WO1987006936A1 - Sialosylcholesterol, process for its preparation, and drug for treating diseases of nervous system - Google Patents
Sialosylcholesterol, process for its preparation, and drug for treating diseases of nervous system Download PDFInfo
- Publication number
- WO1987006936A1 WO1987006936A1 PCT/JP1987/000288 JP8700288W WO8706936A1 WO 1987006936 A1 WO1987006936 A1 WO 1987006936A1 JP 8700288 W JP8700288 W JP 8700288W WO 8706936 A1 WO8706936 A1 WO 8706936A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- cholesterol
- therapeutic agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Definitions
- the present invention relates to siacosylcolesterol, particularly to siacosylcolesterol as an agent useful for treating various diseases caused by disorders of the peripheral nervous system or central nervous system.
- Sialic acid is known to exist as a shea complex (glycoproteins, glycolipids, oligosaccharides, and polysaccharides) on the animal kingdom or on the cell surface of some bacteria.
- this compound has gained medical and pharmacological importance such as neurological function, cancer, inflammation, immunity, virus-infected cell differentiation, and hormon receptor, and has attracted attention as a unique active molecule localized on the cell surface. You. However, the role played by sialic acid in the shear complex is still far from speculative.
- sialocylcosterol is useful as a therapeutic agent for a neuropathy disease.
- An object of the present invention is to provide a novel sirosilco sterol.
- Another object of the present invention is to provide a method for producing a novel sirosilco sterol.
- Still another object of the present invention is to provide a novel agent for treating a neurological disease.
- sialosylcholesterol of the present invention exists as a Na salt, it has excellent water solubility, and expands its use as a pharmaceutical.
- the present invention is a.
- Equation (4)
- the present invention also provides a method for producing the compound ( 4 > or), Equation ⁇
- the present invention relates to a therapeutic agent for a neuropathy disease containing the compound (4) or (5).
- the compound of the formula (1) used in the present invention is a known compound and can be easily obtained commercially.
- the compound of the formula (1) is treated with cholesterol at normal pressure for about 20 to 25 tons in the presence of a catalyst for the reaction of Koenigs-Knorr. Incubate at temperature for about 1-7 days. In this case, cholesterol is used in an amount of about 1 to 5 moles per 1 mole of Compound (1).
- mercuric bromide mercuric cyanide
- silver perchlorate silver trifluoromethanesulfonate
- silver triacetate silver triacetate
- the above catalyst is used in the range of about 1.0 equivalent to 1.2 equivalents relative to 1 equivalent of compound (1).
- the solvent examples include acetonitrile, nitrometan, aceton, benzene, tetrahydrofuran, dichloromethane, and the like. Above all, benzene, dichloromethane, and tetrahydrofuran are the preferred solvents.
- dry light or molecular sieve 4A is used as a desiccant.
- reaction product (2) or (3) thus obtained is isolated and purified by a conventional method such as column chromatography.
- these products are hydrolyzed to convert a methoxycarbonyl group into a sodium carboxy group and an acetyl group into hydrogen by a conventional method, for example, about 1 to 3 N of an alkaline solution.
- the target compounds (4) and (5) of the present invention can be produced by treating the solution with the solution at a temperature of about 15 to 25 for about 5 to 15 hours.
- the method of administration of the compound of the present invention can be oral or oral, but eye drops, inhalation, intramuscular injection, subcutaneous injection and intravenous injection are preferred.
- the dosage depends on the severity of the disease and the weight of the patient, but is preferably between 0.001 and 10 mg. [Best mode for carrying out the invention]
- Example 20 The compound ( 2 ) obtained in Example 1 was dissolved in 2 m of methanol, 3 m £ of a 1N sodium hydroxide solution was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 2 m of water was added to the reaction solution, and the mixture was neutralized with Dowex 50. A small amount of the precipitate was removed by filtration, and the filtrate was dried under reduced pressure. 31.4 mg of compound (4) (79.7) was obtained as a white powder.
- Methyl 5 acetamide—4,7,8,9 Tetra—0—acetyl 2—0— (5—cholestene 3— / 5-yl) —3,5—
- Didoxy-D-glycero D-galacto 2 50 mg of nonuro villanosonate (compound (2)) was dissolved in 100 m ⁇ of methanol and stirred. While slightly dropping a little less than 20 m of 2N sodium hydroxide aqueous solution to make about 0.2N sodium hydroxide / methanol solution. Saponification was performed by stirring overnight at warm.
- Example 7 The same operation as in Example 7 was carried out except that compound (3) was used instead of compound (2), to obtain compound (35 mg, 86 mg). Physical constants of this compound were substantially the same as those of Example 2.
- One vial contained 0.5 mg of the compound of the present invention and 1 mi of physiological saline, and was used after dissolving using a freeze-dried injection and 1 ml of distilled water for injection.
- the capsule was for powder aerosol, and the packaging material was for liquid aerosol. Next, a test for confirming the neurite outgrowth promoting effects of the compounds (4) and (5) of the present invention will be described.
- Test Example 1 Effect on proliferation of neuroblastoma cell line Neuro 2a
- FCS Dulbecco's Modified Eagle's Medium
- the minimum effective concentration of the compound (4) when compared with GQ lb, minimum effective concentrated compound (4): degree 1 0 ng / m ⁇ , G t Is 10 g / m ⁇ and GQ lb is 10 g / m ⁇ .
- compound (4) has 420 times the activity of GM, and 270 times the activity of GQ lb. Show.
- the minimum effective concentration of compound (5) was 100 ng / m ⁇ and compound (5) was It shows 0.42 times the activity of GM, and 27 times the activity of GQ lb.
- GM,, and GQ had no activity after 24 hours, whereas compounds (4) and (5) had activity from 10 ng / m £ after 24 hours. It is shown to have neurite outgrowth activity.
- LD 5. 93 mg / kg (compound (4)).
