DE68923232T2

DE68923232T2 - Verfahren zur herstellung von pyridin-2,3-dicarbonsäure-verbindungen.

Info

Publication number: DE68923232T2
Application number: DE68923232T
Authority: DE
Inventors: Mitsuhiro Wakayama-Shi Wakayama 641 Kodama; Takaharu Wakayama-Shi Wakayama 641 Yamashita
Original assignee: Sugai Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Sugai Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1988-03-18
Filing date: 1989-03-17
Publication date: 1996-01-04
Anticipated expiration: 2009-03-18
Also published as: DE68923232D1; EP0357792A4; EP0357792A1; WO1989008645A1; EP0357792B1; DE68929429D1; EP0588372A1; EP0588372B1; DE68929429T2

Description

Technisches Gebiet

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäure-Verbindungen. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3- dicarbonsäure-Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Chemikalien für die Landwirtschaft und Arzneimitteln verwendbar sind.

Stand der Technik

Bisher sind als Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3- dicarbonsäure-Verbindungen bekannt:
(1) Oxidation von Chinolinen und Chinolinolen, die durch Skraup-Reaktion aus Anilin und Glycerin mit konzentrierter Schwefelsäure und Nitrobenzol synthetisiert werden, mit Salpetersäure (J. Chem. Soc. Seite 4433, 1956);
(2) Umsetzung einer α,β-ungesättigten Hydrazon- Verbindung und einer Maleinsäure-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel unter Erhalt von 1-(substituierten Amino)-1,4- dihydropyridin-2,3-dicarbonsäure-Derivaten. Dann Erhitzen des resultierenden Derivats zur Entfernung der substituierten Amino-Gruppe in 1-Position (japanische ungeprüfte Offenlegungsschrift Nr. 246369/1985).
(3) Behandlung eines 1-(substituiertes Amino)-1,2,3,4- tetrahydropyridin-2,3-dicarbonsäure-Derivats mit einer Säure und/oder durch Hitze zur Umwandlung in ein 1,4- Dihydropyridin-2,3-dicarbonsäure-Derivat und dann Oxidation (japanische ungeprüfte Offenlegungsschrift Nr. 47482/1986).
(4) Oxidation von Chinolin mit einem Überschuß von Hypochloriten in Gegenwart von Rutheniumoxid (japanische ungeprüfte Offenlegungsschrift Nr. 212563/1986).
(5) Kondensieren und Cyclisieren von α-Halo-β-ketoestern und α,β-ungesättigten Aldehyden oder Ketonen in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mehr als 2 Moläquivalenten Ammoniumsalz (japanische ungeprüfte Offenlegungsschrift Nr. 106081/1987).
Als Verfahren zur Synthese von Pyridinmonocarbonsäure- Derivaten bekannt ist ein Verfahren wie die Oxidation von Ethyl-2-methyl-1,4-dihydronicotinat, das durch Kondensation und Cyclisierung von α,β-ungesättigten Aldehyden wie Acrolein und Crotonaldehyd mit Ethyl-β-aminocrotonat hergestellt wird, mit Salpetersäure in einer gemischten Säure (J. Org. Chem. Soc. Band. 21, Seite 800, 1956).
Das obige Verfahren (1) hat jedoch nicht nur viele Reaktionsschritte sondern erfordert auch eine drastische Oxidation mit Salpetersäure und involviert mögliche Unfälle. Auch führen die Pyridin-2,3-dicarbonsäuren, die leicht decarboxylieren, zu niedrigen Ausbeuten bei der Oxidation durch Salpetersäure und erzeugen darüber hinaus eine große Menge von flüssigem Säureabfall. Daher ist das Verfahren (1) für die industrielle Herstellung von Pyridin-2,3- dicarbonsäuren nicht geeignet.
Die oben erwähnten Verfahren (2) und (3) haben viele Reaktionsschritte, was zu schlechteren Gesamtausbeuten führt, und erfordern die Verwendung von teuren Ausgangsstoffen. Insbesondere erfordern sie ein Eliminierungsverfahren der substituierten Amino-Gruppe im Zwischenprodukt. Dies senkt die Ausbeute und wird ein Problem bei der Rohstoffeinsparung. Daher ist es schwierig, Pyridin-2,3-dicarbonsäure-Derivate industriell nach dem Verfahren (2) oder (3) herzustellen.
Im Verfahren (4) bestehen Probleme darin, dar ein großer Überschuß Oxidationsmittel verwendet werden muß und eine große Menge Flüssigabfall erzeugt wird, was Ausgaben zu dessen Entsorgung erfordert.
Beim Verfahren (5) kann ein α-Halo-β-ketoester, der als Rohmaterial verwendet wird, nicht in guten Ausbeuten mit herkömmlich bekannten Herstellungsverfahren erzeugt werden, was hohe Kosten beim Ausgangsmaterial verursacht. Es ist daher schwierig, Pyridin-2,3-dicarbonsäure-Derivate industriell nach dem Verfahren (5) herzustellen.
Aus J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 5521-5 ist bekannt, ein Alkalimetallsalz der Oxalessigsäure in Chloroform mit Sulfurylchlorid unter Bildung eines α-Halooxaloacetats umzusetzen. Die Ausbeute des Endprodukts ist jedoch nicht hoch, d.h. etwa 30 %.
Demgemäß ist es ein Ziel dieser Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäure-Verbindungen in hoher Ausbeute aus preiswerten und leicht verfügbaren Ausgangsstoffen zur Verfügung zu stellen.

