WO1987007272A1 - Novel biphenyl derivatives, process for their preparation, and their use - Google Patents

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WO1987007272A1
WO1987007272A1 PCT/JP1987/000339 JP8700339W WO8707272A1 WO 1987007272 A1 WO1987007272 A1 WO 1987007272A1 JP 8700339 W JP8700339 W JP 8700339W WO 8707272 A1 WO8707272 A1 WO 8707272A1
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WO
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formula
compound
alkyl group
lower alkyl
group
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Application number
PCT/JP1987/000339
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French (fr)
Inventor
Masayuki Kimura
Kunio Hosaka
Shigehumi Takeda
Hiroshi Mitsuhashi
Original Assignee
Tsumura Juntendo, Inc.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to a novel biphenyl derivative having a liver damage improving effect and effective for treatment of acute and chronic hepatitis, a method for producing the same, and a liver damage improving agent containing the derivative as an active ingredient.
  • liver diseases such as acute and chronic hepatitis
  • therapeutic drugs for treating these diseases are constantly being developed.
  • dibenzocyclooctagen-type lignans contained in the scallop (Schisandra chinensis BAILL), a fruit of Schisandra chinensis BAILL, of the family Schisandraceae are useful.
  • Japanese Patent Application No. 60-122560 Japanese Patent Application No. 60-122560
  • the present inventors have conducted extensive research in order to find a substance having a more effective liver ameliorating action, and have already found some compounds (Japanese Patent Application No. 60-136261). As a result of further studies, they found a novel compound represented by the formula (I) and developed the present invention. completed.
  • R. and each independently represent a lower alkyl group, or together represent 0 C :, R 2 represents an alkyl group, and R 3 and each represent a hydrogen atom or Represents lower alkyl group)
  • R in equation (I) Of the compounds in which and are lower alkyl groups, those in which R 2 is a methyl group are preferred, and R 2 is Compounds which are methyl groups and B 3 and R * are ethyl groups are particularly preferred.
  • the compound of formula (I) is prepared according to the present invention as follows.
  • R 2 and R * are the same as described above, and R 5 represents an alkyl group.
  • R 2 and R 5 are the same as defined above.
  • R 2 is as defined above.
  • a compound represented by the formula: ', ie, R in formula (I). When and are formed, 0 C ⁇ is formed, and the compound can be obtained by alkylating a compound in which R 3 is a hydrogen atom and R 4 is a methyl group.
  • R in the formula (I). And R is a lower alkyl group
  • R 3 and R * are hydrogen atoms in the compound (I) obtained as described above in the formula (I). It can be obtained by subjecting a compound in which,, R 3 and are each a lower alkyl group to alkaline hydrolysis in a conventional manner.
  • the compound of formula (m) as a starting material can be obtained by the method described in the literature [Thank you, Pharmaceutical Journal, Vol 17, ⁇ 1, p23-27, (1982)]. That is, one of the hydroxyl groups at the meta position of a commercially available alkyl gallate is selectively alkylated, and then the remaining two hydroxyl groups are reacted with jade methane in the presence of a base to form a methylenedioxy group. Further, it can be obtained by brominating the 2-position and then performing an Ullman reaction.
  • Methyl 3, 4, 5 — Trihydroxybenzoate 36.8 g was dissolved in 2.95 ⁇ of a 5% aqueous solution of a box. After stirring at room temperature for 5 hours, dimethyl sulfate 110 * 5 mL and a sodium hydroxide solution were added dropwise, and the mixture was further stirred for 5 hours. After cooling, the mixture was acidified with concentrated sulfuric acid, extracted with ethyl acetate, and the solvent was removed to obtain 25,5 g of methyl 5-methoxy-3-, 4-dibenzobenzoate (yield 64.5%). .
  • Methyl 5 Method 3 and 4—Methylene dioxybenzoate 10.5 g was dissolved in 35 ni acetate, and a promin solution (8 g of promin was diluted with 25 m of acetic acid) Solution) was added dropwise over 1 hour, and the mixture was stirred at room temperature for i0 hours. The reaction solution was poured into ice water, and the resulting precipitate was recrystallized from ethanol. Promoter 5—Methoxy 3 and 4-methylbenzene benzoate (7.4 g) was obtained (yield 51%).
  • a mixture of 14.5 g of methyl 2-promo-5-methoxy 3,4-methylenedioxy benzoate obtained in Example 3 was sufficiently pulverized and mixed with 70 g of active copper to obtain a mixture of 80 to 90 g.
  • the mixture was dried for 3 hours under reduced pressure while heating at. Then, the pressure was returned to normal pressure, and the mixture was heated for 15 hours while maintaining the reaction temperature at 146 to 150. After cooling, the reaction mixture was extracted with chloroform, and the residue from which the solvent had been removed was recrystallized from ethanol to give dimethyl 4,4'-dimethyl-5,6,
  • the reaction temperature is from room temperature. Perform for 3 to 20 hours within the range up to the boiling point of the solvent. In particular, it is preferable to reflux for 5 to 6 hours using benzene.
  • a commonly used organic solvent ethyl acetate, petroleum ether, etc.
  • the compound of the formula ( ⁇ ) can be obtained by extraction. Since this reaction is a reaction that occurs in one of the methylenedioxy group methylenes, the reaction proceeds similarly even if R 2 , R * and R 5 are any of those described above.
  • Alkylation of the compound of formula (IV) can be achieved by using an alkylating agent such as dimethyl sulfate or methyl iodide.
  • the reaction is carried out in a solution of methanol, ethanol, or propanol in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent to be used for 1 to 12 hours.
  • a base such as sodium carbonate or sodium carbonate
  • a solubilizing agent such as DMS0 (dimethyl sulfoxide) is added to the solvent. Is also good.
  • the reaction is carried out in a solvent such as acetate, methanol, ethanol, and propanol at room temperature to 40 at room temperature for about 5 to 25 hours.
  • a base such as sodium carbonate or sodium carbonate in order to enhance the reactivity.
  • the above two alkylation methods may be combined.
  • the desired product can be easily obtained by extraction with ethyl acetate, polyester, or the like, and can be recrystallized with benzene, hexane, or the like.
  • Alkylation of the compounds of the formulas (IV) and (V) may be carried out by reacting an alkylating agent with alcohols as a solvent.
  • alcohols include methanol, ethanol, pranol, isopronor, n-butanol, isobutanol, and sec-butanol. Tert-butanoyl, n-pentanoyl, isopentanol, n ⁇ xanol, and the like.
  • the alkylating agent include dimethyl sulfate, dimethyl sulfate, and C 1 -C 1. 7 alkyl halides and the like. If necessary, a base such as sodium carbonate, sodium carbonate or sodium hydroxide may be added to promote the reaction, and DMS0 or the like may be added as a solubilizing agent.
  • the reaction is carried out within a temperature range from room temperature to the boiling point of the alcohol used, and the reaction is completed in 3 to 100 hours.
  • the desired product can be easily obtained by extraction with ethyl acetate and ethers, and can be recrystallized with a general recrystallization solvent such as benzene and hexane. Further, the product may be purified by commonly used column chromatography.
  • R, I a lower alkyl group
  • the compound in which R 3 and R 4 are hydrogen atoms can be obtained by alkaline hydrolysis of a compound in which R,, and in formula (I) are lower alkyl groups.
  • Alkali hydrolysis can be carried out by a commonly used general method, and specific examples of the base include a hydroxylic acid stream and a sodium hydroxide stream. Examples of the production of bifuunil derivatives by alkaline hydrolysis will be described below.
  • Jetyl 2,3 Jetoxy 4,4′-Dimethyloxy 1 ′, 3′-Methylethylene_1,1 ′ obtained in Example 6 Rate 49 was dissolved in 4 ml of dioxane, and 1 mf of a 5% aqueous solution of hydrating water was added, followed by heating to 70'c and stirring overnight. After adjusting to ⁇ 1-2 with 3 N hydrochloric acid, the mixture is extracted with chloroform and the solvent is removed. 2,3—Diethoxy—4,4′—Dimethoxy—2 ′, 3 ′ having the following physicochemical properties: Thus, 38 mg (yield 88%) of 1,1'-biphenyl 6: 6'-dicarboxysilic acid was obtained. Melting point: 262 ⁇ 263 -c
  • Methyl 2 Ethoxy—2 ′, 3′—Methylenoxy 1 6—Propoxycarbinol 3,2,4,4′—Trimethyloxy obtained in Example 9—1 , 1 '1-biphenyl-6'-carboxylate 48 was dissolved in dioxane 4, and a 5% aqueous solution of potassium hydroxide 1 was added, and the mixture was heated to 70 and stirred overnight. . After adjusting the pH to 3 with 3 N hydrochloric acid, the mixture was extracted with chloroform and the solvent was removed to give the following physicochemical properties. 2-Ethoxy-2 ', 3'-Methylenedioxy 3,4 , 4'-trimethoxyl 1, 1'-biphenyl 6, 6'-dicarboxylic acid (36%) (yield 86%).
