WO1989010756A1 - STABLE INTERFERON beta COMPOSITION - Google Patents

STABLE INTERFERON beta COMPOSITION Download PDF

Info

Publication number
WO1989010756A1
WO1989010756A1 PCT/JP1989/000466 JP8900466W WO8910756A1 WO 1989010756 A1 WO1989010756 A1 WO 1989010756A1 JP 8900466 W JP8900466 W JP 8900466W WO 8910756 A1 WO8910756 A1 WO 8910756A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
stable
composition
composition according
ifn
interferon
Prior art date
Application number
PCT/JP1989/000466
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michio Hara
Makoto Taniguchi
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries, Inc. filed Critical Toray Industries, Inc.
Priority to EP89905176A priority Critical patent/EP0374257B1/en
Priority to DE68917883T priority patent/DE68917883T2/de
Publication of WO1989010756A1 publication Critical patent/WO1989010756A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Definitions

  • the present invention relates to a stable IFN-3 composition intended for local or systemic administration of interferon (hereinafter abbreviated as IFN-), and particularly to a stabilized composition suitable for an ointment.
  • IFN- interferon
  • IFN-3 which has an inhibitory effect on viral growth, has been developed in large quantities by cell culture and genetic recombination, and is already marketed as a pharmaceutical.
  • IFN- / 3 is highly purified from the demand as a pharmaceutical, but there was a problem that its stability decreased as the purification proceeded.
  • polyol Japanese Patent Publication No. 58-92619, etc.
  • human serum albumin International Publication WO 83Z01198
  • IFN-3 preparations are based on polyethylene glycol, propylene glycol, human serum albumin, polyvinylpyrrolidone, methyl or propyl, and p-hydroxyquinone benzoate. Ointments are marketed by Serono (Italy) and Inter-Yeda (Israel). The document states that the product is stable for one year when stored at a low temperature of 4-8 C.
  • the shelf life of IFN- ⁇ commercially available in Italy and Israel is 4-8. (: One year of storage. However, if the pharmacies in the market are to market the IFN- composition and considering the ease of transportation, it is necessary to develop an IFN-S composition that can be stored at room temperature. There is. It is therefore an object of the present invention to find a formulation of an IFN- ⁇ composition that is stable at room temperature.
  • the present invention is a stable interfluorocarbon composition containing 65 to 90% by weight of a polyol and p-hydroxybenzoates.
  • IFN-S can be stored for a long time at room temperature, and IFN-S is not deactivated even if various additives are contained.
  • FIG. 1 shows the residual rate of IFN-3 measured in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4.
  • the composition according to the present invention has a composition of 65 to 90 in order to obtain a high stability when a preservative, a thickener and the like are added. It must contain 0.1% by weight of polyol, more preferably 70 to 85% by weight.
  • the polyol of the present invention is a divalent or higher-valent alcohol, specifically, propylene glycol, ethylene glycol glycerin, or polyglycerin, and at least one of these polyols is used. More than one species may be used in combination.
  • polyol of the present invention is preferably a trihydric alcohol, particularly preferably glycerin.
  • Examples of the P-hydroquine benzoates used in the present invention include methyl, ethyl, propyl, and butyl esters. Equal strength. One of these hydroxybenzoates may be used alone or in combination of two or more. Among the above p-hydroxybenzoates, ethyl p-hydroxybenzo, ethyl, propynole p-hydroxybenzo, and ethyl are particularly preferred. The content of p-hydroxybenzoate is usually used in the range of 0.01 to 0.2% by weight.
  • carboxylic acid cellulose and its salts methylcellulose, hydroxyethylcellulose, starch, micro-woven cellulose, etc.
  • a stabilizer such as a thickener, human serum albumin, and human serum globulin.
  • carboxymethylcellulose or a salt thereof is preferable, especially 25% as a 1% aqueous solution. It is preferable that the viscosity measured by a B-type viscometer under the conditions of C and 60 ⁇ is 30 to 200 eps.
