WO1986005490A1 - 2-arylbenzothiazine derivatives - Google Patents

Description

細

2 ー ァ リ 一ル ペ ン ゾ チ ア ジ ン 誘導体 技術分野

本発明 は カ ル シ ウ ム 拮抗作用 、 血小板凝集阻害作用 等 を 有 し 、 循環器系疾患 の 治療剤 と し て 有用 な 2 - ァ リ 一ル ペ ン ゾチ ア ジ ン誘導体 に 関 す る a

背景技衛

循環器系疾患 に 有效 なペ ン ゾ チ ア ジ ン化合物 に 関 す る 先行技衛 と し て 、 ョ ロ ツ バ公 開特許 1 1 6 3 6 8 号が ぁ リ 、 末願 と 同 じ 3 — ォ キ ソ 一 2 H — 1 , -—4 ー ぺ ン ゾ チ ア ジ ン を 主骨 格 と す る 化合 物 を 開 示 し て い る が 、 そ の 開示 は 2 — モ ノ 置換体 に 関 す る も の で あ り 、 末顔 の 2 , 2 — ジ置換べ ン ゾ チ ア ジ ン誘導体 あ る い は 5 位 〜 8 位 に 置換基 を 導入 し た ベ ン ゾ チ ア ジ ン誘導侓 に つ い.て は 開示 し て い な い 。

医薬 と し て有用 な 2 ， 2 — ジ 置换ペ ン ゾ 'チ ア ジ ン誘 導体 あ る い は 5 位 〜 8 位 に 置換基 を 導入 し たぺ ゾ チ ァ ジ ン誘導体 に つ い て は ほ と ん ど研究 さ れ て お ら ず 、 そ の合成及び効果 を 研究す る 必要性が あ っ た 。

*発钥 者等 は 、 数多 く の 2 ， 2 - ジ置换ペ ン ゾ チ ア ジ ン誘導体 あ る い は 5 位 〜 8 位 に置換基 を導入 し たベ ン ゾ チ ア ジ ン誘導侓 を 合成 し 、 そ れ ら の劲果 を 検討 し た》

発明 の 開示 本発明 ほ一般式 [ I ] で表 さ れ る 2 — ァ リ ー ルペ ン ゾ チ ア ジ ン 誘導体お よ び そ の塩類 、 そ れ ら の 製造法 な ら び に そ れ ら か ら な る 循環器 系 疾患 の 治 療 剤 に 関 す る 。

[式 中 、 R ¹ お よ び R ² は 同 か 又 は異 な っ て 、 水素 原子 、 低級ア ル キ ル基 、 ヒ ド ロ キ シ基 、 低級 ア ル コ キ シ 基 、 ァ シ ル ォ キ シ 基 、 テ ト ラ ヒ ド、 π ビ ラ ニ ル オ ギ シ 基 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ニ ト ロ 基、 ア ミ ノ 基、 低級 ア ル ギ

5

ル ァ ミ ノ 基 又 は 一 0 — B — ₆ を示 し 、 該低鈒ア ル

コ ギ シ基 は ハ ロ ゲ ン 原子、 ボ ル ミ ル基、 低级 ア ル コ シ基又 は エ ポ キ シ 基 で置換 され て い て も よ い 。 R ^u は水素原子 又 は低級 ア ル ギ ル基 を 示す R ⁴ は 水 素 原子 、 低级 ア ル ギ ル基 、 シ ク ロ ア ル ギ ル 基 、 ヒ ド ロ ギ シ 基 、 低 级 ア ル コ ギ シ 基 、 メ ル カ プ ト 基 、 低級 ア ル ギ ル チ オ 基 、 ァ リ ー ル チ オ基 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 シ ァ ノ 基 、 ホ ル ミ ル低 キ ル基 、 低級 ア ル コ キ シ 低級 ア ル ギ ル基 又 は 一 を 示 す *

R ⁵ 、 R 、 R ⁷ お よ び R ° は 同 一 か 又 は 異 な つ て 、 氷 素 原 子 、 低級 ア ル ギ ル基 、 シ ク σ ア ル ギ ル基 、 ァ シ ル基 、 フ エ ニ ル基 、 ピ リ ジ ル基 又 は 置換低級 ア ル キ ル基 を 示 し 、 フ エ ニ ル基 お よ び ピ リ ジ ル基 は 低級 ァ ル ギ ル基 、 ヒ ド ロ ギ シ 基 、 低級 ア ル コ キ シ 基 、 低級 ァ ル キ レ ン ジ オ ギ シ 基 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 二 ！： 口 基 、 シ ァ ノ 基 、 低級 ア ル カ ノ ィ ル オ ギ シ 基 又 は ハ ロ ゲ ノ 低級 ァ ル ギ ル基 で置換 さ れ て い て も よ い 。 置換低級 ア ル ギ ル 基 の 置換基 は ヒ ド ロ シ 基 、 フ 二 ル基 、 フ - ニ ル ォ ギ シ 基 、 フ ヱ ニ ル カ ル ボ ニ ル 基 又 は ピ リ ジ ル 基 を 示 し 、 該 フ ヱ ニ ル 基 、 フ エ ニ ル ォ キ シ 基 お よ び フ エ ニ ル カ ル ボ ニ ル基 の フ ヱ ニ ル瓖 お よ び ピ リ ジ ル基 は さ ら に 低級 ア ル キ ル基 、 ヒ ド' ロ ギ シ 基 、 低級 ア ル コ シ 基 、 低 級 ア ル ギ レ ン ジ オ ギ シ 基 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 ニ ト ロ 基 、 シ ァ ノ 基 、 低級 ア ル カ ノ ィ ル オ ギ シ 基 又 は ハ ロ ゲ ノ 低鈒 ア ル キ ル基 で置換 さ れ て い て も よ い 。 R ⁵ と R ⁶ 、 R ' と R は 夫 々 一緒 に な っ て ビ ベ リ ジ ン 瑷 、 ビ ぺ ラ ジ ン 瓖 又 は モ ル ホ リ ン 瑷 を 形 成 し て も よ く 、 ビ ペ リ ジ ン 環 お よ び ビ ぺ ジ ン 環 は 低級 ア ル キ ル基 、 フ エ ニ ル 基 、 ヒ ド、 ロ キ シ 低級 ア ル ギ ル基 、 フ エ ニ ル低鈒 ア ル ギ ル基、 フ ェ ニ リレ カ レ ボ ニ ル基、 フ エ 二 ル 力 ル ボ ニ ル低級 ア ル キ ル 基 、 フ エ 二 ル ー （ ヒ ド ロ キ シ） 低鈒 ア ル ギ ル基、 フ エ ニ ル ー 低级 ァ リレ ケ ニ ル カ ル ボ ニ ル基 又 は ナ フ ト ギ シ 一 （ ヒ ド、 α キ シ ） 低級 ア ル ギ ル基 で置換 さ れ て い て も よ く 、 上記 フ エ ニ ル基 、 フ エ ニ ル 低鈒 ア ル ギ ル基、 フ ュ ニ ノレ カ レ ボ ニ jレ 基 、 フ ヱ ニ ル 力 ル ボ ニ ル ^級 了 レ キ ル基 、 フ エ 二 ル ー （ ヒ ド ロ ギ シ） 低級 ア ル ギ ル基 お よ び フ : ニ ル 一 低級 ア ル 'ケ ニ ル カ ル ボ ニ ル 基 の フ X. 二 ル瑷 は さ ら に 低級 ア ル ギ ル基 、 低級 ァ ル コ ギ シ 基 、 ァ ル キ レ ン ジ ォ ギ シ 基 又 は ハ ロ ゲ ン 原子 で置換 さ れ て レ、 て も よ レ、 。