Offenbarung der Erfindung

Ein Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäure- Verbindungen der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäure-Verbindungen der folgenden Formel (1):
worin R¹ und R², gleich oder verschieden, eine Niederalkyl- Gruppe sind und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- Gruppe ist,
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel (2):
worin R¹ und R² wie oben definiert sind und M ein Alkalimetall ist, mit einer Säure und einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel (3):
worin R¹ und R² wie oben definiert sind und X ein Halogenatom ist und
dann Umsetzung der Verbindung der obigen Formel (3) mit der Verbindung der folgenden Formel (4):
worin R³ wie oben definiert ist, und Ammoniak, wobei die Verbindung der Formel (3), die aus der Reaktion der Verbindung der Formel (2) mit einer Säure und einem Halogenierungsmittel resultiert, ohne Isolierung mit der Verbindung der Formel (4) und Ammoniak umgesetzt wird.
EP-A-0 274 379 (Dokument gemäß Artikel 54(3) EPÜ) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäure- Verbindungen durch die Umsetzung der Verbindung der oben erwähnten Formel (3) mit einer Verbindung der obigen Formel (4) und Ammoniak. Dieses Dokument enthält jedoch keine Offenbarung bezüglich der speziellen Herstellung der Verbindung der Formel (3) und der Verwendung dieser Verbindung ohne Isolierung während der weiteren Reaktion.
In jeder der oben erwähnten Formeln schließen Beispiele der Niederalkyl-Gruppen für R¹, R² und R³ beispielsweise lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2- Ethylhexyl und dgl.
Beispiele von Alkalimetallen für M schließen beispielsweise Natrium, Kalium und dgl. ein.
Beispiele des Halogenatoms X schließen beispielsweise ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und dgl. ein.
Beispiele von Verbindungen der Formel (2) schließen beispielsweise das Dimethyloxalacetatnatriumsalz, das Diethyloxalacetatnatriumsalz, das Methylethyloxalacetatnatriumsalz, das Dimethyloxalacetatkaliumsalz, das Diethyloxalacetatkaliumsalz, das Di-tert- butyloxalacetatnatriumsalz, das Di-tert- butyloxalacetatkaliumsalz, das Dipropyloxalacetatnatriumsalz, das Dipropyloxalatkaliumsalz und dgl. ein.
Beispiele für Verbindungen der Formel (3) schließen beispielsweise Dimethyl-α-chloroxalacetat, Diethyl-α- chloroxalacetat, Methylethyl-α-chloroxalacetat, Dimethyl-α- bromoxalacetat, Diethyl-α-bromoxalacetat, Di-tert-butyl-α- chloroxalacetat, Dipropyl-α-chloroxalacetat, Dipropyl-α- fluoroxalacetat und dgl. ein.
Beispiele von Verbindungen der Formel (4) schließen beispielsweise Acrolein, 2-Methyl-2-propenal, 2-Ethyl-2- propenal, 2-Propyl-2-propenal, 2-Isopropyl-2-propenal, 2- Butyl-2-propenal, 2-Pentyl-2-propenal, 2-Hexyl-2-propenal, 2- Heptyl-2-propenal, 2-Octyl-2-propenal und dgl. ein.
Das Herstellungsverfahren dieser Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema 1 dargestellt werden: Reaktionsschema 1:

Säure + Halogenierungsmittel

In den obigen Formeln sind R¹, R², R³, X und M wie oben definiert.
Im obigen Reaktionsschema umfaßt die Reaktion des Reaktionsschemas 1 einen Schritt, der die Verbindung der Formel (3) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (2), einer Säure und eines Halogenierungsmittels erhält (Stufe 1) erhält und eine Stufe, die die Verbindung der Formel (1) durch Umsetzung der oben erhaltenen Verbindung der Formel (3), der Verbindung der Formel (4) und Ammoniak erhält (Stufe 2).
In der Reaktion von Stufe 1 schließen Beispiele der in dieser Stufe verwendeten Säure anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und organische Säuren einschließlich niederer Alkansäuren wie Ameisensäure, Oxalsäure, Essigsäure und Propionsäure und Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure ein. Beispiele für das Halogenierungsmittel schließen Sulfurylchlorid, Brom und Chlor ein.
Diese Reaktion kann durch jedes Verfahren ausgeführt werden, bei dem die Verbindung der Formel (2) mit dem Halogenierungsmittel in Gegenwart der Säure zur Umsetzung gebracht wird oder bei dem die Verbindung der Formel (2) mit der Säure behandelt und danach mit dem Halogenierungsmittel zur Umsetzung gebracht wird.
Wünschenswerterweise wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt. Ein beliebiges organisches Lösungsmittel kann verwendet werden, soweit das Lösungsmittel nicht die Reaktion beeinflußt, aber aprotische Lösungsmittel einschließlich aromatischer Kohlenwasserstoffe wie Toluol und Benzol und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff sind vorteilhaft.
Die Reaktionstemperatur, bei der die Reaktion der Verbindung der Formel (2) oder ihrer säurebehandelten Verbindung mit dem Halogenierungsmittel stattfindet, ist nicht besonders beschränkt, aber im allgemeinen wird die Reaktion bei 0 bis 100ºC und besonders bei 0 bis 50ºC ausgeführt. Die Reaktion ist in 30 min bis 10 h, im allgemeinen 1 bis 5 h beendet.
Das Molverhältnis der Verbindung der Formel (2) zu dem Halogenierungsmittel kann in breitem Umfang variiert werden, doch im allgemeinen ist es wünschenswert, 0,6 - 1,5 Mole, vorzugsweise 1 - 1,3 Mole Halogenierungsmittel auf 1 Mol der Verbindung der Formel (2) zu verwenden.
Die Säure wird in mindestens einer äquimolaren Menge und vorzugsweise in einem leichten Überschuß zur Verbindung der Formel (2) verwendet.
Kombinationen der oben erwähnten Säure, des organischen Lösungsmittels und des Halogenierungsmittels sind beliebig wählbar, doch es ist besonders vorteilhaft, Alkansäuren, insbesondere Ameisensäure, als Säure und halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform als organisches Lösungsmittel und Sulfurylchlorid als Halogenierungsmittel zu kombinieren.
Die Verbindung der Formel (3), die auf diese Weise erhalten wird, kann zur Reaktion der Stufe 2 ohne Isolierung oder nach Isolierung und Reinigung auf eine Weise wie Destillation und Säulenchromatographie verwendet werden.
Die Reaktion der Stufe 2 wird zum Erhalt der Verbindung der Formel (1) ausgeführt, indem man die oben erhaltene Verbindung der Formel (3) mit der Verbindung der Formel (4) und Ammoniak reagieren läßt.
Die Reaktion wird unter lösungsmittelfreien Bedingungen oder in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt. Ein beliebiges organisches Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, kann verwendet werden, unabhängig ob es polar, apolar, protisch oder aprotisch ist. Beispiele von Lösungsmitteln schließen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und Butanol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol und Nitrobenzol; Ether wie Dimethylether, Diethylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether und Dibenzylether; Ester wie Methylacetat und Ethylacetat; aprotische polare Lösungsmittel wie beispielsweise Sulfoxide z.B. Dimethylsulfoxid, Carboamide wie N,N-Dimethylformamid, Sulfone wie Dimethylsulfon und Sulfolan und Hexamethylphosphorsäuretriamid ein. Das oben erwähnte organische Lösungsmittel kann in einer Mischung von zwei oder mehreren Arten verwendet werden. Unter ihnen sind aprotische organische Lösungsmittel vorteilhaft.
Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders spezifiziert und die Reaktion kann bei verschiedenen Temperatur ausgeführt werden; beispielsweise ist der Temperaturbereich von 10 bis 200ºC; insbesondere 35 - 130ºC vorteilhafter. Es ist wünschenswert, die Reaktion unter Druck, insbesondere mit einem Arnmoniakdruck bei 0,3 - 2,5 kg/cm² auszuführen. Die Reaktion ist in 30 min bis 24 h, im allgemeinen in etwa 1 - 10 h beendet.
Die Verbindungen der Formeln (3) und (4) können in einem geeigneten Molverhältnis verwendet werden; beispielsweise werden 0,8 - 1,5 Mole, insbesondere 1,0 - 1,2 Mole Verbindung der Formel (4) zu 1,0 Mol von Verbindung der Formel (3) wünschenswerterweise verwendet. Ammoniak wird gewöhnlich im Uberschuß zu den Verbindungen der Formeln (3) und (4) verwendet.
Zur Erhöhung der Ausbeute der Zielverbindung wird die oben erwähnte Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Ammoniumsalzes wie Ammoniumcarbonat, Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumphosphat und Ammoniumacetat ausgeführt.
Das oben erwähnte Ammoniumsalz kann in einer adäquaten Menge verwendet werden, aber es ist vorteilhaft, 0,05 - 1,0 Mol Ammoniumsalz auf 1 Mol Verbindung der Formel (4) zu verwenden.
Die Ester-Verbindung mit der Formel (1), die durch das Verfahren dieser Erfindung erhalten wird, kann in die entsprechende Pyridin-2,3-dicarbonsäure-Verbindung durch Hydrolyse unter Verwendung bekannter Verfahren umgewandelt werden. Die Hydrolyse kann in Wasser oder wäßrigen Lösungsmitteln nach herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von basischen Verbindungen wie Alkalimetallhydroxiden einschließlich Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonaten wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; und Alkalimetallhydrogencarbonaten wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat ausgeführt werden, jedoch sind Alkalimetallhydroxide zur Erzielung einer vollständigen Reaktion vorteilhaft. Die Hydrolyse wird bei Raumtemperatur bis 150ºC, vorzugsweise bei 40 - 100ºC ausgeführt und ist gewöhnlich in etwa 1 bis 24 h vollständig.
Die gewünschten Carbonsäure-Verbindungen können erhalten werden, indem man die durch die obige Mydrolyse erzeugten Carbonsäuresalze einer Säurefällung mit einer Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure bei 20 bis 60ºC unterwirft.
Im oben erwähnten Reaktionsschema 1 sind die Verbindungen der Formel (2), die die Ausgangsstoffe sind, bekannte Verbindungen. Als Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (3) ist das Verfahren, das in J. Amer. Chem., Soc. Band 72, 5221 (1950) beschrieben ist, bekannt, aber das dort beschriebene Verfahren, nämlich daß die Verbindung der Formel (2) mit einer Ethyl-Gruppe für R² und Natrium für M mit Sulfurylchlorid oder Brom in Chloroform umgesetzt wird, stellt die Zielverbindung in einer Ausbeute von nur 31 % zur Verfügung, was zur Herstellung der Verbindung der Formel (3) in industriellen Maßstab nicht geeignet ist. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann, da die Verbindung der Formel (2) mit einer Säure und einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird, die Verbindung der Formel (3) in einer hohen Ausbeute im Gegensatz zum obigen Verfahren erhalten werden, was zu einer Verbesserung der Ausbeute der Verbindung der Formel (1) führt.