  • the compound of the formula (I) of the present invention has a hepatic disorder improving effect, and is effective for treating liver diseases.
  • the production method of the present invention has a high yield, can be purified by a recrystallization method, and is very easy to operate, so that it is suitable for industrialization.
  • An arbitrary alkyl group can be introduced into the 2-position alkyl ether group of the formula (I) by selecting an alkylating agent.
  • a 7-week-old male SD rat was treated with 10 rats per group and fasted for 24 hours.After that, 30 and 100 kg of the compounds obtained in Examples 1-3 and 5-10 were obtained. Each was suspended in 1% Tween 80 saline and administered intraperitoneally. After 30 minutes, 4 kg of a 25% carbon tetrachloride-olive oil mixture was orally administered, followed by 2 minutes. Four hours later, blood was collected and the liver was removed. A group treated in the same manner as above except that the compounds obtained in Examples 1 to 3 and 5 to 10 were not added was set as a control group.
  • the sGPT value (serum Glutamic Pyruvic Transaminase) of the control group was 6690 ⁇ 979
  • the sGPT value of the compound 30 administration group obtained in Example 1 was 3372 ⁇ 772, 100 administrations.
  • the group had 2620 ⁇ 340
  • the sGPT value of the group administered with 30 kg of the compound obtained in Example 2 was 2030 ⁇ 295
  • the group administered with 100 / kg was 1675 ⁇ 357
  • the compound 3 obtained in Example 3 was
  • the sGPT value in the 0-kg group was 2845 ⁇ 340
  • that in the 100-kg group was 1220 ⁇ 540.
  • the hepatic disorder-ameliorating agent of the present invention contains 5 to 80 mg of the compound of formula (I) per day by oral administration when administered by parenteral administration. It may be appropriate to administer 1 to 10 w divided into several doses.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be prepared in the form of solution, powder, granule, tablet, Formulations such as enteric agents and capsules can be made.
  • tablets, pills, capsules, powders, and granules should be prepared using at least one excipient, for example, danbun, lactose, whitening powder, mannite, carboxymethyl cellulose, or the like.
  • excipient for example, danbun, lactose, whitening powder, mannite, carboxymethyl cellulose, or the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc, dextrin, microcrystalline cellulose, polyvinyl butyl alcohol Binders such as dong, gum arabic, corn starch, gelatin, etc., sodium cellulose dalcholate, potassium woven cholesterol oleate, starch starch, potassium oleboxyl methylcell ⁇
  • the drug of the present invention can also be administered as a suspension, emulsion, syrup, and elixir. These various dosage forms contain a flavoring agent and a coloring agent. You may.
  • a diluent When producing an injection, as a diluent, generally, distilled water for injection, physiological saline, aqueous dextrose solution, vegetable oil for injection, propylene glycol, polyethylene glycol, or the like can be used. Further, if necessary, an isotonicity agent, a stabilizing agent, a preservative, a soothing agent and the like may be appropriately added. In the case of this type of dosage form, it is desirable to dissolve it in a sterile injectable solution.
  • Example 15 0.5 g of the compound obtained in Example 5 was made into fine powder, which was mixed with 98.5 g of lactose and 1 g of magnesium stearate, and the mixture was tableted with a single-shot slug tableting machine. A slug tablet with a diameter of 20 «and a weight of 2.3 g was made, crushed with an oscillator, and sized. The resulting mixture was sieved to obtain good granules of 20 to 50 mesh particles. 1 g of this granule contains 5 w of the compound obtained in Example 5 in 1 g, but take 1 to 5 g at a time, 3 times a day according to the symptoms.
  • Example 15 0.5 g of the compound obtained in Example 5 was made into fine powder, which was mixed with 98.5 g of lactose and 1 g of magnesium stearate, and the mixture was tableted with a single-shot slug tableting machine. A slug tablet with a diameter of 20 «and a weight of 2.3 g was made
  • Example 6 0.5 g of the compound obtained in Example 6 was made into fine powder, which was mixed with 98.5 g of lactose and 1 g of magnesium stearate, and the resulting mixture was tableted with a single-shot slug tableting machine. Then, a slug tablet having a diameter of 20 mm and a weight of 2.3 g was prepared, crushed with an oscillator, sized, and sieved to obtain a good granule having 20 to 50 mesh particles.
  • This granule contains compound 5 obtained in Example 6 in 1 g, but take 1 to 5 g at a time, 3 times a day according to symptoms.
  • Example II To 2.5 g of the compound obtained in Example I, 93 g of microcrystalline cellose, 3 g of sodium cellulose dalcolate and 1.5 g of magnesium stearate were added and mixed. The mixture was tableted with a single-shot tableting machine to produce tablets having a diameter of 9 mm and a weight of 200 w.
  • This tablet contains compound 5 obtained in Example 7 in one tablet, and take 1 to 5 tablets at a time, three times a day, according to the symptoms.
  • Example 17
  • Example 8 To 2.5 g of the compound obtained in Example 8, 93 g of microcrystalline cellose, 3 g of sodium cellulose glycolate and 1.5 g of magnesium stearate were added and mixed. The mixture was tableted with a single-shot tableting machine to produce tablets having a diameter of 9 and a weight of 200 ⁇ .
  • This tablet contains the compound 5w obtained in Example 8 in one tablet. However, take 1 to 5 tablets 3 times a day according to the symptoms.
  • Example 18
  • Example 9 5 g of the compound obtained in Example 9 was used as fine powder, and this was mixed with 91.5 g of lactose, 0.5 g of soft caffeic anhydride and 3 g of microcrystalline cellulose, and the resulting mixture was used as a hard capsule. Filled to obtain a capsule.
  • This capsule contains 5 n «r obtained in Example 9 in one capsule, and one to two capsules at a time, three times a day, depending on the symptoms.
  • Example 10 5 g of the compound obtained in Example 10 was made into a fine powder, and this was mixed with 91.5 g of lactose, 0.5 g of light caffeic anhydride and 3 g of microcrystalline cellulose, and the resulting mixture was mixed with 100 l of fine powder. Was filled in a hard capsule to obtain a capsule.
  • the present capsule contains 5 mg of the compound obtained in Example 10 in one capsule, but take 1-2 capsules three times a day according to symptoms.
  • Example 12 The compound 10 ⁇ obtained in Example 12 was filled and sealed in a sterile vial, dissolved at the time of use with a 5% glucose solution or physiological saline, and infused for 2 to 4 hours per 500 ml of the infusion solution. Inject intravenously.
  • Example 13 The compound 10w obtained in Example 13 was filled and sealed in a sterile vial, dissolved at the time of use using a 5% glucose solution or physiological saline, and infused over 2 to 4 hours per 500 ml of the infusion solution. Inject intravenously.

