WO1988000182A1

WO1988000182A1 - gamma-L-GLUTAMYL-L-CYSTEINE ETHYL ESTER AND DRUG CONTAINING IT AS EFFECTIVE INGREDIENT

Info

Publication number: WO1988000182A1
Application number: PCT/JP1987/000475
Authority: WO
Inventors: Shigehisa Kitahara; Akira Ohtsu; Katsuhiko Fujii
Original assignee: Teijin Limited
Priority date: 1986-07-07
Filing date: 1987-07-07
Publication date: 1988-01-14
Also published as: EP0276317A4; DE3784905T2; US4927808A; DE3784905D1; JPS6361302B1; EP0276317A1; EP0276317B1

Description

明細書発明の名称

ァ一 L 一グルタミル一し一システィンェチル

エステル及びそれを有効成分とする医薬

技術分野

本発明はァ — L 一グルタミル一 L —システィンェチルエステル及びそれを有効成分とする組織グルタチオンレベルの向上剤，肝疾患治療剤，白内障治療剤及び腎疾患治療剤に関する。

背景技術

グルタチオンは生体内組織に広く存在し、細胞內の主な還元剤であり、触媒 · 代謝 · 輸送そして細胞保護に重要な役割を演じている。特に細胞保護において、グルタチ才ンは、（1)グルタチ才ンパーォキシダーゼにより活性酸素種やフリーラジカルを邃元して消滅させたり、（2)グルタチオン一 S — 卜ランスフェラーゼにより毒物と反応し、グルタチ才ン抱合体として細胞外に排出することにより作用を発揮し、抗酸化，解毒をはじめとして、放射線障害保護，温度耐性を高める等の役割をになっているしたがって、組織グルタチオンが疾患や老化等により低下すると、組織は傷害を受けやすくなる。そのような場合、組織グルタチ才ンを正常値まで回復させるとは , 細胞機能の回復に重要であり、また正常の場合でも、組織ダルタチオンを増加させればさらに,細胞保護機能を高めることができると考えられている。実際、ダルタチォンゃいぐつかのチオール化合物を変異原性物質や癌原性物質に対する防御、さらにはそれらによって生じた動物肝腫瘍の縮少を目的として使用し、有効だったとの報告もある。

しかし、問題点として、グルタチオンそのものを投与しても、血中半減期が数分と短く組織ダルタチオン上昇にあまり有効でないことがあげられる。その理由は、グルタチオン自体は効率良く細胞に取込まれず、一旦分解されてペプチドや構成アミノ酸の形で細胞に取込まれて . 再合成される必要があるためと孝えられる。

以上の問題点を克服し、組織グルタチオン上昇能においてダルタチオンよりも優秀な化合物として、 2 —ォキソチアゾリジン一 4 一カルボキシレート， r 一しーグルタミル一し一システィン， r 一 L—グルタミノレ一 L—システィニル一グリシンェチルエステル（グルタチオンモノエチルエステル）等が、ヒトリンパ腫細胞や動物を用いた実験により知られるようになってきた（例えば、

C urr. T 0D. C e I 1. H eguに 26卷， 383 - 39 頁， 1985 年； F ed. P roc.， 43 卷， 3031— 3042頁， 1984年）。

発明の開示 - . 本発明者らは、組織グルタチ才ン上昇に有効な新化合物の探索を、初代培養肝細胞系を用いて行い、ァ一し — グルタミル一し一システィンェチルエステルが、肝細胞のダルタチオン上昇に有効であり、特にダルタチオン合成阻害剤である D ， L一ブチォニンスルホキシミンによつてグルタチオンを低下させた場合、阻害剤除去後、本化合物を添加することによりダルタチオンレベル回復速度が著しく高まること、その効果は前述の既報化合物よりもはるかに绠れていること、その結果、四塩化炭素による肝細胞壊死を強力に阻止すること等を見出し本発明に到達した，