Z は 水 素原 子 、 低 級 ア ル ギ ル基 ， 低 級 ア ル コ ギ シ 基 、 ヒ ド ロ ギ シ 基 、 ハ α ゲ ン 原子 、 シ ァ ノ 基、 ニ ト ロ 基、 ハ ロ ゲ ノ 低鈒 ア ル ギ ル基 又 は 低級 ア ル カ ノ ィ ル ォ ギ シ 基 を 示 す 。

A は 直鎖 又 は 分枝 の 低級 ア ル ギ レ ン 基 を 示 す B は ヒ ド ロ ギ シ 基 で 置 換 さ れ て い て も よ い 直鎖 又 は 分枝 の 低 級 ア ル ギ レ ン 基 を 示 す 。

n は 0 又 は 1 を 示 す 。 但 し 、 n が 0 の と き 、 R ^¾ と Z が 同 時 に 氷 素原子 を 示 す こ と は な い 。 ]

前記各 グ ル ー プ に つ い て さ ら に 詳 し く 説 明 す る と 、 低 級 ア ル ギ ル 基 と は メ チ ル 基 、 ェ チ ル 基 、 プ ロ ビ ル 基 、 イ ソ プ ロ ビ ル基 、 ブ チ ル 基 、 イ ソ ブ チ ル基 、 へ ギ シ ル 基等 の i 〜 6 個 の 炭 素 原 子 を 有 す る ア ル ギ ル基 を 示 し 、 低 級 ア ル コ ギ シ 基 と は メ ト キ シ 基 、 エ ト ギ シ 基 、 プ ロ ボ キ シ 基 、 ブ ト ギ シ 基 、. へ ギ シ ル オ ギ シ 基 等 の 1 〜 6 個 の 炭 素 ^子 を 有 す る ア ル コ キ シ 基 を 示 し 、 ァ シ ル ォ キ シ 基 と は ァ セ ト ギ シ 基 、 プ ロ ォ 二 ')レ オ ギ シ 基 、 ブ タ ノ ィ ル ォ キ シ 基 、 ペ ン タ ノ ィ ル オ ギ シ 基等 め 1 〜 6 個 の 炭 素 原 子 を 有 す る ア ル カ ノ ィ ル オ ギ シ 基 又 は ベ ン ゾ ィ ル オ ギ シ 基 等 の 芳香族 カ ル ボ ニ ル ォ キ シ 基 を 示 し 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 は フ ッ 素 、 塩 素 、 臭 素 又 は ョ ゥ 素 を 示 し 、 シ ク ロ ア ル ギ ル 基 と は シ ク プ D ノ、 · ン 、 シ ク 口 へ ギ サ ン 等 の 3 〜 6 個 の 炭 素 原子 を 有 す る シ ク 口 ア ル ギ ル基 を 示 し 、 ァ リ ー ル と は フ エ 二.ル 、 ト リ ル 等 の 芳 香族基 を 示 し 、 ァ シ ル基 と は ァ セ チ ル基 、 プ ロ ピ オ ニ ル基 、 ブ タ ノ ィ ル基 、 ベ ン タ ノ ィ ル基等 の 1 〜 6 個 の 炭 素原子 を 有す る ア ル カ ノ ィ ル基又 は べ ン ゾ ィ ル 基 等 の 芳 香 族 カ ル ボ 二ル基 を 示 し 、 低鈒 ア ル ギ レ ン ジ オ ギ シ 基 と は メ チ レ ン ジ オ ギ シ 基、 エ チ レ ン ジ オ ギ シ基 、 プ ο ビ レ ン ジ オ ギ シ 基 等 の 1 〜 3 個 の 炭素原子 を 有す る ア ル ギ レ ン ジ ォ キ シ基 を示 し 、 低級 ア ル カ ノ ィ ル オ ギ シ 基 と ほ ァ セ ト ギ シ 基 、 プ α ピ オ ニ ル ォ シ 基 、 ブ タ ノ ィ ル オ ギ シ 基 、 -ペ ン タ ノ ィ ル ォ キ シ基等 の 1 〜 6 個 の炭素原子 を 有 す る ア ル 力 ノ ィ ル オ ギ シ 基 を 示 し 、 低級 ア ル ケ ニ ル と は ェ チ レ 二ル 、 プ π ぺ ニ ル等 の 2 〜 6 倔の炭素原子 を有す る ア ル ケ ニ ル を 示 し 、 低 級 ア ル ギ レ ン基 と は メ チ レ ン 基 、 ェ チ レ ン基 、 ··プ ロ ビ レ ン基 、 イ ソ プ ロ ピ レ ン基 、 ブ チ レ ン 基 、 へ ギ シ レ ン 基等 の 1 〜 6 個 の炭素原子 を 有す る ア ル ギ レ ン ¾ を 示 す （以下同 じ） 。

尚 、 置换基 の一部 と し て記載 さ れ て い る 低級 ア ル ギ ル は 前 記 の 低 級 ア ル ギ ル 基 と 同 義 で あ る （ 以 下 同 じ ：） 。

*発明化.合物 [ I ] は文献未載 のベ ン ゾ チ ア ジ ン誘 導体 で あ り 、 そ の特徴 はベ ン ゾ チ ア ジ ン環 の 2 位 に 2 種 の置換基 を有す る か 、 又は 5 〜 8 位 に置換基 を有 し て レヽ る 。

*発明化合物 [ I ] は 高血圧 、 狭心症 、 不整脈 、 血 栓症等 の 循環器系疾患 に 有用 で あ る 。 循環器系疾患 の 治療剤 と し て カ ル シ ウ ム 拮抗剤 、 血小板凝集抑制剤 、 3 — ブ ロ ッ カ ー 等が用 い ら れ て い る 。 太発 ¾化合物 は 後述 の 薬理試験 に よ り 優れた カ ル シ ウ ム 拮抗作用 、 抗 血小板凝集作用 を 有す る こ と が証明 さ れ循環器系疾患 の治療剤 と し て有用 な も の で あ る * 太発明 化合物 は 、 既知 の方法 を 組 み合わ せ て製造す る.こ と が で .き る が 、 以下 に そ の 例 を 示す。

.式 [ π ] で表 わ され る ハ ラ イ ド と 式 [ m ] で,表 わ さ れ る 化合物 を 反応 さ せ 、 式 [ I ] で表 わ さ れ る 化合物 を 得 る 。

(式 中 、 X は ハ ロ ゲ ン 原子 を 示 す。 以下 同 じ 。 ） 太反応 は フ リ ー デル ク ラ フ ツ 様反応 で 、 特 に 触媒 を 用 い な く て も 進行 す る が 、 必要 に 応 じ て塩化 ア ル ミ 二 ゥ ム 等 の ル イ ス 酸 を 触媒 と し て用 レ、 る こ と が で き る 。 原料 の式 [ Π ] で表 わ さ れ る 化合物 は 、 塩化 ス ル フ リ ル等 の ハ ゲ ン化剤 を 反応 さ せ 、 ペ ン ゾ チ ア ジ ン環 の