  • the content of the thickener is usually used in the range of 0.1 to 2.5% by weight.
  • the stabilizing agent include human serum albumin and human serum globulin, and human serum albumin is preferably used.
  • the content of the stabilizer is usually used in the range of 0.1 to 1% by weight.
  • a compounding agent such as a citrate buffer may be appropriately compounded.
  • IFN-3 / 3 to be added to the composition of the present invention may be those produced by a cell culture method or those produced by a genetic recombination method as long as they are derived from human.
  • the amount of IFN- / 3 is not particularly limited, but it is preferable to add IFN-S having a titer of 1 ⁇ 10 4 international units (IU) or more.
  • the interferon titer in the examples was measured using Sindbis virus or VSV virus and a cell line derived from human amniotic membrane (FL cells) by the cytopathic effect (CPE) method. IU).
  • IFN- / 3 ["Furon" (manufactured by Toray Industries, Inc.)] derived from human diploid fibroblasts produced by cell sensitization
  • IFN-S composition having the following composition was used.
  • prepared c the composition ratio was expressed by weight percent Bok.
  • IFN- ⁇ ix 10 5 IU / g A sample of the IFN- / 3 composition prepared with a composition of not less than 30 was left at 30 and sampled after 4, 12, 24, 36 and 52 weeks. performed, titered, and calculates the initial titer (1 X 1 0 5 IU / g) as a 1 0 0% IFN- ⁇ titer remaining rate. Fig. 1 shows the results.
  • IFN- ⁇ composition having the following composition was prepared.
  • Glycerin expressed in weight% 75.00% ethyl p-hydroxybenzoate 0.01% propizole p-hydroxybenzoate 0.01% carboxymethylcellulose ⁇ sodium
  • an IFN- ⁇ composition having the following composition was prepared.
  • Glycerin 80.00% by weight Ethyl p-hydroxybenzoate 0.01% propynole p-Hydroxybenzoate 0.01%
  • an IFN-3 composition having the following composition was prepared.
  • Glycerin 85.00% Ethyl p-hydroxybenzoate 0.01% Propyl p-hydroxybenzoate 0.01% Carboxymethylcellulose sodium
  • an IFN- ⁇ composition having the following composition was prepared.
  • the composition ratio is shown in% by weight.
  • Fig. 1 shows the results.
  • an IFN-3 composition having the following composition was prepared.
  • the composition ratio is shown by weight%.
  • Glycerin 50.00% Ethyl p-i-hydroxybenzoate 0.01% Propyl p-hydroxybenzoate 0.01% Carboxymethyl cellulose ⁇ Nadium
  • Fig. 1 shows the results.
  • an IFN- composition having the following composition was prepared. Glycerin 60.00% ethyl p-hydroxybenzoate 0.01% propyl p-hydroxybenzoate 0.01% carboxymethylcellulose ⁇ Natrium
  • IFN-IX 10 5 IU / g This IFN-5 composition was stored in the same manner as in Example 1 and the residual titer was calculated.
  • Fig. 1 shows the results.
  • Example 2 The same IFN- / 5 as in Example 1 was used to prepare an IFN- / 5 composition having the following composition. However, the composition did not remain uniform since granular materials remained. The composition ratio was shown in weight%. Glycerin 95.00% ethyl p-hydroxybenzoate 0.01% propyl p-hydroxybenzoate 0.01% carboxymethylcellulose sodium
  • Fig. 1 shows the results.
  • an IFN- ⁇ composition having the following composition was prepared.
  • the composition ratio is shown in% by weight.
  • IFN —.
  • IX 10 5 Samples of IFN — composition prepared with a composition of at least 5 IU / g were left at 30 and allowed to stand at 12, 24, 36, 52 and 6 ⁇ ⁇
  • an IFN- / 3 composition having the following composition was prepared.
  • the composition ratio is shown in% by weight ⁇ 80.00% glycerin p-hydroxybenzoate 0.01% propyl p-hydroxybenzoate 0.01% carboxymethylcellulose * sodium
  • the composition of the present invention is an IFN- ⁇ composition which is stable at room temperature for a long period of time. Furthermore, even if the composition of the present invention contains various additives, IFN- / 3 is not deactivated, and IFN- / 3 is not deactivated. ⁇ Is an excellent composition that has a long-lasting effect.
  • composition of the present invention can be formulated into various dosage forms such as a solvent, a gel, a spray, and cartilage, and is particularly suitable for a cartilage.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

