WO1989008645A1 - Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds - Google Patents

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WO1989008645A1
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acid
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Takaharu Yamashita
Mitsuhiro Kodama
Original Assignee
Sugai Chemical Industry Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a pyridin-1,2,3-dicarboxylic acid compound, and more particularly to a method for producing a pyridin-1,2,3-dicarboxylic acid compound, which is a useful intermediate for producing agricultural chemicals, medicaments and the like. It relates to a manufacturing method.
  • a method of oxidizing quinoline with excess hypochlorite in the presence of ruthenium oxide Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-212563
  • a monounsaturated aldehyde such as acrolein or crotonaldehyde
  • a monounsaturated aldehyde such as acrolein or crotonaldehyde
  • a monounsaturated aldehyde such as acrolein or crotonaldehyde
  • monoethylunaminocrotonate monoethylunaminocrotonate.
  • the method of nitric acid oxidation of 1,4-diethylnitronicotinic acid ethyl ester in a mixed acid J. Org. Chein. Soe. Vol. 21, pp. 800, 1956
  • the method (1) involves not only a large number of reaction steps but also the need for nitric acid oxidation, which is an extreme reaction condition, and is dangerous.
  • pyridin-1,2,3-dicarboxylic acids are liable to undergo a weakened lipoxylation reaction when heated under acidic conditions. Therefore, according to the above-mentioned nitric acid oxidation method, the yield is low, and a large amount of acidic waste liquid is generated. It is not suitable as an industrial method for producing 1,2,3-dicarboxylic acids.
  • the oxidizing agent In the production method (1), the oxidizing agent must be used in a large excess, and a large amount of waste liquid is generated. There o
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a pyridin-1,2,3-dicarbonic acid compound which can obtain a target product in high yield using a starting material which is inexpensive and easily available. And there.
  • the method for producing a pyridin-1,2,3-dicarboxylic acid compound of the present invention comprises a method for producing a pyridin-2,3-dicarboxylic acid compound represented by the following general formula (1):
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a lower alkyl group, and R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • the compound is reacted in a non-protonic solvent in the presence of an alkali metal or basic alkali metal salt to obtain a compound represented by the following general formula (7),
  • lower alkyl groups for R 1 , R 2 and R 3 include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl isopropyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, Examples thereof include linear or branched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, such as heptyl, octyl and 2-ethylhexyl groups.
  • Examples of the alkali metal of M include sodium and potassium.
  • halogen atom for X examples include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (2) include, for example, dimethyl sodium oxalate acetate, getyl sodium oxalate acetate, Oxal acetate methylethyl sodium salt, oxal acetate dimethyl potassium salt, oxal acetate getyl calcium salt, oxal acetate ditertiary butyl ethyl salt, oxal acetate ditertiary butyl ethyl salt, oxal acetate dipropyl sodium salt Lithium salts, dioxylacetic acid dipropylammonium salts and the like can be exemplified.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (3) include, for example, ⁇ -dimethyl dimethyl chlorooxalate, getyl monochlorooxalate acetate, methylethyl monochlorooxalate acetate, dimethyl methyl ⁇ -bromoxalacetate, and monobromoxal Examples include getyl acetate, tertiary butyl nachloroxal acetate, dipropyl naprochloroxal acetate, and dipropyl fluoroxalacetate.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (4) include, for example, acryloline, 2-methyl-2-propenal, 2-ethyl-2-propenanol, 2-propyl-1 2 —Propenal, 2-isopropyl-1-propenal, 2-butyl-2-propenal, 2-pentyl-2-propenal, 2-hexyl-2-propenal, 2-heptyl-1 Examples include 1-propenal and 2-o-gtyl-2-propenal.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (5) include, for example, dimethyl oxalate, getyl oxalate, dipropyl oxalate, diisopropyl oxalate, dibutyl oxalate, dibutyl oxalate. Examples thereof include butyl, dipentyl oxalate, dihexyl oxalate, diheptyl oxalate, and dioctyl oxalate.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (6) include, for example, methyl methyl acetate, methyl bromoacetate, methyl fluoroacetate, methyl acetate Ethyl bromo, ethyl bromoacetate, ethyl ethyl fluoroacetate, propyl acetate black, isopropyl acetate black, propyl bromoacetate, butyl acetate close, isobutyl acetate close, amino acetate close Examples thereof include tertiary butyl, butyl bromoacetate, hexyl acetate, and hexyl bromoacetate.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (7) include, for example, ⁇ -cyclodextrin dimethyl sodium acetate salt, na—cyclohexyl dimethyl sodium acetate salt, ⁇ —Methylethyl sodium sodium salt of ⁇ -bromosulfonate, ⁇ —Dimethyl potassium salt of bromoxal acetate, getyl calcium salt of a-bromooxalate acetate, — Examples thereof include di-tertiary butyl chloroxalacetic acid, potassium salt of ⁇ -chloropropane dioxapropyl acetate and ⁇ -fluoropropane dioxapropyl acetate.
  • the production method of the present invention can be represented by the following reaction schemes 1 and 2.
  • the production method represented by the reaction scheme 11 is represented by the general formula (3) in which a compound represented by the general formula (2) is reacted with an acid and a halogenating agent.
  • a step (first step) of obtaining a compound, and reacting the obtained compound represented by the general formula (3) with the compound represented by the general formula (4) and the ammonium compound (1) )) (Step 2).
  • examples of the acid used here include: mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; lower carboxylic acids such as formic acid, oxalic acid, acetic acid, and propionic acid; Examples thereof include organic acids such as sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.
  • examples of the halogenating agent include sulfuryl chloride, bromine, chlorine and the like.
  • This reaction is carried out by reacting a compound represented by the general formula (2) with a halogenating agent in the presence of an acid, treating the compound represented by the general formula (2) with an acid, And any reaction method Can be.
  • the reaction is preferably carried out in an organic solvent.
  • organic solvent any solvent can be used as long as it does not affect the reaction.
  • organic solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene.
  • Non-protonic solvents such as halogenated hydrocarbons such as chloroform, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride are preferred.
  • the reaction temperature of the reaction between the compound represented by the general formula (2) or the acid-treated compound represented by the general formula (2) and the halogenating agent is not particularly limited, but is usually 0 to: L It is performed at 0 CTC, preferably at 0-50 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 10 hours, usually about 1 to 5 hours.
  • the ratio of the compound represented by the general formula (2) and the halogenating agent can be used at an appropriate molar ratio. It is preferably used in a molar amount of 0.6 to 1.5 times, more preferably about 1 to 1.3 times.
  • the acid is used in an amount at least equimolar to the compound represented by the general formula (2), preferably a slight excess.
  • the combination of the above-mentioned acid, organic solvent and halogenating agent is optional, but the acid is alkanoic acid, especially formic acid, and the organic solvent is halogenated hydrocarbon, especially The combination of formyl and halogenating agent is most preferably a combination of sulfuryl chloride.
  • the thus-obtained compound represented by the general formula (3) is used for the reaction of the second step without isolation or after purification by means of distillation, column chromatography or the like.
  • This reaction is carried out without solvent or in an organic solvent.
  • the solvent may be a polar or non-polar solvent, regardless of whether it is a protonic or non-protonic solvent.
  • It can be used, for example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and butanol; halogenated hydrocarbons such as chlorophonorem, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; benzene, toluene, xylene, and benzene O Aromatic hydrocarbons such as dichlorobenzene, nitrenebenzene, etc .; dimethyl ether, methyl ethyl ether, dibutyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol Rugetyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, benzyl ether Ethers such
  • the reaction temperature of this reaction is not particularly limited, and it can be carried out at various temperatures, for example, 10 to 200. It is preferable to carry out in the temperature range of C, especially in the temperature range of 35 to 130.