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Description

明 細 書 新規ビフユニル誘導体、 その製造および使用 技 術 分 野
本発明は肝障害改善作用を有し、 急性 ， 慢性肝炎等の治療 に有効な新規ビフ ニル誘導体、 その製造方法および該誘導 体を有効成分とする肝障害改善剤に閩するものである。 背 景 技 術
現在、 急性 · 慢性肝炎等の肝疾患患者は、 全国で約 200 万 人に達する といわれており、 これらの疾患を治療するための 治療薬の開発が絶え間なく行なわれている。 このような肝疾 患治療の為に、 マツブサ科 （Schisandraceae) のチョ ウセ ン ゴミ シ （Schisandra chinensis BAILL) の果実である五味子 (ゴミ シ） 中に含まれるジベンゾシク ロォクタジェン型リ グ ナ ン類が有用であることが知られており （特願昭 60— 122560 号） 、 更に、 より有用な肝障害改善作用を有する薬剤の開発 が求められている。 発明の開示
本発明者等は、 より効果的な肝障害改善作用を有する物質 を見出すべく、 銳意研究を重ね、 既にい く つかの化合物を見 出している （特願昭 60 - 136261号） 。 そして更に研究を重ね た結果、 式 （ I ) で表される新規化合物を見出し、 本発明を 完成した。
即ち、 本発明によれば、 下記式 （ I ) 、
Figure imgf000004_0001
(上式中、 R。および はそれぞれ独立に低級アルキル基を表 し、 あるいはいっ し ょになって 0 = C :を表し、 R2は ァ ルキル基を表し、 R3および はそれぞれ水素原子または低級 アルキル基を表す）
で表わされる新規ビフ 二ル誘導体が提供される。 発明を実施するための最良の形態 式 （ I ) において R。および!? 1がいっしょになって 0 = C を形成し、 R3が水素原子である化合物のうちでは、 R4が d~3 アルキル基である化合物が好ましい。
式 （ I ) において R。および がいつしょになって 0 = C= を形成し、 R3が低級アルキル基である化合物のうちでは、 R2 がメチル基であり、 B3および R4がメ チル基である化合物が好 ましい。
式 （ I ) において R。および が低級アルキル基である化合 物のうちでは、 R2がメ チル基である化合物が好ましく、 R2が メ チル基であり、 B3および R*がェチル基である化合物が特に 好ま しい。
式 （ I ) の化合物は、 本発明に従って、 次のようにして製 造される。
式 （ I ) において Roおよび がいつ し ょになって 0 = C= を形成し、 R3が水素原子であり、 R4が低級アルキル基である 化合物は、 下記式 （ Π ) 、
Figure imgf000005_0001
(上式中、 R2および R*は前記規定に同一であり、 R5はアルキ ル基を表す）
で表される化合物を酢酸と反応させる こ とにより得るこ とが できる。 また、 上記式 （ Π ) の化合物は、 下記式 （ΠΙ ) 、
Figure imgf000005_0002
(上式中、 R2 , および R5は前記規定に同一である） で表される化合物を四酢酸鉛と反応させることにより製造さ れる。
式 （ I ) において R。および が低級アルキル基であるかま たはいっ し ょになって 0-C<:を形成し、 R3が低級アルキル 基である化合物は、 下記式 （IV) 、
Figure imgf000006_0001
(上式中、 R2は前記規定に同である）
で表される化合物、 '即ち、 式 （ I ) において R。および がい つ し よ になって 0 = C<を形成し、 R3が水素原子であり、 R4 がメ チル基である化合物をアルキル化することにより得るこ とができる。
式 （ I ) において R。および ^が低級アルキル基である化合 物は、 また、 下記式 （V) 、
Figure imgf000007_0001
で表される化合物、 即ち、 式 （ I ) において R。および R,がい つ し よ になって 0 = C<1を形成し、 R3および R4がメ チル基で ある化合物をアルキル化する こ とにより得る ことができる。 また、 式 （ I ) において R。および R,が低級アルキル基であ り、 R3および R*が水素原子である化合物は、 上記により得ら れた、 式 （ I ) において!?。 ， , R3および が低級アルキル 基である化合物を常法に従ってアルカ リ加水分解する こ とに よって得るこ とができる。
原料となる式 （m) の化合物は、 文献記載 〔謝ら、 薬学学 報、 Vol 17 , α 1 , p 23〜27 , (1982) 〕 の方法により得る こ とができる。 すなわち、 市販の没食子酸アルキルエステル のメ タ位の水酸基の一方を選択的にアルキル化し、 次に、 残 る 2 つの水酸基を.塩基の存在下、 ジョー ドメ タ ンを作用させ てメ チレンジォキシとし、 更に 2位を臭素化した後、 ウルマ ン反応を行う こ とにより得る こ とができる。
式 （ 1Π ) の化合物の製造の具体例を示すと次の如く である , 具体例 1
メ チル 3 , 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキ シ ベンゾェ一 ト 36.8 gを 5 %ボ— ラ ッ ク ス水溶液 2.95£に溶解した。 5時間室温 で攪拌後、 硫酸ジメ チル 110* 5 m£および水酸化ナ ト リ ウム溶 液を滴下し、 更に 5時間攪拌した。 冷却後、 濃硫酸で酸性と し、 酢酸ェチルで抽出し、 溶媒除去してメ チル 5 —メ トキ シー 3 , 4一 ジヒ ドロ^シ ベンゾエー ト 25 , 5 gを得た （収率 64.5%) 。
赤外線吸収スぺク トル ma x cm"1 ：
3444 , 1690 , 1620 , 1600 , 1524 , 1440 , 1338 , 1268， 1240, 1108 , 1088 , 1002， 762
プロ ト ン核磁気共鳴スペク ト ル （ δ ppm in CDC13) ：
3.82(s,3H) ,3.87(s,3H) ,ϊ.ΐδίά, J = 2.0,1H),
7.22(d, J = 2.0, 1H)
マススぺク トル ：
m/z (%) 198 (70, M+ ) , 183 (5) , 168 (10) , 167 (100) ,
139 (20)
具体例 2
具体例 1で得たメ チル 5 —メ トキシ— 3 , 4— ジヒ ドロ キシ ベンゾエー ト 19.8 gを無水ァセ ト ン 600 Mに溶解し、 無水炭酸力 リ ウ ム 8 7 gおよびジョ ー ドメ タ ン 80.4 gを加え て 3 7時間還流した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮し、 更に濃縮液に酢酸ェチルを加え、 水洗、 溶媒除去し淡黄色結 晶 15.2gを得た。 これを無水エタノ 一ルで再結晶してメ チル
5 —メ ト キ シ一 3 , 4—メ チ レ ンジォキ シ ベンゾエー ト 13.6 gを得た （収率 6 5 %) 。
融 点 ： 9 1 *c 赤外線吸収スぺク ト ル V ma x cm"1 ：
2956 , 2932 , 2900 , 1706 . 1638 , 1604 , 1506 , 1454 , 1432,
1368 , 1330 , 1240 , 1188 , 1176 , 1108 , 1038 ， 988
プロ ト ン核磁気共鳴スぺク ト ル （ δ ρρηι in CDC13) ：
3.88(s,3H) ,3.93(s)3H) , 6.04(s,2H) , 7.20 (d , J = 1.5 , 1H) ,
7.33(d, J = 1.5, 1H)
マススぺク ト ノレ ：
m/z ( %) 210(72, M+ ) , 179 (100) , 151 (23)
具体例 3
メ チル 5 — メ ト キ シ ー 3 , 4 —メ チ レ ンジォキ シ ベン ゾエー ト 10.5 gを酢酸 3 5 ni に溶解し、 プロ ミ ン溶液 （プロ ミ ン 8 gを酢酸 2 5 m で希釈した溶液） を 1時間かけて滴下 し、 室温にて i 0時間攪拌後、 反応液を氷水中に注ぎ、 折出 した沈毅を據取し、 エタノ ールを用いて再結晶し、 メ チル 2 —プロ モ ー 5 — メ ト キ シ ー 3 , 4 ー メ チ レ ンジォキ シ ベ ンゾエ ー ト 7. 4 gを得た （収率 5 1 % ) 。
融 点 ： 103〜 105 'C
赤外線吸収スぺク ト ル ma x cm" ：
2944 , 1726 , 1626 , 1488 , 1462 , 1434 , 1404 , 1326 , 1248,
1194 , 1176 , 1108 , 1040 , 936
プロ ト ン核磁気共鳴スぺク ト ル （ 3 ppm in CDC13) ：
3.90(s,3H) ,3.92 (S i3H) , 6.11 (s,2H) ,7.27 (s, 1H)
マススぺク トノレ ： m/z (%) 290 (89, M+ ), 288 (91, M+ ),259 (100),
257(100)
具体例 4