- LD 50 291 mg / kg kg (compound))
- the sirosilco restosterol of the present invention is particularly useful as a therapeutic agent for dementia disorders, f, and the like.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
明 細 書
シア コ シルコ レステロ ール及びその製造
方法、 並びにそれを用いる神経障害疾患 治療剤
〔技術分野〕
本発明は、 シアコシルコ レステ ロ ール、 特に末梢神経系又は中 枢神柽系の障害に起因する各種疾患の治療に有用な薬剤としての シア コ シルコ レステロールに関する。
〔背景技術〕
シアル酸は、 動物界あるいはい く つかの細菌の細胞表面にシァ 口複合体 （糖蛋白、 糖脂質、 オリ ゴ糖、 および多糖） として存在 することが知られている。
この化合物は近年、 神経機能、 癌、 炎症、 免疫、 ウ イ ルス感染 細胞分化、 ホルモ ン レセプ 一など、 医学ならびに薬学的に重要 視され、 細胞表面に局在する特異な活性分子として注目されてい る。 しかしながら、 シァ π複合体においてシアル酸の演ずる役割 については、 いまだ推測の域を出るものではない。
この化合物は更に、 多 く の天然物有機化学者によつて研究され 既に各種誘導体に導かれている。 しかしながら、 顕著な生理活性 を有する誘導体は今だ知られていなかった。
さ らに近年、 造血臓器の悪性腫瘍をはじめ、 各種癌疾患、 膠原 病などの治療の多角化によって、 確かに延命効果がもたらされて いる。 しかしその反面、 使用する薬剤、 例えば副腎皮質ホルモ ン 剤や、 免疫抑制剤の使用の頻度の増加することがさけられず、 そ の結果いわゆる免疫力の低下 · 減少と共に、 多く の副作用がおこ りつつある。
本発明者等は、 生体固有成分である シアル酸に注目し、 その化
学的修飾によって副作用が少なく、 かつ免疫監視機構の調整作用 をもつ、 免疫調整剤の研究を鋭意行ない、 その結果免疫調整作用 を持つシァロシルコ レステロールの製造に到達したのである。 し かも、 本発明のシァロ シルコ レステロールは神経障害疾患治療剤 として有用であることも発見された。
これは、 本発明のシァロ シルコ レステロールを、 マウス由来の 神経芽腫瘍細胞 （ Neur o2a)の培養に用いて、 その活性を試験した ところ、 神経突起の生長を促す作用を有するとの知見に基づく も のである。
本発明は、 新規なシァロ シルコ レステロールを提供する ことを 目的とする。
本発明の別の目的は新規なシァロ シルコ レステロールの製造方 法を提烘することにある。
更に、 本発明の今一つの目的は、 新規な神経障害疾患治寧剤を 提供することにある。
尚、 本発明のシァロシルコ レステロールは Na塩で存在するため, すぐれた水溶性を有するものであり、 医薬品としての用途を拡大 するものである。
本発明は、
式 (4) ：
で示される化合物に閲する。
また、 本発明は、 上記化合物 (4>又は )の製造方法であって、
式 ω
で示される化合物 (1)と、 コ レステロ一ルとを反応させ
式 (2) ：
で示される化合物 (2)又は )を得、 つぎにこの化合物 (2)又は (3)を加 水分解する ことを含むシァロ シルコ レステロ一ルの製造方法に関
する
更に、 本発明は、 上記化合物 (4)又は (5)を含有する神経障害疾患 治療剤に関する。
本発明を以下で詳述する。
まず、 本発明の化合物 (4)及び (5)の製造工程の概略を次のスキー ムにより示す。
COOCHs 化 3) 滅分解
本発明に於いて使用する式 (1)の化合物は公知化合物であり、 容 易に商業的に入手し得る。
上記製造方法に於いて、 式 (1)の化合物をケ一二ッ ヒス一クノ ル ( Koen i gs- Knorr)反応用触媒の存在下にコ レステロールを常圧で 約 2 0〜 2 5 tの温度で約 1〜 7 日反応させる。 その際、 コ レス テロールは化合物 (1) 1 モルに対して約 1〜 5倍モルを用いる。
この場合、 上記触媒としては、 臭化第二水銀、 シアン化第二水 銀、 過塩素酸銀、 ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸銀、 ト リ フルォ 口酢酸銀等が使用できる。
上記触媒は化合物 (1) 1当量に対して約 1. 0当量〜 1. 2当量の範 囲で使用する。
また、 溶媒としてはァセ トニ ト リル、 ニ ト ロメ タ ン、 アセ ト ン、 ベンゼン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジク ロルメ タ ン、 等が挙げられ る。 就中、 ベンゼン、 ジク ロルメ タ ン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ンが好 ま しい溶媒である。 その他、 乾燥剤としてド リ ーライ ト （Dr i er i te) またはモレキュ ラーシ一ブス 4 Aが用いられる。
かく して得られた反応生成物 (2)又は (3)は、 カ ラムクロマ トグラ フィ 一の如き常法により単離、 精製される。
更に、 これら生成物は加水分解してメ トキシカルボニル基をナ ト リ ウムカルボ午シル基に、 ァセチル基を水素に変換する加水分 解は、 常法により、 例えば約 1〜 3 Nのアル力 リ溶液で約 1 5〜 2 5 の温度で約 5〜 1 5時間処理することにより本発明の目的 化合物 (4)、 （5)を製造することができる。
本発明化合物の投与方法は経口、 宑柽口とも可能であるが、 点 眼、、吸入、 筋肉注射、 皮下注射、 静脈注射が好ましい。 投与量は 疾患の程度と患者の体重に依存するが、 0. 0 0 1〜 1 0 mgが好ま しい。