  • the reaction is preferably performed under pressure, and more preferably, under a pressure of 0.3 to 2.5 kg / ( ⁇ .
  • the reaction time is 30 minutes to 24 hours. Usually, it takes about 1 to 10 hours.
  • the ratio can be set to an appropriate molar ratio.
  • the compound represented by the general formula (4) is used in a molar amount of 0.8 to 1.5 times the compound represented by the general formula (3). It is particularly preferable to use a molar amount of 1.0 to 1.2 times.
  • the ammonia is usually used in an excess amount with respect to the compounds represented by the general formulas (3) and (4).
  • ammonium salt such as ammonium carbonate, ammonium chloride, ammonium sulfate, ammonium nitrate, ammonium phosphate, ammonium acetate, etc.
  • ammonium salt such as ammonium carbonate, ammonium chloride, ammonium sulfate, ammonium nitrate, ammonium phosphate, ammonium acetate, etc.
  • ammonium salt can be used in an appropriate amount, but is preferably used in an amount of 0.05 to 1,0 times the molar amount of the compound represented by the general formula (4).
  • the production method represented by the above reaction step formula-2 comprises the steps of: reacting a compound represented by the general formula (5) with a compound represented by the general formula (6) in a nonprotonic solvent in a non-protic solvent; A step of reacting in the presence of a basic metal salt to obtain a compound represented by the general formula (7) (first step); treating the obtained compound represented by the general formula (7) with an acid And obtaining a compound represented by the general formula (3) (second step). Then, the obtained compound represented by the general formula (3) and the compound represented by the general formula (4) A third step of obtaining a compound represented by the general formula (1) by reacting the compound with an ammonium hydroxide.
  • the reaction of the first step is carried out by reacting the compound represented by the general formula (5) with a compound represented by the general formula (5) in the presence of an alkali metal or basic alkali metal salt in a non-protonic solvent.
  • the nonprotonic solvent used in the reaction for condensing the compound represented by) is, for example, dimethyl ether, ethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, or the like.
  • Ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol methyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and dibenzyl ether; aromatics such as benzene, toluene, xylene, macrobenzene, o-cyclobenzene, and nitrobenzene Group hydrocarbons and the like.
  • alkali metal used examples include sodium and potassium, and examples of the basic alkali metal salt include sodium methoxide, sodium ethoxide, and the like.
  • Alkali metal alcoholates such as potassium tertiary butoxide, and alkyl alcohols or alkyls, such as methyllithium, ethyllithium, propyllithium, n-butyllithium, tertiary butyllithium, and phenyllithium
  • alkali metal hydrides such as real alkyl, sodium hydride, and potassium hydride.
  • This reaction is usually carried out at room temperature or under heating (about 6 CTC), and the reaction is completed in about 10 hours to 3 days, usually about 24 to 48 hours.
  • the compound represented by the general formula (5) and the compound represented by the general formula (6) can be used in an appropriate molar ratio, but usually represented by the general formula (5)
  • the compound represented by the general formula (6) is used in an amount of about 0.8 to 2 times, preferably about 1 to 1.5 times, the amount of the compound.
  • the alkali metal or basic alkali metal salt is used in an amount at least equimolar to the compound represented by the general formula (5), preferably a slight excess.
  • the compound represented by the general formula (7) thus obtained is isolated or purified by a method such as washing, recrystallization or the like without isolation, or in the reaction of the second step. Used for
  • the reaction of the second step is a reaction in which the compound represented by the general formula (7) obtained above is treated with an acid to obtain a compound represented by the general formula (3), and is used in this reaction.
  • an acid any of an inorganic acid and an organic acid can be used, and the acid exemplified in the first step of the reaction step formula 11 can be used.
  • the above-mentioned acid treatment is usually performed on a compound represented by the general formula (7) in the presence of a water-insoluble solvent (for example, getyl ether, dibutyl ether, benzene, tonolene, xylene, or chlorobenzene) and water.
  • a water-insoluble solvent for example, getyl ether, dibutyl ether, benzene, tonolene, xylene, or chlorobenzene
  • the reaction is carried out by reacting an excess amount of acid with respect to the water-insoluble solvent phase.
  • the thus-obtained compound represented by the general formula (3) is used for the reaction of the third step without isolation or after isolation and purification by means such as distillation, column chromatography and the like.
  • the reaction in the third step is represented by the general formula (1) by reacting the compound represented by the general formula (3) obtained above with the compound represented by the general formula (4) and ammonia. This is a reaction for obtaining a compound.
  • This reaction is the same as the second step in Reaction Scheme 11, and the reaction conditions (for example, solvent, reaction temperature, reaction time, molar ratio of compound used, etc.) are the same as those in the reaction step.
  • the corresponding pyridin-1,2,3-dicarboxylic acid can be obtained by hydrolyzing the ester compound represented by the general formula (1) obtained by the method of the present invention by a known method.
  • the hydrolysis reaction is carried out in water or an aqueous solvent, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or an alkali metal hydroxide such as sodium carbonate. Metal carbonate, sodium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate, etc.
  • the reaction can be carried out by a conventional method using a basic compound such as an alkali metal bicarbonate. However, in order to carry out the reaction completely, an alkali metal 7K oxide is preferable.
  • the hydrolysis reaction is carried out at room temperature to 150, preferably at 40 to L: 0 C, and is usually completed in about 1 to 24 hours.
  • Carboxylate produced by the above hydrolysis reaction at a temperature of 2 0 ⁇ 6 0 e C, hydrochloric acid, sulfuric acid, by acid precipitation at a mineral acid such as nitric acid or-phosphate, carboxylate of interest Acids are obtained.
  • the starting materials represented by the general formulas (2), (5) and (6) are known compounds.
  • a method for producing the compound represented by the general formula (3) for example, a method described in J. Amer., Chera., So. Vol. 72. 5221. (1950) is known. That is, a method of reacting a compound represented by the general formula (2) in which R 2 is an ethyl group and N is sodium with sulfuryl chloride or bromine in a ⁇ -hole form. In this case, the yield is as low as about 31%, which is not suitable for industrially producing the compound represented by the general formula (3).
  • the compound represented by the general formula (3) is obtained in high yield by reacting the compound represented by the general formula (2) with an acid and a halogenating agent. As a result, the yield of the compound represented by the general formula (1) can be increased.
  • the pyridin-1,2,3-dicarboxylic oxide obtained by the method of the present invention is useful as an intermediate when synthesizing various compounds such as agricultural chemicals and pharmaceuticals.
  • the number of steps is small, and the desired product can be obtained in high yield. It has the characteristic that the reaction can be carried out without isolating the intermediate. In addition, it is possible to use inexpensive and easily available starting materials, and it is safe because the reaction proceeds under mild conditions, and it is easy to treat waste liquids.
  • the dicarboxylic acid compound can be produced on an industrial scale.
  • Chloroform was placed in a 5 ° ⁇ four-necked flask equipped with a reflux condenser.
  • each yield indicates the yield relative to the charged sodium salt of oxalacetic acid getyl ester ⁇
  • the collected black-mouthed form layer was concentrated to give a brown oil (17.4 kg).
  • the concentrate is distilled to give 5-ethyl-2-, 3-diethoxycarbonylviridine 12,2 kg (47. 8 mol) was obtained. This gives a yield of 71.2% based on the sodium salt of oxalacetic acid getyl ester prepared, and a yield of 86.6% based on chlorinated compounds.

