WO1987006582A1 - 5-fluorouracil derivative - Google Patents

5-fluorouracil derivative Download PDF

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WO1987006582A1
WO1987006582A1 PCT/JP1987/000275 JP8700275W WO8706582A1 WO 1987006582 A1 WO1987006582 A1 WO 1987006582A1 JP 8700275 W JP8700275 W JP 8700275W WO 8706582 A1 WO8706582 A1 WO 8706582A1
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phenyl
compound
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PCT/JP1987/000275
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Setsuro Fujii
Mitsuru Hirohashi
Yoshihito Yamamoto
Yutaka Kojima
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel 5-fluorouracil derivative
  • the 5-fluorouracil derivative of the present invention is a novel compound not described in the literature.
  • the present inventors have conducted intensive studies to enhance and improve the antitumor effect and reduce toxicity of 5—fluorouracil and 2′-deoxy-5-fluoridine, and as a result, in particular,
  • the present invention has the general formula
  • Ry represents a hydrogen atom or an acyl group.
  • Z is a phenyl-lower alkoxy-lower alkyl group;
  • R 1 and R 2 are hydrogen atom in the group, Ashiru group, R 1 in the phenyl-lower an alkyl group or a group one (A) n B, this such each group having a group R x OCO on the phenyl ring,
  • the acyl group represented by R 2 and R y has a lower alkanol group, and has 1 to 3 halogen atoms, lower alkyl groups and lower alkoxy groups as substituents.
  • Y in the group R x 0 C 0 YC 0— represents an arylene group; and A in the group (A) n B represents lower alkylene.
  • N has 0 or 1
  • B has 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, and benzene
  • a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be condensed with a ring, naphthalene ring or pyridin ring, and a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group , A phenyl group, a lower alkoxy group having one or two phenyl groups which may have a halogen atom which may have a substituent on the phenyl ring, a halogen atom or a phenoxy group which may have a lower alkoxy group, nitro group, Okiso group, Benzoiruokishi group,
  • R ′ is a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2 must not be a hydrogen atom or an acyl group.
  • Z is a phenyl-lower alkoxy lower alkyl group or a phenyl-lower alkyl group having or not having a halogen atom as a substituent on the phenyl ring
  • R y is represented by the following formula:
  • the 5-fluoroperacil derivative represented by the general formula (1) of the present invention includes compounds represented by the following general formulas (1) and (1 ⁇ 3).
  • R 1 and R 2 are the same as above.
  • R 3 represents the same group as R y described above.
  • R represents a phenyl lower alkoxy lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group having or not having a halogen atom as a substituent on the phenyl ring.
  • Each of the compounds represented by the above general formula (1) and * ⁇ (1 ⁇ 3) generally exerts an excellent anticancer effect, has good absorbability, is excellent in sustainability, and has a therapeutic coefficient. It is also high and low toxic-useful as an antitumor agent.
  • halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom can be exemplified respectively in the case where the halogen atom is used by itself and the case where it is contained in various groups.
  • a lower alkyl group by itself or when it is contained in various groups it has 1 to 6 carbon atoms such as methylethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butylpentyl, hexyl and the like.
  • the straight chain of the above can be exemplified by a branched chain alkyl group.
  • the lower alkoxy group in the lower alkoxy group and the lower alkoxycarbonyl group when used as such or when contained in various groups, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, Examples thereof include a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as butoxy, t-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy.
  • lower alkylene group when used as such or when it is contained in another group, for example, methylene, ethylene, trimethylene, 11-methylethylene, tetramethylene , 2-methyltrimethylene, pentamethyle And straight-chain or branched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms such as dimethylene and hexamethylene.
  • ⁇ acyl '' means lower alkanol, a halogen atom as a substituent, a lower alkyl group and a lower alkyl group. It represents benzoyl, phenoxycarbonyl, or a group R x OC OY CO— (where R x and Y are the same as above) which may have 1 to 3 alkoxy groups.
  • acyl group is as follows.
  • C1-Cs alkanols such as holmyl, acetyl, propanol, butanolylisobutanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • Examples of the lower alkyl rubamoyl group include N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl carbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl, and N-t-butylcarbyl.
  • N-pentylcarbamoyl N-hexyl carbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, N-isopropyl-N-methylcarbamoyl, N— N-methylcarbamoyl, N-methyl N-pentylcarbamoyl, N-propyl-N-pentylcarbamoyl, N, N-dipentylcarbamoyl, N-ethyl-N-hexylcarbamoyl, N-hexyl N-pentch
  • alkyl rubamoyl groups having 1 to 2 alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as rucarbamoyl and N, N-dihexylcarbamoyl groups.
  • Examples of the carboxy lower alkyl rubamoyl group include carboxymethylcarbamoyl, 2-carboxyshethylcarbamoyl, 3-carboxypropyl carbamoyl, 4-carboxybutylcarbamoyl, and 2-carboxybutylcarbamoyl.
  • a carboxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, which is substituted by a carbonyl group such as 5-carboxypentylcarbamoyl or 6-carboxyhexylcarbamoyl group, can be clarified.
  • benzyl group examples include methoxycarbylmethylcarbamoyl, 3-methoxycarbonylpropylcarbamoyl, ethoxycarbylmethylcarbamoyl, propylcarboxymethylmethylcarbamoyl, and isopropoxycarbylmethylcarbamoyl.
  • a phenylcarbamoyl group which may have 1 to 3 halogen atoms, lower alkyl groups and lower alkoxy groups as substituents on the phenyl ring includes, for example, N- (2-chlorophenyl) Power Lubamoyl, N— (3,5—Dichloro) fenylcarbamoyl, N— (3—Methoxyphenyl) Power Lubamoyl, N— (4-propoxyphene) Power Lubamoyl, N— (2—Metilfue (2) Canolenox moinole, N— (4-ethylphenyl) carbamoyl, N— (3—isopropylpyrenyl) N- (4-hexylphenyl) N- (4-hexylphenyl) N-phenylcarbamoyl, N, N —Having 1 to 3 halogen atoms, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms and alkyl groups having 1 to 6
  • Examples of the lower alkenyl group include those having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl, aryl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methylaryl 2-pentenyl, and 2-hexenyl. Can be exemplified.
  • the lower alkoxycarbonyl group includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc. And a carbonyl group having from 6 to 6 alkoxy groups.
  • Examples of the tetrahydrofuranyl group include a 2-tetrahydrofuranyl group and a 3-tetrahydrofuranyl group.
  • Examples of the tetrahydrobilanyl group include, for example, 2-tetrahydrobilanyl, 3-tetrahydrobilanyl, and 4-tetrahydrobilanyl group.
  • Lower alkoxy lower alkyl groups include, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl 3-methoxypropyl, 4-ethoxybutyl, 6-propoxyhexyl, 5-isopropoxypentyl, 1: 1-11 Alkoxy moieties having an alkoxy moiety and an alkyl moiety each having 1 to 6 carbon atoms, such as dityl-2-ptoxyshetyl, 2-methyl-3-t-butoxypropyl, 2-pentyloxyshetyl 2-hexyloxyshetyl, etc.
  • An example is a rualkyl group.
  • Phenyl lower alkoxy lower alkyl groups include, for example, benzyloxymethyl, 2-benzyloxyethyl, 5- (2-phenylpentyloxy) pentyl, 6-benzylaminohexyl, 6- (4- Hexyloxy) hexyl, 2-phenylethoxyquinethyl, 2- (phenylmethoxy) propyl, 2- (phenylmethoxy) propyl, 4- (phenylmethoxy) butyl, 5- (phenylmethoxy) pentyl 6- (phenylmethoxy) hexyl, 2- (2-phenylethoxy) ethyl, 2- (4-phenylbutoxy) ethyl.
  • a phenyl alcohol having a phenyl group, wherein the alkoxy moiety and the alkyl moiety each have 1 to 6 carbon atoms Can show xyalkyl groups o
  • the lower alkylthio lower alkyl group includes, for example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, butylthiomethyl, t-butylthiomethyl, methylthiobutyl, ethylthiohexyl, etc. And alkylthioalkyl groups of 6 to 6.
  • the (L) lower alkanoyloxy group for example, a group having an alkanol shown in the above (i) can be exemplified.
  • Examples of the benzoyloxy group which may have 1 to 3 halogen atoms, lower alkyl groups and lower alkoxy groups as the substituent include, for example, the substituents described in the above (ii). Examples of a group having a benzoyl group having the following.
  • substituents of the substituted pyridyl group defined by R x hydroxyl, halogen, amino, carboxyl, cyano, nitro, oxo, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy
  • a halogen atom, a lower alkoxy group and a lower alkyl group may be used as substituents on the phenyl ring, for example, a carbamoyl group, a lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group.
  • the lower alkyl group, the lower alkylthio lower alkyl group, the lower alkoxy lower alkyl group having a phenyl group and the lower alkoxy group rubonyl lower alkyl group rubamoyl group are preferably bonded to the 1-position of the pyridine ring.
  • pyridyl group which may have various substituents represented by the above RX include the following groups, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, and 2-hydridyl.
  • the arylene group represented by Y in the pyridyloxycarbonyl arylenecarbonyl group represented by the formula (Y) may be the same or different heterocyclic group selected from a nitrogen atom and an oxygen atom in an aromatic hydrocarbon or a ring.
  • Different carbons of a 5- or 6-membered aromatic ring having 1 or 2 atoms Shows a divalent group formed by removing one hydrogen atom bonded to an atom.
  • Examples of the arylene group include phenylene groups such as 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, and 1,4-phenylene, 1,2-naphthylene, and 1,3-phenylene.
  • Preferred examples of the group represented by the formula (Y) include a group represented by the following formula (Ya).
  • R xl represents a hydroxy group or an acyloxy group
  • R x2 and R x4 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a cyano group, a nitro group, and a lower group.
  • R x3 and R x5 each represent a hydrogen atom; a hydroxyl group or an acyloxy group, and at least one of R xl , R x3 and R x5 is free 1-position of the pyridine ring is due to keto-enol tautomerism.
  • the hydrogen atom may be a lower alkyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrobiral group, a lower alkoxy lower alkyl group, a phthalidyl group, a rubamoyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group.
  • Carbamoyl group which may have 1 to 3 substituents selected from lower and lower alkyl groups, lower alkyl group, bamoyl group, lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkyl group, and lower alkenyl group.
  • R xl , R x3 and R x5 represents a hydroxy group, and the hydrogen atom of one of the hydroxy groups represented by R xi , R x3 or R x5 is a group.
  • R x4 represents a halo atom, an amino group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a cyano group, or a nitro group.
  • Those which represent a lipo group, a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkoxycarbonyl group can be exemplified.
  • the most preferred group represented by the formula (Y) is a group in which R x4 represents a halogen atom or a cyano group in the above formula (Ya).
  • the pyridyl group which may have a substituent represented by R x in the phenyl lower alkyl group having a group R x 0 C 0— on the phenyl ring includes a pyridinyl group represented by the above formula (Y).
  • R x in the carbonylcarbonylarylene carbonyl group can be shown.
  • Is an example of phenyl lower alkyl groups having such groups R x 0 C 0-, can Kiyoshi ⁇ for example, the following respective groups.
  • the compound of the present invention having the group represented by the formula (Y) and the R x OCO— group includes keto-enol tautomers, and the present invention naturally includes these isomers.
  • the lower alkylene group represented by A includes, for example, methylene, ethylene, trimethylene, 1-methylethylene, tetramethylene, 2-methylen-trimethylene, Examples thereof include linear or branched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms, such as pentamethylene and hexamethylene.
  • Unsaturated heterocycles in a 6-membered unsaturated heterocyclic group include, for example, pyridine, pyrimidine, virazine, pyridazine, 1,3,5—triazine, tetrazol, 1,2 , 4—triazole, furan, thiophene, isoxazole, oxazole, 1,3,4—thiadiazonole, 1,2,4—thiadiazole, 1,2,3—thiaziazole 1,4-dioxin, 1,3—dioxin, 1,2-dioxin, quinoline, isoquinoline, 1,5-naphthyridine, 1, 6 — naphthyl gin, 1, 7 — naphthyl gin, 1, 8
  • the unsaturated heterocyclic group include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 2-virazinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1,3,5-triazine-2-yl, 1H-tetrazolu-l 5-yl, 2H-te-trazol-l-5-yl , 4 H— 1, 2, 4-Tri Fazor 3-inole, Fur-1 2-inole, Fur-1 3-yl, Thiophene 1- 2-yl, Thiophene 1- 3-yl, Isoxazo-l 3-yl, Isoxazo-l 4-yl-isoxazole-5- , Oxazol-2-yl, oxazol-41-yl, oxazolu-5-yl, 1, 3, 4-thiadiazol-2-yl, 1, 2, 4-thia diazo-3 —Yl, 1, 2,
  • Examples of the substituent that can be bonded to the heterocyclic group include the following.
  • Examples of the lower alkoxy group having one or two phenyl groups which may have a halogen atom or a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring include, for example, benzyloxy, -phenethylo 3-, phenyloxy, 2-phenylpropoxy, 2-phenyl 2-methylpropoxy, 4-phenylbutoxy, 3-phenylpentyloxy, 4-phenylhexyloxy, di Phenylmethoxy, 1,2-diphenylbutoxy, 2,4-diphenylinolepentyloxy, 3,6-diphenylhexyloxy, 2-methoxybenzyloxy, 3-methoxybenzyloxy, 4-methoxybenzyloxy 2,3-Dimethoxybenzyloxy, 2,4-Dimethoxybenzyloxy, 2,4,5-Trimethoxybenzyloxy, 1- (2-ethoxy) phenethyloxy, ⁇ — (3-propoxy) phenyl
  • Examples of the phenoxy group which may have a halogen atom or a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring include, for example, phenoxy, 2-fluorophenoxy, 3-fluorophenoxy, 4-fluorophenyl Enoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 3-bromophenoxy, 4-dophenoxy, 2,3-dichlorophenoxy, 2,4-dichlorophenoxy, 3,5-difluorophenoxy, 3,4,5-trichlorophenoxy, 2,4,6-tripromophenoxy, 2-methoxyphenoxy, 3-methoxyphenoxy, 4-methoxyphenoxy, 2,4- Dimethoxyphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy, 3,4,5—Trimethoxyphenoxy, 2,4,6—Trimethoxyphenoxy, 3-Ethoxypheno A halogen atom or a substituent as a substituent on a phenyl ring such as x
  • the lower alkanoyl group of the lower alkanoyloxy group includes, for example, formyl, acetyl, propanoyl,
  • a straight-chain or branched-chain alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms such as butanol, isobutanol, pentanoyl and hexanoyl can be exemplified.
  • the phenyl lower alkyl group of the phenyl lower alkylthio group includes, for example, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 2-phenyl-1-methylethyl, 2-'phenylphenol 1- to 6-carbon linear or branched phenyl such as, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 2-phenylenol, 1,1-dimethylethylene, 5-phenylphenyl, 6-phenylhexyl, etc.
  • a 2-5 "alkyl group can be exemplified.
  • a specific substituent on the heterocyclic group that is, a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a phenyl group, or a lower alkoxy group or a halogen atom as a substituent on the phenyl ring
  • a lower alkoxy group having 1 to 2 phenyl groups which may have a phenyl group, a phenoxy group which may have a halogen atom or a lower alkoxy group as a substituent on a phenyl ring, a nitro group, an oxo group
  • the following groups can be exemplified.
  • 6 Ethkin-pyridin —2-yl, 4-butoxy 1-pyridin-1 2—yl, 6—t—butoxy—pyridin-1 2—yl, 6—pentyloxy—pyridin-1 2—yl, 4—pentyloxypyridin 1-2—yl, 3— Pentyloxy-pyridin-1 2-yl, 4, 6-Dimethoxypyridin-1 2--yl, 3, 6-Dimethoxypyridin-1
  • phenyl lower alkoxy lower alkyl group the same alkoxy and alkyl moieties as those of the phenyl lower alkoxy lower alkyl group shown as the substituent of the above-mentioned substituted pyridyl group represented by R x each have 1 carbon atom.
  • R x the substituent of the above-mentioned substituted pyridyl group represented by R x each have 1 carbon atom.
  • ⁇ are exemplified by phenylalkoxyalkyl groups.
  • phenyl lower alkyl group which may or may not have a halogen atom as a substituent on the phenyl ring include (2-phenyl) methyl, (3-phenyl) ethyl, and (5-cyclohexyl).
  • the 5-fluorouracil derivative of the present invention can be produced by various methods.
  • the derivative of the present invention represented by the general formula '(1 ⁇ ) can be produced, for example, by the method shown in the following reaction schemes a to d.
  • R 3 is the same as above.
  • R. 4 and R 5 are one of a hydrogen atom and the other represents a hydrogen atom, Ashiru group or a protecting group.
  • R is a group on the phenyl ring R x 0 C 0— (R x is A phenyl lower alkyl group or group having the same meaning
  • R la and R 2a are each a hydrogen atom, an acyl group or the above group
  • R la is a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2a must not be a hydrogen atom or an acyl group.
  • X represents a halogen atom.
  • the protecting group represented by R 4 or R 5 includes the following groups.
  • R ′ represents a lower alkyl group and n represents 2 or 3].
  • examples of the radical include a 2-tetrahydrofuranyl group and a 2-tetrahydrofuranyl group.
  • (C) a lower alkoxymethyl group.
  • Examples of the group include a methoxymethyl, ethoxymethyl, and hexyloxymethyl group.
  • (D) Tri-lower alkylsilyl groups examples include a trimethylsilyl group and a t-butyldimethylsilyl group.
  • compound (2) a compound of the general formula (2) (hereinafter, referred to as compound (2)) is reacted with a halide (RX) to form a hydrogen at the 3′-position or 5′-position of the compound (2).
  • RX halide
  • the compound (3) is obtained by substituting an atom for the desired R group and then performing a deprotection group reaction or a deacylation reaction as necessary.
  • the introduction reaction of the R group The reaction is performed under the reaction conditions of the elementary reaction.
  • the dehydrohalogenating agent any of various basic compounds usually used in this type of reaction can be used. Specific examples include sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium, potassium, and the like. And alkali metal hydrides, such as sodium hydride, and alkali metal hydrides such as hydrogen hydride.
  • the above reaction can be carried out without a solvent or in the presence of a solvent.
  • Any ordinary inert solvent can be used as the solvent.
  • ethers such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and chlorobenzene
  • Ketones such as aceton and methyl ethyl ketone
  • trinitols such as acetonitril and propionitol
  • dimethyl sulfokind dimethylacetamide; dimethylformamide It is used advantageously.
  • the ratio of the compound (2) and the halide (RX) to be used is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range. It is preferable to use a molar amount of up to 5 times.
  • the reaction temperature is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range. ⁇ _1 0 0. C, preferably in the range of room temperature to 80 ° C, the reaction is usually completed in about 30 minutes to 64 hours, preferably about 1 to 5 hours.
  • the target compound (3) can be obtained by continuing the elimination reaction of the protecting group.
  • This deprotection reaction is carried out by using a suitable catalyst that is used in ordinary acid hydrolysis reactions, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and perchloric acid; lower alkanoic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid; and benzoic acid.
  • the reaction is usually carried out in a solvent using an appropriate amount of an organic acid such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, or an organic sulfonic acid such as 'benzenesulfonic acid' or '4-methylbenzenesulfonic acid or the like'.
  • Solvents include common inert solvents such as water, methanol, ethanol, isoprono. Lower alcohols such as phenols, ketones such as acetone and methylketyl ketone, ethers such as acetyl ether, THF, and dioxane; and aromatic carbons such as benzene, toluene, xylene, and chlorobenzene.
  • Hydrogens, lower alkanoic acids such as acetic acid and propionic acid, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylformamide and the like; mixed solvents thereof can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range. . C, preferably at room temperature to about 80, the reaction is completed in about 3 minutes to 20 hours.
  • the acid to be used is usually in a catalyst amount to an excess amount, preferably in an excess amount.
  • the protecting group is a benzyl group
  • the benzyl group can be removed by a usual catalytic reduction method.
  • examples of the catalyst used include platinum oxide, palladium monocarbon, .
  • Such catalysts include radium-black, barium palladium sulfate, barium palladium monocarbonate, and raney nickel.
  • the catalytic reduction method is carried out by hydrogenation in the presence of these catalysts.
  • the amount of the catalyst to be used is not particularly limited, but is usually preferably about 5 to 15% by weight based on the raw material compound.
  • a usual inert solvent such as methanol
  • Non-protonic properties such as alcohols such as ethanol and propanol, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, dimethylformamide and dimethylacetamide
  • polar solvent and a mixed solvent thereof can be exemplified.
  • a compound having at least one acyl group at the 3-position, 3′-position and 5′-position may be subjected to a hydrolysis reaction to obtain the compound. Replace one or all of the groups with hydrogen atoms Can be converted.
  • This hydrolysis reaction is carried out under the conditions of ordinary acid or alkaline hydrolysis.
  • any of ordinary catalysts or those used for hydrolysis reaction can be used. Representative examples include basic compounds such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, and barium hydroxide, and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid.
  • the amount of the catalyst used is not particularly limited, and may be appropriately selected from a wide range.
  • This reaction generally proceeds favorably in a solvent, and a common inactive solvent can be widely used as the solvent used at this time.
  • a common inactive solvent can be widely used as the solvent used at this time.
  • water, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ketones such as acetone and methylethylketone, and a mixed solvent thereof can be advantageously used.
  • the reaction temperature is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but it is usually 0 to 100, preferably room temperature to about 8 CTC. This reaction is completed in about 30 minutes to 10 hours.
  • R 1 ′ and R 2 ′ represent the above-described R group, and the other represents a hydrogen atom, an acyl group or a protecting group.
  • R 3a represents an acryl group.
  • R 1 and R 2 are the same as above.
  • This reaction is a reaction for introducing an acyl group at the 3-position of the pyrimidine skeleton (acylation reaction), and can be carried out according to a usual method, for example, an acid chloride method.
  • acylation reaction a reaction for introducing an acyl group at the 3-position of the pyrimidine skeleton
  • a usual method for example, an acid chloride method.
  • acid-click port Lai blade method Shutoku compound (4) in Ashiruharai de (R 3a X)
  • the presence of an acid acceptor, a compound of interest by acting in a suitable solvent (5) it can.
  • the deoxidizing agent various usual ones, for example, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, pyridine, triethylamine and the like can be used.
  • Benzene chloroform, methyl chloride, carbon tetrachloride, dioxane, tetrahydrofuran, etc. can be used.
  • the amount of the acyl halide used is usually at least about an equimolar amount, preferably about equimolar to about 3 moles, relative to the compound (4).
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 30 to: L 00, preferably from room temperature to about 80, and the reaction is completed in about 20 minutes to 20 hours.
  • R lb and R 2b represents a hydrogen atom, and the other represents the R group.
  • R le and R 2e represents an acyl group, and the other represents the R group.
  • R 3 is the same as above.
  • compound (7) is obtained by acylating the 3′- or 5′-position free hydroxyl group of compound (6) ′.
  • This acylation reaction can be performed by any of the usual acylation reaction methods, such as the acid chloride method, the acid anhydride method, the mixed acid anhydride method, and the N ,, '-dicyclohexylcarbodiimide method (DCC method).
  • the acid anhydride method and the acid chloride method are advantageously applied.
  • the acid anhydride method is carried out by reacting compound (6) with an acid anhydride in a suitable solvent.
  • acid anhydride For this purpose, use the anhydride of the acid corresponding to the acyl group to be introduced at the 3′-position or the 5′-position.
  • acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, benzoic anhydride and the like can be shown as clear.
  • These acid anhydrides are used in an amount at least equimolar to the compound (6), preferably about 1 to 3 moles.
  • the solvent examples include various inert solvents, for example, pyrogen, hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and the like, ethers such as dioxane and THF, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. Hydrogens, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), acetonitril and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually one 3 Ot: ⁇ 1 00 order, favored properly is a room temperature to about 80 e C, the reaction in about 20 minutes to 20 hours is completed. The above reaction is advantageously performed in the presence of a basic compound.
  • Examples of the basic compound include organic bases such as tertiary amines such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, and carbon dioxide. And inorganic basic compounds such as sodium acetate and the like.
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same as above.
  • R lu and R 2d each represent a hydrogen atom, a phenyl group or a phenyl lower alkyl group having a group R x O C 0-(R x is the same as above) on a phenyl ring.
  • R ld is a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2a may be a hydrogen atom or an acyl group.
  • a phenyl lower alkyl group having a carboxyl group on the phenyl ring is introduced into the compound (8) in the same manner as in the reaction scheme a, and then R x —OH and ⁇ , ⁇ ′-dicyclohexylcarbodiimidine are introduced into the compound (8).
  • a dehydrating agent such as amide
  • the 5-fluorouracil derivative (1a) of the present invention obtained by each of the above methods can be reprecipitated, recrystallized, silica gel chromatographed, ion-exchanged chromatographed, gel chromatographed if ordinary separation means is used. It can be easily isolated and purified by affinity chromatography.
  • the starting compounds used in the above reaction schemes a to d can be obtained, for example, by the methods shown in the following reaction schemes e to g.
  • C 5 represents an acyl group and R 7 represents a protecting group.
  • the acylation reaction of the compound (10) can be carried out in the same manner as the acylation reaction of the compound (6) shown in the reaction step formula c. More preferably, the acylation reaction is directed to the 5 'position.
  • the acid anhydride corresponding to the acyl group to be inserted is used in an amount of about 1 to 1.5 times the molar amount of the compound (10) in an inert solvent similar to the acid anhydride method shown in the reaction process formula c. is carried out over a period of about 1 to 6 hours under a temperature condition of about one 30 e C ⁇ 80 ° C.
  • the compound (11) in which the 5′-position is acylated by the above reaction is obtained as a main component, and the compound in which the 3′-position is acylated is also obtained as an auxiliary component.
  • the compound (11) obtained as described above is then subjected to a protection reaction of the 3′-hydroxyl group.
  • the protecting group described in the section of the reaction step formula a is introduced at the 3′-position of the compound (11), and the reagent for introducing the protecting group is represented by the general formula (1).
  • Unsaturated cyclic ether represented by Ruhalide, tri-lower alkylsilyl halide and benzyl halide which provides the protecting group represented by the above (E) are used.
  • the protecting group introduction reaction using the above-mentioned halide is performed in the same manner as in the above-described reaction scheme.
  • the amount of the reagent is 1 to 2 times, preferably 1 to 1.5 times, the mole of the compound (11), and the reaction temperature is
  • the protective group introduction reaction using the unsaturated cyclic ether represented by the above general formula ( ⁇ ') is carried out in the presence of an acid catalyst in a non-protonic inert inert medium such as THF, dioxane, and acetonitrile. It is done in.
  • an acid catalyst hydrohalic acids such as hydrogen bromide and hydrogen chloride, and Lewis acids such as aluminum chloride, boron fluoride and zinc chloride can be used.
  • the reagent was used in a molar amount of 1 to 1.5 times the amount of the compound (11),
  • a compound (14) having a protecting group introduced at the 5′-position can be obtained by directly subjecting compound (10) to a protecting group introduction reaction.
  • This protecting group introduction reaction is carried out under the same conditions as those shown in the reaction scheme e.
  • the raw material compounds obtained by the reactions shown in the above formulas can be used as raw material compounds as they are, or can be used as raw material compounds after being separated from the reaction system according to a usual method. Further, the compound of the present invention can also be produced by the methods shown in the following reaction schemes g and h.
  • R le and R 2e are a hydrogen atom, an acyl group or a group (A) n -B, (A and n are the same as above.
  • B ⁇ is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur;
  • a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which has four and which may be condensed with a benzene ring, a naphthalene ring or a pyridin ring, and a hydroxyl group protected by a protecting group on the hetero ring 1 to 3 are linked).
  • R 3 is the same as above.
  • R lf and R 2f represent a hydrogen atom, an acyl group, or a group
  • ⁇ 2 is a hetero atom selected from nitrogen, oxygen and sulfur
  • a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which has four and may be condensed with a benzene 'ring, a naphthalene ring or a pyridyl ring, and has 1 to 3 hydroxyl groups on the hetero ring Are combined).
  • R le or R lf is a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2e or R 2i must not be a hydrogen atom or an acyl group.
  • This reaction can be carried out in the same manner as the elimination reaction of the protecting group in the above reaction scheme a.
  • the protecting group for the hydroxyl group on the hetero ring in the present reaction the protecting group of the above reaction scheme a can be exemplified.
  • R 3 is the same as above.
  • R lg and R 2g represent a hydrogen atom, an acyl group or a group (A) n B 2 ( ⁇ , A and B 2 are the same as described above).
  • R lh and R ⁇ 1 are hydrogen atoms, (A) n — B 3 (n and A are the same as described above.
  • B 3 has 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, and has a benzene ring and naphtha.
  • R lg or R lh is a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2g or R 2h must not be a hydrogen atom or an acyl group.
  • This reaction is a reaction for acylating the hydroxyl group on the 3′-position or 5′-position heterocycle of the compound of the general formula (17) in the presence of a condensing agent, and is carried out in the same manner as in Reaction Scheme c. be able to.
  • the compound of the general formula (17) in this reaction has 1 to 3 hydroxyl groups
  • the ratio of the acylating agent to the compound of the general formula (17) is determined by the ratio of that in the reaction step formula c. About 1-3 times the molar amount is required.
  • R 1A is the same as above.
  • X represents a halogen atom.
  • R 2A represents a hydrogen atom or a tri-lower alkylsilyl group.
  • This reaction is performed in a suitable solvent in the presence of a suitable deoxidizing agent.
  • a suitable deoxidizing agent those which are usually used, for example, inorganic basic compounds such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbon dioxide lime, and triethylamine, N, N-dimethylamine
  • Organic basic compounds such as pyridine and pyridine
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile, and aromatic carbons such as benzene and toluene.
  • Hydrogens, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride, pyridine, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the amount of the compound (20) to be used relative to the compound (19) is not particularly limited, but is usually at least about an equimolar amount, and is preferably selected from a range of about equimolar to about 3 molar times.
  • the reaction temperature is generally between 130 and 100. (: Degree, preferably room temperature to about 100, and the reaction is completed in about 10 minutes to 20 hours.
  • the target compound (1/3) of the present invention can be obtained by reacting the obtained intermediate (21) with a known compound (22).
  • This reaction can be carried out as follows depending on the type of compound (22). That is, when the compound (22) in which R 2A is a hydrogen atom is used, the reaction can be performed under the same conditions as in the reaction between the compound (19) and the compound (20).
  • the reaction is carried out in a suitable solvent, for example, ethers such as ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc., and acetonitrile.
  • Nonprotonic solvents such as nitriles such as ril, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, preferably anhydrous It can be used in a state.
  • the reaction temperature is usually about 130 to 100 , preferably about room temperature to about 0, and the reaction is completed in about 1 to 2 hours.
  • a catalytic amount of a Lewis acid such as aluminum chloride, stannic chloride or zinc chloride can be used.
  • the amount of compound (22) to be used is appropriately determined and is not particularly limited, but is usually at least about an equimolar amount, preferably about equimolar to about 3 times the molar amount of intermediate (21). Is appropriate. ⁇ Reaction process formula j>
  • reaction with (23) can be carried out in the same manner as the reaction between compound (20) and compound (21) shown in the above reaction scheme.
  • reaction between the intermediate (24) thus obtained and the compound (19) can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (20) and the compound (21).
  • each of the compounds having an acyloxy group on the pyridine ring is, for example, a hydroxyl group or a tri-lower alkyl group as a corresponding group.
  • the compound can be produced by using a pyridine compound having an aryloxy group as a raw material and reacting it with an appropriate acylating agent. This acylation reaction can be carried out in the same manner as in the reaction between the compound (19) and the compound (20) shown in the reaction scheme i.
  • the target compound obtained by each of the above reactions and the compound represented by the general formula (1/3) of the present invention can be separated and purified from the reaction system by ordinary separation means. These separation and purification operations can be carried out in the same manner as that of the compound represented by the general formula (1) of the present invention described above.
  • the derivative of the present invention represented by the general formula (1) For example, it is also manufactured by the method shown in the following reaction formula k or 1. can do.
  • the reactions of the above reaction schemes k and 1 can be carried out in the same manner as the reactions of the reaction schemes j and i, respectively.
  • the reaction is carried out by protecting with various protecting groups described above, and then a deprotecting group reaction is carried out.
  • a substituent selected from a carbamoyl group at the 1-position of the pyridine ring, a lower alkyl rubamoyl group, and a phenylcarbamoyl group which may have the above-mentioned substitution group on the phenyl ring is used.
  • the compound (25) having the above-mentioned (1H) -pyridone derivative as a starting material is used to obtain about 1 to 2 times the molar amount of the isocyanate or the above-mentioned compound, respectively. It is produced by reacting an isocyanate having a substituent, preferably in the presence of a basic compound, in a suitable solvent; Can be.
  • the reaction conditions (basic compound to be used, type of solvent, reaction temperature, reaction time, etc.) also conform to the reaction between compound (19) and compound (20) shown in the above reaction scheme i. Can be.
  • a compound (25) having a substituent selected from a lower alkoxy lower alkyl group and a lower alkyl group which may have a tetrahydrofuranyl group, a phthalidyl group and a phenyl group at the 1-position of the pyridin ring is also provided.
  • the reaction obtained is, for example, a reaction with a hydroxyl group protected by a tri-lower alkylsilyl group.
  • R 11 represents a lower alkyloxy lower alkyl group, a phthalidyl group or a lower alkyl group which may have a phenyl group.
  • X is the same as above.
  • R 8 represents a lower alkyl group. Represents a group selected from a lower alkoxy lower alkyl group and a lower alkyl group which may have a tetrahydrofuranyl group, a phenyl group.
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a Lewis acid.
  • the solvent include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; acetonitril, acetate, and ethyl acetate; and Lewis.
  • boron trifluoride, tin tetrachloride, zinc chloride and the like can be preferably used, respectively, if they are diluted.