〔発明を実施するための最良の形態〕
以下、 本発明を実施例により更に詳述する。 これらの実施例は. 単に本発明を説明するためのものであり、 従って勿論本発明を限 定するためのものではない。
実施例 1
メ チル 5 — ァセ ト ア ミ ド ー 4 7 8 , 9 —テ ト ラ ー 0— ァセ チルー 2 — 0 — （ 5 — コ レステ ン一 3 — — ィ ル） 一 3 , 5 — ジ デォキシ— or— D —グリセ口 - D —ガラ ク ト - 2 —ノ ニュロ ビラ ノ ソネー トの合成 予め十分に乾燥させたコ レステロール 0.7 7 g ( 2 m mol)をド ラィ塩化メ チレン等の溶媒 1 0 m £に溶かし、 引き続き予め高温 ♦減圧乾燥させておいたモレキユ ラ シーブス 4 A 0.5 gを加え. アルゴン気流中室温にて 3 0分〜 1時間攪拌した。 次に、 化合物 (1) 1.0 2 g ( 2 m mol)を加え、 続いて ト リ フルォ ロメ タ ンスルホ ン酸銀 2 2.4 m mol)を加え、 斜光下室温にて一晩攪拌反応させ
7 o
反応液をセライ ト濾過した後飽和食塩水にて銀塩を除き、 無水 硫酸ナ ト リ ゥム等で乾燥後溶媒を減圧留去し、 白色固型物を得た < このものをカ ラムク ロマ トグラフィ ー （ シ リ カゲル） により分 離精製。し、 化合物 (2)0. 5 6 g ( 3 3 % ) および化合物 (3)0. 5 5 g ( 3 % ) を得た。 化合物 (2)の物理恆数
Mass (BI) m/z 860 (M+l), 800 C -59)
元素分析 （ % ) C47H73013N
計算値 C=65.63, H=8.55, N=l.63
実測値 C=65.41, H=8.61, =l.60 〔《〕 D -23.8° ( C = 1、 クロ口ホルム）
m. p. 113~115
I v max 3250, 2940， 1745, 1660および 1540cn 1 lH NMR Z H 3 d (TMS) 400MHz
0.669 3H, s， CH3-18
0.985 3H, s， CHs-19
1.883 3H, s， NAc
2.026, 2.031, 2.126, 2.145, 3Hx4, sx4, OAcx 4 2.596 1H， dd, J=5.2, 12.8Hz, 2 ' Heq
3.650 1H， m， H-3
3.790 3H, s， COOMe
4.02〜4.09 2H, tn， H- 4 ' ， H- 5 ' '
« ，
4.166 1H， dd, J=5.8, 12.5Hz/ Ha-8 ' ' 4.347 1H, dd, J=2.5, 12.8Hz, Hb-8 '
4.854 1H， ddd, J=5.2, 9.8， 12.0Hz， H-3 '
5.205 1H, d， J=10.1Hz, NH
. 5.33〜5.37 2H， m， H— 6 ' , 7 '
化合物 (3)の物理恒数
Mass (EI) m/z 860 (M+1), 800 (M-59)
元素分析 （％ ) C47H73O. 3N
計算値 C=65.63, H=8.55， N=l.63
実測値 C=65.89， H=8.58, N=l.66
〔 〕 D —40.2。 （ C = l、 ク ロ口ホルム）
m. p. 138~140で
IR v max 3420, 3250, 2930, 1740, 1660および 1540cm— 1
*H NMR CDC ί 3 δ (TMS) 400MH2
0.670 3H, s， CH3-18
0.999 3H, s， CH3-19
1.871 3H, s, NAc
5 2.021, 2.021, 2.077, 2.130, 3H x 4, s x 3, OAc x 4
2.525 1H, dd, J=4.9, 13.1Hz, Heq-2 '
3.572 1H, m， H-3
3.798 3H, s, COOCH3
4.04〜 13 2H, m, H - 4 ' , 5 '
10 4.146 1H, dd, J=7.6, 12.5Hz, Ha-8 '
4.880 1H, dd, J=1.8, 12.5Hz, Hb-8 '
5.07 1H, tt, J=2.0, 8.2Hz, H-7 '
' 5.22〜5,27 1H, m, H-3 ' ,
- 5.34~5.38 2H,- m, NH, H-6 '
15 実施例 2
5 —ァセ ト ア ミ ドー 2 — 0 — ( 5 —コ レステ ン 一 3 — 一ィ ル） 一 3 , 5 — ジデォキ シ ー — D —グリ セ 口 —. D —ガラ ク ト — 2 — . ノ ニュ α ピラ ノ ソ ン酸の合成
20 実施例 1 で得られた化合物 (2)をメ タノ ール 2 m に溶解し、 こ れに 1 Nの苛性ソーダ溶液 3 m £を加え、 室温で 1夜攪拌した。 反応液に水 2 m を加え、 ダウユ ックス （Dewex)50で中和後、 微 量の沈殿を濾去し、 濾液を減圧乾固した。 白色粉末の'化合物 (4) 3 1. 4 mg ( 7 9. 7 を得た。
25 上記と同様にして、 実施例 1 で得られた化合物 (3)から化合物 (5) 3 0. 0 mg ( 7 6. 1 %) を得た。
化合物 (4)の物理恒数
IR max 2750， 1570cm-1
Ή NMR CDC£ 3 δ (TMS) 90MHz
0.71 3H， s， CH3-18
0.8 および 0.91 6H， CH3-26 および CH3 - 27
0.95 3H, d， J=4.5Hz, CH3-21
1.00 3H， s， CH3-19
2.01 3H， s, NAc
2.43 1H， dd， J=4.5 および 12.6Hz， 3-Heq