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Description

明 細 書 ピリ ジン一 2, 3—ジカルボン酸化合物の製造方法 技 術 分 野
本発明は、 ピリ ジン一 2, 3—ジカルボン酸化合物の製造方法に 関し、 より詳しく は、 農薬、 医薬等を製造する上で有用な中間体で あるピリ ジン一 2, 3—ジカルボン酸化合物の製造方法に関する。 技 術 背 景
従来、 ピリ ジン一 2, 3—ジカルボン酸類の製造方法と しては、
① ァニリ ンとグリセリ ンとを濃硫酸及び二 ト口ベンゼンで処理す るスクラゥプ（Skraup)反応により、 キノ リ ン類、 キノ リ ノ一ル類を 合成し、 次いでキノ リ ン類、 キノ リノ一ル類を硝酸酸化する方法 ( J . Cheni . Soc. 第 4433頁、 1 956年） ；
② α, /S—不飽和ヒ ドラ ゾン化合物とマ レイ ン酸化合物とを不活 性溶媒中で反応させて 1一置換ァ ミ ノ — 1 , 4—ジヒ ドロピリ ジン 一 2, 3—ジカルボン酸誘導体を得た後、 得られた上記誘導体を加 熱し、 1位の置換アミ ノ基を脱離させる方法 （日本特開昭 60— 2 46369号） ；
③ 1一置換アミ ノ ー 1 , 2, 3 , 4ーテ トラ ヒ ドロピリ ジ ン一 2， 3一ジカルボン酸誘導体を酸処理及び Z又は熱処理して 1 , 4ージ ヒ ドロピリ ジン一 2 , 3—ジカルボン酸誘導体に変換し、 次いで酸 化する方法 （日本特開昭 6 1— 47482号） ；
④ キノ リ ンをルテニウム酸化物の存在下に、 過剰の次亜塩素酸塩 で酸化する方法 （日本特開昭 61 - 21 2563号） ； ⑤ な 一ハロー ーケ トエステルとひ， /8—不飽和アルデヒ ド又は ケ ト ンとを 2モル当量以上のァンモニゥム塩の存在下に、 有機溶媒 中で縮合、 環化させる方法 （日本特開昭 6 2— 1 0 6 0 8 1号） 等 が知られている。
また、 ピリ ジンモノカルボン酸誘導体の合成法として、 ァクロレ イ ン、 クロ ト ンアルデヒ ド等のな， 一不飽和アルデヒ ドと —ァ ミ ノクロ トン酸ェチルとの綰合、 環化反応により生成する 2—メチ ル— 1 , 4 一ジヒ ドロニコチン酸ェチル類を混酸中で硝酸酸化する 方法 （J . Org . Chein . Soe .第 2 1卷、 第 8 0 0頁、 1 9 5 6年） が 知られている。
しかしながら、 上記方法のうち、 ①の方法によれば、 反応工程数 が多いだけでなく、 過激な反応条件である硝酸酸化を必要とし、 危 険を伴う ものである。 また、 ピリ ジン一 2 , 3 —ジカルボン酸類は、 酸性条件下での加熱により脱力ルポキシル化反応を生じ易いので上 記硝酸酸化法によると収率が低く、 しかも多量の酸性廃液が生じる ので、 ピリ ジン一 2 , 3 -ジカルボン酸類の工業的製造方法として は適切でない。
上記②及び③の製造方法にあっては、 反応工程数が多いのでト一 夕ル収率が低いばかりか、 高価な出発原料を用いなければならない。 また、 中間体の置換ァミ ノ基の脱離工程を必要とするので収量が減 少し、 省資源の面からも問題がある。 従って、 上記②及び③の製造 方法で、 ピリ ジン一 2 , 3 —ジカルボン酸誘導体を工業的に製造す ることは困難である。
上記④の製造方法では、 酸化剤を大過剰に用いる必要があると共 に、 多量の廃液が生ずるので廃液処理に費用を要するという問題が ある o
上記⑤の製造方法では、 原料である α—ハロー yS—ケ 卜エステル の製造に際し、 従来公知の製造方法では低収率でしか得られないの で、 原料が高価となり目的物であるピリ ジン一 2 , 3—ジカルポン 酸誘導体を工業的に安価で製造することは困難である。 従って、 本発明の目的は、 廉価で容易に入手し得る出発原料を用 い、 高収率で目的物を得ることができる ピリ ジン一 2 , 3—ジカル ボン酸化合物の製造方法を提供するこ とにある。
発 明 の 開 示
本発明のピリ ジン一 2 , 3 -ジカルボン酸化合物の製造方法は、 下記一般式 (1)で表されるピリ ジン— 2 , 3 -ジカルボン酸化合物を 製造する方法において、
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1 及び R 2 は、 同一又は異なって、 低級アルキル基を 示し、 R 3 は水素原子又は低級アルキル基を示す）
①下記一般式 (2)で表される化合物と、
0
II
人 つ （2)
M O' ヽ C— OR2
II
〇
(式中、 R i 及び R 2 は前記と同じ、 Mはアルカ リ金属を示す） 酸及びハロゲン化剤とを反応させて、 下記一般式 (3)で表される化合 物を得、
Figure imgf000006_0001
(式中、 ： R i 及び R 2 は前記と同じ、 Xはハロゲン原子を示す） 次いで、 上記一般式 (3)で表される化合物と、 下記一般式 (4)で表され る化合物 R3、 ^CH2
し
(4)
H 0
(式中、 R 3 は前記と同じ）
及びア ンモニアとを反応さ ·^るものであり、 又
②下記一般式 (9で表される化合物と、
Figure imgf000006_0002
(式中、 R 2 は前記と同じ）
下記一般式 (6)で表される化合物とを、
0
II (6)
X-C H2C0R1
(式中、 R 1 及び Xは前記と同じ）
非プロ トン性溶媒中、 アル力 リ金属又は塩基性アル力リ金属塩の存 在下に反応させて、 下記一般式 (7)で表される化合物を得、
0
X、C,C一 OR1
11 (7)
M0- C、C - 0R2
II
0 (式中、 R i 、 R 2 、 X及び Mは前記と同じ） 次いで、 上記一般式 (7)で表される化合物を酸で処理 記一般式 (3)で表される化合物を得、
0
II ,
X^ ^ C-OR1
H (3)
0 C一 OR2
II
0
(式中、 R 1 、 R 2 及び Xは前記と同じ） さ らに、 上記一般式 (3)で表される化合物と、 下記一般式 (4)で表され る化合物 、 CH2
' (4)
H 0
(式中、 R 3 は前記と同じ）
及びアンモニアとを反応させるものである。
前記の各式において、 R 1 、 R 2 及び R 3 の低級アルキル基と し ては、 例えば、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル イソプチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォク チル、 2 -ェチルへキシル基等の炭素数 1〜8の直鎖又は分岐鎖ァ ルキル基が例示できる。
Mのアルカリ金属と しては、 例えば、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム等が 例示できる。
Xのハロゲン原子と しては、 例えば、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子等が例示できる。
—般式 (2)で表される化合物の具体例と しては、 例えば、 ォキサル 酢酸ジメチルナ ト リ ゥム塩、 ォキサル酢酸ジェチルナ ト リ ゥム塩、 ォキサル酢酸メチルェチルナ ト リ ウム塩、 ォキサル酢酸ジメチルカ リ ウム塩、 ォキサル酢酸ジェチルカ リ ウム塩、 ォキサル酢酸ジ第三 級プチルナ ト リ ウム塩、 ォキサル酢酸ジ第三級プチルカ リ ウム塩、 ォキサル酢酸ジプロ ピルナ ト リ ウム塩、 ォキサル酢酸ジプロ ピル力 リ ゥム塩等が例示できる。