  • the compound (30) or the compound (31) is preferably used in an amount of usually about 1 to 2 moles per mole of the starting compound, and the reaction is generally carried out at room temperature to about 60 ° C. In about 1 to 4 hours to finish.
  • compounds having a tri-lower alkylsilyloxy group on the ring may be obtained by reacting a corresponding compound having a hydroxyl group as a raw material with a silylating agent.
  • the silylating agent used here is a usual one, for example, halogenation of trialkyl lower alkane lazanes such as 1,1,1: 3,3,3-hexamethyldisilazane and trimethylchlorosilane. Tri-lower alkyl silanes and silylated acetamides such as N, 0-bis (trimethylsilyl) acetamide can be used.
  • the silylating agent is usually used in an amount of about 1 to 3 moles per mole of the starting compound.
  • amines such as triethylamine, dimethylaniline, getylaminopyridin and the like, pyridine and the like are further added to the reaction system.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent, for example, ethers such as getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • a solvent such as nitriles such as tonitrile and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform.
  • Tri-lower alkyldisilazane as silylating agent
  • All of the above silylation reactions are usually carried out at room temperature to a temperature close to the boiling point of the reaction solvent, taking about 1 to 15 hours.
  • the compound of the present invention having an acyloxy group and the starting compound can be obtained by acylating a corresponding compound having a hydroxyl group in the same manner as described above.
  • the thus-obtained compounds of the present invention each have an excellent anticancer effect, are low in toxicity, have no side effects such as weight loss in patients, and are therefore useful for treating cancer in humans and animals. It is very useful as an antitumor agent.
  • the compounds of the present invention have (1) good absorbability, (2) good persistence, (3) good stability, (4) extremely low gastrointestinal toxicity such as diarrhea, gastrointestinal bleeding and gastrointestinal tract hemorrhage. (5) The difference between the dose that exerts its original anticancer action and the dose that may cause side effects such as toxicity is large, and the therapeutic coefficient is excellent, and the safety is high. It has features.
  • the compound of the present invention is usually used in the form of a general pharmaceutical preparation.
  • the preparations are prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, moisturizers, disintegrants, surfactants and lubricants.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, moisturizers, disintegrants, surfactants and lubricants.
  • Species forms can be selected according to the purpose of treatment. Representative examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections (solutions, Suspensions), ointments and the like.
  • excipients such as lactose, white powder, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, cellulose, crystalline cellulose, and caic acid are used as carriers.
  • Binders such as water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dried starch, alginic acid Sodium, sodium powder, laminar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbine fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoester stearate
  • Disintegrators such as lyceride, starch, lactose, etc., disintegration of sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc.
  • tablets are coated with normal skin as required, such as sugar-coated tablets, Gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, or multilayer tablets can be used.
  • excipients such as pudose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, powdered arabic gum, powdered tragacanth, gelatin And binders such as ethanol, disintegrants such as laminaran and agar.
  • binders such as ethanol, disintegrants such as laminaran and agar.
  • polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like can be used as carriers.
  • Capsules are usually prepared by mixing the compound of the present invention with the various carriers exemplified above and filling into hard gelatin capsules, soft capsules and the like in accordance with a conventional method.
  • liquids, emulsions, and suspensions are preferably sterilized and preferably isotonic with blood and blood.
  • diluents such as Water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxysisostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used.
  • a sufficient amount of salt, glucose or glycerin may be included in the pharmaceutical preparation to adjust the isotonic solution.
  • Agents, soothing agents and the like may be added.
  • Kiyoshi example When forming into the form of click streams and gels, Kiyoshi example, if a white Wase Li in as a diluent, Nono 0 Rafi down, glyceryl emissions, cell opening one scan derivatives, Po triethylene glycol, shea Li co down , Bentonite, etc. can be used.
  • a pharmaceutical formulation be contained in other pharmaceutical pharmaceutical formulation Is not particularly limited and may be appropriately selected over a wide range, but is usually preferably 1 to 70% by weight in the pharmaceutical preparation.
  • the method of administration of the pharmaceutical preparation is determined according to the form of the seed preparation, the age, sex, and other conditions of the patient, the degree of disease, and the like.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, and capsules are administered orally.
  • the injection is administered intravenously, alone or mixed with a normal replenisher such as glucose, amino acid, etc., and if necessary, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally. Suppositories are given rectally.
  • the dosage of the above pharmaceutical preparation is appropriately selected depending on the usage, the age of the patient, gender and other conditions, the degree of the disease and the like. About 0.5 to 2 Oing is preferred. It can be administered 1 to 4 times a day.
  • Example 48 identified as the same compound as the compound obtained in Example 1

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Description

明 細 書
5—フルォロウラシル誘導体
技術分野
本発明は、 新規な 5—フルォロウラシル誘導体に関す o
背景技術
本発明の 5—フルォロウラシル誘導体は、 文献未載の 新規化合物である。
本発明者等は、 5 —フルォロウラシル及び 2 ' —デォ キシー 5—フルォロウリ ジンの抗腫瘍効果の強化向上及 び低毒性化を企てるべく鋭意検討を重ねた結果、 特に
2 —デォキシ— 5 —フルォロウ リ ジンの 3 ' 位及び Z 又は 5 ' 位を特定の置換基を有するフエニル低級アルキ ル基又は特定の置換基を有しもしく は有さないヘテロ環 低級アルキル基.又は特定の置換基を有し、 もしく は有さ ない不飽和へテロ環基で置換した新規な化合物並びに 5 -フルォロウラシルの 1位を特定の置換基を有する低級 アルキル基で置換すると同時に 3位に特定のァシル基を 導入した新規な化合物をそれぞれ合成するに成功し、 ま た之等各化合物が優れた制癌作用を発揮すると共に、 吸 収性が良く、 持続性に優れ、 治療係数も高く、 しかも低 毒性であり、 之等のことから抗腫瘍剤として極めて有用 であることを見い出した。 更に本発明者らは上記抗腫瘍 ' 4 剤として有用な新規化合物の合成中間体としての新規化 合物の合成にも成功した。
発明の開示
本発明は、 一般式
Figure imgf000004_0001
Z
〔式中 R yは水素原子又はァシル基を示す。 Zはフヱ ニル低級アルコキシ低級アルキル基、 チェニル環上にハ ロゲン原子を置換基として有しもしく は有さないチェ二 ル低級アルキル基又は基
Figure imgf000004_0002
0 R
を示す。 上記基において R 1 及び R2 はそれぞれ水素原 子、 ァシル基、 フエニル環上に基 Rx O C O を有する フエニル低級アルキル基又は基一 （A) n Bを示し、 之 等各基において R 1 、 R2 及び R yで表わされるァシル 基は、 低級アルカノィル基、 置換基としてハロゲン原子 低級アルキル基及び低級アルコキシ基を 1〜 3個有する ことのあるべンゾィル基、 フエノキシ力ルボニル基又は 基 R x O C O Y C O—を示し、 基 R x O C O—及び基 R x O C O Y C O—における R xは置換基と して水酸基、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 ア ミ ノ基、 カルボキシル基、 シァノ基、 ニ トロ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力 ルバモイル基、 力ルボキシ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルコキシ力ルボニル低級アルキル力ルバモイル基、 フエニル環上に置換基と してハロゲン原子、 低級アルキ ル基及び低級アルコキシ基を 1〜 3個有することのある フエ二ルカルバモイル基、 低級アルキル基、 低級アルケ ニル基、 低級アルコキシ力ルボニル基、 テ トラヒ ドロフ ラニル基、 テ トラ ヒ ドロビラ二ル基、 低級アルコキシ低 級アルキル基、 フエニル低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基、 低級アルカノィルォ キシ基、 置換基としてハロゲン原子、 低級アルキル基及 び低級アルコキシ基を 1〜 3個有することのあるべンゾ ィルォキシ基及びフエノキシカルボニルォキシ基から選 ばれる置換基の 1〜4個を有することのあ.るピリ ジル基 を示し、 基 R x 0 C 0 Y C 0—における Yは、 ァリーレ ン基を示し、 基一 （A) n Bにおける Aは低級アルキレ ン基を、 nは 0又は 1を、 Bは窒素、 酸素及び硫黄原子 から選ばれたヘテロ原子を 1〜 4個有し、 且つベンゼン 環、 ナフタレン環もしく はピリ ジン環と縮合することの ある 5〜 6員不飽和へテロ環基を示し、 該ヘテロ環上に は水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 フエニル基、 フエニル環上に置換基 と して低級アルコキシ基又はハロゲン原子を有すること のあるフエ二ル基を 1〜 2個有する低級アルコキシ基、 フエニル環上に置換基と してハロゲン原子又は低級アル コキシ基を有することのあるフエノキシ基、 ニ トロ基、 ォキソ基、 ベンゾィルォキシ基、 低級アルコキシカルボ ル基、 低級アルカノィルォキシ基、 フエニル低級アル キルチオ基及び基 R x 0 C 0 - ( R x は上記に同じ） か ら選択される置換基が 1 〜 3個結合していてもよい。 但 し、 ： R ' が水素原子又はァシル基の場合、 R 2 は水素原 子又はァシル基であってはならない。 また上記 Zがフヱ ニル低級アルコキシ低級アルキル基又はチェニル環上に ハロゲン原子を置換基と して有しもしく は有さないチェ ニル低級アルキル基の場合、 R yは次式
C N
Figure imgf000006_0001
で示されるァシル基を表わすものとする。 〕 で表わされ る 5—フルォロウラシル誘導体に係わる。 本発明の上記一般式 （ 1) で表わされる 5—フルォロ ゥラシル誘導体には、 より詳細には、 下記一般式 （ 1な） 及び （1 ^3) で表わされる化合物が包含される。
Figure imgf000007_0001
〔式中 R1 及び R2 は上記に同じ。 R3 は上記 R yと同 —の基を示す。 〕 '
Figure imgf000007_0002
R 1A
( 1 β
〔式中 R はフヱニル低級アルコキシ低級アルキル基又 はチェニル環上にハロゲン原子を置換基として有しもし く は有さないチェニル低級アルキル基を示す。 〕 上記一般式 （ 1 な） 及ひ *· ( 1 ^3 ) で表わされる各化合 物は、 いずれも慨して優れた制癌作用を発揮し、 吸収性 が良く 、 持続性に優れ、 治療係数も高く 、 低毒性であり - 抗腫瘍剤と して有用である。
本明細書において、 ハロゲン原子としてはそれ自体で 用いる場合及び各種の基に含まれる場合のいずれの場合 にもフッ素、 塩素、 臭素、 沃素原子を夫々例示できる。 低級ァルキル基としてはそれ自体で用いる場合及び各種 の基に含まれる場合のいずれの場合にも、 例えばメチル ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t 一プチル ペンチル、 へキシル基等の炭素数 1 〜 6の直.鎖文は分枝 鎖状アルキル基を例示できる。 低級アルコキシ基及び低 級アルコキシカルボニル基における低級アルコキシ基と してはそれ自体で用いる場合及び各種の基に含まれる場 合のいずれの場合にも、 例えばメ トキシ、 エ トキシ、 プ ロポキシ、 イソプロボキシ、 プトキシ、 t —プトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の 直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。 更に、 低 級アルキレン基と しては、 それ自体で用いる場合及び他 の基に含まれる場合のいずれの場合にも、 例えばメチレ ン、 エチレン、 ト リ メ チレン、 1一メ チルエチレ ン、 テ トラメチレン、 2—メチルト リ メチレン、 ペンタメチレ ン、 へキサメチレン等の炭素数 1〜 6の直鎮又は分技鎖 状アルキレン基を例示できる。
本明細書及び請求の範囲において、 特に各種一般式で 表わされる化合物及び反応工程式中において示される化 合物について、 ァシルとは、 低級アルカノィル、 置換基 と してハロゲン原子、 低級アルキル基及び低級アルコキ シ基を 1〜 3個有することのあるべンゾィル、 フエノキ シカルボニル、 又は基 R x O C OY C O— （式中 R x及 び Yは上記に同じ） を示す。
本発明誘導体を表わす上記一般式 （ 1 Λ ) 中の各基と してはそれぞれ以下のものを例示できる。
ァシル基の具体例は次の通りである。
( i ) ホルミ ル、 ァセチル、 プロパノィル、 ブタノィル イ ソブタノィル、 ペンタノィル、 へキサノィル等の C 1 — C s アルカノィル。
( M ) ベンゾィル、 2—メチルベンゾィル、 3—メチル ベンゾィル、 4一メチルベンゾィル、 2, 4—ジメチ ルベンゾィル、 3, 4, 5— ト リ メチルベンゾィル、 4一ェチルベンゾィル、 2—メ トキシベンゾィル、 3 ーメ トキシベンゾィル、 4ーメ トキシベンゾィル、 2 4ージメ トキシベンゾィル、 3 , 4 , 5— ト リメ トキ シベンゾィル、 4一エ トキシベンゾィル、 2—メ トキ シー 4一エトキシベンゾィノレ、 2—プロポキシベンゾ ィル、 3—プロポキシベンゾィル、 4一プロポキシベ ンゾィル、 2, 4—ジプロポキシベンゾィル、 3, 4： 5 - ト リプロポキシベンゾィル、 2—クロ口べンゾィ ル、 3—クロ口べンゾィノレ、 4—クロ口べンゾィノレ、 2, 3—ジクロ口べンゾィル、 2, 4, 6— ト リ クロ 口べンゾィル、 2—プロモベンゾィル、 4一フルォロ ベンゾィル等のハロゲン原子、 低級アルキル基及び低 級アルコキシ基から選ばれた 1〜 3個の置換基を有す ることのあるベンゾィル基、
( ίίί ) フエノキシカルボニル基、
( IV) —般式
0 0
R x - 0 - C -Y- C - (Y) (式中 R x及び Υは上記に同じ） で表わされる ピリ ジルォキシ力ルボニルァリーレン力ルポ二ル基。
式 （Υ) の基における R χで表される置換ピリ ジルの 置換基については、 次のものを例示できる。
(a) 低級アルキル力ルバモイル基と しては、 例えば N ーメチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N —プロピル力ルバモイル、 N—イソプロピルカルバモ ィル、 N—ブチルカルバモイル、 N— t 一ブチルカル バモィル、 N—ペンチルカルバモイル、 N—へキシル 力ルバモイル、 N , N—ジメチルカルバモイル、 N , N—ジェチルカルバモイル、 N , N—ジプロピルカル バモィル、 N—イ ソプロピル一 N—メチルカルバモイ ル、 N—ェチルー N—メチルカルバモイル、 N—メチ ルー N—ペンチルカルバモイル、 N—プロピル一 N— ペンチルカルバモイル、 N , N—ジペンチルカルバモ ィル、 N—ェチルー N—へキシルカルバモイル、 N— へキシルー N—ペンチルカルバモイル、 N , N—ジへ キシルカルバモイル基等の炭素数 1〜 6のアルキル基 の 1〜 2個を有するアルキル力ルバモイル基を例示で きる。
(b) カルボキシ低級アルキル力ルバモイル基と しては 例えば力ルボキシメチルカルバモイル、 2—カルボキ シェチルカルバモイル、 3—カルボキシプロピル力ル ノくモイル、 4一カルボキシブチルカルバモイル、 2— 力ルボキシー ―ジメチルェチルカルバ'モイル
5—カルボキシペンチルカルバモイル、 6—カルボキ シへキシルカルバモイル基等の力ルボキシル基が置換 し且つアルキル部分の炭素数が 1 〜 6であるカルボキ シアルキル力ルバモイル基を冽示できる。
(c) 低級アルコキシカルボ二ル低級ァルキルカルバモ ィル基と しては、 例えばメ トキシカルボ二ルメチルカ ルバモイル、 3—メ トキシカルボニルプロピル力ルバ モイル、 エ トキシカルボ二ルメチルカルバモイル、 プ 口ポキシカルボ二ルメチルカルバモイル、 イ ソプロボ キシカルボ二ルメチルカルバモノィル、 プトキシカル ボニルメチルカルバモイル、 t 一ブトキシカルポニル メチルカルバモイル、 ペンチルォキシカルボニルメチ ルカルバモイル、 へキシルォキシ力ルポニルメチルカ ルバモイル、 2—メ トキシカルボ二ルェチルカルバモ ィル、' 2—メ トキシカルボ二ルー 1 ーメチルェチルカ ルバモイル、 4—メ トキシカルボニルプチルカルバモ ィル、 5—メ トキシカルボニルペンチルカルバモイル 6—メ トキシカルボニルへキシルカルバモイル、 2— エ トキシカルボニルェチルカルバモイル、 4 ーェ トキ シカルボニルプチルカルバモイル、 6—プロポキシ力 ルボニルへキシルカルバモイル、 5—イソプロポキシ カノレポ二ノレペンチノレカルパ'モイノレ、 1 , 1—ジメチル 一 2—プトキシカルボ二ルェチルカルバモイル、 2— メチルー 3— t ープトキシカルボニルプロピル力ルバ モイル、 2—ペンチルォキシカルボ二ルェチルカルバ モイル、 へキシルォキシカルボ二ルェチルカルバモイ ル基等のアルコキシ部分が炭素数 1 〜 6であって且つ アルキル部分が炭素数 1〜 6であるアルコキシカルボ ニルアルキル基が 1個置換された力ルバモイル基を例 示できる。
(d) フエニル環上に置換基と してハロゲン原子、 低級 アルキル基及び低級アルコキシ基を 1 〜 3個有するこ とのあるフエ二ルカルバモイル基と しては、 例えば N 一 （ 2 —ク ロルフエニル） 力ルバモイル、 N— ( 3 , 5 —ジク ロル） フエ二ルカルバモイル、 N— （ 3 —メ トキシフエ二ル） 力ルバモイル、 N— （4 一プロポキ シフエ二ル） 力ルバモイル、 N— （ 2 —メ チルフエ二 ル） カノレノくモイノレ、 N— （ 4—ェチルフエニル） カル バモイル、 N— （ 3 —イ ソプロ ピルフエニル） 力ルバ モイル、 N— （ 4 一へキシルフェニル） 力ルバモイル N—フエ二ルカルバモイル、 N , N—ジフエ二ルカル バモイル基等のフエニル環上に置換基と してハロゲン 原子、 炭素数 1 〜 6のアルコキシ基及び炭素数 1 〜 6 のアルキル基を 1〜 3個有することのあるフエニル基 が 1個又は 2個置換された力ルバモイル基を例示でき O
(e) 低級アルケニル基と しては、 例えばビニル、 ァリ ル、 2 —ブテニル、 3 —プテニル、 1 ーメ チルァ リ ル 2—ペンテニル、 2 —へキセニル基等の炭素数 2〜 6 のアルケニル基を例示できる。
(f) 低級アルコキシカルボニル基と しては、 例えばメ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシ カルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 t ーブトキ シカルボニル、 ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシ 力ルボニル、 へキシルォキシ力ルボニル基等の炭素数 1 〜 6のアルコキシ基を有するカルボ二ル基を例示で きる。
(g) テ トラ ヒ ドロフラニル基としては、 2—テ トラヒ ドロフラニル、 3—テ トラヒ ドロフラニル基を例示で さる o
(h) テ トラヒ ドロビラニル基と しては、 例えば 2—テ トラヒ ドロビラニル、 3—テ トラヒ ドロビラニル、 4 ーテ トラ ヒ ドロビラ二ル基等を例示できる。
(i) 低級アルコキシ低級アルキル基と しては、 例えば メ トキシメチル、 エ トキシメチル、 プロポキシメチル 3—メ トキシプロピル、 4一エ トキシプチル、 6—プ ロポキシへキシル、 5—イソプロポキシペンチル、 1 ： 1 一ジ チルー 2—プトキシェチル、 2—メチルー 3 一 t 一ブトキシプロピル、 2—ペンチルォキシェチル 2—へキシルォキシェチル基等のアルコキシ部分及び アルキル部分が夫々炭素数 1 〜 6であるアルコキシァ ルキル基を例示できる。
(j ) フエニル低級アルコキシ低級アルキル基と しては， 例えばベンジルォキシメチル、 2—ベンジルォキシェ チル、 5— （ 2—フエ二ルペンチルォキシ） ペンチル, 6—べンジノレ才キシへキシノレ、 6— ( 4—フエ二ノレへ キシルォキシ） へキシル、 2—フエニルエ トキンメ チ ル、 2— （フエニルメ トキシ） ェチル、 2— （フエ二 ルメ トキシ） プロピル、 4一 （フエニルメ トキシ） ブ チル、 5— （フエニルメ トキシ） ペンチル、 6— （フ ェニルメ トキシ） へキシル、 2— ( 2—フエニルエト キシ） ェチル、 2— （ 4一フエニルブトキシ） ェチル. 4一 （4—フエニルブトキシ） プチル、 6—フエニル メ トキシへキシル基等の、 フエ二ル基を有しており、 且つアルコキシ部分及びアルキル部分が夫々炭素数 1 〜 6であるフエニルアルコキシアルキル基を冽示でき る o
(k) 低級アルキルチオ低級アルキル基と しては、 例え ばメチルチオメチル、 ェチルチオメチル、 プロピルチ オメチル、 プチルチオメチル、 t 一プチルチオメチル メチルチオプチル、 ェチルチオへキシル基等の各アル キル部分の炭素数が 1〜 6であるアルキルチオアルキ ル基を例示できる。 ( L) 低級アルカノィルォキシ基と しては、 例えば前記 ( i )項で示されたアルカノィルを有する基を例示でき
Ό o
(i) 置換基と して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基及 び低級アルコキシ基を 1〜 3個有することのあるベン ゾィルォキシ基としては、 例えば前記 （ ii ) 項で示さ れた置換基を有することのあるべンゾィルを有する基 を例示できる。
R x で定義される置換ピリ ジル基の置換基のうち水酸 基、 ハロゲン原子、 アミ ノ基、 カルボキシル基、 シァノ 基、 ニ トロ基、 キソ基、 低級アルチル基、 低級アルケ ニル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基. 低級アルカノィルォキシ基、 置換基を有することのある ベンゾィルォキ.シ基及びフエノキシカルボニルォキシ基 は、 好ま しく はピリ ジン環の 2位、 3位、 4位、 5位及 び 6位のいずれかの位置に、 1〜 4個置換する。 また上 記置換基のうち、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバ モイル基、 カルボキシ低級アルキル力ルバモイル基、 フ ェニル環上に置換基と してハロゲン原子、 低級アルコキ シ基及び低級アルキル基を 1〜 3個有することのあるフ ェニルカルバモイル基、 テ トラヒ ドロフラニル基、 テ ト ラヒ ドロビラ二ル基、 フタ リ ジル基、 低級アルコキシ低 級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基、 フエ 二ル基を有する低級アルコキシ低級アルキル基及び低級 アルコキシ力ルボニル低級アルキル力ルバモイル基は、 好ま しく はピリ ジン環の 1位に結合する。
上記 R Xで表わされる各種置換基を有することのある ピリ ジル基の具体例と しては、 以下の各基を例示出来る, 2 —ピリ ジル、 3 —ピリ ジル、 4 — ピリ ジル、 2 — ヒ ドロキシー 3 —ピリ ジル、 2 —ヒ ドロキシー 4 一ピリ ジ ル、 2 — ヒ ドロキシー 5 —ピリ ジル、 2 — ヒ ドロキシー 6 —ピリ ジル、 2 —ヒ ドロキシー 5 —クロ口 一 3 — ピリ ジル、 2 — ヒ ドロキシー 5 —クロロー 4 一ピリ ジル、 4 — ヒ ドロキシー 5 —クロ口一 2 —ピリ ジル、 2 — ヒ ドロ キシー 5 —クロロー 6 —ピリ ジノレ、 2 — ヒ ドロキシー 5 一フルオロー 4 一 ピリ ジル、 4ー ヒ ドロキシ一 5—フル オロー 2 — ピリ ジル、 2 —ヒ ドロキシー 5—フルオロー 6 —ピリ ジル、 2 —ヒ ドロキシー 5 —ブロモー 4 一ピリ ジル、 4ー ヒ ドロキシー 5—プロモー 2— ピリ ジル、 2 —ヒ ドロキシ一 5—ブロモー 6 —ピリ ジル、 2 —ヒ ドロ キシー 5—ョ一 ドー 4 一ピリ ジル、 4ーヒ ドロキシー 5 — ョ一ドー 2 —ピリ ジル、 2 —ヒ ドロキシー 5 —ョ一ド 一 6 —ピリ ジル、 2 —ヒ ドロキシー 3 -プロモー 4ーピ リ ジル、 4ーヒ ドロキシー 3 —プロモー 2 —ピリ ジル、 2— ヒ ドロキシー 3—ク ロロー 4-ピリ ジル、 4— ヒ ド 口キシ一 3— ク ロロー 2— ピリ ジル、 2— ヒ ドロキン一
3—ク ロロー 6— ピリ ジノレ、 2— ヒ ドロキシ一 4—ク ロ 口一 6— ピリ ジル、 1— ( 2—テ ト ラ ヒ ドロフラニル）
5 — 1, 2— ジ ヒ ドロ一 2—ォキソ一 3— ピリ ジル、 1一 (2—テ トラ ヒ ドロフラニル） 一 1 , 2—ジ ヒ ドロー 2 一ォキソ一 4一 ピリ ジル、 1一 （ 2—テ トラ ヒ ドロフラ ニル） 一 1 , 2—ジヒ ドロ一 2—ォキソ一 5— ピリ ジル 1一 （2—テ トラ ヒ ドロフラニル） ー 1， 2—ジ ヒ ドロ
10 — 2—ォキソ一 6— ピリ ジル、 1一 （3—テ トラ ヒ ドロ フラニル） 一 1, 2—ジヒ ドロ一 2—ォキソ一 4一 ピリ ジル、 1一 （2—テ ト ラ ヒ ドロフラニル） 一 1, 2—ジ ヒ ドロー 2—ォキソ一 5—ク ロロー 4— ピリ ジル、 1 - (2—テ ト ラ ヒ ドロフラニル） 一 1, 2—ジヒ ドロー 2
L5, 一ォキソ一 5—ク ロロー 6— ピリ ジル、 1一 （2—テ ト ラ ヒ ドロフラニル） 一 1, 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 5—フルオロー 4一 ピリ ジル、 1一 （2—テ トラ ヒ ドロ フラニル） 一 1, 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 5—プロ モー 4一 ピリ ジル、 1一 （ 2—テ トラ ヒ ドロフラニル）
