WO1990001027A1

WO1990001027A1 - 1-amino-5-halogenouracils, process for their preparation, and central nervous system depressants containing same as active ingredient

Info

Publication number: WO1990001027A1
Application number: PCT/JP1989/000708
Authority: WO
Inventors: Shinji Sakata; Masahiro Imaizumi
Original assignee: Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha
Priority date: 1988-07-18
Filing date: 1989-07-14
Publication date: 1990-02-08
Also published as: US5252576A; EP0425669A4; EP0425669B1; EP0425669A1; KR900701763A; DE68920880D1

Description

. 明 TO加

, 1一アミノー 5—ハ ρゲノウラシル、その化合物の製造方法、及びその化合物を有効成分として含有する中枢神経抑制剤技術分野

本発明は、 1 一アミノー 5 —ハロゲノウラシルを有効成分として含有してなる中枢神経抑制剤、該中枢神経抑制剤として有用な新規な 1 一アミノー 5 —ハロゲノウラシル、および 1 一アミノー 5 —ハロゲノウラシルの新規な製造法に関するものである。

背景技術

社会構造が複雑になるに伴い、人体の享受するストレスも増大する傾向にある。このため、種々のストレスの負荷によるものと考えられる睡眠持続障害、不眠症等の症状を訴える患者が増加しつつある。

睡眠と称される生理現象は極めて複雑であり、そのメカ二ズムは詳細には解明されていないものの、睡眠に影響を及ぼす核酸系化合物がいくつか報告されている。そのような化合物を列挙すれば以下に示すとおりである。

① ゥリジン =睡眠促進作用（Biomed.Res.， i， 2 2 3 ( 1 9 8 3 )、 Neurosci.Res.，丄， 2 4 3 ( 1 9 8 4 )、 Proc. Natl. Acad. Sci. U . S . A . , 8 1 ， 6 2 4 0 ( 1 9 8 4 ) . Neuroscience Letters , 4 9， 2 0 7 ( 1 9 8 4 ) 参照）

② ゥラシル二へキソバルビタール誘発睡眠延長作用（J.Am, Pharm. Assoc . , 4 4， 5 6 ( 1 9 5 5 ) 、 J. Ara.Pharm. Assoc.， 4 4， 5 5 0 ( 1 9 5 5 ) 参照）

③ N³—ベンジルゥリジンおよびその誘導体-催眠作用、およぴノまたはペン卜バルピタール誘発睡眠延長作用（ Chem. Pharm. Bull. , 3 3， 4 0 8 8 ( 1 9 8 5 ) 、特開昭

6 2 — 2 0 7 2 1 8号公報参照）

④ ゥラシル、チミンまたは 6 —メチルゥラシルの Ν—ァリルまたは Ν—べンジル置換体 =催眠作用およびまたはべントバルビタール誘発睡眠延長作用（Chen. Pharm. Bull.， 3 5， 4 9 8 2 ( 1 9 8 7 ) 、日本薬学会第 1 0 8年会講演要旨集、第 7 0 8頁（ 1 9 8 8年）参照）

また、ゥラシルの N—ァリル置換体（ N ¹， N ³—ジァリルゥラシル）およびゥリジンが抗けいれん作用を有することも報告されている（Brain Res.， 5 5， 2 9 1 ( 1 9 7 3 ) 、 Chem. Pharm. Bull.， 3 5， 4 9 2 8 ( 1 9 8 7 ) 参照）。

しかしながら、従来の化合物は、 ①睡眠促進作用を有しているものの催眠作用を有していない（ゥリジンおよびゥラシル）、 ②腹腔内投与で睡眠を誘発するためには大量の投与 ( 3 2 0〜 7 5 2 ingZkg) を必要とするなどの欠点を有し、必ずしも満足できる十分な作用を有するものではなかった。

本発明は、従来の化合物より強力な催眠作用、睡眠促進作用、抗けいれん作用などの中枢神経抑制作用を有する化合物を有効成分として含有してなる中枢神経抑制剤の提供を目的とするものである。明の開示

本発明者らは、中枢神経抑制作用を有する化合物を発見すベく種々研究を重ねた結果、 1一アミノー 5—ハロゲノウラシルが優れた中枢神経抑制作用を有することを見い出した。従来、 1 ーァミノ一 5 — ノヽロゲノウラシルとしては 1 ーァミノー 5 — フノレ才ロウラシルが唯一知られているものの、該化合物が中枢神経抑制作用を有することは報告されていない ( Sci . Pharm .， 5 2 ， 4 6 ( 1 9 8 4 ) 参照）。本発明は、式〔 I 〕

0

I 〔I〕

NH:

〔式中、 Xはハロゲン原子を示す〕で表される 1一アミノー 5 5 —ハロゲノウラシルまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる中枢神経抑制剤を提供するものである。

また、本発明は、式〔 π〕

〔Π〕

NHz

〔式中、 X ' は塩素、臭素およびヨウ素を示す。〕で表される新規な 1一アミノー 5 — ノヽロゲノウラシルまたはその塩を提供するものである。さらに、本発明は式〔 m〕

〔式中、 Xは前記と同意義、 Rは保護基を示す。〕で表されるピリミジン誘導体にァミノ化剤を反応させて 1位をァミノ化後、保護基を除去して上記式〔 I 〕で表される 1 ーァミノ一 5—ハロゲノウラシルを得ることを特徵とする 1 ーァミノ一 5 — ハロゲノゥラシルの製造法を提供するものである。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の中枢神経抑制剤の有効成分である 1一アミノー 5 一ハロゲノウラシルは、上記式〔 I 〕で表されるもの（以下、単に r本発明薬剤の有効成分」と称することもある。）である。

式〔 I 〕中、 Xで表されるハロゲン原子としては、フッ素、ヨウ素、臭素、塩素を例示することができる。なお、 Xがフッ素である式〔 I 〕化合物以外は新規化合物である。

本発明薬剤の有効成分は塩の形態であってもよく、たとえば、塩酸、臭化水素酸、琉酸、リン酸などの無機酸またはクェン酸、醉酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、

P一卜ルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を例示することができる。

このような本発明薬剤の有効成分は、たとえば下記式〔m〕で表おされるピリミジン誘導体を原料化合物とし、該原料化合物とアミノ化剤（ Z— N H ₂ ) を反応させて 1 位を特異的にァミノ化して中間体〔 IV〕を得（以下、「ァミノ化反応」と称する。）、次いで Rで表わされる保護基を除去する（以下、 r脱保護反応」と称する。）方法により調製することができる。

〔IV〕

〔I〕

(式中、 Xは前記と同意義、 Rは保護基、 Ζ — Ν Η ₂はアミノ化剤を示す。）

原料化合物の Xで表わされるハロゲン原子は、合成目的の式〔 I 〕化合物の Xに対応するように適宜選択すればよい。また Rで表わされる保護基としては、トリメチルシリル、トリエチノレシリノレ、 t ーブチルジメチノレシリノレ、メチルジイソプロピノレシリノレ、トリイソプロピノレシリルなどのシリル基、メチル、ェチルなどのアルキル基を例示することができ、特にシリル基が使用に便宜である。

原料化合物は、常法に従って 5 —ハロゲノウラシルに Rで表おされる保護基を導入することにより調製することができる。たとえば保護基としてシリル基を使用する場合には、原料化合物 1モルに対してシリル化剤 2〜 1 0倍モルを用いて、反応溶媒（たとえば、ピリジン、ピコリン、ジェチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、トリブチルァミン、卜リエチルァミンなどの単独または混合溶媒）中、反応温度 0〜 5 0 °Cで 1 ~ 3 0時間反応させることにより実施することができる。

保護基導入後、必要に応じて核酸塩基の通常の単離精製手段（たとえば、蒸留、シリカゲル等の吸着クロマトグラフィ一法、再結晶法など）を用いて上記式〔ffl〕で表わされるピリミジン誘導体を単雜生成し、原料化合物としてアミノ化反応に供する。

アミノ化反応に使用するアミノ化剤（ Z— N H ₂ ) としては、ヒドロキシァミン類を例示することができる。具体的には、 _2_—メシチレンスルホニルヒドロキシァミン、 o—— ( 2， 4， 6 — トリイソプロピルベンゼンスルホニル）ヒドロキシァミン、 ^_一（ 2 —二トロベンゼンスルホニル）ヒドロキシァミンなどの -ァリールスルホニルヒドロキシアミン、 o— 一（ 2， 4 ージニトロフエニル）ヒドロキシァミン、 _2_— ピクリノレヒドロキシァミンなどの一二卜口フエ二リレヒドロキシァミン、 _2——メシトイルヒドロキシァミンなどを挙げることができる。

このようなアミノ化剤を用いたアミノ化反応は、原料化合物 1モルに対してアミノ化剤 1 ~ 5倍モル、好ましくは 1〜 1 . 5倍モル用いて反応溶媒（ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒド口フラン、ジォキサンなどのェ一テル系溶媒、ベンゼン、トルェン、キシレンなどの芳香族炭化水素などの単独または混合溶媒）中、反応温度 0 〜 5 0 °C、好ましくは 0 〜 3 0 °Cで 1 〜 1 0 時間反応させることにより実施することができる。アミノ化反応後、脱保護反応に付して本発明薬剤の有効成分を得る。

脱保護反応は、使用した保護基の脱保護に常用されている方法に従って行えばよい。たとえば保護基としてシリル基を使用した場合にはフジ化アンモニゥム処理、酸性もしくはァルカリ性加水分解によリシリル基を除去することができる。また、メチル、ェチルなどのアルキル基を使用した場合には酸性もしくはアル力リ性加水分解によりアルキル基を除去することができる。

かくして得られた本発明薬剤の有効成分は、核酸塩基に適用される通常の単離精製手段（たとえば、吸着などのクロマトグラフィ一法、再結晶法など）を適宜組み合わせて単離精製することができる。

本発明薬剤の有効成分である前記式〔 I 〕化合物の投与量は、患者の重篤度、薬物に対する忍容性などにより異なり、最終的には医師の判斬により決定されるべきものであるが、通常成人 1 日当り 0 . 0 5 〜 2 gであり、これを 1 回または分割して投与する。投与方法は経口用または非経口用など投与ルー卜に適した任意の方法をとることができる。経口投与剤としては散剤、穎粒剤、カプセル剤、錠剤等の固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤としては注射剤、直腸投与剤、皮虜外用剤、吸入剤とすることができる。これらの製剤は、本発明薬剤の有効成分に薬学的に許容される製剤補助剤を加えることによリ常法に従つて製造される。さらに公知の技術により持続性製剤とすることも可能である。

経口投与用の固形製剤を製造するには本発明薬剤の有効成分と乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケィ酸などの賦形剤とを混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式または乾式造粒して穎粒剤とする。錠剤を製造するには、これらの散剤および穎粒剤をそのままあるいはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。また、これらの穎粒または錠剤をヒドロキシプロピルメチルセゾレロースフタレート、メタァクリル酸メチルコポリマーなどの腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、あるいはェチルセルロース、カルナゥバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。さらに、カプセル.剤を製造するには、散剤または穎粒剤を粳カプセルに充填するか、本発明薬剤の有効成分をグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、ォリーブ油などに溶解したのち、ゼラチン膜で被覆し軟カプセル剤とすることもできる。

経口投与用の液状製剤を製造するには、本発明薬剤の有効成分と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解して澄明なシロップ剤とする力、、さらに精油、ェタノ —ルなどを加えてエリキシル剤とするか、ないしはアラビアゴム、トラガント、ポリソルベート 8 0 、カルボキシメチルセルロースナトリゥムなどを加えて乳剤または懸濁剤としてもよい。こられの液状製剤には所望によリ矯味剤、着色剤、保存剤などを加えてもよい。

注射剤を製造するには、本発明薬剤の有効成分を必要に応じて水酸化ナトリウム、塩酸、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどの PH調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填する力、、さらにマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよい。また、本発明薬剤の有効成分にレシチン、ポリソルベート 8 0 、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳剤とすることもできる。

直腸投与剤を製造するには、本発明薬剤の有効成分を力力ォ脂肪酸のトリ、ジもしくはモノグリセリド、ポリエチレングリコールなどの坐剤用基剤とともに加温して溶融し、型に流しこんで冷却するか、本発明薬剤の有効成分をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解したのち、ゼラチン膜で被覆すればよい。皮虜外用剤を製造するには、本発明薬剤の有効成分を白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコ —ルなどに加え、必要ならば加温して練合して軟齊剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤と練合したのち、ポリエチレンなどの不織布に展延してテープ剤とする。

以下、合成例、試験例および製剤例を示し、本発明を具体的に説明する。

合成例 1

1一アミノー 5—フルォロウラシル

5 — フルォロゥラシルを常法に従ってへキサメチルジシラザンを用いシリル化した後、蒸留、精製した 2 ， 4 ージトリメチルシリルォキシ一 5 - フルォロピリミジン 8 . 8 g ( 3 2 ミリモル）をジクロロメタン（4 8 mfi) に溶解させた。この溶液を永冷下、メシチレンスルホニルヒドロキシァミン

(M S H) 7 . 5 g ( 3 5 ミリモル）を加え、室温で 4時間撹拌反応させた- 反応後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に蒸留水 ( 2 0 0 ηώ) を加え、クロロホノレム（ 5 0 mfi) で抽出して水層を弱塩基性樹脂で中和後、滅庄下濃縮乾固した。

