WO2005044286A1 - 脳梗塞の予防及び／又は治療のための医薬 - Google Patents

脳梗塞の予防及び／又は治療のための医薬 Download PDF

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WO2005044286A1
WO2005044286A1 PCT/JP2004/004713 JP2004004713W WO2005044286A1 WO 2005044286 A1 WO2005044286 A1 WO 2005044286A1 JP 2004004713 W JP2004004713 W JP 2004004713W WO 2005044286 A1 WO2005044286 A1 WO 2005044286A1
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noble metal
fine particles
cerebral
cerebral infarction
platinum
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Yusei Miyamoto
Hideaki Yoshida
Masashi Kajita
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Shetech Co., Ltd.
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for preventing and / or treating cerebral infarction.
  • Cerebral infarction refers to a condition in which blood vessels in the brain are obstructed and brain tissue is destroyed. The causes are typically divided into two types: cerebral thrombosis and cerebral embolism.
  • a cerebral thrombus is a condition in which the sclerosis of the cerebral arteries progresses, blood vessels become narrower, and blood flow deteriorates, preventing blood from being sent to the next brain tissue. It is carried to the brain and the cerebral blood vessels are clogged.
  • Symptoms of cerebral infarction vary depending on the site of infarction and its cause.In the case of cerebral thrombosis, visual acuity for several days, speech disorder, numbness in limbs, dizziness, and diplopia appear repeatedly, eventually leading to complete paralysis and aphasia and Causes mental illness. In the case of a cerebral embolism, a sudden seizure causes half body paralysis, loss of half body sensation, and language impairment. In severe cases, coma continues and limb paralysis occurs.
  • edaravone As a (free radical scavenger), edaravone (Radicut, Mitsubishi Pharma Corporation) is used to improve neurological symptoms, impaired activities of daily living, and dysfunction associated with the acute phase of cerebral infarction. However, even with edaravone, the therapeutic effect of cerebral infarction is not satisfactory. With the report of acute renal failure including exacerbation of disability and the need for careful administration, there is a need to provide safer and more effective drugs.
  • Patent Document 1 does not show the efficacy of platinum colloid in treating and preventing or preventing cerebral infarction. Disclosure of invention-.
  • An object of the present invention is to provide a medicament for preventing and / or treating cerebral infarction.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, it has been found that by administering a metal colloid such as platinum colloid, the symptoms of cerebral infarction can be improved and the progression of the disease can be suppressed. Was found.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • a medicament for preventing and / or treating cerebral infarction which contains fine particles of a noble metal or an alloy containing a noble metal as an active ingredient.
  • the above-mentioned drug wherein the noble metal is one or more noble metals selected from the group consisting of palladium, ruthenium, rhodium, and platinum;
  • the above-mentioned pharmaceutical is provided, wherein the fine particles of the noble metal are colloidal platinum having an average particle diameter of 10 nm or less.
  • a method for preventing and / or treating cerebral infarction comprising the step of administering fine particles of a noble metal to mammals including humans.
  • the present invention also provides the use of fine particles of a noble metal for the production of the above-mentioned medicament.
  • FIG. 1 is a diagram showing six sections of rat brain. Control rats from above (0.9% saline, single dose), drug administration rats (0. 5 mol / kg, single dose), drug administration rats (1. 25 mol / kg, single dose) Rats treated with the drug (1.25 ⁇ ⁇ 1.25 after a single dose) ⁇ mol / kg infusion for 8 hours).
  • FIG. 2 is a diagram showing cerebral infarct volume and infarct rate.
  • (A) shows the cerebral infarct volume
  • (B) shows the infarct rate.
  • Control rats graph from the left (0.9% saline, single dose), drug administration rats (0. 5 ⁇ ⁇ ⁇ 1 / 13 ⁇ 4, single dose), drug administration rats (1. 25 ⁇ mol / kg , A single dose), and a drug-administered rat (a single dose of L 25 / x mol / kg followed by continuous infusion of 1.25 ⁇ mol / kg for 8 hours).
  • the medicament of the present invention is a medicament for preventing and / or treating cerebral infarction, which is characterized by containing fine particles of a noble metal as an active ingredient.
  • the type of the noble metal is not particularly limited, and any one of gold, ruthenium, rhodium, palladium, osmium, iridium, and platinum can be used.