〔 〕 。 —12.58° ( C = 0.41、 メ タノ ール中）
化合物 (5)の物理恒数
IR " max 2870, 1620および 1550cm—1
0.71 3H, s， CH3— 18 '
0.86 および 0.92 6H, CH3-26 および CH3 - 27
0.95 3H, d, J=4.5Hz, CH3-21
1.00 3H, s， CHa-19
2.00 3H, s， NAc
2.39 1H， dd, J=4.5 および 12.6Hz, 3-Heq
20
〔《〕 D -31.77° ( C = 0.78、 メ タノ ール中）
実施例 3
メ チル 5 —ァセ トア ミ ド— 4 ， 7 , 8 ， 9 ーテ ト ラ — 0 —ァセ チルー 2 — 0 — ( 5 —コ レステン一 3 — /5 -ィ ル） — 3 , 5 —ジ デォキシ— 一 D —グリ セロ ー D—ガラ ク ト ー 2 —ノ ニュロ ビラ ノ ソネー ト （化合物 (2) ) の 5 0 mgを、 メ タノ ールの 1 0 0 m ^に 溶かして攪拌しながら 2 N水酸化ナ ト リ ゥ厶水溶液の 2 0 m 弱 を滴下して約 0.2 N水酸化ナ ト リ ウム /メ タノ ール溶液とし、 室
温で一晩攪拌することによりけん化を行った。
引き続き、 攪拌しながらダウエックス 50W(H+) 樹脂を加えてい き、 溶液の PHを酸性 （約 PH4 ) に調整した後、 樹脂を除き、 減圧 下、 乾燥し、 5 -ァセ ト ア ミ ド - 2 — 0 —ァセチル— （ 5 —コ レ ステン一 3 - -ィル） - 3 ， 5 —ジデォキシー - D —グリ セ 口 — D —ガラ ク ト — 2 —ノ ニュロ ビラノ ソニッ クァシッ ドと して 白色粉末として得、 次にこれらをそれぞれ 0. 0 2 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液に溶かし、 ダイアノ ン （ Diaion) H P 2 0樹脂力ラ厶 に通して吸着させ、 水洗後、 7 5 %メ タノ ール水にて溶出し、 メ タノ 一ルを留去後、 凍結乾燥して、 ナ ト リ ウム - 5 -ァセ トアミ ドー 2 — 〇 - ( 5 —コ レステン一 3 — —ィル） — 3 , 5 -ジデ ォキシ— 一 D -グリセ口 - D -ガラ ク ト — 2 —ノ ニュロ ビラノ ソネィ ト （化合物 (4) ) を白色粉末として得た （ 3 7 mg 9 1 % ) 。' この化合物 (4)の物理笸数は実施例 2におけるものと ·実質的に同一. めった。
実施例 4
化合物 (2)の 5 0 mgを、 メ タノ ール 1 0 O m に溶かして、 2 N -水酸化ナ ト リ ゥム水溶液の 2 0 m ^を加えて室温で一晚攪拌す ることにより、 けん化を行ない、 引き続き、 ダウユ ックス 5 0 W X 8 ( H + ) 樹脂を加えて攪拌し、 溶液の ρίίを？〜 8 とした後、 吸引ろ過、 メ タノ ールで洗浄することにより、 樹脂を除き、 ろ液 および洗浄液をまとめて減圧下、 メ タノ 一ルを留去、 析出してき た白色不溶物はろ過後ろ液を凍結乾燥することにより、 化合物 (4) を白色粉末として得た （ 3 9 mg 9 6 % ) 。 化合物 (4)の物理恒数
Mass (FD) m/z 722 (M+Na), 700 ( +l), 386， 336および 314
元素分析 ( % ) C38H6209N a-2H20
計算値 C:61.96, H:8.42, N:1.90
実測値 C:61.92， H:8.71， N:2.04
i ce o +2.2° ( C = 1.0 、 メ タ ノ ール）
IR v maK 3250, 2940および 1605cnr'
Ή NMR CD30D δ (TMS) 400MHz .
0.704 3H, s， CH 3-I8
0.870と 0.885 3HX 2, d, J=l.7Hz, CH3— 26， CH3-27
0.936 3H, d, J=6.5Hz, CH3-21
0.992 3H, s， CH3-l-9
2.010 3H, s, NAc
2.839 1H， dd, J=4.2 および 12.0Hz， 2 ' -Heq
5.332 1H， d， J=5.5Hz, 6-H
13C NMR CD3OD δ (TMS) 100MHz ,
175.91 Ac ,
175.26 1 ' -COONa
142.87 C-5
122, 59 C-6
102.57 C-l '
70.50 C-3
41.00 C-2
実施例 5
メ チル 5 — ァセ ト ア ミ ド ー 4， 7 ， 8 , 9 —テ ト ラ ー 0 — ァセ チルー 2 — 〇 一 （ 5 — コ レステ ン一 3 — J9 — ィ ノレ） 一 3 , 5 — ジ デォキ シ - - D — グ リ セ口 - D —ガラ ク ト - 2 —ノ ニュ ロ ビラ ノ ソネー ト （化合物 (3) ) を化合物 (2)の代わりに用いる他は実施例 3 と同様に操作し、 ナ ト リ ウ ム - 5 — ァセ ト ア ミ ド — 2 — 〇 —
( 5 — コ レステ ン一 3 — ー ィ ル） 一 3 , 5 — ジデォキ シ一 ー D —グリ セ 口 一 D —ガラ ク ト ー 2 — ノ ニュ ロ ビラノ ソ ネー ト （化 合物 )） を得た （ 3 6 mg 8 8 %) 。 この化合物 ）の物理恒数は 実施例 2 のものと実質的に同一であった。
実施例 6
化合物 (2)の代わりに化合物 (3)を用いる他は、 実施例 4 と同様に 操作し、 化合物 )を得た （ 4 0 mg 9 8 %) 。 化合物 (5)の物理恒数
Mass (FD) m/z 722 (M Na) , 700 (Μ+ 1)および 386
元素分折 （％) C38H 620 ,N a . H20