得られた粗結晶を 1 5 0 、 5践 Hgの条件で昇華精製して 2 . 9 g (収率 6 2 %) の 1一アミノー 5—フルォロウラシルを得た。

更に、 5 0 %エタノールで再結晶して無色針状結晶とした。融点 1 9 6 - 1 9 9 °C (文献値 2 0 5 — 2 0 7 元素分析 C₄ H.₄ N₃0₂ F として

計算値（％ ) C， 3 3. 1 1 ; H， 2 . 7 8 ; N， 2 8 . 9 6 実測値（％ ) C , 3 3 . 1 5 ; H , 2 . 7 9 ; N , 2 8 . 7 8 合成例 2

1 - ァミノ一 5 —ブロモウラシノレ

合成例 1 と同様に 5—プロモウラシルをシリル化した後、蒸留、精製して得た 5—プロモー 2， 4 ージトリメチルシリノレォキシピリミジン 8 . 8 g ( 2 6 ミリモノレ）をジクロロメタン（ 5 0 mfi) に溶解させた。この溶液に氷冷下、 M S H 6 . 7 g ( 3 1 ミリモル）を加え、室温で 4時間撹拌反応させた。

反応後、反応液を滅圧下濃縮して得られた残渣に蒸留水 ( 2 0 0 mfi) を加え、続いて 2 N—水酸化ナトリウムで pH 6 . 0 に調整し、減圧下濃縮した。

析出した粗精製物を濾取後、 5 0 %エタノールで再結晶して 1一アミノー 5 —ブロモウラシルの結晶を 3 g (収率 5 5

% ) 得た。

融点 2 1 4 — 2 1 5 °C

元素分析 C₄H₄ N₃0_z B r として

計算値（％ ) C， 2 3 . 3 2 ； H , 1 . 9 6 ； N , 2 0 .4 0 実測値（％ ) C , 2 3 . 5 9 ; H , 1 . 9 7 ; N , 2 0 . 1 4 N M Rスぺク卜ノレ（ S , ppm， D M S 0 - d 6 )

5 . 5 4 ( 2 H , s ， Ν Η₂， D₂0添加で消失） 8 . 1 4 ( 1 H , s ， 6 - H)

1 1 . 8 4 ( 1 H , s , Ν Η， D₂0添加で消失）合成例 3 -

1一アミノー 5—クロロウラシメレ

合成例 2 と同様に 5—クロロウラシルより 1一アミノー 5 一クロロウラシルを得た。

融点 2 2 4 — 2 2 5 （水から再結晶）

元素分析 C₄H₄N₃ O₂ C 1 として

計算値（％) C， 2 9.7 4 ; H， 2.5 0 ; N， 2 6.0 1 実測値（％ ) C , 2 9 .8 3 ； H , 2.5 5 ； N , 2 5.9 3 NM Rスペクトル（ S ， ppm， D S O - d _e )

5 . 54 ( 2 H， s , NH₂ , D₂0添加で消失）

8 . 0 9 ( 1 H , s， 6— H )

1 1 . 8 6 ( 1 H , s , D₂0添加で消失）

合成例

1一アミノー 5 —ョ一ドウラシル

合成例 2 と同様に 5—ョードウラシルょリ 1一アミノー 5 ーョードウラシルを得た。

融点 1 9 5 — 1 9 6 （水から再結晶）

元素分析 C₄H₄N₃0₂ I として

計算値（％ ) C , 1 8.9 9 ； H , 1.5 9 ； N , 1 6.6 1 実測値（％ ) C， 1 9.0 5 ; H, 1.5 7 ; N， 1 6.5 1

NM Rスペクトル（ δ , ρρια, D M S Ο - d _Β )

5 . 5 1 ( 2 Η , s , ΝΗ_Ζ , D₂ O添加で消失）

8 . 0 8 ( 1 Η , s， 6 - Η )

1 1 . 6 9 ( 1 Η， s , D₂0添加で消失）試験例 1 催 . 眠作用

下記の化合物を 0 . 5 %カルボキシメチルセルロース含有生理食塩水に懸濁したものを I C Rマウス（雄）に投与し、正向反射の消失から回復までの時間（睡眠時間）を測定したその結果を第 1表に示す。

if§ 1 表

* i p =腹腔内投与、 P O =経口投与試験例 2 杭けいれん作用

a ) チ才セミカルバジド誘発けいれん

I C Rマウス（雄）にチォセミカルバジド（ 2 0 mg/ kg) を腹腔内に投与し、 3 0分後に.0 . 5 %カルボキシメチルセルロース含有生理食塩水に懸濁させた下記の化合物を皮下投与した。最初にけいれんが起こるまでの時間（初発けいれん時間）を測定した。対照として化合物を含まない生理食塩水を用いた。その結果を第 2表に示す。第 2 表