—般式 (3)で表される化合物の具体例と しては、 例えば、 α—クロ ロォキサル 酸ジメチル、 ひ一クロロォキサル酢酸ジェチル、 一 クロロォキサル酢酸メチルェチル、 α —ブロモォキサル酢酸ジメ チ ル、 ひ一ブロモォキサル酢酸ジェチル、 なーク ロロォキサル酢酸ジ 第三級ブチル、 な一クロロォキサル酢酸ジプロピル、 —フルォロ ォキサル酢酸ジプロ ピル等が例示できる。
—般式 (4)で表される化合物の具体例としては、 例えば、 ァク ロ レ イ ン、 2—メチルー 2—プロペナ一ル、 2—ェチルー 2—プロペナ —ノレ、 2—プロ ピル一 2—プロペナール、 2—イ ソプロ ピル一 2— プロペナ一ル、 2 —ブチル— 2—プロペナ一ル、 2 —ぺンチルー 2 一プロペナール、 2 -へキシル— 2—プロペナ一ル、 2 —へプチル 一 2一プロペナール、 2—ォグチルー 2—プロペナール等が例示で きる。
—般式 (5)で表される化合物の具体例と しては、 例えば、 シユウ酸 ジメチル、 シユウ酸ジェチル、 シユウ酸ジプロビル、 シユウ酸ジィ ソプロ ピル、 シユウ酸ジブチル、 シユウ酸ジ.第 3級プチル、 シユウ 酸ジペンチル、 シユウ酸ジへキシル、 シユウ酸ジヘプチル、 シユウ 酸ジォクチル等が例示できる。
—般式 (6)で表される化合物の具体例と しては、 例えば、 ク ロ口酢 酸メチル、 ブロモ酢酸メチル、 フルォロ酢酸メ チル、 ク ロ口酢酸ェ チル、 ブロモ酢酸ェチル、 フルォロ酢酸ェチル、 ク ロ口酢酸プロ ピ ル、 ク ロ口酢酸イ ソプロ ピル、 プロモ酢酸プロ ピル、 ク ロ口酢酸ブ チル、 ク ロ口酢酸イ ソプチル、 ク ロ口酢酸第 3級プチル、 ブロモ酢 酸ブチル、 ク ロ口酢酸へキシル、 ブロモ酢酸へキシル、 ク ロ口酢酸 ォクチル等が例示される。
一般式 (7)で表される化合物の具体例と しては、 例えば、 α — ク ロ 口才キサル酢酸ジメチルナ ト リ ゥム塩、 な —ク ロ口才キサル酢酸ジ ェチルナ ト リ ゥム塩、 α —ク ロ口才キサル酢酸メ チルェチルナ ト リ ゥム塩、 α —ブロモォキサル酢酸ジメ チルカ リ ウム塩、 a -ブロモ ォキサル酢酸ジェチルカ リ ウム塩、 — ク ロ口才キサル酢酸ジ第三 級プチルナ ト リ ウム塩、 な 一ク ロロォキサル酢酸ジ第三級プチルカ リ ウ厶塩、 α —クロ口才キサル酢酸ジプロ ピルナ ト リ ウム塩、 α — フルォ口才キサル酢酸ジプロ ピル力 リ ゥム塩等が例示できる。
本発明の製造方法は下記反応工程式一 1及び 2で示すこ とができ る 0
反応工程式一 1
Figure imgf000009_0001
C-OR2
II
〇
は） 反応工程式一 2
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 1 、 2 、 R 3 、 X及び Mは前記と同じ）
上記反応工程式において、 反応工程式一 1に示される製造方法は、 —般式 (2)で表される化合物と、 酸及びハロゲン化剤とを反応させて 一般式 (3)で表される化合物を得る工程 （第 1工程） と、 得られた一 般式 (3)で表される化合物と、 一般式 (4)で表される化合物及びァンモ 二ァとを反応させて一般式 (1)で表される化合物を得る工程 （第 2ェ 程） とからなる。
第 1工程の反応において、 ここで使用される酸としては、 例えば. 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸等の鉱酸、 ギ酸、 シユウ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸などの低級アル力 ン酸類、 メ タ ンスルホン酸、 エタ ンスル ホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸などのスルホン 酸類等の有機酸が例示できる。 ハロゲン化剤としては、 例えば、 塩 化スルフリル、 臭素、 塩素等が例示できる。
この反応は、 酸の存在下に一般式 (2)で表される化合物とハロゲン 化剤とを反応ざせる方法、 一般式 (2)で表される化合物を酸で処理し 次いで八ロゲン化剤と反応させる方法のいずれの方法でも行う こと ができる。
また該反応は有機溶媒中で行うのが好ま しく 、 有機溶媒と しては、 反応に影響を及ぼさない溶媒であればいずれの溶媒も使用できるが、 トルエン、 ベンゼン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 1 , 2 ージクロロェタ ン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の非プ 口 ト ン性溶媒が好ま しい。
—般式 (2)で表される化合物又は酸処理した一般式 (2)で表される化 合物と、 ハロゲン化剤との反応の反応温度は特に限定されないが、 通常、 0〜： L 0 CTC、 好ま しく は 0〜 5 0 °Cにて行われる。 また反 応時間は 3 0分〜 1 0時間、 通常、 1 〜 5時間程度で終了する。
一般式 (2)で表される化合物とハロゲン化剤との使用割合は適宜の モル比にて行う ことができるが、 通常、 一般式 (2)で表される化合物 に対し、 ハロゲン化剤を 0 . 6〜 1 , 5倍モル量、 好ま しく は 1 〜 1 . 3倍モル量程度使用するのがよい。 また、 酸の使用量は、 一般 式 (2)で表される化合物に対し、 少なく とも等モル量、 好ま し く はや や過剰量使用するのがよい。
なお、 上記の酸、 有機溶媒及びハロゲン化剤の組合せは任意であ るが、 酸と してはアル力 ン酸類、 特にギ酸、 有機溶媒と してはハロ ゲン化炭化水素類、 特にクロ口ホルム、 及びハロゲン化剤と しては 塩化スルフ リルの組合せの場合が最も好ま しい。
斯く して得られた一般式 (3)で表される化合物は、 単離することな く 、 又は蒸留、 カラムクロマ トグラフィ ー等の手段により単離精製 して第 2工程の反応に使用される。
第 2工程の反応は、 上記で得られた一般式 (3)で表される化合物と、 —般式 (4)で表される化合物及びァンモニァとを反応させて一般式 (1) で表される化合物を得る反応である。
この反応は、 無溶媒又は有機溶媒中にて行われ、 有機溶媒として は反応に影響を及ぼさない溶媒であれば、 極性、 非極性溶媒、：プロ トン性、 非プロ ト ン性溶媒を問わず使用でき、 例えば、 メ タノール、 ェタノール、 ィ ソプロパノール、 ブタノール等のアルコール類 ； ク ロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタ ン、 四塩化炭素等のハロゲン化 炭化水素類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 o ージクロ口べンゼン、 ニ ト口ベンゼン等の芳香族炭化水素類 ； ジメ チルエーテル、 ジェチノレエーテル、 ジブチルェ一テノレ、 テ トラ ヒ ド 口フラ ン、 ジォキサン、 エチレングリ コールジメチルエーテル、 ェ チレングリ コ一ルジェチルエーテル、 ジエチレングリ コールジメチ ルエーテル、 ベンジルエーテル等のエーテル類 ； メチルァセテ一 ト、 ェチルアセテー ト等のエステル類 ； ジメチルスルホキシ ド等の スルホキシ ド類、 N， N—ジメチルホルムア ミ ド等の力ノレボア ミ ド 類、 ジメチルスルホン、 スルホラン等のスルホン類、 へキサメチル リ ン酸ト リァミ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等が例示できる。 上記 有機溶媒は、 二種又はそれ以上を混合して用いてもよい。 上記有機 溶媒のうち、 非プロ ト ン性有機溶媒が好ま しい。