2 位 に ハ D ゲ ン 原子 を 導入 す る 事 に ょ リ 得 ら れ る 。

置換基 の種類 に 応 じ て 、 必要 な ら ば以下 の （ A ) 〜 ( F ) の反応 を 行 う 》

( A ) 式 [ I ] に お い て 、 R ⁴ がハ ロ ゲ ン 原子、 n が 0 で示 さ れ る 化合物 （式 [ V ] ) は 、 式 [ 17 ] で示 さ れ る 化合物 に塩化 ス ル フ リ ル等 の ハ ロ ゲ ン化剤 を 塩化 メ チ レ ン等 め有機瑢媒 中 で作用 さ せ て 得 る こ と が で き る 。 . . -

C I71 C V ] 式 [ V ] で示 さ れ る 化合物 は 、 さ ら に 、 必要 に応 じ て以下 の反応 に 供す る こ と が で き る

式 [ V ] の 化 合 物 に 求 核 試 薬 を 作 用 さ せ 、 式

[ 71 ] で示 さ れ る 化合物 を 得 る 。

[ VI ]

(式 中 、 N u は求核基 を 示 し 、 M は水素原子又 は ァ ル カ リ 金属 を 示 す * 以下同 じ 。 )

求核基 と は 、 ヒ ド ロ キ シ 基 、 低級 ア ル ギ ル基 、 シ ク ロ ア ル キ ル 基 、 低 級 ア ル コ キ シ 基 、 メ ル カ ブ ト 基 、 低級 ア ル キ ル チ オ基 、 ァ リ ー ル チ オ基 、- シ ァ ノ 某 、 'ホ ル ミ ル 低級 ア ル キ ル基、 低級 ア ル コ ギ シ 低鈒 ア ル ギ ル基又 は 一 ₈ を い う 。

本反応 は 水 、 有璣瑢媒又 は そ れ ら の混液 中 、 又 は 溶 媒 な し で 行 ラ こ と が で き る 。

( B ) 式 [ 17 ] で示 さ れ る 化合物 に 、 式 C m ] で示 さ れ る ハ ロ ゲ ノ 誘導体 を 水素化 ナ ト リ ゥ ム 等 の塩基 の存 在下 、 有機溶媒 中 で作用 さ せ 、 式 [孤 ] で示 さ れ る 化 合物 を 得 る ，

铳い て 、 式 [孤 ] に お い て R ⁴ がハ ロ ゲ ン原子 を 示 す場合 (式 〔 〗 ） 、 必要 に応 じ て 、 求核試薬 を 作用 さ せ式 [ X ] で示 さ れ る 化合物 に導 く こ と が で き る 。

(求核基 N u は （ A ) の方法 の定義 と 同 じ 。 ） *反応 は 、 必要 に 応 じ て炭酸 ナ ト リ ゥ ム 等の塩基 を 用 い 、 又 、 さ ら に 必要 に応 じ て ヨ ウ 化ナ ト リ ウ ム 等 の 蝕媒 を 用 い 、 水 、 有機溶媒 又 は そ れ ら の 混液 中 で行 う こ と が で き る 。

C C ) 式 [ I ] に お い て 、 R ¹ 又 は R ² が ヒ ド ロ ギ シ 基 を示す場合 （箇単 に 説钥 す る 為 、 R ¹ を ヒ ド ' α ギ シ 基 と し 、 式 [ X I ] で示す。 ） 必要 に 応 じ て 、 以下 の ( a ) C ά ) の 反応 を 行 う が で き る

4 X - AIJく一 Υ

[ I ]

(式 中 、 Υ は ノ、 σ ゲ ン 原子又 は メ タ ン ス ル ホ 二'ル ォ キ シ 基 を 示 し 、 A L K は ヒ ド σ ギ シ基 で置換 さ れ て い て も よ い 低級 ア ル ギ レ ン 基 を 示 す 。 以下 同 じ 。 ）

上記反応 は 、 水素化 ナ ト リ ゥ ム 等 の塩基 の 存在下 、 有機溶媒中 で行 う こ と が で き る 。

式 [ Χ Π ] で示 さ れ る 化合物 は 、 さ ら に 必要 に 応 じ て 、 ァ ミ ン誘導体 を 炭酸 ナ ト リ ウ ム 等 の塩基 の存在下 (必要 な ら ば ヨ ウ 化 ナ ト リ ゥ ム 等 の 蝕媒 を 用 い） 有機 溶媒 中作用 さ せ 、 式 〔 Χ ΠΙ ] で示 さ れ る 化合物 に 導 く こ と が で き る 。 R

R

[ ΠΙ ]

( b ) 式 [ X I ] で示 さ れ る 化合物 に 、 式 で 示 さ れ る 化合物.を 水素化 ナ ト リ ゥ ム等 の塩基 の存在下 有機溶媒 中作用 さ せ 、 式 [ X V ] で示 さ れ る 化合 ¾が 得 ら れ る 。 6

[ X V ]

( c ) 式 [ X I ] で示 さ れ る 化合物 に 、 エ ポ キ シ誘導 体 （式 ) を 水素化ナ ト リ ゥ 等 の塩基 の存在 下有機溶媒 中 で作用 さ せ 、 式 [ X THI ] で示 され る 化合 物が得 ら れ る 。 さ ら に で示 さ れ る 化合物 は 、 必要 に応 じ て 、 ァ ミ ン誘導体を 作用 さ せ、 式 [ X VI ] で示 さ れ る 化合物 と す る こ と が で き る 。 3

[ X 71 ]

C d ) 式 [ X I ] で示 さ れ る 化合物 に '、' 式 [. X IX ] で 示 さ れ る 化合物 を 水素化 ナ ト リ ゥ ム 等 の塩基 の''存在下 有機溶媒 中作用 さ せ 、 式 [ X X ] で示 さ れ る 化合物が 獰 ら れ る 。 式 [ X X ] で示 さ れ る 化合物 ほ 、 必要 に 応 じ て 、 イ オ ン 交 換 樹 脂 等 を 用 い 、 加 水 分 解 し 、 式 [ X X I ] で示 さ れ る 化合物 に 導 く こ と が で き る 。 式 [ X I ] で 示 さ れ る 化合 物 は 、 さ ら に 必 要 に 応 じ て 、 ァ ミ ン誘導体 と 水素化 シ ァ ノ ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム 等 の 還元剤 の存在下反応 さ せ 、 式 [ Χ Χ Π ] で示 さ れ る 化合物 と す る こ と が で き る 。 し K - CH:;_OR9 I ] + x - Aし K- CH _(DR9:

C K]

Γ X 1

[XX I ] 、

[X X I ] .+· HN、_R6

[ X Π ]

(式中 、 R ^A は低級 ア ル キ ル基 を示す。 以下同 じ 。 ）

C D ) 式 [ 17 ] で 示 さ れ る 化 合 物 を 前 記 （ C ) 一 ( d ) の 方 法 と 同 様 に し て 、 式 [ Χ Χ ΠΙ ] ， C X X 17 ] お よ び 〔 X X V 〗 で示 さ れ る 化合物 と す る こ と が で き る 。

C X X 17 ] [XX V ]

C E ) 式 [ I ] で示 さ れ る 化合物 の 内 R 力

5

4

⁰ 一 ^β — ^N、_R 6 を 、 C A 1 - R が ー A — N

n R を 示 し 、 かつ 、 A と B が同一 （ A L K と 示す。 ） 卫 7

で 一 N, Nヽ ₈ が同一 （ A m と 示す。 ） の化合

ヽ R ⁶ R

物 （式 と 示す。 ） は式 で示 さ れ る 化合物 に 、 水 素化 ナ ト リ ゥ ム 等 の塩基 の存在下有機 瑢媒 中 、 式 〔 X X W ] で示 さ れ る 化合物 を 反応 さ せ得 る こ と が で き る 。