  • a preferred noble metal is a metal belonging to the platinum group, and more specifically, Ruthenium, rhodium, palladium, or platinum.
  • the fine particles of the noble metal may contain two or more noble metals. Also, fine particles of an alloy containing at least one noble metal, or a mixture containing fine particles of one or more noble metals and fine particles of one or more metals other than the noble metal can be used.
  • an alloy made of gold and platinum may be used. Fine particles in which two or more elements form a core / shell structure or the like may be used. Further, for example, a single nanocolloid or a binary nanocolloid may be used. Among these, platinum or an alloy containing platinum is preferable, and platinum is particularly preferable.
  • fine particles of the noble metal fine particles having a large specific surface area and capable of forming a colloidal state having excellent surface reactivity are preferable.
  • the particle size of the fine particles is not particularly limited, fine particles having an average particle size of 50 nm or less can be used, preferably the average particle size is 20 nm or less, more preferably the average particle size is 10 nm or less, and particularly preferably. Fine particles having an average particle size of about 1 to 6 nm can be used. It is also possible to use finer particles.
  • fine particles prepared by a metal salt reduction reaction method for example, an aqueous solution or an organic solvent solution of a water-soluble or organic solvent-soluble noble metal salt or noble metal complex is prepared, and after adding a water-soluble polymer to this solution, the ⁇ ⁇ of the solution is adjusted to 9 to 10%. It is adjusted to 11 and reduced by heating and refluxing under an inert atmosphere to obtain metal fine particles.
  • the kind of the water-soluble or organic solvent-soluble salt of the noble metal is not particularly limited, and for example, acetate, chloride, sulfate, nitrate, sulfonate, phosphate, or the like can be used. May be used. '
  • the type of the water-soluble polymer used in the metal salt reduction reaction method is not particularly limited, and for example, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, cyclodextrin, aminopectin, or methylcellulose can be used. These may be used in combination of two or more.
  • polybutylpyrrolidone can be used, and more preferably, poly (1-butyl-2-pyrrolidone) can be used.
  • various surfactants for example, surfactants such as aionic, nonionic, or fat-soluble, can be used.
  • the method for preparing the noble metal fine particles is not limited to the method described above.
  • the medicament of the present invention can be used for prevention and / or treatment of cerebral infarction.
  • cerebral infarction as used herein includes cerebral thrombosis and cerebral embolism, and It covers all diseases that cause cerebral ischemia, including transient ischemic attacks (Transient Ischemic Attack: TIA) and asymptomatic cerebral infarction. Also, various diseases associated with cerebral infarction, such as cerebral edema, are included in the term of cerebral infarction.
  • prevention and prevention or treatment refers to prevention of onset of cerebral infarction, treatment of the above-mentioned disease after onset, suppression of progression of the above-mentioned disease, improvement or reduction of the above-mentioned disease, prevention of recurrence of the above-mentioned disease, etc.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and either oral administration or parenteral administration may be selected.
  • a noble metal dispersion in a colloidal state or fine particles of a noble metal in a dry state prepared by the method described above may be used as it is.
  • an aqueous suspension in which noble metal fine particles are associated with each other to form a cluster may be used as the medicament of the present invention.
  • the solvent can be removed by an operation such as heating to obtain fine particles in a dry state.
  • the dry fine particles obtained by the operation can be used as the medicine of the present invention. You may.
  • Soft drinks containing fine platinum particles eg, “Shirokane Gensui”, Ainobex Co., Ltd.
  • platinum-palladium colloid preparations (“Papral for internal use”, Toyo Corporation) for the treatment of acute gastroenteritis or chronic gastrointestinal catarrh Etc.)
  • the medicament of the present invention can be administered as an oral or parenteral pharmaceutical composition that can be produced by a method well known to those skilled in the art.
  • Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups.
  • compositions suitable for parenteral administration include for example, injections, drops, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, ear drops, ointments, creams, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, patches, etc. Can be.
  • the above pharmaceutical composition can be produced using one or more pharmaceutical additives together with the noble metal fine particles as the active ingredient.
  • Pharmaceutical additives include, for example, Agents, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, pigments, diluents, bases, solubilizers or dissolution aids, tonicity agents, pH regulators, stabilizers, propellants, And pressure-sensitive adhesives, which can be appropriately selected by those skilled in the art according to the form of the pharmaceutical composition.
  • the dosage of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the type of disease, the purpose of prevention or treatment, the age, weight, and symptoms of the patient.For example, in the case of oral administration, an adult It can be used in the range of about 0.001 to l, 000 mg of noble metal fine particles per day.
  • Example 1 the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to the following Examples.
  • Example 1 the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to the following Examples.
  • the inside of the reaction system was purged with nitrogen, and 25 ml of special grade ethanol was added, and the mixture was refluxed at 100 ° C for 2 hours while maintaining the nitrogen atmosphere.
  • the UV of the reaction solution was measured, and the disappearance of the platinum ion peak and the saturation of the peak due to the scattering unique to the metal solid were confirmed, and the reduction reaction was terminated.
  • the organic solvent was distilled off under reduced pressure to prepare a platinum colloid water containing platinum fine particles (average particle number: 2.4 ⁇ 0.7 ⁇ ).
  • Rats Japan SLC Co., Slc:. Wistar (SPF) system, 170 to 2 10 g, 8 weeks old
  • SPF Wistar
  • the animals are solid feed (CRF-1, Oriental yeast) at room temperature of 20 to 26 ° C, humidity of 40 to 70%, dark and light for 12 hours each.
  • CRF-1 solid feed
  • Oriental yeast solid feed
  • room temperature 20 to 26 ° C
  • humidity 40 to 70%
  • dark and light dark and light for 12 hours each.
  • Koizumi et al. (Stroke, 8, pp. 1-8, 1986; Memeza a, H. et al., Exp. Brain Rew., 67-78, 1992). It was created.
  • a drug of the present invention (1.25 ⁇ mol / kg or 0.5 ⁇ mol / kg) is administered once from the femoral vein, and then the embolus is released The blood was reopened.
  • the dose volume was 2 mL / kg.
  • a test example was set up in which a single dose of the drug of the present invention (1.25 ⁇ mol / kg) was administered and then a drug of 1.25 ⁇ mol / kg was instilled in 8 hours.
  • the medicament of the present invention was administered as an isotonic solution.
  • the control was a saline administration group.
  • FIG. 1 shows the section.
  • Right brain volume (Yuzuru 3) 2 (mm) X ⁇
  • Right cerebral infarction volume The calculated area (mm 2 ) The sum ( ⁇ S n) multiplied by the movement interval 2 is defined as the right cerebral infarct volume (ram 3 ). The right cerebral infarct volume (mm 3 ) is calculated by the following formula.
  • Infarct rate 2 (mm) XS x (mm 2 ) +2 (thigh) XS 2 (mm 2 ) +2 (mm) XS 3 (mm 2 ) +2 (mm) XS 4 (mm 2 ) +2 (mm) XS 5 (mm 2 ) +2 (mm) XS 6 (mm 2 )
  • Infarct rate is determined by the following formula.
  • Infarct rate (./.) ⁇ S n ⁇ ⁇ Mn X 100
  • the medicament of the present invention is useful as a medicament for preventing and / or treating cerebral infarction such as cerebral thrombosis and cerebral embolism.

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Abstract

　脳梗塞の予防及び／又は治療のための医薬であって、貴金属又は貴金属を含む合金、好ましくは白金の微粒子（好ましくは平均粒径10 nm以下の白金コロイド）を有効成分として含む医薬。

Description

明 細 書 脳梗塞の予防及び/又は治療のための医薬 技術分野
本発明は脳梗塞の予防及び 又は治療のための医薬に関十る。 背景技術
日本では、 病気を原因として死亡する人の約 2割が脳卒中であり、 'その病態と して脳出血、 くも膜下出血、 及び脳梗塞がある。 脳梗塞は脳の血管に閉塞が生じ て脳組織が破壊される状態をいい、 その原因は典型的には脳血栓と脳栓塞の 2種 に分けられる。 脳血栓は、 脳動脈の硬化が進行して血管が狭くなり、 血液の流れ が悪ぐなつてそこから先の脳組織に血液が送られなくなる状態であり、 脳塞栓は 血液凝固塊や脂肪塊が脳に運ばれて脳血管が詰まつた状態である。 脳梗塞の症状 としては、 梗塞部位や発生原因により異なるが、 脳血栓の場合は数日間の視力低 下、 言語障害、 手足のしびれ、 めまい、 複視がくり返し出現し、 やがて完全麻痺 に至り失語症や精神障害をおこす。 脳栓塞の場合には突然発作をおこして半身不 随、 半身知覚消失、 言語障害をおこし、 重症になると昏睡が続き、 四肢まひが生 じる。
従来、 脳梗塞の薬物療法には、 脳浮腫の治療を目的としてグリセロールが投与 されており、 血栓溶解薬としてのゥロキナーゼゃチクロビジンやアスピリンなど の血小板凝集阻害剤が投与される場合もある。 また、 脳代謝改善剤として塩酸メ クロフヱノキサートなどが投与されることもある。 さらに、 最近では、 脳保護剤
(フリーラジカルスカベンジャー） としてエダラボン （ラジカット、 三菱ゥエル ファーマ株式会社） が脳梗塞急性期に伴う神経症侯、 日常生活動作障害、 機能障 害の改善を目的として使用されている。 しかしながら、 エダラボンといえども脳 梗塞の治療効果は満足すべきものではなく、 また、 エダラボンの投与により腎機 能障害の増悪を含む急性腎不全の報告がなされ、 慎重な投与が必要とされている ことから、 さらに安全で高い薬効を有する薬剤の提供が求められている。
一方、 白金コロイドが活性酸素の一種である過酸化水素を分解することが知ら れている （特開平 10 - 68008号公報、 「0040」 の欄）。 しかしながら、 特許文献 1ほ 脳梗塞の治療及ぴノ又は予防における白金コロイドの有効性を示したものではな い。 発明の開示 -.
本発明の課題は、 脳梗塞の予防及び/又は治療のための医薬を提供することに ある。 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、 白金コロイ ドなどの金属コロイドを投与することにより、 脳梗塞の症状を改善し、 該疾患の 進行を抑制することができることを見出した。 本発明は上記の知見を基にして完 成されたものである。
すなわち、本発明により、脳梗塞の予防及び Z又は治療のための医薬であって、 貴金属又は貴金属を含む合金の微粒子を有効成分として含む医薬が提供される。 上記の発明の好ましい態様によれば、 貴金属がパラジウム、 ルテニウム、 ロジゥ ム、 及び白金からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の貴金属である上記の医 薬；貴金属が'白金である上記の医薬；貴金属の微粒子が平均粒径 10 nm以下の白 金コロイドである上記の医薬が提供される。
別の観点からは、 脳梗塞の予防及び/又は治療方法であって、 貴金属の微粒子 をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。 また、 上記の 医薬の製造のための貴金属の微粒子の使用も本発明により提供される。 図面の簡単な説明
第 1図は、 ラット脳の 6切片を示した図である。 上から対照ラット （0. 9%生理 食塩水、 単回投与)、 薬剤投与ラット （0. 5 mol/kg、 単回投与)、 薬剤投与ラット (1. 25 mol/kg、単回投与）、及ぴ薬剤投与ラット（1. 25 πιοΐΑ§単回投与後に 1. 25 μ mol/kg点滴投与を 8時間継続）の結果を示す。
第 2図は、脳梗塞容積及び梗塞率を示した図である。 図'中、 (A) は脳梗塞容積 を示し、 （B ) は梗塞率を示す。 グラフは左側から対照ラット （0. 9%生理食塩水、 単回投与）、 薬剤投与ラット （0. 5 μ πιΟ1/1¾、 単回投与）、 薬剤投与ラット（1. 25 μ mol/kg, 単回投与）、 及び薬剤投与ラット （L 25 /x mol/kg単回投与後に 1. 25 μ mol/kg点滴投与を 8時間継続）の結果を示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明の医薬は脳梗塞の予防及ぴ Z又は治療のための医薬であって、 貴金属の 微粒子を有効成分として含むことを特徴としている。 貴金属の種類は特に限定さ れず、 金、 ルテニウム、 ロジウム、 パラジウム、 オスミウム、 イリジム、 又は白 金のいずれを用いてもよいが、 好ましい貴金属は白金族に属する金属であり、 よ り具体的にはルテニウム、 ロジウム、 パラジウム、 又は白金である。 貴金属の微 粒子は 2種以上の貴金属を含んでいてもよい。 また、 少なくとも 1種の貴金属を 含む合金の微粒子、 あるいは 1種又は 2種以上の貴金属の微粒子と貴金属以外の 1種又は 2種以上の金属の微粒子を含む混合物を用いることもできる。 例えば、 金及び白金からなる合金などを用いてもよい。 2種以上の元素がコア/シェル構造 などを形成した微粒子であってもよい。 また、 例えば、 単独ナノコロイド、 二元 ナノコロイドなどであってもよい。 これらのうち好ましいのは白金又は白金を含 む合金であり、 特に好ましいのは白金である。
貴金属の微粒子としては、 比表面積が大きく、 表面反応性に優れたコロイド状 態を形成可能な微粒子が好ましい。 微粒子の粒径は特に限定されないが、 50 nm 以下の平均粒径を有する微粒子を用いることができ、好ましくは平均粒径が 20 nm 以下、 さらに好ましくは平均粒径が 10 nm以下、 特に好ましくは平均粒径が 1〜6 nm程度の微粒子を用いることができる。 さらに細かな微粒子を用いることも可能 である。
貴金属微粒子の製造方法は種々知られており（例えば、特公昭 57-43125号公報、 特公昭 59-120249号公報、及ぴ特開平 9-225317号公報、特開平 10-176207号公報、 特開2001 - 793δ2号公報、 特開 2001-122723号公報など）、 当業者はこれらの方法 を参照することによって微粒子を容易に調製することができる。 例えば、 貴金属 微粒子の製造方法として、 沈殿法又は金属塩還元反応法と呼ばれる化学的方法、 あるいは燃焼法と呼ばれる物理的方法などを利用できる。 本発明の医薬の有効成 分としては、 いずれの方法で調製された微粒子を用いてもよいが、 製造の容易性 と品質面から金属塩還元反応法で調製された微粒子を用いることが好ましい。 金属塩還元反応法では、 例えば、 水溶性若しくは有機溶媒可溶性の貴金属塩又 は貴金属錯体の水溶液又は有機溶媒溶液を調製し、 この溶液に水溶性高分子を加 えた後、溶液の ρΗを 9〜11に調節し、不活性雰囲気下で加熱還流することにより 還元して金属微粒子を得ることができる。 貴金属の水溶性又は有機溶媒可溶性の 塩の種類は特に限定されないが、 例えば、 酢酸塩、 塩化物、 硫酸塩、 硝酸塩、 ス ルホン酸塩、 又はリン酸塩などを用いることができ、 これらの錯体を用いてもよ い。 '
金属塩還元反応法に用いる水溶性高分子の種類は特に限定されないが、例えば、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリビエルアルコール、 ポリアクリル酸、 シクロデキス トリン、 アミノぺクチン、 又はメチルセルロースなどを用いることができ、 これ らを 2種以上組み合わせて用いてもよい。 好ましくはポリビュルピロリ ドンを用 いることができ、 より好ましくはポリ （1 -ビュル - 2-ピロリ ドン） を用いることが できる。 また、 水溶性高分子に替えて、 あるいは水溶性高分子とともに各種の界 面活性剤、 例えばァユオン性、 ノユオン性、 又は脂溶性等の界面活性剤を使用す ることも可能である。還元をアルコールを用いて行う際には、エチルアルコール、 η -プロピノレアルコール、 η—ブチノレアノレコーノレ、 η—アミルァノレコール、 又はェチレ ングリコールなどが用いられる。 もっとも、 貴金属微粒子の調製方法は上記に説 明した方法に限定されることはない。