この反応の反応温度は特に限定されず、 種々の温度で行なうこと ができ、 例えば、 1 0〜 2 0 0。Cの温度範囲、 特に、 3 5 ~ 1 3 0 ての温度範囲で行なうのが好ま しい。 また該反応は加圧下で行うの が好ましく、 特にアンモニアの圧力が 0 . 3〜2 . 5 kg / (^の加圧 条件で行なうのが好ま しい。 反応時間は 3 0分〜 2 4時間、 通常 1 〜 1 0時間程度で終了する。
—般式 (3)で表される化合物と一般式 (4)で表される化合物との使用 割合は適宜のモル比にて行なう ことができ、 例えば、 一般式 (3)で表 される化合物に対して、 一般式 (4)で表される化合物を 0 . 8〜 1 . 5倍モル量、 特に 1 . 0〜 1 . 2倍モル量用いるのが好ま しい。 ァ ンモニァは、 一般式 (3)及び一般式 (4)で表される化合物に対して、 通 常、 過剰量用いられる。
また、 上記反応は、 目的化合物を効率的に生成させるため、 ア ン モニゥム塩、 例えば、 炭酸アンモニゥム、 塩化アンモニゥム、 硫酸 アンモニゥム、 硝酸アンモニゥム、 リ ン酸アンモニゥム、 酢酸ア ン モニゥム等の存在下に行なうのが好ま しい。
上記アンモニゥム塩は、 適宜量用いることができるが、 一般式 (4) で表される化合物に対して、 0 . 0 5〜 1 , 0倍モル量使用するの が好ま しい。
前記反応工程式- 2に示される製造方法は、 一般式 (5)で表される 化合物と一般式 (6)で表される化合物とを、 非プロ 卜 ン性溶媒中、 ァ ルカ リ金属又は塩基性アル力 リ金属塩の存在下で反応させて一般式 (7)で表される化合物を得る工程 （第 1工程） 、 得られた一般式 (7)で 表される化合物を酸で処理して一般式 (3)で表される化合物を得るェ 程 （第 2工程） 、 次いで、 得られた一般式 (3)で表される化合物と、 一般式 (4)で表される化合物及びァンモニァとを反応させて一般式 (1) で表される化合物を得る工程 （第 3工程） とからなる。
上記の第 1工程の反応は、 非プロ ト ン性溶媒中、 アルカ リ金属又 は塩基性アル力 リ金属塩の存在下に、 一般式 (5)で表される化合物と —般式 (6)で表される化合物とを縮合させる反応で、 こ こで使用され る非プロ ト ン性溶媒と しては、 例えば、 ジメチルエーテル、 ジェチ ルェ一テル、 ジブチルエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 エチレングリ コ―ルジメチルエ一テル、 エチレングリ コ―ルジェチ ルエーテル、 ジエチレングリ コールジメチルエーテル、 ジベンジル エーテルなどのエーテル類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ク ロ 口ベンゼン、 o —ジクロ口ベンゼン、 ニ トロベンゼンなどの芳香族 炭化水素類等が例示できる。
また、 使用されるアル力リ金属としては、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム 等が例示され、 塩基性アルカリ金属塩としては、 例えば、 ナ ト リ ウ ムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド、 カ リウム第 3級ブトキシ ド などのアルカ リ金属アルコラー ト類、 メチルリチウム、 ェチルリチ ゥム、 プロ ピルリ チウム、 n—プチルリチウム、 第 3級プチルリ チ ゥム、 フエニルリチウムなどのアルキルアルカ リ又はァリ ールアル カ リ、 水素化ナ ト リウム、 水素化カ リ ウムなどのアルカリ金属水素 化物等が例示される。
この反応は、 通常、 室温乃至加温 （約 6 CTC程度） 下に行われ、 また反応時間は 1 0時間〜 3日間程度、 通常 2 4〜4 8時間程度で 終了する。
—般式 (5)で表される化合物と一般式 (6)で表される化合物との使用 割合は適宜のモル比にて行なう ことができるが、 通常、 一般式 (5)で 表される化合物に対して、 一般式 (6)で表される化合物を◦ . 8〜2 倍モル量、 好ましく は 1〜 1 . 5倍モル量程度使用するのがよい。 また、 アルカ リ金属又は塩基性アルカリ金属塩の使用量は、 一般式 (5)で表される化合物に対して、 少なく とも等モル量、 好ま しく はや や過剰量使用するのがよい。
斯く して得られた一般式 (7)で表される化合物は、 単離することな く、 又は洗浄、 再結晶等の手段により単離精製して第 2工程の反応 に使用される。
第 2工程の反応は、 上記で得られた一般式 (7)で表される化合物を 酸で処理して一般式 (3)で表される化合物を得る反応であり、 この反 応に使用される酸と しては無機酸、 有機酸を問わず使用することが でき、 反応工程式一 1の第 1工程で例示された酸を用いることがで さる。
上記の酸処理は、 通常、 水不溶性溶媒 （例えば、 ジェチルエーテ ル、 ジブチルエーテル、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 ク ロ口べ ンゼン等） と水の存在下、 一般式 (7)で表される化合物に対して過剰 量の酸を作用させ、 水不溶性溶媒相を分取するこ とによ り行われる。
斯く して得られた一般式 (3)で表される化合物は、 単離することな く 、 又は蒸留、 カラムクロマ トグラフィ ー等の手段により単離精製 して第 3工程の反応に使用される。
第 3工程の反応は、 上記で得られた一般式 (3)で表される化合物と、 一般式 (4)で表される化合物及びァンモニァとを反応させて一般式 (1) で表される化合物を得る反応である。
この反応は反応工程式一 1の第 2工程と同じ反応であり、 反応条 件 （例えば、 溶媒、 反応温度、 反応時間、 化合物の使用モル比等） は該反応工程と同様である。
本発明の方法に得られた一般式 (1)で表されるエステル化合物は、 周知の方法により加水分解することにより、 それぞれ相当する ピリ ジン一 2 , 3 —ジカルボン酸を得ることができる。 上記加水分解反 応は、 水又は水性溶媒中、 例えば、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ゥム等のアルカ リ金属水酸化物、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム等 のアル力 リ金属炭酸塩、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウム等 のアル力 リ金属炭酸水素塩等の塩基性化合物を用いる慣用の方法で 行なう ことができるが、 反応を完全に行うには、 アル力リ金属 7K酸 化物が好ましい。 また加水分解反応は、 室温〜 1 5 0で、 好ま しく は 4 0〜： L 0 0 Cで行われ、 通常 1〜 2 4時間程度で終了する。
上記の加水分解反応により生成したカルボン酸塩は、 2 0〜 6 0 eCの温度にて、 塩酸、 硫酸、 硝酸又はリ ン酸等の鉱酸にて酸析する ことにより、 目的とするカルボン酸類が得られる。