i
明 細 書
安定なイ ンタ一フ エ ロ ン 3組成物
技 術 分 野
本発明は、 イ ンターフ ヱロン （以下、 I F N— と 略す） の局所投与、 あるいは全身投与を目的と した安定 な I F N— 3組成物に関し、 特に軟膏剤に適した安定化 組成物に関する。
背 景 技 術
ゥィ ルス増殖抑制作用をもつ I F N— 3は、 細胞培養 法や遺伝子組換え法によつて大量に製造する方法が開発 され、 すでに医薬品と して市販されている。 医薬品と し ての要請から I F N— /3は高度に精製されるが、 精製が 進むに従って安定性が低下する問題が存在した。 I F N — /3の安定性の向上に関しては、 ポ リオールの使用 （特 開昭 58— 9 2 6 1 9号公報など） 、 ヒ ト血清アルブミ ンの使用 （国際公開 WO 83 Z 0 1 1 98) 、 有機酸緩 衝剤の使用 （特開昭 58 - 9 26 2 1号公報） 、 力ルポ キシメ チルセルロースの使用 （特開昭 62 - 1 5 3 22 6号公報） などの方法がすでに提案され、 一定の安定化 効果が達成されている。
また、 I F N— 3の製剤と しては、 ポ リエチレングリ コール、 プロ ピレ ングリ コール、 ヒ ト血清アルブ ミ ン、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 メチルまたはプロ ピル、 p— ヒ ドロキンベンゾェ一 トを基剤とする軟膏が Serono社 （ィ タ リア） および Inter-Yeda社 （イ スラエル） で市販され ており、 4〜 8 Cの低温保存で一年間安定であることが 能書に記載されている。
上記従来技術により I F N— /3の安定化を図ることは できるが、 I F N— ^を特に軟膏剤とするためには、 増 粘剤および保存剤など種々の添加物を加える必要があり、 増粘剤としてカルボキンメチルセルロース （ "ダイセル 220 0 " ) を加えた場合、 たとえ特開昭 58— 926 1 9号公報に示された 3 0 %以上 （実験では 50 %) の グリセリ ン、 ヒ ト血清アルブミ ン （国際公開 W 083 Z 0 1 1 98) 、 有機酸緩衝剤 （特開昭 58— 926 2 1 号公報） 、 および 2 %カルボキシメチルセルロース （
"ダイセル 1 240 " ) (特開昭 52— 1 53226号 公報） の 4種類の I F N— 安定化剤が添加されても、 2 ( w Z w ) %カルボキシメチルセルロース （ "ダイセ ル 1 240 " ) - 50 ( /w) %グリセリ ン一 48
(w/w) % 0. 1 Mクェン酸緩衝液 （p H 5) 中の I F N— ^に比べ安定性が著しく劣る。 また、 保存剤とし て知られている P—ヒ ドロキシベンゾエー ト類を添加し た場合も、 特開昭 59 - 1 762 1 6号公報にも記載さ れているように、 I F N - /3は失活する。
また、 前記のイタリアおよびイスラエルで市販されて いる I F N— ^の保存期間は、 4〜 8。(：保存で一年間で ある。 しかし、 市中の薬局において I F N— の組成物 を市販する場合および輸送における簡便性を考えるなら ば、 室温保存が可能な I F N— S組成物を開発する必要 がある。 したがって本発明の目的は、 室温でも安定な I F N— ^組成物の処方を見い出すことにある。
発 明 の 開 示
本発明は、 ポ リオールを 6 5〜 9 0重量％と、 p — ヒ ドロキシベンゾェ一 ト類とを含有してなる安定なィ ンタ 一フ ロ ン ^組成物である。
本発明により、 室温で長期間保存可能で、 さ らに種々 の添加物を含んでいても I F N - Sが失活せず、 I F N
- の安定化効果が長期間持続する組成物となる。
図面の簡単な説明
第 1図は、 実施例 1 〜 4および比較例 1 〜 4で測定し た I F N— 3の力価残存率を示すものである。
発明を実施するための最良の形態 本発明のイ ンターフエ口 ン ； 3組成物は、 保存剤、 増粘 剤などが添加された場合に安定性の高いものを得るため に、 6 5〜 9 0重量％のポ リオールを含有する必要があ り、 7 0〜 8 5重量％含有することがより好ま しい。 本発明のポ リオ一ルとは 2価以上のァルコールであり 具体的にはプロ ピレングリ コール、 エチレングリ コール グリセ リ ンまたはポ リ グリセリ ンなどが挙げられ、 これ らのポ リオールは 1種でも 2種以上を併用してもよい。
さ らに、 本発明のポリオールは 3価のアルコールが好 ま しく 、 特にグリセリ ンが好ま しい。
本発明で用いる P—ヒ ドロキンベンゾェ一 ト類と して は、 例えばメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 ブチルエステル 等力 挙げられる。 これらの 一 ヒ ドロキシベンゾエー ト 類は 1種でも 2種以上併用して使用してもよい。 上記 p ーヒ ドロキシベンゾェ一 ト類の中では、 ェチル p —ヒ ド ロキシベンゾ、ェ一 ト、 プロピノレ p —ヒ ドロキシベンゾ、ェ — トが特に好ま しい。 p —ヒ ドロキシベンゾエー ト類の 含有量は、 通常 0 . 0 1 〜 0 . 2重量％の範囲で用いら れる。
