gの生成物を得た。この生成物の NMR, I Rデーターは、以下に示すとおりであり、この生成物は、 2— tert—ブトキシカルボニル一 1 ,

2 , 3 , 4—テトラヒドローべンゾ〔 b〕チェノ〔 2 , 3— c〕ピリジン一力ルボン酸であることを確認した（収率 75%) 。

I R ( V _nax, cm"¹): 2970, 2860, 1700, 1695, 1400, 760,

740

NM R ( 6 , CDC1₃) ： 1.50(s, 9H) , 3.40(s, 2Η) , 4.60(d, J =9 Hz, 2H), 5.10 〜5.50(m， 1H) , 7.10〜？.70(m， 4H)

2— tert -ブトキシカルボ二ルー 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドローべンゾ〔 b〕チェノ〔 2 , 3— c〕ピリジン一カルボン酸 12.3gを乾燥ジメチルホルムアミド 50fflHこ溶解し、シクロへキシルァミン 4.02gをさらに加え、 30分間攬拌した。ジフヱ二ルホスホリルァジド 12.17§ 乾燥ジメチルホルムァミド 10 溶液、トリヱチルァミン 6.7m£をさらに加え、 1日室温で攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧留去した後、残渣を酢酸ェチル 300ffi£に溶解し、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 50fflfiで 3回、 5 %クェン酸水溶液で 2画、飽和食塩水で 2面洗浄した後、硫酸ナトリゥムで乾燥した。酢酸ェチルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロ口ホルム）で分離精製し、 9.17g の生成物を得た。この生成物の NMR, I Rデーターは、以下に示すとおりであり、この生成物は、 N —シク口へキシル一 2— tert—ブトキシカルボニル一 1 , 2 ,

3 , 4—テトラヒドロ一ベンゾ〔 b〕チエノ〔 2 , 3—じ〕ビリジン一 3—カルボアミドであることを確認した（収率 60%) 。

I R ( V _nax, cm - ¹ )： 2970, 1720, 1620, 1400, 760, 740 NM R ( δ , CC1₄) ： 1.47(m, 19H), 1.47 〜3.10(m, 1H) , 3.16〜3.80(m, 2H), 4.63(d, J = 16Hz, 2H) , 4.87 〜5.20(m, 1H), 6.16(d, J= 8 Hz, 1 H) , 7· 00〜7.83 (m, 4H)

N—シクロへキシルー 2 — ter t—ブトキシカルボニル一 1 , 2 3 , 4 —テトラヒドローべンゾ〔 b 〕チェノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン一カルボアミド 9.17gを酢酸ェチル 30ranこ加え、これに 5 N塩酸酢酸ヱチルを加え、 50'Cで 2時間攪拌すると、 N—シクロへキシル一 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドロ一ベンゾ〔 b 〕チエノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン一カルボアミド塩酸塩が折出し、濾取後、エーテル 30 で洗浄し、 6.37gの生成物を得た。この生成物の N M R , I Rデーターは、以下に示すとおりであり、この生成物は、 N—シクロへキシル一 1 , 2 , 3 , 4 ーテトラヒドローべンゾ〔 b 〕チェ.ノ〔 2 , 3 — c 〕ビリジン一カルボアミド塩酸塩であることを確認した（収率 82%) 。

I R ( V _naX) cm"¹)： 2935, 1720, 1660, 1430, 750, 730

N M R ( δ , d₄-DMS0) ： 0.81 2.25(m, 10H) , 2.98〜4.35 (m, 5Η), 4.54(_S) 2Η) , 7.20〜8.72(m， 4Η)

Mass(m/e)： 314, 188, 172, 161

実施例 2

N—シクロプロビル一 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドロ一ベンゾ〔 b 〕チエノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン一 3 —力ルボアミド塩酸塩、 N—シクロプチルー 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドローべンゾ〔 b 〕チェノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン一 3 —カルボアミド塩酸塩、 N—シクロペンチルー 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドローべンゾ〔 b 〕チェノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン一 3 —カルボアミド塩酸塩、 N—シクロへプチルー 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロ一ベンゾ〔 b〕チエノ〔 2 , 3 — じ〕ビリン一 3—力ルボアミド塩酸塩は実施例 1 のシクロへキシルァミン 4.02g の代りにシクロプロピルアミン 2.31g 、シクロブチルァミン 2.88 g 、シクロペンチルァミン 3.45g 、シクロへプチルァミン 4.5