なお、 前記反応工程式一 1及び 2において、 出発原料である一般 式 (2)、 （5)及び (6)で表される化合物は公知化合物である。 また一般式 (3)で表される化合物の製造方法として、 例えば、 J . Amer . , Chera . , So . Vol . 72. 5221. (1950) に記載の方法が知られているが、 該 文献に記載される方法、 即ち、 一般式 (2)で表される化合物において、 R 2 がェチル基及び N がナ ト リ ウムの化合物を、 ク π口ホルム中、 塩化スルフリル又は臭素と反応させる方法では収率が約 3 1 %と低 く、 一般式 (3)で表される化合物を工業的に製造するには適当でない。 上記方法に対して、 本発明の方法では、 一般式 (2)で表される化合物 に酸及びハロゲン化剤を反応させることにより、 高収率で一般式 (3) で表される化合物が得られ、 ひていは一般式 (1)で表される化合物の 収率も高めることができる。
産業上の利用可能性
本発明の方法により得られるピリ ジン一 2 , 3 —ジカルボン酸化 合物は、 農薬、 医薬等の種々の化合物を合成する際の中間体として ¾用 ある。
本発明のピリ ジン一 2， 3 —ジカルボン酸化合物の製造方法によ れば、 工程数が少なく、 高収率で目的物を得ることができ、 特に中 間体を単離しなく とも反応を行い得るという特徵を有する。 また廉 価で容易に入手しうる出発原料を用いることができると共に温和な 条件下で反応が進行するので安全であり、 しかも廃液等の処理も容 易であるので、 ピリ ジン一 2， 3—ジカルボン酸化合物を工業的規 模で製造することができる。
実 施 例
以下に、 製造例及び実施例に基づき、 本発明をより詳細に説明す るが、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
製造例 1
3 0 0 の 4 つ口 フ ラス コに、 ジメ チルァ ミ ン塩酸塩 4 1 g
( 0. 5 0 2モル） と 3 7 %ホルマリ ン 4 2. 7 g ( 0 , 5 2 7モ ル） を加え、 n —デシルアルデヒ ド 84 g ( 0. 5 2 7モル） を 2 0〜 3 0 にて約 1時間かけて滴下した。 7 0〜 7 5 °Cで 6時間反 応させた後、 さ らに 1 1 0 °Cで 3 0分間加熱した。 室温まで冷却し、 オイル層と水層に分液した。 オイル層 （8 8 g ) を減圧蒸留するこ とにより、 2 — ( n —ォクチル） 一 2 —プロペナ一ル （ b p i C ： 1 0 8. 5〜： L 1 0。C) を 6 9 g得た。
I R (液膜） ： 2 9 3 0、 2 8 5 0 s 1 7 0 0 cm"1
実施例 1
還流冷却管を装着した 5 ◦ ◦ の 4つ口フラスコにクロロホルム
2 2 1 9 0 %ギ酸 1 3 , 1 ( 0. 2 6モル） を加え、 ォキサ ル酢酸ジェチルエステルナ ト リ ウム塩 4 4. 2 g- ( 0. 2 1 モル） を室温で添加した。 2 0〜 2 5 °Cで 2時間攪拌した後、 2 0〜 3 0 。Cにて約 2時間を要して塩化スルフ リ ル 4 1 , 1 g ( 0. 3 0モル） を滴下し、 4 0 eCにて 5時間反応した。 内容物を室温まで冷却後、 減圧下にて脱ガスを行い生成した無機塩を濾別した。 濾液をガスク ロマ トグラフィ一で分析したところ 78 %の収率でな 一クロロォキ サル酢酸ジェチルエステルが得られた。
次いで、 上記濾液と 2—ェチル— 2—プロペナ一ル 1 7. 7 g (0. 21モル） を 1001?ガラス製オー トクレープ中で混合し密 閉後、 内温を 1 10でまで上昇させ、 アンモニア分圧が 0. 5〜2. 5 kgZciffとなるようにァンモニァガスを導入して 5時間反応した。 内容物を室温まで冷却し、 不溶物を濾別した。 濾液を濃縮し、 残渣 を蒸留することにより、 仕込みのォキサル酢酸ジェチルエステルナ ト リ ウム塩に対し 62. 4 %の収率で 5—ェチルー 2, 3—ジェ小 キシ力ルボニルピリ ジン （ b p 2 ： 15 1〜 1 52 °C ) を得た。 上記反応を種々の溶媒、 酸及びハロゲン化剤を用いて行った。 溶 媒、 酸、ノ、ロゲン化剤の種類及び目的物の収率 （ガスクロマ トグラ フィ ー分析による） とを第 1表に示す。
第 1 ハロゲン化剤の a —りロロォキサル 5—ェチルー 2, 3 - 溶 媒 酸の種類 酢酸ジェチルの収率 ジェトキシカルボニル 種 類
(%) ピリジンの収率 （％) クロロホゾレム 塩 酸 塩化スルフリル 54. 5 41. 4
クロロホノレム 酢 酸 塩化スルフリル 41. 7 30. 0
塩化メチレン ギ 酸 塩化スルフリル 65. 3 50. 0
ベ ン ゼ ン ギ 酸 塩化スルフリル 40. 1 24. 0
ト ノレ エ ン ギ 酸 塩化スルフリル 64. 5 48. 5
ト ノレ ェ ン ギ 酸 •nn ^¾ 46. 9 29. 0
表中、 各々の収率は、 仕込みォキサル酢酸ジェチルエステルナトリウム塩に対する収率を示す {
実施例 2
還流冷却器を装着した 2 0 01のガラスライニング釜中で、 ク口 口ホルム 104 kg、 88%ギ酸 4. 7 kg (8 . 9モル） 及びエタ ノール 1. 4 kgを室温で混合し、 ォキサル酢酸ジェチルエステルナ ト リ ウム塩 14. 1 kg (67. 1モル） を 2 0〜 2 5。Cにて加え、 1 0〜 2 5 °Cで 2時間攪拌した後、 塩化スルフ リル 1 1. 4 kg (8 4, 5モル） を 1 0〜 2 5。Cにて約 2時間を要して滴下した。 4 0 でにて 3時間攪拌した後、 6 CTCで 2時間還流を行い、 反応で生じ たガスを追い出した。 内容物を室温まで冷却したのち 3 0 の水を ¾入し、 反応で生じた無機塩を溶解させ、 クロ口ホルム層と水層に 分液した。 分取したクロ口ホルム液 1 2 0. 6 をガスクロマ トグ ラフィーで分析したところ、 な 一クロ口才キサル酢酸ジェチルエス テル 1 2. 3 kg ( 5 5. 2モル） を得た。 これは、 仕込みのォキサ ル酢酸ジェチルエステルナト リ ウム塩に対して、 82. 3 %の収率 となる。
次いで、 上記クロロホルム液と 2—ェチルー 2—プロペナ一ル 5. 6 （66. 6モル） 及び酢酸アンモニゥム 1. 0 kg ( 1 3. 0モ ル） を 1 0 0 Jのガラス製ォ一 トク レーブ中で混合、 密閉し、 内温 を 6 0でまで上昇ざせ、 気相部分の空気を排出した後、 1 0 5。Cま で上昇させ、 8時間を要して、 内部圧力が 3. 5〜 6. O kg cifに なるようにアンモニアガスを導入し反応を行った。 内容物を室温ま で冷却した後、 水 1 61を注入して反応で生じた無機塩を溶解し、 クロロホルム層と水層に分液した。 分取したクロ口ホルム層を濃縮 し、 褐色油状物 1 7. 4kgを得た。 この濃縮液を蒸留して、 5—ェ チルー 2， 3—ジエ トキシカルボ二ルビリ ジン 1 2 , 0 kg (4 7. 8モル） を得た。 これは、 仕込みのォキサル酢酸ジェチルエステル ナ ト リ ウム塩に対し 7 1. 2 %の収率になり、 クロル化物に対して は 86. 6 %の収率になる。
実施例 3
3 0 0 ^の 4つ口フラスコに、 トルエン 1 3 0 ffi?、 3 5 %塩酸 2 l g、 水 4 0 gを加え、 窒素雰囲気下、 激しく攪拌しながら 2 0〜 2 5。Cにてォキサル酢酸ジェチルエステルナ ト リ ゥム塩 4 0 g ( 0. 1 9モル） を加えた。 2時間攪拌した後、 静置し、 トルエン層と水 層に分液した。 トルエン層を水 1 0 01?で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで一夜乾燥し、 濾過した。 濾液を 1 0〜 2 0でに保ちながら、 塩化スルフ リ ル 1 7 g ( 0. 1 26モル） を 1時間を要して滴下し、 4 〇 °Cで 5時間反応させた。 内容物を室温まで冷却し、 減圧下に脱 ガスを行った。 得られた溶液を、 ガスクロマ トグラフィ ーにて分析 したところ、 仕込みのォキサル酢酸ジェチルエステルナ ト リ ゥム塩 に対して 64 %の収率で "一クロロォキサル酢酸ジェチルエステル が得られた。