具体例 3で得たメ チル 2 —プロモ ー 5 —メ ト キ シー 3 , 4 ーメ チレンジォキシ ベンゾェ一 ト 14.5 gの結晶を十分に 粉砕し、 活性銅 7 0 g と混和した混合物を 80〜 90でで加熱し ながら減圧下 3時間乾燥した。 次いで常圧に戻し、 反応温度 を 146〜150 で に保ちながら 1 5時間加熱した。 放冷後反応 混合物をク ロ口ホルムで抽出し、 溶媒除去した残渣をエタノ —ルで再結晶してジメ チル 4 , 4 ' — ジメ トキ シ— 5 , 6，
5 ' , 6 ' 一 ジメ チ レ ンジォキ シ一 1 , 1 ' —ビフ エ二ルー
6 , 6 ' — ジカルボキ シ レー ト 7.5 gを得た （収率 7 2 ¾) 。
Kg
赤外線吸収スぺク トル ma x CHI " 1 ：
1718 , 1638， 1594 , 1492 , 1466 , 1436 , 1320 , 1264 , 1242, 1186 , 1172 , 1136 , 1108 , 1042 , 928
プロ ト ン核磁気共鳴スぺク トル （ （5 ppm in CDC 13 ) ：
3.66(s,6H) ,3.96 (ε,ΘΗ), 5.96 (s,4H) ,7.37 (s,2H)
マススぺク トル ：
m/z (%) 418(100, M+ ) , 359 (22) , 328 (13)
本発明に係る上記の方法においては、 まず式 （皿） の化合 物に四酢酸鉛を反応させるが、 溶媒としてはベンゼン、 ト ル ェ ン、 キシレン等が挙げられ、 反応温度は室温から使用する 溶媒の沸点までの範囲内で、 3〜 2 0時間行う。 特にべンゼ ンを用いて 5〜 6時間還流するのが好ましい。 反応終了後は、 通常用いられる有機溶媒 （酢酸ェチル、 石油エーテル等） で 抽出することにより式 （ Π ) の化合物を得ることができる。 この反応は、 一方のメ チレンジォキシ基のメ チレンにおいて 起こる反応であるため、 R2 , R*および R5としては上述したい ずれのものであっても反応は同様に進行する。
式 （ Π ) の化合物の製造の具体例を下記に示す。
具体例 5
具体例 4で得たジメ チル 4 ， 4 ' —ジメ トキシ— 2 , 3 2 ' , 3 ' —ジメ チレンジォキシ一 1 , 1 ' —ビフヱ二ルー 6 , 6 ' ージカルボキシレー ト 4.18 gをベンゼン 5 0 miに溶 解し、 窒素気流下で四酢酸鉛 13.3 gを加え 5時間還流した。 還流後、 室温まで放冷し、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液より 溶媒を除去して粗ジメ チル 2 , 3 —ァセ トキシメ チレンジ ォキシ一 2 ' , 3 ' —メ チレンジォキシ一 4 , 4 ' —ジメ ト キシ— 1 , 1 ' ービフエ二ルー 6 , 6 ' ージカルボキシレー ト 5.12 gを得た。
赤外線吸収スぺク トル max cm " ' ：
1760 , 1722 , 1640
プロ ト ン核磁気共鳴スぺク トル （ 5 ppm in CDCls) ：
2.09(s,3H) ,3.65 (s,6H) ,3.92 (s,3H) ,3.98 (s,3H)
5.97 (s,2H),7.38(s, lH),7.44(s, 1H) ,7.70(s, 1H)
マ ス ス ぺク ト ノレ ：
mノ z {%) 476 (13.4) ,432 (8.4) ,419 (10.4), 418 (44.9)
406 (7.2) ,388 (7.4) ,375 (20.7) ,374 (100)， 359 (12.1), 330 (15.2) ,315(13.2) ,269(7.0) 次に、 式 （ Π ) の化合物に酢酸を加えて反応させるが、 3 〜 8時間、 加熱還流して反応させるのが好ましい。 この反応 により、 ァセ トキシ基の置換したメ チンがカルボニル基に変 化し、 更にサイ ク リ フ クカーボネー トになると同時に、 サイ ク リ ッ ク カ ーボネー ト側のアルキルエステルが加水分解され てカルボン酸になり、 式 （ I ) の化合物となって反応液中に 折出する。 従って通常の濾過操作により簡便に式 （ I ) の化 合物を単離することができる。 この反応も先と同じ理由で、 R2 , R4および R5がいずれのものであっても同様に進行する。
以下に式 （ I ) の化合物の製造の実施例を示す。
実施例 1
具体例 5で得た粗ジメ チル 2 , 3 —ァセ トキシメチ レ ン ジォキ シ一 2 ' , 3 ' ーメ チ レ ンジォキ シ一 4 , 4 ' ージメ ト キ シー 1 , 1 ' — ビフエ二ルー 6 ， 6 ' ー ジカルボキ シ レ ― ト 5.12 gを 8 0 %酢酸 5 0 mlに溶解し、 5時間還流した。 還流後、 放冷し、 吸引濾過して 2 , 3 —ォキソメ チ レ ンジォ キ シー 2 ' ， 3 ' ーメ チ レンジォキ シ一 4 , 4 ' ー ジメ トキ シ— 6 ' ーメ ト キ シカルボ二ルー 1 , 1 ' ー ビフエニル— 6 一カルボキ シリ ックア シ ッ ド 3. 1 g (総収率 74.3%) を得た, 赤外線吸収スぺク ト ル max cm-' ：
3392 , 1716 , 1624 , 1574 , 1500 , 1488 , 1462 , 1434 , 1412:
1400 , 1338 , 1284 , 1262 , 1220 , 1172 , 1092 , 1040 , 1018: 776
プロ ト ン核磁気共鳴スぺク トル （ δ ppm in CDC13) ：
3.83(s,3H) ,4.00 (s .3H), 4.01 (s,3H) ,6.14 (s,2H) ,
7.22(s,lH),7.65(s,lH) マ ス ス ぺ ク ト スレ ：
m/z {%) 374 (100, M - 44) , 343 (9.4) , 335 (6.0) ,
329(11.5) ,328(12.9) ,315(20.1) ,313(8.5) , 287 (12.5) ,285 (7.9) ,275 (8.2) ,272 (9.4) , 271 (10.1), 269 (19.9),257 (8.2)
上記式 （IV) および （V) で表される出発化合物は、 もち
'ろん、 上記に説明した方法と全く 同様にして、 式 （m) およ び式 （π) の化合物を経由するこ とにより製造することがで きる。
式 （IV) の化合物のアルキル化は、 ジメ チル硫酸、 ヨウ化 メ チルの如きアルキル化剤を用いる ことにより達成する こ と ができる。
ジメ チル硫酸を用いる場合には、 メ タノ ール、 エタノ ール プロバノ ール等の溶液中、 室温から使用する溶媒の沸点以下 の温度範囲内で 1〜 1 2時間反応させる。 こ の際、 反応性を 高めるために、 炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ゥム等の塩基を加 えるのが好ま し く 、 溶媒に DMS0 (ジメ チルスルホキシ ド） 等 の溶解補助剤を加えても良い。
ヨ ウ化メ チルを用いる場合には、 アセ ト ン、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 プロバノ一ル等の溶媒中、 室温〜 4 0 で程度で 5〜 2 5時間程度反応させる。 この際、 反応性を高めるため に炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ゥム等の塩基を加えるのが好ま しい。
また、 場合によつては上記の 2通りのアルキル化法を組み 合わせて行っても良い。 反応終了後は、 酢酸ェチル、 ヱ一テル等を用いて抽出する ことにより容易に目的物を得ることができ、 ベンゼン、 へキ サン等により再結晶することもできる。
式 （IV ) および式 （V ) の化合物のアルキル化は、 アルコ 一ル類を溶媒として、 アルキル化剤を作用させることにより 行っても良い。 アルコ ール類の具体例と してはメ タノ 一ル、 エタノ ール、 プロノヽ'ノ ーノレ、 イ ソプロノヽ 'ノ 一ノレ、 n—ブタノ ール、 イ ソブタノ ーノレ、 s ec—ブタノ ール、 ter t—ブタノ 一 レ、 n—ペ ンタノ 一 レ、 イ ソ ペ ンタ ノ 一ル、 n ♦キサノ ー ル等が挙げられ、 アルキル化剤としてはジメ チル硫酸、 ジェ チル硫酸または炭素数 1〜 7 のアルキルハラ ィ ド等が挙げら れる。 必要に応じ、 反応を促進するために炭酸力 リ ウム、 炭 酸ナ ト リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム等の塩基を加えても良く 、 溶解補助剤として DMS0等を加えても良い。
反応温度は室温から使用するアルコール類の沸点までの温 度範囲内で、 3 〜； 100 時間程度で反応は終了する。 反応終了 後は、 酢酸ェチル、 エーテル類を用いて抽出することにより 容易に目的物を得る ことができ、 ベンゼン、 へキサン等の一 般的な再結晶溶媒により再結晶するこ とができる。 また、 一 般的に用いられるカラムク ロマ トグラフ ィ ーに付して精製し てもよい。
以下に、 式 （IV ) および式 （V ) の化合物のアルキル化に より式 （ I ) の化合物を製造する方法の実施例を示す。
実施例 2