すなわち、本発明は、下記式

SH COOH CH_Z

H-C-CH₂ - CH_Z -C-NH-C-C-0-CHz - CH₃

NH₂ O H O で表わされる 7· — し一グルタミル一 L—システィンェチルエステル及びそれを有効成分とする、組織グルタチォンレベルの向上剤，肝疾患治療剤，白内障治療剤及び腎疾患治療剤である。

上記式は還元型め化合物を示すが、上記式め化合物が、 2分子閭の脱水素反応によりジスルフィド結合（一 S — S — 〉を形成し 2量体となった、酸化型ァ一 L一グルタミル一 L—システィンェチルエステル（酸化型 2量体》も、本発明の範囲に含まれる。

図面の簡単な説明

図 1は、本発明の化合物をマウスに投与した場合の、. 組織グルタチオンレベルの向上作用を示す図である。図

2 は、本発明の化合物とし一ブチォニンスルホキシミンを交互に、マウスに投与した場合の、組織グルタチオンレベルの低下抑制作用を示す図である図 3 は、 L -ブチォニンスルホキシミンで前処理したマウスに、本発明の化合物を投与した場合の、組織ダルタチオンレベルの回復速度を示す図である。

発明を実施するための最良の形態

本化合物は、従来公知の化合物である r — L一グルタミル一 L一システィンメチルエステルの誘導体であり、 (1)公知の方法、例えば、 F loheらの， Z . K i in. C hera. u. K I in. B 〖ocheni.， 8巻， 149 — 155 頁（ 1970) に記载の方法に準じて有機化学的に合成できる。別法として、 (2)A nderson c?) , A rch. B iochem. B iophys. , 239 卷， 538 - 548 頁（ 1985 ) に記載のグルタチオンのモノェチルエステル化の方法を応用して、ァー L—グルタミル— L一システィンをモノェチルエステル化して合成することもできる。

本化合物は、組織グルタチオンレベルの向上作用を持ち、そのことにより種々の細胞の賦活あるいは壊死防止に役立つものであるそして、本発明の薬剤は、（1)組織グルタチオンレベルの低下が白内降，高血圧，動脈硬化，糖尿病，胃潰瘙，癌，腎臓病，呼吸器疾患，脳及び心疾患等各種成人病の一因となっていることが考えられることから、これら各種疾患の予防および治療に有効であり、さらに鎮咳去痰，中毒，各種アレルギー疾患，皮厣疾患，日焼け防止，抗ガン剤副作用軽減，放射線傷害保護，耐熱性増大にも優れた効果を発揮すると共に、（2)肝疾患治療剤として、肝炎，脂肪肝，肝硬変等の肝疾患の治療および予防に有効である。また、（3)例えば、制ガン剤の腎毒性の中和作用も有しており、腎疾患の治療及び予防にも有効なことが期待される。 .

また、各種チオール化合物が、 S H基に由来する抗酸化 · 還元作用，重金属との結合作用などに基づき、肝疾患，中毒，眼疾患，鎮咳去痰をはじめとした種々の疾患に適用されており、 S H基を有する本化合物は、それ自身及び代謝物として各種薬効を発揮することも期待できる ₄

本発明の化合物は、経口的に、あるいは静脈内，筋肉内，皮下，直腸内，経皮，点眼等の非経口的に投爷される。経口投与の剤型としては、例えば錠荊，丸剤，顆粒剤，散剤，液剤，懸濁剤，カプセル剤などが挙げられる。

錠剤の形態にするには、例えば乳糖 . デンプン，結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロース，メチルセルロース，ポリビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤を用いて通常の方法により成形することができる。

丸剤，顆粒剤，散剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法によって成形することができる。

液剤，懸濁剤は、例えばトリカプリリン，トリァセチンなどのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール類などを用いて通常の方法により成形される。カプセル剤は、顆粒剤，散剤あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填することによって成形される。