9g を用いる以外は実施例 1 と全く同様にして合成できた。結果を表 1 一 1、分折結果を表 1 一 2に示した。

8doId、 S3

表 1—1

2o

産業上の利用可能性

(1) 精神賦活作用

U S P— 4371536の代表化合物である ^—カルボリン一 3 — カルボン酸ェチルエステル（ /3— C C Eと略す）、 U S P— 3651068の代表化合物である 6 —クロ口 — 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドローべンゾ〔 b 〕チエノ〔 2 , 3 — （〕ビリジン（ C ― 1 と略す）、特開昭 61- 236779の代表化合物であるべンゾ〔 b 〕チエノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステル（A— 1 と略す）、および W O— 88/02751の代表化合物である 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドロ一ベンゾ〔 b 〕チェノ〔 2 , 3 — c 〕ビリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステル（ A— 2 と赂す）、へキサヒドロー 1 一（ベンゾ〔、b 〕チエノ（：

2 , 3 — c 〕ビリジン一 3 —カルボニル）一 1 H— 1 , 4 —ジァゼビン（ A— 3 と略す）、 1 一（ベンゾ〔 b 〕チエノ〔 2， 3 — c 〕ピリジン一 3 —カルボニル）ーピペリジン（ A— 4 と略す）、 4 一（ベンゾ〔 b〕チエノ〔 2 , 3 — （：〕ピリジン一 3 —カルボニル）一モルホリン（ A— 5 と略す）、 N— （ 2 — アミノエチル）一べンゾ〔 b 〕チエノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン一 3 —カルボアミド（A— 6 と略す）、 N—ェチル— 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドローベンゾ〔 b 〕チェノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン一 3 —カルボアミド（ A— 7 と略す）及び N—へキシル一 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドローべンゾ〔 b 〕チエノ〔 2 ,

3 — c 〕ピリジン一 3 —カルボアミド（ A— 8 と略す）等と、本発明の化合物である N—シクロへキシルー 1 , 2 , 3 , 4 - テトラヒドローべンゾ〔 b 〕チェノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン一 3 —カルボアミド塩酸塩（ A— 9 と略す）の精神賦活作用の比較試験を行なった。

試験方法はエス. ノムラらョ一口ビアン. ジャーナル. ファ一マコロジィ (S* Nomura e t. al. Eur. J. Pharmacol . ) , 1982, 83. 171-175 の文献にしたがって実施した。以下、試験方法を記述する。

各薬物のマウス強制水泳時に認められる無動に対する作用を、水車回転法によって検計した。この試験方法の意味することを以下記述する。マウスを強制的に水中遊泳させた時に認められる無動は、狭い環境（装置）の中から脱出不可能なことを学習した後に脱出することを諦めた情動低下状態を示すものと考えられ、この無動は、抗うつ薬や MA 0阻害薬等の精神賦活作用を持つ薬物によって短縮されることが知られている。すなわち- 試験方法は各薬物を経口投与して 40分後、マウスを 25'C水温の水車付水層に入れ、 6分間の観察期間中に認めらたマウスによる水車の回転数を測定する（ただし、 /9— C C Eは皮下投与後 15分で実施）。

その結果、表 2から明らかなように、本発明の化合物である N—シクロへキシルー 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒド口一ベンゾ〔 b 〕チェノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン一 3—カルボアミド塩酸塩（A— 9 ) は、他の薬物と比較して有意な水車回転数の増加が認められた。この結果より、本発明の化合物である N—シク口へキシルー 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドローべンゾ〔 b 〕チエノ〔 2 , 3 — c 〕ビリジン一 3—力ルボアミド塩酸塩（ A― 9 ) には、抗うつ薬や MA O阻害薬同様の精神賦活作用があることが示唆された。表 2の精神賦活作用の試験結果より、本発明の化合物である N—シクロへキシル一 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドローべンゾ〔 b 〕チエノ〔 2 , 3 — c 〕ビリジン一 3 一カルボアミド塩酸塩（ A— 9 ) は、従来技術と比較して有意に差があり、有用性は充分にあると思われる。

表 2 精神賦活作用

** P (0.05 ( t検定）

次に、本発明による化合物の抗不安作用および学習改善作用を示す。

ウィスター雄性ラット（ 6週令）を用い、フォーゲル. ジ ―. アーノレ、ベア. ビ一，クロ一ディー. ディー. ィー，サイコファノレマコ口、ジァ（Vogel . J. R. , Beer Β. , and Clody D.E. Psychopharmacologia) 1-7, 21 (1971) を参考にしたウォータ一リックコンフリクトテスト（Water lick conflict test) によって、本化合物の抗不安作用、学習改善作用を調べた。