* -"… 危険率 5 %以下で有意差あり

** …… 危険率 0. 5 %以下で有意差あり b ) ピクロトキシン誘発けいれん

下記の化合物を 0 . 5 %カルボキシメチルセルロース含有生理食塩水に懸濁させたものを I C Rマウス（雄）に腹腔内投与し、ただちにピクロトキシンも同様に腹腔内投与し、 1 時間当りのけいれん回数およびピクロトキシン投与 1時間後の死亡の有無を調べた。対照として、化合物を含まない生理食塩水を用いた。その結果を第 3表に示す。

第 3 表

危険率 0. ι%以下で有意差あり

危険率 1 %以下で有意差あリ試験例 3 急性毒性

1一アミノー 5 —ブロモウラシルを 0 . 5 %カルボキシメチルセルロース含有生理食塩水に懸濁させ、 I C Rマウス

( 8匹）に 5 0 0 mgZkgの量を腹腔内投与した後、一週間生死の有無を観察した。その結果、すべてのマウスが生存し、死亡例は観察されなかった。製剤例 1 錠剤

1一アミノー 5—ブロモウシル 1 0 g コーンスターチ 6 5 g カルボキシセルロース 2 0 g ポリビニルピロリドン 3 g ステアリン酸カルシウム 2 g 全量 1 0 0 g 常法により 1錠 1 0 O mgの錠剤を調製する。錠剤 1錠中、 1一アミノー 5—ブロモウラシルを 1 O mgを含有する。

製剤例 2 散剤、カプセル剤

1一アミノー 5—フルォロウラシル 2 0 g 結晶セルロース 8 0 g 全量 1 0 0 g 雨粉末を混合して散剤とする。また散剤 1 0 O mgを 5号のハードカプセルに充填してカプセル剤とする。産業上の利用可能性本発明薬剤の有効成分は前記試験例から明らかなように従来の化合物と比較して下記の特徴を有し、中枢神経抑制剤として極めて有用なものである。 ① 本発明薬剤の有効成分は、少量の投与量で催眠作用、抗けいれん作用などの中枢神経抑制作用を誘発する。

腹腔内投与により催眠作用を誘発させる場合、従来の化合物は 3 2 0〜 7 5 2 mg / kgの投与が必要である。たとえば N ¹， N ³—ジァリルゥラシル、 N ¹—メトキシメチルー

N ³—ベンジルゥラシルおよび N ³—べンジルー 2 ' ， 3 ' ， 5 ' 一トリー O—メチルゥリジンの場合には体重 l kg当りそれぞれ 4 3 3 mg、 3 2 0 m および 7 5 2 mgの量の投与を必要とした。

これに対して、本発明薬剤の有効成分である 1 ーァミノ一 5—ハロゲノウラシルは体重 l kg当り 1 0 O rng前後の投与で睡眠を誘発することができる。

② 本発明薬剤の有効成分は経口投与でその活性を発現させることができる。従来、経口投与で睡眠作用を有する核酸系物質は報告されていない。

③ 本発明薬剤の有効成分は極めて低毒性の化合物である。

また、本発明の合成法は、従来法（Sci . Pharm .， 5 2，

4 6 ( 1 9 8 4 ) ) の欠点である 1 ーァミノ体と 1， 3—ジァミノ体の同時生成を抑制し、ピリミジン類の 1位を特異的にァミノ化することができ、もって 1一アミノー 5 —ハロゲノウラシルを収率よぐ調製することができる。

Claims

ah 求の範囲

式〔 I 〕

〔 I〕

NH₂

〔式中、 Xはハロゲン原子を示す。〕で表おされる 1一アミノー 5 —ハロゲノウラシルまたは薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる中枢神経抑制剤。

7

2 . 式〔 Π〕

〔Π〕

ΝΗ 〔式中、 x ' は塩素、ヨウ素および臭素を示す。〕で表わされる 1一アミノー 5 —ハロゲノウラシルまたはその塩。

3 . 式〔 III〕

cm

〔式中、 Xはハロゲン原子、 Rは保護基を示す。〕で表わされるピリミジン誘導体とアミノ化剤を反応させて 1位をアミノ化した後、保護基を除去して式〔 I 〕

U〕

NH₂

〔式中、 Xは前記と同意義。〕で表わされる 1 ァミノ 5 ーハロゲノゥラシルを得ることを特黴とする 1 ァミノ 5 ーハロゲノゥラシルの製造法。