静脈內，筋肉内，皮下投与の剤型としては、水性あるいは非水性溶液剤などの^態にある注射剤がある。これらには例えば生理食塩水，エタノール，プロピレングリコールなどの溶媒，必要に応じて防腐剤，安定剤などが用いられる。

直腸内投与のためにはゼラチンソフトカプセルなどの通常の坐剤が挙げられる。

経皮投与の剤型としては、例えば軟胥剤などが挙げられる。これらは通常の方法によって成形される。点眼剤は、例えば炭酸水素ナトリウム，亜硫酸水素ナトリウム，ホウ酸などから成る中性附近の緩衝液を用い必要に応じて防腐剤，安定剤，浸透圧調節剤等を加えて調製することができる。

本発明の化合物を組織グルタチオンの向上剤もしくは肝疾患治療剤，白内障治療剤，腎疾患治療剤として用いる場合、患者の症状の程度により異なるが、通常成人 1 日あたり 2 ne〜20 g 程度を用いる。投与法は経口ないし非経口的に、 1 日 1 ないし 8 回に分割投与することができる。

本発明の化合物の急性毒性は、実施例 10に示したとおり、対照薬に比べて非常に低いものである。

以下、本発明を実施例により詳細に説明する。実施洌 1 r — L 一グル夕ミノレー L —システィンェチルエステル及びその酸化型の合成と精製

( エステル化

一 L —グルタミル— L 一システィン ' 1 水和物 5(3 s ( 約 185 mmol ) の無水エタノール懸濁液（ 750 ml ) に、塩化水素含有エタノール（ 7 N H i - EtOH ) 250 ml を加え、室温で 1 時間撹拌した。塩化水素を加えた時点で、サスペンジョンは溶液となった。反応液を予め 0 。Cに冷却したエーテル（ 7.5 % ) にそそぎ、撐拌しながら 2時間放置し、結晶を析出させた。このものを瀘別し、ァ一 L—グルタミル一 L一システィンェチルエステル塩酸塩 48.4 g ( 83% ) を得た。

かくして得られた生成物中には、 5〜10%のジエステル体が混入している。純粋な目的物を得るためには、塩酸塩をァミン等の塩基で中和した後、イオン交換樹脂等で精製する。

精製

上記 r— L一グルタミル一 L—システィンェチルェステル塩酸塩 45 g を水 950 mlに溶解し、アンモニア水で中和した後、水を加えて最終容量を 1 にした _¾ これを水で良く洗浄した Β I 0— RA D社製 A G 50 ' アンモニゥム型カラム（樹脂量 50ml ) ， A G 1 ' ァセテート型カラム（樹脂量 125 ml ) に続けて通し、最後にカラム容積分の水で洗浄した。溶出液と洗液を合せ、凍結乾燥して r— L—グルタミル一 L—システィンェチルエステル 36.0 s を得た。物性值は、以下に示したとおりである。

N M R ( a PPffl, 0₂ 0 ) ：

1.28 (3H,t, J = 7.0Hz), 2.16(2Η, πι) ,

2.54(2Η, t, J = 7.6ΗΖ) , 3.00(2H_fffl) ,

3.79(1Η, t, J = 6.3Ηζ) , 4.26 ( 2Η , q , J = 7. ΟΗζ) ,

4.64(1Η, (Β) 穑製標品は、ウォータース製逆相カラム（直径 4 mm , 長さ 30cm ) を用い、流速 l ml / n i n ，ァセトニトリル（ 15% ) , 0.1 % トリフルォロ齚酸 ( 85% ) の条件で溶出した時は、保持時間 4.7 分、またァセトニトリノレ（ 7,5 % ) , トリフルォロ酢酸（ 92.5% ) の溶出条件では、保持時閭 7.4 分の単一ピークを示した。

酸化型の調製

00で得られたァ一 L一グルタミル一し一システィンェチルエステル 7 s を水 250 mlに溶解後、アンモニア水で DH7.4 に調整して、これに硫酸銅 · 5水和物 10 を添加し、室温で一夜、空気吹込みを行なった。