[ X X 71 ]

[XXM]

( F ) 前記各反応 に お い て R ¹ R ² お よ び Z又 は R ⁴ が ヒ ド キ シ 基'を 示す場合 必要 に応 じ て 、 常法 に よ リ ア シ ル基又 は テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二ル基 を 導入す る こ と が で き る 。

R ¹ 、 R ² お よ びノ 又 は R ⁴ が一鈒 又 はニ鈒 ァ ミ ン を 示 す場合 、 必要 に 応 じ て 、 常法 に よ リ ア シ ル化す る こ と が で き る 。

上記 ァ シ ル基又 は テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニル基は 、 保護 基 と し て 用 い る こ と も で き 、 そ の 場 合 は そ れ ら の 基 は 、 酸又 は アル カ リ 処理等 の 常法 に ょ リ 除去す る こ と が で き る 。 *発明 化合物 は 酸 の塩 と す る こ と が で き る 。 酸 の 塩 は無機又 は有機酸 を 用 い 、 通 常 の方法 で得 ら れ る 。 医 薬 と し て許容 さ れ る 塩 の 例 と し て 、 塩酸塩 、 礞酸塩 、 リ ン酸塩 、 乳酸塩 、 マ レ イ ン 酸塩 、 フ マ ル酸塩 、 シ ュ ゥ 酸塩 、 ク ェ ン酸塩、 メ タ ン ス ル ホ ン酸塩-、 安息香酸 塩 、 p — ト ル エ ン ス ル ホ ン酸塩等が挙 げ ら れ る 。

*発钥化合物 は 1 個以上 の不斉炭素原子 を 有 す る の で 、 立体異性体が存在す る が 、 そ れ ら の異性体 も 本発 玥 の 範 囲 に包舍 さ れ る 。

発明 を実施す る た め の 最良 の形態

以下 に実施例 を 示す。 実施例記載 の化合物 の一覧表 を 表 1 〜 7 に示す。

実旄例 1

2 — ク ロ ロ ー— 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合 ¾ N 0. 1 )

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド Q シ フ エ ニ ル ) 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 ， 4 - ベ ン ゾ チ ア ジ ン （ 2 5 . 7 g ) を塩化 メ チ レ ン （ 2 2 0 m l )' に 懸濁 し 、 氷冷下撹拌 し な が ら 、 '塩化 ス ル フ リ ル. （ 8 . 4 m l ) を 滴下す る 。 滴下終 了 後 、 室温 で 2 時間撹拌す 'る 。 析 出 す る 結晶 を ^取 し て標記化合物 2 6 . 2 g ( 8 9 .

S % ) を 得 る ，

融点 1 3 8 〜 1 5 8 で （分解）

I R ( K B r , o3 ， 以下特記 な き 限 リ 同 じ 。 ） ：

3 2 6 , 2 9 0 8 , 6 5 4 , 5 9 4 ,

5 7 7 , 5 0 9 , 4 7 6 , 3 5 6 ,

1 2

上記 と 同様 の方法 で以下 の化合物が得 られ る 。

2 — ク ロ π — 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ ギ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H — I

1 R， 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N 0. 2 ) 融点 1 5 0 〜 1 6 2 で （分解）

3

3 6 0 9 , 5 8 3 o

5 0 9 4 4 6 6 3 5 9 , 1 2 6 4 ,

2 4 3 , 2 1 6

1

2 — ク ロ ロ ー 3 , 4 — 6 ジ ヒ ド ο — 2 — ( 2 — ヒ ド ロ

3

ギ シ ー 5 — メ ト キ シ フ エ ニ ル ） ー

o 一 4 ー メ チ ル 3 — ォ キ ソ 一 2 H - 1 , 4 — ペ ン ゾ チ ア ジ ン （化 合 物 N 0. 3 ) 融 点 1 2 1 〜 1 2 8 で （分解）

I R ： 3 2 4 8 , 1 6 5 0 , 1 5 8 3 ， 1 4 9 6 ,

4 9 1 3 4 6 7 2 8 0

2 6 1 , 1 2 0 0 3 7 , 7 5 0

実施倒 2

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 2 — ヒ ド ロ ギ シ ー 5 — メ ト ギ シ フ エ ニ ル ） 一 2 — メ ト ギ シ 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ — 2 H - 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N o .

6 ) 2 ク α α — 3 ， 4 ー ジ ヒ ド、 α — 2 — （ 2 — ヒ ド α ギ シ 5 — メ ト ギ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 - ォ ギ ソ 2 Η - 1 ， 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン （ 1 4 . 0 s , 化合物 N o. 3 ) に メ タ ノ ー ル （ 2 0 0 m l ) を 加 え 、 室瘟 で 2 時間撹拌す る ， 折 出 す る 結晶 を 取 し て標記 化合物 1 1 . 8 g ( 8 5 . 3 % ) を 得 る 。

融点 1 3 5 〜 1 3 6 . 5 で

R 3 4 3 6 , 6 6 5 , 4 9 9 , 4- 6 7 ,

4 4 ， 3 4 9 , 2 5 4 , 2 0

0 9 7 , 0 3 2 , 8 3 8 , 7 6 3

上記 と 同様 の方法 で以下 の化合物が得 ら れ る 。

3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ) - 2 — メ ト キ シ ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 , 4 - ベ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N 0. 4 )

融点 1 7 5 〜 ： I 7 7 . 5 で （分解） 、 （ ^酸 'ェ チ ル ー ァ セ ト ン ）

I R ： 3 2 2 8 , 6 6 5 , 5 9 3 , 5 8 3

5 0 4 3 4 , 3 5 6 , 2 8 2 ,

2 6 3 , 2 5 , 1 6 5 , 7 4 8

3 , 4 — ジ ヒ ド 0 - 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ 二 ル

) 一 2 — メ ト キ シ 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ソ 2 H 一 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 . N 0. 5 )

融点 2 0 6 〜 2 0 8 で （分解）

R 3 2 9 6 , 6 3 7 , 6 5 8 4 ,

5 0 ， 3 5 5 , 2 2 1 0 実施例 3

3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 2 — ヒ ド D ギ シ ー 5 — メ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 2 — メ チ ル チ オ 一 3 一 オ ギ ソ — 2 H — 1 ， 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン （化 合 物 N 0. 8 )

2 — ク ロ ロ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド、 ロ ー 2 — （ 2 — ヒ ド、 α キ シ ー 5 — メ ト ギ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ ー 2 Η — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 1 2 . 3 g , 化合物 N o， 3 ) を 3 0 % メ チ ル メ ル カ ブ タ ン水溶液 （ 2 6 m l ) と テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 5 0 m l ) と の混 液 に 撹拌 し な が ら 加 え る * 反応液 を 室潼 で さ ら に 1 . 5 時間撹拌 し た後 、 減圧 ®縮 し 得 ら れ る 結晶 を'^取 し て標記化合物 1 0 . 0 g ( 7 8 . 3 % ) を 得 る 。

' 融 点 1 6 7 〜 1 6 8 . 5 °C (分解）

I R : 3 3 0 0 , 1 6 4 7 , 1 5 8 4 ,

1 2 8 1 , 1 2 2 5

上記 と 同様 の方法 で以下 の化合物が得 ら れ る 。

• 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 4 - ヒ ド キ シ フ エ ニ ル

) 一 4 ー メ チ ル ー 2 — メ チ ル チ オ 一 3 — ォ キ ソ 一

2 H - 1 ， 4 - ペ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N o. 7 ) 融点 1 9 9 . 5 ~ 2 0 1 . 5 °0

I R ： 3 3 7 2 , 1 6 3 7 , 1 6 0 8 , 1 5 8 2 , 5 0 9 , 4 7 5 , 4 3 4 , 3 5 6

2 6 4 , 2 2 2 , 7 5 8 実施例 4

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ ギ シ フ エ ニ ル ) 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ 一 2 — フ ヱ ニ ル チ オ 一 2 H - 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N o. 9 )