計箕値 C:63.52, H.-8.91, N:1.95
実測値 C:63.81; H:9.25, N:2.13
, ί α〕 D -1.0.6 * ( C 11 , o 、 メ タ ノ ール）
IR ' v m a x 3270, 2950および 1608cm— 1
Ή iN' R CD30D δ (TMS) 400MHz
0.700 3H, s, CH3-18
0.861と 0.880 3H x 2, d, J=1.5Hz, CH3-26, CH3-27
0.928 3H, d, J=6.5Hz, CH3-21
0.991 3H, s,. CH3-19
1.972 3H, s, NAc
2.482 1H, dd, J = 4.5 および 13.0Hz, 2 ' -Heq
5.2.82 1H, d, J = 5.3Hz, 6-H
176.95 NAc , 、
174.51 1 ' -COONa
143.08 C-5
122.46 C-6
101.37 C-l '
72.37 C-3
43.82 C-2 '
実施例 7
化合物は）の 5 O mgを無水メ タノ ールの 1 0 O m に溶かして 28 %ナ ト リ ウムメ チラー ト溶液の 0. 0 2 m を加えて室温で約 1時 間攪拌するこ とにより脱ァセチル化を行ない、 引き繞き、 ダウ ッ ク ス 5 0 W X 8 (H+ ) 樹脂を加えて攪拌し、 溶液を中性にした 後、 吸引ろ過、 メ タノ ールで洗浄するこ とにより樹脂を除き、 ろ 液および洗浄液をまとめてさ らに 2 N—水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 の 2 0 m 5を加えて室温で一晚镍拌することによりけん化を行な い、 引き続きア ンバーライ ト I R C — 5 0 (H+ ) 樹脂を加えて攪 拌し、 溶液の PHを 5〜 7 とした後、 吸引ろ過、 メ タノ ールで洗浄 することにより樹脂を除き、 ろ液および洗浄液をまとめて減圧下 メ タノ ールを留去、 圻出してきた微量の白色不溶物をろ過後、 ろ 液を凍結乾燥することにより化合物 (4)を白色粉末として得た
( 3 8 mg 9 3 % ) 。 この化合物 (4)の物理恒数は実施例 2 で得ら れたものと実質的に同一であった。
実施例 8
化合物 (2)の代わりに化合物 (3)を用いる他は実施例 7 と同様に操 作し、 化合物ほ)を得た （ 3 5 mg、 8 6 ¾) 。 この化合物 ）の物理 恒数は実施例 2 のものと実質的に同一であった。
実施例 9 注射剤
1 アンプル中に本発明化合物 2. 5 mg、 リ ン酸二水素ナ ト リ ウム 2水塩 0. 2 5 mg、 リ ン酸水素ニナ ト リ ウム 1 2水塩 3 mg及び、 注 射用蒸留水を含有させ、 全量が 1 m である注射剤を調製した。
実施例 1 0 用時溶解注射剤
1バイアル中に本発明化合物 0.5 mg及び生理食塩水 1 m iを舍 有させ、 凍結乾燥せしめた注射剤、 注射用蒸留水 1 m £を用い、 溶解して使用した。
実施例 1 1 点眼剤
1バイアル中に本発明化合物 1 mg、 ホウ酸 52.5mg、 ホウ砂
1 4.5 mg、 塩化ペンザルコニゥム適量及び、 点眼用溶解液を含有 させ、 全量が 5 m である点眼剤を調製した。
実施例 1 吸入剤
本発明化合物をメ ノ一乳鉢に入れよくすりつぶし、 粒径が 1〜
2 0 の微粉未とした。 これに乳糖を入れ、 粉砕混合し、 さらに この微粉末に少量ずつ乳糖を加えてよくすり混ぜ、 2 0〜4 0倍 散とした。 この 2 0〜4 0 mgを常法により力プセル又は包含し、 製剤とした。 ' ' '
カプセルは粉末エアゾル用、 分包剤は、 液体エアゾル用とした。 次に本発明化合物 (4)及び (5)の神経突起生長促進作用を確認した 試験について述べる。
試験例 1 神経芽腫瘍細胞 Neuro 2a株増殖に対する効果
神経芽腫瘍細胞 Neuro 2aを牛胎児血清 （以下 F C Sと略す） を 含む培養液（Dulbeccoの Modified Eagle' s Medium 9 0 % F C S 1 0 %より成りペニシリ ン Gを 1 0 0単位/ m ^及びス ト レプ ト マイ シン硫酸塩 1 0 0 g / m を舍有する〕 に浮遊させ、 3 7 で空気中に 5 %の炭酸ガスを含む炭酸ガス培養器中で培養した。 容器として 6 0 mmのポ リスチレン皿を用い、 各容器あたり 1〜 2 X 1 04 個を播種し、 4 8時間培養したものを試験に用いた。 細 胞培養液より F C S含有培養液を除去した後、 F C Sを含有しな い培養液 （ M E M 1 0 0 % 抗生物質は前記培養液と同濃度含有）
に、 被験物質として化合物 (4) (表 1 ) 、 （5) (表 2 ) 、 Ga^ ( ^ 1 - 3 ) Ga^ Na c ( β I - Ά ) [ NAcNeu- ( α 2 - 3 ) Ga^ ( ^ 1 - 4 ) G i c ( i? l - 1 ) - Ceramide (以下 G M , と略す） , (表 3 ) 、 〔 NAcN eu ( 2 — 8 ) NAcNeu ( 2 - 3 ) 〕 — Ga^ ( ^ l - 3 ) Ga^ NAc ( ^ l - 4 ) - 〔 NAcNeu— ( 2 - 8 ) NAcN eu ( α 2 - 3 ) ] - Ga ( /3 1 - 4 ) G £ c ( 0 1 - 1 ) - Ceramide (以下 G Q l bと略す） （表 4 ) の所定量を各々加 え、 同様にして培養を継続した。 薬剤を加えて 2 4時間後と 4 8 時間後に、 各培養器中の生細胞数の増加、 神経突起の数の増加、 及び神経突起の長さの伸長を測定した。
実験は各濃度 3皿で行った。 測定値は平均値土標準誤差（S. B. ) で表わした。 .