反応液を、水で良く洗浄した A G 50W ■ アンモニゥム型カラム（樹脂量 3 ml ) , A G 1 ' セテート型カラム（樹脂量 3 ml ) に統けて通し、硫酸銅を除去した後 . 凍結乾燥してァ一しーグルタミル一 L一システィンェチルエステルの酸化型 2量体 6.30 _ff を得た。

物性値は、以下に示したとおりである。

N M R ( om, D₂ 0 ) ：

1.4(6H, t, J = 7. OHz) , 2.3(4H,m) ， 2.55 (4H, ra) , 3.0 〜3.6(4H，m) ， 3.9(2H，ffl) ，

4.35 (4H, q, J = 7.0Hz)， .9 ( 2 H , ffl )

資生堂製 C A P C E L L P A K C _ω 逆相カラム

( 直径 4.6 mm , 長さ 25cm ) を用い、流速 l ml HI Π ァセ卜二トリル（ 20% ) ， 0.1 %トリフルォロ酢酸 ( 80% ) の条件で溶出した時、酸化型は保持時藺 5.6 分の単一ピークを示した _φ 同条件下での還元型め保持時間は 4.2 分である。実施例 2 肝細胞内ダルタチオン向上作用

肝細胞は、主に中村らの，蛋白質 · 核酸 - 酵素， 24卷 55 - 76頁（ 1981) の方法に従い、一部 Wang らの， I n V itro, 21卷， 526 - 530 頁（ 1985) の方法も取入れて調製した。すなわち、ラブトの肝臓を 0.05%コラーゲナ一ゼで灌流後、遠心して細胞を集め、続いてパーコール遠心分離を行い実質肝細胞を集めた。得られた肝細胞を 10%牛胎児血清，デキサメサゾン（ IC^ M ) ，インシュリンおよび抗生物質を含むウイリアムス E培養液に分散させ、 1 X 10^s 細胞 Z0.2 ml Zdの密度で培養皿に播き、一度 1.5 時間後に接着しない細胞を除いて、 37^eC， 5 % C 0₂ — 95%空気下で培養した _ft この系に、本化合物を 1 DI Mの濃度になるように添加し、細胞内グルタチオンレベルの経時変化を、 O wensと B elch erの， B iochem. J .， 94卷， 705 - 711 頁（ 1965) および T ietze の， A nal . B iocheni. , 27卷， 502 - 522 頁（ 1969) の方法に拔ぃ測定した。対照として無添加の場合も調べた。 . 第 1 表に、細胞内グルタチオンレベルの経時変化を添加前の疸を 1 00 として相対値で表わした。第 1 表

すなわち、本化合物は肝細胞内グルタチオンレベルを向上させる効能を有していることがわかる。実施例 3 D , L一ブチォニンスルホキシミンと本化合物を共存させた場合の肝細胞内グルタチオン低下抑制作用

培養肝細胞に、 D , L—ブチォニンスルホキシミンを 0 . 3 D1 M , 本化合物を 1 ID Mの濃度になるように添加し、 1 3時間培養した後、細胞內グルタチオンを定量した。対照として、無添加の場合および D ， L一ブチォニンスルホキシミンのみを加えた場合を調べた。第 2表に、細胞内グルタチオンレベルを、添加前の値を 100 として相対値で表わした。 2

すなわち、本化合物は D ， L 一ブチォニンスルホキシミンによる肝細胞内ダルタチオンレベル泜下を抑制する効能を有している。実施例 4 D , L —ブチォニンスルホキシミンにより一度細胞内グルタチオンを低下させた後阻害剤を除いた場合の、本化合物添加による細胞内ダルタチオン回復促進作用および肝細胞壊死阻止作用