本テストは絶水したラットを用い、ラットが水を飲む毎に電気ショックがかかるようにして、ラットを葛藤（不安）状態にして、それに対する薬物の作用を調べるものである。

(2) 抗不安作用

テスト前 24時間絶水させたラットに飲水させる。 4〜 5時間後に薬物を投与し、処置時間をおいて試験を開始した。被ショック数とは、ラットが水を飲み始めて 5分間に受けた電気ショックの数であり、飲水すると電気ショックを被るという葛藤 (不安）を抑えるか否かを示すものである。すなわち、被ショック数が増加するということは、抗不安作用が増強されたことを意味する。表 3に薬物無投与ラットを 100とした時の値を示した。（n = 5)

また、従来技術との比較のために、 U S P— 4371536の代表化合物である β —力ルポリン— 3 —力ルボン酸ェチルエステル ( /5— C C Eと略す）、 U S P— 3651068の代表化合物である 6—クロ口一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロべンゾ〔 b 〕チェノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジン（ C— 1 と略す）、特開昭 61- 236779 の代表化合物であるべンゾ〔 b〕チエノ〔 2 , 3 — c 〕ピリジンー 3—カルボン酸ェチルエステル（ A— 1 と略す）および W 088ノ 02751 の代表化合物である N—ェチル— 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドロ一ベンゾ〔 b 〕チエノ〔 2 , 3 _ c 〕ピリジン — 3—カルボアミド（ A— 7 と略す）及び N—へキシル— 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドローべンゾ〔 b 〕チェノ〔 2 > 3 - c ) ピリジン一 3 —カルボアミド（ A— 8 と略す）の結果も付記する。

本発明の化合物は、従来の化合物に比較し、被ショック数が非常に大きい。このことは、本発明の化合物が優れた抗不安薬になり得ることを示唆する。

表 3 抗不安作用

〈0. 05 ( t検定）

(3) 学習改善作用

この試験系は、（2)の抗不安作用の測定と同時に行ったもので絶水したラットが最初に水を飲み始めるまでの潜時時間を測定するものである。

潜時時間が長いほど学習改善作用が増強されたと判断される, 表 4に薬物無投与ラットの平均値を 1 0 0 とした時の値を示した。（ n = 5 ) 表 4 学習改善作用

用量投与潜時 rag/kg 経路時間

Control 100±16. 9

N-シクロへキシル -1,2, 3, 4 30 P.O. 350±32* * - テトラヒドロ- ベンゾ [b]

チエノ [2,3 -c] ビリジン- 3

力ルボァミト

-CCE 40 P.O. 312±38.

C-1 40 P.O. 128±19. 6

A-1 40 P.O. 132±29. 9

Α-7 40 P.O. 232±34. 7*

Α-8 40 P.O. 249 ±36. 6*

* P 〈0.1 ( t検定）

** P 〈0.05 ( t検定）

本化合物は、有意に潜時時間を延長し、学習改善作用を有することが示された。このことは、本化合物が優れた.抗痴呆薬になり得ることを示唆した。

(4) 毒性

N - ( 2—アミノエチル）一ベンゾ〔 b〕チエノ〔 2， 3 — c 〕ピリジン一 3 —カルボアミド（ A— 6 ) と N—シクロへキシルー 1 , 2 , 3 ' 4—テトラヒド口一ベンゾ〔 b〕チエノ〔 2 , 3 — c〕ビリジン一 3 —カルボアミド（ A— 9 ) の Wi s tar 系ラットを使用した 35日間経口投与亜急性毒性試験結果を行なつた。試験方法は以下の通りである。

Wistar系 S P-Fラットを使用し、投与は 1日 1回、 35日間連続して、午前 9時から 11時 30分の間に 2 fflfiまたは 5 のデイスポーザブルシリンジおよびラット用胃ゾンデを用い、強制経口投与した。シリンジは用量毎および被験物質毎の交換し、投与期間は投与初日を投与 0 日として換算した。得られた結果を表 5に示す。

表 5 毒性

A - 6 A - 9 無作用量（mg/kg) 50 50

安全量（mg/kg) 50 200

中毒量 (致死量) (mg/kg) 200 800

上記結果より、明らかに、本発明化合物の A— 9 は W O 88/02751の代表化合物の A— 6より毒性が低い。

上述の如く、本発明の化合物は、精神賦活作用、抗不安作用および学習改善作用を兼ね備え且つ毒性が低く、優れた向精神薬となり得る。

Claims

請求の範囲下

一n一

( I )

(式中、は無置換又は置換された飽和環式アルキルであり、 B_zおよび R ₃はハロゲン、無置換又は置換されたアルキル基、ァリール基、アルケニル基、ァシル基、ァリールカルボニル基であり、 mおよび nは 0〜 4の整数であり、 mおよび nが 2以上の場合、 R₂および R₃はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩。