HUT74947A - Pharmaceutical compositions comprising metal complexes - Google Patents

Pharmaceutical compositions comprising metal complexes Download PDF

Info

Publication number
HUT74947A
HUT74947A HU9600441A HU9600441A HUT74947A HU T74947 A HUT74947 A HU T74947A HU 9600441 A HU9600441 A HU 9600441A HU 9600441 A HU9600441 A HU 9600441A HU T74947 A HUT74947 A HU T74947A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
disease
medicament
concentration
Prior art date
Application number
HU9600441A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9600441D0 (en
Inventor
Michael Jeffrey Abrams
Simon Paul Fricker
Barry Anthony Murrer
Owen John Vaughan
Original Assignee
Johnson Matthey Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson Matthey Plc filed Critical Johnson Matthey Plc
Publication of HU9600441D0 publication Critical patent/HU9600441D0/hu
Publication of HUT74947A publication Critical patent/HUT74947A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Fémkomplexeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
S.B.G. & λ.
62.134/SZE
Nemzeikot.
Szabaüainn iroda
H-1062 Budapest Andrássy út 1 lo Telefon: 34-24-950, i-ax: 34-24-323
A találmány tárgya új gyógyszerkészítmények, amely gyógyszerkészítmények alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek a testben a nitrogén-oxid magas lokális koncentrációjával vagy túlzott képződésével kapcsolatosak.
A nitrogén (ll)-oxid (NO) különféle és alapvető szerepet játszik az emberi szervezetben. Például az NO alapvető szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában; neurotranszmitter hatása van; a vérlemez aggregáció inhibiálásában szerepet játszik (amely fontos a thrombosis, illetve a véredények elzáródása esetében) és a cytostasisban (amely a tumorok elleni küzdelemben jelentős). Az NO túlzott mennyiségű termelése azonban szerepet játszik számos betegségben, mint pl. érrendszeri/nyomás betegségek, mint pl. szeptikus sokk, ischaemia utáni agykárosodás, migrén illetve dialízis által indukált renális hipotenzio; immunpathológiai betegségek, mint pl. gyulladásban és szepszisben májkárosodás, beültetett szerv kilökődés, a gazdaegyed betegségeivel kapcsolatos beültetett szerv betegségei, a diabetes és a sérülés gyógyulása; neurodegeneratív betegségek, mint pl. az agyi ischaemia, a trauma, a krónikus epilepszia, az Alzheimer kór, a Huntington kór és az AIDS kapcsolatos dementia komplex; továbbá mellékhatásokat gyakorol az érplasztikai kezelés utáni restenosis és a cytokine terápiát követő másodlagos alacsony vérnyomás.
A fentiekből eredően a fenti betegségekben a nitrogén-oxid farmakológiái módosítása jelentős előnnyel járhat.
62.134/SZE
Az egyik fenti betegség, amely az NO túlzott termelésével kapcsolatos, a szeptikus sokk. Ez kialakulhat például lokális vérmérgezés (speticaemia) vagy endotoxin-mérgezés (a bakteriális endotoxikus endotoxinok magas lokális koncentrációja) következtében. A szepszis eredményeképpen a makrofágok a lymphocyták, az endotheliális sejtek és egyéb NO képzésre képes sejttípusok aktiválódnak, továbbá ezek iniciálják, vagy mediálják a fenti sejtekben a cytokine képződést. Az aktivált makrofágok felesleg mennyiségű NO képzést végeznek, amely az érrendszer értágulatát okozza és lokális érrendszeri károsodást vagy az érrendszer összeomlását eredményezi. Az érrendszer integritásának összeomlása oly nagy lehet, hogy ez a haemodynamikai homeostasis összeomlásához vezet, amelynek vége halál lehet.
A nitrogén-oxid farmakológiai módosításával kapcsolatos jelenlegi kezelések a fenti betegségekben azok, amelyekben a szeptikus sokk mediátorait kezelik, amelyek pl. a cytokinek, az endotoxinok illetve a vérlemez aktiváló faktor (PAF). Az eljárások során általában cytokine antitesteket, mint pl. tumor necrosis faktort (TNF), receptor antagonistákat, mint pl. interleukin 1-t (IL-1), lipopoliszaccharid antitesteket (ez a gramm negatív baktériumok által termelt endotoxin) és PAF antagonistákat alkalmaznak. Valamennyi eljárás ígéretes a szeptikus sokk médiáié faktor kezelésére, azonban egyetlen kezelés során sem a betegség aetiológiájával vagy okával foglalkoznak. Újabb kísérletek esetében, amelyek során az NO szerepét tisztázták, javasolták, hogy az NO szintáz enzim inhibitorokat, mint pl. a NG-mono-metil-L-arginin (L-NMMÁ) vegyületet, alkalmazzák a szeptikus sokk kezelésére illetve az NO túltermelésből eredő betegségek kezelésére, mivel ezek inhibiálják az NO képződést. Ezek az inhibitorok bizonyos hatást fejtenek ki állati modellekben és előzetes klinikai
62.134/SZE • ·· · ·· · · ····««····· ······· · · · · · ·
- 3 vizsgálatokban, azonban ezek hátránya az, hogy a testet egészében inhibiálják, nem kívánatos módon, az NO szintézist.
A jelen találmány célja egy új és fent leírt gyógyszerkészítmény előállítása és alkalmazása, amely képes az NO koncentráció módosítására a testben, úgy hogy az NO bizonyos mennyiségét in situ megköti vagy eltávolítja úgy, hogy a szükséges NO szintézis a testben tovább folytatódik, miközben a veszélyes felesleg a testből eltávozik. Kísérleteink során kimutattuk, hogy bizonyos fémkomplexek alkalmasak ezen fontos szerep megvalósítására.
Bizonyos fémkomplexeket ismernek a gyógyszerkészítmények között, amelyeket a humán testben betegségek kezelésére alkalmaznak. Például bizonyos platina és ruténium komplexeket rákos megbetegedések kezelésében alkalmaztak.
Korábban azonban nem alkalmaztak fémkomplexeket az NO túltermeléssel kapcsolatos betegségek, amelyek lehetnek a fent leírt betegségek kezelésében.
A találmány tárgya az (I) általános képletü [Ma(XbL)cYdZe]n± vegyület neutrális, anionos vagy kationos fémkomplex formáinak alkalmazása, amelyek legalább NO koordinációs hellyel rendelkeznek, gyógyszerkészítmény előállítására abból a célból, hogy amennyiben NO túltermelés által okozott betegség jelentkezik az NO szintet csökkentsék, ahol az általános képletben
M jelentése fémion vagy fémionok keveréke;
X jelentése kation vagy kationok keveréke;
62.134/SZE • ·· · ·· · · β·········· ······· ·· · · ··
- 4 L jelentése ligandum vagy ligandumok keveréke, amelyek mindegyike legalább két eltérő donoratomot tartalmaz, amely donoratom lehet a (IV) csoport, a (V) csoport vagy (VI) csoport atomja a periódusos táblázatban;
Y jelentése ligandum vagy ligandumok keveréke, amely ligandumok azonosak vagy eltérőek lehetnek és mindegyikük legalább egy vagy több donoratomot tartalmaz, amely donoratom lehet a (IV) csoport, a (V) csoport vagy (VI) csoport atomja a periódusos táblázatban;
Z jelentése halogenid vagy pseudo-halogenid ion vagy halogenid ionok vagy pseudo-halogenid ionok keveréke;
a jelentése 1-3 közötti egész szám;
b jelentése 0-12 közötti egész szám;
c jelentése 0-18 közötti egész szám;
d jelentése 0-18 közötti egész szám;
e jelentése 0-18 közötti egész szám; és n jelentése 0-10 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy c, d és e legalább egyikének jelentése 1 vagy ennél nagyobb érték;
és amennyiben c jelentése 0; b jelentése ugyancsak 0;
továbbá amennyiben a jelentése 1; c, d és e jelentése 9 értéknél nem nagyobb;
továbbá amennyiben a jelentése 2; c, d és e jelentése 12 értéknél nem nagyobb.
62.134/SZE ·· ···· · · ·· · · • ·· · ·· · · ··········· ······· · · · · ··
- 5 A leírásban „komplex” elnevezés alatt semleges komplexet vagy anionos vagy kationos komplexet értünk.
A „csoport” elnevezés alatt a periódusos táblázat függőleges oszlopaihoz tartozó elemeket értünk, amely csoportokhoz tartozó elemek hasonló fizikai és kémiai jellemzőkkel rendelkeznek. A periódusos táblázat meghatározását leírták a (Mendeleev; Chambers Dictionary of Science and Technology, 1974. W & R Chambers Ltd.) közleményben.
A találmány tárgya továbbá eljárás humán testben NO-val kapcsolatos betegségek kezelésére, amelynek során az NO koncentrációt csökkentjük, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletü semleges anionos vagy kationos fémkomplexet tartalmazó gyógyszerkészítményt adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletü semleges anionos vagy kationos fémkomplex alkalmazása NO túltermeléssel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmazott gyógyszer előállításában.
A találmány tárgya továbbá eljárás NO túltermelésből eredető emberi testben kialakuló betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletü semleges anionos vagy kationos fémkomplexet tartalmazó gyógyszerkészítményt adagoljuk.
Amennyiben az (I) általános képletü vegyület anionos típusú, a vegyületben kation is található. Amennyiben az (I) általános képletü vegyület kationos típusú anion is jelen van a készítményben. A fémkomplexek továbbá hidrát formájúak is lehetnek.
M jelentése előnyösen egy első, második vagy harmadik sorba tartozó átmeneti fémion, mint pl. M jelentése lehet Rh, Ru, Os, Mn, Co, Cr vagy Re ion, előnyösen Rh, Ru vagy Os ion.
62.134/SZE
- 6 Alkalmasan M ion (lll)-oxidációs állapotú. Kísérleteink során meglepően azt találtuk, hogy amennyiben pl. a ruténium (lll)-oxidációs fokú, az NO-val történő kötődése jelentősen gyorsabb, mint amennyiben ennek oxidációs állapota (ll)-oxidációs fok.
X jelentése lehet bármely kation, mint pl. mono-, di- vagy tri-vegyértékű kation. Alkalmas kationok lehetnek a H+, K+, Na+, NH+ 4 vagy C2+. Előnyösen X jelentése H+, K+ vagy Na+ ion.
L jelentése előnyösen nitrogén és oxigén donor atomokat is tartalmazó ligandum. Alkalmas ilyen ligandumok lehetnek pl. az etilén-diamin-N,N’-diecetsav (edda), az etilén-diamin-tetraecetsav (edta), a nitrilo-triecetsav (nta), a dipikolin-sav (dipic), a pikolinsav (pic), a dietilén-triamin-pentaecetsav (dtpa), a tio-bisz(etilén-nitrilo)-tetraecetsav (tedta), a ditio-etán-bisz(etilén-nitrilo)-tetraecetsav (dtedta) és a N-(2-hidroxi-etil)-etilén-diamin-triecetsav (hedtra).
Előnyösen Y jelentése nitrogén-, oxigén-, kén-, szén- vagy foszfor-donor csoportot tartalmazó ligandum. Alkalmas nitrogéntartalmú donor csoportok lehetnek pl. egy imin-, amin-, nitril- vagy nitrid-csoport vagy ezek származékai. Alkalmas oxigéntartalmú donor csoport lehet pl. karbonsav, észter vagy ezek származékai, továbbá víz, oxid, szulfoxid, hidroxid, ecetét, laktát, propionát, oxalát és malonát-csoportok. Alkalmas kéntartalmú donor csoportok lehetnek pl. szulfoxid, dialkil-szulfid, ditio-karbamát vagy ditio-foszfát-csoportok. Alkalmas széntartalmú donor csoportok lehetnek pl. szén-monoxid vagy izocianid-csoport. Alkalmas foszforatom tartalmú donor csoportok lehetnek pl. trialkil-foszfin.
Z jelentése lehet bármely halogenid ion, előnyösen klorid, bromid vagy jodid ion. Legelőnyösebben Z jelentése klorid ion.
62.134/SZE • · ···· · · ·· · · • ·· · ·· · · ······«···· ······· ·· · · · ·
- 7 Előnyös találmány szerinti fémkomplex lehetnek pl. kívánt esetben hidratált (II) általános képletü ruténium komplexek [Ru(H0_6L )1-3^0-2^10-4]^0 ahol az általános képletben L” jelentése amid- vagy észter- vagy ennek származéka, vagy poliamino-karboxilát-ligandum, pl. edta, nta, dipic, pic, edda, tropolon, dtpa, hedtra, tedta vagy dtedta, vagy edta vagy dtpa diamid, vagy a fentiek bármelyikének keveréke, továbbá Y jelentése a fent megadott és lehet pl. acetil-aceton (acac), β-diketonát, víz, dimetil-szulfoxid (dmso), karboxilát, bidentát-karboxilát, katekol, kojic-sav, maitól, hidroxid, tropolon, malonsav, oxálsav, 2,3-dihidroxi-naftalin, squarén sav, acetát, valamely szulfát és valamely glikolát. A szakember az Y jelentése esetében a ligandumokat helyettesítheti, és a kapott vegyületek a találmány tárgykörébe tartoznak. A tedta, dtedta és az edta és dtpa-diamid előállítási eljárásokat az alábbi közleményekben leírták:
P Tse & JE Powell, Inorg Chem, (1985), 24, 2727
G Schwartzenbach, H Senner, G Anderegg, Helv Chim Acta 1957, 40, 1886
MS Konings, WC Dow, DB Lőve, KN Raymond, SC Quay és SM Rocklage, Inorg Chem (1990), 29, 1488-1491
PN Turowski, SJ Rodgers, RC Scarrow és KN Raymond, Inorg Chem (1988), 27, 474-481.
Amennyiben a (II) általános képletü komplex anion formájú kation jelenléte szükséges. Például a (II) általános képletü komplex az alábbiak lehetnek:
62.134/SZE • · · · · · ·· ··········· • ······· ······· ·· ·· · ·
- 8 K[Ru(Hedta)CI]2H2O [Ru(H2edta)(acac)]
K[Ru(hedtra)CI]H2O
K[Ru(dipic)2]H2O (H2pic)[RuCl2(pic)2](Hpic)H2O
K[Ru(H2edta)CI2]H2O
K[Ru(Hnta)2'AH2O
K[Ru(H2dtpa)CI]H2O [Ru(Hhedtra)acac]H2O [Ru(Hhedtra)trop] [Ru(H3dtpa)CI]
A (II) általános képletü komplexeket eddig gyógyszerkészítményben nem írták le. Ebből eredően a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely a kívánt esetben hidrát formájú (II) általános képletü ruténium-komplexet tartalmaz.
A találmány szerinti alkalmazási eljárásban alkalmazható fémkomplex továbbá a kívánt esetben hidrát formájú (III) általános képletü komplexek [M !_3Y1 gClQ.-ι g]^ , ahol az általános képletben Y jelentése donor ligandum. A komplex lehet pl. a [Ru(mtc)3] (mtc=4-morfolin-karboditinsav) Ru(S2CNCH2CH2NMeCH2CH2)3'AH2O.
A (III) általános képletü komplexeket, amelyekben Y jelentése kéntartalmú donor ligandum, eddig semmilyen gyógyszerkészítményben nem írták le. Ebből eredően a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely a (III)
62.134/SZE • ·
- 9 általános képletü komplexet vagy kívánt esetben hidratált formáját tartalmazza, ahol az általános képletben Y jelentése kéntartalmú donor ligandum.
A találmány szerinti alkalmazási eljárásban használható további fémkomplexek a kívánt esetben hidratált formájú (III) általános képletü ruténiumkomplexek ahol az általános képletben M’” jelentése ruténium és Y”’ jelentése oxigéntartalmú donor ligandum, mint pl. acetát, laktát, víz, oxid, propionát, (COEt), oxalát (ox) vagy maltolát (maitól) vagy ezek keveréke. Például a (III) általános képletü komplexek az alábbiak lehetnek.
[Ru3O(OAc)6](OAc) [Ru3O(lac6](lac) [Ru2(OAc)4]NO3 [Ru2(OCOEt)4]NO3
K3[Ru(ox)3] [Ru2(OAc)4]CI [Ru(maltol)3j.
A (III) általános képletü komplex közül néhányat korábban semmilyen gyógyszerkészítményben nem írtak le. Ebből eredően a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely kívánt esetben hidratált (III) általános képletü ruténium-komplexet tartalmaz, ahol az általános képletben M’” ruténium és Y’” jelentése oxigéntartalmú donor ligandum, amely lehet acetát, laktát, oxid, propionát vagy maltolát.
A találmány szerinti alkalmazási eljárásban alkalmazható fémkomplexek
62.134/SZE • ·
- 10a (IV) általános képletü kívánt esetben hidrát formájú ruténium-komplexek [RuV^i-gCIvg]'·4’1, ahol az általános képletben Ylv jelentése nitrogéntartalmú donor ligandum, mint pl. ammin, etilén-diamin (en), piridin (py), 1,10-fenantrolin (phen), 2,2’-bipiridin (bipy) vagy 1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán (cyclam), 2,3,7,8,12,13,17,18-oktaetil-porfirin (oep) vagy ezek kombinációja. Például a (IV) általános képletü komplexek az alábbiak lehetnek:
[Ru(NH3)5CljCI2 [Ru(en)3l3 trans-[RuCI2(py)4]
K[Ru(phen)CI4] [Ru(cyclam)CI2]CI
K[Ru(bipy)CI4] [Ru(NH3)6jCI3 [Ru(NH3)4CI2]CI
Ru(oep)Ph
A (IV) általános képletü komplexek közül néhányat korábban gyógyszerkészítményben nem írtak le. Ebből eredően a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely kívánt esetben hidratált formájú (IV) általános képletü ruténium-komplexet tartalmaz, ahol az általános képletben YiV jelentése nitrogéntartalmú donor ligandum, amely lehet pl. en, py, phen, bipy, cyclam és oep. Ezen ligandumok származékait is előállíthatja a szakember és ezek is beletartoznak a találmány tárgykörébe.
62.134/SZE • · • · · ·
A találmány szerinti alkalmazási eljárásban továbbá alkalmazhatunk (V) általános képletü, kívánt esetben hidrát formájú ruténium- vagy ozmium-komplexeket, amelyek az alábbi képletü vegyületek ahol az általános képletben Yv jelentése a fent megadott donor ligandumok keveréke, pl. ammin, dmso, oxalát, bipy, acac és MeCN. Az (V) általános képletü komplexek pl. az alábbi vegyületek lehetnek:
[Ru(NH3)(dmso)2CI3] cisz-[Ru(dmso)4CI2] cisz-[Ru(NH3)(dmso)3CI2] [Ru(dmso)3CI3] [Os(ox)(bipy)2]H2O [Ru(acac)2(MeCN)2]CF3SO3.
A fent leírt utolsó két komplex iont korábban gyógyszerkészítményben nem írták le. Ebből eredően a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely a [Os(ox)(bipy)2] komplexet vagy kívánt esetben hidrát formáját tartalmazza; továbbá gyógyszerkészítmény, amely a [Ru(acac)2(MeCN2]+ komplexet vagy kívánt esetben hidrát formáját tartalmazza.
A találmány szerinti komplexek alkalmazása során ezeket gyógyszerkészítményben aktív komponensként alkalmazhatjuk, amely gyógyszerkészítmény az (l)-(V) általános képletü komplexek bármelyikét vagy ezek kívánt esetben hidrát formáit tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóvagy hígítóanyaggal elegyben. Az ilyen gyógyszerkészítményeket a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő és ezek lehetnek oldat vagy szuszpenzió formák, parenterális adagolás esetében, egyszeres vagy ismételt dózis
62.134/SZE
formában, kapszula, tabletta, drazsé vagy egyéb szilárd készítmények, vagy oldat vagy szuszpenzió formák orális adagolás esetében, vagy lehetnek peszszárium vagy kúp formák, vagy fenntartott hatóanyag kibocsátású formák bármely fenti forma esetében. Az oldatot vagy szuszpenziót egyetlen vagy ismételt bollus injekció vagy folyamatos infúzió formában is adagolhatjuk vagy bármely más időbeosztásban adhatjuk a betegnek. Alkalmas hígító-, hordozó- és kiszerelőanyagok, valamint egyéb segédanyagok a szakirodalomban ismertek. A fenti gyógyszerkészítmények a szokásos farmakológiai eljárásokkal meghatározott dózisokat tartalmazhatják, amely alkalmas arra, hogy humán betegek esetében a dózist 1 mg-10 g/nap értékben adagolhassuk. A kívánt dózis nagymértékben függ attól, hogy a testben milyen helyzetben képződik túlzott NO koncentráció és milyen hosszú ideig tart az NO túltermelés illetve az NO koncentráció csökkentése, továbbá milyen betegséget kezelünk.
A találmány szerinti alkalmazási eljárást és gyógyszerkészítményt, az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
Számos kereskedelemben kapható vegyületet illetve a szakirodalomban ismert eljárással előállított vegyületet vizsgáltunk, amely a találmány szerinti komplex vegyület in vitro és in vivő sejttenyészetekben és ex-vivo sejttenyészetekben, abból a célból, hogy meghatározzuk milyen mértékben képesek az NO ligandummal koordinációs kötést képezni. A vizsgált komplexek az alábbiak voltak:
62.134/SZE • ·
- 13 Példa száma
Veqyület
K[Ru(Hedta)CI]H2O [Ru(H2edta)(acac)J
K[Ru(hedtra)CI]H2O
K[Ru(dipic)2]H2O
Előállítási referencia szakirodalom
AA Diamantis & JV Dubrawski,
Inorg. Chem., (1981), 20, 1142-50
AA Diamantis & JV Dubrawski,
Inorg. Chem., (1983), 22, 1934-36
HC Bajaj & R van Eldik,
Inorg. Chem. (1982), 28, 1980-3
NH Williams & JK Yandell,
Aust. J. Chem. 81983), 36(12), 2377-2386 (H2pic)[RuCI2(pic)2](Hpic)H2O JD Gilbert, D Rose & G Wilkinson,
K[Ru(H2edta)CI2]H2O
K[Ru(Hnta)27,H2O
K[Ru(H2dtpa)CI]H2O [Ru3O(lac)6](lac) (Ru3O(OAc)6](OAc) [Ru2(OA)4]N03 [Ru2(OCOEt)4]NO3
J. Chem. Soc. (A), (1970), 2765-9
AA Diamantis & JV Dubrawski,
Inorg. Chem. (1981), 20, 1142-50
MM Taqui Khan, A Kumar & Z Shirin,
J. Chem. Research (M), (1986), 1001-1009
MM Taqui Khan, A Kumar & Z Shirin,
J. Chem. Research (M), (1986), 1001-1009
A Spencer & G Wilkinson,
J. Chem. Soc. Dalion Trans, (1972), 1570-77
A Spencer & G Wilkinson,
J. Chem. Soc. Dalion Trans. (1972), 1570-77
M Mukaida, T Nomura & T Ishimori,
Bull. Chem. Soc. Japan, (1972), 45,
2143-7
A Bino, FA Cotton & TR Felthouse,
Inorg. Chem. (1979), 18, 2599-2604
62.134/SZE
K3[Ru(ox)3] CM Che, SS Kwong, CK Poon, TF Lai & TCW Mák Inorg. Chem. (1985), 24, 1359-63
[Ru2(OAc)4]CI RW Mitchell, A Spencer & G Wilkinson J. Chem. Soc. Dalton Trans., (1973), 846-54
[Ru(NH3)5CI]CI2 AD Allén, F Bottomley, RO Harris, VP Reinsalu & CV Senoff J. Amer. Chem. Soc. (1967), 89, 5595-5599
[Ru(en)3]l3 TJ Meyer & H Taube Inorg. Chem. (1968), 7, 2369-2379
K[RuCI4(phen)]H2O BR James & RS McMillan Inorg. Nucl. Chem. Lett. (1975), 11(12), 837-9
[Ru(cyclam)CI2]CI PK Chan, DA Isabirye & CK Poon Inorg. Chem. (1975), 14, 2579-80
K[RuCI4(bipy)] BR James & RS McMillan Inorg. Nucl. Chem. Lett. (1975), 11(12), 837-9
[RuCI3(dmso)2(NH3)J Patent: International Publication No WO 91/13553
[Ru(NH3)6]CI3 Matthey Catalogue Sales: Cat No [190245]
cis-[RuCI2(dmso)4] EA Alessio, G Mestroni, G Nardin, WM Attia, M Calligaris, G Sava & S Zörget Inorg. Chem. (1988), 27, 4099-4106
62.134/SZE ν « · 4»··· • ··· · · · » ··· • ·»··'·« ···· ·«· ·· ·«
23 cis-[RuCI2(dmso)3(NH3)] M Henn, E Alessio, G Mestroni, M Calligaris & WM Attia Inorg. Chem. Acta, (1991), 187, 39-50
24 [RuCI3(dmso)3] E Alessio, G Balducci, M Calligaris, G Costa, WM Attia & G Mestroni Inorg. Chem. (1991), 30, 609-618
25 [Ru(mtc)3] AR Hendrickson, JM Hope & RL Martin J. Chem. Soc. Dalton Trans. (1976), 20, 2032-9
26 [Ru(maltol)3] WP Griffith & SJ Greaves Polyhedron, (1988), 7(19), 1973-9
27 [Ru(acac)2(MeCN)2CF3SO3 Y Kasahara, T Hoshino, K Shimizu & GP Sato
Chem. Lett. (1990), 3, 381-4
28 K2[RuCI5(H2O)J Matthey Catalogue Sales: Cat No [190094]
29 [Os(ox)(bipy)2].H2O DA Buckingham, FP Dwyer, HA Goodwin & AM Sargeson Aust. J. Chem. (1964), 325-336 GM Bryant, JE Fergusson & HKJ Powell Aust. J. Chem. (1971), 24(2), 257-73
30 [Ru(NH3)4CI2]CI SD Pell, MM Sherban, V Tramintano & MJ Clarké Inorg Synth, (1989), 26, 65.
31 [Ru(Hedtra)(dppm)J MM Taqui Khan, K Venkatasubramanian, Z Shirin MM Bhadbhade J Chem Soc Dalt Trans (1992), 885-890
32 Ru(oep)Ph M Ke, SJ Rettig, BR James and D Dolphin J Chem Soc Chem Commun (1987, 1110
62.134/SZE
- 16Számos új vegyületet előállítottunk az alábbi eljárások szerint. Az első négy vegyület a (II) általános képletü [Ru(Ho.6L”)i_3Yo-2ciO'4](O'4)± ruténium-komplex, a következő két vegyület a (III) általános képletü [Μ-ι^ΥνδΟΙο.-ιβ]^1 komplex.
[Ru(Hhedtra)acac).H7O előállítása
0,5 g K[Ru(hedtra)CI] 5 ml vizes oldatához felesleg mennyiségű (1 ml) acetil-acetont adagolunk. Az oldat színe ibolyaszínre változik. Az elegyet 20 percen át melegítjük, majd szobahőmérsékleten 20 percen át állni hagyjuk. Ezt követően az ibolya színű oldatot 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az extrakciót még két alkalommal megismételjük. A kapott ibolya színű termék a vizes frakcióból csapadékként kiválik. A terméket leszűrjük, majd acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk, 0,1 g (18% termelés) terméket nyerünk.
Elemanalízis a C15H25O10N2Ru képlet alapján:
Számított: C: 36,43; H: 5,11; N: 5,70
Mért: C: 36,16; H: 5,42; N: 5,61 % [Ru(Hhedtra)trop]2H?O előállítása ml meleg vizes K[Ru(hedtra)CI] oldatához 0,78 g háromszoros felesleg tropolone 50:50 víz/száraz etanol (5 ml) elegyében készült oldatát adagoljuk. Az elegyet 1 órán át melegítjük, a sötétszürke elegyet ezután lehűtjük, majd 3 x 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Állás közben a vizes frakcióból sötétszürke termék válik ki. A csapadékot leszűrjük, majd 1 cm3 vízzel, éterrel mossuk, ezután vákuumban megszárítjuk, 0,4 g (36% termelés) terméket nyerünk.
62.134/SZE • · · · ·· ·· ··········· ······· ·· ·· ··
- 17 Elemanalízis a C17H22N2O9Ru.2H2O képlet alapján:
Számított: C: 38,13; H: 4,86; N: 5,23
Mért: C: 38,55; H: 4,67; N; 5,28%.
[Ru(H3dtpa)CI1 előállítása g K2[RuCI5H2O].xH2O vegyületet 15 ml (1 mmol) HCIO4-ban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 1,05 g dietilén-triamin-pentaecetsavat adagolunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk és így sárgás barna oldatot nyerünk. Az oldatot lehűtjük és a sárga kivált kristályos anyagot leszűrjük. A szilárd kristályos anyagot 90% száraz etanol/víz eleggyel, majd dietil-éterrel mossuk és ezt követően vákuumban megszárítjuk, 0,75 g (53% termelés) terméket nyerünk.
Elemanalízis a C14H21N301oCIRu képlet alapján:
Számított: C: 31,85; H: 3,98; N: 7,96; Cl: 6,73
Mért: C: 29,77; H: 3,81; N: 7,36; Cl: 6,64.
K[RuHHBEDCI]3H?O előállítása
0,41 g K2[RuCI5]xH2O oldunk 20 ml vízben. Az oldathoz 1 ekvivalens (0,39 g) N,N’-di-(2-hidroxi-benzil)-etilén-diamin-N,N-diecetsavat (hbed) adagolunk 50 ml vízben készült oldat formájában. Ezt követően 0,12 g KOH 1 ml MeOH-ban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 90 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és így sötét színű, oldhatatlan csapadék képződik. Az anyagot leszűrjük, majd a kapott vörös-ibolya oldatot rotációs bepárlón szárazra pároljuk. A kapott maradé62.134/SZE • ·· · ·· ·· ··········· ······· ·· ·♦ ··
- 18kot vízzel eldolgozzuk, majd acetonnal mossuk, 90 mg sötét színű, szilárd terméket nyerünk.
Elemanalízis a 018Η22Ν209ΚυΟΚ képlet alapján:
Számított: C: 36,89; H: 3,96; N: 4,78; Cl: 6,04
Mért: C: 37,09; H: 4,23; N: 4,92; Cl: 6,28.
Ru(S2CNCH2CH2NMeCH2CH2)z'AH2O előállítása
A Me4N[S2CNCH2CH2NMeCH2CH2] termét szokásos eljárással állítjuk elő és metanol-éter oldószerelegyből kristályosítjuk, a terméket 71% termeléssel nyerjük.
0,50 g (2,15 mmol) RuCI3xH2O vegyületet 30 ml metanolban 10 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd az elegyet lehűtjük. Ezt követően az elegyhez 1,87 g (7,50 mmol) Me4N[S2CNCH2CH2NMeCH2CH2] vegyületet adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk.
Ezután az elegyet lehűtjük és 0,72 g nyersterméket leszűrünk. Ezt a terméket diklórmetánban oldjuk, majd az oldatot leszűrjük. A szűrletet 15cc bázikus alumínium-oxidra visszük, majd az eluciót diklórmetánnal végezzük. A kapott eluált oldatból az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot diklórmetánból éter segítségével gőzfázisú diffúzióval kristályosítjuk. 0,51 g (0,80 mmol, 37% termelés) barnás-fekete kristályos terméket nyerünk.
Ru(S2CNCH2CH2NMeCH2NMeCH2CH2)3 lAH2O.
Elemanalízis a C18H34N6O5RuS6 képlet alapján: Számított: C: 34,00; H: 5,39; N; 13,22; S; 30,25 Mért: C; 34,21; H: 5,47; N: 13,12; S: 30,36.
62.134/SZE • · · ·
- 19RufSgPfOC^I-bOC^HdOMebh előállítása
K[S2P(OC2H4OC2H4OMe)2]3 terméket állítunk elő standard eljárással és a terméket metanol oldószerből kristályosítjuk, a termelés 76%.
1,00 g (4,30 mmol) RuCI3xH2O vegyületet 50 ml 0,1 n HCI-ben 1 ml etanol hozzáadásával 20 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük. Az oldathoz ezután 5,28 g (felesleg mennyiségű) K[S2P(OC2H4OC2H4OMe)2] vegyületet adagolunk, majd a reakcióelegyet 30 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet diklórmetánnal extraháljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éter-hexán eleggyel extraháljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot 25 ml forró éterből kristályosítjuk úgy, hogy az oldatot -20 °C hőmérsékletre hütjük, 2,98 g vörös kristályos anyagot kapunk. 2,41 g nyersterméket kromatográfiás módszer segítségével, 60cc szilikagélen 5% metanol/éter eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az első eluált részt gyűjtjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot éterből kristályosítjuk úgy, hogy az elegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük. 2,16 g (56% termelés) vörös kristályos terméket nyerünk. Ru(S2P{OC2H4OC2H4OMe}2)3
Elemanalízis a C30H66O18P3RuS6 képlet alapján: Számított: C: 32,72; H: 6,04; S: 17,47 Mért: C: 32,68; H: 6,08; S: 17,16.
Az in vitro tesztvizsgálatokban, amelyeket arton atmoszférában hajtottunk végre valamennyi vegyületből (1x104 mól mennyiséget) kétszer desztillált ionmentes és oxigénmentes vízben oldottuk. A kapott oldatot háromnyakú körte alakú lombikba helyeztük, majd mágneses keverővei 1000 ford/perc állandó sebességgel keverjük, konstans 20 °C - 24 °C közötti hőmérsékleten. A
62.134/SZE « · · · • · • ·
- 20lombikhoz monométert illesztettünk, majd tisztított, szárított nitrogén-oxid gázt (3-5 cm3 mennyiségben) adagoltunk a dugón keresztül gázadagoló injekciós tü segítségével a lombikba. Az adagolást atmoszférikus nyomáson végeztük, a reakcióelegy oldat felülete fölé. A lombikban a kialakuló nyomást időszakonként mértük 1 óra időtartamon át.
Kontroll vizsgálatot végeztünk a fenti eljárásnak megfelelően, azonban komplex jelenléte nélkül.
A mért nyomásértékeket a kontroll vizsgálatokban mért nyomásértékekkel összehasonlítottuk és meghatároztuk az NO felvétel sebességét az idő függvényében az egyes tesztvizsgálatnak alávetett vegyületek esetében.
Az egyes in vitro tesztvizsgálatok befejezésekor az oldatokat fagyasztva szárítottuk. A fagyasztva szárított termék infravörös spektruma információt szolgáltat a fém-NO kötés kialakulásáról.
Az in vitro sejttenyészet tesztvizsgálatokban egér (RAW264) makrofág sejtvonalakat adagoltunk (amely sejtvonalak nitrogén-oxid termelésre indukálhatok) 106 sejt/üreg mennyiségben 24 üreges tenyésztőlemezekre, amelyekben az egyes üregek 2 ml térfogatúak és az adagolást Eagles módosított minimális táptalajban (MÉM) végeztük, amelyek még 10% magzati marhaszérumot tartalmaztak, de nem tartalmaztak fenolvöröst.
A sejteket aktiváltuk nitrogén-oxid termelésre az aktiválás 10 pg/ml lipopoliszaccharin és 100 egység/ml interferon γ segítségével végeztük 18 órán át. Ezzel párhuzamosan az MÉM táptalajban elegyített tesztvizsgálatnak alávetett vegyületeket nem-citotoxikus koncentrációban adagoltuk.
A kontroll üregeket úgy hoztuk létre, hogy a nitrogén-oxid termelést a fentiek szerint aktiváltuk, de az egyes üregekbe tesztvizsgálatnak alávetett ve62.134/SZE
- 21 • · · « · · • · · · · · · «··· ·«· · · gyületet nem adagoltunk. Ezzel az eljárással a tesztvizsgálat során az egyes üregekben keletkezett nitrogén-oxid mennyiségét mértük.
A nitrogén-oxid háttér mennyiségét úgy mértük, hogy az üregekben meghatároztuk (a nem aktivált üregekben) a nitrát és a nitrit mennyiséget.
A sejttúlélést Trypan-kék festék kizárással határoztuk meg az inkubációs időszak végén.
A nitrogén-oxid mennyiségét az egyes sejtfelúszók nitrát és nitrit tartalma alapján határoztuk meg. Ezek az anionok az NO oldatban végbement reakciójának stabil végtermékei. Az ilyen reakciókat biológiai rendszerekben katalizálhatjuk vagy ezt a katalízist elhagyhatjuk. A nitrit és nitrát koncentrációk összege a teljes NO termelést adja. A nitrit tartalmat Griess reakció segítségével határoztuk meg, amelynek során a nitritet 1% szulfanilamiddal reagáltattuk 5%-os H3PO4/0,1%-os naftil-etilén-diamin dihidroklorid elegyben és a kromoform abszorbciót 540 nm értéknél mértük. A nitrát meghatározást a nitrit történő redukcióval végeztük, amely redukciót bakteriális nitrát reduktázzal hajtottunk végre, amely reduktáz Pseudomonas oleovorans-ból származott, ezt követően a kapott nitrit mennyiséget Griess reakció segítségével mértük. A tesztvizsgálati vegyület jelenléte nélkül a nitrit és a nitrát koncentráció összege a teljes nitrogén-oxid képződés koncentrációjával egyenlő. A tesztvizsgálati vegyület hatása, a keletkező nitrogén a (ll)-oxid mennyiségére (nitrit + nitrát formában mérve) meghatározható, ezt a mérést végeztük el. A nitrogén-oxid rendelkezésre álló mennyiségének csökkentését összehasonlítottuk a kontroll csoport nitrogén-oxid koncentrációjával és ezt tekintettük a tesztvizsgálati vegyületek által kifejtett NO-kötési értéknek.
62.134/SZE
- 22 Az ex vivő tesztvizsgálatokban 0,8-1,5 cm hosszúságú patkányfarok artéria szegmenseket metszettünk ki, amelyek normotenzív mentes felnőtt Wistar patkányokból származtak. Az artériákat belsőleg Krebs oldattal átöblítettük (mmol NaCI 118, KCI 4,7, NaHCO3 25, NaH2PO4 1,15, CaCI2 2,5, MgCI2 1,1, glükóz 5,6 és 95% O2/5% CO2 eleggyel átöblített, pH érték 7,4). Az átöblítést konstans átöblítési sebességgel végeztük. Egy differenciális nyomásmérőt illesztettünk az érrendszer felső áramába és meghatároztuk a háttérnyomást. A patkányfarok artéria preparátumot előzetesen 6,5 pmol fenilefrinnel érintkeztettük és így fiziológiai normál 100-120 Hgmm (13.330-15.996 Pa nyomást állítottunk elő). Ezt követően az előkezelt véredényeket a tesztvizsgálati vegyülettel átöblítettük. Az artériákat a tesztvizsgálati vegyület alkalmazásának időpontja közötti időtartamon át Krebs oldattal mostuk, abból a célból, hogy a tesztvizsgálati vegyületet kiürítsük.
A rendszerben tapasztalt nyomásváltozás jelzi az artéria érszűkületét. Az érszűkület közvetlen eredménye annak, hogy az endogén nitrogén-oxid (edrf) a belhám sejtekből a patkányfarok artériákban eltávolított.
Eredmények
Az in vitro, in vivő sejttenyészet és ex-vivo tesztvizsgálat eredményeit az alábbiakban adjuk meg:
In vitro tesztvizsgálat
1. példa: K[Ru(Hedta)CI]2H2O
A nyomáscsökkenés jelzi a NO kötődését a fém vegyülethez. Ezt az 1. ábrán mutatjuk be.
62.134/SZE • · · « · · ·
- 23 Az IR spektrumban 1897 cm'1 értéknél csúcsot tapasztalunk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét bizonyítja.
2. példa: [Ru(H2edta)(acac)j
Az IR spektrumban 1896 cm'1 értéknél csúcsot tapasztalunk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét bizonyítja.
3. példa: K[Ru(hedtra)CI]H2O
A nyomáscsökkenés azt jelzi, hogy az NO kötődött a fém vegyülethez.
Ezt az 1. ábrán mutatjuk be.
Az IR spektrum 1889 cm’1 értéknél tapasztalt csúcsa azt jelzi, hogy Ru-NO kötés jött létre.
4. példa: K[Ru(dipic)2]H2O
A nyomáscsökkenés azt jelzi, hogy az NO kötődött a fém vegyülethez. Ezt az 1. ábrán mutatjuk be.
Az IR spektrumban 1915 cm’1 értéknél csúcsot tapasztalunk, amely az Ru-NO kötés létrejöttét bizonyítja.
5. példa: (H2pic)[RuCI2(pic)2](Hpic)H2O
Az IR spektrumban 1888 cm’1 értéknél csúcsot tapasztalunk, amely azt mutatja, hogy Ru-NO kötés jött létre.
62.134/SZE
- 24• · ···· • · ·
6. példa: K[Ru(H2edta)CI2]H2O
A nyomáscsökkenés azt jelzi, hogy az NO a fém vegyülethez kötődött.
Ezt az 1. ábrán mutatjuk be.
Az IR spektrumban 1896 cm’1 értéknél csúcsot tapasztalunk, amely az
Ru-NO kötés létrejöttét jelzi.
7. példa: K[Ru(Hnta)2]'AH2O
A nyomáscsökkenés azt jelzi, hogy az NO kötődött a fém vegyülethez. Ezt az 1. ábrán mutatjuk be.
Az IR spektrumban 1889 cm'1 értéknél csúcsot tapasztalunk, amely az Ru-NO kötés létrejöttét bizonyítja.
8. példa: K[Ru(H2dtpa)CI]H2O
A nyomáscsökkenés jelzi, hogy az NO kötődött a fém vegyülethez. Ezt az 1. ábrán mutatjuk be.
IR spektrumban 1905 cm'1 értéknél csúcsot tapasztalunk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét bizonyítja.
9. példa: [Ru3O(lac)6](lac)
Az IR spektrumban 1884 cm'1 értéknél csúcsot mérünk, amely azt jelzi, hogy Ru-NO kötés jött létre.
10. példa: [Ru3O(OAc)6](OAc)
Az IR spektrumban 1877 cm'1 értéknél csúcs tapasztalható, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
62.134/SZE ♦ · • · • · • · ·
11. példa: [Ru2(Oac)4]NO3
Az IR spektrumban 1891 cm'1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
12. példa: [Ru(OCOEt)4jNO3
Az IR spektrumban 1891 cm'1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
13. példa: K3[Ru(ox)3]
Az IR spektrumban 1889 cm'1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
14. példa: [Ru2(OAc)4]CI
Az IR spektrumban 1895 cm'1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
15. példa: [Ru(NH3)5CljCI2
Az IR spektrumban 1909 cm'1 és 1928 cm'1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
16. példa: [Ru(en)3]l3
Az IR spektrumban 1906 cm'1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
62.134/SZE
17. példa: K[RuCI4(phen)H2O
Az IR spektrumban 1904 cm’1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
18. példa: [Ru(cyclam)CI2]CI
Az IR spektrumban 1895 cm’1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
19. példa: K[RuCI4(bipy)]
Az IR spektrumban 1885 cm’1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
20. példa: [RuCI3(dmso)2(NH3]
Az IR spektrumban 1889 cm’1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
21. példa: [Ru(NH3)6]CI3
Az Ir spektrumban 1910 cm'1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
22. példa: cisz-[RuCI2(dmso)4]
Az IR spektrumban 1881 cm’1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
62.134/SZE • ·
23. példa: cisz-[RuCI2(dmso)3(NH3)]
Az IR spektrumban 1893 cm'1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-No kötés jelenlétét jelzi.
24. példa: [RuCL(dmso)?1
Az IR spektrumban 1880 cm-1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
25. példa: [Ru(mtc)3]
Az IR spektrumban 1862 cm'1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
26. példa: [Ru(maltol)3]
Az IR spektrumban 1866 cm’1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
27. példa: [Ru(acac)2(MeCN)2]CF3SO3
Az IR spektrumban 1899 cm'1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
28. példa: K2[RuCI5(H2O)j
Az IR spektrumban 1903 cm’1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Ru-NO kötés jelenlétét jelzi.
62.134/SZE • ·
29. példa: [Os(ox)(bipy)2]H2O
Az IR spektrumban 1894 cm'1 értéknél csúcsot mérünk, amely az Os-NO kötés jelenlétét jelzi.
In vitro sejttenyészet tesztvizsgálatok
Az eredményeket az 1. táblázatban és a 2. ábrán mutatjuk be.
1. példa: K[Ru(Hedta)CI]2H2O
A rendelkezésre álló nitrogén-oxid csökkentése dózisfüggő módon történik a maximális csökkentés 75% 100 pmol koncentráció esetében.
2. példa: [Ru(H2edta)(acac)j
A rendelkezésre álló nitrogén-oxid mennyisége 82% értékkel csökkentett pmol tesztvizsgálati vegyület alkalmazásakor.
3. példa: K[Ru(Hedtra)CI]H2O
A rendelkezésre álló nitrogén-oxid mennyisége 42%-kal csökkentett 100 pmol tesztvizsgálati vegyület alkalmazásával.
6. példa: K[Ru(H2edta)CI2]H2O
A rendelkezésre álló nitrogén-oxid mennyisége 77%-kal csökkentett 1000 pmol tesztvizsgálati vegyület alkalmazásával.
62.134/SZE • ·
14. példa: [Ru2(OAc)4]CI
A rendelkezésre álló nitrogén-oxid mennyisége 47%-kal csökkentett 100 pmol tesztvizsgálati vegyület alkalmazásával.
15. példa: [Ru(NH3)5CI]CI2
A rendelkezésre álló nitrogén-oxid mennyisége 86% értékben csökkentett 100 pmol tesztvizsgálati vegyület alkalmazásával.
26. példa: [Ru(maltolato)3]
A rendelkezésre álló nitrogén-oxid mennyisége 71 %-kal csökkentett 100 pmol tesztvizsgálati vegyület alkalmazásával.
1. táblázat
A rendelkezésre álló nitrogén-oxid %-os csökkenése
1. példa 25 pmol 12
50 pmol 23
100 pmol 75
2. példa 100 pmol 82
3. példa 100 pmol 42
6. példa 100 pmol 77
14. példa 100 pmol 47
15. példa 100 pmol 86
26. példa 100 pmol 71
62.134/SZE ·· »··· ··
Ex-vivo tesztvizsgálatok
2. példa
A tesztvizsgálatnak alávett vegyületek alkalmazása dózisfüggö érszűkületet eredményezett 10 pmol és 100 pmol koncentráció alkalmazása esetében. Ez a hatás reverzibilis, amennyiben az alkalmazott vegyületet Krebs oldat segítségével kimossuk.
3. példa
A tesztvizsgálati vegyület alkalmazása dózisfüggö módon érszűkületet okozott 10 pmol és 100 pmol koncentráció alkalmazása esetében. Ez a hatás reverzibilis, amennyiben a tesztvizsgálati vegyületet Krebs oldat segítségével kimossuk.
14, példa
A teszvizsgálati vegyület alkalmazása dózisfüggő módon érszűkületet okozott 10 pmol és 100 pmol koncentráció alkalmazása esetében. Ez a hatás reverzibilis, amennyiben a tesztvizsgálati vegyületet Krebs oldat segítségével kimossuk.
15, példa
A tesztvizsgálati vegyület alkalmazása dózisfüggő módon érszűkületet okozott 10 pmol és 100 pmol koncentráció alkalmazása esetében. Ez a hatás reverzibilis, amennyiben a vizsgálati vegyületet Krebs oldat segítségével kimossuk.
62.134/SZE ·· ·
26. példa
A tesztvizsgálati vegyület alkalmazása dózisfüggö módon érszűkületet okozott 10 pmol és 100 pmol, valamint 1000 pmol koncentráció alkalmazása esetében. Ez a hatás reverzibilis, amennyiben a vegyületet Krebs oldat segítségével kimossuk.
2. táblázat
Érszükület%
2. példa 10 pmol 20
100 pmol 69
3. példa 10 pmol 17
100 pmol 59
14. példa 10 pmol 11
100 pmol 40
15. példa 10 pmol 16
100 pmol 86
26. példa 10 pmol 10
100 pmol 18
10000 pmol 25
62.134/SZE

Claims (25)

1. Az (I) általános képletü [Ma(XbL)cYdZe]n± vegyület neutrális, anionos vagy kationos fémkomplex formáinak alkalmazása, amelyek legalább NO koordinációs hellyel rendelkeznek, gyógyszerkészítmény előállítására abból a célból, hogy amennyiben NO túltermelés által okozott betegség jelentkezik az NO szintet csökkentsék, ahol az általános képletben
M jelentése ruténium;
X jelentése kation vagy kationok keveréke;
L jelentése ligandum vagy ligandumok keveréke, amelyek mindegyike legalább két eltérő donoratomot tartalmaz, amely donoratom lehet nitrogén-, oxigén- és kénatom,
Y jelentése ligandum vagy ligandumok keveréke, amely ligandumok mindegyike legalább egy vagy több nitrogén-, oxigén-, kén- szén- vagy foszfor-donoratomot tartalmaz, azonban a ligandum szulfoxid-csoporttól 1,10-fenantrolin-, szubsztituált 1,10-fenantrolin-, szubsztituált 2,2-bipiridin- vagy dihidro-fenazin-csoporttól eltérő, és
Z jelentése halogenid vagy pszeudo-halogenid ion vagy halogenid ionok és pszeudo-halogenid ionok keveréke;
a jelentése 1-3 közötti egész szám;
b jelentése 0-12 közötti egész szám;
c jelentése 0-18 közötti egész szám;
d jelentése 0-18 közötti egész szám;
62.134/SZE
- 33e jelentése 0-18 közötti egész szám; és n jelentése 0-10 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy c, d és e legalább egyikének jelentése 1 vagy ennél nagyobb érték;
és amennyiben c jelentése 0; b jelentése ugyancsak 0;
továbbá amennyiben a jelentése 1; c, d és e jelentése összesen 9 értéknél nem nagyobb;
továbbá amennyiben a jelentése 2; c, d és e jelentése összesen 12 értéknél nem nagyobb;
és ha a értéke 3, c, d és e jelentése összesen 18 értéknél nem nagyobb, és ha d értéke 3, 4 legalább egy nitrogénatomot tartalmazó bázikus heterociklusos vegyülettől eltérő.
2. Az (I) általános képletü komplex vegyület alkalmazása NO-túltermeléssel kapcsolatos betegség kezelésében alkalmazott gyógyszerkészítmény előállítására.
3. Az (I) általános képletü komplex vegyület alkalmazása NO koncentráció csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, ahol az NO betegség kialakulásában játszik szerepet és a komplex vegyület az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a ruténium-ion III oxidációs állapotban van.
4. Az (I) általános képletü komplex vegyület alkalmazása NO koncentráció csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amennyiben az NO betegség kialakulásában játszik szerepet és amely az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az általános képletben X jelentése mono-, divagy tri-vegyértékű kation.
62.134/SZE
5. Az (I) általános képletü komplex vegyület alkalmazása NO koncentráció csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amennyiben az NO betegség kialakulásában játszik szerepet és amely vegyület a 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben X jelentése H+, K+, Na+, NH+ 4 vagy Ca2+.
6. Az (I) általános képletü komplex vegyület alkalmazása NO koncentráció csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amennyiben az NO betegség kialakulásában játszik szerepet és amely vegyület az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az általános képletben L jelentése polidentát aminokarboxilát ligandum.
7. Az (I) általános képletü komplex vegyület alkalmazása NO koncentráció csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amennyiben az NO betegség kialakulásában játszik szerepet és amely a 6. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben L jelentése edda, edta, nta, dipic, pic, dtpa, hedtra, tedta vagy dtedta.
8. Az (I) általános képletü komplex vegyület alkalmazása NO koncentráció csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításában, ahol az NO valamely betegség kialakulásában játszik szerepet, és amely a 7. igénypont szerinti vegyület, ahol az N donor csoport ammine, amin, amid, nitril vagy nitrid-csoport vagy ezek származéka.
9. Az (I) általános képletü komplex vegyület alkalmazása NO koncentráció csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amennyiben az NO valamely betegség kialakulásában játszik szerepet, amely a 7. igénypont szerinti vegyület, ahol az NO-donor csoport karbonsav, észter vagy ezek szár62.134/SZE • · • · ·<
- 35 mazéka, víz, oxid, szulfoxid, hidroxid, acetát, laktát, propionát, oxalát vagy maltolát.
10. Az (I) általános képletü komplex vegyület alkalmazása NO koncentráció csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításában, amennyiben az NO valamely betegség kialakulásában játszik szerepet, és amely a 7. igénypont szerinti vegyület, ahol az S donor csoport, szulfoxid, dialkil-szulfid, dialkil-karbamát, ditio-karbamát vagy ditio-foszfát.
11. Az (I) általános képletü komplex vegyület alkalmazása NO koncentráció csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításában, ahol az NO valamely betegség kialakulásában játszik szerepet és amely vegyület a 7. igénypont szerinti vegyület, ahol a C-donor csoport szén-monoxid vagy izocianid.
12. Az (I) általános képletü komplex vegyület alkalmazása NO koncentráció csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításában, amennyiben az NO valamely betegség kialakulásában játszik szerepet és amely a 7. igénypont szerinti vegyület, ahol a P-donor csoport trialkil-foszfin.
13. Az (I) általános képletü komplex vegyület alkalmazása NO koncentráció csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításában, amennyiben az NO valamely betegség kialakulásában játszik szerepet és amely bármely előző igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése halogenid ion.
14. Az (I) általános képletü vegyület alkalmazása NO koncentráció csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításában, amennyiben az NO valamely betegség kialakulásában játszik szerepet és amely a 13. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése klorid ion.
62.134/SZE
- 36• * · · · · · · • ··· · · · · ··· • ······· ···· ··· ·· ·· ··
15. A (II) általános képletü [Ru(Hq.6L )1-3^0-2^11-4^° kívánt esetben hidratált ruténium komplex alkalmazása, ahol az általános képletben L” jelentése amid vagy észter vagy ezek származéka, vagy polidentát amino-karboxilát ligandum, például edda, tropolone edta, nta, dipic, pic, dtpa, hedtra, tedta vagy dtedta vagy ezek keveréke és Y jelentése a fent megadott, és lehet pl. acetil-aceton (acac), β-diketonát, víz, dimetil-szulfoxid (dmso), karboxilát, bidentát-karboxilát, katekol, kojic-sav, maitól, hidroxid, tropolon, malonsav, oxálsav, 2,3-dihidroxi-naftalin, syuaric sav, acetát, szulfát és glikolát, valamely gyógyszerkészítmény előállításában, amely alkalmas NO koncentráció csökkentésére olyan esetekben amikor az NO valamely betegség kialakulásában játszik szerepet.
16. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képle- tü [Μ 1-3Y1.jsCIq-is](° θΗ kívánt esetben hidratált komplex vegyületet tartalmazza, ahol az általános képletben Y jelentése kéntartalmú donor ligandum.
17. A (III) általános képletü [M -|.3Y i-i8Clo-i8](O 6>_ alkalmazása, amely kívánt esetben hidratált ruténium-komplex, ahol az általános képletben M’” jelentése ruténium és Y’” jelentése oxigéntartalmú ligandum, mint pl. acetát, laktát, víz, oxid, propionát, oxalát vagy maltolát vagy ezek keveréke, NO koncentráció csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításában, olyan esetekben, amikor NO valamely betegség kialakulásában játszik szerepet.
62.134/SZE
- 37• · • · · · • · · • ·
18. A (IV) általános képletü
ÍRuY'/.sCI,^]10-»1.
kívánt esetben hidratált ruténium komplex alkalmazása, ahol az általános képletben YIV jelentése nitrogéntartalmú donor ligandum, mint pl. ammin, etilén-diamin (en), piridin (py), 1,10-fenantrolin (phen), 2,2-bipiridin (bipy), 1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán (cyclam), 2,3,7.8,12,13,17,18-oktaetil-porfirin (oep) vagy ezek elegye, gyógyszerkészítmény előállításában, amely alkalmas NO koncentráció csökkentésére olyan esetekben, amikor az NO valamilyen betegség kialakulásában játszik szerepet.
19. Az (V) általános képletü [Μι^Υή.-ίβΟΙο.·^ , kívánt esetben hidratált ruténium vagy ozmium-komplex alkalmazása, ahol az általános képletben Y jelentése a 15., 16., 17. vagy 18. igénypontok szerinti csoportok kombinációja, valamely gyógyszerkészítmény előállításában, amely az NO koncentrációt csökkenti, amennyiben az NO valamely betegség kialakulásában játszik szerepet.
20. A (III) általános képletü [M-1.3Y 1.18CI0.18j(0 6)_, kívánt esetben hidratált komplex alkalmazása, ahol az általános képletben Y jelentése kéntartalmú donor ligandum, gyógyszerkészítmény előállításában, amely alkalmas NO koncentráció csökkentésére, amennyiben NO valamely betegség kialakulásában játszik szerepet.
21. Gyógyszerkészítmény, amely a 15. igénypont szerinti, kívánt esetben hidratált ruténium komplexet tartalmazza.
62.134/SZE
22. Gyógyszerkészítmény, amely a 17. igénypont szerinti, kívánt esetben hidratált ruténium-komplexet tartalmazza, ahol az általános képletben Y’” jelentése oxigéntartalmú donor ligandum, amely lehet acetát, laktát oxid, propionát és maltolát.
23. Gyógyszerkészítmény, amely a 18. igénypont szerinti, kívánt esetben hidratált ruténium-komplexeket tartalmazza, ahol az általános képletben YIV jelentése nitrogéntartalmú donor ligandum, amely lehet en, py, phen, bipy, cyclam vagy oep.
24. Gyógyszerkészítmény, amely a [Os(ox)(bipy)2] képletü, kívánt esetben hidratált komplex vegyületet tartalmazza.
25. Gyógyszerkészítmény, amely a [Ru(acac)2(MeCN)2j+ képletü, kívánt esetben hidratált komplex vegyületet tartalmazza.
HU9600441A 1993-08-25 1994-08-19 Pharmaceutical compositions comprising metal complexes HUT74947A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939317686A GB9317686D0 (en) 1993-08-25 1993-08-25 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9600441D0 HU9600441D0 (en) 1996-04-29
HUT74947A true HUT74947A (en) 1997-03-28

Family

ID=10741021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600441A HUT74947A (en) 1993-08-25 1994-08-19 Pharmaceutical compositions comprising metal complexes

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5824673A (hu)
EP (1) EP0714294A1 (hu)
JP (1) JPH09501927A (hu)
KR (1) KR100331978B1 (hu)
AU (1) AU698785B2 (hu)
CA (1) CA2170253A1 (hu)
FI (1) FI960849A (hu)
GB (1) GB9317686D0 (hu)
HU (1) HUT74947A (hu)
NO (1) NO960754L (hu)
NZ (1) NZ269596A (hu)
TW (1) TW282401B (hu)
WO (1) WO1995005814A1 (hu)
ZA (1) ZA946262B (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6417182B1 (en) * 1993-08-25 2002-07-09 Anormed Inc. Pharmaceutical compositions comprising metal complexes
CA2189762C (en) * 1994-05-11 2009-01-13 Jes Olesen Use of no scavengers, inhibitors or antagonists in the treatment of migraine
JPH10500671A (ja) * 1994-05-13 1998-01-20 モンサント カンパニー ペルオキシ亜硝酸塩分解触媒の使用方法、そのための薬剤組成物
US6245758B1 (en) 1994-05-13 2001-06-12 Michael K. Stern Methods of use for peroxynitrite decomposition catalysts, pharmaceutical compositions therefor
US6743771B2 (en) * 1995-12-29 2004-06-01 Novactyl, Inc. Methods and compositions for controlling protein assembly or aggregation
US20030013772A1 (en) * 2000-02-23 2003-01-16 Murphy Michael A. Composition, synthesis and therapeutic applications of polyamines
DE19860289C2 (de) 1998-12-21 2003-11-13 Schering Ag Neue Chelatoren sowie deren Tricarbonyl-Komplexe mit Technetium und Rhenium
BR0011678A (pt) * 1999-03-19 2002-02-26 Anormed Inc Composições farmacêuticas compreendendo complexos de metal
WO2001014592A2 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Clarity Biosciences, Inc. Identifying organisms by detecting intronic nucleic acid or encoded proteins
US7128904B2 (en) * 2001-01-16 2006-10-31 The Regents Of The University Of Michigan Material containing metal ion ligand complex producing nitric oxide in contact with blood
US7335383B2 (en) * 2001-01-16 2008-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Generation of nitric oxide in vivo from nitrite, nitrate or nitrosothiols endogenous in blood
US20040170998A1 (en) * 2001-03-01 2004-09-02 Honeycutt Rhonda J. Methods of making and uses of compositions that modulate intronic region-encoded protein function
GB0111872D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
US20080026984A1 (en) * 2002-02-04 2008-01-31 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
RU2004126950A (ru) * 2002-02-04 2005-06-27 АЛФАМА-Инвестигасау и Дезенволвименту де Продутош Фармасеутикуш Лда. (PT) Использование выделяющих co соединений при изготовлении лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний
US7968605B2 (en) * 2002-02-04 2011-06-28 ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
GB2395432B (en) * 2002-11-20 2005-09-14 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs
US20070207217A1 (en) * 2003-02-03 2007-09-06 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO
CN1318430C (zh) * 2003-04-24 2007-05-30 钟文远<Del/> 一类稀土配合物及其制备方法和在制备治疗肿瘤药物中的应用
CA2549570A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-19 Shetech Co., Ltd. Medicament for prophylactic and/or therapeutic treamtent of cerebral infarction
US20060008529A1 (en) * 2004-07-12 2006-01-12 Meyerhoff Mark E Use of additive sites to control nitric oxide release from nitric oxide donors contained within polymers
US20060039950A1 (en) * 2004-08-23 2006-02-23 Zhengrong Zhou Multi-functional biocompatible coatings for intravascular devices
WO2007005758A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Mc3, Inc. Methods , compositions and devices for promoting angiogenesis
DE602006017886D1 (de) * 2005-12-02 2010-12-09 Michigan Critical Care Consult Polymerzusammensetzungen, überzüge und vorrichtungen und herstellungs- und anwendungsverfahren damit
GB0601394D0 (en) 2006-01-24 2006-03-01 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
US20080119002A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Charles Grosjean Substrate contact for a MEMS device
US8597563B2 (en) 2008-07-11 2013-12-03 Rohm And Haas Company Recycled thermoplastic composition comprising waste thermoset material and methods of making
DE102010014411A1 (de) 2010-04-08 2011-10-13 Friedrich-Schiller-Universität Jena Kohlenmonoxid und Eisen freisetzende Moleküle, deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
DE102010014412A1 (de) 2010-04-08 2012-04-19 Friedrich-Schiller-Universität Jena Verwendung von zweikernigen Eisenkomplexen mit schwefelhaltigen Liganden als pharmakologische Wirkstoffe
WO2012138988A2 (en) * 2011-04-07 2012-10-11 The Research Foundation Of The City University Of New York Organometallic anti-cancer complexes
PT2699242T (pt) 2011-04-19 2018-01-22 Alfama Inc Moléculas de libertação de monóxido de carbono e utilizações das mesmas
EP2734235B1 (en) 2011-07-21 2017-03-22 Alfama, Inc. Ruthenium carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
DE102012004132A1 (de) 2012-02-29 2013-08-29 Friedrich-Schiller-Universität Jena Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien und deren Verwendung
DE102014008537A1 (de) 2014-06-04 2015-12-17 Friedrich-Schiller-Universität Jena Wasserlösliche manganbasierte Kohlenstoffmonoxid freisetzende Moleküle, deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1482811A (fr) * 1960-01-26 1967-06-02 Australian Nat University Pers Nouveaux complexes métallifères d'agents de coordination homogènes, et leur procédé de préparation
WO1986000905A1 (en) * 1984-07-24 1986-02-13 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft M Ruthenium compounds having a tumor inhibiting activity
WO1986000804A1 (en) * 1984-07-24 1986-02-13 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft M Ruthenium compositions having a tumor inhibiting activity
US5157032A (en) * 1985-01-18 1992-10-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Mixed ligand complexes and uses thereof as binding agents and probes to DNA
IT1230145B (it) * 1989-05-05 1991-10-14 Boehringer Biochemia Srl Complessi di rutenio (iii) come agenti antineoplastici.

Also Published As

Publication number Publication date
AU7390794A (en) 1995-03-21
WO1995005814A1 (en) 1995-03-02
KR960703609A (ko) 1996-08-31
CA2170253A1 (en) 1995-03-02
FI960849A0 (fi) 1996-02-23
AU698785B2 (en) 1998-11-05
KR100331978B1 (ko) 2002-09-26
GB9317686D0 (en) 1993-10-13
EP0714294A1 (en) 1996-06-05
HU9600441D0 (en) 1996-04-29
ZA946262B (en) 1995-03-20
TW282401B (hu) 1996-08-01
NO960754L (no) 1996-04-23
NO960754D0 (no) 1996-02-23
NZ269596A (en) 1997-05-26
JPH09501927A (ja) 1997-02-25
US5824673A (en) 1998-10-20
FI960849A (fi) 1996-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74947A (en) Pharmaceutical compositions comprising metal complexes
US6417182B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising metal complexes
US20020049190A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising metal complexes
Galanski et al. Recent developments in the field of tumor-inhibiting metal complexes
US6284752B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising metal complexes
Govender et al. Regulating the anticancer properties of organometallic dendrimers using pyridylferrocene entities: Synthesis, cytotoxicity and DNA binding studies
Tsubomura et al. Highly active antitumor platinum (II) complexes of amino sugars
Griffith et al. Ruthenium (III) dimethyl sulfoxide pyridinehydroxamic acid complexes as potential antimetastatic agents: synthesis, characterisation and in vitro pharmacological evaluation
Hashmi et al. Medicinal applications of vanadium complexes with Schiff bases
TWI233929B (en) Novel, water-soluble porphyrin platinum compounds with high tumor selectivity and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases
JP5179628B2 (ja) ４価白金錯体及びそれを含む医薬組成物
AU2013366649B2 (en) Fe(III) complex compounds for the treatment and prophylaxis of iron deficiency symptoms and iron deficiency anemia
TWI580433B (zh) 新苯聚羧酸化合物
RU2819039C1 (ru) Средство, обладающее противоопухолевой активностью
EP2456776B1 (fr) Complexes organometalliques actifs derives de sélénoquinone, leurs procedes de synthese et utilisations
ES2257178B1 (es) Compuestos de platino de formula trans-(ptc12(isopropilamina)(4-(hidroximetil)-piridina)) y trans-(ptc12(isopropilamina)(3-hidroximetil)-piridina y su aplicacion como farmaco antitumoral.
KR20150134353A (ko) 철 결핍 증상과 철 결핍성 빈혈의 치료와 예방용 철 (iii) 착 화합물
Albert Mach et al. Neutral and ionic platinum compounds containing a cyclometalated chiral primary amine: Synthesis, antitumor activity, DNA interaction and topoisomerase I-cathepsin B inhibition
PL235215B1 (pl) Kompleksy platyny(II) i palladu(II) oraz ich zastosowanie medyczne
AU2003210192A1 (en) Water-soluble porphyrin platinum compounds with high tumor selectivity and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: ANORMED INC., CA