培養肝細胞に、 D , L —ブチォニンスルホキシミンを 0.5IBMの濃度になるように添加し、 16時間培養した後、 D , L 一プチオニスルホキシミンを除去し、本化合あるいは対照化合物（グルタミン酸 ' システィン ■ グリシン等モル混合物，ダルタチオン，ダルタチオンモノェチルエステル，ァ一 L—グルタミル一 L—システィン）を 1 mMの濃度になるように添加し、 2時間培養した。この時点での細胞内グルタチオンレベル変化を測定する一方、さらに被験化合物を除去して、四塩化炭素を 0.5 J,

の溏度含む培養液に置換して、 1 時間培養を続けたときの肝細胞壊死阻止作用を、培養上清 G P T活性測定および卜リパンブルー染色試験により調べた。

第 3表に、細胞内ダルタチオン変化を、未処理の値を 100 として相対値で表わし、肝細胞壊死阻止作用については、培養上清 G P T活性および生存率で示した。

第 3 表細胞内ダルタチオン培養上清 GPT活性細胞生存率レベル (単位 Zml) ( ) 対象（未処理） 100 3 100

D, し一ブチ才ニンスルホキシミン

0.5 IBM (16時間） 1 —

D, L—ブチォニンスルホキシミン除去後培養液のみ

( 2時間） 1.5 80 2 グルタミン酸 ·システィン .グリシン混合物

各 1 mM添加 5.5 70 5 グルタチ才ン

1 IBM添加 10 60 10 グルタチオンモノェチルエステル

1 mM添加 15 35 25 r—し一グルタミル— L一システィン

1 (DM添加 10 60 10 —し—グルタミル—し—システィンェチルエステル

1 mM添加（本発明） 50 3 100

すなわち、ァ — Lーグルタミル一 L 一システィンェチルエステルは、 D , L —ブチォニンスルホキシミンによつて低下した肝細胞グル夕チオンレベルを、無添加あるいは既報対照化合物よりも速かに回復させ、肝細胞壊死阻止作用においても最も優れた効能を有する。従って本化合物は、肝炎，脂肪肝，肝硬変等め肝疾患の治療および予防に有効であると予想される。実施例 5 四塩化炭素により一度細胞内グルタチオンを低下させた後、四塩化炭素を除いて本化合物を添加した場合の肝細胞内グルタチ才ンレベル回復作用

培養肝細胞に、四塩化炭素を 0 . 5 JJL 2 mlの濃度で添加し 1 時間培養した。次に新しい培養液に交換して本化合物を 1 m Mの濃度になるように添加し、 1 時間後の細胞内グルタチオンレベルの変化を測定した。

第 4 表に、細胞内グルタチオンレベルの変化を、四塩化炭素処理前の鏟を 1 00 として相対値で表わした。

第 4 表

すなわち、本化合物は、四塩化炭素により低下した細胞内グルタチオンレベルを回復させる効能を示す実施例 6 マウスに本化合物を投与した場合の、組織グルタチオン向上作用

I C R系雄性マウス（ 9 日齢〉に、 2.5 raniolZkffの本化合物（ァ — G lu— C ysO E t)あるいは対照化合物（グルタチオン（ G S H ) , — L—グルタミル一し—システィン（ァ一 lu— C ys) ) を 2時間半毎に、 4回皮下投与した。投与前および投与開始後の 2時間半毎に、マウスを解剖して肝臓と腎臓を摘出し、ダルタチオン（ G S H ) 含量を定量した ₄ 眼球については、 5 πιιηο Iノ kgの本化合物を同様に投与して、グルタチオン含量の他に D T N B法により S H含量も定量した。図 1 に結果を示した。

すなわち、本化合物は、動物レベルにおいても、肝臓 ( 図 1 ( a ) ) ，腎臓（図 1 ( b ) 〉等の組織グルタチオンレベルを向上させる点で、グルタチ才ンやァ一し一ダルタミル一 L一システィンょりもはるかに i れた効能を有している。眼球（図 1 ( c ) ) においては、同樣な効能に加えて、顕著に S Hレベルを向上ざせる効能も認められた。 . 実施例 7 マウスに本化合物と L一ブチ才ニンスルホキシミンを交互に投与した場合の、組織ダルタチオン低下抑制作用《.