Industrielle Anwendbarkeit

Pyridin-2,3-dicarbonsäure-Verbindungen, die nach dem Verfahren dieser Erfindung erhalten werden, sind als Zwischenprodukte zur Synthese von verschiedenen Verbindungen wie beispielsweise Agrochemikalien und Arzneimitteln verwendbar.
Das Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäure- Verbindungen gemäß der Erfindung kann die Pyridin-2,3- dicarbonsäure-Verbindungen mit weniger Stufen und in hoher Ausbeute produzieren. Insbesondere hat es das Merkmal, daß die Reaktion ohne Isolierung des Zwischenprodukts ausgeführt wird Außerdem erlaubt das Verfahren die Verwendung von preiswerten und leicht erhältlichen Ausgangsstoffen, kann sicher ausgeführt werden, da die Reaktion unter milden Bedingungen abläuft, und verwirklicht eine leichte Entsorgung des Flüssigabfalls. Daher können die Pyridin-2,3- dicarbonsäure-Verbindungen im industriellen Maßstab hergestellt werden.

Beispiele

Im folgenden wird die Erfindung ausführlich unter Bezug auf Herstellungsbeispiele und Beispiele beschrieben, aber es versteht sich, daß die Erfindung nicht auf diese Beispiele alleine beschränkt ist.

Herstellungsbeispiel 1

In einen 300 ml Vierhalskolben wurden 41 g Dimethylaminhydrochlorid (0,502 Mol) und 42,7 g 37 %iges Formalin (0,527 Mol) gegeben und 84 g n-Decylaldehyd (0,527 Mol) dazu bei 20 bis 30ºC über einen Zeitraum von etwa 1 h zugetropft. Nach Umsetzung während 6 h bei 70 bis 75ºC wurde die Mischung 30 min auf 110ºC erhitzt. Bei Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Lösung in eine Ölschicht und eine Wasserschicht getrennt. Die Ölschicht (88 g) wurde im Vakuum destilliert und 69 g 2-(n-Octyl)-2-propenal (Siedepunkt&sub1;&sub5;: 108,5 bis 110ºC) wurden erhalten.
IR (Flüssigfilm): 2930, 2850, 1700 cm&supmin;¹.

Beispiel 1

In einen 500 ml Vierhalskolben mit Rückflußkühler wurden 221 ml Chloroform und 13,1 g 90 %ige Ameisensäure (0,26 Mol) gegeben und 44,2 g Oxalessigsäurediethylesternatriumsalz (0,21 Mol) bei Raumtemperatur dazugegeben. Nach 2 h Rühren bei 20 bis 25ºC wurden 41,1 g Sulfurylchlorid (0,30 Mol) bei 20 bis 30ºC über einen Zeitraum von etwa 2 h zugetropft und die Mischung 5 h bei 40ºC umgesetzt. Nach Abkühlung des Inhalts auf Raumtemperatur wurde er im Vakuum entgast und das resultierende anorganische Salz abfiltriert. Das Filtrat wurde gaschromatographisch analysiert und α- Chloroxalessigsäurediethylester in einer Ausbeute von 78 % erhalten.
Als nächstes wurden dieses Filtrat und 17,7 g 2-Ethyl-2- propenal (0,21 Mol) in einem 100 ml Glasautoklaven gemischt. Nach Verschließen des Autoklaven wurde die Innentemperatur auf 110ºC erhöht und Ammoniakgas eingeblasen, bis der Ammoniakpartialdruck 0,5 bis 2,5 kg/cm² erreichte und die Reaktion 5 h fortgesetzt. Der Inhalt wurde auf Raumtemperatur gekühlt und vom Unlöslichen abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand destilliert, und 5-Ethyl-2,3- diethoxycarbonylpyridin (bp&sub2;: 151 bis 152ºC) wurden in einer Ausbeute von 62,4 %, bezogen auf das vorgelegte Oxalessigsäurediethylesternatriumsalz, erhalten.
Die Reaktion wurde unter Verwendung von verschiedenen Lösungsmitteln, Säuren und Halogenierungsmitteln ausgeführt. Die Lösungsmittel-, Säure- und Halogenierungsmittel-Typen und die Ausbeuten der Zielverbindung (durch gaschromatographische Analyse) werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Lösungsmittel Art der Säure Art des Halogenierungsmittels Ausbeute an Diethyl-α-chloroxalacetat Ausbeute von 5-Ethyl-2,3-diethoxycarbonylpyridin (%) Chloroform Methylenchlorid Benzol Toluol Salzsäure Essigsäure Ameisensäure Sulfurylchlorid Chlor
Die Ausbeute zeigt die Menge bezogen auf das vorgelegte Oxalessigsäurediethylesternatriumsalz.