20 一 1 , 2—ジ ヒ ドロー 2—ォキソ一 5— ョ一 ドー 4ー ピ リ ジル、 1一 （3—テ トラ ヒ ドロフラニル） 一 1, 2— ジヒ ドロー 2 -ォキソ一 5—ク ロロー 4一 ピリ ジル、 1 一 （2—テ ト ラ ヒ ドロフラニル） 一 1, 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 3—ク ロロ ー 4一ピリ ジル、 1一エ トキシ メ チルー 1 , 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 3—ピリ ジル, 1ーェ トキシメ チルー 1, 2— ジ ヒ ドロー 2—ォキソ一 4一 ピリ ジル、 1—エ トキシメ チルー 1 , 2—ジ ヒ ドロ — 2—ォキソ一 5—ピリ ジル、 1ーェ トキシメ チルー 1, 2—ジ ヒ ドロー 2—ォキソ一 6 ピリ ジル、 1ーメ トキ シメ チルー 1 , 2—ジヒ ドロー 2—才キソー 4一 ピリ ジ ノレ、 1一 （2—メ トキシェチル） 一 1, 2—ジ ヒ ドロー 2—ォキソ一 4一ピリ ジル、 1一 （エ トキシメ チル） 一 1, 2—ジ ヒ ドロー 2—ォキソ一.5—夕 口口一 3— ピリ ジル、 1一 （エ トキシメ チル） 一 1 , 2—ジヒ ドロー 2 —ォキソー 5—ク ロロー 4一 ピリ ジル、 1一 （エ トキシ メ チル） 一 1, 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 5—ク ロ口 — 6— ピリ ジル、 1— (エ トキシメ チル） 一 1, 2—ジ ヒ ドロー 2—才キソー 5—フルォロー 4—ピリ ジル、 1 一 （エ トキシメ チル） 一 1, 2—ジ ヒ ドロー 2—ォキソ 一 5—プロモー 4一ピリ ジル、 1一 （エ トキシメ チル） - 1 , 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 5—ョ一 ド一4 - ピ リ ジル、 1一 （メ トキシメ チル） 一 1 , 2—ジ ヒ ドロー 2—ォキソ一 5—ク ロロ ー 4—ピリ ジル、 1— (2—メ トキシェチル） 一 1, 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 5— クロロ ー 4 -ピリ ジノレ、 1 一 （ 2—エ トキンメチノレ） 一 1 , 2 -ジヒ ドロー 2—ォキソ一 3—クロロー 4一 ピリ ジル、 2—ァセチルォキシー 5—クロロー 4一ピリ ジル 2—ァセチルォキシ一 5—フルオロー 4一ピリ ジル、 2 —ァセチルォキシー 5—プロモー 4一ピリ ジル、 2—ァ セチルォキシ一 5 — ョ 一ドー 4一ピリ ジル、 2—ァセチ ノレォキシ一 5—メチルー 4一ピリ ジル、 2—ァセチルォ キシー 5—シァノ 一 4一ピリ ジル、 2—ァセチルォキシ — 5—ニ トロ一 4一ピリ ジル、 2—ァセチルォキシー 5 一カルボキシー 4—ピリ ジル、 2—プロピオニルォキシ — 5 J "クロロ ー 4一ピリ ジル、 2—ブタノィルォキシ一 5—クロロ ー 4一ピリ ジル、 2—イソブタノィルォキシ 一 5—クロロ ー 4一ピリ ジル、 2—ペンタノィルォキシ 一 5—クロロ ー 4一ピリ ジル、 2—へキサノィルォキシ 一 5—クロロー 4一 ピリ ジル、 3—ァセチルォキシー 5 一クロロ ー 4一 ピリ ジル、 2—ァセチルォキシー 3—ク ロロ一 4一ピリ ジノレ、 4ーァセチノレオキシー 5—クロ口 一 2—ピリ ジル、 4ーァセチルォキシー 5—フルオロー 2—ピリ ジル、 4ーァセチルォキシー 5—プロモー 2— ピリ ジル、 4ーァセチルォキシー 5—ョ一 ドー 2—ピリ ジル、 4ーァセチルォキシ— 5—メチルー 2—ピリ ジル 4ーァセチルォキシー 5—シァノ — 2—ピリ ジル、 4一 ァセチルォキシー 5—二 卜ロー 2—ピリ ジル、 4ーァセ チルォキシー 5—カルボキシー 2— ピリ ジル、 6—ァセ チルォキシー 5—クロ 2— ピリ ジル、 4—プロピオ ニルォキシー 5—クロ 2—ピリ ジル、 4—ブタノィ ノレォキシ一 5—クロ 2—ピリ ジル、 4一イ ソブタノ ィルォキシ一 5—クロ 2—ピリ ジル、 4一ペンタノ ィルォキシー 5—クロ 2—ピリ ジル、 4 キサノ ィルォキシー 5—クロロー 2—ピリ ジル、 4ーァセチル ォキシ— 3—クロ口— 2—ピリ ジル、 3—ァセチルォキ シー 5—ク ロロー 2—ピ.リ ジル、 2—ァセチルォキシー 4— ピリ ジル、 2—プロピオニルォキン一 4— ピリ ジル 2—へキサノィルォキシー 4 一ピリ ジル、 4ーァセチル ォキシ一 2—ピリ ジル、 4一プロ ピオニルォキン一 2— ピリ ジル、 4一へキサノィルォキシ一 2— ピリ ジル、 2 一ベンゾィルォキシ一 4 —ピリ ジル、 3—べンゾィルォ キシ— 4一 ピリ ジル、 4—ベンゾィルォキシ一 2— ピリ ジル、 3—ベンゾィルォキシ一 2—ピリ ジル、 2— ( 2 一メチルベンゾィル） ォキシ一 4一ピリ ジル、 2 - ( 3 —メチルベンゾィル） ォキシ一 4一ピリ ジル、 2— （4 —メチルベンゾィル） ォキシ一 4一ピリ ジル、 2— （4 一ェチルベンゾィル） ォキシ一 4一ピリ ジル、 2— （ 2 —クロ口べンゾィル） ォキシ一 4一ピリ ジル、 2— （ 3 一クロ口べンゾィル） ォキシ一 4一ピリ ジル、 2— ( 4 一クロ口べンゾィル） ォキシ一 4—ピリ ジル、 2— （4 一フルォ口べンゾィル） ォキシ一 4一ピリ ジル、 2 - ( 4 - t -プチルべンゾィル） ォキシ一 4ーピリ ジル、 2— （ 4 一へキシルベンゾィル） ォキシ一 4一ピリ ジル 4一 （2—メチルベンゾィル） ォキシ一 2—ピリ ジル、 4— ( 4一ェチルベンゾィル） ォキシ— 2—ピリ ジル、 4一 （3—クロ口べンゾィル） ォキシ一 2—ピリ ジル、 4一 （ 4一フルォ口べンゾィル） ォキシ一 2—ピリ ジル 4 一 （4 一 t 一ブチルベンゾィル） ォキシ一 2—ピリ ジ ノレ、 '2—ベンゾィルォキシ一 5—クロロー 4一ピリ ジル 2—ベンゾィルォキシ一 5—フルオロー 4—ピリ ジル、 2—ベンゾィルォキシ一 5—プロモー 4一ピリ ジル、 2 べンゾィルォ.キシー 5—ョードー 4一ピリ ジル、 2— ベンゾィルォキシ一 5—メチルー 4一ピリ ジル、 2—べ ンゾィルォキシー 5—シァノ ー 4一ピリ ジル、 2—ベン ゾィルォキシー 5—二 トロー 4一 ピリ ジル、 2—べンゾ ィルォキシ— 5—カルボキシー 4一ピリ ジル、 3—ベン ゾィルォキシ一 5—クロロー 4一ピリ ジル、 2—べンゾ ィルォキシー 3—クロ口一 4一ピリ ジル、 2— （2—メ チルベ ンゾィノレ） ォキシ一 5—クロロー 4一ピリ ジル、 2 - ( 3—メチルベンゾィノレ） ォキシ一 5—クロロー 4 一ピリ ジル、 2— （4一メ チルベンゾィル） ォキシ一 5 —ク ロロ ー 4—ピリ ジル、 2 - ( 3 , 4 , 5— ト リ メ チ ルベンゾィル） ォキシ一 5—ク ロロ ー 4一ピリ ジル、 2 ― ( 4 —ェチルベンゾィル） ォキシ一 5 —ク ロロ ー 4一 ピリ ジル、 2— （ 4一 t 一ブチルベンゾィル） ォキシ一 5—フルオロー 4一ピリ ジル、 2— （ 4 一へキシルベン ゾィル） ォキシ一 5 —プロモ ー 4一ピリ ジル、 2— （ 2 —ク ロ口べンゾィノレ） ォキシ一 5 —ク ロロ ー 4一ピリ ジ ル、 2— （ 3—ク ロ口べンゾィル） ォキシ一 5—ク ロ口 — 4—ピリ ジル、 2— （ 4一ク ロ口べンゾィル） ォキシ 一 5—ク ロロ ー 4一ピリ ジノレ、 2— ( 4 ー フ ノレオ口ベン ゾィル） ォキシ一 5—ク ロ ロ ー 4—ピリ ジル、 2— ( 2 4 ー ジク ロ口べンゾィノレ） ォキシ一 5 —ク ロロー 4 ー ピ リ ジル、 2 - ( 3 , 4 , 5 — ト リ ク ロ口べンゾィル） ォ キシー 5 —ク ロロー 4一ピリ ジル、 2— （ 2 —メ トキシ ベンゾィル） ォキシ一 5—ク ロロ ー 4一ピリ ジル、 2— ( 3 —メ トキシベンゾィル） ォキシ一 5 —ク ロロ ー 4— ピリ ジル、 2— （4—メ トキシベンゾィル） ォキシ一 5 一ク ロロ ー 4—ピリ ジル、 2— （ 3 , 4 , 5— ト リ メ ト キシベンゾィル） ォキシ一 5—ク ロ口 一 4一ピリ ジル、 4一ベンゾィゾレオキシー 5—ク ロロ ー 2—ピリ ジル、 4 一ベンゾィルォキシ一 5—フルオロー 2—ピリ ジル、 4 一ベンゾィルォキシ一 5—プロモー 2—ピリ ジル、 4一 ベンゾィルォキシー 5—ョ一ドー 2—ピリ ジル、 4一べ ンゾィルォキシー 5—メチルー 2—ピリ ジル、 4一ベン ゾィルォキシ一 5—シァノー 2— ピリ ジル、 4一べンゾ ィルォキシー 5 —二 トロー 2— ピリ ジル、 4一べンゾィ ルォキシー 5—力ルポキシー 2—ピリ ジル、 3—べンゾ ィ'ルォキシー 5—クロロー 2—ピリ ジル、 6—べンゾィ ルォキシー 5—クロロー 2—ピリ ジル、 4一 （ 4ーメチ ルベンゾィル） ォキシ一 5—クロロー 2—ピリ ジル、 4 一 （2 , 4—ジメチルベンゾィル） ォキシ一 5—クロ口 — 2—ピリ ジル、 4一 （ 3 , 4 , 5— ト リ メチルベンゾ ィル） ォキシ一 5—クロロー 2—ピリ ジル、 4一 （ 2— クロ口べンゾィル） ォキシ一 5—クロロー 2— ピリ ジル 4一 （2 , 4—.ジクロロべンゾィル） ォキシ一 5—クロ ロー 2—ピリ ジル、 4— ( 4ーメ トキシベンゾィル） ォ キシ一 5—クロロー 2—ピリ ジル、 1 —フタ リ ジルー 1 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 3—ピリ ジル、 1 ーフタ リ ジノレ一 1 , 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 4一 ピリ ジル、 1 一フタ リ ジルー 1 , 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 5 - ピリ ジル、 1 一フタ リ ジルー 1 , 2—ジヒ ドロー 2—ォ キソー 6—ピリ ジル、 1 一力ルボメ トキシメチルカルバ モイノレ一 1 , 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 3—ピリ ジル 1 一カルボメ トキシメ チルカルバモイルー 1 , 2 — ジ ヒ ドロー 2—ォキソ一 4一ピリ ジル、 1 一カルボメ トキシ メ チルカルバモイルー 1 , 2 — ジ ヒ ドロー 2 —ォキソ一
5— ピリ ジル、 1 一カルボメ トキシメ チルカルバモイル — 1 , 2—ジ ヒ ドロー 2—ォキソ一 6—ピリ ジル、 1 一 カルボエ トキシメ チルカルバモイルー 1 , 2 —ジ ヒ ドロ 一 2—ォキソ一 4一ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 5—メ チルー 3—ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシ一 5—メ チル— 4 一ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 5 —メ チルー 6—ピリ ジ ノレ、 2—ヒ ドロキシー 5 —ェチルー 4一ピリ ジル、 2— ヒ ドロキシー 3—メ チル一 4一ピリ ジル、 2 ヒ ドロキ シー 3—シァノ ー 4一 ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 3— シァノ 一 5— ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 3—シァノ ー
6—ピリ ジル、 .2—ヒ ドロキシー 5—シァノ ー 6—ピリ ジル、 2— ヒ ドロキシ一 ： 3—二 ト ロー 4一 ピリ ジル、 2 ー ヒ ドロキシー 3—二 ト ロー 5—ピリ ジル、 2— ヒ ドロ キシ一 5—二 ト ロー 6—ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 4 一二 ト ロー 6—ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 5—カルボ キシー 3—ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシ— 5—カルボキシ 一 4一ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 5—カルボキシー 6 一ピリ ジル、 2— ヒ ドロキシー 3—カルボキシー 4 ー ピ リ ジル、 2—ヒ ドロキシー 5—エ トキシカルボ二ルー 3 —ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 5—エトキシカルボ二ル — 4一ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 5—エ トキンカルボ 二ルー 6— ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 3—エ トキシカ ルボニル一 4一ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 3 , 5—ジ クロ口一 4一ピリ ジル、 2— ヒ ドロキシー 3 , 5—ジク 口 cr— 6—ピリ ジノレ、 2—ヒ ドロキシー 3 , 5—ジプロ モー 4一ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 3 , 5—ジブロモ 一 6—ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 3—アミ ノー 4ー ピ リ ジル、 2—ヒ ドロキシ一 3—ア ミ ノ ー 5—ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 3—アミ ノー 6—ピリ ジル、 2—ヒ ド 口キシー 3—力ルバモイルー 4一ピリ ジル、 2—ヒ ドロ キシー 3—力ルバモイルー 5—ピリ ジル、 2—ヒ ドロキ シー 3—力ルバモイル一 6—ピリ ジル、 2 , 4—ジヒ ド 口キシ一 6—ピリ ジル、 2 , 6—ジヒ ドロキシー 4—ピ リ ジル、 1 一 （ベンジルォキシメチル） 一 5—クロロ ー 1 , 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 4一ピリ ジル、 1 一 (ベンジルォキシメチル） 一 5—フルオロー 1 , 2—ジ ヒ ドロー 2—ォキソ一 6—ピリ ジル、 1 一 （/3—フエネ チルォキシメチル） 一 .5—プロモー 1 , 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ一 4—ピリ ジル、 1 一 （2—べンジルォキシ ェチル） 一 5—クロ口一 1 , 2—ジヒ ドロー 2—ォキソ — 4一ピリ ジル、 5—フルオロー 4一へキサノィルォキ シ一 2—ピリ ジル、 5—クロロー 4 一へキサノィルォキ シ一 2—ピリ ジル、 5—ブロモー 4一へキサノィルォキ シー 2— ピリ ジル、 5—ョ一ドー 4一へキサノィルォキ シ一 2— ピリ ジル、 6—ベンゾィルォキシ一 3—シァノ — 2—ピリ ジル、 6— （ 2—クロ口べンゾィルォキシ） 一 3—シァノ ー 2— ピリ ジル、 6— （ 3—クロ口べンゾ ィルォキシ） 一 3—シァノ一 2—ピリ ジル、 6— ( 4— クロ口べンゾィルォキシ） 一 3—シァノ ー 2—ピリ ジル. 6— （ 2—メチルベンゾィルォキシ） 一 3—シァノ 一 2 一ピリ ジル、 6— （ 3—メチルベンゾィルォキシ） 一 3 ーシァノ ー 2— ピリ ジル、 6— （ 4一メ チルベンゾィル ォキシ） 一 3—シァノ ー 2— ピリ ジル、 6—ヒ ドロキシ 一 3—シァノ ー 2—ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシー 3—ク ロロ一 6— ピリ'.ジル、 6—ヒ ドロキシー 3—クロ口一 2 一ピリ ジル、 2—ヒ ドロキシ一 3—フルオロー 6— ピリ ジル、 6—ヒ ドロキシー 3—フルオロー 2—ピリ ジル基 等。
前記式 （Y ) で表わされるピリ ジルォキシカルボニル ァリーレンカルボニル基における Yで示されるァリーレ ン基としては、 芳香族炭化水素又は環内に窒素原子及び 酸素原子から選ばれた同一又は相異なるヘテロ原子を 1 〜 2個有する 5員又は 6員の芳香族複数環の異なる炭素 原子に結合する水素原子を 1個づっ除いてできる 2価基 を示す。 該ァリーレン基の例と しては、 1 , 2—フエ二 レン、 1, 3—フエ二レン、 1 , 4一フエ二レンなどの フエ二レン基、 1 , 2—ナフチレン、 1 , 3—ナフチレ ン、 1 , 4—ナフチレン、 1 , 5—ナフチレン、 1, 6 一ナフチレン、 1 , 7—ナフチレン、 1· , 8—ナフチレ ン等のナフチレン基、 2, 3—ピリ ジンジィル、 2, 4 ―ピリ ジンジィル、 2 , 5 -ピリ ジンジィル、 2 , 6— ピリ ジンジィル、 3， 4ー ピリ ジンジィル、 3 , 5 -ピ リ ジンジィル等のピリ ジンジィル基、 2 , 3—ピラジン ジィル、 2, 6—ピラジンジィル、 2, 5—ピラジンジ ィル等のピラジンジィル基、 2, 3—フラ ンジィル、 3: 4一フランジィル、 2 , 5—フランジィル等のフランジ ィル基、 4一ピリ ドン一 1ーメチルー 2 , 3—ジィル、 4一ピリ ドン一 1一メチル一 2 , 5—ジィル、 4—ピリ ドン一 1一メチル一 2 , 6—ジィル等の 4一ピリ ドン一 1一低級アルキル一ジィル基等を例示できる。
上記式 （Y) で示される基の好ま しい例としては、 下 式 （Y— a) で示される基を例示できる。 R x4
Figure imgf000029_0001
〔式中、 Rxlは、 ヒ ドロキシ基又はァシルォキシ基を、 Rx2及び Rx4は、 夫々水素原子、 ハロゲン原子、 ァ ミ ノ 基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 ニト 口基、 低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アル コキシカルボニル基を、 Rx3及び Rx5は、 夫々水素原子. ヒ ドロキシ基又はァシルォキシ基を示し、 'Rxl、 Rx3 及び Rx5の少なく とも 1つが遊離のヒ ドロキシル基であ る場合、 ピリ ジン環の 1一位はケ ト · エノ一ル互変異性 により
\N/
H
なる構造をとることができ、 該水素原子は、 低級アルキ ル基、 テ トラヒ ドロフラニル基、 テ トラ ヒ ドロビラ ル 基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 フタ リ ジル基、 力 ルバモイル基、 低級アルコキシカルボニル低級アルキル 力ルバモイル基、 フエニル低級アルコキシ低級アルキル 基、 フエニル環上にハロゲン原子、 低級アルコキシ基及 び低級アルキル基から選ばれた置換基を 1〜 3個有する ことのあるフエ二ルカルバモイル基、 低級アルキル力ル バモイル基、 力ルポキシル低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基及び低級アルケニル基 からなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよい。 但し、 Rxl、 ： Rx3及び Rx5の少なく とも 1っはヒ ドロキ シ基を示し、 これら Rxi、 Rx3又は Rx5で示される 1つ のヒ ドロキシ基の水素原子が基
0 0
II II
一 C一 Y— C一 （式中、 Yは上記に同じ） で置換され ているものとする。 〕
より好ま しい前記式 （Y) で示される基と しては、 上 記式 （Y— a) において、 Rx4がハロ ン原子、 ァ ミ ノ 基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 ニ ト 口基、 低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アル コキシカルボ二ル基を示すものを例示することができる。 更に、 最も好ま しい前記式 （Y) で示される基は、 上 記式 （Y— a) において、 Rx4がハロゲン原子又はシァ ノ基を示すものである。
フエニル環上に基 Rx 0 C 0—を有するフエニル低級 アルキル基における Rx で表わされる置換基を有するこ とのあるピリ ジル基と しては、 上記式 （ Y ) のピリ ジニ ルォキシカルボニルァリ一レンカルボニル基における Rx と同様のものを冽示できる。
この様な基 Rx 0 C 0—を有するフエニル低級アルキ ル基の具体例と しては、 例えば以下の各基を冽示できる。
4一 { [ (6—ベンゾィルォキシ一 3—シァノ ー 2— ピリ ジル） ォキシ] カルボニル） 一ベンジル、 4一 { [ ( 6—ベンゾィルォキシ一 3—シァノ ー 2—ピリ ジル） ォキシ] カルボニル） 一ベンジル、 3— { C (6—ベン ゾィルォキシ一 3—シァノ ー 2—ピリ ジル） ォキシ] 力 ルボニル} 一ベンジル、 2— { [ (6—べンゾィルォキ シ一 3—シァノ ー 2—ピリ ジル） ォキシ] カルボ二ル } —ベンジル、 2 - { 4— { [ ( 6—ベンゾィルォキシ一 3—シァノ ー 2—ピリ ジル） ォキシ] カルボ二ル} ーフ ェニル } ェチル.、 2— { 3 - { [ (6—べンゾィルォキ シ一 3—シァノ ー 2—ピリ ジル） ォキシ] カルボ二ル} 一フエ二ル} ェチル、 2— { 2 - { [ (6—ベンゾィル ォキシ一 3—シァノ ー 2— ピリ ジル） ォキシ] 力ルボニ ル} 一フエ二ル} ェチル、 1— {4一 { [ (6—べンゾ ィルォキシー 3—シァノ ー 2—ピリ ジル） ォキシ] カル ボニル } 一フエ二ル} ェチル、 1一 {3— { [ (6—ベ ンゾィルォキシ一 3—シァノ ー 2— ピリ ジル） 才キシ] カルボ二ル} —フエ二ル} ェチル、 1一 {2— { 「 （6 一ベンゾィルォキシ一 3—シァノー 2—ピリ ジル） ォキ シ] カルボ二ル } 一フエ二ル } ェチル、 3— { 4— { [ ( 6—ベンゾィルォキシ一 3—シァノ ー 2—ピリ ジル） ォキシ] カルボニル） 一フエ二ル} プロピル、 4一 {4 — { [ ( 6—ベンゾィルォキシ一 3—シァノ 一 2—ピリ ジル） ォキシ] カルボ二ル} 一フエ二ル} ブチル、 1 ,
1 一ジメチルー 2— {4— { [ (6—ベンゾィルォキシ 一 3—シァノ ー 2—ピリ ジル） ォキシ] カルボ二ル} 一 フエ二ル} ェチル、 5— { 4 - { [ (6—べンゾィルォ キシ一 3—シァノ ー 2—ピリ ジル） ォキシ] カルボ二ル} —フエ二ル} ペンチル、 6— {4一 { [ (6—ベンゾィ ルォキシー 3—シァノー 2—ピリ ジル） ォキシ〗 カルボ 二ル} 一フエ二ル} へキシル基等。
前記式 （Y) で表わされる基及び Rx O C O—基を有 する本発明化合物には、 ケ トーエノール型の互変異性体 が存在し、 本発明はこれら異性体を当然に包含する。
基一 （A) n Bに於て、 Aで表わされる低級アルキレ ン基と しては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 ト リメチ レン、 1一メチルエチレン、 テ トラメチレン、 2—メチ ノレ ト リ メチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン等の 炭素数 1〜 6の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示出 未る。 また、 Bで定義される窒素、 酸素及び硫黄原子から選 ばれたヘテロ原子を 1〜4個有し、 且つベンゼン環基、 ナフタ レン環基も しく はピリ ジン環基と縮合することの ある 5〜 6員不飽和へテロ環基における不飽和へテロ環 と しては、 例えば、 ピリ ジン、 ピリ ミ ジン、 ビラジン、 ピリダジン、 1 , 3 , 5 — ト リアジン、 テ トラゾ一ル、 1 , 2 , 4 — ト リァゾ一ル、 フラン、 チオフヱン、 イソ キサゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 1 , 3 , 4—チアジアゾー ノレ、 1 , 2 , 4—チアジアゾ一ル、 1 , 2 , 3—チアジ ァゾ一ル、 チアゾ一ル、 イ ソチアゾ一ル、 ピロ一ル、 1 , 4 —ジォキシン、 1 , 3 —ジォキシン、 1 , 2 —ジォキ' シン、 キノ リ ン、 イソキノ リ ン、 1 , 5 —ナフチリ ジン、 1 , 6 —ナフチリ ジン、 1 , 7 —ナフチリ ジン、 1 , 8 —ナフチリ ジン.、 ベンゾフラ ン、 ベンゾチアゾ一ル、 キ ノキサリ ン、 キナゾリ ン、 シンノ リ ン、 フタラジン、 β —ナフ トキノ ン、 ベンゾ 〔 f ] キノ リ ン等を例示できる。
不飽和へテロ環基の具体例と しては、 例えば、 2—ピ リ ジル、 3—ピリ ジル、 4一ピリ ジル、 2—ピリ ミ ジル、 4一ピリ ミ ジル、 5—ピリ ミ ジル、 2—ビラジニル、 3 —ピリダジニル、 4一ピリダジニル、 1 , 3 , 5— ト リ アジンー 2—ィル、 1 H—テ トラゾ一ルー 5—ィル、 2 H—テ トラゾ一ル一 5—ィル、 4 H— 1 , 2， 4 - ト リ ァゾールー 3ーィノレ、 フラン一 2—ィノレ、 フラン一 3— ィル、 チォフェン一 2—ィル、 チォフェン一 3—ィル、 イソキサゾ一ルー 3—ィル、 イソキサゾ一ルー 4ーィル- イソキサゾール— 5—ィル、 ォキサゾ一ル— 2—ィル、 ォキサゾールー 4一ィル、 ォキサゾ一ルー 5—ィル、 1 , 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル、 1 , 2， 4一チア ジァゾ一ルー 3—ィル、 1， 2 , 4—チアジアゾ一ルー 5—ィル、 1 , 2 , 3—チアジアゾ一ルー 4一ィル、 1 , 2 , 3—チアジアゾールー 5—ィル、 チアゾ一ル— 2— ィル、 チアゾールー 4一ィル、 チアゾ一ルー 5—ィル、 ィソチアゾ一ルー 3—ィル、 ィソチアゾ'一ル- 4ーィル イソチアゾ一ル— 5—ィル、 ピロ一ルー 2—ィル、 ピロ —ルー 3—ィル、 2 H—ピロ一ル— 3—ィル、 2 H—ピ ロール— 4—ィル、 2 H—ピロ一ル— 5—ィル、 3 H— ピ ex—ルー 2—ィル、 3 H—ピロ一ルー 4一ィル、 3 H 一ピロ一ノレ一 5—ィノレ、 1 , 4一ジォキシン一 2—ィノレ 1 , 3—ジォキシン一 4—ィル、 1 , 3—ジォキシン一 5—ィル、 1 , 3.—ジォキシン一 6—ィル、 1 , 2—ジ ォキシン一 3—ィル、 1 , 2—ジォキシン一 4一ィル、 キノ リ ン一 2—ィル、 キノ リ ン一 3—ィル、 キノ リ ン一 4一ィル、 キノ リ ン一 5—ィル、 キノ リ ン一 6—ィル、 キノ リ ン一 7 —ィル、 キノ リ ン一 8—ィル、 イソキノ リ ンー 1 一ィル、 イ ソキノ リ ン一 2 —ィル、 イ ソキノ リ ン — 3 —ィル、 イ ソキノ リ ン一 4 —ィル、 イ ソキノ リ ン一 5 —ィル、 イ ソキノ リ ン一 6 —ィル、 イ ソキノ リ ン一 7 —ィル、 イ ソキノ リ ン一 8—ィル、 1 , 5—ナフチ リ ジ ンー 2—ィル、 1 , 5—ナフチ リ ジン一 3—ィル、 1 , 5—ナフチ リ ジ ン一 4 ーィノレ、 1 , 6—ナフチ リ ジン一 2—ィル、 1 , 6—ナフチ リ ジン一 3—ィノレ、 1 , 7— ナフチリ ジン一 2—ィル、 1 , 7—ナフチ リ ジ ン一 5— ィル、 1 , 8—ナフチ リ ジン一 2—ィル、 1 , 8—ナフ チ リ ジン一 3—ィル、 1 , 8—ナフチ リ ジン一 4一ィル, ベンゾフラ ン一 2.—ィル、 ベンゾフラ ン一 3—ィル、 ぺ ンゾフラ ン一 4一ィル、 ベンゾフラ ン一 5 —ィル、 ベン ゾフラ ン一 6 —ィル、 ベンゾフラ ン一 7 —ィル、 ベンゾ フラ ン一 8—ィル、 ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル、 ベン ゾチアゾールー 4一ィル、 ベンゾチァゾ一ルー 5 —ィル ベンゾチアゾールー 6 —ィル、 ベンゾチアゾ一ルー 7— ィル、 キノキサリ ン一 2 —ィル、 キナゾリ ン一 2 —ィル キナゾリ ン一 4一ィル、 キナゾリ ン一 5 —ィル、 キナゾ リ ン一 6 —ィル、 キナゾリ ン— 7 —ィル、 キナゾリ ン— 8—ィル、 シンノ リ ン一 3—ィル、 シンノ リ ンー 4—ィ ル、 シンノ リ ン一 5 —ィル、 シンノ リ ンー 6 —ィル、 シ ンノ リ ン一 7 —ィル、 シンノ リ ンー 8—ィル、 フタラジ ンー 1 -ィル、 フタラジン一 5—ィル、 フタラジン一 6 一ィル、 j8—ナフ トキノ リ ン一 1一ィル、 —ナフ トキ ノ リ ンー 2—ィル、 ^一ナフ トキノ リ ン一 3—ィル、 β 一ナフ トキノ リ ン一 5—ィル、 S—ナフ トキノ リ ン一 6 一ィル、 S—ナフ トキノ リ ン一 7—ィル、 ^—ナフ トキ ノ リ ンー 8—ィル、 ^一ナフ トキノ リ ン一 9一ィル、 β —ナフ トキノ リ ン一 1 0—ィル、 ベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン 一 2—ィル、 ベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 3—ィル、 ベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 4一ィル、 ベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 5 —ィル、 ベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 6—ィル、 ベンゾ 〔 f 〕 'キノ リ ン一 7—ィ 、 ベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 8—ィル、 ベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン一 9一ィル、 ベンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン— 1 0—ィル等を例示できる。
上記へテロ環基に結合しうる置換基については、 次の ものが例示できる。
(a) フエニル環上に置換基と してハロゲン原子又は低級 アルコキシ基を有することのあるフエ二ル基を 1〜 2 個有する低級アルコキシ基と しては、 例えばべンジル ォキシ、 ーフエネチルォキシ、 ；3 —フエネチルォキ シ、 2—フエニルプロポキシ、 2—フエ二ルー 2—メ チルプロポキシ、 4一フエニルブトキシ、 3—フエ二 ルペンチルォキシ、 4一フエ二ルへキシルォキシ、 ジ フエニルメ トキシ、 1 , 2—ジフエニルプ トキシ、 2， 4ー ジフエ二ノレペンチルォキシ、 3 , 6—ジフエニル へキシルォキシ、 2—メ トキシベンジルォキシ、 3— メ トキシベンジルォキシ、 4ーメ トキシベンジルォキ シ、 2, 3—ジメ トキシベンジルォキシ、 2, 4—ジ メ トキベンジルォキシ、 2, 4, 5— ト リ メ トキシべ ンジルォキシ、 一 （2—エ トキシ） フエネチルォキ シ、 β — (3—プロボキシ） フエネチルォキシ、 3— (4 - t 一ブ トキシ） フエニルプロポキシ、 ジー （2 ーメ トキシベンジル） メ トキシ、 1 , 2— ジー （ 2— メ トキシ.フエニル） エ トキシ、 4一ク ロ口ベンジルォ キン、 4一フルォロベンジルォキシ、 4—ブロモベン ジルォキシ、 4一ョー ドベンジルォキシ、 3—ク ロ口 ベンジルォキシ、 2—ク ロ口ベンジルォキシ、 2—プ ロモベンジルォキシ、 2, 4—ジク ロロべンジルォキ シ、 3 , 4 , 5— ト リ ク ロ口ベンジルォキシ、 a - (4一ク ロ口フエ二ル） エ トキシ、 β - (4一ク ロ口 フエニル） エ トキシ、 3— （3—ク ロ口フエニル） プ ロボキシ、 { 1 , 1—ジメ チルー 2 - (4—ク ロロフ ェニル） } エ トキシ、 4一 （4一プロモフエ二ル） プ トキシ、 ら - (4一ク ロ口フエニル） へキシルォキシ ジー （ 4一ク ロ口ベンジル） メ トキシ、 ジ一 ( 2—ク ロロべンジノレ） メ トキシ、 1， 2—ジー （4一クロ口 フエニル） エ トキシ基等のフエニル環上に置換基と し てハロゲン原子又は炭素数 1〜 6のアルコキシ基を有 することのあるフエ二ル基を 1〜 2個有する炭素数 1 〜 6のアルコキシ基を例示できる。
(b) フエニル環上に置換基としてハロゲン原子又は低 級アルコキシ基を有することのあるフエノキシ基と し ては、 例えばフエノキシ、 2—フルオロフエノキシ、 3—フルオロフエノキシ、 4一フルオロフエノキシ、 2—クロロフエノキシ、 3—クロロフエノキシ、 4一 クロロフエノキシ、 3—ブロモフ'ェノキシ、 4ーョ一 ドフエノキシ、 2 , 3—ジクロロフエノキシ、 2 , 4 —ジクロロフエノキシ、 3 , 5—ジフルオロフエノキ シ、 3 , 4 , 5— ト リ クロロフエノキシ、 2 , 4 , 6 一 ト リ プロモフエノキシ、 2—メ トキシフエノキシ、 3—メ トキシフエノキシ、 4ーメ トキシフエノキシ、 2 , 4—ジメ トキシフエノキシ、 2， 6—ジメ トキシ フエノキシ、 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシフエノキシ、 2 , 4 , 6— ト リメ トキシフエノキシ、 3—エ トキシ フエノキシ、 4一 t 一ブトキシフエノキシ、 4一ペン チルォキシフエノキシ、 4一へキシルォキシフエノキ シ等のフエニル環上に置換基としてハロゲン原子又は 、 炭素数 1 〜 6の低級アルコキシ基を 1〜 3個有するこ とのあるフエノキシ基を例示できる。
(c) 低級アルカノィルォキシ基の低級アルカノィル基 と しては、 例えばホルミ ル、 ァセチル、 プロパノィル,
5 ブタノィル、 イ ソブタノィル、 ペンタノィル、 へキサ ノィル等の炭素数 1 〜 6の直鎖又は分枝鎖状アル力ノ ィル基を例示できる。
(d) フエニル低級アルキルチオ基のフエニル低級アル キル基と しては、 例えばベンジル、 1一フエ二ルェチ0 ル、 2—フエニルェチル、 2—フエ二ルー 1一メチル ェチル、 2—'フエ二ノレプロ ピル、 3—フエニルプロ ピ -ル、 4一フエニルブチル、 2—フエニノレー 1 ， 1 ージ メ チルェチノレ、 5 —フエ二ルペンチル、 6 —フエニル へキシル等の炭素数 1〜 6の直鎖又は分技鎖状フエ二5" ルアルキル基を例示できる。
上記へテロ環基の上に特定の置換基、 即ち、 水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 フエニル基、 フエニル環上に置換基と して低級 アルコキシ基又はハロゲン原子を有することのあるフエ0 二ル基を 1 〜 2個有する低級アルコキシ基、 フエニル環 上に置換基と してハロゲン原子又は低級アルコキシ基を 有することのあるフエノキシ基、 ニ トロ基、 ォキソ基、 ベンゾィルォキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低 級アルカノィルォキシ基、 フエニル低級アルキルチオ基 及び基 R x O C O— ( x は上記に同じ） から選択され る置換基、 の 1〜 3個を有する基の具体例と しては、 例 えば以下の各基を例示できる。