(結 果）
試験例 1の結果において 4 8時間後の測定で、 化合物 (4)の最小 有効濃度を 、 G Q l bと比較すると、 化合物 (4)の最小有効濃 : 度は 1 0 ng/ m ^、 G t は 1 0 g / m ^、 G Q l bは 1 0 g / m ^で、 各々の分子量を考え合わせると、 化合物 (4)は G M , の 4 2 0倍、 G Q l bの 2 7 0倍の活性を示す。 また 4 8時間後の測 定で、 化合物 (5)の最小有効濃度を G M , 、 G Q l bと比較すると、 化合物 (5)の最小有効濃度は 1 0 0 ng/ m ^で化合物 (5)は G M , の .4 2倍、 G Q lbの 2 7倍の活性を示す。 また、 G M , 、 G Q は 2 4時間後で活性が出ていないのに対し、 化合物 (4)、 （5)は、 2 4 時間後 1 0 ng/ m £から活性が出ており、 強力な神経突起生長活 性をもつことが示される。
(急性毒性試験）
急性毒性試験は ddy系雄性マ ウス 4 5週令に静脈内注射を行な い結果は L D 5。= 9 3 mg/ kg (化合物 (4) ) . L D 50 = 2 9 1 mg/
kg (化合物 )） であった
24時間後
神経突起 神経突起 神 経 突 起 神経突起数 被 験 物 質 全細胞数 生成率 の長さ土 S . Ε. 土 S. E.
生成細胞数 ( m/細胞） (個/細胞)
CONTROL 417 169 40.5 79.4 ± 2.43 1.3 ± 0.04 化合物 (4) 1 Ong/m^ 416 1 31 31.5 92.4 ± 5.31 * 1.2 ± 0.04 化合物 (4) 10 Ong/m^ 427 177 41. D 96.7 ± 4.12 * 1.2 ± 0.03 化合物 (4) 1 Mg /m£, 373 190 50.9 I 30.4 ± 6.1 2 * 1.2 ± 0.03 化合物 (4) 1 0 Aeg/m^ U. C. U. C. U. C. U. C.
48時間後 ，
CONTROL 483 206 42.7 I 03.6 ± 4.08 1.2 ± 0.03 化合物 (4) 1- Ong/m^ 467 219 46.9 l 21.0 ± 5.18 ** 1.2 ± 0.03 化合物 (4) 10 Ong/m^ 404 193 47.8 126.0 ± 6.10 1.2 ± 0.04 化合物 (4) I Mg /mS. 369 182 49.3 156.3 ± 8.3 1.2 ±0.04 化合物 (4) 1 Q ug/mi U. C. U. C. U. C. U. C. u. c. ：測定不可能
* p<0.00 K **P<0.0 K *** p < 0.05
2
24時間後 ¾
神経突起 神経突起 神 経 突 起 神経突起数 被 験 物 質 全細胞数 生成率 の長さ土 S. E. 士 S. E.
生成細胞数 (%) ( um/細胞) (個/細胞）
CONTROL 417 169 40.5 79.4 ± 2.43 1.3 ±0.04 化合物 (5) 1 Ong/m^ 361 124 34.3 89.4 ± 4.23 1.3 ± 0.05 化合物 (5) 10 Ong/m 384 156 40.6 1 16.4 ± 5.59 * 1.2 ± 0.03 化合物 (5) I Mg
396 213 53.8 130.8 ± 5.16 * 1.2 ±0.04 化合物 (5) 1 0 ig/m U. C. U. C. U. C. U. C.
48時間後
CONTROL 483 206 42.7 103.6 ± 4.08 1.2 ± 0.03 化合物 (5) 1 Ong/m 472 226 47.9 1 10.6 ± 4.93 1.2 ± 0.04 化合物 (5) 10 Ong/m 422 212 50.2 135.1 ± 6.23 * 1.3 ± 0.04 化合物 (5) \ Mg / & 454 252 55.5 138.9 ± 5.39 * 1.2 ± 0.03 化合物 (5) 1 ^ Mg/mi U. C. U. C. U. C. U. C.
U. C. ：測定不可能
* p < 0.001、 ** P < 0.01、 p < 0.05
表 3
2 4時間後
神経突起 神経突起 神 経 突 起 神経突起数 被 験 物 質 A細 ½1粉 '土 fi¾半
生成細胞数 (%) ( " m/細胞） (個/細胞）
CONTROL o o n
0 6 i 4 0 丄 U i, uェ o. u ¾ 丄 1. Q 3 +ェ n U. n U D
GM 1 1 Ong/m^ 33 4 1 4 5 43.4 94.9 ± 6.6 4 1.4 ± 0.0 5
G 1 1 0 Ong/m 2 9 7 1 4 2 47.8 1 01.1 ± 5.0 9 1.4 ±0.0 6
G 1 I M g /m £ 33 2 1 4 0 42.2 1 09.7 ± 6.4 4 1.4 ± 0.0 6
GM 1 1 0 ^g/m 32 5 1 4 9 45.8 89.3 ± 4.7 7 1.4 ± 0.0 5
GM 1 1 0 fl A« g/m^ 3 1 0 1 7 2 55.5 90.5 ± 3.8 8 L 8 ± 0.0 6
4 8時間後
CONTROL 38 3 1 84 48.0 95.8 ± 4.6 1 1.4 ±0.0 5
G 1 1 Ong/m 33 3 1 9 4 58.3 93.7 ± 5.0 7 1.4 ± 0.0 5
GM 1 1 0 Ong/m^ 34 9 1 5 6 44.7 1 08.8 ± 5.9 7 1.4 ± 0.0 6
GM 1 I g /m& 35 2 2 1 1 59.9 1 09.2 ± 6.0 9 1.3 ± 0.0 4
GM 1 1 0 Ai g m£ 3 3 0 2 0 5 62.1 1 13.8 ± 5.4 9 1.3 ± 0.0 4
G 1 1 0 O ^ m ^ 3 1 7 1 9 3 60.9 98.9 ± 5.2 2 1.5 ± 0· 0 5
P<0.0 5
4
24時間後
神経突起 神経突起 神 経 突 起 神経突起数 被 験 物 質 Φ細胞数 生成率 の長さ +S E + s E 生成細胞数 (°/o) ( «m/細胞〉 (個/細胞）