次いで、 3 0 O S のガラス製ォ一 トク レーブ中で、 上記で得られ た溶液、 2—メチル— 2—プロペナール 8. 2 - ( 0. 1 1 7モル） 及び酢酸ァンモニゥム 1. 8 g ( 0. 0 2 3モル） を混合し、 密閉 した後、 内温を 1 1 0 °Cまで上昇させ、 次いで内部圧力が 1. 5 kg Zcif以下になるようにァンモニァガスを導入し、 1 0 5〜 1 1 0。C で 7時間反応させた。 内容物を室温まで冷却し、 不溶物を濾別した。 得られた濾液を、 ガスクロマ トグラフィ ーで分析したところ、 仕込 みのォキサル酢酸ジェチルエステルナ ト リ ゥム塩に対して 4 2. 6 %の収率で 5—メチル— 2 , 3—ジェ トキシカルボニルピリ ジンが 得られた。
Ji記で得られた溶液に、 水 5 0 g及び 4 8%水酸化ナ ト リ ゥム水 溶液 6 1 , 6 gを加え、 窒素雰囲気下、 8 5〜88でにて 8. 5時 間攪拌した。 反応終了後、 反応液をトルエン層と水層に分液し、 水 層を活性炭で脱色した後、 5 0 %硫酸で酸折し、 5—メチルピリジ ン一 2 , 3—ジカルボン酸の白色結晶 （ m p ： 1 84〜 1 86 °C ) を得た。 メ タノール-ァセ ト ン混合溶媒から再結晶したものの融点 は 1 8 7〜 1 88. 5 V (分解） であった。
元素分析： C 8 H7 N 04 して、
C H N
計算値： 5 3. 0 6 3. 9 0 7. 7 3
実測値： 5 2 6 3 3. 9 5 7. 68
NMR CC D Ci s > p p m :
2. 4 5 ( 3 H, s ) 8. 1 5 ( 1 H, s ) 、 8. 5 7 C 1 H, s )
実施例 4
1 £ の 4つ口フラスコに、 トルェン 4 5 0 3 5 %塩酸 6 5 M 及び水 1 5 01?を加え、 窒素雰囲気下、 激しく攪拌しながらォキサ ル酢酸ジェチルエステルナドリゥム塩 1 4 3 g (0. 68モル） を 室温で加えた。 2 0〜 2 5でで 2時間攪拌した後、 トルエン層と水 層に分液した。 トルエン層を稀薄な水酸化ナト リ ウム水溶液及び水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで一夜乾燥し、 濾過した。 濾液 を 1 0〜 2 0。Cに保ちながら、 塩化スルフ リル 8 7. 2 g- ( 0. 6 5モル） を約 2. 5時間を要して滴下した。 その後、 内温を 4 5。C まで上昇させて 3時間反応させた。 内容物を室温まで冷却し、 減圧 下に脱ガスを行った。 得れた溶液をガスク ロマ ト グラフィ ーで分析 したと ころ、 仕込みのォキサル酢酸ジェチルエステルナ ト リ ゥム塩 に対して 6 5 %の収率で α—クロ口才キサル酢酸ジェチルエステル が得られた。
次いで、 1 i のガラス製ォ一 トク レーブ中で、 上記で得られた溶 液及び 2 — ( n —才クチル） 一 2—プロペナール 7 8. 9 g (〇 . 4 7モル） を混合し、 密閉した後、 内温を 1 1 0 Cまで上昇させ、 内部圧力が 0 , 8〜 2. 0 kgZcrf となるようにアンモニアガスを導 入し、 1 1 0〜 1 1 5 °Cにて 1 0時間反応させた。 内容物を室温ま で冷却し、 不溶物を濾別し、 濾液を 0. 3 N塩酸水溶液 7 0 及び 水 5 ◦ J?で順次洗浄した。 この トルエン液に 4 8 %水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 1 0 7 g と水 1 6 8 を加え、 窒素雰囲気下、 8 5〜 8 7 eCで 2時間還流した。 反応終了後、 熱水 3 0 01?で希釈し、 水層と トルェン層に分液した。 水層を 7 0〜 8 0 °〇にて 1 2 %塩酸水溶液 で酸折し、 5 — （ n —ォクチル） ピリ ジン一 2 , 3—ジカルボン酸 の白色板状結晶 2 6 g- (m p ： 1 5 6〜 1 5 8。C) を得た。 これを エタ ノール一水混合溶媒で再結晶したものの融点は 1 6 0 . 5〜 1 D A C "'あった o
I R ( K Br) : 3 0 4 0、 2 9 0 0、 2 8 3 5、
1 7 0 0〜 、 -1
1 6 0 0 1 5 6 0 cm
元素分析 C 15H 21N 04 と して
C H N
計算値 6 4. 5 7. 5 8 5. 0 1
実測値 6 4. 6 7. 5 2 5. 3 2
N R ( C D C Q 3 ) p p m 0. 5 ( 3 H, t ) 、 1. 26〜 3 , 0 ( 1 H, m ) 、
9. 1 5 ( 1 H, s ) 9. 20 ( 1 H , s )
実施例 5
500 l?の 4っロフラスコに、 クロ口ホルム 21 0 ^及び 9〇％ ギ酸 14·. 0 g (0. 274モル） を加え、 ォキサル酢酸ジェチル エステルナ ト リ ウム塩 44. 2 g- (0. 21モル） を室温で添加し た。 20〜25でで 2時間攪拌した後、 1 ひ〜 1 5。Cにて臭素 40 g (0. 25モル） を 30分間を要して滴下し、 30〜40。Cで 3 時間、 60でで 1時間反応させた。 内容物を室温まで冷却し、 生成 した無機塩を濾別した。
次いで、 100¾？のガラス製オー トク レーブ中で、 上記で得られ た濾液、 2 -ェチルー 2—プロペナール 1 5 g (0, 178モル） 及び酢酸アンモニゥム 3. 2 gを混合し、 密閉した後、 内温を 1 1 0 まで上昇させ、 内部圧力が 2. 5〜3. 0 k3Zc となるように アンモニアガスを導入し、 9. 5時間反応させた。 内容物を室温ま で冷却した後、 不溶物を濾別し、 濾液をガスク口マ トグラフィ —で' 分析したところ、 仕込みのォキサル酢酸ジェチルエステルナト リウ ム塩に対して 3ひ％の収率で 5—ェチルー 2， 3—ジエ トキシカル ボニルピリ ジンが得られた。
実施例 6
ジェチルエーテル 1 00 SJHこ金属ナ ト リ ウム 5. 8 g- ( 0. 25 2モル） とシユウ酸ジメチル 29. 5 g ( 0. 250モル） を加え、 室温にて、 クロ口酢酸メチル 40 g (0. 369モル） を 2時間を 要して滴下した。 25〜30てで 48時間反応した後、 35%酢酸 水溶液 95 gで希釈し、 エーテル層と水層に分液した。 水層を更に ジェチルエーテル 1 0 0 ¾？で抽出し、 先のエーテル層と混合して無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 ジェチルエーテルを留去した後、 減 圧蒸留して α —クロ口才キサル酢酸ジメチル （ b p s ： 1 2 2 °C ) を 2 2 g (収率 4 5. 2 %) 得た。
次いで、 5 0 0 ガラス製オー トク レーブに、 トルエン 1 2 0 ¾?、
2—ェチル— 2—プロペナール 6. 5 g- ( 0. 0 7 7モル） と上記 で得られた α—クロ口才キサル酢酸ジメチル 1 0 g ( 0. 0 5 1モ ル） を仕込み、 内温を 9 0 °Cまで上昇させた後、 ア ンモニア圧 0. SkgZcrfでアンモニアガスの吹き込みを開始し、 1 0 5。Cにて 9時 間反応した。 内容物を室温まで冷却し、 不溶物を濾別した。 濾液を 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後、 トルエンを留去し、 残渣を蒸留 して 5—ェチル一 2 , 3—ジメ トキシカルボ二ルビリ ジン （ b p 4 ： 1 58. 5— 1 6 1。C) を 6. 6 g (収率 58. 0 %) 得た。