6 —ベンジルォキシー ピリ ジン一 2 —ィル、 5 —ベン ジルォキシー ピリ ジ ン一 2 —ィル、 4 —ベンジルォキシ 一 ピリ ジン一 2 —ィル、 3 —ベンジルォキシ一 ピリ ジン — 2 —ィル、 6 —ベンジルォキシ一 ピリ ジン一 3 —ィル 6— （ /3 —フエネチルォキシ） 一 ピリ ジン一 2 —ィル、 4 — ( 一フエネチルォキシ） 一 ピリ ジン一 2 —ィル、 4 , 6 —ジ （ベンジルォキシ） ー ピリ ジン一 2 —ィル、 3 , 4 , 5 — ト リ （ベンジルォキシ） 一 ピリ ジン一 2— ィル、 6 — ヒ ドロキシ一 ピリ ジン一 2 —ィル、 5 — ヒ ド 口キシ一 ピリ ジン一 2 —ィル、 4 ー ヒ ドロキシ一 ピリ ジ ンー 2 —ィノレ、 3 — ヒ ドロキシー ピリ ジン一 2 —ィル、 6 — ヒ ドロキシ一 ピリ ジン一 3 —ィル、 6 — ヒ ドロキシ — ピリ ジン一 4 一ィル、 4 , 6 —ジ ヒ ドロキン一 ピリ ジ ン一 2—ィル、 3 , 5 —ジ ヒ ドロキシー ピリ ジン一 2— ィル、 3， 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキン一 ピリ ジン一 2 —ィ ル、 6 — ヒ ドロキシ一 3 — シァノ ー ピリ ジン一 2 —ィル 6 — ヒ ドロキシ一 4 ー シァノ ー ピリ ジン一 2 —ィル、 6 — ヒ ドロキシ一 5—シァノ ー ピリ ジ ン一 2—ィル、 2 - ヒ ドロキシ一 3—シァノ 一 ピリ ジン一 5—ィル、 2—ヒ ドロキシ一 5—シァノ ー ピリ ジン一 3—ィル、 2—ク ロ ロー ピリ ジ ン一 6 —ィル、 3 —ク ロロー ピリ ジ ン一 6— ィル、 4—ク ロロー ピリ ジ ン一 2—ィル、 3—ク ロロー ピリ ジ ン一 2 —ィル、 2 — ク ロロー ピリ ジン一 4 ーィル 2—ブロモー ピリ ジ ン— 6—ィル、 2—ブロモ一 ピリ ジ ン一 4 ーィノレ、 2—フルオロー ピリ ジン一 6—ィノレ、 2 —フルオロー ピリ ジン一 4—ィル、 2—ク ロロー ピリ ジ ン一 5 ィル、 2 , 5—ジク ロロー ピリ ジン一 4 —ィル 2 , 6—ジク ロロ一 ピリ ジ ン一 4一ィル、 3 , 5—ジク ロロ一 ピリ ジ ン一 4 —ィノレ、 2 —ク ロロー 5 —ブロモー ピリ ジン一 4—ィノレ、 2 , 5—ジブ口モー ピリ ジン一 4 —ィル、 2 , 5—ジク ロロ 一 ピリ ジ ン一 6—ィ ル、 2， 5 , 6— ト リ ク ロ口一 ピリ ジン一 4一ィル、 3， 4 , 5 — ト リ プロモー ピリ ジ ン一 2—ィル、 6—メ トキシー ピ リ ジン一 2—ィル、 5—メ トキシー ピリ ジ ン一 2—ィル 6 —メ トキシー ピリ ジン一 3 —ィル、 6 —メ トキシ一 ピ リ ジン一 4一ィル、 4 ーメ トキシー ピリ ジン一 2 —ィル 3—メ トキシ一 ピリ ジ ン一 2—ィル、 4 ーェ トキシー ピ リ ジン一 2—ィル、 5—エ トキシー ピリ ジン一 2 —ィル
6—エ トキン一ピリ ジ ン一 2—ィル、 4 一ブ トキシ 一 ピリ ジン一 2 —ィル、 6— t —ブ トキシ一 ピリ ジン一 2 —ィル、 6 —ペンチルォキシ一 ピリ ジン一 2 —ィル、 4 —ペンチルォキシー ピリ ジ ン一 2 —ィル、 3 —ペンチ ルォキシ一 ピリ ジン一 2 —ィル、 4 , 6 —ジメ トキシ一 ピリ ジン一 2 —ィル、 3 , 6 —ジメ トキシー ピリ ジ ン一
2 Tル、 4 , 6 —ジエ トキシ— ピリ ジン一 2 —ィル、 4 , 6 —ジペンチルォキシ一 ピリ ジン一 2 —ィル、 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシー ピリ ジン一 2 —ィル、 4 , 5 , 6 — ト リ メ トキシー ピリ ジ ン一 2 —ィル、 3， 4 , 5 - ト リ エ トキン一 ピリ ジン一 2 —ィル、 6 —メ チル一 ピリ ジン一 2 —ィル、 6 —メ チルー ピリ ジン一 4 ーィ 'ル、 5 ーメ チルー ピリ ジン一 2 —ィル、 4 —メ チルー ピリ ジン 一 2 —ィル、 4 ーェチルー ピリ ジン一 2 —ィル、 6— t 一プチルー ピリ ジン一 2 —ィル、 4 , 6 —ジメ チルー ピ リ ジン一 2 —ィル、 4 , 6 —ジメ チルー ピリ ジン一 3— ィル、 3 , 4 , 5 — ト リ メ チル一 ピリ ジン一 2 —ィル、
3 , 4 , 5 — ト リ ェチルー ピリ ジン一 2 —ィル、 6 —二 ト ロ一 ピリ ジン一 2 —ィル、 5 —ニ ト ロ一 ピリ ジン一 2 ーィノレ、 2 —二 ト ロー ピリ ジン一 4 ーィノレ、 4 —ニ ト ロ — ピリ ジン一 2 —ィル、 4 , 6 —ジニ ト ロ一 ピリ ジン一 2—ィル、 3 , 4 , 5 — ト リニ ト ロ一 ピリ ジン一 2 -ィ ル、 3 —シァノ ー 6 —ベンジルォキシー ピリ ジン一 2— ィル、 4—シァノ ー 6—ベンジルォキシ一 ピリ ジン一 2 —ィル、 3 — シァノ ー 5 —ベンジルォキシ一 ピリ ジ ン一 2—ィル、 5—シァノ 一 3—ベンジルォキシー ピリ ジ ン — 2—ィル、 3—シァノ 一 6—ベンジルォキシー ピリ ジ ンー 4—ィル、 2—シァノ 一 6—ベンジルォキシ一 ピリ ジン一 4 ーィノレ、 3 — シァノ ー 6 — ( ーフエネチルォ キシ） 一 ピリ ジ ン一 2—ィル、 3—シァノ ー 6— ( β - フエネチルォキシ） 一 ピリ ジン一 2—ィル、 5—シァノ 一 6—メ トキシー ピリ ジ ン一 2—ィル、 4 - シァノ ー 6 —メ トキシ一 ピリ ジン一 2—ィル、 3—シァノ 一 6—メ トキシ一 ピリ ジン一 2—ィル、 5—シァノ ー 6 —ェ トキ シー ピリ ジ ン一 2—ィル、 4—シァノ ー 6—エ トキシ一 ピリ ジン一 2—ィル、 3—シァノ 一 6—エ トキシ一 ピリ ジ ン一 2—ィル、 5 - シァノ ー 6 —エ トキン一 ピリ ジ ン — 3—ィル、 5—シァノ 一 3—エ トキシ一 ピリ ジ ン一 2 —イスレ、 3 — シァノ ー 6 —ベンゾィルォキシ一ピリ ジン 一 2—ィル、 4 ー シァノ ー 6—ベンゾィルォキシ一ピリ ジ ン一 2—ィル、 5—シァノ ー 6—ベンゾィルォキシ一 ピリ ジン一 2—ィル、 3—シァノ ー 4 一べンゾィルォキ シー ピリ ジン一 3—ィル、 6—シァノ 一 4—ベンゾィル ォキシ一 ピリ ジン一 2—ィル、 6—フエノキシ一 ピリ ジ ン一 2 —ィノレ、 2—フエノキシ一ピリ ジン一 4一ィル、 5—フエノキシ一 ピリ ジン一 2—ィル、 5—フエノキシ — ピリ ジ ン一 3—ィル、 4一フエノキシ一 ピリ ジン一 2 一ィル、 4 , 6—ジフエノキシ一 ピリ ジン一 2—ィル、 2， 6—ジフエノキシ一 ピリ ジン一 4一ィル、 3 , 4 , 5— ト リ フエノキシ一ピリ ジン一 2—ィル、 6— ( 4 - メ トキシフエノキシ） 一ピリ ジン一 2—ィル、 2— （4 ーメ トキシフエノキシ） 一 ピリ ジン一 4一ィル、 6— ( 3 —メ トキシフエノキシ） 一ピリ ジン一 3 —ィル、 6 - ( 2 —メ トキシフエノキシ） 一ピリ ジン一 2 —ィル、 6 - ( 4一エ トキシフエノキシ） 一ピリ ジ ン一 2—ィル、 6— ( 4 - t —ブ トキシフエノキシ） 一ピリ ジ ン '一 2— ィル、 6— （ 3 , 5 —ジメ トキシフエノキシ） 一 ピリ ジ ン一 2—ィル、 4— ( 4 ーメ トキシフエノキシ） 一 ピリ ジン一 2—ィル、 4 , 6—ジ （4 ーメ トキシフエノキシ） — ピリ ジン一 2—ィル、 6—ベンジルォキシ一 5—ク ロ ロ ー ピリ ジン一 2—ィル、 4—ベンジルォキシ一 5—ク ロロ一 ピリ ジン一 2 —ィノレ、 3—べンジノレオキシ一 5— ク ロ口 一 ピリ ジ ン一 2—ィル、 6—ベンジルォキシー 4 —ク ロロ ー ピリ ジン一 2—ィノレ、 6—ベンジルォキシ一 5—プロモー ピリ ジン一 2—ィル、 6—べンジルォキシ 一 5 —ク ロロー ピリ ジン一 3 —ィノレ、 6 — （ α—フエネ チルォキシ） 一 5—ク ロロ ー ピリ ジン一 2—ィル、 6— ( ーフェネチルォキシ） 一 5 —クロロー ピリ ジ ン一 2 一ィル、 6— ( 4 —ク ロローベンジルォキシ） 一 ピリ ジ ンー 2—ィル、 6— ( 3—ク ロロ ーベンジルォキシ） 一 ピリ ジン一 2—ィル、 6— （ 4一フルオローベンジルォ キシ） 一 ピリ ジン一 2—ィル、 6— （4一プロモーベン ジルォキン） 一ピリ ジン一 2—ィル、 2— （4一ク ロ口 一ベンジルォキシ） 一ピリ ジン一 5 —ィノレ、 2— （ 4一 ク ロローベンジルォキシ） 一 ピリ ジ ン一 4一ィル、 4 一 ( 4 —ク ロ口一ベンジルォキシ） 一 ピリ ジン一 2 —ィル 5— （ 4一ク ロローベンジルォキシ） 一ピリ ジ ン一 2— ィノレ、 6—メ トキシ一 5—ク ロ口一 ピリ ジン一 2 —ィノレ 6—メ トキシー 4一ク ロロー ピリ ジン一 2—ィル、 6— エ トキシー 5—ク ロ口一 ピリ ジ ン一 2—ィル、 6—エ ト キシー 4 ーブ.口モー ピリ ジン一 2 —ィノレ、 6—ェ トキシ — 5—ク ロロー ピリ ジン一 3—ィル、 6—ク ロロー 5— エ トキシー ピリ ジン一 2—ィル、 6—ク ロ口一 4一エ ト キシ— ピリ ジン一 2—ィル、 6—メ トキシガルボ二ルー ピリ ジン一 2—ィル、 6—メ トキシカルポニル一 ピリ ジ ン一 4—ィル、 6—エ トキシカルボニル一 ピリ ジン— 2 —ィル、 6— （n —プロポキシカルボニル） — ピリ ジン 一 2—ィル、 6— ( t 一ブ トキシカルボニル） 一ピリ ジ ン一 2—ィル、 5—ェ トキシカルボ二ルー ピリ ジン一 2 一ィル、 4 —メ トキシカルボ二ルーピリ ジン一 2 —ィル. 4 一エ トキシカルボ二ルーピリ ジン一 2 —ィル、 2 —メ トキシカルボニル一ピリ ジン一 4 一ィル、 6—ベンズヒ ドリルォキシ一ピリ ジン一 2 —ィル、 6 —ベンズヒ ドリ ルォキシーピリ ジン一 4 一ィル、 5—べンズヒ ドリルォ キシーピリ ジン一 2 —ィル、 4 —ベンズヒ ドリルォキシ 一ピリ ジン一 2 —ィル、 3 —ベンズヒ ドリルォキシー ピ リ ジン一 2 —ィル、 6 — ト リチルォキシ一ピリ ジン一 2 —ィル、 4 — ト リチルォキシ—ピリ ジン— 2 —ィル、 6 一 （ 2 , 2—ジフエニル） エトキシーピリ ジン一 2—ィ ル、 6— { ( 3 , 3 , 3— ト リ フエニル） — n —プロボ キシ } —ピリ ジン— 2 —ィル、 6 —ァセチルォキシーピ リ ジン一 2 —ィル、 6—ァセチルォキシ一 ピリ ジン一 4 一ィル、 5 —ァセチルォキシ—ピリ ジン一 2 —ィル、 4 ーァセチルォキシーピリ ジン一 2 —ィル、 3—ァセチル ォキシ一ピリ ジン一 2 —ィル、 6 —プロピオニルォキシ 一ピリ ジン一 2 —ィル、 4 —プロ ピオニルォキシ— ピリ ジン一 2 —ィル、 6 —べンジルチオ一ピリ ジン一 2—ィ ル、 5 —べンジルチオ一ピリ ジン一 2 —ィル、 4 一ベン ジルチオ一ピリ ジン一 2 —ィル、 3 —べンジルチオーピ リ ジン一 2 —ィル、 6 — （jS —フエネチル） チォーピリ ジン一 2 —ィル、 5— （ 3 —フエネチル） チォ一ピリ ジ ンー 3—ィル、 6—べンジルチオ一 ピリ ジ ン一 4一ィル, 6—イ ソプチ リ ルォキシ一 ピリ ジン一 2—ィル、 5—ィ ソブチ リ ルォキシ一 ピリ ジ ン一 2—ィル、 6—パ'レ リ ル ォキシ一ピリ ジ ン一 2—ィル、 6— （ 4ーメ トキシ一べ ンジルォキシ） 一 ピリ ジン一 2—ィル、 ら ー ( 2—メ ト キシーベンジルォキシ） 一 ピリ ジン一 2—ィル、 6—
( 4—エ トキン一ベンジルォキシ） 一ピリ ジン一 2—ィ ル、 6— （ 4ーメ トキシ一ベンジルォキシ） 一 ピリ ジ ン — 4—ィル、 6— {4一 (n —プロボキシ） 一べンジル ォキシ } 一ピリ ジン一 2—ィル、 5— ( 4—メ トキシー ベンジル'ォキシ） 一ピリ ジン一 2—ィル、 4一 （4ーメ トキシ一ベンジルォキシ） 一 ピリ ジン一 2—ィノレ、 4— メ チル— 1 , 2, 4— ト リ ァゾールー 5—ィル、 4ーェ チルー 1 , 2 , 4— ト リ アゾ一ルー 5—ィル、 4— (n —プロ ピル） ー 1， 2, 4— ト リ アゾールー 5—ィル、 4一 (t 一プチル） 一 1 , 2, 4— ト リ ァゾ一ル— 5— ィル、 4一ペンチノレ一 1 , 2, 4— ト リ ァゾ一ルー 5— ィル、 4—へキシルー 1 , 2, 4— ト リ ァゾ一ルー 5— ィル、 6—メ トキシー ピリ ダジン一 3—ィル、 6—エ ト キシー ピリ ダジン一 3—ィル、 6— （n —プロボキシ） 一ピリ ダジン一 3—ィル、 6— (n 一ブ トキシ） 一ピリ ダジン一 3—ィル、 6— （ t 一ブ トキシ） 一ピリ ダジン 一 3 —ィル、 6 —ペンチルォキシ一 ピリ ダジン一 3 —ィ ル、 6 —へキシルォキシ一 ピリ ダジン一 3 —ィル、 6— メ トキシ一 ピリ ダジン一 4 一ィル、 6 —メ トキシー ピリ ダジ ン一 5 —ィル、 6 —ク ロ口一 ピリ ダジ ン一 3 —ィル 6 —ブロモー ピリ ダジン一 3 —ィル、 6 —フルオロー ピ リ ダジン一 3 —ィル、 6 — ョ一 ドー ピリ ダジン一 3 —ィ ル、 6 —ク ロ口一 ピリ ダジン一 4 一ィル、 6 —ク ロロー ピリ ダジン一 5 —ィル、 4 ーメ トキシー ピリ ミ ジン一 6 一ィル、 2 —エ トキシ一 ピリ ミ ジン一 4 —ィル、 2 , 4 —ジエ トキシ一 ピリ ミ ジン一 6 —ィル、 2 , 4 — {ジ一 ( n —プロボキ.'シ） -} 一 ピリ ミ 'ジン一 6 —ィル、 2 —メ トキシー 4 一エ トキシー ピリ ミ ジン一 6 —ィル、 4 , 6 —ジメ トキシ一 ピリ ミ ジン一 2 —ィル、 1 , 3 — ジメ チ ルゥラ シノレ一 6 .—ィノレ、 1， 3 —ジェチノレゥラ シノレ一 6 ーィノレ、 1 ーメ チノレー 3 —ェチノレゥラ シル一 6 —ィル、 2 , 4 —ジメ トキシー 1 , 3 , 5 — ト リ アジン一 6 —ィ ノレ、 2 , 4 — ジエ トキシー 1 , 3， 5 — ト リ アジン一 6 一ィル、 2 , 4 —ジ （n —プロボキシ） 一 1 , 3 , 5 - ト リ アジンー 6 —ィル、 2 —メ トキシ一 4 一エ トキシー 1 , 3 , 5 — ト リ アジンー 6 —ィル、 ピリ ジン一 N —ォ キサイ ド一 2 —ィル、 ピリ ジン— N —オキサイ ド一 3— ィル、 ピリ ジン一 N —オキサイ ド一 4 一ィル、 2 , 4— ジベンジル才キシー 5 — ク ロ口 一 ピリ ミ ジ ン一 6 —ィノレ. 2 , 4 —ジベンジルォキシー 5 —ブロモー ピリ ミ ジ ン一 6 —ィル、 2 , 4 —ジベンジルォキシ一 5—フルオロー ピリ ミ ジン一 6—ィル、 2， 4—ジベンジルォキシ一 5 — ョ一 ドー ピリ ミ ジン一 6—ィル、 2 , 4—ジ β — つ エネチルォキシ） 一 5 —ク ロ口 一 ピリ ミ ジン一 6 —ィル 2—ベンジルォキシー 4一 （ ーフェネチルォキシ） 一 5 —ク ロロー ピリ ミ ジン一 6 —ィル、 3 —メ トキシーキ ノキサリ ン一 2 —ィル、 2 —エ トキシーキノキサリ ン一 3—ィル、 2— ( η 一プロボキン） 一キノキサ リ ン一 3 —ィル、 2— （π —ブ トキン） 一キノキサリ ン一 3 —ィ ル、 2— ( t ープ トキシ） 一キノキサ リ ン一 3—ィル、 2—ペンチルォキシーキノキサリ ン一 3—ィル、 2—へ キシルォキシ一キノキサ リ ン— 3 —ィル、 5 —メ トキシ —キノキサリ ン一 3—ィル、 8—メ トキシーキノキサリ ン一 3—ィル、 2—ク ロローキノキサリ ン一 3—ィル、
2—プロモーキノキサリ ン一 3—ィル、 2—フルオロー キノキサ リ ン一 3—ィル、 2—ョー ド一キノキサリ ン一
3 —ィル、 5 —ク ロローキノキサリ ン一 3 —ィル、 7—' ク ロローキノキサリ ン一 3—ィル、 1 一フエ二ルー 1
( H ) —テ ト ラゾ一ルー 5 —ィル、 3 —ク ロ口—イ ソキ ノ リ ン一 1 一ィル、 3—プロモ一イ ソキノ リ ン一 1 ーィ ル、 3 —フルオローイソキノ リ ン一 1 一ィル、 3 —ョ一 ドーイソキノ リ ン一 1 —ィル、 4 一クロローイソキノ リ ン一 1 —ィル、 5 —クロ口一イソキノ リ ン一 1—ィル、 1—クロロ ーイ ソキノ リ ン 一 4 ーィ ノレ、 4 —クロ口 一キ ノ リ ン一 2 —ィル、 4—プロモーキノ リ ン一 2 —ィル、 4 一フルオローキノ リ ン一 2 —ィル、 4 ー ョ一 ドーキノ リ ン一 2 —ィル、 5 —クロロ ーキノ リ ン一 2 —ィル、 7 —クロ口一キノ リ ン一 2—ィル、 2—クロ口一キノ リ ン — 4 一ィル、 4ーメ トキシーキノ リ ン一 2 —ィル、 5— メ トキシーキノ リ ン一 2 —ィル、 8—メ トキシーキノ リ ン一 2 —ィル、 4 一エ トキシーキノ リ ン一 2 —ィル、 8 —エ トキシーキノ リ ン一 2 —ィル、 4一 （n —プロポキ シ） 一キノ リ ン一 2 —ィル、 4 一 ( ΐ 一ブトキシ） ーキ ノ リ ン一 2 —ィル、 2—メ トキシ一キノ リ ン一 4 —ィル 2 —エトキシーキノ リ ン一 4 一ィル、 5— （6 —べンゾ ィルォキシー 3—シァノ ー 2 —ピリ ジルォキシカルボ二 ル） 一フラン一 2 —ィル、 4一 （ 6 —ベンゾィルォキシ — 3—シァノ ー 2 —ピリ ジルォキシ力ルポニル） ーフラ ン一 2 —ィル、 3— （6 —ベンゾィルォキシ一 3 —シァ ノ ー 2—ピリ ジルォキシカルボニル） 一フラン一 2—ィ ル、 5— （ 2 —ピリ ジルォキシメチル） 一フラン一 2— ィル、 4一 （ 2 —ピリ ジルォキシメチル） 一フラ ン一 2 一ィル、 3— ( 2 —ピリ ジルォキシメチル） 一フラン一 2 —ィル、 5— ( 6 —ベンゾィルォキシ一 3 — シァノ ー 2— ピリ ジル才キシカルボニル） ーチォフェン一 2—ィ ル、 4 一 （ 6 —ベンゾィルォキシ一 3 —シァノ ー 2 — ピ リ ジルォキシカルボニル） —チォフェン一 2 —ィル、 3 - ( 6 —ベンゾィルォキシ一 3 —シァノ ー 2 — ピリ ジル ォキシカルボニル） ーチォフェン一 2—ィル、 5— ( 2 —ピリ ジルォキシメチル） ーチォフ ェ ン 一 2—ィル、 4 一 （ 2—ピリ ジルォキシメチル） ーチォフ ェ ン _ 2—ィ ル、 3— （ 2 — ピリ ジルォキシメチル） ーチォフ ェ ン 一 2 —ィノレ、 2 —クロ口 一 5 —チェニノレメチル、' 3 —クロ 口— 5 —チェニノレメチノレ、 4 , 5 —ジク ロ口 一 2 —チェ ニルメチル、 3 , 5 —ジクロロ一 2 —チェニルメチル、 3 , 4 , 5 — ト リ クロ口 一 2 —チェニルメチル、 2 —ブ ロモ一 5 —チェニルメチル、 5 —フ ノレオ口一 2 —チェ二 ルメ チル、 3—プロモー 5—チェニルメ チル、 3—フル オロー 5 —チェニルメチル、 2 —メチルー 5 —チェニル メチル、 2 —ェチルー 5 —チェニルメチル、 2 —プロ ピ ル一 5 —チェニルメチル、 2 —プチルー 5 —チェニルメ チル、 2 — ( t —プチル） 一 5 —チェニルメチル、 2— ペンチルー 5 —チェニルメチル、 2 —へキシルー 5—チ ェニルメチル、 3—メチルー 5—チェニルメチル、 3— プロ ピル一 5—チェニノレメ チノレ、 3—へキシノレ一 5—チ ェニルメ チル、 2—カルボキシ— 5—チェニルメ チル、 3—カルボキシ一 5—チェニルメ チル、 2— ピリ ジル— メ チル、 3— ピリ ジル一メ チル、 4一 ピリ ジルーメ チル、 1 — （4一 ピリ ジル） —ェチル、 2— （4一 ピリ ジル） —ェチル、 3— （4一 ピリ ジル） —プロ ピル、 4一 （4 一 ピリ ジル） 一プチル、 1 , 1一ジメ チルー 2— （ 4— ピリ ジル） ーェチル、 5— （ 4— ピリ ジル） 一ペンチル、 6— （4— ピリ ジル） 一へキシル、 2— (3— ピリ ジル） ーェチル、 4一 （3— ピリ ジル） 一プチル、 6— （3— ピリ ジル） 一へキシル、 2—フラニル一メ チル、 3—フ ラニル一メ チル、 2— （2—フラニル） ーェチル、 2— (3—フラニル） ーェチル、 3— (2—フラニル） ープ 口 ピル、 1 —メチル— 2— (2—フラニル） —ェチル、 4一 （2—フラニル） 一プチル、 5— （2—フラニル） 一ペンチル、 6— （2—フラニル） 一へキシル、 2—チ ェニル—メ チル、 3—チェ二ルーメ チル、 2— (2—チ ェニル） ーェチル、 3— （2—チェニル） 一プロ ピル、 1 ーメ チルー 2— (2—チェニル） 一プロ ピル、 4一
(2—チェニル） 一プチル、 1 , 1 —ジメ チル一 2— (2—チェニル） ーェチル、 5— (2—チェニル） ーぺ ンチル、 6— （2—チェニル） —へキシル、 3— (3— チェニル） —プロ ピル、 6— （3—チェニル） —へキシ ゾレ、 （ 6—ク ロロー 3— ピリ ジル） メ チル、 （ 6—ブロ モ一 3— ピリ ジル） メ チル、 （ 6—フルオロー 3— ピリ ジル） メ チル、 （ 6— ョ一 ドー 3— ピリ ジル） メ チル、 (6—ク ロロー 4一 ピリ ジル） メ チル、 （2—ク ロ口一 3— ピリ ジル） メ チル、 2— （ 6—ク ロ口一 3— ピリ ジ ル） ェチル、 （2—プロモー 3— ピリ ジル） メ チル、 1 1ー ジメ チノレー 2— （ 6—ク ロ口一 3— ピリ ジノレ） ェチ ノレ、 4一 （6—ク ロ π — ピリ ジル） プチル、 5—
(6—ク ロロー 3— ピリ ジル） ペンチル、 6— （6—ク ロロ一 3— ピリ ジル） へキンル、 2— （2—ク ロロー 3 一 ピリ ジル） ェチル、 3— ( 2—ク ロ口— 3— ピリ ジル） プロ ピル、 4一 （ 2—ク ロロー 3— ピリ ジル） プチル、 5 - ( 2—ク ロ口一 3— ピリ ジル） ペンチル、 6— （2 一 ク ロ口一 3— ピリ ジル） へキシル、 2—キノ リ ルーメ チル、 3—キノ リ ル—メ チル、 4一キノ リ ルーメ チル、 5—キノ リ ル一メ チル、 6—キノ リ ルーメ チル、 7—キ ノ リ ル一メ チル、 8—キノ リ ルーメ チル、 2— （2—キ ノ リ ル） ーェチル、 3— （2—キノ リ ル） 一プロ ピル、 1 , 1—ジメ チル— 2— (2—キノ リ ル） ーェチル、 4 2—キノ リ ル） プチル、 5— (2—キノ リ ル） ペンチル、 6— (2—キノ リ ル） 一へキシル、 2—ベン ゾフラ二ルーメ チル、 2— ( 2—ベンゾフラニル） ーェ チル、 3— (2—ベンゾフラニル） 一プロ ピル、 1 , 1 一ジメチルー 2— （2—ベンゾフラニル） ーェチル、 4 一 (2—ベンゾフラニル） 一プチル、 5— （2—べンゾ フラニル） 一ペンチル、 6— （2—ベンゾフラニル） 一 へキシル、 3—ベンゾフラ二ルーメ チル、 2— (3—べ ンゾフラニル） ーェチル、 3— （3—ベンゾフラニル） 一プロ ピル、 6— （ 3—ベンゾフラニル） 一へキシル基 等。
また、 本発明誘導体を表わす前記一般式 （ 1 ^3) 中の 各基としては、 それぞれ以下のものを例示できる。
フエニル低級アルコキシ低級アルキル基と しては、 前 記した Rx で表わされる置換ピリ ジル基の置換基と して 示したフヱニル低級アルコキシ低級アルキル基と同様の アルコキシ部分及びアルキル部分が各々炭素数 1〜 §で あるフヱニルアルコキシアルキル基を例示できる。
チェニル環上にハロゲン原子を置換基と して有しも し く は有さないチェニル低級アルキル基と しては、 例えば (2—チェニル） メ チル、 （3—チェニル） ェチル、 ( 5—ク ロ口 一 2—チェニル） メ チル、 （3—ク ロロ ー 2—チェニル） メ チル、 （4一ク ロロ ー 2—チェニル） メ チル、 （ 3 , 5—ジク ロロ ー 2—チェニル） メ チル、 (4， 5—ジクロ口一 2—チェニル） メチル、 （5—ブ 口モー 2—チェニル） メチル、 （5—クロロー 2—チェ ニル） メチル基等のハロゲン原子を 1〜 2個置換基と し て有し、 若しく は有さないアルキル基の炭素数が 1〜 6 個のチェニルアルキル基を例示できる。
本発明の 5—フルォロウラシル誘導体は、 種々の方法 により製造することができる。
前記一般式 '（ 1 α) で表わされる本発明誘導体は、 例 えば下記反応工程式 a〜 dに示す方法により製造するこ とができる。
Figure imgf000055_0001
(2) (3)
〔式中 R3 は前記に同じ。 R.4 及び R5 は一方が水素 原子であり、 他方が水素原子、 ァシル基又は保護基を 示す。 Rはフエニル環上に基 R x 0 C 0— （R xは前 記に同じ） を有するフエニル低級アルキル基又は基
- (A) n B (A、 B及び n は前記に同じ。 ） を示す。
Rla及び R2aはそれぞれ水素原子、 ァシル基又は上記基
Rを示す。 但し Rlaが水素原子又はァシル基の場合、 R 2aは水素原子又はァシル基であつてはならない。 Xは ハロゲン原子を示す。 〕
上記において R 4 又は R5 で示される保護基には、 以 下の各基が包含される。
(A) —般式
.A r
' I
Ar - C - Α Γ (A)
I
〔式中 Ar はアリール基を示す〕
で表わされる ト リァリ一ル置換メチル基。 該基として は、 置換基としてハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アル キル基又は低級アルコキシ基を有することのあるフエ ニル基等のァリ一ル基の 3個で置換されたメチル基を 例示できる。 (B) —般式
Figure imgf000057_0001
〔式中 R' は低級アルキル基及び n は 2又は 3を示す〕 で表わされる環状エーテル残基。 該基の冽と しては、 2—テ トラ ヒ ドロフラニル基、 2—テ トラヒ ドロビラ 二ル基等を例示できる。
(C) 低級アルコキシメチル基。 該基と しては、 メ ト キシメチル、 エ トキシメチル、 へキシルォキシメチル 基等を例示できる。 -
(D) ト リ低級アルキルシリル基。 該基と しては、 ト リ メチルシリル、 t 一プチルジメチルシリル基等を例 示できる。
( E ) ベンジル基。
本反応は、 一般式 （2) の化合物 （化合物 （2) とい う、 以下同様とする） にハライ ド （R X) を反応させて、 該化合物 （2) の 3' 位又は 5' 位の水素原子を目的と する R基に置換させ、 次いで必要に応じて脱保護基反応 又は脱ァシル化反応を行なって、 化合物 （3) を得るも のである。
上記において R基の導入反応は通常の脱ハロゲン化水 素反応の反応条件下に行なわれる。 脱ハロゲン化水素剤 としては、 この種の反応に通常用いられている各種の塩 基性化合物をいずれも使用できる。 その具体例としては、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウム、 炭酸水素ナト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウム 等や、 ナト リ ウム、 カリ ウム等のアルカリ金属や水素化 ナ ト リ ウム、 水素化力リゥム等の水素化アル力リ金属類 等を挙げることができる。
上記反応は、 無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行 なう ことができる。 溶媒としては通常の不活性溶媒をい ずれも使用でき、 河えば、 テ トラ ヒ ドロフラ ン （T H F ) 、 ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 ク ロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、 ァセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン等のケ ト ン類、 ァセ トニ ト リ ル、 プロ ピオ二 ト リ ル等の二 ト リ ル類、 ジメ チルスルホキン ド、 ジメ チルァセ トア ミ ド、 ジメ チルホルムア ミ ド等カ 有利に用いられる。
化合物 （2 ) とハライ ド （R X ) との使用割合は、 特 に限定されず広い範囲から適宜選択すればよいが、 通常 前者に対し後者を少なく とも等モル量程度、 好ま しく は 等モル量〜 5倍モル量用いるのがよい。 反応温度も特に 限定されず広い範囲から適宜選択されるが、 一般には 0 〜_1 0 0。C、 好ま しく は室温〜 8 0 °Cの範囲から選択さ れるのがよく 、 通常 3 0分間〜 6 4時間程度、 好ま しく は約 1 〜 5時間程度で反応は終了する。
上記反応によって得られる化合物が、 その 3 ' 位又は 5 ' 位に保護基を有する場合は、 引続き該保護基の脱離 反応を行なう こ とによ り、 目的とする化合物 （3 ) が得 られる。 この脱保護基反応は、 通常の酸加水分解反応に 憤用される適当な触媒、 例えば塩酸、 硫酸、 過塩素酸等 の無機酸や蟻酸、 酢酸、 プロピオン酸等の低級アルカ ン 酸、 安息香酸、 メ タ ンスルホン酸、 エタ ンスルホ ン酸、 'ベンゼンスルホン酸、' 4 —メ チルベンゼンスルホン酸等 ' の有機スルホン酸等の有機酸の適当量を用いて、 通常溶 媒中で実施される。 溶媒と しては、 通常の不活性溶媒、 例えば水、 メ タノール、 エタノール、 イ ソプロノ、。ノール 等の低級アルコール類、 アセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン 等のケ ト ン類、 ジェチルェ一テル、 T H F、 ジォキサン 等のェ一テル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ク ロ ルベンゼン等の芳香族炭化水素類、 酢酸、 プロピオン酸 等の低級アルカン酸、 ジメ チルスルホキシ ド、 ジメチル ァセ トア ミ ド、 ジメチルホルムア ミ ド等ゃこれらの混合 溶媒を用いることができる。 反応温度は、 特に限定され ず広い範囲から適宜選択すればよいが、 通常 0〜 1 0 0 。C、 好ま しく は室温〜 8 0で程度とすればよく 、 反応は 3分〜 2 0時間程度で終了する。 尚、 使用される酸と し ては通常触媒量〜過剰量程度、 好ま しく は過剰量程度と するのがよい。 また、 保護基がベンジル基の場合には、 通常の接触還元法によってもベンジル基を除去すること ができる この場合、 使用される触媒と しては、 例えば 酸化白金、 パラ ジウム一炭素、 ノ、。ラジウム一黒、 パラジ ゥムー硫酸バリ ウム、 パラジウム一炭酸バリ ウム、 ラネ 一ニッケル等の触媒を例示できる。 上記接触還元法はこ れら触媒の存在下に水素添加することにより行われる。 上記触媒の使用量と しては、 特に限定されないが、 通常 原料化合物に対して 5〜 1 5重量％程度とするのがよい, 溶媒と しては、 通常の不活性溶媒、 例えばメ タノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 ジェチル エーテル、 テトラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン等のェ一テ ル類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 ジメチ ルホルムア ミ ド、 ジメチルァセ トア ミ ド等の非プロ ト ン 性極性溶媒及びこれらの混合溶媒を例示できる。
また上記反応工程式 aにおいて得られる化合物 （3 ) 中、 3位、 3 ' 位及び 5 ' 位の少なく とも 1つにァシル 基を有する化合物は、 これを加水分解反応させることに より、 該ァシル基のいずれか 1つ又は全部を水素原子に . 変換させ得る。 この加水分解反応は通常の酸又はアル力 リ加水分解の条件下に行なわれる。 この際使用される触 媒と しては、 通常の酸又はアル力 リ加水分解反応に用い られる ものがいずれも使用できる。 代表的なものと して は水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 水酸化バリ ウム 等の塩基性化合物及び塩酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸を例 示できる。 之等触媒の使用量は特に限定がなく広い範囲 から適宜選択すればよい。 本反応は一般に溶媒中で有利 に進行し、 この際使用される溶媒と しては、 通常の不活 性溶媒を広く使用できる。 例えば水、 メ タノール、 エタ ノール、 イ ソプロパノール等の低級アルコ.ール類、 ァセ ト ン、 メチルェチルケ ト ン等のケ ト ン類やこれらの混合 溶媒等を有利に用いることができる。 反応温度も特に限 定されず広い範囲から適宜選択すればよいが、 通常 0〜 1 0 0で、 好ま しく は室温〜 8 CTC程度で反応を行なう のがよい。 本反応は 3 0分〜 1 0時間程度で終了する。
<反応工程式 b >
Figure imgf000062_0001
( 5)
(4)
(式中 R 1 ' 及び R2 ' は一方が上記 R基で、 他方が 水素原子、 ァシル基又は保護基を示す。 R3aはァシル 基を示す。 R1 及び R2 は上記に同じ。 ）
本反応は、 ピリ ミ ジン骨格の 3位にァシル基を導入す る反応 （ァシル化反応） であり、 通常の方法、 例えば酸 クロライ ド法に従って実施できる。 該酸ク口ライ ド法に よれば、 化合物 （4) にァシルハライ ド （R3aX) を、 脱酸剤の存在下、 適当な溶媒中で作用させることにより 目的とする化合物 （ 5) を収得できる。 上記において、 脱酸剤としては通常の各種のもの、 例えば炭酸水素ナト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウム、 ピリ ジン、 ト リエチルアミ ン等を使用することができる。 溶媒として も通常用いられる、 冽えばベンゼン、 クロ口ホルム、 塩 化メ チレン、 四塩化炭素、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン等を使用できる。 ァシルハライ ドの使用量は、 化合 物 （4 ) に対して、 通常少なく とも等モル量程度、 好ま しく は等モル〜 3モル程度とするのが適当である。 反応 温度は通常— 3 0〜： L 0 0て、 好ま しく は室温〜 8 0で 程度であり、 2 0分〜 2 0時間程度で反応は終了する。
尚上記反応において化合物 （4 ) が、 その 3 ' 位又は 5 ' 位に遊離水酸基を有する場合は、 これらの部位も 3 位と同時にァシル化される。 従って之等化合物の上記ァ シル化に当っては、 予め 3 ' 位又は 5 ' 位の水酸基を保 護しておき、 ァシル化後、 保護基の脱離を行なうのが好 ま しい。 この保護基の導入反応については後記する。 ま た該保護基の脱離反応は、 前記反応工程式 aの項で説明 した方法と同様にして行ない得る。
<反応工程式 c >
R2bO
Figure imgf000064_0001
( 6) ( 7 )
〔式中 Rlb及び R2bは、 一方が'水素原子で、 他方が前 記 R基を示す。 Rle及び R2eは一方がァシル基で、 他 方が前記 R基を示す。 R3 は上記に同じ。 〕
本反応によれば化合物 （6)' の 3' 位又は 5' 位遊離 水酸基をァシル化することにより、 化合物 （7 ) が得ら れる。 このァシル化反応には、 通常のァシル化反応方法 冽えば酸クロライ ド法、 酸無水物法、 混合酸無水物法、 N, Ν' ージシクロへキシルカルボジイ ミ ド法 （D C C 法） 等のいずれをも適用することができ、 特に酸無水物 法及び酸クロライ ド法が有利に適用される。
酸無水物法は、 化合物 （6) を適当な溶媒中、 酸無水 物と共に反応させることにより実施される。 酸無水物と しては、 3' 位又は 5' 位に導入すべきァシル基に対応 する酸の無水物を使用する。 その具体例と しては冽えば 無水酢酸、 無水プロピオン酸、 無水酪酸、 無水安息香酸 等を冽示できる。 之等の酸無水物は化合物 （6) に対し て少なく とも等モル量、 好ま しく は 1〜 3倍モル量程度 用いるのがよい。 溶媒と しては各種の不活性溶媒、 例え ばピリ ジン、 ク，ロロホルム、 ジクロルメ タ ン等のノヽロゲ ン化炭化水素、 ジォキサン、 TH F等のエーテル類、 ベ ンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 ジメチルホル ムア ミ ド （ D M F ) 、 ジメチルスルホキシ ド （ D M S 0 ) 、 ァセ トニ ト 'リル等を使用できる。 反応温度は通常一 3 Ot：〜 1 00 程度、 好ま しく は室温〜 80 eC程度とさ れ、 約 20分〜 20時間で反応は終了する。 また上記反 応は、 塩基性化合物の存在下に有利に行なわれる。 該塩 基性化合物と しては、 例えばピリ ジン、 ト リェチルア ミ ン、 N, N—ジメチルァニリ ン等の第三級ァ ミ ン類等の 有機塩基や、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウム、 酢酸 ナ ト リ ゥム等の無機塩基性化合物を例示できる。