CONTROL 32 0J 1 6 1 n 1 n + fi Π 4
GQ 1 b 1 Ong/m 3 U 3 O 6 \J 1上 71 4 ¾ *
GQ 1 b 1 0 Ong/m 33 1 1 59 • 48.0 86.0 ± 4.72 1.3 ± 0.04
GQ 1 b I g / £ 308 1 57 51.0 97.6 ± 4.95 1.4 ± 0.0 5
GQ 1 1 0 ^g/m 32 1 2 05 63.9 1 14.9 ± 5.98 1.4 ± 0.06
GQ 1 b 1 0 O
U. C. U. C.、 U. C. U. C.
48時間後 '
CONTROL 383 1 84 48.0 95.8 ± 46 1 1.4 ±0.05
GQ 1 b 1 Ong/m 37 1 1 58 42.6 1 00.4 ± 5.76 1.5 ± 0.06
GQ 1 b 1 0 Ong/m 347 1 5 3 44.1 90.4 ± 6.06 1.2 ± 0.04
GQ 1 b I jug /m& 384 1 82 47.4 1 06.5 ± 6.40 1.3 ± 0.04
GQ 1 34 6 2 1 4 61.8 1 22.5 ±6.9 9** 1.3 ± 0.04
GQ 1 1 0 Q Mg/mi U. C. U. C. U. C. U. C. u. c. ：測定不可能 P < 0.0 1
〔産業上の利用可能性〕
本発明のシァロ シルコ レステロールは、 特に神柽障害疾, f,治療 剤として有用である。
Claims
1. 下式 (4).又は (5)
(ただし、 Acはァセチル基を示す。 ） で表わされる シァロシルコ レステローゾレ
下式 ：
一般式 ：
(式中、 R 1 及び R 2 .はいずれか一方が C 0 0 C H 3 基であ り、 他方が
である）
で表わされる化合物 （ A ) を得 つぎに加水分解することによ つて、 下式 ：
- 2S
(式中、 R 3 及び！？ 4 は. いずれか一方が - C 0◦ N a基であ り、 他方が式 ：
である）
で表わされる本発明の目的化合物 （ B ) としてのシァロシルコ レステロールを製造する方法。
3. 前記ケ一二ッ ヒス一クノ ル触媒が臭化第二水銀、 シアン化第 二水銀、 過塩素酸銀、 ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸銀、 及び ト リ フルォロ酢酸銀からなる群から選択される請求の範囲第 2 項記載の方法。
4. 前記化合物 (1)と前記コ レステロールとの反応を、 常圧下、 約 2 0〜 2 5 の温度において約 1〜 7 日間行なう請求の範囲第 3項記載の方法。
5. 前記コ レステロールを、 前記化合物 1 モル当り、 約 1〜 5倍 モルで使用する請求の範囲第 2項記載の方法。
6. 前記ケ一二ッ ヒスークノ ル触媒を、 前記化合物 (1) 1当量に対 して約 1. 0〜： L 2当量で使用する請求の範囲第 3項記載の方法 <
7. 溶媒として、 ベンゼン、 ジク ロロメ タ ン、 及びテ ト ラ ヒ ドロ
フランからなる群から選ばれた溶媒を使用する請求の範囲第 2 項記載の方法。
8. 前記化合物 （ A ) を、 約 1〜 3 Nのアル力リ溶液で、 約 1 5 〜 2 5でにおいて約 5〜 1 5時間処理して前記加水分解を行な う請求の範囲第 2項記載の方法。
式 (4)：
H0
AcHN
で表わされるシァロ シルコ レステロール (4)又は (5)を舍有するこ とを特徵とする神経障害疾患治療剤。
0. 神経障害疾患治療剤が点眼剤、 吸入剤、 静脈注射剤、 筋肉注 射剤、 皮下注射剤の形態にある、 請求の範囲第 9項記載の神経 障害疾患治療剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT87902772T ATE94558T1 (de) | 1986-05-12 | 1987-05-11 | Sialosylcholesterol, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel zur behandlung von krankheiten des nervensystems. |
| FI880103A FI91071C (fi) | 1986-05-12 | 1988-01-11 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolesterolin valmistamiseksi |
| DK012388A DK170648B1 (da) | 1986-05-12 | 1988-01-12 | Sialosylcholesterol, fremgangsmåde til fremstilling heraf og neuropatimiddel omfattende samme |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10822886A JPH0696535B2 (ja) | 1986-05-12 | 1986-05-12 | シアロシルコレステロ−ルの神経障害疾患治療剤 |
| JP61/108228 | 1986-05-12 | ||
| JP61/208380 | 1986-09-04 | ||
| JP61208380A JPH07116216B2 (ja) | 1986-09-04 | 1986-09-04 | シアロシルコレステロ−ルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1987006936A1 true WO1987006936A1 (en) | 1987-11-19 |
Family
ID=26448165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1987/000288 WO1987006936A1 (en) | 1986-05-12 | 1987-05-11 | Sialosylcholesterol, process for its preparation, and drug for treating diseases of nervous system |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5023239A (ja) |
| EP (1) | EP0267297B1 (ja) |
| AU (1) | AU594468B2 (ja) |
| CA (1) | CA1324603C (ja) |
| DE (1) | DE3787437T2 (ja) |
| DK (1) | DK170648B1 (ja) |
| FI (1) | FI91071C (ja) |
| HU (1) | HU198216B (ja) |
| WO (1) | WO1987006936A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198216B (en) * | 1986-05-12 | 1989-08-28 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | Process for producing sialosyl-cholesterin and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| AU8295591A (en) * | 1990-07-17 | 1992-02-18 | European Colour Plc | Synthesis of carminic acid and principal intermediates |
| US5438125A (en) * | 1991-03-06 | 1995-08-01 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Sialic acid derivatives |
| KR960700266A (ko) * | 1993-01-08 | 1996-01-19 | 클래스 빌헬름슨 | 신규 결장- 또는 회장-특이성 스테로이드 유도체(Novel Colon-or lleum-Specific Steroid Derivatives) |
| USRE39300E1 (en) | 1993-01-28 | 2006-09-19 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance |
| US5352683A (en) * | 1993-03-05 | 1994-10-04 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Method for the treatment of chronic pain |
| US5783564A (en) * | 1993-12-24 | 1998-07-21 | Mitsubishi Chemical Corporation | Sialic acid derivatives |
| JP4094662B2 (ja) | 1995-06-23 | 2008-06-04 | 三菱化学株式会社 | シアル酸誘導体 |
| WO1999052931A1 (fr) * | 1998-04-10 | 1999-10-21 | Mitsubishi Chemical Corporation | Dispersion solide contenant un derive d'acide sialique |
| EP1948829A4 (en) * | 2005-11-15 | 2009-08-26 | Becton Dickinson Co | SERS-BASED PROCEDURES FOR THE DETECTION OF BIOLOGICAL SUBSTANCES |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4229441A (en) * | 1978-12-01 | 1980-10-21 | Merck & Co., Inc. | Immunologic adjuvant |
| JPS5735598A (en) * | 1980-08-08 | 1982-02-26 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Sterylglucoside derivative |
| JPS60190791A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | シアル酸誘導体およびその製造法 |