2 — ク er a — 3 , 4 ー ジ ヒ ド、 π — 2 — （ 4 一 ヒ ド、 tr ギ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1

， 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン （ 4 . 0 g ， 化合物 N o. 2 ) を チ ォ フ エ ノ ー ル （ 6 . 7 m l ) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン

( 1 5 m l ) 溶液 に溶解 し 、 室 § で 3 時間撹拌'す る 。 反応液 を 減圧褸縮 し 、 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト で精製 し 、 標記化合物 4 . 5 g ( 9 0 , 0 % ) を 得 る

融点 1 8 1 〜 ： L 8 3 °C (分解） 、 （ ベ ン ゼ ン 一 ^酸 ェ チ ル ）

I R ： 3 1 5 6 , 1 6 5 4 , 1 6 0 6 , 1 5 8 1 ，

4 6 6 , 4 3 7 , 3 4 4 , 2 7 3 2 5 0 , 2 3 6 , 4 4 実施例 5

2 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド D キ シ フ エ 二 リレ ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 - ォ キ ソ 一 2 H - 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N 0. 1 0 )

2 — ク ロ ロ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ΰ 一 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ ギ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 Η — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 1 0 . 0 g ， 化合物 N o . 2 ) の ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド溶液 （ 1 0 0 m l ) に シ ア ン 化 ナ ト リ ウ ム （ 8 . 0 g ) を 加 え室温 で 2 時間撹拌す る 。 反応液 を 酴酸ェ チ ル と 水 と の 混液 に 入れ 、 有機曆 を 水 で洗铮す る - 有機曆 を無水硫酸 ナ ト リ ゥ ム で乾燥 後 、 減 圧 濃縮 し 得 ら れ る 結 晶 を ^取 し て 標 記 '化 合 物 6 . 9 g ( 7 1 . 0 % ) を 得 る 。

' 融点 2 0 0 〜 2 0 6 で （分解）

I R : 3 3 1 2 , 2 2 1 0 , 1 6 5 4 , 1 6 1 0 , 1 5 8 5 , 1 5 1 3 , 1 4 4 2 , 1 3 6 2 ， 1 2 6 8 , 1 2 2 4 , 1 2 0 5 , 7 5 0 実施 ^ 6

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — ヒ ド ロ ギ シ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H 一 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N 0. 1 1 ) 2 ク D cr — 3 , 4 — ジ ヒ ド、 0 — 2 — （ 4 ー ヒ ド π キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ 一 2 H - 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 0 . 1 g ， 化合物 N 0. 2 ) を テ ト ラ ヒ ド、 a フ ラ ン （ 2 m l ) と 水 （ l m l ) と の混 液 に溶解 し 、 一夜室滠 に て放置す る * 反応液 を 酢酸 ェ チ ル と 水 と の混液 に 入れ る 。 有機曆 を無水接酸 ナ ト リ ゥ ム で乾燥後 、 減圧漠綰 し 標記化合 ¾ 0 . 1 g (定量 的） を 非晶性粉末 と し て 得 る ，

I R ： 3 3 0 8 , 1 6 3 5 , 1 6 1 0 , 1 5 8 3 ,

5 0 9 ， 4 6 6 , 4 4 2 , 3 5 6

2 6 2 2 0 7 実施例 7

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 , 4 - ジ メ チ ル ー 2 - ( 4 - ヒ ド ロ ギ シ フ エ ニ ル ） 一 3 — ォ キ ソ - 2 H — 1 , - ベ ン ゾチ ア ジ ン （化合物 N 0. 1 3 )

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 , 4 — ジ メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ - 2 H - 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 4- . 8 g ) の塩ィ匕 メ チ レ ン （ 2 5 m l ) 瑢液 に塩化 ス ル フ リ ル （ 3 . 5 S ) を 氷冷撹拌下滴下 し 、 3 0 分間撹拌す る _β 反応液 を フ エ ノ ー ル （ 2 . 4 g ) 及び塩化ア ル ミ ニ ウ ム （ 3 . 3 g ) の塩化 メ チ レ ン （ 2 0 m l ) 溶液 に 氷冷撹拌 下 、 滴下 す る 。 永冷下 1 時間撹拌 し 、 反応液 を 水 、 飽 和重曹水及び飽和食塩水 で洗净後 、 無水礞畿 ナ ト リ ゥ ム で乾燥 し 、 減圧 S縮す る · 残渣 に ベ ン ゼ ン 一 11 一 へ ギ サ ン （ 1 ： 1 ) 混液 を 加 え 、 析 出 す る 結晶 を 取 し 檫記化合物 6 . 4 g ( 9 0 . 2 % ) を 得 る _β

融点 1 5 8 . 5 〜 1 6 0 で

I R ： 3 2 6 0 , 1 6 2 4 , 1 5 8 4 , 1 5 0 9 ， 1 4 3 7 , 1 3 6 0 , 1 2 6 5 , 1 2 2 1 , 1 2 0 5 , 1 1 7 3 , 8 3 0 , 7 5 0

上記 と 同様 の方法 で以下 の化合 ¾が得 ら れ る a

• 3 ， 4 - ジ ヒ ド π - 2 , 4 — ジ メ チ ル ー 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 5 - メ ト ギ シ フ エ ニ ル ） 一 3 - キ ソ - 2 H - 1 , 4 — ベ ン ゾ チ ア ジ ン （ 化 合 物 N o . 1 2 )

融点 1 7 5 . 5 〜 1 7 6 . 5 °C

I R ： 3 2 1 6 , 1 6 2 9 , 1 5 8 4 , 1 4 9 9 ,

1 4 6 5 , 1 4 1 2 , 1 3 5 1 , 1 2 7 5 ,

1 2 6 2 , 1 1 9 8 , 1 0 3 6 , 8 0 6 , 7 4 2 実施例 8 "

3 ， 4· - ジ ヒ ド D - 4 ， 7 — ジ メ チ ル ー 2 - ( 4 - ヒ ド ロ ギ シ フ ヱ ニ ル ） 一 3 — ギ ソ ー 2 H — 1 ， - ペ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N 0. 1 5 )

3 , 4 一 ジ ヒ ド — 4 , 7 — ジ メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ - 2 H - 1 , 4 - ペ ン ゾ チ ア ジ ン （ 1 1 . 0 g ) の塩 化 メ チ レ ン （ 5 0 m l ) 窑液 に 、 氷冷下撹拌 し な が ら 塩化 ス ル フ リ ル （ 4 . 8 m l ) を 滴下す る ， '滴下終 了 後 、 永冷下 1 5 分間撹拌す る 。 さ ら に フ エ ノ ー ル （ 7 . 0 g ) を 加 え 4 5 分間撹拌後、 減圧 ¾缩す る 。 残渣 に エ ー テ ル を 加 え析 出 す る 結 晶 を 取 し 標 記化 合 物

1 1 . 3 g (· 6 9 . 4 % ) を得 る 。

融点 1 8 6 〜 ； I 8 7 （薛羧ェ チ ル ）

I R ： 3 3 7 2 , 1 6 3 5 , 1 5 9 3 , 1 4.9 1 ， 1 4 4 4 , 1 3 6 1 , 1 2 6 4 , 1 2 1 3 , 1 1 3 1 , 8 1 1

上記 と 同様 の方法 で以下の化合物が得 ら れ る 。

• 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 , 7 — ジ メ チ ル ー 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 5 - メ ト ギ シ フ エ ニ ル ） 一 3 — ォ キ ソ 一 2 H — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 化 合 物 N 0 .

