JPH09501927A

JPH09501927A - 金属錯体を含んで成る医薬組成物

Info

Publication number: JPH09501927A
Application number: JP7507412A
Authority: JP
Inventors: ジェフリーアブラムズ，マイケル; ポールフリッカー，サイモン; アンソニーマーラー，バリー; ジョンボーハン，オウェン
Original assignee: ジョンソンマッセイパブリックリミティドカンパニー
Priority date: 1993-08-25
Filing date: 1994-08-19
Publication date: 1997-02-25
Also published as: HU9600441D0; KR960703609A; CA2170253A1; NO960754D0; WO1995005814A1; US5824673A; NZ269596A; NO960754L; FI960849A; AU698785B2; HUT74947A; EP0714294A1; KR100331978B1; ZA946262B; AU7390794A; TW282401B; FI960849A0; GB9317686D0

Abstract

(57)【要約】新規医薬組成物及び金属錯体を含んで成る医薬組成物が、体内での一酸化窒素の過剰生産又は局所化された高濃度の一酸化窒素により引き起こされ又はこれに関連する疾患に対する活性をもつ。

Description

【発明の詳細な説明】金属錯体を含んで成る医薬組成物本発明は、新規の医薬組成物に及び体内の一酸化窒素の過剰生産又は局在化された高濃度により引き起こされ又はこれに関連する疾患に対する活性をもつ医薬組成物に関する。を演じている。例えば、NOは血圧の制御において重大な役割を演じ；それは神経伝達物質として働き；それは（血栓又は血管の閉塞において重大な）血小板凝集の阻害において、そして（腫瘍との戦いにおいて重要な）細胞増殖抑制においての役割を演じる。しかしな、虚血後脳損傷、偏頭痛、及び透析誘発腎低血圧；免疫病因疾患、例えば炎症及び敗血症における肝臓損傷、同種移植片(allograft)拒絶、移植対宿主疾患、糖尿病及び外傷治癒；神経変性疾患、例えば脳虚血、外傷、慢性癲癇、アルツハイマー病、ハンチントン病、及びAIDS痴呆合併症；並びに治療の副作用、例えば、血管形成手術後の再狭窄及びサイトカイン治療後の副次的低血圧、を含む多様の疾患状態に関連する。これらの疾患状態のいずれかにおける一酸化窒素の薬理学的調節は極めて有益であると立証されるはずである。 NOの過剰生産に関連する1 の上述の疾患は敗血症ショックである。これは、局所的敗血症又は内素血症（バクテリア内毒素の高局所レベル）により沈降される。この結果は、マクロファージ、リンパ球、内皮細胞及び他の細胞タイプであってNOを作り出すことができるものの作用であり、さらにこれらの細胞によるサイトカイン生産により仲介される。この活性化されたマクロファージは血管の拡張を引き起こし、そして局所的血管損傷及び血管破壊をもたらす過剰のNOを作り出す。血管の完全製の破壊は、それが血流力学の止血の破壊を導き死という結果を招くようにひじょうに大きなものであることができる。このような疾患における一酸化窒素の薬理学的調節のための最近の発想は、敗血症ショックの仲介物質、例えば、サイトカイン、内毒素、及び血小板活性化因子(PAF) による治療に基づく。このアプローチは、サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子(TNF) に対する抗体、レセプター拮抗物質、例えばインターロイキン１（ IL−１）、リポ多糖（ブラム陰性菌により生産された内毒素）に対する抗体、及び PAF拮抗物質の使用を含む。このようなアプローチの全ては、敗血症ショックを仲介する因子に挑戦しながら、病因論、又はその疾患の原因を治癒することは試みていない。NOの理解における最近の進歩は、NOシンターゼ酵素の阻害剤、例えばＮ^G−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−NMNA）が敗血症ショック及び他のN O過剰生産関連疾患の治療において有用であることができるという提案を導いた。なぜなら、それらが、NO生産を阻害するからである。これらの阻害剤は動物モデル及び初期臨床試験においていくらかの有用性が示されたが、それらは、体内での全NO合成を不所望に阻害するという欠点をもっている。本発明の目的は、危険な過剰物を除去しながら必要なNO合成が続くように、NO を取り除き又は除去することにより体内のNOレベルを調節することができる新規の及び従来示された医薬組成物を提供することである。我々は、特定の金属錯体がこの重要な役割を行う能力をもつことを発見した。いくつかの金属錯体は、人体の疾患の治療のための医薬組成物において公知である。例えば、白金及びルテニウムの特定の錯体は癌の治療において使用され又は提示されてきた。しかしながら、金属錯体は、NO過剰生産関連疾患の治療においては従来提示されていない。本発明は、NOが疾患に関連する場合にNOレベルを軽減するための薬物の製造において、以下の式（Ｉ）により表される、NOによる配位のための少なくとも１の部位をもつ中性、アニオン性又はカチオン性金属錯体の使用を提供する。〔Ｍ_a(Ｘ_bＬ)_cＹ_dＺ_e〕^n± 式（Ｉ）｛式中、Ｍが金属イオン又は金属イオンの混合物であり；Ｘがカチオン又はカチオンの混合物であり；Ｌが周期律表のIV族、Ｖ族又はVI族の元素から選ばれた少なくとも２の異なる供与原子を含むリガンド、又はリガンドの混合物であり；Ｙが、周期律表のIV族、Ｖ族又はVI族の元素から選ばれた、少なくとも１の供与原子又は１を上廻る供与原子を各々が含む、リガンド、又は同一又は異なるリガンドの混合物であり；そしてＺが、ハライド又は偽ハライド・イオン又はハライド・イオンと偽ハライド・イオンの混合物であり；ａ＝１〜３；ｂ＝０〜12；ｃ＝０〜18；ｄ＝０〜18；ｅ＝０〜18；そしてｎ＝０〜10である；但し、ｃ，ｄ及びｅの中の少なくとも１が１以上であり；そしてｃが０である場合；ｂも０であり；そしてａが１である場合；ｃ，ｄとｅが９以下であり；そしてａが２である場合；ｃ，ｄ，ｅが12以下である。｝。本明細書中“錯体”とは中性錯体又はアニオン若しくはカチオン核種をいう。本明細書中に使用する“族 (Group)”は、各族の元素が類似の物理的及び化学的性質をもつ周期律表のタテ列として理解されなければならない。この周期律表の定義は、 Mendeleev；Chambers Dictionary of Science and Technology，197 4．Published by W & R Chambers Ltd、に帰される。本発明は、人体の疾患にNOが関連する場合の、NOレベルの軽減方法であって式（Ｉ）の中性、アニオン又はカチオン金属錯体を含む医薬組成物の投与を含んで成るものの提供としても言及される。本発明は、NO過剰生産関連疾患の治療のための薬物の製造における式（Ｉ）の中性、アニオン又はカチオン金属錯体の使用をも提供することができる。本発明は、人体におけるNOの過剰生産の結果である人体の疾患の治療方法であって、式（Ｉ）の中性、アニオン又はカチオン金属錯体を含む医薬組成物を投与することを含んで成るものの提供とても言及されることができる。式（Ｉ）がアニオン種を表す場合、カチオンも存在するであろう。式（Ｉ）がカチオン種を表す場合、アニオンも存在するであろう。金属錯体は水和されることもできる。好ましくは、Ｍは第１、第２又は第３列遷移金属イオンである。例えば、Ｍは、Rh，Ru，Os，Mn，Co，Cr又はReイオンであることができ、そして好ましくはRh ，Ru又はOsイオンである。好適にはＭは酸化状態IIIにある。我々は驚くべきことに、金属イオン、例えばルテニウムが酸化状態IIIにあるとき、それがNOと結合する速度はそれが酸化状態IIにあるときよりも有意に速いということを発見した。Ｘは、いずれかのカチオン、例えば、モノ−、ジ−若しくはトリ−価のカチオンであることができる。好適なカチオンはＨ⁺，Ｋ⁺ ，Na⁺ ,NH₄ ⁺又はCa²⁺であることができる。便利にはＸはＨ⁺，Ｋ⁺又はNa⁺であることができる。好ましくは、Ｌは窒素及び酸素供与原子の両方を含むリガンドである。好適なこのようなリガンドの例は、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−二酢酸（edda）、エチレンジアミンテトラ酢酸（edta）、ニトリロトリ酢酸(nta) 、二ピコリン酸(d ipic) 、ピコリン酸(pic) 、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（dtpa）、チオビス（エチレンニトリロ）テトラ酢酸(tedta) 、ジチオエタンビス（エチレンニトリロ）テトラ酢酸（dtedta）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−トリ酢酸（hedtra）を含む。好ましくは、Ｙは、窒素、酸素、硫黄、炭素、又はリン供与基を含むリガンドである。好適な窒素供与基は、例えば、アンミン、アミン、ニトリル及びニトリド又はそれらの誘導体である。好適な酸素供与基は、例えば、カルボン酸、エステル又はそれらの誘導体、水、オキシド、スルホキシド、ヒドロキシド、アセテート、ラクテート、プロピオネート、オギザレート及びマルトレートであることができる。好適な硫黄供与基は、例えば、スルホキシド、ジアルキルスルフィド、ジチオセーバメート又はジチオホスホネートであることができる。好適な炭素供与基は、例えば、一酸化炭素又はイソシアニドであることができる。好適なリン供与基は、例えばトリアルキルホスフィンであることができる。Ｚはいずれかのハライドであることができ、そして好ましくは、クロライド、ブロマイド又はヨージドである。最も便利には、Ｚはクロライドである。本発明に従っての使用のための金属錯体の例は、以下の式により表される場合により水和されたルテニウム錯体を含む：〔Ru(H_0-6L″)_1-3Y_0-2Cl_0-4〕^(0-4)± 式（II）｛式中、Ｌ″がアミド若しくはエステル又はそれらの誘導体、又は多座アミノカルボキシレートリガンド、例えばedta，nta，dipic，pic，edda、トロポロン (t ropolone)，dtpa，hedtra，tedta 又はdtedta又はedta又はdtpaのジアミド又はこれらの中のいずれかの混合物であり、そしてＹが先に定義したものであり、そして例えば、アセチルアセトン（acac）、β−ジケトネート、水、ジメチルスルホキシド（dmso）、カルボキシレート、２座カルボキシレート、カテコール、コウジ酸（kojic acid）、マルトール、ヒドロキシド、トロポロン、マロン酸、ショウ酸、２，３−ジヒドロキシナフタレン、スフアリン酸（squaric acid）、アセテート、スルフェート及びグリコレートから選ばれることができる。当業者はＹにおいて他の公知のリガンドを置換することができるであろうし、そしてそれも本発明の範囲内にあるであろう。tedta，dtedta 並びにedtaとdtpaのジアミドの調製方法は、それぞれ以下の文献中に記載されている。 P Tse & JE Powell，Inorg Chem，(1985)，24，2727 G schwartzenbach，H Senner，G Anderegg，Helv Chim Acta 1957,40，1886 MS Konings，WC Dow，DB Love，KN Raymond，SC Quay and SM Rocklage，Inor g Chem (1990)，29，1488−1491 PN Turowski，SJ Rodgers，RC Scarrow and KN Raymond，Inorg Chem (1988) ，27，474-481．式（II）の錯体がアニオンである場合、カチオンが必要とされるであろう。例えば、式（II）の錯体は以下のものにおいて存在する。 K〔Ru(Hedta)Cl〕2H₂O 〔Ru(H₂edta)(acac)〕 K〔Ru(hedtra)Cl〕H₂O K〔Ru(dipic)₂〕H₂O (H₂pic)〔RuCl₂(pic)₂〕(Hpic)H₂O K〔Ru(H₂edta)Cl₂〕H₂O K〔Ru(Hnta)₂〕1/2H₂O K〔Ru(H₂dtpa)Cl〕H₂O 〔Ru(Hhedtra)acac〕H₂O 〔Ru(Hhedtra)trop〕〔Ru(H₃dtpa)Cl〕式（II）の錯体は、我々の知る限りいずれかの医薬組成物において先に示されていない。それ故、本発明は、場合により水和された式（II）のルテニウム錯体を含む医薬組成物をも提供する。本発明に係る使用のための金属錯体のさらなる例は、場合により水和された以下の式（II）により表される錯体を含む。〔M_1-3Y_1-18Cl_0-18〕^(0-6)± 式（III）｛式中、Ｙが硫黄供与リガンドである。｝。例えば、このような錯体は、以下のものにおいて存在する。〔Ru(mtc)₃〕 (mtc＝４−モルフォリンカルボジチオン酸(４ −morpholine carbodithioic acid)) RU(S₂CNCH₂CH₂NMeCH₂CH₂)₃1/2H₂O 式中、Ｙが硫黄供与リガンドである式（III）の錯体は、我々の知る限りいずれかの医薬組成物において先に示されていない。それ故、場合により水和された、式中Ｙが硫黄供与リガンドである式（III）の錯体を含む医薬組成物をも本発明は提供する。本発明に係る使用のための金属錯体のさらなる例は、場合により水和された以下の式により表されるルテニウムの錯体を含む。、例えば、アセテート、ラクテート、水、オキシド、プロピオネート（COFt）、オキサレート（ox）、又はマルトレート（マルトール）又はこれらの組合せである。｝。例えば、式（III）の錯体は、以下のものにおいて存在する。〔Ru₃O(OAc)₆〕(OAc) 〔Ru₃O(lac)₆〕(lac) 〔Ru₂(OAc)₄〕NO₃ 〔Ru₂(OCOEt)₄〕NO₃ K₃〔Ru(OX)₃〕〔Ru₂(OAc)₄〕Cl 〔Ru(マルトール)₃〕式（III）の中のいくつかの錯体は、我々の知識の及ぶかぎり、いずれの医薬組成物中にも先に示されていない。それ故、場合によりト、ラクテート、オキシド、プロピオネート及びマルトレートから成る群から選ばれた酸素供与リガンドである式（III）のルテニウム錯体を含む医薬組成物も本発明は提供する。本発明に係る使用のための金属錯体のさらなる例は場合により水和された以下の式のルテニウム錯体を含む。〔RuY^IV _1-9Cl_1-9〕^(0-4)± 式（IV）｛式中、Ｙ^IVが窒素供与リガンド、例えばアンミン、エチレンジアミン（en）、ピリジン（py）、１，10−フェナントロリン（phen）、２，２′−ビピリジン（ bipy）又は１，４，８，11−テトラ−アザシクロテトラデカン（cyclam）、２，３，７，８，12，13，17，18−オクタエチルポルフィリン(oep) 又はこれらの組合せである。｝。例えば、式（IV）の錯体は、以下のものにおいて存在する。〔Ru(NH₃)₅Cl〕Cl₂ 〔Ru(en)₃〕I₃ trans- 〔RuCl₂(py)₄〕 K〔Ru(phen)Cl₄〕〔Ru(cyclam)Cl₂〕Cl K〔Ru(bipy)Cl₄〕〔Ru(NH₃)₆〕Cl₃ 〔Ru(NH₃)₄Cl₂〕Cl Ru(oep)Ph 式（IV）のいずれの錯体も我々の知る限りいずれの医薬組成物中にも先に示されていない。それ故、場合により水和された、式中Ｙ^IVが、en，py-phen，bipy ，cyclam 及び oepから成る群から選ばれた窒素供与リガンドである式（IV）のルテニウム錯体を含む医薬組成物をも本発明は提供する。これらのリガンドの誘導体は当業者により調製されることができ、そしてこれらも本発明の範囲内にあるであろう。本発明に係る使用のための金属錯体のさらなる例は、場合により水和された、以下の一般式により表されるルテニウム又はオスミウムの錯体を含む。〔M_1-3Y^V _1-18Cl_0-18〕^(0-6)± 式（Ｖ）｛式中、Ｙ^Vが先に記載したような供与リガンドの組合せ、例えばアンミン、dms o，oxalate，bipy-acac及びMeCNである。｝。式（Ｖ）の錯体は例えば以下のものにおいて存在する。〔Ru(NH₃)(dmso)₂Cl₃〕 cis-〔Ru(dmso)₄Cl₂〕 cis-〔Ru(NH₃)(dmso)₃Cl₂〕〔Ru(dmso)₃Cl₃〕〔Os(ox)(bipy)₂〕H₂O 〔Ru(acac)₂(MeCN)₂〕CF₃SO₃ 上記後者の２の化合物の錯イオンは我々の知る限りいずれの医薬組成物においても先に示されていない。それ故、場合により水和された式〔Os(ox)(bipy)₂］の錯体を含む医薬組成物；及びさらに場合により水和された式〔Ru(acac)₂(MeCN )₂〕⁺の錯体を含む医薬組成物をも本発明は提供する。使用においては本発明に係る錯体は、医薬として許容された担体又は希釈剤との混合において、式（Ｉ）−（Ｖ）の中のいずれかの場合により水和された錯体を含む医薬組成物中の活性成分として含まれることができる。この医薬組成物はよく知られた原理に従って配合されることができ、そして単一又は反復投与量における非経口投与のための溶液又は懸濁液の形態で、又は経口投与のためのカプセル、錠剤、糖衣剤、又は他の固体組成物において又は溶液又は懸濁液として、あるいはペッサリー又は座剤、又は上記のいずれかの持続性放出形態において配合されることができる。この溶液又は懸濁液は、単一又は反復ボーラス注射又は連続輪注、又はいずれかの他の所望のスケジュールにより投与されることができる。好適な希釈剤担体、賦形剤及び他の成分は公知である。これらの医薬組成物は、１日当り１mg〜10ｇのヒトにおける投薬レンジにおいて活性成分を提供するのに好適な慣用の薬理学的方法に従って決定される投与量を含むことができる。実際に必要な投与量は、人体内のどこに過剰濃度のNOが存在し、そして過剰生産がどれだけの期間続き、又はNOが疾患に関連する場合、NOレベルの軽減がどれだけの期間必要とされるかに広く依存する。本発明をこれから実施例により説明する。本発明に係る錯体を含む、多数の商業的に入手可能な化合物並びに文献中に知られた径路により調製された化合物を、NOを配位する能力を測定するためにインビトロ、インビトロ細胞培養、及びエクスビボにおいてテストした。テストした錯体は以下のものであった：多数の新規の化合物を、以下のプロトコールに従って調製した。最初の４つの化合物は、式〔Ru(H_0-6L″)_1-3Y_0-2Cl_0-4〕^(0-4)±(式 (II))のルテニウム錯体の例であり、そして後の２つは〔M_1-3Y_1-8Cl_0-18〕^(0-6)±(式(III))の例である。 [Ru(Hhedtra)acac]・H₂Oの調製過剰のアセチルアセトン (１cm³)を K[Ru(hedtra)Cl ](0.5 ｇ)の水溶液 (５c m³)に添加した。この溶液の色は紫色に変化した。この混合物を20分間温ためその後20分間室温において放置した。この紫色の溶液をクロロホルム (20cm³)により抽出した。この抽出を２回以上繰り返した。紫色の生成物が水性画分から沈澱した。この生成物を濾過し、アセトン中で洗浄し、そして真空中で乾燥させて 0 .1ｇを得た（18％）。分析。計算 C₁₅H₂₅O₁₀N₂Ru：Ｃ，36.43 ；Ｈ，5.11；Ｎ，5.70。実測：Ｃ，36 .16 ；Ｈ，5.42；Ｎ，5.61％。 [Ru(Hhedtra)trop]2H₂O の調製 50：50水／無水エタノール (５cm³)中に溶解された３倍過剰のトロポロン（tr opolone）（0.78ｇ）を K[Ru(hedtra)Cl]の温水溶液(10cm³)に添加した。この混合物を１時間加熱した。冷却の間、暗緑色の混合物を３×20cm³部のジクロロメタンにより抽出した。この生成物を濾過し、水 (１cm³)及びエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させて、0.4ｇを得た（36％）。分析。計算C₁₇H₂₂N₂O₉Ru.2H₂O ：Ｃ，38.13 ；Ｈ，4.86；Ｎ，5.23。実測：Ｃ，38.55 ；Ｈ，4.67；Ｎ，5.28％。 [Ru(H₃dtpa)Cl]の調製 K₂[RuCl₅H₂O]・×H₂O(１ｇ) をHClO₄ (15cm³，１mM）に懸濁させ、そしてジエチレントリアミンペンタ酢酸（1.05ｇ）を添加した。この反応混合物を 1.5時間還流下加熱して黄色／茶色溶液を作った。冷却の間、黄色の生成物が結晶化し、これを濾過により集め、90％無水エタノール／水、ジエチル・エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させて0.75ｇを得た（53％）。分析。計算 C₁₄H₂₁N₃O₁₀ClRu：Ｃ，31.85 ；Ｈ，3.98；Ｎ，7.96；Cl，6.73。実測：Ｃ，29.77 ；Ｈ，3.81；Ｎ，7.36；Cl，6.64。 0.41ｇのK₂[RuCl₅]×H₂O を水（20ml）中に溶解した。この溶液にKOH(0.12ｇ) とMeOH（１ml）を含む水（50ml）に溶解したＮ，Ｎ′ジ（２−ヒドロキシ−ベンジル）エチレン−ジアミンＮ，Ｎ−２酢酸（hbed）の１当量（0.39ｇ）を添加した。この混合物を90分間還流において加熱した。冷却の間に、不溶の沈殿物が形成した。この物質を濾過により除去し、そして得られた赤紫色の溶液をロータリー・エバポレーターにより蒸発乾固した。水による摩砕そしてアセトンによる洗浄により90mgの暗固体を得た。分析。計算 C₁₈H₂₂N₂O₉RuClK：Ｃ，36.89 ；Ｈ，3.96；Ｎ，4.78；Cl，6.04。実測：Ｃ，37.09 ；Ｈ，4.23；Ｎ，4.92；Cl，6.28。 Ru(S₂CNCH₂CH₂NMeCH₂CH₂)₃1/2H₂Oの調製 Me₄N[S₂CNCH₂CH₂NMeCH₂CH₂] を標準的な方法により作り、そしてメタノール− エーテルから71％収率において結晶化した。 RuCl₃×H₂O， 0.50ｇ，2.15mmolを10分間30mlのメタノール中で還流し、そして冷却した。7.50mmolのMe₄N[S₂CNCH₂CH₂NMeCH₂CH₂] を添加し、そしてその混合物を16時間還流した。冷却後、0.72ｇの粗組成物を濾別し、ジクロロメタン中に溶解し、そして濾過した。この濾液を15ccの塩基性アルミナによりロードし、そしてジクロロメタンにより溶出した。溶媒の除去及び気相拡散によるエーテルを含むジクロロメタンから結晶化して0.51ｇ，0.80mmol ，37％の茶・黒結晶、RU(S₂CNCH₂CH₂NMeCH₂CH₂)₃1/2H₂Oを得た。分析C₁₈H₃₄N₆O₅RuS₆：計算：Ｃ，34.00 ；Ｈ，5.39；Ｎ，13.22；Ｓ，30.25。実測：Ｃ，34.21 ；Ｈ，5.47；Ｎ，13.12；Ｓ，30.36。 Ru[S₂P(OC₂H₄OC₂H₄OMe)₂]₃の調製 K[S₂P(OC₂H₄OC₂H₄OMe)₂]₃を標準的な方法により作り、そしてメタノールから7 6％収率において結晶化した。 RuCl₃×H₂O， 1.00ｇ，4.30mmolを１mlのエタノールを含む 0.1NHClの50ml中で20分間還流し、そして冷却した。この溶液に5.28ｇ（過剰）K[S₂P(OC₂H₄OC₂H₄ OMe)₂]を添加し、そしてこの混合物を１時間30℃において撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンにより抽出し、そしてその溶媒を除去した。この残渣をエーテル−ヘキサンにより抽出し、そして溶媒を除去した。この残渣を25mlの熱エーテルから−20℃に冷却することにより2.98ｇの赤色結晶を得た。2.41ｇの粗生成物をエーテル中５％エタノールによる60ccのシリカ・ゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。最初のバンドを集め、減圧乾固し、そして−20℃に冷却することによりエーテルから結晶化した。赤色結晶、RU(S₂P｛OC₂H₄OC₂H₄OMe｝₂)₃ の収量（率）は2.16ｇ，56％であった。分析C₃₀H₆₆O₁₈P₃RuS₆ ：計算：Ｃ，32.72 ；Ｈ，6.04；Ｓ，17.4７。実測：Ｃ，32.68；Ｈ，6.08；Ｓ，17.16。アルゴン雰囲気中で実施されたインビトロ・テストにおいて、各々の化合物（１×10^xモル）を２段蒸留脱イオン及び脱酸素水中に溶解した。得られた溶液を３首なし形フラスコ内に入れ、そして20℃〜24℃のレンジ内の一定温度、1000rpm の一定速度においてマグネチック・スターラーにより撹拌した。マノメーターをフラスコに接続し、そして精製、乾燥一酸化窒素ガス（３〜５cm³ のレンジ内における既知量）をその反応溶液の上のヘッドスペース内に大気圧においてガス・シリンジを使用して隔膜を通して導入した。フラスコ内の圧力を１時間の期間にわたり周期的に記録した。いずれの錯体も存在しない対照実験を上述のように行った。対照実験の結果との関係において記録された圧力を、各テスト化合物について時間の関数としてのNO取り込み速度を測定するために分析した。各インビトロ・テストの終了時に、反応溶液を凍結乾燥させた。この凍結乾燥生成物の赤外スペクトルは金属−NO結合形成についての情報を提供した。インビトロ細胞培養テストにおいて、ネズミ（RAW264）マクロファージ・セルラインであって一酸化窒素を作り出すように誘導されることができるものを、フェノール・レッドを含まず10％胎児ウシ血清を加えたEagles修飾最小必須培地(M EM) 中、ウェル当り２ml容量の24ウェル培養プレート上、10⁶細胞／ウェルにおいて接種した。これらの細胞を、18時間、10μｇ／mlリポ多糖及び 100単位／mlインターフェロンγにより、一酸化窒素を作り出すように活性化した。同時に、 MEM中で調製したテスト化合物を非細胞毒性濃度において添加した。上述のように一酸化窒素を作り出すために活性化されているが、それにテスト化合物が全く添加されていない上述の対照細胞をテストの間に細胞により作り出される一酸化窒素の量の尺度として使用した。背景一酸化窒素を、活性化されなかった細胞中のニトレート及びニトリットの測定により評価した。細胞活性をインキュベーション期間の終りにおいてトリパン・ブルー(Trypan blue) 染料排除により確認した。一酸化窒素を細胞上清中のニトレートとニトリットの計測により測定した。これらのアニオンは溶液中のNO反応の安定した最終生成物である。このような反応は生物学的系内で触媒されても又はされなくてもよい。ニトリットとニトレート濃度の合計が全NO生産を与える。ニトリットは、ニトリットが５％ H₃PO₄／0.1 ％ナフチルエチレンジアミン・ジヒドロクロリドとの１％スルファニルアミドと反応して 540nmにおける発色団吸収を形成するGriess反応を使用して測定された。ニトレートは、シュードモナス・オレオボラン（Pseudomonas oleovorans）からバクテリアのニトレート・レダクターゼによりニトレートをニトリットに還元し、そして次に上記Griess反応によりニトリットを測定することにより測定された。テスト化合物の非存在中、ニトリット濃度プラス・ニトレート濃度は全一酸化窒素生産量に等しい。（ニトリット＋ニトレートとして計測される）利用可能な一酸化窒素に対するテスト化合物の効果を測定した。その対照レベルと比較した利用可能な一酸化窒素における減少を、そのテスト化合物によるNOの結合の程度の指標として採用することができる。エクスビボテストにおいては、ラット尾動脈のセグメント(0.8−1.5cm)を正常血圧大人Wistarラットから切除した。この動脈を、定流灌流装置内で Krebs容液（mM：NaCl 118，KCl 4.7，NaHCO₃ 25，NaH₂PO₄ 1.15，CaCl₂ 2.5，MgCl₂ 1.1、グルコース5.6及び 95％O₂／５％ CO₂を通し 7.4のpHに維持したもの）により内部灌流した。その血管の上流に置いた差圧変換器は背圧において変化する。このラット尾動脈調製物を 6.5μＭフェニレフリン(phenylephrine) により前収縮されて 100−120mmHg の生理学的正常圧を与えた。この前収縮血管を次にテスト化合物により灌流させた。これらの動脈を、そのテスト化合物を洗い流すためにテスト化合物の適用の間に Krebs溶液により灌流した。上記系内の圧力変化は動脈の血管収縮を示すように働いた。この血管収縮は、ラット尾動脈の内皮細胞からの内因性一酸化窒素（edrf）の除去の直接的結果である。結果インビトロ、インビトロ細胞培養及びエクスビボ・テストの結果は以下のようであった。インビトロ・テスト実施例１：K[Ru(Hedta)Cl]2H₂O 示す。そのIRスペクトルは1897cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例２：[Ru(H₂edta)(acac)] そのIRスペクトルは1896cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例３：K[Ru(hedtra)Cl]H₂O 圧力減少はその金属化合物へのNOの結合を示した。これを図１に示す。そのIRスペクトルは1889cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例４：K[Ru(dipic)₂]H₂O 圧力減少はその金属化合物へのNOの結合を示した。これを図１に示す。そのIRスペクトルは1915cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例５：(H₂pic)[RuCl₂(pic)₂](Hpic)H₂O そのIRスペクトルは1888cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例６：K[Ru(H₂edta)Cl₂]H₂O 圧力減少はその金属化合物へのNOの結合を示した。これを図１に示す。そのIRスペクトルは1896cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例７：K[Ru(Hnta)₂]1/2H₂O 圧力減少はその金属化合物へのNOの結合を示した。これを図１に示す。そのIRスペクトルは1889cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例８：K[Ru(H₂dtpa)Cl]H₂O 圧力減少はその金属化合物へのNOの結合を示した。これを図１に示す。このIRスペクトルは1905cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例９：[Ru₃O(lac)₆](lac) このIRスペクトルは1884cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例10：[Ru₃O(OAc)₆](AOc) このIRスペクトルは1877cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例11：[Ru₂(OAc)₄]NO₃ このIRスペクトルは1891cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例12：[Ru(OCOEt)₄]NO₃ このIRスペクトルは1891cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例13：K₃[Ru(ox)₃] このIRスペクトルは1889cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例14：[Ru₂(OAc)₄]Cl このIRスペクトルは1895cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例15：[Ru(NH₃)₅Cl]Cl₂ このIRスペクトルは1909cm^-1及び1928cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例16：[Ru(en)₃]I₃ このIRスペクトルは1906cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例17：K[RuCl₄(phen)]H₂O このIRスペクトルは1904cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例18：[Ru(cyclam)Cl₂]Cl このIRスペクトルは1895cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例19：K[RuCl₄(bipy)] このIRスペクトルは1885cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例20：[RuCl₃(dmso)₂(NH₃)] このIRスペクトルは1889cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例21：[Ru(NH₃)₆]Cl₃ このIRスペクトルは1910cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例22：cis-[RuCl₂(dmso)₄] このIRスペクトルは1881cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例23：cis-[RuCl₂(dmso)₃(NH₃)] このIRスペクトルは1893cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例24：[RuCl₃(dmso)₃] このIRスペクトルは1880cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例25：[Ru(mtc)₃] このIRスペクトルは1862cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例26：[Ru(maltol)₃] このIRスペクトルは1866cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例27：[Ru(acac)₂(MeCN)₂]CF₃SO₃ このIRスペクトルは1899cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例28：K₂[RuCl₅(H₂O)] このIRスペクトルは1903cm^-1にピークを示し、Ru−NO結合の存在を示す。実施例29：[Os(ox)(bipy)₂]H₂O そのIRスペクトルは1894cm^-1にピークを示し、Os−NO結合の存在を示す。インビトロ細胞培養テスト結果を表１と図２中に示す。実施例１：K[Ru(Hedta)Cl]2H₂O 利用可能な一酸化窒素は 100μＭの濃度において75％の最大減少をもって、投与量に依存して減少された。実施例２：[Ru(H₂edta)(acac)] 利用可能な一酸化窒素は 100μＭテスト化合物において82％程減少された。実施例３：K[Ru(Hedtra)Cl]H₂O 利用可能な一酸化窒素は 100μＭにおいて42％程減少された。実施例６：K[Ru(H₂edta)Cl₂]H₂O 利用可能な一酸化窒素は 100μＭテスト化合物において77％程減少された。実施例14：[Ru₂(OAc)₄]Cl 利用可能な一酸化窒素は 100μＭにおいて47％程減少された。実施例15：[Ru(NH₃)₅Cl]Cl₂ 利用可能な一酸化窒素は 100μＭテスト化合物において86％程減少された。実施例26：[Ru(maltolato)₃] 利用可能な一酸化窒素は 100μＭにおいて71％程減少された。エクスビボ（EX−VIVO）テスト実施例２テスト化合物の適用は10μＭと 100μＭにおいて投与量に依存した血管収縮をもたらした。この効果は Krebs溶液による洗い出しにより可逆性であった。実施例３テスト化合物の適用は10μＭと 100μＭにおいて投与量に依存した血管収縮をもたらした。この効果は Krebs溶液による洗い出しにより可逆性であった。実施例14 テスト化合物の適用は10μＭと 100μＭにおいて投与量に依存した血管収縮をもたらした。この効果は Krebs溶液による洗い出しにより可逆性であった。実施例15 テスト化合物の適用は10μＭと 100μＭにおいて投与量に依存した血管収縮をもたらした。この効果は Krebs溶液による洗い出しにより可逆性であった。実施例26 テスト化合物の適用は10μＭと 100μＭと1000μＭにおいて投与量に依存した血管収縮をもたらした。この効果は Krebs溶液による洗い出しにより可逆性であった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年７月２５日【補正内容】請求の範囲１．NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における、以下の式により表される、NOによる配位のための少なくとも１の部位をもつ中性、アニオン性又はカチオン性金属錯体の使用。〔Ｍ_a(Ｘ_bＬ)_cＹ_dＺ_e〕^n± 式（Ｉ）｛式中、Ｍが、ルテニウム(ruthenium) イオンであり；Ｘが、カチオン又はカチオンの混合物であり；Ｌが、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれた少なくとも２の異なる供与原子を各々が含む、リガンド又はリガンドの混合物であり；Ｙが、窒素、酸素、硫黄、炭素又はリンから選ばれた、少なくとも１の供与原子を各々が含む、リガンド又は同一又は異なるリガンドの混合物であり但し、このリガンドはスルホキシド基、１，10−フェナントロリン又は置換１，10−フェナントロリン、置換２，２−ビピリジン又はジヒドロフェナジンではない；そしてＺが、ハライド又は偽ハライド・イオンあるいはハライドと偽ハライド・イオンとの混合物であり；ａ＝１〜３；ｂ＝０〜12；ｃ＝０〜18；ｄ＝０〜18；ｅ＝０〜18；そしてｎ＝０〜10である；但し、ｃ，ｄ及びｅの中の少なくとも１が１以上であり；そしてｃが０である場合；ｂも０であり；そしてａが１である場合；ｃ，ｄ及びｅが合計して９以下であり；そしてａが２である場合；ｃ，ｄ及びｅが合計して12以下であり；そしてａが３である場合；ｃ，ｄ及びｅが合計して18以下であり；そしてｄが３である場合、Ｙが少なくとも１の窒素原子を含む塩基性複素環式化合物でない。｝。Ｉ）の錯体の使用。３．式中ルテニウムが酸化状態（III）にある、請求項７に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。４．式中Ｘがモノ、ジ−又はトリ−価カチオンである、請求項１〜３の中のいずれか１項に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。５．式中ＸがＨ⁺，Ｋ⁺，Na⁺，NH₄ ⁺又はCa²⁺である、請求項７に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。６．式中多座アミノカルボキシレート・リガンドである、請求項１〜５の中のいずれか１項に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽滅のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。７．式中Ｌがedda，edta，nta，dipic，pic，dtpa，hedtra，tedta又はdtedta である、請求項６に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。８．Ｎ供与基がアンミン、アミン、アミド、ニトリル又はニトリド又はそれらの誘導体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。オキシド、ヒドロキシド、アセテート、ラクテート、プロピオネート、オキサレート又はマルトレートである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 10．Ｓ供与基がジアルキルスルフィド、ジアルキルカーバメート、ジチオカーバメート、又はジチオホスフェートである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 11．Ｃ供与基が一酸化炭素又はイソシアニドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 12．Ｐ供与基がトリアルキルホスフィンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 13．式中Ｚがハライドである、先の請求項のいずれかに記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 14．式中Ｚがクロライドである、請求項13に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 15．NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における、以下の式により表される場合により水和されたルテニウム錯体の使用。〔Ru(H_0-6L″)_1-3Y_0-2Cl_0-4〕^(0-4)± 式（II）｛式中、Ｌ″がアミド若しくはエステル又はそれらの誘導体、又は多座アミノカルボキシレート・リガンド、例えばedda、edta，nta，dipic，pic，dtpa，hedtr a，tedta又はdtedta又はこれらのいずれかの混合物であり、そしてＹが先に定義したものであり、そして例えば、アセチルアセトン（acac）、β−ジケトネート、水、カルボキシレート、２座カルボキシレート、カテコール、コウジ酸 (kojc acid)、マルトール、ヒドロキシド、トロポロン (tropolone)、マロン酸、ショウ酸、２，３−ジヒドロキシナフタレン、スクアリン酸（squaric acid）、アセテート、スルフェート及びグリコレートから選ばれることができる。｝。 16．以下の式：〔M_1-3Y_1-18Cl_0-18〕^(0-6)± 式（III）｛式中、Ｙがスルホキシド基以外の硫黄供与リガンドである。｝により表される、場合により水和された錯体を含有する医薬組成物。 17．NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における、以下の式により表される場合により水和されたルテニウム錯体の使用。、例えば、アセテート、ラクテート、水、オキシド、プロピオネート、オキサレート又はマルトレート又はこれらの組合せである。｝。 18．NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における、以下の式により表される、場合により水和されたルテニウム錯体の使用。〔RuY^IV _1-9Cl_1-9〕^(0-4)± 式（IV）｛式中、Ｙ^IVが窒素供与リガンド、例えばアンミン、エチレンジアミン（en）、ピリジン（py）、１，４，８，11−テトラアザ−シクロテトラデカン（cyclam）、２，３，７，８，12，13，17，18−オクタエチルポルフィリン(oep) 又はこれらの組合せである。｝但し、上記錯体が式[RuY^IV ₃Cl_1-9]^(0-4)±の内にあるとき、Ｙは少なくとも１の窒素原子を含む塩基性複素環式化合物でない。 19．NOが疾患に関係する場合に、NOレベルの軽減のための薬物の製造における、以下の一般式により表される、場合により水和されたルテニウム錯体の使用。〔M_1-3Y_1-18Cl_0-18〕^(0-6)± 式（Ｖ）｛式中、Ｙが請求項19，20，21又は22に記載の組合せである。｝。 20．NOが疾患に関係する場合に、NOレベルの軽減のための薬物の製造における、以下の一般式：〔M_1-3Y_1-18Cl_0-18〕^(0-6)± ｛式中、Ｙがスルホキシド基以外の硫黄供与リガンドである。｝により表される、場合により水和された錯体の使用。 21．請求項13に記載の場合により水和されたルテニウム錯体を含む医薬組成物。ネート及びマルトレートから成る群から選ばれた酸素供与リガンドである、請求項15に記載の、場合により水和されたルテニウム錯体を含む医薬組成物。 23．式中、Ｙ^IVがen，py，cyclam又は oepから成る群から選ばれる窒素供与リガンドである、請求項16に記載の場合により水和されたルテニウム錯体を含む医薬組成物。 24．以下の式：〔Ru(acac)₂(MeCN)₂〕⁺ により表される、場合により水和された錯体を含む医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/28 ＡＢＥＡ６１Ｋ 31/28 ＡＢＥＡＢＮＡＢＮＡＢＶＡＢＶＡＣＳＡＣＳＡＤＰＡＤＰ 33/02 ＡＧＡ 9051−4Ｃ 33/02 ＡＧＡＣ０７Ｆ 9/50 9450−4ＨＣ０７Ｆ 9/50 15/00 9450−4Ｈ 15/00 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フリッカー，サイモンポールイギリス国，リーディングアールジー４０エックスエイチ，ソニング―オン―テムズ，グレブロード 30 (72)発明者マーラー，バリーアンソニーイギリス国，リーディングアールジー１５エスビー，カーナーボンロード 17 (72)発明者ボーハン，オウェンジョンスウェーデン国，エス―152 57 オスタータリー，フォルベーゲン 14

Claims

【特許請求の範囲】１．NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における、以下の式により表される、NOによる配位のための少なくとも１の部位をもつ中性、アニオン性又はカチオン性金属錯体の使用。〔Ｍ_a(Ｘ_bＬ)_cＹ_dＺ_e〕^n± 式（Ｉ）｛式中、Ｍが、金属イオン又は金属イオンの混合物であり；Ｘが、カチオン又はカチオンの混合物であり；Ｌが、周期律表のIV族、Ｖ族又はVI族の元素から選ばれた少なくとも２の異なる供与原子を各々が含む、リガンド又はリガンドの混合物であり；Ｙが、周期律表のIV族、Ｖ族又はVI族の元素から選ばれた、少なくとも１の供与原子又は１を上廻る供与原子を各々が含む、リガンド又は同一又は異なるリガンドの混合物であり；そしてＺが、ハライド又は偽ハライド・イオンあるいはハライドと偽ハライド・イオンとの混合物であり；ａ＝１〜３；ｂ＝０〜12；ｃ＝０〜18；ｄ＝０〜18；ｅ＝０〜18；そしてｎ＝０〜10である；但し、ｃ，ｄ及びｅの中の少なくとも１が１以上であり；そしてｃが０である場合；ｂも０であり；そしてａが１である場合；ｃ，ｄ及びｅが９以下であり；そしてａが２である場合；ｃ，ｄ及びｅが12以下である。｝。Ｉ）の錯体の使用。３．式中Ｍが第１、第２又は第３列遷移金属イオンである、請求項１に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。４．式中ＭがRh，Ru，Os，Mn，Co，Cr又はReイオンである、請求項１に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。５．式中ＭがRh，Ru又はOsイオンである、請求項４に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。