本発明の医薬は、 脳梗塞の予防及び 又は治療に用いることができる。 本明細 書において用いられる脳梗塞の用語は脳血栓及び脳塞栓を包含しており、 さらに 一過性脳虚血発作 （Transient Ischemic Attack: TIA) や無症候性脳梗塞も含め て脳虚血を生じる疾患をすベて包含する。 また、 脳梗塞に伴う各種の疾患、 例え ば脳浮腫なども脳梗塞の用語に含まれる。 さらに、 「予防及びノ又は治療」 の用語 は脳梗塞の発症の予防、 及び発症後の上記疾患の治療のほか、 上記疾患の進行の 抑制、 上記疾患の改善又は軽減、 上記疾患の再発予防などを含めて最も広義に解 釈しなければならず、 いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。 本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、 経口投与又は非経口投与のいずれ の投与経路を選択してもよい。 本発明の医薬としては、 上記に説明した方法によ り調製されたコロイド状態の貴金属分散物又は乾燥状態の貴金属微粒子をそのま ま用いてもよい。 水中又は有機溶媒中、 あるいは水と有機溶媒の混合物中に調製 された金属微粒子はコロイド状態で存在しているが、 このコロイド状態の貴金属 分散物を本発明の医薬としてそのまま用いることができる。 また、 貴金属微粒子 が会合してクラスターを形成した水性の懸濁剤を本発明の医薬として用いてもよ レ、。 さらに、 溶媒を除去することが望ましい場合には、 加熱などの操作により溶 媒を除去して乾燥状態の微粒子を得ることができるが、 その操作により得られた 乾燥微粒子を本発明の医薬として用いてもよい。 清涼飲料水として白金微粒子を 含む水 （例えば「白金玄水」、 ァイノベックス株式会社） や、 急性胃腸炎又は慢性 胃腸カタルの治療剤として白金'パラジウムコロイド製剤（「内服用パプラール」、 株式会社東洋厚生製薬所） などを本発明の医薬として用いることもできる。 また、 本発明の医薬は、 当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるい は非経口用の医薬組成物として投与することができる。 経口投与に適する医薬用 組成物としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 液剤、 及 ぴシロップ剤等を挙げることができ、 非経口投与に適する医薬組成物としては、 例えば、 注射剤、 点滴剤、 坐剤、 吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 軟膏剤、 ク リーム剤、 経皮吸収剤、 経粘膜吸収剤、 及び貼付剤等を挙げることができる。 上 記の医薬組成物は有効成分である貴金属微粒子とともに 1種又は 2種以上の製剤 用添加物を用いて製造することができる。 製剤用添加物としては、 例えば、 賦形 剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、 コーティング剤、色素、希釈剤、 基剤、 溶解剤ないし溶解補助剤、 等張化剤、 pH調節剤、 安定化剤、 噴射剤、 及び 粘着剤等を挙げることができるが、 これらは医薬用組成物の形態に応じて当業者 が適宜選択可能である。
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、 疾患の種類、 予防又は治療の目的、 患者の年齢、 体重、 症状などに応じて適宜選択可能であるが、 例えば、 経口投与 の場合には成人一日あたり貴金属微粒子重量として 0. 001 〜l, 000 mg程度の範囲 で用いることができる。 実施例
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例に限定されることはない。 例 1
ァリール冷却管と三方コックを接続した 100 ml二口ナス底フラスコにポリ（1- ビュル- 2-ピロリ ドン） （和光純薬株式会社製， 0. 1467 g) を入れ、 蒸留水 23 ml で溶解した。 この溶液を 10分間撹拌した後、塩化白金酸 (H2PtCl6' 6H20、 和光純薬 株式会社製） を蒸留水に溶解した 1. 66 X 10— 2 M溶液（2 ml)を加えてさらに 30分 間撹拌した。 反応系内を窒素置換し、 特級エタノール 25 mlを加えて窒素雰囲気 下を保ちながら 100°Cで 2時間還流した。 反応液の UVを測定し、 白金イオンピー クの消失と、 金属固体特有の散乱によるピークの飽和を確認し、 還元反応を終了 した。 有機溶媒を減圧留去して白金微粒子（平均粒径数 2. 4±0. 7 ηπι)を含む白金 コロイド水を調製した。