酸クロライ ド法は、 化合物 （6) にァシルハライ ド (R3aX) を、 脱酸剤の存在下、 適当な溶媒中で作用さ せることにより実施される。 該方法は前記反応工程式 b に示したそれと同様にして行ない得る。 上記反応工程式 b及び反応工程式 cにおいて、 試薬即 ち酸ハライ ドの使用量を原料に対して少なく とも 2倍モ ル量とする時には、 3' 位又は 5' 位 （0—ァシル体） と 3位 （N—ァシル体） とが同時にァシル化された化合 物が得られる場合もあるが、 この 0—及び N—ジァシル 体は 0—ァシル体又は N―ァシル体と容易に分離するこ とができる。
<反応工程式 d >
R3
Figure imgf000066_0001
(8 ) (9 )
〔式中 R3 、 R4 及び R5 は前記に同じ。 Rlu及び R2dは水素原子、 ァシル基又はフエニル環上に基 Rx 0 C 0 - (Rx は前記に同じ） を有するフエニル 低級アルキル基を示す。 但し Rldが水素原子又はァシ ル基の場合、 R2aは水素原子又はァシル基であっては ならない。 〕
上記反応は、 反応工程式 a と同様にして、 フエニル環 上にカルボキシル基を有するフエニル低級アルキル基を 化合物 （8 ) に導入し、 次いで R x — O Hと Ν， Ν ' ― ジシク口へキシルカルボジィ ミ ド等の脱水剤により脱水 縮合し、 次いで必要に応じて反応工程式 a と同様にして 脱保護基反応又は脱ァシル化反応を行なう ことにより実 施でき、 かく して化合物 （ 9 ) を得ることができる。
上記各方法により得られる本発明の 5—フルォロウラ シル誘導体 { 1 a ) は、 通常の分離手段冽えば再沈澱、 再結晶、 シリ カゲルクロマ トグラフィー、 イオン交換ク 口マ ト グラフィ一、 ゲルク ロマ ト グラフィー、 親和ク ロ マ トグラフィ一等により容易に単離精製できる。
尚、 前記反応工程式 a〜 dにおいて用いる出発原料化 合物は、 例えば下記反応工程式 e〜 gに示す方法により 得られる。
く反応工程式 e >
Figure imgf000068_0001
-
R6
Figure imgf000068_0002
(12) 13 )
C 5 はァ シル基及び R7 は保護基を示す〕
化合物 （1 0) のァシル化反応は、 前記反応工程式 c に示す化合物 （6) のァシル化反応と同様にして実施で きる。 より好ま しく は、 該ァシル化反応は、 5 ' 位に導 入すべきァシル基に対応する酸無水物を、 化合物 （ 1 0 ) に対して約 1〜 1. 5倍モル量用い、 反応工程式 cに示 す酸無水物法と同様の不活性溶媒中、 一 30 eC〜80 °C 程度の温度条件下に約 1〜 6時間を要して行なわれる。
上記反応により 5' 位がァシル化された化合物 （ 1 1 ) が主成分と して得られ、 副成分.と して 3' 位がァシル化 された化合物も得られる。
上記により得られる化合物 （ 1 1 ) は、 次いでその 3 ' 位水酸基の保護反応に供される。 この保護反応は反 応工程式 aの項で説明した保護基を化合物 （ 1 1 ) の 3 ' 位に導入するものであり、 該保護基を導入するための 試薬と しては前記一般式 （A) で表わされる保護基を与 える ト リァリール置換メチルハライ ド、 前記一般式 （B) で表わされる保護基を与える下記一般式
Figure imgf000069_0001
〔式中 R' 及び n は一般式 （B) におけるそれらに同 じ〕
で表わされる不飽和環状エーテル、 低級アルコキシメチ ルハライ ド及びト リ低級アルキルシリルハラィ ド及び前 記 （E ) で表わされる保護基を与えるベンジルハライ ド が用いられる。
上記ハラィ ドを利用する保護基導入反応は、 前記反応 工.程式 aに示した脱ハロゲン化水素反応と同様にして行 なねれ.る。 但し試薬量を化合物 （ 1 1 ) に対して 1〜 2 倍モル、 好ま しく は 1〜 1. 5倍とし、 反応温度を
一 30。C〜80。Cとするのがよい。
上記一般式 （Β' ) で表わされる不飽和環状エーテル を利用した保護基導入反応は、 酸触媒の存在下、 例えば T H F、 ジォキサン、 ァセ トニト リル等の非プロ トン性' 不活性寧媒中で行なわれる。 酸触媒としでは臭化水素、 塩化水素等のハロゲン化水素酸や、 塩化アルミニゥム、 弗化硼素、 塩化亜鉛等のルイス酸を使用できる。 反応は 試薬を化合物 （ 1 1 ) に対して 1〜 1. 5倍モル量用い、
— 30て〜 60て下に約 2〜 5時間を要して行なわれる。
かく して得られる化合物 （ 1 2) の 5 ' 位ァシル基の 脱離反応は、 アルカリ加水分解条件下に行なわれる。 該 条件は触媒として塩基性化合物を用いる前記反応工程式 aの項で説明した加水分解反応と同様である。 <反応工程式 f >
Figure imgf000071_0001
〔式中 R7 は上記に同じ〕
上記によれば、 化合物 （ 1 0) に直接保護基導入反応 を行なう ことにより、 5' 位に保護基の導入された化合 物 （ 14) が得られる。 この保護基導入反応は、 反応ェ 程式 eに示すそれと同条件下に行なわれる。
上記反応工程式 e及び f に示す反応により、 3' 位又 は 5 ' 位のいずれか一方にァシル基又は保護基の導入さ れた原料化合物を収得できる。
上記各式に示す反応により得られる原料化合物は、 そ のまま原料化合物と して用いることもでき、 また通常の 方法に従い反応系より分離して後、 原料化合物と して用 いることもできる。 更に本発明化合物は、 以下の反応工程式 g及び hに示 す方法によっても製造することができる。
く反応工程式 g >
R
Figure imgf000072_0001
( 5) ( 6)
〔式中 Rle及び R2eは水素原子、 ァシル基又は基一 (A) n - B , (A及び n は前記に同じ。 B〗 は窒素 酸素及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜4個 有し、 且つベンゼン環、 ナフタレン環も しく はピリ ジ ン環と縮合することのある 5〜 6員不飽和へテロ環基 を示し、 該ヘテロ環上には保護基で保護された水酸基 の 1〜 3個が結合する） を示す。 R3 は前記に同じ。 Rlf及び R2fは水素原子、 ァシル基、 又は基
一 （A) π - Β 2 (Α及び η は前記に同じ。 Β2 は窒 素、 酸素及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜 4個有し、 且つベンゼン'環、 ナフタレン環も しく はピ リ ジン環と縮合するこ とのある 5〜 6員不飽和へテロ 環基を示し該ヘテロ環上には 1〜 3個の水酸基が結合 する） を示す。 但し Rle又は Rlfが水素原子又はァシ ル基の場合、 R2e又は R2iは水素原子又はァシル基で あってはならない。 〕
本反応は前記反応工程式 aにおける保護基の脱離反応 と同様にして行なう ことができる。 また、 本反応におけ るへテロ環上の水酸基の保護基と しては前記反応工程式 aの保護基を例示できる。
<反応工程式 h >
Figure imgf000073_0001
〔式中 R3 は前記に同じ。 Rlg及び R2gは水素原子、 ァシル基又は基一 （ A) n B 2 ( π 、 A及び B 2 は 前記に同じ） を示す。 R lh及- び R ΐ1は水素原子、 ァシ ル基又は基一 （A ) n — B 3 (n 及び Aは前記に同じ。 B 3 は窒素、 酸素及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原 子を 1 〜 4個有し、 且つベンゼン環、 ナフタ レン環も しく はピリ ジン璩と縮合することのある 5〜 6員不飽 和へテロ環基を示し、 該ヘテロ環上には置換基として ！!〜 3個のァシルォキシ基が結合する） を示す。 但し Rlg又は R lhが水素原子又はァシル基の場合、 R 2g又 は R 2hは水素原子又はァシル基であってはならない。 〕 本反応は縮合剤の存在下、 一般式 （ 1 7 ) の化合物の 3 ' 位又は 5 ' 位のへテロ環上の水酸基をァシル化する 反応であり、 反応工程式 c と同様にして行なうことがで きる。 但し、 本反応における一般式 （ 1 7 ) の化合物は、 1〜 3個の水酸基を有するため一般式 （ 1 7 ) の化合物 に対するァシル化剤の使用割合は、 反応工程式 c におけ るそれの約 1〜 3倍モル量必要となる。
また、 前記一般式 （1 /3) で表わされる本発明誘導体 は、 洌えば下記反応工程式 i又は j に示す方法により製 造することができる。 <反応工程式 i 〉
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
(21 )
Figure imgf000075_0003
〔式中 R1Aは前記に同じ。 Xはハロゲン原子を示す。
R2Aは水素原子又はト リ低級アルキルシリル基を示す。 〕 上記反応工程式 iに示す方法によれば、 まず公知化合 物 （ 19) と公知化合物 （20) とを反応させることに より、 中間体 （21 ) を得る。
この反応は、 適当な脱酸剤の存在下に、 適当な溶媒中 で行なわれる。 脱酸剤と しては、 通常用いられるもの、 例えば炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ゥム等の無機塩基性化合物及びト リェチルァ ミ ン、 N, N—ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン、 ピリ ジン等の有機塩基性 化合物を例示できる。 溶媒と しては、 反応に悪影響を与 えない各種のもの、 例えばジォキサン、 テ トラ ヒ ドロフ ラン等のエーテル類、 ァセ トニ ト リル等の二ト リル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素 類、 ピリ ジン、 N, N—ジメ チルホルムァ ミ ド等を使用 できる。
化合物 （ 1 9) に対する化合物 （20) の使用量は、 特に限定されないが、 通常少なく とも等モル量程度、 好 ま しく は等モル〜 3倍モル量程度の範囲から選択される のがよい。 反応温度は一般に一 30〜 1 00。(：程度、 好 ま しく は室温〜 1 00て程度とするのがよく、 反応は約 10分〜 20時間程度で終了する。
次いで、 得られる中間体 （21) と公知化合物 （22) とを反応させることにより、 本発明の目的化合物 （1 /3) を収得できる。 この反応は、 化合物 （ 2 2) の種類に応じて各々以下 のごとく して実施できる。 即ち、 R2Aが水素原子である 化合物 （ 2 2 ) を用いる場合には、 上記した化合物 （ 1 9 ) と化合物 （2 0 ) との反応と同条件下に実施できる。 また R2Aがト リ低級アルキルシリル基である化合物 （ 2 2 ) を用いる場合は、 反応は適当な溶媒、 例えばジェチ ルェ一テル、 ジォキサン、 テ トラ ヒ ドロフラン等のエー テル類、 ァセ トニ ト リル等の二 ト リル類、 ベンゼン、 ト ルェン等の芳香族炭化水素類、 塩化メチレン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の非プロ ト ン性溶媒を、 好ま しく は無水状態で用いて実施できる。 いずれの場合も反応温度と しては通常一 3 0〜 1 0 0で 程度、 好ま しく は室温〜ら 0て程度が採用され、 約 1〜 2 〇時間で反応は終了する ώ 上記中間体 （ 2 1 ) と R2A が ト リ低級アルキルシリル基である化合物 （ 2 2 ) との 反応においては、 また塩化アルミニウム、 塩化第二錫、 塩化亜鉛等のルイス酸の触媒量を用いることもできる。 尚、 化合物 （ 2 2) の使用量は適宜決定され特に限定は ないが、 通常中間体 （2 1 ) に対して少なく とも等モル 量程度、 好ま しく は等モル〜 3倍モル量程度とするのが 適当である。 <反応工程式 j >
Figure imgf000078_0001
(23) ( 20)
0
Figure imgf000078_0002
(24)
Vc F
Figure imgf000078_0003
〔式中 R1A及び Xは前記に同じ。 〕 上記反応工程式 j に示す化合物 （20) と化合物
(23) との反応は、 前記反応工程式 〖 に示した化合物 (20) と化合物 （2 1 ) との反応と同様にして行ない 得る。
かく して得られる中間体 （24) と化合物 （ 1 9) と の反応も、 前記した化合物 （20) と化合物 （21 ) と の反応と同様にして実施できる。
前記反応工程式 i及び j において用いられる化合物 (22) 及び化合物 （23) の内で、 ピリ ジン環上にァ シルォキシ基を有する各化合物は、 例えば対応する基と して水酸基又は ト リ低級アルキルンリルォキシ基を有す る ピリ ジン化合物を原料と して、 これに適当なァシル化 剤を反応させることにより製造できる。 このァシル化反 応は、 前記した反応工程式 i に示す化合物 （ 1 9) と化 合物 （20) との反応と同様にして実施できる。
上記各反応により得られる目的化合物及び本発明の一 般式 （ 1 /3) で表わされる化合物は、 通常の分離手段に より反応系内より分離、 精製することができる。 之等の 分離、 精製操作は前記した本発明の一般式 （ 1な） で表 わされる化合物のそれと同様にして行なう ことができる, また、 前記一般式 （ 1 で表わされる本発明誘導体 は、 例えば下記反応行程式 k又は 1 に示す方法でも製造 することができる。
<反応工程式 k >
Figure imgf000080_0001
(25) (26)
Figure imgf000080_0002
0 0 (28)
Rx - 0 - C一 Y - C一 X ラ
(27)
Figure imgf000080_0003
(29) <反応工程式 1 >
Figure imgf000081_0001
(29')
Figure imgf000081_0002
〔上記反応工程式 k及び 1中、 1 、 1 1 、 1 2 、 及び Yは前記に同じ。 〕
上記反応行程式 k及び 1 の反応は、 各々反応工程式 j 及び i の反応と同様にして行ない得る。 R ' 又は R 2 力 水素原子の場合には、 前記した各種保護基で保護して反 応を行ない、 その後脱保護基反応を行なう。
上-.記原料のうち、 ピリ ジン環の 1位に力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びフヱニル環上に前記置 換基を有することのあるフヱニルカルバモイル基から選 ばれた置換基を有する化合物 （ 2 5 ) は、 之等に対応す る （ 1 H ) —ピリ ドン誘導体を原料と して、 之等にそれ ぞれ約 1 〜 2倍モル量のイソシ.ァネ一ト又は上記置換基 を有するイソシァネートを、 好ま しく は塩基性化合物の 存在下に、 適当な溶媒中で反応させることにより製造す る；！とができる。 この反応の条件 （利用する塩基性化合 物、 溶媒の種類、 反応温度、 反応時間等） も、 前記反応 工程式 i に示した化合物 （ 1 9 ) と化合物 （2 0 ) との 反応に準じることができる。
更に、 ピリ ジン環の 1位に、 テ トラヒ ドロフラニル基、 フタ リ ジル基、 フヱニル基を有することのある低級アル コキシ低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる 置換基を有する化合物 （2 5 ) を得る反応は、 例えばト リ低級アルキルシリル基で保護された水酸基を有する対 応する各化合物を原料と して、 之等に一般式
R1に X (30)
〔式中 R 11はフヱニル基を有することのある低級アル コキシ低級アルキル基、 フタ リ ジル基又は低級アルキ ル基を示す。 Xは前記に同じ。 〕
で表わされる化合物又は一般式
R8 - C O O - R (3 1 )
〔式中 R8 は低級アルキル基を示す。 はテ トラ ヒ ドロフラニル基、 フヱニル基を有することのある低級 アルコキシ低級アルキル基及び低級アルキル基から選 ばれる基を示す。 〕 ' で表わされる化合物を反応させることにより実施できる。 この反応は、 適当な溶媒中、 ルイス酸の存在下又は不存 在下に行ない得る。 溶媒と しては、 例えばジェチルエー テル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 ァセ トニ ト リル、 アセ ト ン、 酢酸ェチル等を、 またルイス酸と して は、 冽えば三弗化硼素、 四塩化錫、 塩化亜鉛等をそれぞ れ好ま しく使用できる。 化合物 （ 30) 又は化合物 （3 1 ) の使用割合は、 原料化合物に対して通常約 1〜 2倍 モル量の範囲とするのが望ま しく 、 反応は一般に室温〜 約 60 °Cの温度条件下に、 約 1〜4時間で終了する。 上記各反応行程式において用いる化合物のうち環上に ト リ低級アルキルシリルォキシ基を有する化合物は、 水 酸基を有する対応する化合物を原料と して、 これにシリ ル化剤を反応させることにより得ることができる。 ここ でシリル化剤と しては、 通常のもの、 例えば 1 , 1 , 1 ： 3 , 3 , 3—へキサメチルジシラザン等の ト リ低級アル キルジンラザン類、 ト リメチルクロロシラン等のハロゲ ン化ト リ低級アルキルシラン類、 N , 0—ビス （ト リ メ チルシリル） ァセ トア ミ ド等のシリル化ァセ トア ミ ド等 を用いることができる。 之等シリル化剤は、 通常原料化 合物に対して約 1 〜 3倍'モル量用いられるのがよい。 尚 上記ハロゲン化ト リアルキルシラン類をシリル化剤と し て用いる場合には、 反応系内に更に ト リェチルァ ミ ン、 ジメチルァニリ ン、 ジェチルァ ミ ノ ピリ ジン等のア ミ ン 類やピリ ジン等を、 該シリル化剤に対して約 1 〜 3倍モ ル量添加存在させるのが望ま しい。 またこの場合又はシ リル化ァセ トァ ミ ドをシリル化剤と して利用する場合に は、 反応は適当な溶媒、 例えばジェチルエーテル、 ジォ キサン、 テ トラヒ ドロフラン等のエーテル類、 ァセ トニ ト リル等の二 ト リル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等 のハロゲン化炭化水素等の溶媒中で、 好ま しく実施され る。 シリル化剤と して ト リ低級アルキルジシラザン類を 用いる場合には、 該シリル化剤自体が溶媒としての作用 を兼ねるため、 特に他の溶媒を用いる必要はない。 上記 シリル化反応は、 いずれも通常室温〜反応溶媒の沸点付 近の温度条件下に、 約 1〜 1 5時間を要して行なわれる。
また、 ァシルォキシ基を有する本発明化合物及び原料 化合物は、 水酸基を有する対応する化合物を前述した方 法と同様にしてァシル化することによって得ることがで さる。
かく して得られる本発明の化合物は、 いずれも優れた 制癌作用を有し、 しかも低毒性であり、 例えば患者にお ける体重減少等の副作用もなく、 従って人及び動物の癌 治療のための抗腫瘍剤と して非常に有用である。 特に本 発明化合物は、 （ 1 ) 吸収性がよい、 （2 ) 持続性がよ い、 （3 ) 安定性がよい、 （4 ) 下痢、 おうと、 消化管 出血等の消化管毒性が極めて少ない、 （ 5 ) その本来の 制癌作用を奏する投与量と毒性等の副作用を惹起するお それのある投与量との差が大きく、 治療係数が優れてお り、 安全性が高い、 等の優れた特徵を具備している。
本発明化合物は、 通常一般的な医薬製剤の形態で用い られる。 製剤は通常使用される充填剤、 増量剤、 結合剤、 付湿剤、 崩壌剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤あるい は賦形剤を用いて調整される。 この医薬製剤としては各 種の形態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的なも のと して錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒 剤、 カプセル剤、 坐剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等） 、 軟 膏剤等が挙げられる。 錠剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば乳糖、 白耱、 塩化ナ ト リ ウム、 ブドウ 糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 力オリ ン、 結晶 セルロース、 ケィ酸等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロ パノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラ チン溶液、 カルボキシメチルセルロース、 セラック、 メ チルセルロース、 リ ン酸カ リ ウム、 ポリ ビニルピロ リ ド ン等の結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナ ト リ ゥム、 カ ンテン末、 ラ ミ ナラ ン末、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸 カルシウム、 ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エス テル類、 ラゥ リル硫酸ナ ト リ ウム、 ステアリ ン酸モノ グ リセリ ド、 デンプン、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ステア リ ン、 カカオバター、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4級 アンモニゥム塩基、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム等の吸収促 進剤、 グリセリ ン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳 糖、 カオリ ン、 ベン トナイ ト、 コロイ ド状ゲイ酸等の吸 着剤、 精製タルク、 ステアリ ン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエ チレングリ コール等の滑沢剤等を使用できる。 さ らに錠 剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被锭、 フィルムコーティ ング錠あ るいは二重錠、 多層錠とすることができる。 丸剤の形態 に成形するに際しては、 担体と して例えばプドウ糖、 乳 糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオリ ン、 タル ク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガン ト末、 ゼラチ ン、 エタノール等の結合剤、 ラ ミナラン、 カンテン等の 崩壊剤等を使用できる。 坐剤の形態に成形するに際して は、 担体と して例えばポ リエチレングリ コール、 カカオ 脂、 高級アルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼ ラチン、 半合成グリセライ ド等を使用できる。 カプセル 剤は,常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種 の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、 軟質カプセル 等に充填して調整される。 注射剤と して調整される場合. 液剤、 乳剤及び.懸濁剤は殺菌され、 かっ血液と等張であ るのが好ま しく、 これらの形態に成形するに際しては、 希釈剤と して例えば水、 エチルアルコール、 マクロゴ一 ル、 プロ ピレングリ コール、 エ トキシ化イソステアリル アルコール、 ポリオキシ化ィソステアリルアルコール、 ポリオキンエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使 用できる。 なお、 この場合等張性の溶液を調整するに充 分な量の食塩、 ブドウ糖あるいはグリセリ ンを医薬製剤 中に含有せしめてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝 剤、 無痛化剤等を添加してもよい。 ペース ト、 ク リーム 及びゲルの形態に成形するに際しては、 希釈剤として冽 えば白色ワセ リ ン、 ノヽ0ラフィ ン、 グリ セリ ン、 セル口一 ス誘導体、 ポ リ エチレングリ コール、 シ リ コ ン、 ベン ト ナイ ト等を使用できる。
更に必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘 味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい c 本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量 としては、 特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、 通常医薬製剤中に 1 〜 7 0重量％とするのがよい。
上記医薬製剤の投与方 ¾は特に制限がなく、 ^；種製剤 形態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等に 応じて決定される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。 注射剤 は単独で又はブドウ糖、 ア ミ ノ酸等の通常の補液と混合 して静脈内投与され、 更に必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下もしく は腹腔内投与される。 坐剤は直腸内投 与される。
上記医薬製剤の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別そ の他の条件、 疾患の程度等により適宜選択されるが、 通 常有効成分である本発明化合物の量が 1 日当り体重 1 kg 当り約 0 . 5〜 2 O ing程度とするのがよく、 該製剤は 1 日に 1〜 4回に分けて投与することができる。
実 施 例
以下に実施例を挙げる。
実施例 1
2' ーデォキシー 5—フルオロー： 3 ' — 0— （2— ピ リ ジル） ゥ リ ジンの製造
2 ' ーデォキシー 5—フルオロー 5 ' — 0— ト リチル ゥ リ ジン 2. 0 0 gのジメチルスルホキシ ド 1 0 rafi溶液 に、 水素化ナ ト リ ウム （ 60 %ミ ネラルオイル分散液） 0. 30 gを加え、 室温で 3 '0分間攪拌した。 ここに 2 一クロ口ピリ ジン 0. 4 6 mfiを加え、 80。Cで 3時間攢 拌した。 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル 50 πιβ及び水 3 0 i に溶解し、 6 N—塩酸で弱酸性と した。 酢酸ェチ ル層を分取し、 冰洗及び濃縮し、 残渣を 80 %酢酸 20 に加熱溶解し、 80てで 1時間放置し、 濃縮した。 残 渣を酢酸ェチル 5 0 mfiに溶解し、 水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムを 用い 1 %メ タノールークロロホルムで溶出して精製して 2 ' ーデォキシー 5—フルオロー 3' — 0— （2— ピリ ジル） ゥ リ ジン 1. 0 6 g
(80 %) を得た。
融 点 1 8 1〜 1 82。C。 N M R (D M S 0 - d s ) δ ：
1 1. 84 ( 1 H, bs, N H)
8. 2 9 ( 1 H, d ， J = 7 H z , C s - H)
8. 2 2 — 8. 1 4 ( 1 H, m , ピリ ジン環の
C s - H)
7. 8 5 - 7. 6 5 ( 1 H , m ， ピリ ジン環の
C 4 - H)
7. 0 9 - 6. 84 ( 2 H, π , ピリ ジン環の
C 3 , 5 - H)
6. 2 6 ( 1 H, t J = 7 Hz , C , H)
5. .64 - 5. 5 3 ( 1 H, m , C 3 ' ,- H)
5 4 ( 1 H, bs, C 5 ' 0 H)
4. 6 - 4. 1 4 ( 1 H , m , C H )
3. 7 9 ( 2.H bs, C 5 ' - H)
2. 4 7 - 2. 4 ( 2 H, m , C 2 ' - H) 実施例 2〜4 5
実施例 1と同様にして、 第 1表に示す各化合物を製造 した。 1
Figure imgf000091_0001
実施例 1 R2 R3 収率 融点 （て）
No. (%) 又は性状
N 02
10 H H 62 174〜
176
NC
1 1 H H 75
12 H H 26 粉 末
Figure imgf000092_0001
t
13 H H 14
人 0 0CH3
C Q
14 H ' H 36 217〜
' t 218 〇 t ,
C Q ^〇
15 H H 24 2051〜
206
16 H H 20 227〜
229
It
17 H H 32 200〜
202
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
実施例 NMR (DMS O— ds ) δ
No
11 . 85 (1 H, bs, NH)
s. 26 (1 H, d , J =7Hz Cs 一 Η)
7， 81 (1 H, t , J =8Hz , ピリジン環の 4 —
H) 7. 13と 6. 92 (各 1 H, d , T = 8 Hz , ピリジン環の C 3 — H又は C5 -H)
4 24 (1 H, t J =7Hz , C, ' - H)
リ · 48- 5. 29 (2H, m , C 3 ' 一 Hと し ：） ' -OH)
A 15-4. 13 (1 H, m , C4 ' 一 H)
, 77 (2H, bs, C5 ' 一 H)
9ム , 55-2. 34 (in , C2 ' 一 H, D M S 0 爾複）
11 . 85 (1 H, bs, NH)
8 31 (1 H, d , J = 7 Hz , Cs 一 H)
8， 28 (1 H, d , J = 9 Hz , キノリン環の C4 -
H) 7. 95-7. 36 (4H, m キノリン環の
C , 6 , 7 , 8 — H) 7. 〇 8 (1 H, d , J = 9
Hz , キノリン環の C3 -H)
5 — 6. 30 (1 H, t , J
Figure imgf000098_0001
, C, ' 一 H)
5. 79- 5. 72 (1 Η, π , C3 ' — H)
5. 39 (1 Η, t , J = 5Ηζ , C5 ' -OH)
4. 23-4. 1 (1 Η, π , C4 ' -H)
3. 95-3. 80 (2Η, in C — H)
2. 53-2. 38 (m , C2 ' - Η DMS 0と重複） 実施浏 NMR (DMS 0 - d6 ) ： 0
J o.
m
11. 85 (1 H， d , NH)
8. 24 (1 H, d ， J =6Hz , ピリジン環の C6 —
H) 、 8. 20 (1 H, d , J =6Hz , Cs -H)
7. 19 (1 m H, d , J =2Hz , ピリジン環の C 3 ―
H) 、 7. 07卜 (1 H, dd, J = 2Hz , J =6Hz , ピリジン環の C 5 — 〇 H)
6 6. 21 (IH, t ， J CM =7Hz , C, ' -H)
5. 38-5. 15 (2H, m , C 3 ' 一 Hと C5 ' 一
OH) 、 4. 20-4. 09曰 (1 H, m , C4 ' -H)
3. 71 (2H, bs, C5 ' 一 H)
2. 55-2. 38 ( ， C2 ' -H, DMS 0と重複）
11. 84 (1 H, d , NH)
8. 27 (1 H, d , J =7Hz , C6 -H)
7. 65 (1H, ΐ , J =8Hz , ピリジン環の C4 一
H) 、 6.· 43と 6. 40 (各 1 H, d , J = 8Hz , ピリジン環の C 3 又は C5 — H)
Figure imgf000099_0001
I 5. 54- 5. 28 (2Η， π , C3 ' 一 Hと C5 ' -
-OH) 、 4. 16—4. 11 (1 Η, m , C 4 一 XIノ
3. 84 (3Η, s , -0 CH3 )
一 H)
2. 55-2. 35 (in , C2 ' - H, DMS 0と重複） 実施例 NMR (DMS 0- ds ) ： δ
No.
1 1 . 86 (1 H, d , NH)
s. 27 (1 H, d , J = 7 Hz , Cs -H)
8. 2卜 1 (1 H, d.， J = 3 Hz , ピリジン環の
Cs 一 H)
7. 84 (1 H, dd， J = 3 Hz , J = 9 Hz , ピリジ ン環の C4 一 H)
卜
6. 9 5 (1 H, d rH , J = 9 Hz , ピリジン環の C 3 —
H) 、 6. 23 (1 H, t , J = 7 Hz , C , ' 一 H)
8 5. 56 - 5. 48 (1 H, in , c3 ' 一 H)
5. 32 (1 H, t , J = 5 Hz C 5 ' - OH)
曰
4. 14 -4. 1 2 (1 H, 1 , c4 ' -H)
3. c5 ' -H)
2. 55 - 2. '33 Cm , C2 ' -H, DMS 0と重複）
1 2 . 32 (1 H, bs, NH)
8. 26 (1 H, d , J = 6 Hz , Cs -H)
7. 62 (1 Η,, ΐ , J = SHz , ピリジン環の c 4 一
H) 、 6.' 86 (1 H, d , J = 8Hz , ピリジン環の
C3 一 H) 、 6. 66 (1 H, d , J = 8 Hz , ピリジ
9 ン環の C5 -H)
6. 32 - 6. 1 5 (1 H, i , C i ' -Η)
5. 56-5. 46 (1 H, in , c3 ' -Η)
5. 32 (1 H, bs, C5 ' 一 OH)
4. 1 6 -4. 08 (1 H, in , c4 ' 一 Η)
3. 9 5 - 3. 61 (2 H, π , c5 ' 一 Η)
2. 43 - 2. 33 (5 H， oi , c2 ' 一 Ηと一 CH3 ) 宝夫 t^ tfeE リ NMR (DMS 0 - α s 、リ . · o x
\ INτ八 0.
1 1 ， 85 (1 H, bs, NH)
9. 09 (1 H, d , J = 3 Hz , c リ ンノ fe¾のし s —
H) 8. 52 (1 H, dd, J = 3 ϋζ , 」 一 y j z , ピリ ジン環の C4 — H)
o 26 (1 H, d , J = 7 Hz , し s
丄 U 1 3 (1 H, d , J = 9 Hz , リ ンノ: 1¾ し 3 — ττ
6. 2 5 ( 1 H, t , J = HZ , し 1 xl
5 73 - - 5. 64 (1 H, m , C3 ' 一 H) rr
5 * 36 (1 H, t , J = 5 Hz , C5 ' 一 OH)
4. 23 - -4. 1 5 (1 H, m , CA ' -H)
D · 81 - - 3. 77 (2 H, in , し 5 ti) Δ . 57 - - 2. 39 (DI , C2 ' Ά , JJ M o U f )
1 1 . 7 5 ( 1 H, bs, NH)
Q 29 ( 1 H, d , J = 7 Hz , C6 -H)
7. 89 (1 H, d , J = 8Hz , ピリジン環の C 4 一
Figure imgf000101_0001
6. 5 1 ( 1 H, d , J = 8Hz , ピリジン環の C 5 —
H) 6. 36 (1 H, t , J = 6 Hz , C , ' -Η)' 丄 丄 5. 68 - - 5. 64 (1 H, in , C3 ' — Η)
5. 47 (2 H s , - C H2 - )
5. 30 (1 H, bs, C5 ' 一 OH)
4. 29 - -4. 24 (1 H, DI , C4 ' -Η)
3. 89 - - 3. 84 (2 H, in , C5 ' - Η)
2. 5 1 - - 2. 34 (2 H, in , C2 ' 一 H) 実施洌 NMR (DMS 0— ds ) ： (5
No.