また、 特に軟膏を調整する際には、 ポリオ一ル、 p— ヒ ドロキシべンゾエー ト類以外に力ルボキシメチルセル ロースおよびその塩、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシェ チルセルロース、 デンプン、 微小織維状セルロース等の 增粘剤、 ヒ ト血清アルブミ ン、 ヒ ト血清グロブリ ン等の 安定化剤を添加することが好ま しい。 増粘剤と しては、 カルボキシメチルセルロースあるいはその塩が好ま しく . 特に 1 %水溶液と して 2 5 。C、 6 0 Γ ριπ の条件下に B型 粘度計により測定した時の粘度が 3 0 〜 2 0 0 eps であ るものが好ま しい。 具体的には、 ダイセル社製の "ダイ セル 1 2 4 0 " 、 "ダイセル 1 2 6 0 " 、 "ダイセル 1 3 4 0 " 、 "ダイセル 2 2 0 0 " 等のカルボキシセル口 —スのナ ト リ ウム塩が挙げられる。 増粘剤の含有量は、 通常 0 . 1 〜 2 . 5重量％の範囲で用いられる。 安定化 剤と しては、 例えばヒ ト血清アルブミ ン、 ヒ ト血清グロ ブリ ン等が挙げられるが、 ヒ ト血清アルブミ ンが好ま し く用いられる。 安定化剤の含有量は、 通常 0 . 1 〜 1重 量％の範囲で用いられる。 さ らに、 クェン酸緩衝剤等の配合剤を適宜配合しても よい。
本発明の組成物に配合する I F N— /3は、 ヒ ト由来の ものであれば細胞培養法で製造したものでも、 遺伝子組 換え法によって製造されたものでもよい。 I F N— /3の 配合量は特に限定されないが、 1 X 1 0 4 国際単位 （ I U) 以上の力価を有する I F N— Sを配合すること が好ま しい。
次に実施例により本発明をさ らに説明する。 なお、 実 施例中のイ ンターフヱロン力価の測定はシン ドビスウイ ルスあるいは V S Vウィ ルスおよびヒ ト羊膜由来の株化 細胞 （F L細胞） を用い、 細胞変性効果 （ C P E ) 法に より行い国際単位 （ I U) に換算した。
実 施 例 1
細胞増療法によつて製造されたヒ ト 2倍体線維芽細胞 由来の I F N— /3 〔 "フュロ ン" （東レ株式会社製） 〕 を使用し、 次に示す組成で I F N— S組成物を調製した c なお、 組成比は重量パーセン 卜で示した。
グ リ セ リ ン 70.00 % ェチル p— ヒ ドロキシベンゾェ一 ト 0.01 % プロ ピル p— ヒ ドロキシベンゾェ一 ト 0.01 % カルボキシメ チルセルロース ♦ ナ ト リ ゥム
"ダイセル 1 24 0 " - 2.00 %
"ダイセル 2 2 0 0 " 0.50 % ヒ ト血清アルブ ミ ン 0.60 % 0. 1 Mクェン酸緩衝液 （p H 5 ) 26.88 %
I F N - ^ ix 105 IU/g 以上のような組成で調製した I F N - /3組成物のサン プルを 3 0でで放置し、 4 , 1 2, 24, 36および 5 2週間後にサンプリ ングを行い、 力価を測定し、 初期力 価 （ 1 X 1 05 IU/g) を 1 0 0 %として I F N— ^の力 価残存率を算出した。 結果を第 1図に示す。
実施 例 2
実施例 1 と同じ I F N— ^を使用し、 次に示す組成の I F N— ^組成物を調製した。 組成比は重量％で示した グ リ セ リ ン 75.00 % ェチル p— ヒ ドロキシベンゾエー ト 0.01 % プロ ピゾレ p— ヒ ドロキシベンゾェ一 ト 0.01 % カルボキシメ チルセルロース ♦ ナ ト リ ゥム
"ダイセル 1240" 2.00
"ダイセル 22 0 0 " 0.50 % ヒ ト血清ァルブミ ン 0.60 % 0. 1 Mクェン酸緩衝液 （p H 5) 21.88 % I F N - X 105 IU/g この I F N— 組成物を、 実施例 1と同様に保存し、 力価残存率を算出した。 結果を第 1図に示す。
実施 m 3
実施例 1と同じ I F N— ^を使用し、 次に示す組成の I F N - ^組成物を調製した。 組成比は重量％で示した, グ リ セ リ ン 80.00 % ェチル p— ヒ ドロキシベンゾエー ト 0.01 % プロ ピノレ p— ヒ ドロキシベンゾェ一 卜 0.01 % 力ノレポ'キシメ チノレセノレ口 ス ナ ト リ ウム
"ダイセル 1 24 0 " 2.00 %
"ダイセル 220 0 " 0.50 % ヒ ト血清アルブミ ン 0.60 %
0. 1 Mクェン酸緩衝液 （ p H 5 ) 16.88 %
1 F N — .3 I X 105 IU/g この I F N— ^組成物を、 実施例 1 と同様に保存し、 力価残存率を算出した。 結果を第 1図に示す。
実 施 例 4