1 ) ·

融点 1 6 3 〜 1 6 4 で R 3 0 2 0 ， 6 5 4 9 2 , 4 9 ，

3 6 3 , 2 6 6 2 0 5 , 3 7 ,

8 5

7 — ク ロ ロ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 5 — メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ - 2 Η — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化 合 物 Ν 0 . 1 6 )

融 点 1 7 5 〜 1 7 8 で

R ： 6 2 4 , 4 7 6 , 1 4 2 4 , 1 2 6

2 0 8 8 6

7 — ク ロ α — 3 , 4· ·ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 4—— ヒ ド、 £3 ギ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ 一 - ·2 Η —

1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N o . i 7 )

融 点 1 9 6 〜 1 9 9 で

R 3 3 3 6 , 6 3 6 5 1 4 7 2

3 5 6 , 1 2 2 5 , 8 0 7 実施例 9

2 — （ 4 ー ァ セ ト キ シ フ ヱ ニ ル ） 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 — メ ト キ シ ー 4· ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ 2 H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N 0. 2 0 ) 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 - ( 4 — ヒ ド ロ ギ シ フ エ ニ ル

) - 2 — メ ト ギ シ ー 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ 一 2 H — 1 , 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン （ 0 . 2 g , 化合物 N 0.5 ) を 無水酵酸 （ 2 m l ) と ビ リ ジ ン （ 5 m l ) と の混液 に 溶解 し 、 室溘 で 3 時間故置す る 。 反応液 を ベ ン ゼ ン と 希塩酸 の混液 に入れ る 。 有機恿を 水 で洗铮後、 無水 礞酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥 し 減圧濃縮す る 。 祈 出 す る 結 晶 を ^取 し標記化合物 0 . 1 g ( 5 2 . 7 % ) を 得 る 。

融 点 1 4 4 〜 ： L 4 5 . 5 で

R ： 1 7 5 3 , 1 6 6 5 , 3 5 3 , 9 8 ， 1 1 6 7 7 5 7

上記 と 同様 の方法 で以下 の化合物が得 ら れ る '；》 2 — （ 4 ー ァ セ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー メ チ ル ー 2 — メ チ ル ア ミ ノ ー 3 — ォ キ ソ 一 2 H - 1 , 4 —ベ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N o. 6 8 ) 融点 1 3 1 . 5 〜 1 3 3 . 5 で

I R ： 3 3 5 6 , 1 7 5 3 , 1 6 5 5 , 1 4 9 9 ,

4 6 7 , 4 4 4 2 9 4 9

2 7 ， 2 5 9 , 1 9 3 ， 6 7 実施例 1 0

2 — シ ァ ノ 一 3 , 4 — ジ ヒ ド α — 2 — Γ 4 - ( 2 ， 3 — エ ポ キ シ プ ロ ボ ギ シ ） フ ヱ ニ ル ] 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ - 2 H - 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物

N 0. 2 3 )

2 — シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 2 C 4 一 ヒ ド、 α キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ソ ー 2 Η 一 1

， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン ( 5 . 0 s ， 化合物 N o . 1 0 ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 1 5 m 1 ) 溶液 を 6 0 %水 素化 ナ ト リ ウ ム （ 0 . 7 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ- ド

( 5 m l ) 懸濁液 に 窒素雰 囲気下 、 氷'冷撹拌 し な が ら 加 る 。 反応液 を 室溘 で 7 分間撹拌 し た後 、 ェ ビ ク π ル ヒ ド リ ン （ 2 '· 6 m 1 ) を 加 え 、 6 5 〜 7 5 で で 1· 時間撹拌す る 。 反応'液 を 酢酸ェ チ ル と .水 と の 混液 に 入 れ る 。 有機層 を 飽和食塩水 で洗浄 し 、 無水硗酸 ナ ト リ ム で乾燥後 、 減圧濃縮す る 。 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト で精製 し 檩記化合物 3 . 2 g ( 5 4 . 5 %

；) を 得 る ，

融点 1 3 5 . 5 〜 1 3 9 で

R 2 2 0 9 , 1 6 6 4 , 1 6 0 3 , 4 6 5 ,

4 5 7 , 3 4 6 , 1 3 0 2 5

7 4 7 実施例

2 一 [ - C 3 - t e r t — プチ ル ァ ミ ノ ー 2 — ヒ ド、 D キ シ プ ロ ボ キ シ ） フ エ ニ ル ] 一 2 — シ ァ ノ ー 3 , 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 — メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ィ匕合物 N 0. 2 4 )

2 - シ ァ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — [ 4 一 （ 2 , 3 — ェ ボ ギ シ プ Q ボ ギ シ ） フ エ ニ ル ] 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ ー 2 H — 1 " 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン （ 1 . 2 g , 化合物 N o . '2 3 ) の エ タ ノ ー ル （ 1 5 m i ) 懸濁 液.に t e r' t - プ チ ル ァ ミ ン （ 3 - 6 m l ) を 加 え 1 . 5 時間還流下撹拌す る。 反応液 を 減圧接縮 し 瘵記 化合物 1 . 3 g ( 7 4 . 8 % ) を 得 る 。 ■■

ruJi ハ、、 1 5 9 . 5 〜 1 6 0 . 5 で （薛酸 ェ チル ー メ タ ノ ー ル ）

I R 3 3 0 0 , 2 9 2 0 , 2 2 3 7 , 6 6 4 ,

1 6 0 2 , 5 8 2 , 1 5 0 2 , 1 4 6 4 ,

3 5 5 , 2 7 7 , 1 2 5 0 , 7 5 4

上記 と 同様 の 方法 で以下 の化合物が得 ら れ る 。

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — [ 2 — [ 2 — ヒ ド ロ ギ シ ー 3 — （ 4 一 フ エ ナ シ ル 一 ： L ー ビ ペ ラ ジ ノ ） プ ロ ボ ギ シ ] - 5 — メ ト キ シ フ エ ニ ル ] 一 2 — メ ト キ シ - 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ 一 2 H — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア 'ジ ン 塩酸塩 （化合物 N Q .2 5 )

R 3 0 0 8 ， 1 6 6 0 , 5 8 7 , 1 2 2 8 ,

2 0 0 3 5 , 7 5 実施例 1 2

2 - ( 3 - ク er a プ ロ ビ ル） 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド π — 2 — （ 2 , 5 — ジ メ ト ギ シ フ エ ニ ル） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H - 1 , 4 - ベ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N 0. 2 7 )

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ - 2 - ( 2 , 5 - ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ 一 2 H — 1 , '4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 5 . 0 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 1 5 m l ) 溶液 を 6 0 %水素化 ナ ト リ ウ ム （ 0 . 7 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド' （ 1 0 m l ) 懸濁液 に 窒素 雰 囲気下 、 氷冷撹拌 し な が ら 滴下 す る 。 滴下終了 後 、 室温 で 2 0 分間撹拌 し た後、 1 一 プ ロ モ ー 3 — ク ロ π プ ロ バ ン （ 3 .' 0 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 5 m l ) 溶液 を 加 え る 。 反応液 を 5 0 で で 1 . 5 時間撹 拌 し た後 、 薛酸ェ チ ル と 太 と の混液 に 入れ る 。 有锼曆 を 飽 和 食 塩水 で 洗浄 し 、 無 水 ¾酸 ナ ト リ ゥ ム で乾 燥 後、 減圧 ¾縮す る · 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク α マ ト で精製 し 標記化合物 5 . 4 g C 8 6 9 % ) を 油状物 と し て得 る *