本化合物を実施例 6 と同様に投与し、 L一ブチ才ニンスルホキシミン（ B S 0 〉は本化合物投与各 1 時間後に

4 [nmol kff , 同様に投与した。肝臓および腎臓のグルタチオン含量を、本化合物投与開始から 2時間半毎に、実施例 6 と同様に定量した。対照として、本化合物の替わりに生理食塩水（ S aMne)を投与した場合を調べた。図

2に結果を示した。すなわち、本化合物は、動物レベルにおいても、 L一ブチォニンスルホキシミンによる肝臓（図 2 (a) ) ゃ腎臓（図 2 (b) ) 等の組織ダルタチオン低下を抑制する効能を有している。実施例 8 L—ブチ才ニンスルホキシミンで前処理したマウスに本化合物を投与した場合の、組織ダルタチオン回復促進作用

I C R系雄性マウス（ 9 日齢）に、 4 (nraolZksの L— ブチォニンスルホキシミンを 2 時間半毎に 4回皮下投与して、予め組織ダルタチオンを低下させた。翌日、 2.5 mmolZkgの本化合物あるいは生理食塩水を、 2時間半毎に 4 回皮下投与した対照化合物として、 2.5 radio 1/ kg のグルタチオンモノェチルエステル（ G S H 0 E t)を同樣に投与した。肝膿および腎臓のダルタチオン含量を、実旛例らと同樣に定量した。図 3に結果を示した。

肝臓（図 3 (a) ) における組織グルタチオンレベル回復に、本化合物はグルタチオンモノェチルエステルと同等の有効性を示した。腎臓（図 3 (b) では、本化合物は組織ダルタチオンレベルを速やかに正常レベルまで回復させ、グルタチオンモノェチルエステルよりはるかに優れた効果を示した。

すなわち、本化合物は、動物レベルにおいても、 L一ブチォニンスルホキシミンにより低下した組織グルタチオンレベルを速やかに回復させる点で、無処理に対してはもとよりグルタチオンモノェチルエステルに対してもはるかに優れた効能を有している。実施例 9 L一ブチ才ニンスルホキシミンにより発症させた実験的白内障に対する本化合物（還元型および酸化型）の発症防止作用

実験的白内障は、 C alvin らの、 S c ience, 233 卷， 553-555 頁（ 1986) の方法に準じて作製した。すなわち I C R系雄性マウスに 4 mrao I / i¾の L一ブチ才ニンスルホキシミンを生後 9 日目から生後 11日目まで、 1 日 4 回 2 時間半毎に 3 日間連続皮下投与する事により、白内降を発症させた。白内降の発症率は生後 16日目に判定した , 被検薬物は生後 9 日目から生後 11日目の 3 日間，しーブチォニンスルホキシミン投与各 1 時間前に 1 日 4 回皮下投与し、ついで生後 12日目と 13日目に被検薬単独を 1 日 4 回 2 時間半毎に皮下投与する事により、 16日目の白内降発症防止効果を検定した。対照薬としてダルタチオン，グルタチ才ンモノェチルエステル，ァー L ーグルタミル一 L一システィンについても白内障発症防止効果を調べた。

第 5表に、各被検薬の白内障発症防止成績を示した。なお表中の白内降発症率とは、被検動物数（一群 11〜 12 匹）に占める白内障動物の割合を、白内降眼率とは全眼数に占める白内降眼の割合をあらわしている。

すなわち、本化合物（還元型及び酸化型）は L Tプチ才ニンスルホキシミンによって発症する実験的白内障に対して、強い発症防止作用を有している事がわかる》実施冽 1 0 本化合物の急性毒性（マウス新生児〉