実施例 1 で得た 2 , 3 —ォキソメ チ レ ンジォキ シ— 2 ' , 3 ' ーメ チ レ ンジォキ シ一 4 , 4 ' ー ジメ ト キ シー 6 ' —メ ト キ シカルボ二ルー 1 , 1 ' ー ビフエ二ルー 6 —カルボキ シ リ ックア シ フ ド 2.59 gをメ タノ ールおよび DMS0に溶解し、 炭 酸カ リ ウム 8. 6 g とジメ チル硫酸 7, 8 gを加えて 8時間還流 した。 放冷後、 メ タノ ールを除去し、 残渣を酢酸ェチルで抽 出し、 酢酸ェチルを除去した。 更にベンゼンを用いて再結晶 して、 下記の理化学的性質を有するジチメ ル 2 ' ， 3 ' - メ チ レ ンジォキ シ一 2 , 3 , 4 , 4 ' ーテ ト ラ メ ト キ シー 1 , 1 ' — ビフヱニル— 6 , 6 ' —ジカルボキシレー トを得た (収率 79.5%) 。
赤外線吸収スぺク ト ル m a cm' 1 ：
1722 , 1638 , 1594 , 1492 , 1462 ， 1434 , 1394 , 1338 , 1324, 1274 , 1244 , 1218 , 1188 , 1168 , 1126 , 1100 , 1042 , 992 プロ ト ン核磁気共鳴スぺク ト ノレ （ <5 ppm in CDC13) ：
3.61(s,6H),3.65(s,3H),3.93(s,3H),3.94(s,3H),
3.97(s,3H),5.96 (d, J == 2.44, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) マススぺク トノレ ：
m/z (¾) 434 (100) ,403 (12.2) ,375 (9.0) ,373 (6.6),
360 (7.4) ,359(5.3) ,345 (9.1) ,344 (10.5) , 343 (9.0) ,329 (7.2) ,315 (6.7) ,223 (44.9) 実施例 3
実施例 1 で得た 2 , 3 —ォキ ソ メ チ レ ンジォキ シ— 2 ' , 3 ' ー メ チ レ ンジォキ シ一 4 , 4 ' — ジメ ト キ シー 6 ' ーメ トキシカルボ二ルー 1 , 1 ' 一ビフヱ二ルー 6 —カルボキ シ リ ックァシ ッ ド 100 wを 1 0 miのアセ ト ンに溶解した後、 炭 酸カ リ ウム 6 O neとヨウ化メ チル 6 8 を加えて室温で 1 2 時間攪拌した。 反応終了後、 ァセ ト ンを除去した残渣を、 酢 酸ェチルで抽出し、 更に溶媒除去して下記の理化学的性質を 有するジメ チル 2 , 3 —ォキソメ チ レ ンジォキ シ一 2 ' , 3 ' —メ チ レ ンジォキ シ一 4 , 4 ' ー ジメ ト キ シー 1 , 1 ' ー ビフエニル— 6 , 6 ' ー ジカルボキ シ レー トを得た （収率 94.5¾) 。
ド B r
赤外線吸収スぺク トル V ma x cm" 1 ：
1726 , 1634 , 1600 , 1568 , 1484 , 1432 , 1408 , 1392 , 1368, 1342 , 1278 , 1246 , 1226 , 1194 , 1172 , 1140 , 1108 , 1034, 974 > 928 , 774
プロ ト ン核磁気共鳴スぺク ト ル （ 5 ppm in CDC13) ：
3.84(s, 3H) , 3.96(s, 3Η) , 4.01 (s, 3Η) , .03 (s33Η) ,
6、 (s,2H)，7.21(s, 1H) , 7.64 (s , 1H)
マススぺク トノレ ：
m/z (%) 389(21.6, M+ — 43), 388 (100, M+ —44),
373 (8.4) ,357 (6.2), 343 (7.4) ,342 (8.4) , 329 (7.1) ,314 (8.0) ,302 (6.5) ,271 (5.8) 実施例 4
実施例 3で得たジメ チル 2 , 3 —ォキソメ チ レ ンジォキ シ一 2 ' , 3 ' ーメ チ レ ンジォキ シ一 4 , 4 ' ー ジメ ト キ シ 一 1 , 1 ' — ビフエニル— 6 , 6 ' ー ジカルボキ シ レー ト 5 0 をメ タノ ールに溶解し、 炭酸カ リ ウムおよびジメ チル 硫酸を加えて 2時間還流した。 反応後、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチルを除去してジメ チル 2 ' , 3 ' —メ チ レ ンジォ キ シー 2 , 3 , 4 , 4 ' —テ ト ラメ ト キ シ 一 1 , 1 ' — ビフ ェニルー 6 , 6 ' —ジカルボキシレー トを得た （収率 100 %) この物質の理化学的性質は実施例 2 のそれと一致した。
実施例 5
実施例 1で得た 2 , 3 —ォキソメ チレ ンジォキシ— 2 ' ,
3 ' ーメ チ レ ンジォキ シ一 4 , 4 ' ー ジメ ト キ シ一 6 ' ーメ ト キ シカルボ二ルー 1 , 1 ' — ビフ ヱ ニル— 6 —カルボキ シ リ ッ ク ア シ ッ ド 209 ragおよびメ タ ノ ー ル 1 5 m£を DMS05 m£に 懸濁し、 炭酸カ リ ウム 346 i¾およびジェチル硫酸 386 呢を加 えた。 この混合物を 5時間還流後、 溶媒除去した残渣を酢酸 ェチルで抽出し、 乾燥して油状物を得た。 これを再結晶して 下記の理化学的性質を有するジメ チル 2 , 3 -ジエ トキシ — 4 , 4 ' ー ジメ ト キ シ ー 2 ' , 3 ' ー メ チ レ ンジォキ シ一 1 , 1 ' ー ビフ エ ニル— 6 , 6 ' — ジカルボキ シ レー ト 195 （収率 8 4 を得た。
融 点 ： 107〜 108 -c
赤外線吸収スぺク ト ル max cm" 1 ：
1722 , 1642 , 1598 , 1486 , 1464 , 1434 , 1414 , 1384 , 1350, 1322 , 1268 , 1244 , 1192 , 1044
プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （ δ ppm in CDC13) ：
1.00(t, J = 7.08HZ )3H), 1.37 (t, J = 7.08Hz , 3H) ,
3.60(s,3H) ,3.66(s,3H) ,3.81(q,d, J = 7.081 .88Hz,2H) , 3.92(s,3H) ,3.97 (s,3H) ,4.15 (q, J = 7.08Hz, 2H) ,
5.9T,5.93(AB, J = 1.47Hz , 2H) ,7.36 (s, 1H) ,7.37 (s, lH) マススペク ト ル ： m/z (%) 462(62，M+ ), 434 (18) , 418 (23) , 402 (23) ,
374(100) ,359 (15) ,345 (18) ,343 (22) ,
331 (12) ,329 (17) ,328 (15) ,315 (23) ,302 (16) 287 (11), 271 (13), 237 (67), 205(14)
5 実施例 6
実施例 1 で得た 2 , 3 —ォキソ メ チレ ンジォキ シ— 2 ' , 3 ' ーメ チ レ ンジォキ シ一 4 , 4 ' ー ジメ トキシ一 6 ' —メ ト キ シカルボ二ルー 1 , 1 ' ー ビフエ二ルー 6 —カルボキ シ リ ックァシッ ド 1.25 gおよびエタノ ール 7 5 m£を DMS02 5 mi 10 に懸濁し、 炭酸カリ ウム 2. 1 gおよびジェチル硫酸 2. 3 gを " 加えた。 この混合物を 2 日間還流後、 溶媒除去した残渣を酢 酸ェチルで抽出し、 乾燥して油状物を得た。 これをフラ ッ シ ユカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔シ リ カゲル ： メ ルク 6 0、 溶 媒 ： 酢酸ェチル— n —へキサ ン （ 1 ： 1 ) 、 圧力 ： 0. 5 ノ 15 cni で精製して下記の理化学的性質を有するジェチル 2 , - 3 — ジエ ト キ シ一 4 , 4 ' ー ジメ ト キ シー 2 ' 、 3 ' ー メ チ レンジォキ シ一 1 , 1 ' — ビフエ二ルー 6 , 6 ' ー ジカルボ キシレー ト 970 を （収率 6 6 %) を得た。
融点 ： 73.0〜74.5で
Br
20 赤外線吸収スぺク ト ル レ max cm"1 ：
1712 , 1642 , 1596 , 1484 , 1464 , 1442， 1414， 1386 , 1370, 1346 , 1334 , 1318 , 1298 , 1242 , 1178 , 1102 , 1042 ブロ ト ン核磁気共鳴スぺク トル （ δ ppm in CDCls) ：
0.98(t, J = 7.08Hz,3H) , 1.02 ( t , J = 7.08Hz , 3H) ,
25 1.03 (t, J = 7.08Hz,3H) , 1.38 (t, J = 7.08Hz , 3H) , 3.83(q, J-7.08Hz,2H) ,3.91(s,3H),3.97(s,3H) ,
4.03 ,d, J = 7.08, 3.42Hz,2H) ,4.08(q, J = 7.08Hz，2H) , 4.13(q, J = 7.08Hz,2H) , 5.95, 5.98 (AB, J = 1.22Hz , 2H)，
7.37(s,lH),7.37(s,lH)
マススペク トル ：
m/z (¾) 490 (100, M+ ), 476 (11) , 16 (14) , 388 (28) ,
371(10), 359(11), 343(13), 315(13〉,
252 (11) ,251 (74) ,223 (30)
実施例 Ί
実施例 3で得たジメ チル 2 , 3 —ォキ ソ メ チ レ ンジォキ シ 一 2 ' , 3 ' ーメ チ レ ンジォキ シ 一 4 , 4 ' ー ジメ ト キ シ - 1 , 1 ' ー ビフ エ ニル— 6 , 6 ' ー ジカルボキ シ レー ト 1. 3 gをメ タノ ール 7 0 miと DMS03 0 miに溶解し、 炭酸力 リ ゥム 2 g とジヱチル硫酸 2. 2 gを加えて一夜還流した。 反応 終了後、 酢酸ェチルで抽出、 乾燥して油状物を得た。 この油 状物を酢酸ェチルで再結晶して下記の理化学的性質を有する ジメ チル 2 —エ ト キ シ一 2 ' , 3 ' —メ チ レ ンジォキ シ 一 3 , 4 , 4 ' — ト リ メ ト キ シ— 1 , 1 ' —ビ 'フ ヱ 二ルー 6 , 6 ' — ジカルボキ シ レー ト 966 % (収率 74.5%) を得た。 融 点 ： 93〜94'c
赤外線吸収スぺク ト ル ma x cm" 1 ：
1720 , 1642， 1598 , 1486 , 1464 , 1432 , 1414 , 1384 , 1350： 1322 , 1270 , 1246 , 1192 , 1174 , 1124 , 1102 , 1046
プロ ト ン核磁気共鳴スぺク トル （ <5 ppm in CDC13) ：
l.OKt, J = 7.08Hz, 3H) ,3.61(3 ,3H) ,3.66 (s,3H), 3.80 ,d, J = 7.08,2.69Hz,2H) ,3.93(s,6H)，3.98(s,3H) , 5.95,5.97(AB, J = 1.46Hz, 2H) ,7.36 (s,lH)，7.38 (s, 1H) マススぺク トル ：
m/z (%) 448 (100, M+ ) , 434 (10) , 418 (12) , 389 (18) ,
388 (45) ,373 (13) ,357 (12) ,329 (10) ,
237(65) ,205(14)
実施例 8
実施例 3で得たジメチル 2 , 3 —ォキソメ チ レ ンジォキ シ一 2 ' , 3 ' —メ チ レ ンジォキ シ一 4 , 4 ' ー ジメ ト キ シ — 1 , 1 ' ー ビフ エニル— 6 , 6 ' — ジカルボキ シ レー ト
1.72 gをェタノ ール 100 miと DMS03 5 mUこ溶解し、 炭酸力 リ ゥム 2.76 gとジメ チル硫酸 2.52 gを加えて一夜還流した。 反 応終了後、 酢酸ェチルで抽出、 乾燥して油状物を得た。 これ をフ ラ ッ シュカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一 〔シ リ カゲル ： メ ル ク 6 0、 溶媒 ： 酢酸ヱチルー n —へキサ ン （ 3 ： 2 ) 、 圧力： 0. 5 kg / erf ) で精製して下記の理化学的性質を有するジェチ ル 2 ' , 3 ' —メ チ レ ンジォキシ一 2 , 3 , 4 , 4 ' —テ ト ラ メ トキシー 1 , 1 ' ー ビフエ二ルー 6 , 6 ' ー ジカルボ キシレー ト 1.16 g (収率 6 3 % ) を得た。
融 点 ： 95.0〜96.5'c
赤外線吸収スぺク トル max cm"1 ：
1712 , 1642 , 1596 , 1486 , 1462 , 1428 , 1398 , 1370 , 1334, 1320 , 1300 , 1244 , 1192 , 1178 ， 1126 , 1102 , 1044 プロ ト ン核磁気共鴉スぺク トル （ 3 ppm in CDCla) ：
0.99 (t， J = 7.08Hz,3H), 1.05 ( t , J - 7.08 Hz , 3H) , 3.63 (s , 3H) 3.94(s,6H) ,3.98(s,3H) s .04(q, J = 7.08Hz,2H) ,
4.07(q, J = 7.05Hz,2H) , 5.96, 5.99 (AB, J = 1. 6Hz , 2H) , 7.38(s, lH) ,7.39(s, lH)
マ ス ス ぺ ク ト クレ ：
ffl/z {%) 462 (100, M+ ) , 345 (14) , 344 (11) , 329 (10) ,
237 (16) , 209 (30)
実施例 9
実施例 3で得たジメ チル 2 ， 3 —ォキソメ チレンジォキ シ一 2 ' , 3 ' —メ チレンジォキシ一 4 , 4 ' —ジメ トキシ — 1 , 1ノ ービフヱ二ルー 6 , 6 ' —ジカルボキシレー ト
980 を η —プロバノ ール 6 0 miと DMS02 O m に溶解し、 炭 酸カ リ ウム 1.57 g とジェチル硫酸 1.75 gを加えて 5時間還流 した。 反応終了後、 酢酸ェチルで抽出、 乾燥して油状物を得 た。 これをフラ ッ シュカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー 〔シリ カゲ ル ： メ ルク 6 0、 溶媒 ： 酢酸ェチル一 n —へキサン （ 1 ： 1 ) 圧力 ： 0. 5 kgZdl〕 で精製して下記の理化学的性質を有する メ チノレ 2 —エ トキシー 2 ' , 3 ' —メ チレンジォキシ一 6 —プロポキシカルボ二ルー 3 , 4 , 4 ' ー ト リ メ トキシ— 1 , 1 ' 一ビフヱ二ルー 6 ' —カルボキシレー ト 645 us (収率 6 0 %) を得た。
融 点 ： 74.5〜76'c
赤外線吸収ス ぺク トル raax cm"1 ：
1720 , 1642 , 1598 , 1486 , 1464 , 1428 , 1414 , 1386 , 1350, 1336 , 1320 , 1268 , 1244 , 1192 , 1176 , 1102 , 1042 プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （ ppm in CDC13) ： 0.75(t, J = 7.33Hz,3H) , 1.01 (t, J = 7.08Hz , 3H) , 1. 0 (m, 2H) , 3.65(s,3H), 3.80(q,d, J = 7.08,1.9511z,2H) ,3.92(s,6H) , 3.97(s,3H), 3.92〜3.97(2H),5.95, 5.97 (AB, J = 1.22Hz , 2H) 7.37(s,lH),7.38(s,lH)
マススペク ト ル ：
m/z (¾) 476(100, M+ ), 462 (12) , 389 (19) , 388 (43) ,
373(12) ,575 (15) ,329 (17) ,265 (17) ,224 (11) , 223 (90)
実施例 1 0
実施例 3 で得たジメ チル 2 , 3 —ォキソメ チレンジォキ シー 2 ' , 3 ' ー メ チ レンジォキ シ一 4 , 4 ' ー ジメ トキ シ 一 1 , 1 ' 一 ビフ ヱニル一 6 , 6 ' ー ジカルボキ シ レー ト 748 を n—プロバノ ール 4 5 m£と DMS01 5 に溶解し、 炭 酸力リ ウム 1.19 g とジェチル硫酸 1.33 gを加えて 2 日間還流 した。 反応終了後、 酢酸ェチルで抽出、 乾燥して油状物を得 た。 これをフ ラ ッ シュカ ラムク ロマ ト グラフ ィ ー 〔シ リ カゲ ル ： メ ルク 6 0、 溶媒 ： 酢酸ェチル— n —へキサ ン （ 1 ： 1 )、 圧力 ： 0. 5 kg crf〕 で精製して下記の理化学的性質を有する ジプロ ビル 2 —エ ト キ シ 一 2 ' > 3 ' —メ チ レ ンジォキ シ 一 3 , 4 , 4 ' — ト リ メ ト キ シ— 1 , 1 ' — ビフヱ二ルー 6 , 6 ' —カルボキ シ レー ト 495 (収率 5 7 ¾) を得た。
融 点 ： 41〜42で
赤外線吸収スぺク トル max cm - 1 ：
1714 , 1642 , 1596 , 1486 , 1464 , 1428 , 1414 , 1390 , 1350, 1320 , 1242 , 1178 , 1102 ， 1042 プロ ト ン核磁気共鳴スぺク トル （ 5 ppm in CDC13) ：
0.74(t, J = 7.33Hz,3H) , 0.79 (t, J = 7.33Hz , 3H) ,
l.OKt, J = 7.08HZ )3H), 1.33〜 1.49 (m, 4H) ,
3.80(q5d, J = 7.08, 1.71Hz,2H) ,3.96(t, J = 6.38Hz,2H) , 3.99 (t, J = 6.83Hz, 2H) ,3.92(8, 3H) ,3.93 (s,3H) ,3.97 (s,3H)
5.94,5.97 (AB, J = 1.46Hz,2H) ,7.38(s, 1H) ,7.39(s, 1H) マススぺク ト ゾレ ：
m/z (%) 504 (89, + ) , 490 (14) , 417 (13) , 416 (32) ,