11. 85 (1 H, bs, NH) , 8. 25 (1 H, d , J = 7Hz , Cs -H) 、 8. 10 (1 H, d , J =8 Hz , ピリジン環の C 4 — H) 6. 56 (1 H, d J =8 Hz , ピリジン環の C 5 —H)
6. 24-6. 10 (1 H, in , C, 一 H)
2 5. 59- 5. 45 (1 H, ni , C3 一 H)
5. 32 (1 H, bs, C5 ' -OH)
4. 42 (2H, q , J =7Hz , - CH2 CH3 4. 20-4. 08 (1 H, in , C4 ' 一 H) 3. 77-3. 63 (2H, m ， C5 ' -H) 2. 50-2. 30 (2H, in , C2 ' -H) 1. 34 (3H, t , J =7Hz - CH2 CH3 )
11. 82 (1 H, bs, NH)
8. 17 (1 H, d , J =7Hz , C5 一 H)
7. 74 (1 H, t , J = 8Hz , ピリジン環の C4 一 H) 、 7. 08と 6. 92 (各 2H, d , J = 9Hz , ベンゼン環の C2 , 6 -H又は C3 , 5 — H) 6. 55-6. 49 (各 1 H, d , J =8Hz , ピリジ
13 ン環の C3 — H又は C5 -H)
6. 18 (1 H, t , J =6Hz , C -H)
5. 21- 5. 07 (2H， m , C3 ' — Hと C5 ' ― OH) 、 4. 02-3. 99 (1 H, m ， C4 ' 一 H) 3. 75 (3 H, s , ベンゼン環の C4 -OCH3 ) 3. 49-3. 34 (2H, m , C 一 H) 2. 28-2. 14 (2H， m , C2 ' 一 H) 実施例 NMR (DMS 0- d5 ) ： δ
No.
1 1 . 87 (1 H, bs, NH)
8. 37-8. 18と 7. 87-7. 56 (6H, m
Cs —Hとイソキノ リ ン環の H)
6リ , 37 (1 H, t , J
Figure imgf000103_0001
, C, ' -H)
14 5. 74- 5. 69 (1 Η, m , C3 ' 一 H)
5. 44 (1 Η, bs, C5 ' -OH)
4. 35-4. 29 (1 H， in , C4 ' -H)
3. 90 -3. 68 (2H, in , C5 ' -H)
2. 55-2. 49 (2H, m , C2 ' 一 H)
11 . 85 (1 H, d , NH)
8. 30 (1 H, d , J =7Hz , C5 -H)
8， 15 (1 H, dd, J = 1 Hz , J = 8Hz , キノ リ ン環の C8 -H) 、 7. 8 ー 7. 50 (3H, n , キ ノ リ ン環の C5 , s , 7 -H)
7， 40 (1 H, s , キノ リ ン環の C3 - H)
15 6. 29 (1 H, t , J =6Hz , C, ' -H)
5. 77- 5. 69 (1 H, in , C3 ' 一 H)
5. 39 (1 H, t ， J = 5Hz , C5 ' —OH)
4. 24—4. 23 (1 H, i , C4 ' 一 H)
3. 93-3. 79 (2H, m , C5 ' 一 H)
2， 55-2. 38 (m , C2 ' - H, DMS 0と重複） 実施例 NMR (DMS 0— ds ) ： δ
No.
11. 86 (1 H, bs, NH)
8. 2 9-8. 14 (2H, n , Cs —Hとキノリン環 の C8 一 H) 、 7. 89-7. 53 (3H, m , キノリ ン環の C5 , 6 , 7 -Η)
7. 21 (1 Η, s , ノリン環の C3 H)
6 6. 31 (1 H, t , J =7Hz , C, 一 H)
5. 49- 5. 31 (2H, in , C3 ' Hと C5 ' - OH) 、 4. 41一 4. 30 (1 H, in C4 ' -H) 3. S 2-3. 72 (2H, in , C5 ' H)
2. 7 0-2. 46 (m , C — H, DMS Oと重複)
11. 87 (1H, d , NH) . 8. 30 (1 H, d , J.= 7Hz , Cs - H) 、 8. 02 (1 H, d , J =8 Hz , キノリン環の Cs -H) 、 7. 70-7. 36 (3H, m , キノリン環の C5 , 5 , 7 — H)
6, 53 (1 H, s , キノリン環の C3 — H)
6. 30 (1 H, t , J =7Hz , Ci ' - H)
7 5. 74- 5. 70 (1 H, m , C3 ' - H)
5. 37 (1 H, t , J =5Hz ， C5 ' -OH)
4. 33-4. 18 (3H, in , CA ' 一 Hと -CH2 CH3 ) 、 3. 90-3. 82 (2H， m
C5 ' -H) 、 2. 54— 2. 37 m , C2 ' - H, DM S Oと重複）
1. 46 (3H, t , J =7Hz , CH2 CH3 ) R'J IN ^ JJ o U a 5 ) • ぶ
IN 0.
1 1. 86 (1 H, d , NH)
8. 43 (1 H, d , J =8Hz , キノ リ ン環の c8 -
H) 、 8. 27 (1 H, d , 7Hz , C6 -H)
7. 7 o t 1 -7. 31 (3H, π , キノ リ ン環の
C 5 > 6 > 7 — ノ
6. 56 (1 H, s , キノ リ ン環の C3 -H)
6. 30 (1 H, t , J = 7Hz ， Ci ' -H) 丄 s 一 Hと C5 ' 一
OH) 、 4. 58-4. t 27 (3H， m ， C4 ' — Hと
-CH2 CH3 )
曰
3. 82— 3. 73 (2H, m , C5 ' 一 H)
2. 68-2. 51 (2H, m , C2 ' 一 H)
1. 38 (3Hf t , J = 7 Hz , —CH2 CH3 )
11. 85 (1 H, bs, NH)
8. 28 (1 H, d , J = 7 Hz , C6 一 H)
8. 10 (1 H, s , ピリジン環の Cs -H)
7. 43 (5H, s , フエニル一 H)
6. 77 (1 H, s , ピリジン環の C3 一 H)
19 6. 26 (1 H, t , J = 7 Hz , C , ' - H)
5. 57- 5. 29 (4H, n , C 3 ' 一 H， C 5 一
OHと— C且 )
4. 14 (1 H, bs, C4 ' 一 H)
3. 77 (1 H, bs, C5 ' - H)
2. 44-2. 37 (2H, in , C 2 ' 一 H) 実施例 NM (DMS 0 - ds ) ： 0
No.
11. 85 ( 1 H, bs, N H)
8 〇. 27 (1 H, d ， J = 7 Hz , cs H)
7. 66 H, ΐ , J = 8 Hz ， ピリジン環の C4 n ヮ A ί A XI s ~r
7. 43 4ϋ, , ノ エ二ルー H)
6. 46と o 6. 45 (各 1 H， d , J = 8 Hz ， ピリジ ン環の C3 又は C5 H)
20 6. 23 (1 H, t , J =6Hz , ct H)
5. 48- 5. 33 (4H, m , c3 ' — H C
Figure imgf000106_0001
4. 15 (1 H, bs, C4 ' -H)
3. 75 (2H, bs, C -H)
2. 41 -2. 29 (2H, m , C2 ' Η)
11. 64 (1 H, bs, NH)
9. 22-7. 1 (9H, π , Cs - Ηとべンゾ 〔f 〕 キノ リン環の C , 2 , 5 , 5 , 7 > 8 t 9 , .10 —
6. 36-6. 20 (1H, m , c, ' — H)
21 5. 80-5. 68 (I H, in , c3 ' H)
4 29-4. 1 (1 H, m , c4 ' H)
4. 06-3. 72 (2H, DI , c5 ' -H)
3. 28 (1 H, bs, C5 ' -OH)
2. 54-2. 46 (2H,i , c2 ' -H) 実施例 NMR (DMS 0- d5 ) ： <5
No.
18 ( 1 H, bs, NH)
8. 27 (1 H, d , J =7Hz , Cs -H) 7. 77 (1 H, d , J =8Hz , ピリジン環の C 4 ― H) 、 6. 47 (1 H, d , J =8Hz , ピリジン環の C5 一 H)
6. 2 5 (1 H, J =6Hz , C ' 一 Η)
5. 59-5 . 43 (1 H, m C3 -Η)
22 4. 50-4. 18 (3H, C4 一 Ηと
一 C H 2_CH 3 )
3. 90-3 . 61 (2H, C 一 Η) 3. 29 (1 H, bs, C5 ' 一 OH)
2. 68-2. 24 (2H, in , C2 -Η) 1. 35 (3 H, t , J = 7 Hz , — C H2 CH
11. 85 (1 H， d， NH)
8. 26 (1H, d , J =7Hz , C5 -H) 7. 60 (1 H, t , J =8Hz , ピリジン環の C4 - H) 、 7. 41-7. 23 (5H, m , フエニル一 H) 6. 93と 6. 60 (各 1 H, d , J = 8 Hz , ピリジ ン環の C3 又は C5 -H)
23 6, 22 (1H, t
5. 62-5. 53
5. 35 (1 H, t
4.. 41 (2H, s
4. 19-4. 14 (1 H, m
3. 78-3. 70 (2H, m
2. 43-2. 31 (2H， in NMR (DMS 0 - Q 6 ) • 0
IN 0,
1 1. 87 (1 H, bs, NH)
8. 45- 7. 40 (7H, in , し ϊTι ノ 、ノノ土^ rノク tリl ン環の C 3 , 4. , 5 >
Figure imgf000108_0001
A CM C つ 1" 1 , in , し 1
24 cr Π つ cr . 1 -cl, in , c 1
3 一 H)
5. 41 1 xl, t , J =4Hz c5 ' 一 OH)
4 Λ . . Λ Λ p /
D— 4. A 4 (1 H， m , し ——
4 一 wヽ
4. 11— 3. 65 (2H, in , f
し 5 一 uヽ
. D U— 2. 44 (2H, ni , /
し 2 一 H)
11. o 5 1 l , d , NH)
= 7 Hz r c6 一 H)
Figure imgf000108_0002
f ピリジン環の C 4 一
TJヽ
ri)
b . 4丄 と b . 3 y (各 I H, d f J = 8 Hz , ピリジ ノ ίί¾のし 3 乂〖 し 5 一 H)
6. 24 (1 Η, t , J =7Hz 1 c, ' -H) c
Δ D 5. 48- 5. 33 (2H, in , C 3 — Hと C5 ' -
OH)
4. 40-4. 16 (3H, m , c 一 Hと 一 CH2 CH3 )
3. 76 (2H, bs, C5 ' 一 H)
2. 49-2. 35 (2H, m , c 2 一 H)
J =7Hz f -CH2 CH3 ) 実施例 NM (DMS 0- d6 ) ： δ
No.
, 85 (1 H, d , NH)
8. 28 (1 H, d , J = 7 Hz , C5 -H)
7. 63 (1 H, t , J =8Hz , ピリジン環の C 4
H) 、 6. 41と 6. 37 (各 1 H， d ， J =SHz ピリジン環の C 3 又は C5 — H)
6. 24 (1 H， t , J =7Hz , C, -H)
5. 46 (2H, bs, C3 ' 一 Hと C5 一 OH)
26 4. 29-4. 06 (3H， m , C Hと
一 0 CHj_CH2 -)
79 - 3. 72 (2H, m , C5 一 H)
2 49— 2. 35 (2H, m , C2 一 H)
1 76— 1. 20 (8H， m ,
0 CH2 (CH2 ) 4 CH3 )
0. 87 (3H, t , J =6Hz CH3 )
1 1. 90 (1 H, bs', NH) 、 8. 20 (1 H, d , J = 7 Hz , Cs - H) 、 8. 12 (2H, d , 8 Hz ， ピリ ジン環の C2 , s — H) 、 7. 〇 9 (2H, d ， J = 8Hz , ピリジン環の C 3 , 5 -Η)
ら, 2 0 (1 Η, t ， J =7 Ηζ , C, ' 一 Η)
27 5. 37 (1 Η, t , J = 5Ηζ , C5 ' 一 ΟΗ)
5， 1 5- 5. 03 (1 Η, ιπ ， C3 ' 一 Η) 4. 19 -4. 08 (1 Η， π , C4 ' - Η) 3. 74-3. 71 (2Η, m , C5 ' 一 Η) 2. 54 -2. 37 Cm , C2 ' — Η, DMS 0と重複) 実施例 NMR (DMS 0- d s ) ： o
No.
1 1 . 83 (1 H, bs, NH) 、 8. 28 (1 H, d ,
J = 7Hz , Cs - H) 、 7. 95 (1H, d , J = 6
Hz , ピリ ジン環の Cs — H) 、 6. 60 (1 H, dd,
J = 6 Hz , 2 Hz , ピリジン環の C5 — H) 、
6. 40 (1 H, d , J =2Hz , ピリジン環の c3 一 H)
6. 23 (1 H, t , J = 7 Hz ， C, ' -H)
28 5. 57 - 5. 49 (1 H， π , C3 ' 一 H)
5. 30 (1 H, t , J = 5Hz , C5 ' - OH)
4. 22-3. 98 (3H, m , C4 ' 一 Hと
- CH2 CH3 ) 、 3. 74 (2H, bs, C5 ' - Η)
2. 42-2. 30 (2H, m , C2 ' 一 H)
1， 33 (3-H, t , J = 7 H z , -CH3 )
1 1 . 84 (1 H, d , NH)
8. 17 (1 H, d , J = 7 Hz , C6 -H)
6. 21 (1 H, f , J =6Hz , C, ' -H)
5. 40- 5. 24 (2H, i , C5 ' —OHと ピリ ミ ジン環の C 5 -H)
29 5. 14- 5. 02 (1 H, in , C3 ' -H)
4. 28-4. 16 (1 H, ni , C4 ' 一 H)
3. 75-3. 64 (2H, m , C5 ' -H)
3. 25と 3. 13 (各 3H, s , ピリ ミ ジン環の
N- CH3 ) 、 2. 65-2. 46 On , C2 ' - Η,
DMS 0と重複） ,
夹 SS リ IN M X V, M a U s
IN o.
11 . 86 (1 H, d , NH)
8. 25 (1 H, d , J =7Hz , し 6 一 ヽ XI；
7， 96-7. 64と 7. 51-マ . 11
ベンゾチアゾ一ル環の C4 , 5 , 6 , 7 — ri)
6. 33 (In, t ， J = 6 Hz , し 1 • ノ
「
30 5. 74-5. 68 (丄 H， in , c3 ' 一 H)
4 1つ3 ' (/ハ
， 89-4. 2 H, oi , 一 Hと c5 -OH)
3. 95-3. 65 (2H, m , ヽ
し 5 一
2. 78— 2. 30 Cm , C 2 ― ϋ， u M υと重復
11 . 75 (1 H, bs, .NH)
8. 63 (2H, d , J = 5Hz レ。 ！ 1
, ヒリ ン ノ の
, s -H)
8. 26 (1 H, d , J =7Hz i ヽ
. し S ~ ri)
7. 18 (1 H, t , J = 5Hz , ピリ ン ノ の c5 - H)'
つ 11 6. 24 (1 H, t , J =6Hz , c, - H
5. 59-5. 51 (1 H, oi , c3 ' ri)
5. 32 (1 H, bs, C5 ' 一 OH)
4. 23-4. 13 (1H, fli , c4 ' -H)
3. 84-3. 74 (2H, m , c5 ' -H)
2. 60— 2. 30 (2H, in , c2 ' 一 H) 実施例 NMR (DMS 0— d5 ) : δ
No.
11. 82 (1 H, bs， NH)
8. 38-8. 24 (4H， m , C5 一 Hとピラジン環 の C3 , 5 , 6 一 H)
6. 28-6. 08 (1 H, m , Ci ' -H)
32 5， 54-5. 43 (1 H, i , c3 ' -H)
5. 28 (1 H, bs, C5 ' -OH)
4. 19-4. 10 (1 H, m , 一 H)
4. 07-3. 97 (2H, m , Co ' -H)
2. 51 -2. 33 (2H, m ， c2 ' 一 H)
-
11. 85 (1 H, d , NH)
8. 23 (1 H, d , J = 7Hz ， C6 -H)
7. 21と 7. 09 く各 1 H, d , J = 4 Hz , チアゾ
—ル環の C4 又は C5 — H) .
6. 21 (1 H, t , J =6Hz , c, ' -H)
33 5. 51 - 5. 29 (2H, m , c3 ' — Hと C5 ' ―
OH)
4. 21 -4. 18 (1 H, m , 一 H)
3. 77-3. 70 (2H, m , C5 ' -H)
2. 49-2. 37 (2H, m , c2 ' -H) 実施例 NMR (DMS 0 - d5 ) ： δ
No.
1 1 . 84 (1 H, d , NH)
8. 26 (1 H, d , J =7Hz 5 -H)
7. 24 (2H, s , ピリダジン環の C A f 5 一 H )
6. 29 -6. 12 (1 H, in , Ci -H)
34 5. 60 -寸5.' 51 (1 H, i , c3 ' 一 H)
5. 32 (1 H， t , J = 4 Hz ， C 5 ' -OH)
4. 21 -4. 13卜 (1 H， in , -H)
3. 95 (3H, s ， - CH3 )
3. 82-3. 67 (2H, n , c5 ' 一 H)
2， 54 -2. 35 (2H, m , c2 ' 一 H)
1 1 . 87 (1 H, d , NH)
8. 26 (1 H, d , J = 7 Hz ，■■ C 6 -H)
7. 84と 7. 42 (各 1 H, d ， J = 9 Hz , ピリダ ジン環の C 4 又は C 5 -H)
6. 26 (1 H, t , J =7Hz , c, ' -H)
35 5. 73- 5. .64 (1 H, in , c3 ' 一 H)
5. 35 (1 H, t , J = 5Hz , C 5 ' -OH)
4.
Figure imgf000113_0001
(1 H, π , C A ' 一 H)
3. 80 - 3. 76 (2H, π , -H)
2. 54 - 2. 39 (in ， C2 ' 一 H, DMS 0と重複）
実施例 NMR (DMS 0- d5 ) ： 0
No.
11 . 83 (1 H, bs, NH)
8. 25 (1 H， d , J =7Hz , C5 ― H)
6， 0 2 03 (1 H, t , J =6Hz ， c , 一 H)
〇
5. 93 (1 H, s , ピリ ミジン環の C δ 一 H)
5. 53- 5. 52 (1 H, n , C3 ' ― H)
ノ
36 5. 34 (1 H, t , J = 5Hz C 5 -OH)
4. 15-4. 14n i (I H, in , c4 ' H)
、
89と 3. 87 (各 CM 3H， s ， ピリ 、ヽジン環の c2 又は C4 一 0 CH3 )
3. 80-3. 74 (2H, n ， c5 ' H)
2. 54-2. 36 (in , C2 ' 一 H, DMS 0と重複）
11 . 84 (1 H, d , NH)
8. 24 (1 H, d , J =7Hz , C6 H)
6. 29-6. 14 (1 H, m , c〗 ' H)
5. 59- 5. 46 (1 H, m , c3 ' H)
37' 5. 33. (1 H, bs, C5 ' 一 OH)
4. 24-4. 16 (1 H, in , c4 ' H)
3. 94 (6H, s ， — CH3 x 2)
3. c5 ' H)
2. 57-2. 25 (2H, in , c2 ' H)
Figure imgf000115_0001
実施例 NMR (DMS 0 - d6 ) ： o
l
No.
1 1 . 86 (1 H, d , NH)
9. 38 (1 H, s ， フタラジン環の C4 一 H)
8. 38 - 7. 96 (5 H， i , フタラジン環の C5 ， 寸
6 > 7 , s 一 Hと Cs — H )
40 6. 38 (1 H, t , J = 7 Hz , C , ' -Η)
5. 93 - 5. 85 (1 H, HI , C s ' 一 Η)
4. 41 -4. 3卜 3 (1 H, in , C ' 一 H)
3. 42 - 3. 39 (曰2H, in , C5 ' 一 H)
2.
Figure imgf000116_0001
— H, DMS Oと重複）
1 1 . 86 ( 1 H, bs, NH)
8. 3 1 (1 H， d , J = 7 Hz , Cs — H)
8. 00 - 7. 26 (4 H, m , キノキサリ ン環の
C t 6 > 7 , 8 ~ H)
6. 37 - 6. 23 (1 H, in , C i ' -H)
41 5. 72 (1 H, bs, C3 ' -H)
「
5. 43 (1 H, bs, C5 ' - OH)
4. 49 -4. 28 (1 H, in , C4 ' -H)
4. 07 - 3. 60 (2 H, oi , C5 ' 一 H)
2. 60 - 2. 4 1 (oi , C2 ' — H, DMS Oと重複）
実施例 NMR (DMS O- ds ) ： δ
No.
11. 86 (1 H, bs, NH)
8. 30 (1 H， d , J =7Hz , Cs -H)
7. 81 -7. 48 (4 H， m キノキサリ ン環の
C 5 , ε 7 ， 8 — H)
6. 34-6. 19 (1H, m , C , -H)
42 5. 76-5. 72 (1 H, m , C3 -H)
5. 41 (1 H, bs, C5 ' - OH)
4. 33—4. 23 (1 H, m , C4 -H)
4. 09 (3H, s , -CH3 )
3. 94-3. 88 (2H, in , C5 — H)
2. 62-2. 41 Cm , C2 ' — H DMS 0と重複)
測定溶媒： C D C β 3
9. 80 (1 Η, bs, NH)
8. 01 (1 H, dd, J = 1 Hz , J = 6Hz , Cに
H) 、 7. 50 - 7. 18 (10 H, in , ピリ ミ ジン環 の C2 ， -CH2 -<Q^ )
6. 34 (1 H, t , 1 =6Hz ， C, ' 一 H)
4 5. 65- 5. 32 (5H, i , C3 ' 一 Hとピリ ミ ジ ン環の C2 , 4 一
Figure imgf000117_0001
)
4. 28— 4. 23 (1 H, ffl , C4 ' — H) 3. 92 (2H, bs, C5 ' - H)
2. 57 -2. 35 (2H, in , C 2 ' — H) 実施例 NMR (DMS 0— ds ) ： <5
No.
11. 86 (1 H, d , ΝΗ) 8. 83 (1 H, dd, J
Figure imgf000118_0001
, 1, 5 ナフチリジン環の Cs - Η) 、 8. 37 - 8. 12 (3Η, π — Cs . -H と 1, 5—ナフチリジン環の C4 , s -H)
7. 70 (1 H, dd, J =4Hz , J =9Hz , 1, 5 一ナフチリジン環の C7 — H) 、 7. 34 (1 H， d , J = 9 Hz , 1, 5—ナフチリジン環の C3 — H)
44 6. 30 (1 H, t , J =6Hz , C 一 H)
5. 79- 5. 69 (1 H, m , C3 ' 一 H)
5. 40 (1 H， bs, C5 ' 一 OH)
4. 29-4. 20 (1 H， ni ， C4 ' -H)
3. 94-3. 71 (2H, i , C5 ' - H)
2. 66— 2. 36 (n , C2 ' 一 H, DMS 0と重複)
11. 87 (1 H, d , NH) 、 S. 95-8. 92 (1 H, in , ナフチリジン環の C 7 -H) 、 8. 43 - 8. 29 (3 H, i , C5 —Hとナフチリジン環の C4 5 - H) 、 7. 51 (1 H, dd, J =8Hz , J =4 Hz , ナフチリジン環の Cs -H)
7. 21 (1 H， d , = Hz , ナフチリジン環の
C3 一 H)
45 6. 31 (1 H, t , J = 7 Hz , C, ' 一 H)
5. 81 (1 H, bs, C3 ' -H) 、 5. 42 (1 H, bs, C5 ' -OH) 4. 26 (1 H, bs, C ' 一 H) 4. 10-3. 85 (2H, in , C5 ' -H)
2. 67-2. 33 (m , C2 ' 一 H, DMS Oと重複) 実施例 4 6〜48
2 ' —デォキシー 3 ' , 5 ' —ジ一 0— ( 2— ピリ ジル） 一 5—フルォロウ リ ジン、
2 ' デォキシー 5—フルオロー 3 ' — 0 ( 2 ピリ ジル） ゥ リ ジン及び
2 ' ーデォキシー 5—フルオロー 5 ' — 0— （2— ピリ ジル） ゥ リ ジンの製造
2 ' —デォキシー 5—フルォロウ リ ジン 2. 0 0 gの ジメチルスルホキシ ド 1 Ο ιπβ溶液に、 水素化ナ ト リ ゥム (6 0 %ミ ネラルオイル分散液） 0. 7 0 gを加え、 室 温で 3 0分間攪拌した。 ここに 2—クロ口ピリ ジン 0. 9 l mfiを加え、 80 °Cで 3時間攢拌した。 溶媒を留 去し、 残渣を酢酸ェチル 5 0 m 及び水 3 01 ^に溶解し、 6 N—塩酸で弱酸性と した。 酢酸ェチル層を分取し、 水 洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣 をシリ カゲル力ラムを用い 1〜 2 %メ タノ一ル一クロ口 ホルムで溶出して精製して、 2 ' —デォキシ— 3 ' , 5 ' 一 0 —ジ （ 2—ピリ ジル） 一 5—フルォロウリ ジン (実施例 4 6 ) 、 2 ' ーデォキシー 5—フルオロー 3 ' — 0— （ 2— ピリ ジル） ゥ 1¾8ジン （実施例 4 7 ) 及び 2 ' ーデォキシー 5—フルオロー 5 ' - 0 - (2— ピリ ジル） ゥ リ ジン （実施例 48) の各々を得た。 実施例 46の化合物
収 量 0. 62 g ( 1 9 %)
融 点 1 52〜： L 5 5。C
NMR (DM S 0 - d s ) δ ：
1 1. 0 ( 1 Η, bs， Ν Η)
8. 2 0 - 8. 14 ( 2 Η, m リ ジン環の
C δ - Η)
8. 02 ( 1 Η, d , J = 7 Η ζ , C ε - Η)
7. 86— 7. 66 ( 2 Η, m , ピリ ジン環の
C 4 一 H)
7. 0 9 - 6. 87 (4 H, n , ピリ ジン環の
C3 , 5 - H)
6. 30 ( 1 H, 1 J = 7 Hz , C H)
5. 66 - 5. 6 ( 1 Η, in , C 3 - H)
4. 67 - 4. 63 (2 H, oi C5 一 H)
4. 57 - 4. 43 ( 1 H, m C 4 - H)
2. 57 - 2. 47 ( 2 H, m C 2 一 H) 実施例 4 7の化合物
収 量 0. 20 g (7. 6 %)
このものは、 クロ口ホルム一メ タノール = 39 ： 2を 展開溶媒とするシリ力ゲル薄層ク口マ トグラフィ一にお ける R f 値、 融点及び N MRスぺク トル分析結果から実 施例 1で得た化合物と同一化合物であると同定された 実施例 48の化合物
収 量 0, 60 g (23%)
融 点 1 77〜： L 79。C
NMR (D M S 0 - d 6 ) δ ：
1 1. 70 ( I H, bs, NH)
8. 1 9 ( 1 H, dd, Hz , J = 5 Hz , ピリ ジン環の C 6 — H)
7. 98 ( 1 H, d , J = 7 H z , C 6 — H)
7. 85 - 7. 65 ( 1 H, m , ピリ ジ ン環の '
- C 4 - H ) '
7. 09— 6. 82 ( 2 H, m , ピリ ジン環の
C 3 , 5 - H)
6. 22 ( 1 H, t , J = 7 Hz , C i ' - H) 4. 53 - 4. 31 (3 H, m , C3 ' ， 5 ' - H)
4. 2 1 -4. 09 ( 1 H， in , C4 ' - H)
2. 36 - 2. 21 (2 H, m , C2 ' 一 H) 実施例 49及び 50
実施例 46〜 48と同様にして、 第 2表に示す各化合 物を製造した。 第 2 表
Figure imgf000122_0001
但し、 t-Buは、 tert—ブチル基を示す c
実施例 N M R δ
No.
測定溶媒： CDC
Figure imgf000123_0001
7. 49と 7. 46 (各 1Η t , J = 8 Hz , ヒリジン環 の C4 -H)
6. 47 (IH, t , J=7Hz C, -Η)
49 6. 39-6. 25 (4H, i , ヒリジン環の
Figure imgf000123_0002
5. 73-5. 61 (IH, m , C3 ' -H)
4. 63-4. 57 (3H, in , し 4 , 5 11
2. 67-2. 28 (2H, m , C2 -H)
1. 57と 1. 48 (各 9H, s , CH3 3) 測定溶媒： DMSO-ds
11. 83. (IH, d , NH)
7. 93 (IH, d , J=7Hz , Cs -H)
7. 5 (IH, t , J =8Hz , ピリジン環の C 4 -H)
6. 37と 6. 29 (各 IH, d , J =8Hz , ヒリジン環
50 の C3 又は C5 — H) ·
6. 20 (IH, t J=7Hz , Ci Η)
5. 43 (IH, d , J=4Hz C3 ' -OH)
4. 44-4. 27 (3H, m , し 3 5 ― 11；
4. 17-4. 06 (IH, oi , CA ' -H)
2. 34-2. 20 (2H, m , C2 ' -H)
1. 55 (9H, s , CH3 xョ 0 実施例 5 1
5 ' — 0—ァセチル— 0 - ( 6—べンジルォキ シー 2—ピリ ジル） 一 2' —デォキシー 5—フルォロ ゥリジンの製造
3 ' — 0— ( 6—ベンジルォキシー 2— ピリ ジル） 一 2 ' ーデォキシー 5—フルォロウ リ ジン 1. 5 0 gのピ リ ジン 1 0 ΙΠβ溶液に、 無水酢酸 1. o omaを加え、 室温 で 1. 5時間攪拌し、 次いで水 1112を加え、 室温で 3 0 分間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣にエタノール 1 0 mfl を加え、 不溶物を泸取し、 乾燥して 5' — 0—ァセチル - 3 ' - 0 - ( 6—ベンジルォキシ一 2—ピリ ジル） 一 2 ' ーデォキシー 5—フルォロウ リ ジン 1. 0 7 g (6 5 %) を得た。
融 点 1 8 5〜 1 86 。
NMR (DM S O - d e ) δ ：
1 1. 1 ( 1 Η, s , Ν Η)
7. 9 9 ( 1 H, d , = 7 H z , C 6 - Η)
7. 68 ( 1 H, t , = 8 Hz , ピリ ジン環の
C4 一 H)
7. 3 9 - 7. 2 9 ( 5 H, m , フエ二ルー H) 6. 5 0と 6. 4 6 (各 1 H, d , J = 8 Hz , リ ジン環の C 3 , 5 — Η) 6. 22 ( 1 H, t , J = 7 Hz , C , , -H) 5. 49— 5, 35 (3 H, i , C3 ' 一 Hと
- C H2 - )
4. 43 -4. 23 ( 3 H, m , C A ' , 5 ' - H)
2. 55 - 2. 40 (2 H, m , C2 ' - H)
2. 05 ( 3 H, s , C 0 C H3 )
実施例 52〜 59
実施例 5 1と同様にして、 第 3表に示す各化合物を製 造した。
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
NMR (DMSO-ds ) ： δ
No.
11. 89 (IH, bs, NH)
7. 99 (IH, d， J = 7Hz C6 -H)
7. 89 (IH, t , J=8Hz ピリジン環の C4 -H) 6. 84と 6. 82 (各 IH, d J =8Hz , ピリジン環 の C3 又は C5 — H)
2 6. 23 (IH, t , J=6Hz C -H)
5. 44-5. 32 (IH, in , C3 ' 一 H)
4. 38-4. 24 (3H, in , CA ' , C5 ' — H)
2. 58-2. 44 (2H, m , C2 ' -H)
2. 29 (3H, s , ピリジン環の一 OCOCH3 )
2. 07 (3H, s , C5 ' -OCOCHs )
11. 89 (IH, bs, NH)
7. 97 (IH, d , J = 7 Hz Cs -H)
Ί, 89 (IH, t , J=8Hz ピリジン環の C4 一 H) 6. 85と 6. 81 (各 IH, d J =8Hz , ピリジン環 の C3 又は C5 -H)
6. 24 (IH, t , J =6Hz C, ' 一 H)
3 5. 40-5. 36 (IH, in , C3 -H)
4. 40-4. 25 (3H, 01， , 5 ' -H) 2. 74-2. 25 (6H, 1 , c2 一 Hと
-COCH2 CH3 x2)
1. 15と 1. 05 (各 3H, t J 7 Hz ,
-COCH2 CH3 ) NMR (DMSO-ds ) ： o
No.
11. 86 (IH, bs, NH)
7. 90 (IH, d， J=7Hz , Cs 一 H)
7. 64 (IH, t , フラン環の C5 — H)
6. 44 (2H, d , フラン環の C3 , 4 -H)
4 6. OS (IH, X , J =7Hz , Ci ' - H)
4. 50 (2H, s , 一 OCH2 一）
4. 22-4. 07 (4H, m , し 3 , 4 , 5 一 ■H)
2. 48-2. 20 ( H, m , C2 ' 一 Hと
-COCH2 CH3 )
、
1. 04 (3H, t , J=7Hz , -COCH2 CH3 )
11. 96 (IH, bs, OH)
11. 91 (1 H, d , NH)
8. 06— 7. 91 (2H, 0 , C6 —Hとピリジン環の
CA -H)
6. 40 (IH, d , J =8Hz , ピリジン環の C5 - -H) 5 6. 30-6. 13 (IH, 01 , Ci ' -H)
5. 51-5. 46 (IH, m， C3 ' - H)
4. 48-4. 30 (3H, 1 ,
2. 65-2. 27 On , C2 ' — Η, — CHs ―,
DM SOと重複）
1. 04 (3H, t , J=7Hz ， -CH3 ) 実施冽 NMR (DMSO-ds ) ： δ
No.