I R ( n e a t : afl ) 6 6 5 1 5 8 4 ,

4 9 3 , 3 4 3 , 2 7 4 1 2 5 5 , 2 2 2 , 0 4 2 , 7 5 0

上記 と 同様 の 方法 で以下 の化合物が得 ら れ る 。

2 - ( 3 — ク a 口 プ ロ ビ ル ） 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ド、 3 — 2 — （ 3 , 4 ー ジ メ ト ギ シ フ エ ニ ル ） 一 4 一 メ チ ル - 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 , 4 - ペ ン ゾ チ ア ジ ン （ 化 合物 N 0. '2 8 )

I R ( n e a t :· α3 ) : 1 6 5 6 , 1 5 8 5 ,

5 0 8 , 4 0 9 , 3 4 8 , 2 5 6 ··,

2 3 8 , 4 2 , 0 2 5 , 7 4 9 実施例 1 3

2 — （ 4 ー ブ ロ モ ブ チ ル ） 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 一 （ 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ エ 二 リレ ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 - ォ キ ソ - 2 Η — 1 ， 4 - ベ ン ゾ チ ア ジ ン （ 化 合 物 Ν 0. 3 2 )

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ー 2 — ( 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ 一 2 Η — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 5 . 0 g ) お よ び 1 ， 4 一 ジ ブ ロ モ ブ タ ン （ 1 0 . 3 g ) を 用 い 実施例 1 2 と 同様 に 操作 し て標記化合物 4 . 8 s ( 6 6 . 9 % ) を 油状物 と し て得 る 。

I R ( n e t ： o3 ) : 1 6 5 7 , 1 5 8 5 ,

1 4 7 9 , 1 4 6 2 , 1 3 4 8 , 1 2 5 7 ,

2 3 6 , 1 4 5 ， 0 2 5 , 7 5 0

上記 と 同様 の方法 で以下 の化合物が得 ら れ る 。

2 - ( 4 - ブ ロ モ プ チ ル ） 一 2 - [ 5 — メ ト シ

2 — （ テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ン ー 2 - ィ ル オ ギ シ ） フ ニ ル ] 一 ' 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H — ： I , 4 ペ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N 0. 3 4 )

I R ( n e a t ： αϊ ) : 2 9 3 6 , 1 6 7 レ'，

5 8 5 , 4 9 2 , 4 6 6 , 4 1 3 4 3 , 2 7 9 1 2 5 5 2 8 ,

1 2 0 0 , 1 0 3 6

2 — （ 4 ー ブ π モ ブ チ ル ） 一 3 , 4 — ジ ヒ ド π — 2 一 （ 4 ー メ ト ギ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ ギ ソ ー 2 Η — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 Ν 0 .

3 0 )

I R ( n e a t : α3 ) ： 2 9 3 8 , 1 6 6 0 ,

1 5 8 5 ， 1 2 5 7 ， 1 0 2 7 実施例 1

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 2 — ヒ ド ロ ギ シ ー 5 — メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 2 — （ 4 ー メ チ ル チ ォ ブ チ ル ） 一 3 - オ ギ ソ ー 2 H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N 0. 3 5 )

2 一 ( 4 ー ブ 口 モ ブ チ ル ） 一 2 — [ 5 - メ ト キ シ - 2 - (テ ト ラ ヒ ド、 ロ ビ ラ ン 一 2 — ィ ル オ ギ シ ） フ エ 二 ル ] 一 4 ー メ チ ル ー 3 一 ォ ソ 2 Η , 4 一 ペ ン ゾ チ ァ ジ ン （ 4 . 9 g ， 化合物 N o. 3 4 ) の ヱ タ ノ 一 ル （ 2 5 m 1 ) 溶液 に 2 0 〜 2 5 % メ チ ル メ ル カ プ タ ン ナ ト リ ウ ム 水溶液 (： 1 6 . 6 m l ) を 撹拌 し な が ら 加 え る 。 反応液 に エ タ ノ ー ル （ 1 5 m 1 ) お よ.びテ ト ラ ヒ ド π フ ラ ン （ 2 0 m l ) を 加 え至温 で 4 5 分間撹 拌 後 、 減 圧 濃 縮 す る 。 残渣 を テ ト ヒ ド π フ ラ ン ( 5 0 m l ) に溶解 し 2 N 塩酸 （ 5 0 m l ) 、 テ ト ラ ヒ α フ ラ ン （ 2 5 m l ) お よ び ェ タ ノ ー リレ （ 2 5 m 1 ) の混液 を 加 え 、 室温 で 4 5 分間撹拌す る 。 反応 液 を 酸 ェ チ ル と 水 と の 混 液 に 入 れ 、 .有機屠 を S和重 曹水 で洗铮す る _β 有機屠 を無水硗酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 後 、 減圧 ¾缩 し 、 折 出 す る 結晶 を 取 し て標記化合物

3 . 0 S ( 7 7 . 3 %：) を 得 る 。

/"、 1 4 7 . 5 〜 1 5 0 . 5 で R ： 3 2 0 4 , 2 9 2 , 6 3 7 , 5 8 3

5 0 4 5 7 , 4 4 3 4 3

3 4 8 , 1 2 7 9 , 2 6 0 , 1 9 6 実施 ^ 1 5

2 - [ 2 ·— （ 3 — ク ロ D プ ロ ボ ギ シ ） 一 5 — メ ト キ シ フ エ 二 ル ] 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 .メ チ ル ー 2 - メ チ ル チ オ一 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 ， 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N 0. 4 1 )

3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 2 — ヒ ド Q キ シ ー 5 — メ ト キ シ フ エ 'ニ ル ） 一 ·4 一 メ チ ル ー 2 — メ チ ル チ オ 一 ' 3 一 ォ キ ソ 一 2 Η - 1 , 4 — べ ン ゾ チ ア ジ ン （'3 . 5 g ， ィ匕合物 N o. 8 ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 5 m l ：) 溶液 を 6 0 %水素化 ナ ト リ ウ ム （ 0 . 5 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 1 0 m l ) 懸 濁 液 に 窒 素雰 囲 気 下 、 氷冷撹拌 し な が ら 滴下す る 。 滴下終 了 後 、 室温 で 1 0 分 間撹拌 し 、 1 一 プ ロ モ ー 3 — ク ロ ロ ブ Q パ ン （ 1 . 9 g ) を 加 え る 。 反応液 を 5 0 〜 6 0 で で 1 時間 撩拌後 、 薛酸 ェ チ ル と 水 と の混液 に 入れ る 。 有機屠 を 餡和食塩水 で洗浄 し 、 無水 ¾酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥後 、 減圧 ¾縮す る 。 析 出 す る 結晶 を ^取 し て 、 棲記化合物 4 . 0 g ( 9 3 . 4 % ) を 得 る ， ( t ' o N % i- ) ^ ^ ^ v - ' T