359 (11) ,357 (15) ,331 (12) ,330 (11) ,329 (18) 315 (11) , 365 (22) ,224 (12) ,223 (100) 式 （ I ) において R ,が低級アルキル基であり、 R 3および R 4 が水素原子である化合物は、 式 （ I ) において R, , および が低級アルキル基である化合物をアルカ リ加水分解するこ とにより得るこ とができ る。 アルカ リ加水分解は、 通常用い られる一般的な手法により行う ことができ、 塩基の具体例と しては水酸化力 リ ゥムおよび水酸化ナ ト リ ゥムが挙げられる。 以下に、 アルカ リ加水分解によるビフ ユニル誘導体の製造 の実施例を示す。
実施例 1 1
実施例 2で得たジメ チル 2 ' , 3 ' — メ チ レ ンジォキ シ
— 2 , 3 , 4 , 4 ' —テ ト ラ メ ト キ シ一 1 , 1 ' 一 ビフ ヱ二 ルー 6 , 6 ' ー ジカルボキ シ レー ト 1. 3 gをジォキサ ン 5 0 miに溶解し、 5 %水酸化力 リ ウム 1 0 wを加えて 7 0 で に加 温して、 一晩攬拌した。 3 N塩酸で pH 1 にすると結晶が折出 した。 析出した結晶を濾取し、 エタ ノ ールで再結晶して下記 の理化学的性質を有する 2 ' , 3 ' —メ チレ ンジォキシ— 2 ; 3 , 4 , 4 ' —テ ト ラメ トキ シー 1 , 1 ' — ビフ エニル— 6 : 6 ' ー ジカルボキ シ リ フ ク ア シ フ ド 1.12 g (収率 9 2 % ) を 得た。
融 点 ： 257.7〜259 *c
K g I*
赤外線吸収スぺク ト ル nax cm" 1 ：
3000〜2500 , 1690 , 1638 , 1594 , 1492 , 1454 , 1422 , 1392： 1324 , 1270 , 1234 , 1196 , 1156 , 1130 , 1104 , 1038 , 984 ： 928
プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （ <5 ppm in CDC13) ：
3.16(s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 3.95 (s .3H) , 3.98 (s, 3H) ,
5.99, 6.00 (AB, J = 1.47Hz , 2H) , 7.43(s, 1H) , 7.46(s, lH) F Dマススペク トル ：
m/z ( ¾ ) 434 (M+ )
実施例 1 2
実施例 6で得たジェチル 2 , 3 —ジェ トキシー 4 , 4 ' ー ジメ ト キ シ一 2 ' , 3 ' ーメ チ レ ンジォキ シ _ 1 , 1 ' 一 ビフエ二ルー 6 , 6 ' — ジカルボキ シ レー ト 4 9 をジォキ サ ン 4 m£に溶解し、 5 %水酸化力リ ゥム水溶液 1 mfを加えた 後 7 0 'cに加温し、 一夜攪拌した。 3 N塩酸で ρΗ 1 〜 2 とし た後、 クロ口ホルムで抽出、 溶媒除去して下記の理化学的性 質を有する 2 , 3 —ジエ トキシ— 4 , 4 ' —ジメ トキシ— 2 ' , 3 ' ーメ チ レ ンジォキ シ一 1 , 1 ' — ビフエ二ルー 6 : 6 ' —ジカルボキ シリ ッ ク ア シ フ ド 3 8 mg (収率 8 8 % ) を 得た。 融 点 ： 262〜 263 -c
H Γ
赤外線吸収スぺク トル v >«ax cm" 1 ：
2750 - 2500 , 1696 , 1640 , 1598 , 1486 , 1464 , 1438 , 1414, 1384 , 1328 , 1278 , 1252 , 1196 ， 1160 , 1128 , 1102 , 1038, プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （ 3 ppm 〖η CDC13) ：
0.98(t, J = 7.08Hz,3H) , 1.32 ( t , J = 7.08 Hz , 3H) ,
3.6— 3.9 (m,2H)， 3.92 (s， 3H) ,3.97 (s, 3H) ,
4.15(q, J = 7.08Hz)2H) , 5.94, 5.98 (AB, J = 1.22Hz,2H) ,
7.42(s, 1H) ,7.45(s, 1H)
F Dマススペク ト ル ：
m/z ( % ) 434 (M+ )
実施例 1 3
実施例 9で得たメ チル 2 —エ ト キ シ— 2 ' , 3 ' —メ チ レ ンジォキ シ一 6 —プロ ポキ シカ ルボ二ルー 3 , 4 , 4 ' 一 ト リ メ ト キ シ — 1 , 1 ' 一 ビフ ヱ二ルー 6 ' —カルボキ シ レ ― ト 4 8 をジォキサ ン 4 に溶解し、 5 %水酸化カ リ ウム 水溶液 1 を加えた後 7 0で に加温し、 一夜攪拌した。 3 N 塩酸で PH I とした後、 ク ロ口ホルムで抽出、 溶媒除去して下 記の理化学的性質を有する 2 —エ トキ シ— 2 ' , 3 ' —メ チ レ ンジォキ シ 一 3 , 4 , 4 ' ー ト リ メ ト キ シー 1 , 1 ' — ビ フ エ二ルー 6 , 6 ' — ジカルボキ シ リ ッ ク ア シ フ ド 3 6 ι¾ (収率 8 6 % ) を得た。
融 点 ： 236〜 237 *c
ί*ド Γ
赤外線吸収スぺク トル v max cm"1 ：
2700 - 2400 , 1694 , 1642 , 1600 , 1486 , 1462 , 1414 , 1384: 1322 , 1284 , 1260 , 1196 , 1180 , 1158 , 1130 , 1102 ブロ ト ン核磁気共鳴スぺク トル （ δ ppm in CDC13) ：
0.97(t, J = 7.08Hz, 3H), 3.7-4.0 (m,2H) ,3.91 (s,6H) ,
3.96(s,3H), 5.94,5.98 (AB, J = 1.22Hz ,2H) ,7.41(5 , 1H),
7.44(s,lH)
F Dマススぺク トル ：
m/z {%) 420(M+ ) 産業上の利用可能性
本発明によれば、 以下に示すような効果が得られる。
① 本発明の式 （ I ) の化合物は肝障害改善作用を有し、 肝疾患の治療に有効である。
② 本発明の製造方法は高収率であり、 再結晶法により精 製でき、 操作が非常に簡便であるため、 工業化に適してい る。
③ 本発明の方法によれば、 一方のメ チレ ンジォキシ基の みを選択的に高収率で開裂させることができる。
④ 本発明の方法によれば、 選択的なエステル交換が可能 である。
⑤ 式 （ I ) の 2位のアルキルエーテル基に対しては、 ァ ルキル化剤の選択により、 任意のアルキル基を導入すること ができる。
次に、 式 （ I ) の化合物が肝障害改善作用を有することに ついて実験例を挙げて説明する。 実験例 1
7週齢の S D系雄性ラ ッ トを 1群 1 0匹として、 2 4時間 絶食させた後、 実施例 1 〜 3および実施例 5 〜 1 0で得た化 合物 3 0および 100 kgをそれぞれ 1 %ツイ ー ン （Tween) 80ノ生理食塩水に懸濁して腹腔内投与し、 3 0分後、 2 5 % 四塩化炭素 -オリ ーブ油混液を 4 kg経口投与し、 この後 2 4時間後に採血および肝摘出を行った。 実施例 1 〜 3およ び 5 〜 1 0で得た化合物を加えない以外は上記と同様に処理 した群をコ ン ト ロール群とした。
その結果、 コ ン ト ロ ール群の sGPT値 (serum Glutamic Pyruvic Transaminase) は 6690 ± 979 であるのに対し、 実施 例 1で得た化合物 3 0 投与群の sGPT値は 3372 ± 772 、 100 投与群は 2620 ± 340 であり、 実施例 2で得た化合 物 3 0 ノ kg投与群の sGPT値は 2030 ± 295 、 100 /kg投与 群は 1675 ± 357 であり、 実施例 3で得た化合物 3 0 ノ kg投 与群の sGPT値は 2845 ± 340 、 100 / kg投与群は 1220 ± 540 であった。
また、 実施例 5 〜 1 0で得た化合物 100 kg投与した群 について得られた結果は、 下記第 1表に示す通りであった
第 1 表
Figure imgf000028_0001
これらの結果から、 式 （ I ) の化合物に肝障害改善作用が 認められた。
実験例 2
7週齢の S D系雄性ラ ッ トを 1群 1 0匹として、 2 4時間 絶食させた後、 実施例 2 , 6および 8で得た化合物 ΙΟΟπβΖ kgを 1 %ツイ ーン （Tween)80ノ精製水に懸濁して経口投与し. 3 0分後、 2 5 %四塩化炭素ーォリ一ブ油混液を 2 腹 腔内投与し、 その 2 4時間後に腹下動脈より採血し、 sGOT値 、serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase)およひ sGPT値 を測定した。 その結果を第 2表に示す。 第 2 表
Figure imgf000029_0001
次に、 実施例 5 〜 1 3で得た化合物を、 d d Y系マウスに 経口投与したところ （各用量 1群 1 0匹） 、 lOOO Zkgまで 投与しても死亡例は認められなかった。
さらに、 以上の結果から考えて、 本発明の肝障害改善剤は、 式 （ I ) の化合物の重量として、 柽ロ投与で成人 1 日 5 〜 8 0 mg. 非経口投与で成人 1 日 0. 1 〜 1 0 wを数回に分けて 投与するのが適当と思われる。