Beispiel 2

In einem 200 l glasausgekleideten Kessel mit Rückflußkühler wurden 104 kg Chloroform, 4,7 kg 88 %ige Ameisensäure (89,9 Mol) und 1,4 kg Ethanol bei Raumtemperatur gemischt und 14,1 kg Oxalessigsäurediethylesternatriumsalz (67,1 Mol) bei 20 bis 25ºC zugegeben. Die Mischung wurde 2 h bei 10 bis 25ºC gerührt und 11,4 kg Sulfurylchlorid (84,5 Mol) wurden bei 10 bis 25ºC über einen Zeitraum von etwa 2 h zugetropft. Nach 3 h Rühren bei 40ºC wurde die Mischung 2 h bei 60ºC unter Rückfluß gehalten und das durch die Reaktion erzeugte Gas ausgetrieben. Nach Abkühlung des Inhalts auf Raumtemperatur wurden 30 l Wasser zur Auflösung des durch die Reaktion erzeugten anorganischen Salzes zugegeben und die Mischung in eine Chloroformschicht und eine Wasserschicht getrennt. Die abgetrennten 120,6 kg Chloroform-Lösung wurden durch Gaschromatographie analysiert und 12,3 kg α- Chloroxalessigsäurediethylester (55,2 Mol) erhalten. Dies ist eine Ausbeute von 82,3 %, bezogen auf das vorgelegte Oxalessigsäurediethylesternatriumsalz.
Als nächstes wurden diese Chloroform-Lösung, 5,6 kg 2-Ethyl-2-propenal (66,6 Mol) und 1,0 kg Ammoniumacetat (13,0 Mol) in einem 100 l Glasautoklaven gemischt. Nach Verschließen wurde w die Innentemperatur auf 60ºC erhöht, um die Luft in der Dampfphase auszutreiben, und die Temperatur wurde weiter auf 105ºC erhöht und Ammoniakgas eingeblasen, bis der Innendruck 3,5 bis 6,0 kg/cm² erreichte, und die Reaktion 8 h ausgeführt. Nach Abkühlung des Inhalts auf Raumtemperatur wurden 16 l Wasser zur Auflösung des durch die Reaktion erzeugten anorganischen Salzes zugegeben, so daß der Inhalt in eine Chloroformschicht und eine Wasserschicht getrennt wurde. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde konzentriert und 17,4 kg einer braunen öligen Substanz wurden erhalten. Dieses Konzentrat wurde destilliert, und 12,0 kg 5-Ethyl-2,3- diethoxycarbonylpyridin (47,8 Mol) wurden erhalten. Dies bedeutet eine Ausbeute von 71,2 %, bezogen auf das vorgelegte Oxalessigsäurediethylesternatriumsalz, und eine Ausbeute von 86,6 %, bezogen auf die chlorierte Verbindung.