実施例 1 と同じ I F N— 5を使用し、 次に示す組成の I F N - 3組成物を調製した。 組成比は重量％で示した グ リ セ リ ン 85.00 % ェチル p— ヒ ドロキシベンゾエー ト 0.01 % プロ ピル p— ヒ ドロキシベンゾェ一 ト 0.01 % カルボキシメ チルセルロース · ナ 卜 リ ゥム
"ダイセル 1 24 0 " 2.00 % "ダイセル 22 0 0 " 0.50 % ヒ ト血清アルブミ ン 0.60 %
0. 1 Mクェン酸緩衝液 （ p H 5 ) 11.88 %
1 F N - yS IX 105 IU/g この I F N— ^組成物を実施例 1 と同様に保存し、 力 価残存率を算出した。
結果を第 1図に示す。 比 較 例 1
実施例 1と同じ I F N— 3を使用し、 次に示す組成の I F N - ^組成物を調製した。 組成比は重量％で示した。 グ リ セ リ ン 10.00 % ェチノレ p— ヒ ドロキシベンゾエー ト 0.01 % プロ ピゾレ p— ヒ ドロキシベンゾ'エー ト 0.01 カルボキシメ チルセルロース · ナ ト リ ゥム
"ダイセル 1 240 " 2.00 % "ダィセル 2 200" 0.50 % ヒ ト血清アルプミ ン 0.60 %
0. 1 Mクェン酸緩衝液 （p H 5) 86.88 % I F N - J3 X105 IU/g この I F N— /3組成物を実施例 1と同様に保存し、 力 価残存率を算出した。
結果を第 1図に示す。
比 較 例 2
実施例 1と同じ I F N— 3を使用し、 次に示す組成の I F N— /3組成物を調製した。 組成比は重量％で示した グ リ セ リ ン 50.00 % ェチル p— i ドロキシベンゾェ一 ト 0.01 % プロ ピル p— ヒ ドロキシベンゾェー ト 0.01 % カルボキシメ チルセルロース ♦ ナ ト リ ゥム
"ダイセル 1 240 " - 2.00 %
"ダイセル 22 0 0 " 0.50 % ヒ ト血清アルブミ ン 0.60 0. 1 Mクェン酸緩衝液 （p H 5 ) 46.88 % ί F N — IX iO5 IU/g この I F N— 組成物を実施例 1 と同様に保存し、 力 価残存率を算出した。
結果を第 1図に示す。
比 較 例 3
実施例 1 と同じ I F N— ;5を使用し、 次に示す組成の I F N— 組成物を調製した。 組成比は重量％で示した, グ リ セ リ ン 60.00 % ェチル p— ヒ ドロキシベンゾェ一 ト 0.01 % プロ ピル p— ヒ ドロキシベンゾェ一 ト 0.01 % カルボキシメ チルセルロース ♦ ナ ト リ ゥム
"ダイセル 1 24 〇 " 2.00 % "ダイセル 2 2 0 0 " 0.50 % ヒ ト血清アルブミ ン 0.60 % 〇. 1 Mクェン酸緩衝液 （ p H 5 ) 36.88 %
I F N - IX 105 IU/g この I F N— 5組成物を実施例 1 と同様に保存し、 力 価残存率を算出した。
結果を第 1図に示す。
比 較 例 4
実施例 1 と同じ I F N— /5を使用し、 次に示す組成の I F N— /5組成物を調製したが、 この組成物は粒状の物 質が残存し均一とならなかつた。 なお組成比は重量％で 示した。 グ リ セ リ ン 95.00 % ェチル p— ヒ ドロキシベンゾエー 卜 0.01 % プロ ピル p— ヒ ドロキシベンゾェー ト 0.01 % カルボキシメ チルセルロース · ナ ト リ ゥム
"ダイセル 1 240 " 2.00 %
"ダイセル 220 0" 0.50 % ヒ ト血清アルブミ ン 0.60 %
0. 1 Mクェン酸緩衝液 1.88 % I F N - ^ IX 105 IU/g この I F N— ^組成物を実施例.:^ と同様に保存し、 力 価残存率を算出した。
結果を第 1図に示す。
実施 例 5
実施例 1 と同じ I F N— ^を使用し、 次に示す組成の I F N— ^組成物を調製した。 組成比は重量％で示した < グ リ セ リ ン 80.00 % ェチル p— ヒ ドロキシベンゾェー ト 0.01 % プロ ピル p— ヒ ドロキシベンゾエー 卜 0.01 % カルボキシメ チルセルロース ♦ ナ ト リ ゥム
"ダイセル 1 26 0 " 2.00 % ヒ ト血清アルブミ ン 0.60 %
0. 1 Mクェン酸緩衝液 （ p H 5 ) 17.38 %
I F N — . IX 105 IU/g 以上の様な組成で調製した I F N— 組成物のサンプ ルを 3 0 で放置し、 1 2、 24、 36、 5 2および 6 丄丄
0週間後にサンプリ ングを行い、 力価を測定した。 初期 力価 （ I x l O 5 I V / g ) を 1 0 0 %と して I F N— ^の力価残存率を算出した。
結果を表 1 に示す。
実 施 例 6
実施例 1 と同じ I F N— ^を使用し、 次に示す組成の I F N - /3組成物を調製した。 組成比は重量％で示した < グ リ セ リ ン 80.00 % ェチル p — ヒ ドロキシベンゾエー 卜 0.01 % プロ ピル p — ヒ ドロキシベンゾェ一 ト 0.01 % カルボキシメ チルセルロース * ナ ト リ ゥム