| IT1177863B (it) * | 1984-07-03 | 1987-08-26 | Fidia Farmaceutici | Una miscela gangliosidica come agente terapeutico capare di eliminare il dolore nele neuropatie periferiche |
| JPS62209094A (ja) * | 1986-03-10 | 1987-09-14 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 新規シアル酸誘導体及びその製造方法 |
| HU198216B (en) * | 1986-05-12 | 1989-08-28 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | Process for producing sialosyl-cholesterin and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| JPS6344590A (ja) * | 1986-08-12 | 1988-02-25 | Mect Corp | シアル酸誘導体の製造方法 |
-
1987
- 1987-05-11 HU HU872932A patent/HU198216B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-11 DE DE87902772T patent/DE3787437T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-11 CA CA000536745A patent/CA1324603C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-11 WO PCT/JP1987/000288 patent/WO1987006936A1/ja active IP Right Grant
- 1987-05-11 EP EP87902772A patent/EP0267297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-11 AU AU73943/87A patent/AU594468B2/en not_active Ceased
- 1987-05-11 US US07/150,647 patent/US5023239A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-11 FI FI880103A patent/FI91071C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-12 DK DK012388A patent/DK170648B1/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-01 US US07/649,531 patent/US5126330A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "Nihon Yakugakkai No. 105 Nenkai Koen Yoshi-shu" 10 March 1985 (10. 03. 85) SHADAN HOJIN NIHON YAKUGAKKAI p.633 Lower Part, right column * |
| See also references of EP0267297A4 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU198216B (en) | 1989-08-28 |
| EP0267297A4 (en) | 1988-08-29 |
| DE3787437D1 (de) | 1993-10-21 |
| FI880103A (fi) | 1988-01-11 |
| EP0267297B1 (en) | 1993-09-15 |
| AU7394387A (en) | 1987-12-01 |
| FI880103A0 (fi) | 1988-01-11 |
| DK12388A (da) | 1988-03-14 |
| US5023239A (en) | 1991-06-11 |
| FI91071B (fi) | 1994-01-31 |
| DE3787437T2 (de) | 1994-01-20 |
| DK170648B1 (da) | 1995-11-20 |
| HUT46039A (en) | 1988-09-28 |
| AU594468B2 (en) | 1990-03-08 |
| US5126330A (en) | 1992-06-30 |
| FI91071C (fi) | 1994-05-10 |
| DK12388D0 (da) | 1988-01-12 |
| CA1324603C (en) | 1993-11-23 |
| EP0267297A1 (en) | 1988-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8785405B2 (en) | Compounds for treating cancer and other diseases | |
| US7968116B2 (en) | Antitumor agent | |
| HU193151B (en) | Process for producing ganglyoside derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US20020032158A1 (en) | Novel glycolipid derivatives | |
| WO1987006936A1 (en) | Sialosylcholesterol, process for its preparation, and drug for treating diseases of nervous system | |
| KR100513196B1 (ko) | 합성 폴리사카라이드, 그의 제조 방법 및 그를 함유한제약 조성물 | |
| HU206221B (en) | Process for producing acylated derivatives of etoposide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPH0570635B2 (ja) | ||
| US4691012A (en) | Sialic acid derivative and process for preparing the same | |
| KR890004136B1 (ko) | 시 알로실 콜레스테롤 및 그의 제조 방법 및 시알로실 콜레스테롤로 이루어지는 신경성 질환 치료제 | |
| EP0315973A2 (en) | Sialocylglycerolipids and method for preparing the same | |
| WO1987002366A2 (en) | Novel derivatives of the oligosaccharide antibiotic complex 13-384, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN109851592B (zh) | 奥利司他衍生物 | |
| US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| JPH0560474B2 (ja) | ||
| CN110183471B (zh) | 一种哌嗪类衍生物及制备方法及应用 | |
| JPH0696535B2 (ja) | シアロシルコレステロ−ルの神経障害疾患治療剤 | |
| US20140094429A1 (en) | Fgf receptor-activating 3-o-alkyl oligosaccharides, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| JPH08837B2 (ja) | サイクリツクａｍｐ誘導体 | |
| CN115160399B (zh) | 一种皂皮酸类化合物及其制备方法和医用用途 | |
| HU202245B (en) | Process for producing phsophono-oxy-alkyl-derivatives of mitomycin-c, their corresponded sulfur-analogues and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0257488B1 (en) | Novel diaminopyrimido[4,5-d]pyrimidine glycoside and glycotide and process | |
| KR910008111B1 (ko) | 5-(3-카복시-옥소프로폭시)-α,α,4-트리메틸-3-사이클로헥센-1-메탄올산의 에리스로마이신염의 제조방법 | |
| JPS61243074A (ja) | ２，４−ジデオキシシアル酸誘導体 | |
| CN117820239A (zh) | 新型csf1r抑制剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU DK FI HU US |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 1987902772 Country of ref document: EP Ref document number: 880103 Country of ref document: FI |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 1987902772 Country of ref document: EP |
|
| WWG | Wipo information: grant in national office |
Ref document number: 1987902772 Country of ref document: EP |
|
| WWG | Wipo information: grant in national office |
Ref document number: 880103 Country of ref document: FI |