I R (液膜） ： 2 9 5 0、 285 0. 1 74 0、 1 7 2 0 cm"1 質量分析 ： M+ = 2 2 3
実施例 7
トルエン 2 5 0 ΙΠこ金属ナ ト リ ウム 5. 8 g- ( 0. 2 5 2モル） とシユウ酸ジメチル 2 9. 5 g ( 0. 2 5 0モル） を加え、 室温に て、 クロ口酢酸メチル 4 0 g ( 0. 3 6 9モル） を 1時間を要して 滴下した。 4 5〜 5 5。Cで 48時間反応した。 次いで、 水 6 0 j?と 3 5 %塩酸 3 5 gを加え、 トルエン層と水層に分液した。 トルエン 層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 硫酸ナ ト リ ウムを濾別した。 こ の濾液と 2—ェチル— 2—プロペナ一ル 1 3. 2 g ( 0. 1 5 7モ ル） を 5 ◦ 0 ガラス製ォ一 トク レーブに仕込み、 内温を 9 0 ま で上昇させた後、 アンモニア圧 0. 5 k " cifでアンモニアガスの吹 き込みを開始し、 105でにて 4時間反応した。 内容物を室温まで 冷却し、 不溶物を濾別した。 濾液をガスクロマ 卜グラフィ 一で分析 したところ、 仕込みのシュゥ酸ジメチルに対して 30. 6 %の収率 で 5—ェチルー 2 , 3—ジメ トキシカルボニルピリ ジンが得られた c 実施例 8
ジブチルエーテル 25 Offi?に、 金属ナト リウム 5. 8 g- (◦. 2 52モル） と無水エダノール 11. 6 g (0. 252モル） を加え 1時間攪拌した後シユウ酸ジェチル 36. 8 g- (0. 252モル） とクロ口酢酸ェチル 33. 0 g (0. 269モル） を、 30〜35 でで 1時間を要して滴下した。 室温で 38時間反応した後、 水 80 fj?と 35%塩酸 35 gを加え、 エーテル層と水層に分液した。 エー テル層を無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、 硫酸ナト リ ゥムを濾别した, この濾液と 2—ェチルー 2—プロペナール 21. 2 g (◦. 252 モル） を 5001?ガラス製オー トクレーブに仕込み、 内温を 90。C まで上昇させた後、 アンモニア圧 0. 5kgZcifでアンモニアガスの 吹き込みを開始し、 105でで 4時間反応した。 内容物を室温まで 冷却し、 不溶物を濾別した。 濾液をガスクロマ トグラフィ 一で分析 したところ、 仕込みのシユウ酸ジェチルに対して 46. 6%の収率 で 5—ェチル— 2 , 3—ジエトキシカルボニルピリ ジンが得られた ,

Claims

請求 の 範 囲
一般式 (2)
H
、C
(2)
MO人" ヽ C一 OR2
!1
0
(式中、 Ri 及び R2 は、e on同一又は異なって、 低級アルキル基 を示し、 Mはアルカリ金属を o示す）
R
で表される化合物に酸及びハロゲン化剤を反応させて、 一般式 (3)
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1 及び R 2 は前記と同じ、 Xはハロゲン原子を示す） で表される化合物を得、 次いで、 反応生成物に一般式 (4)
R3、 CH2
(4)
C
Hハヽ'0
(式中、 R 3 は水素原子又は低級アルキル基を示す） で表される化合物及びァンモニァを反応させることからなる一般式
Figure imgf000027_0002
(式中、 R1 、 R 2 及び R 3 は前記と同じ） で表されるビリ ジン一 2， 3 -ジ力ルボン酸化合物の製造方法。
2 . —般式 (2)で表される化合物と、 酸及びハロゲン化剤と を反応させ、 生成した一般式 (3)で表される化合物を単離することな く、 一般式 (4)で表される化合物及びァンモニァとを反応させる請求 の範囲第 1項記載のピリ ジン一 2 , 3—ジカルボン酸化合物の製造 方法。
3 . 一般式 (2)で表される化合物とハロゲン化剤との反応を、 非プロ トン性有機溶媒中、 酸の存在下、 0〜 1 0 0での温度で行う 請求の範囲第 2項記載のピリ ジン一 2 , 3ージカルボン酸化合物の 製造方法。
4 . 非プロ ト ン性有機溶媒がクロ口ホルムであり、 酸がギ 酸であり、 ハロゲン化剤が塩化スルフリルである請求の範囲第 3項 記載のピリジンー 2 , 3 -ジカルボン酸化合物の製造方法。
5 . —般式 (3)で表される化合物、 一般式 (4)で表される化合 物及びアンモニアとの反応を、 加圧条件下、 1 0〜2 0 0での温度 で行う請求の範囲第 4項記載のピリ ジン一 2 , 3 -ジカルボン酸化 合物の製造方法。
6 . —般式 (3)で表される化合物、 一般式 (4)で表される化合 物及びアンモニアとの反応を、 ァンモニゥム塩の存在下に行う請求 の範囲第 5項記載のピリ ジン— 2 , 3—ジカルボン酸化合物の製造 方法 o
7 . —般式 (5)
Figure imgf000028_0001
(式中、 R 2 は低級アルキル基を示す） で表される化合物と、 一般式 (6)
0
X- C H2COR1 (6)
(式中、 R 1 は低級アルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示 す）
で表される化合物とを非プロ ト ン性溶媒中、 アル力 リ金属又は塩基
^ H
性アルカ リ金属塩の存在下c nC C1に反応させて、 一般式 (7)
ヽ/ /
c o
H
2
Figure imgf000029_0001
(7)
MO C一 OR2
II
0
(式中、 R i 、 R 2 及び Xは前記と同じ、 Mはアルカ リ金属を 示す）
で表される化合物を得、 次いで反応生成物を酸で処理して一般式 (3)
0
II
Xヽ广 - 0R1
(3)
。 OOR2
II
0
(式中、 R i 、 R 2 及び Xは前記と同じ）
で表される化合物を得、 さ らに、 反応生成物に一般式 (4)
(4)
(式中、 R 3 は水素原子又は低級アルキル基を示す）
で表される化合物及びァンモニァを反応させることからなる一般式 (1)
Figure imgf000030_0001
(式中、 R l 、 R 2 及び R 3 は前記と同じ） 3 で表されるピリ ジン一 2 , 3—ジカルボン酸化合物の製造方法。
8 . —般式 (6)で表される化合物と一般式 (7)で表される化合 物との反応を、 エーテル類又は芳香族炭化水素類中、 金属ナト リ ウ ム、 金属力リゥム又はアル力リ金属アルコラ一トの存在下で行なう 請求の範囲第 7項記載のピリ ジン一 2 , 3 -ジカルボン酸化合物の 製造方法。
9 . —般式 (3)で表される化合物、 一般式 (4)で表される化合 物及びァンモニァとの反応を、 加圧条件下、 1 0〜 2 0 0での温度 で行う請求の範囲第 8項記載のピリ ジン一 2 , 3 -ジカルボン酸化 合物の製造方法。
10. 一般式 (3)で表される化合物、 一般式 (4)で表される化合 物及びアンモニアとの反応を、 ァンモニゥム塩の存在下に行う請求 の範囲第 9項記載のピリ ジン一 2， 3—ジカルボン酸化合物の製造 方法 o
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