"ダイセル 1 3 4 0 " 2.00 % ヒ ト血清アルブミ ン 0.60 %
〇 . 1 Mクェン酸緩衝液 （ p H 5 ) 17.38 % I F N - ^ IX 105 IU/g この I F N— /3組成物を実施例 5 と同様に保存し、 力 価残存率を算出した。
結果を表 1 に示す。 以 下 余 白 1 Λ
表 1 実施例 5および 6の 3 0 Vにおける安定性
Figure imgf000014_0001
産業上の利用可能性
本発明の組成物は、 室温で長期間安定な I F N — ^組 成物であり、 さらに、 本発明組成物は種々の添加剤を含 んでいても I F N— /3が失活せず、 I F N — ^の安定化 効果が長期間持続する優れた組成物である。
よって本発明の組成物は、 溶剤、 ゲル、 スプレー、 軟 骨等の種々の剤形に製剤化が可能であるが、 特に軟骨剤 に適している。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ポ リ オ一ルを 6 5 〜 9 0重量％と、 p — ヒ ドロキシ ベンゾエー ト類とを含有してなる安定なイ ンタ一フエ ロ ン ^組成物。
2 . p — ヒ ドロキシベンゾエー ト類の含有量が、 0 , 0 1 〜 0 . 2重量％である請求の範囲第 1項記載の安定 なイ ン タ ー フ ェ ロ ン /3組成物。
3 . P — ヒ ドロキシベンゾエー ト類がェチノレ p — ヒ ドロ キシベンゾエー ト も し く は、 プロ ピノレ p — ヒ ドロキシ ベンゾエー トである請求の範囲第 1項記載の安定なィ ンターフヱロ ン /3組成物。
4 . ポ リオールの含有量が、 7 0 〜 8 5重量％である請 求の範囲第 1項記載の安定なイ ンタ一フ ュ ロ ン 組成 物。
5 . ポ リオールが 2価以上のアルコールである請求の範 囲第 1项記載の安定なイ ンターフェ ロ ン /5組成物。
6 . ポ リオールが 3価のアルコールである請求の範囲第 5項記載の安定なィ ンタ一フ ロ ン ^組成物。
7 . ポ リオールがグリ セ リ ンである請求の範囲第 6項記 載の安定なイ ンタ一フ ュロ ン /3組成物。
8 . 增粘剤および安定化剤をさ らに含有する請求の範囲 第 1項記載の安定なイ ンタ一フュ ロ ン /3組成物。
9 . 増粘剤の含有量が 0 . 1 〜 2 . 5重量％である請求 の範囲第 8項記載の安定なィ ンターフ ロ ン 5組成物。
10. 增粘剤がカルボキシメ チルセルロースおよびその塩、 メ チルセルロース、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 デ ンプンおよび微小繊維状セルロースから選ばれたもの である請求の範囲第 8項記載の安定なィ ンターフェ口 ン 3組成物。
11. 増粘剤がカルボキシメチルセルロースも しく はその 塩である請求の範囲第 1 0項記載の安定なィ ンターフ ェロン ^組成物。
12. 力ルボキシルメチルセルロースが 1 %水溶液と して 2 5。C、 6 O rpin の条件下に、 B型粘度計により測定 したときの粘度が 3 0〜 2 0 ◦ cps である請求の範囲 第 1 1項記載の安定なィ ンターフェ口 ン ^組成物。
13. 安定化剤の含有量が 0 . 1〜 1重量％である請求の 範囲第 8項記載の安定なィ ンタ一フユ口 ン S組成物。
14. 安定化剤がヒ ト血清アルブミ ンまたはヒ ト血清グロ プリ ンである請求の範囲第 8項記載の安定なィ ンター フエロ ン ^組成物。
15. 安定化剤がヒ 卜血清アルブミ ンである請求の範囲第 1 4項記載の安定なィンターフェロン /3組成物。
16. イ ンターフェロ ン ^力 ヒ ト由来のものである請求の 範囲第 1項記載の安定なィ ンターフニ口 ン ^組成物。
17. イ ンタ一フエロ ン Sが 1 X 1 0 4 国際単位 （ I U ) Z g以上の力価を有する請求の範囲第 1項記載の安定 なイ ンタ 一 フ エ ロ ン β組成物。
PCT/JP1989/000466 1988-05-06 1989-05-02 STABLE INTERFERON beta COMPOSITION WO1989010756A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP89905176A EP0374257B1 (en) 1988-05-06 1989-05-02 STABLE INTERFERON $g(b) COMPOSITION
DE68917883T DE68917883T2 (de) 1988-05-06 1989-05-02 Stabile interferon-beta-zusammensetzung.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63/110921 1988-05-06
JP11092188 1988-05-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1989010756A1 true WO1989010756A1 (en) 1989-11-16