本発明の式 （ I ) の化合物は、 製剤に用いられる適当な溶 剤、 陚形剤、 補助剤などを使用して、 製剤製造の常法に従つ て液剤、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 腸溶剤およびカブセル剤など の製剤を作ることができる。
処方にあたっては、 他の医療活性成分との配合剤とするこ ともできる。
経口投与のためには、 少なく とも一種の賦形剤、 例えばデ ンブン、 乳糖、 白耱、 マ ンニッ ト、 カルボキ シメ チルセル口 —ス等を用いて錠剤、 丸剤、 カ プセル剤、 散剤、 顆粒剤等に 処方することができる。
この種の製剤には、 適宜前記賦形剤の他に、 例えばステア リ ン酸マグネシウム、 ラウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 タルク等の 滑沢剤、 デキス ト リ ン、 結晶セルロース、 ポリ ビニルビロ リ ドン、 アラビアゴム、 トウモロコ シデンプン、 ゼラチン等の 結合剤、 繊維素ダルコール酸ナ ト リ ウム、 織維素ダルコ—ル 酸カ リ ウム、 ノ レイ ショ デンプン、 力ノレボキシメ チルセル α
—ス等の崩壤剤、 軟質無水ケィ酸等の流動性促進剤を使用す ることができる。 また、 本発明の薬剤は、 懸濁液、 ェマルジ ヨ ン剤、 シロ ップ剤、 エリ キシル剤としても投与することが でき、 これらの各種剤形には、 矯味矯臭剤、 着色剤を含有し てもよい。
注射剤を製造する場合には、 希釈剤として、 一般に注射用 蒸留水、 生理食塩水、 デキス トロース水溶液、 注射用植物油、 プロピレングリ コール、 ポリ エチレングリ コール等を用いる ことができる。 さらに、 必要に応じて、 適宜、 等張化剤、 安 定剤、 防腐剤、 無痛化剤等を加えてもよい。 また、 この種の 剤形の場合、 滅菌された注射用溶液に溶解することが望まし い。
以下に、 本発明に係る肝障害改善剤の製剤の例を示す。
実施例 1 4
実施例 5で得た化合物 0. 5gを細末とし、 これを乳糖 98. 5 g およびステアリ ン酸マグネシウム 1 g と混合し、 この混合物 を単発式スラ ッグ打錠機にて打錠して直径 2 0 «、 重量 2. 3 gのスラ ッグ錠を作り これをオシレーターにて破砕し、 整粒 し、 篩別して 20〜 50メ ッシュの粒子の良好な顆粒剤を得た。 本顆粒剤は 1 g中に実施例 5で得た化合物 5 wを含有して いるが、 症状に合わせて 1回 1〜 5 gを 1 日 3面服用する。 実施例 1 5
実施例 6で得た化合物 0. 5 gを細末とし、 これを乳糖 98 . 5 gおよびステァリ ン酸マグネシウム 1 g と混合し、 この混合 物を単発式スラ ッグ打錠機にて打錠して直径 2 0 «、 重量 2. 3 gのスラ ッグ錠を作り これをオシレーターにて破砕し、 整粒し、 篩別して 20〜 50メ ッ シュの粒子の良好な顆粒剤を得 た。
本顆粒剤は 1 g中に実施例 6で得た化合物 5 を含有して いるが、 症状に合わせて 1 回 1〜 5 gを 1 日 3回服用する。 実施例 1 6
実施例 Ίで得た化合物 2. 5 gに微結晶セル口ース 9 3 g、 繊維素ダルコ一ル酸ナ ト リ ウム 3 gおよびステア リ ン酸マグ ネシゥム 1. 5 gを加えて混合し、 この混合物を単発式打锭機 にて打錠して径 9 «、 重量 200 wの錠剤を製造した。
本錠剤は、 1錠中に実施例 7で得た化合物 5 を含有して いるが、 症状に合わせて 1回 1〜 5錠を 1 日 3回服用する。 実施例 1 7
実施例 8 で得た化合物 2. 5 gに微結晶セル口ース 9 3 g、 繊維素グルコール酸ナ ト リ ゥム 3 gおよびステア リ ン酸マグ ネシゥム 1. 5 gを加えて混合し、 この混合物を単発式打錠機 にて打錠して径 9 «、 重量 200 π«の錠剤を製造した。
本錠剤は、 1錠中に実施例 8で得た化合物 5 wを含有して いるが、 症状に合わせて 1 回 1 〜 5錠を 1 日 3回服用する。 実施例 1 8
実施例 9で得た化合物 5 gを細末とし、 これを乳糖 91 . 5 g、 軟質無水ケィ酸 0. 5 gおよび微結晶セルロ ース 3 g と混合し、 この 100 ι¾づっを硬カプセルに充塡してカプセル剤を得た。 本カプセル剤は、 1 カブセル中に実施例 9で得た化合物 5 n«rを含有しているが、 症状に合わせて 1回 1 〜 2 カプセルを 1 日 3回服用する。
実施例 1 9
実施例 1 0で得た化合物 5 gを細末とし、 これを乳糖 91 . 5 g、 軽質無水ケィ酸 0. 5 gおよび微結晶セル口 ース 3 g と混 合し、 この 100 ι«づっを硬カプセルに充塡してカブセル剤を 得た。
本力プセル剤は、 1 力プセル中に実施例 1 0で得た化合物 5 呢を含有しているが、 症状に合わせて 1回 1 〜 2 カ プセル を 1 日 3回服用する。
実施例 2 0
実施例 1 2 で得た化合物 1 0 π«を滅菌バイ アルに充填封印 し、 用時に 5 %ブドウ糖溶液または生理食塩水を用いて溶解 し、 輸液 500 m£あたり、 2 〜 4時間かけて点滴静注する。
実施例 2 1
実施例 1 3 で得た化合物 1 0 wを滅菌バイ アルに充塡封印 し、 用時に 5 %ブドウ糖溶液または生理食塩水を用いて溶解 し、 輸液 500 m£あたり、 2 〜 4時間かけて点滴静注する。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （ I ) 、
Figure imgf000033_0001
(上式中、 R。および R,はそれぞれ独立に低級アルキル基を表 し、 あるいはいっ しょになって 0 = C< を表し、 Rzは ~3ァ ルキル基を表し、 R3および R*はそれぞれ水素原子または低級 アルキル基を表す）
で表わされるビフ ヱニル誘導体。
2. R。および がいつし ょ になって 0 = C< を形成し、 R3 が水素原子である請求の範囲第 1項記載の化合物。
3. が ~3アルキル基である請求の範囲第 2項記載の化 合物。
4. Roおよび R,がいつしよ になって 0 = C< を形成し、 83 が低級アルキル基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
5. R2がメ チル基であり、 R3および R4がメ チル基である請 求の範囲第 4項記載の化合物。
6. R。および R,が低級アルキル基である請求の範囲第 1項 記載の化合物。
7. R2がメ チル基である請求の範囲第 6項記載の化合物。
8. R3および がェチル基である請求の範囲第 Ί項記載の 化合物。
9. 請求の範囲第 1項に記載した、 式 （ I ) において お よび R,がいつし ょ になって 0==C< を形成し、 が水素原子 であり、 R が低級アルキル基である化合物を製造するに際し て、 式 （ Π ) 、
Figure imgf000034_0001
(上式中、 Rzおよび R4は請求の範囲第 1項の規定に同一であ り、 R5はアルキル基を表す）
で表される化合物を酢酸と反応させることを含む方法。
10. 式 （ Π ) の化合物が式 （111) 、
Figure imgf000034_0002
(上式中、 R 2および は請求の範囲第 1項の規定に同一であ り、 R 5は請求の範囲第 9項の規定に同一である）
で表される化合物を四酢酸鉛と反応させることにより製造さ れる請求の範囲第 9項記載の方法。
11. 請求の範囲第 1項に記載した、 式 （ I ) においてのお よび が低級アルキル基であるかまたはいっ しょになって
0 = C< を形成し、 R 3が低級アルキル基である化合物を製造 するに際して、 式 （IV ) 、
Figure imgf000035_0001
(上式中、 R 2は請求の範囲第 1項の規定に同一である） で表される化合物をアルキル化することを含む方法。
12. ァルキル化がァセ ト ンまたはアルコールを溶媒と して 行われる請求の範囲第 1 1項記載の方法。
13. 請求の範囲第 1項に記載した、 式 （ I ) においてのお よび が低級アルキルである化合物を製造するに際して、 式
( V ) 、
Figure imgf000036_0001
(上式中、 R2は請求の範囲第 1項の規定に同一である） で表される化合物をアルキル化するこ とを含む方法。
14. ァルキル化がアルコ―ルを溶媒として行われる請求の 範囲第 1 3項記載の方法。
15. 請求の範囲第 1項に記載した、 式 （ I ) において お よび が低級アルキル基であり、 R3および が水素原子であ る化合物を製造するに際して、 式 （ I ) において !?。 ， 1^ , 83 および が低級アルキル基である化合物をアルカ リ加水分解 することを含む方法。
16. 式 （ I ) 、
Figure imgf000037_0001
(上式中、 R。および はそれぞれ低級アルキル基を表し、 あ るいはいつ し ょ になって 0 = C< を表し、 R2は Ct~3アルキル 基を表し、 β3および R4はそれぞれ水素原子または低級アルキ ル基を表す） で表わされるビフユニル誘導体を有効成分とす る肝障害改善剤。
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