Beispiel 3

In einem 300 ml Vierhalskolben wurden 130 ml Toluol, 21 g 35 %ige Salzsäure und 40 g Wasser gemischt und unter kräftigem Rühren bei 20 bis 25ºC in Stickstoffatmosphäre 40 g Oxalessigsäurediethylesternatriumsalz (0,19 Mol) zugegeben. Nach 2 h Rühren wurde die Lösung stehen gelassen, bis sie sich in eine Toluolschicht und eine Wasserschicht trennte. Die Toluolschicht wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und über Nacht über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde bei 10 bis 20ºC gehalten und 17 g Sulfurylchlorid (0,126 Mol) wurden über einen Zeitraum von 1 h zugetropft und die Reaktion 5 h bei 40ºC fortgesetzt. Nach Abkühlung des Inhalts auf Raumtemperatur wurde dieser im Vakuum entgast. Die erhaltene Lösung wurde gaschromatographisch analysiert und α- Chloroxalessigsäurediethylester in einer Ausbeute von 64 %, bezogen auf das vorgelegte Oxalessigsäurediethylesternatriumsalz, erhalten.
Dann wurden in einem 300 ml Glasautoklaven die erhaltene Lösung, 8,2 g 2-Methyl-2-propenal (0,117 Mol) und 1,8 g Ammoniumacetat (0,023 Mol) gemischt. Nach Verschließen des Autoklaven wurde die Innentemperatur auf 110ºC erhöht und Ammoniakgas eingeblasen, so daß der Innendruck 1,5 kg/cm² oder weniger betrug und die Reaktion 7 h bei 105 bis 110ºC fortgesetzt. Nach Abkühlung des Inhalts auf Raumtemperatur wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wurde gaschromatographisch analysiert und 5-Methyl- 2,3-diethoxycarbonylpyridin wurde in einer Ausbeute von 42,6 %, bezogen auf das vorgelegte Oxalessigsäurediethylesternatriumsalz, erhalten.
Zu dieser erhaltenen Lösung wurden 50 g Wasser und 61,6 g 48 %ige wäßrige Natronlauge gegeben und die Lösung unter Stickstoffatmosphäre 8,5 h bei 85 bis 88ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in eine Toluolschicht und eine Wasserschicht getrennt und die Wasserschicht durch Aktivkohle entfärbt und mit 50 %iger Schwefelsäure behandelt und weiße Kristalle von 5- Methylpyridin-2,3-dicarbonsäure (Schmelzpunkt: 184 bis 186ºC) wurden erhalten. Das umkristallisierte Produkt aus Methanol- Aceton-Mischlösungsmittel hatte einen Schmelzpunkt von 187 bis 188,5ºC (Zersetzung).
Elementaranalyse: As C&sub8;H&sub7;NO&sub4;
C H N
Berechnet: 53,06 3,90 7,73
Gefunden: 52,63 3,95 7,68
NMR (CDCl&sub3;) ppm: 2,45 (3H, s), 8,15 (1H, s), 8,57 (1H, s).

Beispiel 4

In einen 1 l Vierhalskolben wurden 450 ml Toluol, 65 ml 35 %ige Salzsäure und 150 ml Wasser gegeben und die Mischung in Stickstoffatmosphäre kräftig gerührt, während 143 g Oxalessigsäurediethylesternatriumsalz (0,68 Mol) bei Raumtemperatur zugegeben wurden. Nach 2 h Rühren bei 20 bis 25ºC wurde der Inhalt in eine Toluolschicht und eine Wasserschicht getrennt. Die Toluolschicht wurde nacheinander mit verdünnter wäßriger Natronlauge und Wasser gewaschen und über Nacht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Während das Filtrat auf 10 bis 20ºC gehalten wurde, wurden 87,2 g Sulfurylchlorid (0,65 Mol) tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 2,5 h zugetropft. Danach wurde die Innentemperatur auf 45ºC erhöht, um eine Reaktion während 3 h zu gestatten. Der Inhalt wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum entgast. Die erhaltene Lösung wurde gaschromatographisch analysiert und α- Chloroxalessigsäurediethylester in einer Ausbeute von 65 %, bezogen auf das vorgelegte Oxalessigsäurediethylesternatriumsalz, erhalten.
Dann wurden in einem 1 l Glasautoklaven die erhaltene Lösung und 78,9 g 2-(n-Octyl)-2-propenal (0,47 Mol) gemischt. Nach Verschließen des Autoklaven wurde die Innentemperatur auf 110ºC erhöht und Ammoniakgas wurde eingeblasen, so daß der Innendruck 0,8 bis 2,0 kg/cm² betrug, und die Reaktion 10 h bei 110 bis 115ºC fortgesetzt. Nach Abkühlung des Inhalts auf Raumtemperatur wurden unlösliche Substanzen abfiltriert und das Filtrat nacheinander mit 70 ml 0,3 N wäßriger Salzsäure- Lösung und 50 ml Wasser gewaschen. Zu dieser Toluol-Lösung wurden 107 g 48 %ige wäßrige Natronlauge und 168 ml Wasser zugegeben und die Mischung bei 85 bis 87ºC 2 h unter Stickstoffatmosphäre refluxiert. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung mit 300 ml heißem Wasser verdünnt und in eine Wasserschicht und Toluolschicht aufgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit 12 % wäßrige Salzsäure-Lösung bei 70 bis 80ºC behandelt und 26 g weiße plättchenförmige Kristalle von 5-(n-Octyl)pyridin-2,3-dicarbonsäure (Schmelzpunkt 156 bis 158ºC) erhalten. Nach Umkristallisation aus Ethanol- Wasser-Mischlösungsmittel betrug der Schmelzpunkt 160,5 bis 162ºC.
IR (KBr) : 3040, 2900, 2835, 1700 - 1600, 1560 cm&supmin;¹
Elementaranalyse: Als C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub4;
C H N
Berechnet: 64,51 7,58 5,01
Gefunden: 64,63 7,52 5,32
NMR (CDCl&sub3;) ppm: 0,95 (3H, t), 1,26 - 3,0 (14H, m), 9,15 (1H, s), 9,20 (1H, s).