Family

ID=14548004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1989/000466 WO1989010756A1 (en) 1988-05-06 1989-05-02 STABLE INTERFERON beta COMPOSITION

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0374257B1 (ja)
AT (1) ATE110571T1 (ja)
DE (1) DE68917883T2 (ja)
WO (1) WO1989010756A1 (ja)

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011004361A2 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Prolor Biotech Inc. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US8323636B2 (en) 2006-02-03 2012-12-04 Prolor Biotech Ltd. Long-acting interferons and derivatives thereof and methods thereof
WO2013018098A2 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
WO2013183052A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Prolor Biotech Inc. Pegylated oxm variants
US8946155B2 (en) 2006-02-03 2015-02-03 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US8999670B2 (en) 2006-02-03 2015-04-07 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing same
WO2015059695A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
WO2016092549A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Opko Biologics Ltd. Methods of producing long acting ctp-modified growth hormone polypeptides
WO2016193969A2 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Opko Biologics Ltd. Pegylated oxyntomodulin variants
US9522945B2 (en) 2012-04-19 2016-12-20 Opko Biologics Ltd. Long-acting oxyntomodulin variants and methods of producing same
US9663778B2 (en) 2009-07-09 2017-05-30 OPKO Biologies Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US9808534B2 (en) 2012-11-20 2017-11-07 Opko Biologics Ltd. Method of increasing the hydrodynamic volume of polypeptides by attaching to gonadotrophin carboxy terminal peptides
WO2017212494A1 (en) 2016-06-09 2017-12-14 Opko Biologics Ltd. Long-acting oxyntomodulin formulation and methods of producing and administering same
US10119132B2 (en) 2006-02-03 2018-11-06 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US10144921B2 (en) 2006-02-03 2018-12-04 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US10166295B2 (en) 2011-06-02 2019-01-01 Opko Biologics Ltd. Pegylated OXM variants
US10351615B2 (en) 2006-02-03 2019-07-16 Opko Biologics Ltd. Methods of treatment with long-acting growth hormone
US10960058B2 (en) 2015-06-19 2021-03-30 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US11197915B2 (en) 2013-10-21 2021-12-14 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US11976106B2 (en) 2016-07-11 2024-05-07 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1224940E (pt) 1997-09-23 2005-01-31 Rentschler Biotech Gmbh Formulacoes liquidas de intrferao beta
US20140113860A1 (en) 2006-02-03 2014-04-24 Prolor Biotech Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US10221228B2 (en) 2006-02-03 2019-03-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US20150038413A1 (en) 2006-02-03 2015-02-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
EP2654742A4 (en) 2010-12-26 2014-10-15 Univ Carmel Haifa Economic Cor PROCESS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59196823A (ja) * 1983-04-20 1984-11-08 Sunstar Inc 皮膚および粘膜の真菌症治療用外用剤
JPS62153226A (ja) * 1985-12-27 1987-07-08 Toray Ind Inc インタ−フエロンβ組成物
JPS62209024A (ja) * 1986-02-05 1987-09-14 ドクトル　カ−ル　ト−メ−　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツンク α−インタ−フエロンの安定化に適した処方物
JPH0669036A (ja) * 1992-08-13 1994-03-11 Tokin Corp 巻線チップインダクタ及びその製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4483849A (en) * 1983-01-07 1984-11-20 Carter William A Stabilization and purification of interferon with propylene glycol, resulting in a non-toxic product
JPS6069037A (ja) * 1983-09-26 1985-04-19 Sunstar Inc エリテマト−デス治療用外用剤
US4680175A (en) * 1984-02-07 1987-07-14 Interferon Sciences, Inc. Interferon administration vehicles
US4710376A (en) * 1985-02-01 1987-12-01 Interferon Sciences, Inc. Topical therapeutic composition containing oxidation inhibitor system

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59196823A (ja) * 1983-04-20 1984-11-08 Sunstar Inc 皮膚および粘膜の真菌症治療用外用剤
JPS62153226A (ja) * 1985-12-27 1987-07-08 Toray Ind Inc インタ−フエロンβ組成物
JPS62209024A (ja) * 1986-02-05 1987-09-14 ドクトル　カ−ル　ト−メ−　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツンク α−インタ−フエロンの安定化に適した処方物
JPH0669036A (ja) * 1992-08-13 1994-03-11 Tokin Corp 巻線チップインダクタ及びその製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0374257A4 *