11. 85 (IH, bs, NH)
7. 92 (IH, d , J = 7 Hz , Cs -H)
7. 52 (IH, dd, J =5Hz , J = 1 Hz , チォフェン 環の C5 -H)
7. 12-6. 96 (2H, n , チォフェン環の
C3 , 4 -H)
56 6. 11 (IH, td, J=7Hz , J=2Hz , C, ' 一 H)
4. 72 (2H, s , -CH2 ―)
4. 20-4. 04 (4H, n , C3 ' , 4 ' , 5 ' - H)
2. 36-2. 23 (2H, in , C2 ' 一 H)
2. 04 (3H, s , -COCHs )
11. 85 (IH, bs, NH)
7. 90 (IH, d , J=7Hz ， C6 -H)
7. 52 (IH, dd, J = 5Hz , J = lHz チォフェン 環の C5 -H)
7. 12-6. 96 (2H, m , チォフェン環の
C3 , 4 一 H)
57 6. 10 (IH, td, J=7Hz , J=2Hz , C, ' 一 H)
4. 72 (2H, s , -CH2 ―)
4. 1 -4. 06 (4H, m , C3 ，— , H) 2. 38-2. 22 (4H, m , C2 一 Hと
-COCH2 一）
1. 03 (3H, t J=8Hz , -CH3 ) 実施^ NMR (DMSO-ds ) ： <5
No.
11. 86 (IH, bs, NH)
〇
7. 90 (IH, d , J=7Hz , Cs — H)
7. 51 (IH, dd, J =5Hz , J = 1 Hz , チォフェン 環の C5 -H)
7. 21-6. 95 (2H, i , チォフェン環の
じ3 , 4 — )
58 6. 11 (IH, td, J=7Hz , J = 2Hz , c, ' 一 H)
4. 72 (2H, s , -CH2 一）
4. 19-4. 05 (4H, m , C3 ' , 4 ' , 5
へ 一 H)
2. 38— 2. 24 (4H, m , C2 ' 一 Hと
-COCH2 -)
1. 60-1. 15 (6H, in ,
0. 85 (3H, t， J=6Hz , CH3 ). 測定溶媒： CDC23
7. 64 (IH, d， J =6Hz , C6 -H)
6. 78 (2H, s , チォフェン環の C3 , 4 - H)
6. 29-6. 12 (IH, m , C, ' — H)
59 4. 61と 4. 59 (各 1H， s , C3 ' _0 - CH2 )
4. 42-4. 09 (4H, m , C3 ' , 5 ― ■H)
2. 68—1. 89 (4H, m , C2 ' - Hと
一 CH2 CH3 )
1. 17 (3H, t , J=7Hz , — CH3 ) 実施例 60
2 ' ーデォキシー 5—フルオロー 3 ' - 0 - (6—ヒ ドロキン— 2 -ピリ ジル） ゥ リ ジンの製造
3 ' 一 0— （ 6—ベンジルォキシー 2—ピリ ジル） 一 2 ' —デォキシ一 5—フルォロウ リ ジン 2. 1 0 gをメ タノ一ル 8 Ο πώに溶解し、 5%パラジウム炭素 20 Onig の存在下に室温で 3時間接触還元させた。 触媒を泸去後， 沪液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで処理し、 不溶物を沪 取し、 乾燥して、 2' —デォキシ— 5—フルオロー 3 '
- 0 - ( 6—ヒ ドロキシ一 2—ピリ ジル） ゥ リ ジン
1. 02 g (6 1 %) を得た。
融 点 2 1 8〜 220。C。 - NMR (D M S 0 - d 6 ) δ ：
1 1. 84 ( 1 Η, d , N H)
1 0. 57 ( 1 H, s , ピリ ジン環の C s - O H) 8. 3 0 ( 1 H, d , J = 7 Hz , C6 - H)
7. 5 5 ( 1 H， t , J = 8 Hz , ピリ ジン環の
C4 - H)
6. 33 - 6. 1 9 (3 H, m ピリ ジン環の
C3 , 5 - Hと C - H)
5. 44 - 5. 3 1 (2 H, m C 一 Hと
- C 5 7 - O H) 4. 1 5 -4. 08 ( 1 H, a , C A ' 一 H)
3. 85 - 3. 77 (2 H， i , C5 ' - H)
2. 44 - 2. 32 (2 H， ffl , C2 ' - H) 実施例 6 1〜 63
実施例 60と同様にして第 4表に示す各化合物を製造 した。
第 4 表
Figure imgf000134_0001
実施例 NMR (DMSO -de ) ： «5
No.
11 , 79 (IH, bs, NH)
8. 27 (IH, d , J=7Hz , C6 一 H)
8. 00 (IH, d , J=8Hz , ピリジン環の C4 - -H)
6. 38 (IH, d， J=SHz , ピリジン環の C5 - - H)
61 6. 24 (IH, t , J=6Hz , C, ' — H)
リ · Ό U リ， リ リ 、 丄 111 , . 3 丄■>·ノ
4. 19-4. 13 (IH, Q , C4 ' 一 H)
3. 97-3. 42 (3H, n , レ 5 — Hとし 5 " -OH)
2. 56-2. 38 (2H, i , C2 ' -H)
11 . 80 (IH, bs, NH)
8. 26 (IH, d， J = 7Hz , C6 -H)
7. 99 (IH, d , J=8Hz , ピリジン環の CA -H)
6. 41 (IH, d , J =8Hz , ピリジン環の C5 - H)
62 6. 22 (IH, t , J=6Hz , C, ' — H)
5. 53-5. 43 (IH, in , C3 ' -H)
4. 13-4. 12 (IH, in , C4 ' — H)
3. 98-3. 65 (2H, m , C5 -H)
3. 38 (IH, bs, C5 ' 一 OH)
2. 57-2. 38 (2H, DI , C2 ' -H) 実施例 NMR (DMSO -d5 ) ： δ
No. 測定溶媒： CDC
8. 33 (IH, bs, OH)
7. 86 (IH, d , J=7Hz , C5 一 H)
7. 85と 7， 43 (各 2H, d , J = 9Hz , フエ二ルー H)
7. 46 (IH, t, J=8Hz , ピリジン環の C4 一 H)
63 6. 35-6. 06 (3H, π , C, ' —Hとピリジン環 の , -5 H)
5. 26-5. 20 (IH, in , C3 ' -H)
4. 67-4. 27 (3H, i , レ 4· , 5 一 ノ
2. 80-2. 28 (2 H, m , C2 ' -H)
2. 13 (3H, s , COCH3 )
実施例 64
2 ' —デォキシー 5—フルオロー 3 0 ( 2—フ ラニルメ チル） ゥ リ ジンの製造
2 ' —デォキシ一 5—フルオロー 5 ' — 0— ト リチル ゥ リ ジン 1. 0 0 gのジォキサン 30 m 溶液に水酸化力 リ ゥムの細粉 0. 3 5 gと 2—クロロメチルフラン
0. 29 gとを加え、 80てで 2時間攪拌した。 溶媒を 留去後、 残渣を酢酸ェチル 3 Ο πώに溶解し、 水洗、 乾燥 した。 残渣を 80 %酢酸 1 5 maに溶解し、 80でで 2時 間放置した。 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル 3 Ο ΐπβに 溶解し、 水洗、 乾燥した。 残渣をクロ口ホルムで処理し 不溶物を沪取し、 エタノールから再結晶して、 2 ' —デ ォキシ一 5—フルオロー 3 ' — 0— （2—フラニルメチ ル） ゥ リ ジン 0. 3 7 g' ( 5 5 %) を得た。
融 点 1 86〜 1 88て。
N M R ( D M S 0 - d s ) δ ：
1 1. 8 2 ( 1 H, bs, N H)
8. 1 9 ( 1 H, d , J = 6 Hz , C 6 - H)
7. 6 5 - 7. 6 3 ( 1 H, n , フラン環の C 5 - H)
6. 4 5と 6. 44 ( 2 H, フラ ン環の C 3 , 5 - H)
6. 0 9 ( 1 H, t , J = 7 Hz , C , ' - H)
5. 2 2 ( 1 H, bs, C 5 ' 一 O H)
Figure imgf000138_0001
4. 2 1 - 4. 1 2 ( 1 H, in C 3 一 H)
4. 0 1 - 3. 9 2 ( 1 H m c4 - H)
3. 64 - 3. 5 5 ( 2 H m c5 - H)
2. 2 5 - 2. 1 (2 H in C 7 - H) 実施例 6 5〜 7 7
実施例 64と同様にして第 5表に示す各化合物を製造 した。
第 5
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
冽 NMR (DMSO - ds ) ： δ
No.
11 . 84 (IH, bs, NH)
8. 71—8. 50 (2H, in , ピリジン環の C2 , 5 -H)
8. 20 (IH, d , J=7Hz , C6 一 H)
Ί, 77 (IH, dd, J=2Hz , J=8Hz， ピリジン環 のじ A -H)
7. 39 (IH, dd, J = 5Hz , J=8Hz , ピリジン環 の 5 一 H) , 6. 13 (IH, t. J=6Hz , Cx ' 一 H)5 5. 26-5. 17 (IH, bs, C5 ' 一 OH)
4 Λ. D y \ tl9 S , 一し 2 )
4. 26-4. 17 (IH, i , C3 ' 一 H)
4. 11-4. 04 (IH, in , C4 ' 一 H)
3. 63 (2H, bs, C5 ' 一 H)
2. 52-2. 26 On , C2 ' 一 H, DMSOと難
11 . 85 (IH, d , NH) 、 8. 39 (IH, d ,
J = 9 Hz , キノリン環の C4 — H)
8. 24 (IH, d , J=7Hz , C6 - H) '
8. 05-7. 50 (5H, in , キノリン^ ¾の
c3 , 5 » 6 » 7 > 8 ~"Η)
6. 21 (IH, t， J =7 Hz , C, f -H)
6 5. 24 (IH, bs, C5 ' 一 OH)
4. 83 (2H, s , 一 CH2 -）
4. 37-4. 32 (IH, in , C3 ' 一 H)
4. 20-4. 11 (1H， in， C4 ' -H)
3. 69 (2H, bs, C5 ' 一 H)
2. 48-2. 00 (2H, n , C2 ' -H) 例 NMR (DMSO-ds ) ： δ
No.
. 82 (1H， bs, NH)、 8. 41 (IH, d ,
J = 2 Hz , ピリジン環の C2 -H)、 8. 21 (1H， d , J=7Hz , Cs - H)、 7. 85 (IH, dd,
J = 2 Hz , J=8Hz , ピリジン環の C4 — H)
7. 51 (IH, d , J=8Hz , ピリジン環の C5 — H)
6, 15 (IH, t， J=7Hz , Ct ' 一 H)
7 5. 22 (IH, bs, C5 ' -OH)
4. 60 (2H, s , -CH2 一）
4. 27-4. 18 (IH, in , C3 ' - H)
4. 15-4. 06 (IH, n , C4 ' -H)
67-3. 64 (2H, oi , C5 ' - H)
2. 45-2. 27 (2H， ui , C2 7 — H) ·
11. 82 (IH, bs, NH)、 8. 37 (IH, dd, J =2Hz , J = 5Hz , ピリジン環の Cs — H)
8. 22 (IH, d , J=7Hz , C6 — H)
7. 96 (IH, dd, J =2Hz , J = 7Hz , ピリジン環 の C4 — H)、 7. 46 (IH, dd, J = 5Hz ,
J =7 Hz , ピリジン環の C5 — H)
8 6. 17 (IH, t , J = 7Hz , C, ' -H)
5. 23 (IH, ΐ , J = 5Hz , C5 ' 一 OH)
4. 62 (2H, s , -CH2 一） 、 4. 33-4. 27 (IH, in , C3 ' - H)、 4. 11-4. 08 (IH, in , C4 ' 一 H) 3. 71-3. 62 (2H, HI , C5 ' 一 H) 2, 54-2. 22 On , C2 ' — H, DMSOと重複） 1
実施例 NMR (DMSO-ds ) δ
No.
11 . 80 (IH, bs, NH)
8. 18 (IH, d , J=7Hz , Cs 一 H)
7. 64-7. 60 (2H, m , フラン環の C2 , 5 — H)
6. 50-6. 47 (IH, m , フラン環の C4 -H)
6. 09 (IH, t , J=7Hz , C, ' — H)
69 5. 17 (IH, t , J=5Hz , C5 ' -OH)
4. 40 (2H, s , -CH2 一）
4 22- 10 (1 H C¾ ' -H")
4. 04-3. 94 (IH, ni , C 一 H)
3. 64-3. 57 (2H, m , C5 ' -H)
2. 29-2. 12 (2H, in , C2 ' 一 H)
11 . 79 (IH, bs, NH)
8. 18 (IH, d , J=7Hz , Cs — H)
7. 56-7. 43 (2H, m , チォフェン環の c2 , 5 -Η) 7. 09 (IH, dd, J = lHz ,
J = 5 Hz , チォフェン環の C4 -H)
6. 19-6. 02 (IH, ni , d ' 一 H)
70 5. 17 (IH, t , J=4Hz , C5 ' -OH)
4. 53 (2H, s , -CH2 -)
4. 20-4. 14 (IH, i , C3 ' — H)
4. 02-3. 99 (IH, in , C4 ' — H)
3. 64-3. 60 (2H, m C5 ' -H)
2. 29-2. 12 (2H, m , C2 ' -H) 実施例 NMR (DMSO-de ) ： δ
No.
11. 80 (1H， d , NH)
8. 18 (IH, d , J-7Hz , C5 一 H)
7. 50 (IH, dd, J = lHz , J -5Hz , チォフェン環の C5 — H)
7. 17-6. 95 (2H, n , チォフェン環の
C3 ， -H)
6. 19-6. 05 (IH, in , C, ' 一 H)
71 5. 18 (1H， t , J = 5Hz , C5 ' 一 OH)
4. 71 (2H, s , -CH2 一）
4. 26-4. 14 (IH, m , C3 ' — H) 4. 05-3. 95 (IH, in , C4 ' - H) 3. 63-3. 56 (2H, m , C5 -H) 2. 34-1. 6 (2H, m , C2 ' — H)
11. 82 (IH, d , NH)
8. 20 (IH, d , J = 7Hz , C6 一 H)
7. 68-7. 53と 7. 33-7. 15 (4H, m ベンゾフラン環の C4 , 5 , 6 , 7 一 H)
6. 92 (IH, s , ベンゾフラン環の C3 -H) 6. 14 (IH, t , J=6Hz， C, ' 一 H)
72 5. 21 (IH, t , J = 5Hz , C5 ' 一 OH)
4. 69 (2H, s， — CH2 -)
4. 31-4. 25 (IH, m , C3 ' - H)
4. 05-4. 03 (IH, in , C4 ' - H)
3. 67-3. 58 (2H, m , C5 ' — H)
2. 34-2. 16 (2H, m , C2 ' 一 H) 冽 NMR (DMSO— ds ) o
No. 測定溶媒 CDC
9. 64 (IH, bs, NH)
7 つ (IH, d , J=6Hz， Cs -H)
6. 76 (2H， s， チォフェン環の C3 , . -H)
6. 20 (IH, t , J=6Hz , C, ' 一 H)
3 4. 59 (2H, s , 一 CH2 -）
4. 32 - i g ( \ _IL H 1 m11 C- -H
4. 14 -4. 05 (IH, in , C4 ' 一 H)
4. 00 -3. 66 (2H， DI ， C5 ' -H)
2. 98 (IH, bs, C5 ' -OH)
2. 59 -1. 9 (2H, in , C2 ' - H)
11 . 82 (IH, bs, NH)
8. 54 (2H, d , J =6Hz , ピリジン環の c2 » 6 — H)
8. 20' (IH, d , J = 7 Hz , Cs — H)
7. 34 (2H, d , J=6Hz , ピリジン環の
C3 » 5 -H)
6. 12 (IH, t , J=6Hz , Ci ' 一 H)
4 5. 22 (IH, bs, C5 ' -OH)
4.— 61 (2H, s , -CH2 ―)
4. 25一 4. 07 (2H, in , C3 ' ， — H)
3. 64 (2H, bs, C5 ' -H)
2. 53 -2. 18 On， C2 ' -H, DMSOと重複） 纖冽 NMR (DMSO-ds ) ： δ
No.
11 . 80 (IH, bs， NH)
8. 19 (IH, d , J=7Hz , Cs 一 H)
7. 10と 6. 93 (各 IH, d , J = = 4Hz , チォフェン 環の C3 — H又は C4 -H)
6. 11 (IH, t , J=6Hz , Ci ' 一 H)
75 5. 20 (IH, bs, C5 ' 一 OH)
4. 67 (2Hf s , -CH2 一）
4. 24-4. 16 (IH, m , C3 ' 一 H)
4. 06-3. 99 (IH, in , C4 ' -H)
3. 77-3. 47 (2H, m , C5 ' 一 H)
2. 40-2. 07 (2H, in , C2 ' -H)
o
11 . 81 (IH, d , NH)
8. 1 (IH, d , J =7Hz , C6 - H)
7. 36 (IH, s , フラン環の C5 - -H)
6. 40 (IH, s , フラン環の C3 - -H)
6. 09 (IH, t , J=6Hz， Ci ' -H)
5. 19 (IH, t , J = 5Hz , C5 ' 一 OH)
76 4. 43 (2H, s , — CH2 -）
4. 20-4. 12 (IH, m , C3 ' 一 H)
3. 97-3. 94 (1H， in , C4 ' — H)
3. 64-3. 60 (2H, in， C5ノ 一 H)
2. 80-2. 53 (IH, m，一 C且 2 )
2. 26-2. 10 (2H, in , C2 ' -H)
1. 14 (6H, d, J = 7Hz , 一 CH (CH3 ) 2 ) 実施例 NMR (DMSO -ds ) ： δ
No.
11. 80 (IH, bs, NH)
8. 18 (IH, d , J=7Hz , Cs 一 H)
6. 85と 6. 67 (各 IH, d ， J = 4 Hz , チォフェン 環の C3 — H又は C4 -H)
6. 17-6. 01 (IH, in , Ci ' -H)
77 5. 17 (IH, t f J = 5Hz , C 5 ' -OH)
4. 61 (2H, s , -CH2 一 )
4. 21-4. 11 (IH, in , c3 ' 一 H)
4. 00-3. 93 (IH, oi , -H)
3. 71-3. 43 (2H, m , c5 ' - H)
2. 42 (3H, s , -CH3 )
2. 29-2. 11 (2H, m , 一 H)
実施例 78
3 ' — 0— 〔4一 （6—ベンゾィルォキシ一 3—シァ ノ ー 2— ピリ ジルォキシカルボニル） ベンジル〕 一 2 ' —デォキシ— 5—フルォロウ リ ジンの製造
3 ' 一 0— ( 4—カルボキシベンジル） 一 2 ' —デォ キシー 5—フルォロウ リ ジン 1. 00 gのジォキサン 60 ιπδ溶液に ト リェチルァ ミ ン 1. 82mfi及びト リ メチ ルシリルク ロライ ド 0. 43ιπβを加え、 70。〇で 1時間 攪拌した。 反応溶液を泸過し、 泸液を減圧濃縮した。 次 にジメチルホルムア ミ ド 60 ma、 6—ベ-ンゾィルォキシ
— 3—シァノ ー 2— ヒ ドロキンピリ ジン 0, 76 g'及び N , N ' —ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド 0. 65 g を加え、 室温で 1日間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 残 渣に酢酸ェチル及び水を加え、 抽出を行なった。 有機層 を硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮し、 残渣を 10 %ァ セ ト ン一エチレンクロライ ドを展開溶媒とするシリ 力ゲ ルカラムクロマ トグラフィーで精製して、 3' — 0— 〔 4— ( 6—ベンゾィルォキシ一 3—シァノ 一 2—ピリ ジルォキシカルボニル） ベンジル〕 — 2 ' デォキシー 5—フルォロウ リ ジン 0. 30 g (1 %) を得た。
NMR (D M S 0 - d 6 ) δ ：
1 1. 83 ( 1 Η, d ， J = 5 Hz , N - H) 8. 7 9 ( 1 H, d, J = 8 Hz , N
- 0 N 0—）
Figure imgf000150_0001
6. 3 0 - 6. 1 5 ( 1 H, in , C , H) 5. 2 3 ( 1 H, bs, C 5 ' — O H)
4. 7 2 (2 H, s ， C )
Figure imgf000150_0002
2 9 - A 2 1 ( 1 H m C 3 H)
4. 一 4 0 6 ( 1 H 01 C 4 H)
3. 7 6 1 (2 H m c 5 H)
2. 4 2 - 2 2 0 ( 2 H i C 2 H) 実施例 7 9
5 ' 一 0—ァセチル— 2' —デォキシ— 5—フルォロ - 3 - (4ーメ トキシベンゾィル） - 3' — 0— (2 —チェニル） メチルゥ リ ジンの製造
5 ' — 0—ァセチルー 2 ' —デォキシ— 5—フルォロ - 3 ' ー 0— （ 2—チェニル） メチルゥリ ジン 0. 3 0 gのジォキサン 1 0 ma溶液に、 ト リェチルァ ミ ン 0. 5 5mS及び 4ーメ トキシベンゾイルク口ライ ド 0. 1 6 gを加え、 80。Cで 2時間攆拌した。 溶媒を留 去後、 残渣を酢酸ェチル 3 0 inQに溶解し水洗した。 酢 酸ェチル層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリ カゲルを用い、 クロ口ホルムで溶出して精製 して、 5 ' — 0—ァセチル— 2 ' —デォキシ— 5—フル オロー 3— (4—メ トキシベンゾィル） 一 3 ' — 0— ( 2—チェニル） メチルゥ リ ジン 0. 3 7 g ( 9 1 %) を得た。
NMR ( C D C ) δ ：
7. 86 ( 2 Η, d , J = 9 Hz ,
Figure imgf000151_0001
7. 7 6 ( 1 H, d , J = 6 Hz , C H)
7 — 7. 24 ( 1 H, in , チォフェン環の
C H)
7. 0 0 - 6. 84 (4 H, m ,
- C 0 0 C H 3 とチォフェン環の
Figure imgf000151_0002
C 3 , 4 一 H)
6. 1 C 1 H, t , J = 6 Hz , C , ' - H) 4. 64 ( 2 H, s , - C H2 一）
4. 2 3 - 4. 1 1 ( 4 H , in , C 3 ' , 4 ' , 5 - H)
3. 82 ( 3 H, s 0 C H3 ) 2. 62 - 2. 3 5と 2. 24 - 2. 08
( 5 H, in , C 2 ' - Hと— C O C H3 )
実施例 80〜82
実施例 7 9と同様にして、 第 6表に示す各化合物を製 造した。
第 6
Figure imgf000153_0001
鎌冽 NMR (CDC 53 ) ： <5
No.
7. 76 (1H, d， J=6Hz , Cs -H)
7. 44 —7. 18 (5H， 1 , フエニル一 Hとチォフェン 環の C5 一 H)
7. 00 —6o t t. 95 (2H, m， チォフェン環の
C3 t 4 -H)
80 6. 21 (1H, t , J=6Hz , C , ' -H)
、
4. 69
O 0
4. 28 —4. 15 (4H, oi , レ 3 f 4 , 5 ~ .)
2. 68 -2. 11 (8H, in , C2 ' 一 Hと CH3 と COCH3 )
-
7. 76 (1H, d , J=6Hz , Cs -H)
7. 47 -7. 24 (5H, in , フエ二ルー Hとチォフェン 環の C5 - H)
6. 99 -6. 94 (2H, 01 , チォフェン環の
81 C3 , 4 -H)
6. 16 (1H, t ， J=6Hz , C, ' 一 H)
4. 67 つ
4. 26一 4. 14 (4H, m , し 3 , 4. , 5 一 "tiノ
2. 68一 2. 40と 2. 22- ■1. 6 (5H, in , c2 ' 一 Hと C0CH3 ) 実施 i_J例 4 NMR (DMS 0— ds ) ： s
No.
11 88 (1 H, bs, NH)
7. 94 (1 H, d， T =7Hz . CK 一 H)
7. 53-7. 16 (5H, m , フエ二ルー Η)
7. 00 (2H, s , チォフェン環の C Α 一 H J
82 6. 31-6. 02 (IH, in , C, ' 一 H)
4. 68 (2H, s , -CH2 一）
4， 45-4. 21 (4H, in , C3 ' > 4 ' » 5 ' — H)
2. 36-2. 24 (2H, m , C2 ' -H)
実施例 83
3 ' — 0— （ 6—ベンゾィルォキシ一 3—シァノ 一 2 一ピリ ジル） 一 2 ' —デォキシ— 5—フルォロウ リ ジ ンの製造
3 ' — 0— (3—シァノ 一 6—ヒ ドロキシ一 2—ピリ ジル) 一 2 ' —デォキシー 5—フルォロウ リ ジン
0. 5 0 gのジォキサン 3 0 ΐπβ溶液に、 ト リェチルア ミ ン 0. 9.5 ΐπδ及びト リメチルクロルシラン 0. 2 1 mSを 加え、 7 CTCで 5時間攪拌した。 不溶物を沪去し、 沪液 を濃縮し 。 残渣にジォキサン 5 O mfl、 安息香酸
0. 1 6 g及びジシクロへキシルカルポジイ ミ ド
0. 28 gを加え、 室温下に一晚攪拌した。 反応溶液を 過、 濃縮後、 残渣をシリカゲルを用いて、 3 %メ タノ 一ルークロロホルムを溶出溶媒と して精製して、 3' ― 0— （ 6—ベンゾィルォキシー 3—シァノー 2— ピリ ジ ル） — 2' —デォキシー 5—フルォロウ リ ジン 0. 1 0 g ( 1 6 ) を得た。
NMR (C D C fi 3 ) 5 :
8. 2 0 - 7. 9 6 (4 H, πι , C s - Hと 一 0、 N ,0
と一 0 c
Figure imgf000156_0001
N C
Figure imgf000157_0001
6. 32 ( 1 H, t , J - 6 Hz , C - H) 5. 68 - 5. 59 ( 1 H, m , C 3 H)
4. 38 -4. 32 (1 H, n , C 4 H)
4, 0 1 - 3. 98 ( 2 H, m , C 5 H)
2. 88 - 2. 35 ( 3 H, i , C 5 0 Hと
C2 ' - ¾)
実施例 84
3 ' — 0— (2—チェニル） メチル— 3— 〔3— (4 —ベンゾイルォキシ一 5—ク ロ 2—ピリ ジルォキ シカルボニル） ベンゾィル〕 一 2' —デォキシー 5— フルォロウ リ ジンの製造
3 ' — 0— (2—チェニル） メチルー 2' —デォキシ — 5—フルォロウ リ ジン 1. 00 gの乾燥ジォキサン 3 0 ΙΠβ溶液に、 ト リメチルクロロシラン 1. 48ϋ2と ト リ ェチルァミ ン 4. 04 mflとを加え、 室温で 2 0分間攪拌 した。 生成した沈澱を泸去し、 泸液を濃縮し、 残渣を乾 燥ジォキサン 3 0 ιηδに溶解した。 この溶液にイ ソフタ口 イルク口ライ ド 0. 71 gと ト リエチルァ ミ ン 2. 43 ιηβとを加え、 1 00 で 1時間攪拌した。 更に、 反応溶 液を室温まで冷却後、 これに 4—ベンゾィルォキシ— 5 —クロ口— 2 ( 1 Η) —ピリ ドン 1. 09 gを加え、 室 温で 2時間攪拌した。 生成した沈澱を泸去し、 戸液を濃 縮し、 残渣を酢酸ェチル 50 Πώに溶解し、 飽和食塩水 3012で 3回洗浄した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣にァセ ト ン 50 πώ及び水 10mi2を加え、 40てで 3時間加温した。 溶媒を留去し、 残渣をシリ カゲルカラムに入れ、 4%アセ ト ン一 1 , 2 —ジクロロェタンで溶出させて、 3' — 0— (2—チェ ニル） メチルー 3— 〔3— （4一ベンゾィルォキシ— 5 - —クロロー 2— ピリ ジルォキシカノレボニル） ベンゾィル〕 - 2 ' ーデォキシー 5—フルォロウ リ ジン 0. 40 g (1 %) を得た。
性状 粉 末.
NMR C D C ） δ ：
C 0—と
Figure imgf000158_0001
ピリ ジン環の C s — Hと一 C 0 ~</ ヽ〉と C s — H ) C 0—と
Figure imgf000159_0001
7. 39 ( 1 H , s , ピリ ジン環の C H)
7. 3 1 - 7. 24 ( 1 H， m , チォフェン環の
C 5 - H)
6. 9 9 - 6. 9 3 (2 H, m , チォフェン環の
C3 ， 4 一 H)
6. 22 ( 1 H, t , 6 Hz , C - H) 4. 67 ( 2 H, s , — C H2 —）
4. 34 - 4. 0 7 (2 H, in , C3 ' — Hと
C 4 に H)
4. 0 0 - 3. 63 ( 2 H, n , C 5 ' 一 H)
2. 80— 2. 08 ( 3 H, i , C 2 ' — Hと
C5 ' - O H)
実施例 85及び 86
実施例 1 と同様にして第 7表に示す実施例 85の化合 物を、 また実施例 64と同様にして同表に示す実施例 8 6の化合物を、 それぞれ得た。 第 - 7 表
Figure imgf000160_0001
実施例 NMR (DMSO ) (
No
1 I . 85 (IH, bs, NH)
8 26 (IH, d , J = 7Hz , Cs — H)
7 84 7. 52 (5H, m , フエ二 .ル一Η)
6. 33 6. 16 (IH, m , Ci , 一 H)
85 57 (IH, d , J = 5Hz , c3 ' -H)
5. 40 (IH, bs, C5 ' 一 OH)
4 39 4. 38 (IH, in , c4 ' -H)
t
91 3. 63 (2H, m C 5
2 85 2. 31 (ffl , C2 ' 一 H, DMS 0 t fM
11 . 82 (IH, bs, NH)
8. 1 (IH, d , J = 7Hz c6 -H)
7. 80と 7. 72 (各 IH, d , J =
チアゾ一ル環の C4 一 Hと C5 一 H)
6. 23-6. 06 (IH ,m , Ci ' 一 H)
86 5. 21 (IH, t , J = 5Hz , C5 ' -OH)
4. 86 (2H, s , CH2 )
4. 37 4. 26 (1H in , C3 ' 一 H)
4. 10 4. 01 (IH, π , c4 ' 一 H)
3. 68 3. 52 (2H, n c5 ' -H)
2. 42 2. 05 (2H, in , c2 ' 一 H) 実施例 8 7〜 9 0
実施例 6 4と同様にして第 8表に示す各化合物を得た 第 8 表
Figure imgf000162_0001
mmm NMR (DMSO-ds ) -： δ
No.
11 . 81 (IH, bs, NH)
8. 19 (IH, d， J = 7Hz , C6 - H)
7. 28 (IH, s , チオフヱン環の H)
6. 11 (IH, t , J=6Hz , C, ' -H)
87 5. 21 (IH, t， J = 5 Hz， C5 ' 一 OH)
4. 63 (2H, s , — CH2 -)
4. 24〜4. 19 (IH, in , C3 ' H)
4. 09〜3. 98 (IH, n , C4 ' - H)
3. 67〜3. 58 (2H, n , C5 ' - H)
2. 33-2. 16 (2H, ni , C2 ' - H)
-
11 • 81 (IH, bs, NH)
8. 17 (IH, d； J = 7Hz , C6 - H)
7. 12 (IH, s , チオフヱン環の H)
6. 09 (IH ,t , J =6Hz， ' 一 H)
88 5. 19 (IH, t , J = 5Hz , C5 ' 一 OH)
4. 66 (2H, s , — CH2 -）
4. 25〜4. 16 (IH, n , C3 ' 一 H)
4. 05〜3. 95 (IH, in , C4 ' - H)
3. 65〜3. 56 (2H, m , C5 ' - H)
2. 37〜2. 44 (2H, m , C2 ' - H) 実施例 NMR (DMSO-ds ) ： 6 '
No.