ラット （日本エスエルシー株式会社、 Slc : Wistar (SPF)系、 170〜210g.、 8週齢） を 5日間以上の予備飼育期間を設けて体重測定と一般状態の観察を行い、 一般状 態及び体重推移に異常の認められない動物を実験に使用した。 動物は室温 20〜 26°C、 湿度 40〜70%、 明暗各 12時間の条件で固形飼料 （CRF- 1、 オリエンタル酵 母工業株式会社） の自由摂餌により飼育した。 小泉らの方法 (脳卒中， 8, pp.1-8, 1986; Memeza a, H. et al. , Exp. Brain Rew. , 67-78, 1992)に準じて中大脳動 脈の閉塞再開通動物を作成した。 中大脳動脈閉塞の 1時間後、 血液再灌流の直前 に本発明の医薬（1.25 μ mol/kg又は 0· 5 μ mol/kg)を大腿静脈から単回投与し、 そ の後、塞栓を解除して血液を再開通した。投与液量は 2mL/kgとした。 また、本発 明の医薬（1.25 ^ mol/kg)の単回投与の後、さらに 1.25 μ mol/kgの薬剤を 8時間か けて点滴投与する試験例も設けた。 本発明の医薬は等張液として投与した。 対照 は生理食塩水投与群とした。
中大脳動脈閉塞再開通終了約 24 時間後にエーテル麻酔下で断頭して頭骨を小 脳側より切開して脳を取り出した。 氷水で冷却した生理食塩水中に脳を入れて十 分冷却し、 視床下部を上にして金属亜鉛製ラット脳切片作成用ブレインマトリツ クス （バイオリサーチセンター株式会社） に入れた。 嗅球部と脳幹部の間をステ ンレス製の刃で固定し、脳を約 2讓間隔で 6枚の切片（視床下部より前で 3切片、 視床下部より後ろで 3切片）に分割した。切片を 2%塩化 2， 3， 5-トリフエニルテト ラゾニゥム （生理食塩水中） で染色した。 デジタルカメラで測定した脳切片の画 像を画像解析ソフト （WinRoof Ver.4.51、 三谷商事株式会社） に取り込んで梗塞 面積を求め、 この面積から梗塞体積を算出した。 切片の様子を第 1図に示す。 右脳容積 （讓 3) = 2 (mm) X ΣΜη
= 2 (mm) XM1 (mm2) +2 (mm) XM2 (mm2) +2 (mm) XM3 (mm2)
+ 2 (mm) XM4 (mm2) +2 (mm) XM5 (mm2) +2 (mm) XM6 (mm2) 右脳梗塞容積：算出した右脳梗塞巣の各面積 （mm2) の総和 （∑ S n) に移動間 隔の 2 を乗じたものを右脳梗塞容積 （ram3) とする。 右脳梗塞容積 (mm3) は 以下の式で求める。
右脳梗塞容積 (mm3) = 2 (mm) X∑ S n
= 2 (mm) X S x (mm2) +2 (腿） X S 2 (mm2) +2 (mm) X S 3 (mm2) +2 (mm) X S 4 (mm2) +2 (mm) X S 5 (mm2) +2 (mm) X S 6 (mm2) 梗塞率：梗塞率は以下の式により求める。
梗塞率 （。/。） =∑ S n ÷∑Mn X 100
= ( S i梗塞面積 + S 2梗塞面積 + S 3梗塞面積 + S 4梗塞面積 + S 5梗塞面積 + S 6梗塞面積） ÷ (IV^面積 + M2面積 + M3面積 + M4面積 +M5面積
+M6面積） X 100 脳梗塞容積、 梗塞率、 及び右脳容積について各群で平均値および標準偏差を算 出した。 有意差検定は、 1切片および 6切片での脳梗塞容積および梗塞率につい て媒体群と検体投与群間で多重検定を行った。有意差検定は Bartlett法による等 分散性の検定を行い、 等分散の場合は、 パラメトリックの Tukey法により、 不等 分散の場合は、 ノンパラメ トリックの Tukey法により行つた。 有意水準は 5%未満 を有意とし、 5%未満 （pく 0. 05) と 1%未満 （p < 0. 01) とに分けて表示した。 結 果を第 2図に示す。 産業上の利用可能性
. 本発明の医薬は、 脳血栓及び脳塞栓などの脳梗塞の予防及び Z又は治療のため の医薬として有用である。

Claims

請求 の 範 囲
1 . 脳梗塞の予防及び Z又は治療のための医薬であって、 貴金属又は貴金属を含 む合金の微粒子を有効成分として含む医薬。
2 . 貴金属がルテニウム、 ロジウム、 パラジウム、 及び白金からなる群から選ば れる 1種又は 2種以上の貴金属である請求の範囲第 1項に記載の医薬。
3 . 貴金属が白金である請求の範囲第 1項に記載の医薬。
4 . 貴金属の微粒子が平均粒径 10 nm以下の白金コロイドである請求の範囲第 1 項に記載の医薬。
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