本化合物を実施例 9 のスケジュールに従って投与した場合の、急性毒性について、対照薬のグルタチオン，グルタチオンモノェチルエステル，ア一 L —グルタミル一 L 一システィンと比較検討した _¾ 第 6 表に被検薬投与終了後の動物の生存率を示した。

本化合物は、 2 . 5 rarao l Z kff 投与においても投与動物の全例が生存し、グルタチオンモノェチルエステルとほぼ同等，グルタチオン又は r — しーグルタミル一し — システィンに比して明らかに高い安全性を示した。また、本化合物は、 B S Oの毒性により体重増加抑制を回復させる効能を示したが、グルタチオンや r 一しーグルタミル一 L 一システィンでは、そのような作用は見られなかつた。したがって本化合物を白内障治療に用いようとする場合、対照薬に比べて高い安全性を有すると予想される，第 6 表化合物生裤 (%)

L—ブチ才ニンスルホキシミン（4 mraol ¾) 100 τし―ノ — ^fV ^l ¾ ^/ 1~

グ /レタチオン（2.5 iHiioI kg) しノ^^ 1一ノノレ 3、ン ¾ Ζ卞 IUU ダルタチオン（1,25腦1/1¾)

しノ ^ 一 ^lV ^ン ¾ 卞 1 IΠ/ΩU グレタチ才ンモノ: Cチノレ！;ステノレ (2.5驪 ol/kg)

一✓ inn し—ノア / 7ι ¾✓ - 1UU

-グルタチ才ンモノェチルエステル (1.25n ol/kff)

L—ブチォニンスルホキシミン + 0 r—し一ダルタミル一 L—システィン（2.5國 olZifg)

L—ブチォニンスルホキシミン十 75 r—し—グルタミル— L—システィン（1·25ιιιοΙΖι¾) しーブチ才ニンスルホキシミン十

ァ一し一ダルタミル一 L—システィンェチルエステル 100 (2,5 IBSOl/kg) (本発明）

L—ブチォニンスルホキシミン十

ァ一 L—グルタミル一 L—システィンェチルエステル 100 (1.25画 o【Zkg) (本発明）

L-ブチ才ニンスルホキシミン +膨

r― L—グルタミル— L—システィン工チルエステル 100 (2.5國 olZkg) (本発明）実施例 11 シスプラチン腎毒性の中和作用

I C R系雄性マウス（ 5週令）に、シスプラチン 20 /k_ff を腹腔内投与した。 2.5miD0 l/k_ff の本化合物を、シスプラチン投与日を含めて連続 5 日間， 2時間半毎に 1 日 4 回，腹腔内投与した。対照群には、本化合物の代りに生理食塩水を投与した。シスプラチン投与日より数えて一週間後に採血し、血清中の尿素窒素（ B U N ) を測定した。結果を第 7表に示した（一群 10匹の平均値）。本化合物はシスプラチンによる B U Nの上昇、即ち腎障害作用を中和した。第 7 表処置 B U N ( / d 1 ) 未処理（正常値〉 20.8 シスプラチン +生理食塩水 49.0 シスプラチン十 r— しーグ

ルタミスレーし一システィン 35.7

ェチルエステノレ I

ί ί

Claims

請求の範囲

1·. 下記式で表わされる r— Lーグルタミル一 L一システィンェチルエステル又はその酸化型： 2 S体

SH

I

COOH CH₂

H-C-CH_Z - CH₂ -C-NH-C-C-0-CHz - CH₃

I II I »

Hz O H O

2. r*— L一グルタミル一 L—システィンェチルエステル又はその酸化型 2量体を有効成分とする組織グルタチオンレベルの向上剤。

3. r— L—グルタミル— し一システィンェチルエステル又はその酸化型 2量体を有効成分とする肝疾患治療剤

4. ァー Lーグルタミル一し一システィンェチルエステル又はその酸化型 2量咏を有効成分とする白内障治療剤。

5. r一 L—グルタミル一 L—システィンェチルエステル又はその酸化型 2量体を有効成分とする腎疾患治療剤。