６．式中Ｍが酸化状態（III）にある、請求項５に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減するための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。７．式中Ｘがモノ、ジ−又はトリ−価カチオンである、請求項１〜６の中のいずれか１項に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。８．式中ＸがＨ⁺，Ｋ⁺，Na⁺，NH₄ ⁺又はCa²⁺である、請求項７に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。９．式中Ｌが窒素と酸素供与原子の両方を含むリガンドである、請求項１〜８の中のいずれか１項に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 10．式中Ｌがedda，edta，nta，dipic，pic，dtpa，hedtra，tedta又はdtedta である、請求項９に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 11．式中ＹがＮ，Ｏ，Ｓ，Ｃ又はＰ供与基の中の少なくとも１を含むリガンドである、請求項１〜10の中のいずれか１項に記載の、 NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 12．Ｎ供与基がアンミン、アミン、アミド、ニトリル又はニトリド又はそれらの誘導体である、請求項11に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）のの錯体の使用。オキシド、スルホキシド、ヒドロキシド、アセテート、ラクテート、プロピオネート、オキサレート又はマルトレートである、請求項11に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 14．Ｓ供与基がスルホキシド、ジアルキルスルフィド、ジアルキルカーバメート、ジチオカーバメート、又はジチオホスフェートである、請求項11に記載の、 NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 15．Ｃ供与基が一酸化炭素又はイソシアニドである、請求項11に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 16．Ｐ供与基がトリアルキルホスフィンである、請求項11に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 17．式中Ｚがハライドである、先の請求項のいずれかに記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 18．式中Ｚがクロライドである、請求項17に記載の、NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における式（Ｉ）の錯体の使用。 19．NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における、以下の式により表される場合により水和されたルテニウム錯体の使用。〔Ru(H_0-6L″)_1-3Y_0-2Cl_0-4〕^(0-4)± 式（II）｛式中、Ｌ″がアミド若しくはエステル又はそれらの誘導体、又は多座アミノカルボキシレート・リガンド、例えばedda、トロポロン (tropolone)，edta，nta ，dipic，pic，dtpa，hedtra，tedta又はdtedta又はこれらのいずれかの混合物であり、そしてＹが先に定義したものであり、そして例えば、アセチルアセトン（acac）、β−ジケトネート、水、ジメチルスルホキシド（dmso）、カルボキシレート、２座カルボキシレート、カテコール、コウジ酸（kojc acid）、マルトール、ヒドロキシド、トロポロン、マロン酸、ショウ酸、２，３−ジヒドロキシナフタレン、スクアリン酸（squaric acid）、アセテート、スルフェート及びグリコレートから選ばれることができる。｝。 20．以下の式：〔M_1-3Y_1-18Cl_0-18〕^(0-6)± 式（III）｛式中、Ｙが硫黄供与リガンドである。｝により表される、場合により水和された錯体を含有する医薬組成物。 21．NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における、以下の式により表される場合により水和されたルテニウム錯体の使用。、例えば、アセテート、ラクテート、水、オキシド、プロピオネート、オキサレート又はマルトレート又はこれらの組合せである。｝。 22．NOが疾患に関係する場合にNOレベルの軽減のための薬物の製造における、以下の式により表される、場合により水和されたルテニウム錯体の使用。〔RuY^IV _1-9Cl_1-9〕^(0-4)± 式（IV）｛式中、Ｙ^IVが窒素供与リガンド、例えばアンミン、エチレンジアミン（en）、ピリジン（py）、１，10−フェナントロリン（phen）、２，２′−ビピリジン（ bipy）、１，４，８，11−テトラアザ−シクロテトラデカン（cyclam）、２，３，７，８，12，13，17，18−オクタエチルポルフィリン(oep) 又はこれらの組合せである。｝。 23．NOが疾患に関係する場合に、NOレベルの軽減のための薬物の製造における、以下の一般式により表される、場合により水和されたルテニウム又はオスミウム錯体の使用。〔M_1-3Y_1-18Cl_0-18〕^(0-6)± 式（Ｖ）｛式中、Ｙが請求項19，20，21又は22に記載の組合せである。｝。 24．NOが疾患に関係する場合に、NOレベルの軽減のための薬物の製造における、以下の一般式：〔M_1-3Y_1-18Cl_0-18〕^(0-6)± ｛式中、Ｙが硫黄供与リガンドである。｝により表される、場合により水和された錯体の使用。 25．請求項19に記載の場合により水和されたルテニウム錯体を含む医薬組成物。ネート及びマルトレートから成る群から選ばれた酸素供与リガンドである、請求項21に記載の、場合により水和されたルテニウム錯体を含む医薬組成物。 27．式中、Ｙ^IVがen，py，phen，bipy，cyclam又は oepから成る群から選ばれる窒素供与リガンドである、請求項22に記載の場合により水和されたルテニウム錯体を含む医薬組成物。 28．以下の式：〔OS(ox)(bipy)₂〕により表される、場合により水和された錯体を含む医薬組成物。 29．以下の式：〔Ru(acac)₂(MeCN)₂〕⁺ により表される、場合により水和された錯体を含む医薬組成物。