11 . 81 (IH, bs, NH)
8. 17 (IH, d , J =6Hz， Cs 一 H)
7. 66 (IH, d , J =5Hz , チオフヱン環の c5 -H)
7. 06 (IH, d , J = 5Hz , チォフェン環の c4 -H)
89 6. 12 (IH, t , J=6Hz , C, ' -H)
5. 21 (IH, t , J = 5Hz , C5 ' -OH)
4. 68 (2H, s , -CH2 一）
4. 30〜4. 17 (IH, in , C3 ' -H)
4. 05〜3. 96 (IH, in , C4 7 -H)
3. 67〜3. 58 (2H, in , C5 ' -H)
2. ' 38〜2. 16 (2H, ni , C2 ' —H)
11 . 81 (IH, bs, NH)
8. 20 (IH, d , J=7Hz , Cs 一 H)
7. 65 (IH, d , J = 5Hz , チオフヱン環の c5 -H)
7. 09 (IH, d , J = 5Hz , チオフヱン環の c4 -H)
90 6. 13 (IH ,t , J=7Hz , C, ' 一 H)
5. 21 (IH, bs, C5 ' -OH)
4. 67 (2H, s , -CH2 -)
4. 28〜4. 20 (IH, I , C3 ' -H)
4. 08〜4. 00 (IH, in , C4 ' — H)
3. 64 (2H, bs, C5 ' -H)
2. 40〜2. 17 (2H, in , C2 ' -H) 実施例 9 1
3 - 〔3— (6—ベンゾィルォキシ一 3—シァノ ー 2 — ピリ ジルォキシカルボニル） ベンゾィル〕 一 1 —ベ ンジルォキシメチル— 5—フルォロウラシルの製造 1 —ベンジルォキシー 5—フルォロウラシル 2. 0 0 gのジォキサン 7 0 溶液に、 イ ソフタルクロ リ ド 2. 00 gを加え、 室温攆拌下に ト リェチルァミ ン 2. 4 0 mflを滴下した。 滴下終了後、 30分間室温で、 次いで 6 0 °Cで 30分間攪拌した。 不溶物を泸去し、 沪 液を濃縮後、 残渣をシリ力ゲルを用いて、 1 ― 3 %酢酸 ェチル一ジクロロメ タ ンを溶出溶媒と して精製して、 3 一 〔3— （6—ベンゾィルォキシ一 3—シァノ ー 2—ピ リ ジルォキシカルボニル） ベンゾィル〕 一 1一ベンジル ォキシメチルー 5—フルォロウラシル 1. 30 gを得た N R ( C D C 53 ) δ ：
8. 66 - 8. 14 (6 Η in 0
-
Figure imgf000165_0001
く C 0—とピリ ジン環の C 4
7. 7 9 - 7. 2 5 ( 1 1 H, m， C 0 -
Figure imgf000165_0002
C 6 - H, 、>■ C 0 ,
- C O
C H 2 - - とピリ ジン環の C 5 — H ) 5. 2 1 (2 H, s , N - C H2 一）
4. 63 (2 H, s , 0 C H )
実施例 9 2及び 9 3
実施冽 9 1 と同様にして第 9表に示す各化合物を得た
£6 do °
Z6
S
"O ¾ VT
VT
Figure imgf000167_0001
Q9T
SlZmlLSdT/JDd
Figure imgf000168_0001
実施例 94〜 9 5
実施例 84と同様にして、 第 1 0表に示す化合物を製 造した。 第 10 表
Figure imgf000169_0001
収率 CC)
例 No. (%) 又は NMR (CDC23 ) ： δ
性状
Figure imgf000170_0001
7. 78-7. 22 (7Η, m, " CO -，
94 44 粉末
Figure imgf000170_0002
C3 ' , 4 ' -H)
3. 82 (2H, g， J = 7Hz, C5 ' H) 2. 83 (1H， b s, C5 ' —OH)
2. 46-2. 15 (2H, m, C2 ' -H)
収率 (°C)
鼠 (%) 又は NMR (CDC β3 ) ： δ
性状
95 38 粉末
Figure imgf000171_0001
C3 ' , A ' -H) 3. 82 (2H, q, J =7Hz, C5 ' -H) 2. 60 (1H, b s, C5 ' - OH)
2. 41-2. 09 (2H, m, C2 ' 一 H)
実施例 96 実施^ 64と同様にして、 第 1 1表に示す化合物を製 造した。
実施例 R1 R2 R3 収率 (%) CO
No. 又は性状
96 H H 57 粉末
室施例 No NMR (CDC ) ： δ
11 . 78 (IH, b s, NH)
7. 92 (IH, d, J=7Hz, C6 -H)
7. 52 (IH, dd, J = lHz, J = 5Hzf チォ フェン環の C5 — H)
7. 07-6. 95 (2H, m, チォフェン環の c3 , 4 一 Η)
Ό 6. 13 (IH, t d, J=6Hz, J=2Hz, c, ' -H)
5. 31 (IH, d， J = 5Hz, C3 ' —OH)
4. 72 (2H, s, - CH2 -）
4. 28-4. 13 (IH, m， C3 ' 一 H)
3. 97-3. 80 (IH, m, C4 ' 一 H)
3. 70-3. 61 (2H, m, C5 ' 一 H)
2. 17-2. 05 (2H, m, C2 ' - H)
薬理試験冽 I
I C R系マウスに腹水として、 継代したザルコ一マ ( S a r c o m a ) — 1 80を、 生理食塩水で希釈して 1匹当り 2 X 1 07 個となる量を同系マウスの背部皮下 に移植し実験に供した。 腫瘍移植 24時間後より 1 曰 1 回、 7日間、 5 %アラ ビアゴムで懸濁させた薬剤を連日 経口投与した。
腫瘍移植 1 0日目に背部皮下の固型癌を摘出し、 腫瘍 重量を測定し、 薬剤投与群の腫瘍重量 （T) と薬剤未投 与の対照群の腫瘍重量 （C) との比 （TZC) を求め、 薬剤投与量と該比 （TZ C) .の用量一反応曲線より TZ Cが 0. 5となる 50 %腫瘍抑制用量 （E D50値） を求 めた。 結果を第 1 2表に示す。
1 2
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
以下、 本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。
製剤例 1
実施例 54の化合物 50mg
乳 糖 9 7 mg
結晶セルロース 5 Omg
ステアリ ン酸マグネシゥム 3ing
上記配合割合で 1カプセル当たり 2 0 Omgのカプセル 剤を調製する。
製剤例 2
実施例 54の化合物 1 0 乳 糖 1 84 mg
結晶セルロース 1 0 0 mg
ステアリ ン酸マグネシウム 6 mg
上記配合割合で 1 カプセル当たり 3 0 0 のカプセル 剤を調製する。
製剤例 3
実施例 5 7の化合物 1 0 mg
乳 糖 24 0 mg
コーンスターチ 34 0 mg
ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 1 0 mg
上記配合割合で 1包当たり 6 0 0 nigの顆粒剤を調製す る 0
製剤例 4 ·
実施例 7 3の化合物 1 O nig ' マク ロゴ一ル 3 0 0 5 0 0 nig
注射用蒸溜水 適 量
上記配合割合で 1アンプル当たり 5 fflfiの注射用剤を調 製する。
製剤例 5
それぞれ 1 0 mgの実施例 7 5の化合物を含有する経口 使用のための錠剤 1 0 0 0錠が次の処方により調製され る 0 実施例 7 5の化合物 1 0 g 乳 糖 （日本薬局方品） 4 5 g:
コーンスターチ （日本薬局方品） 2 5 g
結晶セルロース （日本薬局方品） 2 5 g
メチルセルロース （日本薬局方品） 1 . 5 g ステア リ ン酸マグネシウム
(日本薬局方品） 1 g
実施例 7 5の化合物、 乳糖、 コーンスターチ及び結晶 セルロースを十分混合し、 メ チルセルロースの 5 %水溶
10 液で顆粒化し、 2 0 0メ ッ シュの篩に通して注意深く乾 燥する。. 乾燥した顆粒を 2 -0 0メ'ッシュの篩に通してス テアリ ン酸マ-グネシゥムと混合して錠剤にプレスする。 製剤洌 6
実施例 6 1 の化合物 1 O nig
Γ5: マク ロゴール 3 0 0 5 0 0 mg
注射用蒸溜水 適 量
上記配合割合で 1ァンプル当たり 5 ΐπβの注射用剤を調 製する。

Claims

請 求 の 範 囲
般式
R y 0
Figure imgf000179_0001
Z
〔式中 R yは水素原子またはァシル基を示す。 zは フエニル低級アルコキシ低級アルキル基、 チェニル 環上にハロゲン原子を置換基と して有しも しく は有 さないチェニル低級アルキル基又は基- を示す。 上記基において R1 及び
Figure imgf000179_0002
R2 はそれぞれ水素原子、 ァシル基、 フエ二ル環上 に基 R X O C O—を有するフエニル低級アルキル基 又は基一 （A) N Bを示し、 之等各基において R1 R 2 及び R yで表わされるァシル基は、 低級アル力 ノィル基、 置換基としてハロゲン原子、 低級アルキ ル基及び低級アルコキシ基を 1〜 3個有することの あるベンゾィル基、 フエノキシカルボニル基、 又は 基 R X O C OY C O—を示し、 基 R X O C O—及び 基 RX 0 C 0 Y C 0—における RX は置換基と して 水酸基、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 ア ミ ノ基、 カル ボキシル基、 シァノ基、 ニ トロ基、 力ルバモイル基 低級アルキル力ルバモイル基、 力ルポキシ低級アル キル力ルバモイル基、 低級アルコキシカルボニル低 級アルキル力ルバモイル基、 フエニル環上に置換基 と してハロゲン原子、 低級アルキル基及び低級アル コキシ基を 1〜 3個有することのあるフエニルカル バモイル基、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシカルボニル基、 テ トラヒ ドロフラニ ル基、 テ トラヒ ドロビラ二ル基、 低級アルコキシ低 級アルキル基、 フエニル低級アルコキシ低級アルキ ル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基、 低級アル カノィルォキシ基、 置換基と してハロゲン原子、 低 級アルキル基及び低級アルコキシ基を 1〜 3個有す ることのあるベンゾィルォキシ基及びフエノキシ力 ルポニルォキシ基から選ばれる置換基の 1 〜 4個.を 有することのあるピリ ジル基を示し、 基
R x O C O Y C O —における Yはァリーレン基を示 し、 基一 （A ) n Bにおける Aは低級アルキレン基 を、 nは 0又は 1を、 Bは窒素、 酸素及び硫黄原子 から選ばれたヘテロ原子を 1〜 4個有し、 且つベン ゼン環、 ナフタ レン環も しく はピリ ジン環と縮合す ることのある 5〜 6員不飽和へテロ環基を示し、 該 ヘテロ環上には水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 フエニル基、 フエニル環上に置換基と して低級アルコキシ基又は ハロゲン原子を有することのあるフエ二ル基を 1 〜 2個有する低級アルコキシ基、 フエニル環上に置換 基と してハロゲン原子又は低級アルコキシ基を有す ることのあるフエノキシ基、 ニ トロ基、 ォキソ基、 ベンゾィルォキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィルォキシ基、 フエニル低級アルキル チォ基及び基 R x O C O— ( R xは上記に同じ） か ら選択される置換基が 1〜 3個锆合していてもよい。 但し、 R， が水素原子又はァ '： ル基の場合、 R 2 は 水素原子又はァシル基であってはならない、 また上 記 Zがフエニル低級アルコキシ低級アルキル基又は チェニル環上にハロゲン原子を置換基と して有しも しく は有さないチェニル低級アルキル基の場合、 R yは次式
C N
Figure imgf000181_0001
C O - で示されるァシル基を表わすものとする。 〕 で表わされる 5—フルォロウラシル誘導体。
② 一 式 N
Figure imgf000182_0001
〔式中 R 1Aはフエニル C , - C B アルコキシ C , 一 C 6 アルキル基又はチェニル環上にハロゲン原子を 置換基として 1 〜 2個有し、 もしく は有さないチェ 二ル（：〗 - C 6 アルキル基を示す。 〕
で表わされる請求の範囲第 1項に記載の化合物。
③ 一般式
R 0
Figure imgf000182_0002
0 R 〔式中、 R i 及び R2 はそれぞれ水素原子、 ァシル 基、 フエニル環上に基 R x 0 C 0—を有するフエ二 ル C , - C s アルキル基又は基一 （A) n Bを示し、 R3 は上記 R yに同じ。 ただし、 R ' が水素原子又 はァシル基の場合、 R2 は水素原子又はァシル基で あってはならない。 ：）
で表わされる化合物において、 R ' 、 R2 及び R3 で 表わされるァシル基が
(a) C , - C 6 アルカノィル基、
(b) C , - C 6 アルキル基、 C i - C ε アルコキシ基 及びハ口ゲン原子からなる群から選ばれた置換基を 1 ' 〜 3個有するか有さないベンゾィル基、
(c) フエノキシカルポニル基、 並びに
(d) 下記式
Figure imgf000183_0001
〔式中、 R xは置換基として、 水酸基、 ォキソ基、 ハロゲン原子、 ア ミ ノ基、 カルボキシル基、 シァノ 基、 ニ トロ基、 力ルバモイル基、 ，（ C〗 - C s アル キル） 力ルバモイル基、 カルボキシ （C , - C 6 ァ ルキル） 力ルバモイル基、' ( C , - C 6 アルコキシ） ルボニル （C〗 - C 6 アルキル） 力ルバモイル基 フエニル環上に置換基と してハロゲン原子、 （：〗 一 C 6 アルキル基及び C 〗 一 C s アルコキシ基を 1 〜 3個有することのあるフエ二ルカルバモイル基、 C , - C 6 アルキル基、 C 2 - C 6 アルケニル基、 ( C 1 一 C s アルコキシ） カルボニル基、 テ トラ ヒ ドロフラニル基、 テトラヒ ドロビラ二ル基、 C 1 一
C 6 ァノレコキシ C - C 6 アルキル基、 フエ二ノレ
C 1 一 C s アルコキシ C〗 - C 6 アルキル基、
- C s アルキルチオ C i 一 C s アルキル基、 一
C 6 アルカノィルォキシ基、 置換基としてハロゲン 原子、 C i 一 C s アルキル基及び C i 一 C s アルコ キシ基を 1 〜 3個有することのあるべンゾィルォキ シ基及びフエノキシカルボ二ルォキシ基から選ばれ る置換基の 1 〜 4個を有することのある ピリ ジル基 を示し、 Yはフエ二レン基、 ナフチレン基、 ピリ ジ ンジィル基、 ピラジンジィル基、 フランジィル基又 は 4一ピリ ドン— 1一 C！ - C 6 アルキル一ジィル 基を示す〕
で表わされる ピリ ジルォキシカルボニルァリーレン 力ルボニル基
なる群から選ばれたものであり、 フエニル環上に基 R x O C O—を有するフエ二ルじ， — C s ァルキル基における R xで表わされるピリ ジル 基が、 上記 （ d ) 項における R xと同様のものであり , 5 基— （A) n Bにおいて、 Aが C i - C 6 アルキレン 基であり、 Bがへテロ環上に水酸基、 シァノ基、 ハロ ゲン原子、 C， - C 6 アルキル基、 C〗 一 C s アルコ キシ基、 フエニル基、 フエニル環上に置換基と して
C 1 - C 6 アルコキシ基又はハロゲン原子を有するこ 10 とのあるフエ二ル基を 1〜 2個有する C 1 - C 6 アル - コキシ基、 フエ；ル環上に置換基と してハロゲン原子 又は - C 6 アルコキシ基を有することのあるフエ ノキシ基、 ニ トロ基、 ォキソ基、 ベンゾィルォキシ基
C , - C 6 アルコキシ一カルボニル基、 — c s 'ァ
15 ルカノィルォキシ基、 フエニル C i - C 6 アルキルチ ォ基及び基 R x O C O— （R xは上記に同じ） から選 択される置換基が 1〜 3個結合していてもよいへテロ 環基であり、 該ヘテロ環がピリ ジン、 ピリ ミ ジン、 ピ ラジン、 ピリダジン、 1 , 3 , 5— ト リアジン、 テ ト
20 ラゾール、 1 , 2， 4一 ト リァゾール、 フラン、 チォ フェン、 イソキサゾール、 ォキサゾール、 1 , 3, 4
—チアジアゾール、 1 , 2, 4—チアジアゾール、 1 2 t 3—チアジアゾール、 チアゾール、 イソチアゾー ル、 ピロール、 1 , 4 —ジォキシン、 1 . 3 —ジォキ シン、 1 , 2—ジォキシン、 キノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 1 , 5 —ナフチジリ ン、 1 , 6 —ナフチリ ジン、 1， 7 —ナフチリ ジン、 1 , 8 —ナフチリ ジン、 ベンゾフ ラン、 ベンゾチアゾール、 キノキサリ ン、 キナゾリ ン、 シンノ リ ン、 フタラジン、 —ナフ トキノ ン及びベン ゾ 〔 f 〕 キノ リ ンから選ばれたものであり、 nが 0又 は 1である請求の範囲第 1項に記載の化合物。
④ R， 及び R 2 の少なく とも一方がフエニル環上に基 R x 0 C 0—を有するフエ二ル C， - C 5 アルキル基 である請求の範囲第 3項に記載の化合物。
⑤ R 1 及び R 2 の少なく とも一方が基— （ A ) n Bで あり、 nが 1である請求の範囲第 3項に記載の化合物。 ⑥ R 1 及び R 2 の少なく とも一方が基一 （A ) n Bで あり、 nが 0である請求の範囲第 3項に記載の化合物。
⑦ R 2 及び R 3 が水素原子である請求の範囲第 4項に 記載の化合物。
⑧ R 1 が、 式 R x4
- C H
Figure imgf000187_0001
〔式中 Rxlは C， - C s アルキル基、 C , - C s ァ ルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれた置換基を 1〜 3個有することのあるべンゾィルォキシ基又は 水酸基を示し、 Rx4はシァノ基を示す。 〕
で表わされる請求の範囲第 7項に記載の化合物。
⑨ R 1 が基— （A) n Bであり、 ： R2 が水素原子であ る請求の範囲第 5項に記載の化合物。
⑩ R 1 が基— （ A) n Bであり、 R 2 がァシル基で ある請求の範囲第 5項に記載の化合物。
⑪ R， が水素原子であり、 R 2 が基— （ A) n Bであ る請求の範囲第 5項に記載の化合物。
⑫ Bで表わされるヘテロ環基におけるヘテロ環が置換 又は未置換のフラ ン又はチォフェンであり、 R3 が水 素原子である請求の範囲第 9項に記載の化合物。
⑬ Bで表わされるヘテロ環基におけるヘテロ環が置換 又は未置換のピリ ジン、 キノ リ ン、 ベンゾフラン又は チアゾールであり、 R3 が水素原子である請求の範囲 第 9項に記載の化合物。 ⑭ Bで表わされるヘテロ環基におけるヘテロ環が置換 又は未置換のフラン又はチォフェンであり、 R3 がァ シル基である請求の範囲第 9項に記載の化合物。
⑮ Bで表わされるヘテロ環基におけるヘテロ環がハロ ゲン原子、 C ! — Cs アルキル基及び C i - C 6 アル コキシ基から選ばれた置換基を 1〜 2個有することの あるフラン又はチォフェンであり、 Aがメチレンであ る請求の範囲第 1 2項に記載の化合物。
⑮ Bで表わされるヘテロ環基におけるヘテロ環がハロ ゲン原子、 C i — Cs アルキル基及び C， - C 6 アル コキシ基からなる群から選ばれた置換基を 1〜 2個有 することのある ピリ ジン、 キノ リ ン、 ベンゾフラン又 はチアゾールであり、 Aがメチレンである請求の範囲 第 1 3項に記載の化合物。
⑰ R3 が C i 一 Cs アルキル基、 （：， - C 6 アルコキ シ基及びハロゲン原子から選ばれた置換基を 1〜 3個 有することのあるべンゾィル、 C i - C 6 アルカノィ ル又は基
R x4
Figure imgf000188_0001
87/06582 PCT/JP87/00275
、 187
〔式中 R x 4はシァノ基、 R x lは C , - C 6 アルキル 基、 - C 6 アルコキシ基及びハロゲン原子から 選ばれた置換基を 1 〜 3個有することのあるべンゾ ィルォキシ、 又は水酸基を示す。 〕 であり、 Bで表 わされるヘテロ環基のへテロ環がハロゲン原子、 C 1 - C 6 アルキル基及び - C 6 アルコキシ基 から選ばれた置換基を 1 〜 2個有することのあるフ ラン又はチォフェンであり、 Aはメチレンである請 求の範囲第 1 4項に記載の化合物。
⑩ R 2 力、'、 ハロゲン原子-、 C , - C 6 アルキル基及び C , - C 6 アルコキシ基から選ばれた置換基を 1 〜 3 個有することのあるベンゾィル又は C 1 - C s アル力 ノィル基であり、 Bで表わされるヘテロ環基のへテロ 環が置換又は未置換のフラ ン又はチォフェンであり、 R 3 が水素原子である請求の範囲第 1 0項に記載の化 合物。
⑲ R 2 がハロゲン原子、 C , — C s アルキル基及び
C , - C B アルコキシ基から選ばれた置換基を 1 〜 3 個有することのあるベンゾィル又は C〗 - C 6 アル力 ノィル基であり、 Bで表わされるヘテロ環基のへテロ 環が置換又は未置換のピリ ジン、 キノ リ ン、 ベンゾフ ラン又はチアゾールであり、 R 3 が水素原子である請 求の範囲第 1 0項に記載の化合物。
⑳ R 2 がハロゲン原子、 C， 一 C s アルキル基及び C 1 - C 6 アルコキシ基から選ばれた置換基を 1〜 3 個有することのあるベンゾィル又は C〗 - C 6 アル力 ノィル基であり、 Bで表わされるヘテロ環基のへテロ 環が置換又は未置換のフラン又はチォフェンであり、 R 3 がァシル基である請求の範囲第 1 0項に記載の化 合物。
® Bで表わされるヘテロ環基におけるヘテロ環がハロ ゲン原子、 C〗 一 C s アルキル基及び C i - C 6 アル コキシ基から選ばれた置換基を 1〜 2個有することの あるフラン又はチォフェンであり、 Aがメチレンであ る請求の範囲第 1 8項に記載の化合物。
㉒ Bで表わされるヘテロ環基におけるヘテロ環がハロ ゲン原子、 C ! — C s アルキル基及び - C 6 アル コキシ基からなる群から選ばれた置換基を 1〜 2個有 することのあるピリ ジン、 キノ リ ン、 ベンゾフラン又 はチアゾールであり、 Aがメチレンである請求の範囲 第 1 9項に記載の化合物。
R 3 が C〗 一 C 6 アルキル基、 - C 6 アルコキ シ基及びハロゲン原子から選ばれた置換基を 1〜 3個 有することのあるべンゾィル、 - C 6 アルカノィ ル又は基
Figure imgf000191_0001
〔式中 R x 4はシァノ基、 R X xilは（：， - C 6 アルキル 基、 C - C 6 アルコキシ基及びハロゲン原子から 選ばれた置換基を 1〜 3個有することのあるべンゾ ィルォキシ、 又は水酸基を示す。 〕 であり、 Bで表 わされるヘテロ環基のへテロ環がハロゲン原子、 C t - C 6 アルキル基及び - C s アルコキシ基か ら選ばれた置換基を 1〜 2個有することのあるフラ ン又はチォフェンであり、 Aはメチレンである請求 の範囲第 2 0項に記載の化合物。
' Bで表わされるヘテロ環基におけるヘテロ環が置換 又は未置換のピリ ジン、 ピリ ミ ジン、 ピラジン、 ピリ ダジン、 1 , 3 , 5 — ト リアジン、 テ トラゾール、 チ ァゾール、 キノ リ ン、 イソキノ リ ン、 1， 5 —ナフチ リ ジン、 1 , 8 —ナフチリ ジン、 ベンゾチアゾール、 キノキサリ ン、 フタラジン及びべンゾ 〔 f 〕 キノ リ ン からなる群から選ばれたものである請求の範囲第 6項 に記載の化合物。
㉕ R 1 が基一 （ A) n Bであり、 R 2 及び R3 が水素 原子である請求の範囲第 24項に記載の化合物。.
⑳ ヘテロ環が置換又は未置換のピリ ジンである請求の 範囲第 2 5項に記載の化合物。
@ Bで表わされるヘテロ環基におけるヘテロ環が置換 又は未置換のチェニル又はフラニルであり、 R3 が水 素原子である請求の範囲第 1 1項に記載の化合物。
⑳ ヘテロ環が C i - C 6 アルキル基、 ハロゲン原子及 び C i - C 6 アルコキシ基なる群から選ばれた置換基 を 1〜 2個有することのあるチェニル又はフラ二'ルで あり、 Aがメチレンである請求の範囲第 27項に記載 の化合物。
® 2 ' ーデォキシ— 5—フルオロー 3 ' — 0— ( 2 - フラニルメチル） 5' — 0—プロパノィルゥリ ジン、
2' ーデォキシー 5—フルオロー 3' - 0 - (2— フラニルメチル） ゥリ ジン、
2 ' ーデォキン一 5—フルオロー 3 ' - 0 - (3— フラニルメチル） ゥリ ジン、 及び
2 ' ーデォキシー 5—フルオロー 3' — 0— (2— フラニルメチル） 一 3— 〔3— （6—ベンゾィルォキ シー 3—シァノー 2—ピリ ジルォキシカルボニル） ベ ンゾィル〕 ゥ リ ジン
から選ばれた請求の範囲第 1項に記載の化合物。
2' —デォキシ一 5—フル:^ロー 3' — 0— （3— チェニルメチル） ゥ リ ジン、
2 ' ーデォキシ— 5—フルオロー 3 ' — 0— ( 2 - チェニルメチル） ゥ リ ジン、
2 ' ーデォキシー 5—フルオロー 3' — 0— （ 5— クロ口一 2—チェニルメチル） ゥ リ ジン、
2' —デォキシ— 5—フルオロー 3' — 0— ( 5 - プロモー 2—チェニルメチル） ゥ リ ジン、
2 ' ーデォキシー 5—フルオロー 3 ' — 0— （4 , 5—ジクロロ一 2—チェニルメチル） ゥ リ ジン、
2 ' ーデォキシー 5—フルオロー 3 ' — 0— ( 3 - クロロー 2—チェニルメチル） ゥ リ ジン、
2' —デォキシー 5—フノレオロー 3' — 0— ( 3 - ブロモー 2—チェニルメチル） ゥ リ ジン、
2' ーデォキシー 5—フルオロー 3 ' — 0— (2— チェニルメチル） 一 3— 〔3— （6—べンゾィルォキ シ一 3—シァノ ー 2—ピリ ジルォキシ力ルボニル） ベ ンゾィル〕 ゥ リ ジン及び
2 ' ーデォキシー 5—フルオロー 5' — 0— （2— チェニルメチル） ゥ リ ジン から選ばれた請求の範囲第 1項に記載の化合物。
® 2 ' ーデォキシー 5—フルオロー 3 ' — 0— （6— ヒ ドロキシー 2—ピリ ジル） ゥリ ジンである請求の範 囲第 1項記載の化合物。
㉜ a)—般式：
R 0
Figure imgf000194_0001
〔式中 R3 は水素原子又は前記ァシル基を示し、 R 及び R5 は一方が水素原子であり、 他方が水素 原子、 前記ァシル基又は保護基を示す。 〕
で表わされる化合物を、 一般式
R X
〔式中 Rはフエニル環上に基 R x 0 C 0—を有する フエニル低級アルキル基又は基一 （A) n Bを示し Xはハロゲン原子を示す。 基 R x O C O—及び基一
(A) n Bにおいて、 R x、 A、 B及び nは前記に 同じ〕 で表わされるハライ ドと反応させ、 必要に応じて脱保 護基反応又は脱ァシル化反応を行なう ことを特徵とす る一般式 ：
Figure imgf000195_0001
R 2a a nO 0
0 R la
〔式中 Rla及び R2aはそれぞれ水素原子、 前記ァシ ル基又は上記基 Rを示し、 R3 は前記に同じ。 但し Rlaが水素原子又はァシル基の場合、 R2aは水素原 子又はァシル基であってはならない。 〕
で表わされる化合物の製造法、
b)—般式 ： 0
Figure imgf000195_0002
0 R (式中: 1 ' 及び R2 ' は一方が R基で、 他方が水 素原子、 前記ァシル基又は保護基を示す。 ）
で表わされる化合物と、 一般式
R3aX
〔式中 R3aは前記ァシル基を示し、 Xは前記に同じ。 〕 で表わされるァシルハライ ドとを反応させ、 必要に応 じて脱保護基反応を行なうことを特徴とする一般式：
R 3a 0
Figure imgf000196_0001
〔式中、 R， 、 R2 及び R3aは前記に同じ〕
で表わされる化合物の製造法、
c)一般式
Figure imgf000197_0001
〔式中 Rlb及び R2bは一方が水素原子で、 他方が前 記 R基を示す。 R3 上記に同じ。 〕
の化合物をァシル化することによる一般式
Figure imgf000197_0002
〔式中 Rle及び R2eは一方が前記ァシル基で他方が 前記 R基を示す。 R3 は上記に同じ。 〕
で表わされる化合物の製造法、 d)—般式：
Figure imgf000198_0001
〔式中、 R 3 、 R 4 及び R 5 は上記に同じ。 〕 で表わされる化合物を一般式：
• R Z" X - ·
〔式中 R zはフエニル環上にカルボキシル基を有する フエニル低級アルキル基を示し、 Xは上記に同じ。 〕 で表わされるハライ ドと反応させ、 ついで一般式 ：
R x - 0 H
〔式中 R xは、 前記に同じ。 〕
で表わされる化合物と脱水縮合し、 必要に応じて脱保 護基反応又は脱ァシル化反応を行なうことによる一般 式： R 0
Figure imgf000199_0001
〔式中： ld及び R2dは、 水素原子、 前記ァシル基又 はフエニル環上に基 R x 0 C 0— (R xは前記に同 じ。 ） を有するフエニル低級アルキル基を示す。 R3 は前記に同じ。 但 'し、 Rldが水素原子又はァシ ル基の場合、 R2dは水素原子又はァシル基であって はならない。 〕
で表わされる化合物の製造法、
e)—般式：
Figure imgf000199_0002
〔式中 Rle及び R2eは、 水素原子、 前記ァシル基又 は基— （A) n B！ ( A及び nは前記に同じ。 B， は窒素、 酸素及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子 を 1〜4個有し、 且つベンゼン環、 ナフタ レン環も しく はピリ ジン環と縮合することのある 5〜 6員不 飽和へテロ環基を示し、 該ヘテロ環上には保護基で 保護された水酸基 1〜 3個が結合する） を示す。 R3 は前記に同じ。 但し、 Rleが水素原子又はァシ ル基の場合、 R2eは水素原子又はァシル基であって はならない。 〕
で表わされる化合物の脱保護基反応による一般式 ：
Figure imgf000200_0001
〔式中 Rlf及び Ι ώίは、 水素原子、 前記ァシル基又 は基一 （ A) „ n B ( Α及び nは前記に同じ。 B 2 は窒素、 酸素及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子 を 1〜4個有し、 且つベンゼン環、 ナフタレン環も しく はピリ ジン環と縮合することのある 5〜 6員不 飽和へテロ環基を示し、 該ヘテロ環上には 1〜 3個 の水酸基が結合する） を示す。 R3 は上記に同じ。 但し、 Rlfが水素原子又はァシル基の場合、 R2fは 水素原子又はァシ 基であってはならない。 〕 で表わされる化合物の製造法、
f)一般式 ：
R 0
Figure imgf000201_0001
〔式中 R3 は前記に同じ。 Rlg及び R2gは、 水素原 子、 前記ァシル基又は基— （A) n B 2 (n、 A及 び B2 は前記に同じ） を示す。 但し、 Rlgが水素原 子又はァシル基の場合、 R2gは水素原子又はァシル 基であつてはならない。 〕
で表わされる化合物をァシル化することによる一般式 R 0
Figure imgf000202_0001
〔式中 Rlh及び R2hは、 水素原子、 前記ァシル基又 は基一 （A) n B 3 (A及び nは前記に同じ。 B3 は窒素、 酸素及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子 を 1〜4個有し、 且つベンゼン環、 ナフタレン環も しく はピリ ジン環と縮合することのある 5〜 6員不 飽和へテロ環基を示し、 該ヘテロ環上には置換基と して 1〜 3個のァシルォキシ基が結合する） を示す。 但し、 Rlhが水素原子又はァシル基の場合、 R2hは 水素原子又はァシル基であってはならない。 〕 で表わされる化合物の製造法、
—般式： 0 o 0
Figure imgf000203_0001
R 1A
〔式中 R1A及び Xは前記に同じ。 〕
で表わされる化合物と一般式
Figure imgf000203_0002
〔式中 R2Aは水素原子又はト リ低級 Tルキルシリル 基を示す。 〕
で表わされる化合物とを反応させることによる一般式
Figure imgf000203_0003
R 1A
〔式中 R1Aは前記に同じ。 〕
で表わされる化合物の製造法、
h)—般式： C N
Figure imgf000204_0001
〔式中 Xは前記に同じ。 〕
で表わされる化合物と一般式
H 0
Figure imgf000204_0002
R 1A
〔式中 R1Aは前記に同じ。 〕
で表わされる化合物とを反応させることによる一般式
Figure imgf000204_0003
R 1A
〔式中 R1Aは前記に同じ。 〕
で表わされる化合物の製造法、
i) 一般式 PCT/JP87/00275
203
0 0
x II II
- 0 - C一 Y - C一 X
〔式中 R x、 Y及び Xは前記に同じ。 〕
で表わされる化合物と、 一般式、
Figure imgf000205_0001
〔式中、 R' 及び R2 は前記に同じ。 〕
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする 般式 ·
R Λ— 0—
Figure imgf000205_0002
〔R X、 R， 、 R2 及び Yは前記に同じ。 〕 で表わされる化合物の製造法、 並びに
j) —般式
Figure imgf000206_0001
〔式中、 R 1 、 R2 、 X及び Yは前記に同じ。 ；） で表わされる化合物と一般式
R x - 0 H
〔式中、 R xは前記に同じ。 〕
で表わされる化合物を反応させることを特徵とする
7SK式
Figure imgf000207_0001
〔R X、 R « 、 R2 及び Yは前記に同じ で表わされる化合物の製造法、 から選ばれた方法による一般式
R y 0
F
Figure imgf000207_0002
Z
〔式中 R y及び Zは前記に同じ。 〕 で表わされる 5—フルォロウラシル誘導体の製造法, © 一般式
Figure imgf000208_0001
Z
〔式中 R y及び zは前記に同じ。 〕
で表わされる 5—フルォロウラシル誘導体の有効量及 び薬剤学的に許容し得る担体からなる制ガン用組成物 , @ 一般式
R y 0
Figure imgf000208_0002
Z
〔式中 R y及び Zは前記に同じ。 〕
で表わされる 5—フルォロウラシル誘導体の有効量を 患者に投与することを特徵とするガンの治療方法。
㉟ 制ガン用組成物を調製するための一般式 0 N
Z
〔式中 R y及び Zは前記に同じ。 〕
で表わされる 5—フルォロウラシル誘導体の使用 ガン治療のための一般式
R y 0
Figure imgf000209_0001
Z
〔式中 R y及び Zは上記に同じ。 〕
で表わされる 5—フルォロウラシル誘導体の使用
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