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9896494B2 (en) 2006-02-03 2018-02-20 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing same
US10144921B2 (en) 2006-02-03 2018-12-04 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US10119132B2 (en) 2006-02-03 2018-11-06 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US10351615B2 (en) 2006-02-03 2019-07-16 Opko Biologics Ltd. Methods of treatment with long-acting growth hormone
US8946155B2 (en) 2006-02-03 2015-02-03 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US8999670B2 (en) 2006-02-03 2015-04-07 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing same
US10640758B2 (en) 2006-02-03 2020-05-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US11066658B2 (en) 2006-02-03 2021-07-20 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US8323636B2 (en) 2006-02-03 2012-12-04 Prolor Biotech Ltd. Long-acting interferons and derivatives thereof and methods thereof
WO2011004361A2 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Prolor Biotech Inc. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US9663778B2 (en) 2009-07-09 2017-05-30 OPKO Biologies Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
EP3130346A1 (en) 2009-07-09 2017-02-15 OPKO Biologics Ltd. Long-acting factor vii coagulation factors
US10538755B2 (en) 2009-07-09 2020-01-21 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US10166295B2 (en) 2011-06-02 2019-01-01 Opko Biologics Ltd. Pegylated OXM variants
EP3482765A1 (en) 2011-08-02 2019-05-15 OPKO Biologics Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
WO2013018098A2 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
US9522945B2 (en) 2012-04-19 2016-12-20 Opko Biologics Ltd. Long-acting oxyntomodulin variants and methods of producing same
US10537646B2 (en) 2012-06-04 2020-01-21 Opko Biologics Ltd. Pegylated OXM variants
US9821070B2 (en) 2012-06-04 2017-11-21 Opko Biologics Ltd. Pegylated OXM variants
WO2013183052A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Prolor Biotech Inc. Pegylated oxm variants
US9808534B2 (en) 2012-11-20 2017-11-07 Opko Biologics Ltd. Method of increasing the hydrodynamic volume of polypeptides by attaching to gonadotrophin carboxy terminal peptides
EP3763733A1 (en) 2013-10-21 2021-01-13 OPKO Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US11197915B2 (en) 2013-10-21 2021-12-14 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
WO2015059695A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
WO2016092549A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Opko Biologics Ltd. Methods of producing long acting ctp-modified growth hormone polypeptides
EP4253407A2 (en) 2014-12-10 2023-10-04 OPKO Biologics Ltd. Methods of producing long acting ctp-modified growth hormone polypeptides
WO2016193969A2 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Opko Biologics Ltd. Pegylated oxyntomodulin variants
US10960058B2 (en) 2015-06-19 2021-03-30 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
WO2017212494A1 (en) 2016-06-09 2017-12-14 Opko Biologics Ltd. Long-acting oxyntomodulin formulation and methods of producing and administering same
US11976106B2 (en) 2016-07-11 2024-05-07 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same

Also Published As

Publication number Publication date
DE68917883D1 (de) 1994-10-06
DE68917883T2 (de) 1995-02-23
ATE110571T1 (de) 1994-09-15
EP0374257A4 (en) 1991-06-05
EP0374257A1 (en) 1990-06-27
EP0374257B1 (en) 1994-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1989010756A1 (en) STABLE INTERFERON beta COMPOSITION
TWI232749B (en) Preparations stabilized over long time
ES2326498T3 (es) Formulacion liquida de g-csf.
US4647454A (en) Stable interferon β composition and a method of stabilizing interferon β
US5766582A (en) Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
JPH0533208B2 (ja)
JPS60188328A (ja) インターフエロン投与用ビヒクル
JP2008509919A (ja) 安定するｐｅｇ化インターフェロン処方物
EP0284249A1 (en) Lyophilized lymphokine composition
EP0641216B1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IL-6 stabilized with a non-reducing sugar
US4824674A (en) Stable alpha-interferon dosage forms
PT759775E (pt) Formulacoes liquidas de ifn-b
EP1691825B1 (en) Stabilized interferon liquid formulations
WO2008066322A1 (en) A stable hsa-free and antioxidant-free pharmaceutical composition comprising interferon-beta
CA1329121C (en) Stabilisation of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations
JP4332694B2 (ja) 水溶性乾燥組成物
JP2803271B2 (ja) 安定なインターフェロンβ組成物
CN113797318B (zh) 一种干扰素组合物及其制备方法和应用
JP4610154B2 (ja) 注射用製剤
JPH02124832A (ja) インターヘェロンβ組成物
US4710376A (en) Topical therapeutic composition containing oxidation inhibitor system
JP3291340B2 (ja) 非グリコシル化還元型組換えヒトｉｌ２の安定化医薬組成物及びその製造方法
JPS6059000A (ja) インタ−フェロンの安定化方法
JPH05186364A (ja) 水溶性組成物
JPS5892622A (ja) インタ−フエロン安定配合製剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1989905176

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1989905176

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1989905176

Country of ref document: EP