Beispiel 5

In einen 500 ml Vierhalskolben wurden 210 ml Chloroform und 14,0 g 90 %ige Ameisensäure (0,274 Mol) gegeben und 44,2 g Oxalessigsäurediethylesternatriumsalz (0,21 Mol) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei 20 bis 25ºC wurden 40 g Brom (0,25 Mol) über einen Zeitraum von 30 min bei 10 bis 15ºC zugetropft und nach Umsetzung während 3 h bei 30 bis 40ºC und 1 h bei 60ºC wurde der Inhalt auf Raumtemperatur abgekühlt und das resultierende anorganische Salz abfiltriert.
Dann wurden in einem 100 ml Glasautoklaven das erhaltene Filtrat, 15 g 2-Ethyl-2-propenal (0,178 Mol) und 3,2 g Ammoniumacetat gemischt. Nach Verschließen des Autoklaven wurde die Innentemperatur auf 110ºC erhöht und Ammoniumgas eingeblasen, so daß der Innendruck 2,5 bis 3,0 kg/cm² betrug, und die Reaktion 9,5 h fortgesetzt. Nach Abkühlung des Inhalts auf Raumtemperatur wurde vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat gaschromatographisch analysiert, und 5-Ethyl- 2,3-diethoxycarbonylpyridin in einer Ausbeute von 30 %, bezogen auf das vorgelegte Oxalessigsäurediethylesternatriumsalz, erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäure- Verbindungen der Formel (1):

worin R¹ und R², gleich oder verschieden, eine Niederalkyl-Gruppe sind und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-Gruppe ist,

welches umfaßt

Umsetzung der Verbindung der Formel (2):

worin R¹ und R² wie oben definiert sind und M ein Alkalimetall ist, mit einer Säure und einem Halogenierungsmittel zur Bildung der Verbindung der Formel (3):

worin R¹ und R² wie oben definiert sind und X ein Halogenatom ist, und dann Umsetzung des resultierenden Produkts mit der Verbindung der Formel (4):

worin R³ wie oben definiert ist, und Ammoniak, wobei die Verbindung der Formel (3), die aus der Reaktion der Verbindung der Formel (2) mit einer Säure und einem Halogenierungsmittel resultiert, ohne Isolierung mit der Verbindung der Formel (4) und Ammoniak umgesetzt wird.

2. Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäure- Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin die Reaktion der Verbindung der Formel (2) mit einem Halogenierungsmittel in einem aprotischen organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC ausgeführt wird.

3. Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäure- Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin das aprotische organische Lösungsmittel Chloroform ist, die Säure Ameisensäure ist und das Halogenierungsmittel Sulfurylchlorid ist.

4. Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäure- Verbindungen gemäß Anspruch 3, worin die Reaktion der Verbindungen der Formeln (3) und (4) und Ammoniak unter Druck und bei einer Temperatur von 10 bis 200ºC ausgeführt wird.

5. Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2,3-dicarbonsäure- Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Reaktion der Verbindungen der Formeln (3) und (4) und Ammoniak in Gegenwart eines Ammoniumsalzes ausgeführt wird.