- Η Ζ - ζ'ν -^ - ε - ( ^ ギ ^ ー ャ ） 一 ヰ 4 一 s — ( ^ ^ π ^ π π ^ - ε ^ - ζ ] - ζ

0 8 9 5 L 8 8 0 ' ε 2 2 ΐ £ 9 2

8 Ζ 3 * ε Τ ' 6 Z 8 6

' 9 8 9 T * T Z 9 T ·· C - ^ ¾ a u ) H I

( 6 S · o N % qj- ) 、 JL 一 H Z — 古 ギ ー S — ^ ー ャ

4 ^ ~ 3 - π ^ 3 ,4 — ャ ' ε — [ ^i ~ ^τ ^

4 .'一 S — （ 古 ^ 口 口 口 ー ε ) - 2 ] - Ζ

8 Ζ Ζ Ζ 0 ' 9 L

8 Z ' 9. Z o g ε * 6 Z

' 6 0 S T ' 3 8 9 T ' 9 0 9 T ' 2 Z 9 T ： Ή Ι

C 8 ε * o N ¾ べ ^ ^ /、 ベ ー ャ ' Ί - H Z 一 ー ε — べ、 古 4 ー 3 — 口 3 ·, ー ャ ' ε 一 _ ( ― ^ ^ ^ π ^ π π ^ - ε ) ー ャ ] - ζ

。 s w ii ^^ 31· 止 ^ 對

0 s z ' 0 τ z z ' g z o z z ' g ε

2 9 T ' Z T ' 6 T ' ャ 9 9 T ' H I

e z ε T 〜 s s I ^暧

— 9ε —

88000/98df/l3d 06 0/98 OM I R ( n e a t ： cfl ) 2 9 2 0 1 6 6 6

1 5 8 5 1 9 3 1 7 9 1 6 5

1 3 4 2 , 1 2 7 8 1 2 5 5 1 2 2 0

1 0 4 0 , 7 5 0 実施例 1 6

2 — [ 2 — （ 4 一 プ ロ モ ブ ト ギ シ ） 一 5 — メ ト ギ シ フ エ ニ ル ] - 3 , 4 - ジ ヒ ド D — 4 — メ チ ル ー 2 — メ チ ル チ オ 一 3 — ォ キ ソ 2 H — , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 ' N 0. 4 3 )

3 ， 4 一 ジ ヒ ド α — 2 — （ 2 — ヒ.. ド ロ ギ シ-一 5 — メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 4 ー メ チ ル ー 2 — メ チ ル チ 'ォ ー 3 一 オ ギ ソ ー 2 Η — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 3 . 5 g ， 化 合 物 N o . 8 ) お よ び 1 ， 4 - ジ ブ ロ モ ブ タ ン ( 3 . 6 m l ) を 用 い 、 実施例 1 5 と 同様 に 操作 し て 標記化合物 3 . 9 g ( 8 0 . 0 % ) を 得 る 。

融 点 1 0 1 . 5 〜 1 0 3 で

I R 6 7 1 9 3 1 3 8 1 3 4 1

1 2 7 8 , 1 2 5 2 2 0 1 0 4 3

上記 と 同様 の方法 で以下 の化合物 が得 ら れ る 。

2 - [ 2 — （ 4 ー ブ D モ ブ ト ギ シ ） 一 5 — メ ト キ シ ε 6 ' 2 8 9 ε 9 9

ί Ζ 2 ΐ 〜 ャ Ζ Τ ^ 暧

( ε ζ * ο Ν % q ) ^ ^ べ ー ャ ' τ 一 — 古 ー ε — ^ ^ ー ヤ ー ロ ^ ー ャ ' ε 一 I ^Τ ^ ^ ^ - 9 - ( 4 口 ー ャ

) - Z 3 - Z - ( / ミ ^ ^ 一 N ) - Z

9 2 8 ε ε

8 ε s τ 6 9 8 Z ΐ

T o g ' 6 6 9 ' T 9 9 T ' 9 T 6 Z : H I

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3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー メ チ ル ー 2 — （ JL 一 メ チ ル ェ チ ル ） 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N ₀. 6 5 )

I R : 2 9 2 5 , 1 6 6 0 , 1 5 8 3 ， 1 2 4 6 ,

1 2 2 3 , 1 0 3 5 , 7 5 0

2 — [ 4 一 （ 5 — ブ ロ モ ペ ン チ ル ォ キ シ ） フ ヱ ニ ル ] 一 3 , 4 - ジ ヒ ド α - 4 ， 7 — ジ メ チ ル - 3 - ォ キ ソ — 2 H - 1 , 4 - ベ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N o . 5 6 )

融点 8 1 〜 8 2 で · （ ベ ン ゼ ン ） '

I R : 2 8 9 6 , 2 8 6 0 , 1 6 5 2 ， 1 6 0 6 ，

4 9 2 , 4 5 7 3 5 2 4

1 7 7 , 7 9 7

2 - [ 2 - ( 5 — プ ロ モ ペ ン チ ル オ ギ シ ） 一 5 — メ ト キ シ フ エ ニ ル ] 一 3 ， 4 - ジ ヒ ド σ - 2 ， 4 - ジ メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ 一 2 Η — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 Ν α . 4 7 )

融点 7 8 〜 8 0 で

R 2 9 2 8 , 6 6 8 ， 1 5 8 5 , 1 4 9 2 ,

4 6 4 0 5 3 9 5 3 3 8 ( 6 9 · o N ¾ ^ q ) べ ^ ^ べ ー ャ ' T 一 — ^ 一 ε — ^ ^ ー ヤ ー ロ 3 , 一 ' ε - ロ ロ 一 — ( — ^Τ ^ ^ A 一 S — （ 古 ^ ^ ベ ¾ ロ ー S ) - z ] - Z

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88000/98df/l3d 06^SO/98 O 融 点 1 0 5 0 6 で （ ^ 酸 I チ ル u — へ サ ン ）

I R 6 5 4 , 4 9 4 7 2 , 1 3 4 8 ,

2 6 9 , 2 4 0 , 1 2 0 4 , 7 9 8

2 — [ 4 - ( 5 — ブ σ モ ペ ン チ ル オ ギ シ ） フ エ ニ ル ] 一 7 — ク ロ ロ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー メ チ ル ー

3 - オ ギ ソ ー 2 Η — 1 ， 4 - ペ ン ゾ チ ア ジ ン （化合 物 Ν 0. 6 2 )

融 点 6 6 〜 6 8 °C (薛酸 ェ チ ル — ィ ソ プ a ビ ル エ ー テ ル ）

I R ： 1 6 5 4 , 1 4 6 5 , 1 2 9 9 , 1 2 4 6 ,

1 2 3 8 , 8 0 3 実施例 1 7

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ ギ シ フ エ ニ ル ) 一 4 ー メ チ ル ー 2 — メ チ ル ア ミ ノ ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 ， 4 — ベ ン ゾ チ ア ジ ン （ ィヒ合物 N o . 6 6 )

2 — ク ロ π — 3 , 4 — ジ ヒ ド a — 2 — （ 4 一 ヒ ド、 π ギ シ フ ヱ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 , 4 一 ベ ン ゾ チ ア ジ ン （ 1 1 . 5 g ， 化合物 N o . 2 ) の テ ト ラ ヒ ド ci フ ラ ン （ 4 0 m i ) 懸濁液 に 4 0 % メ チ ル ァ ミ ン 水溶液 （ 1 4 . 6 m l ) を 加 え 、 室瘟 で 2 時間撹拌す る 。 反応液 を 薛酸 ェ チ ル と 氷 と の 混液 に 入れ 、 有機屠 を 13和食塩水 で洗浄 し 、 無水硗酸 ナ ト リ ゥ ム で 乾燥 後 、 減 圧 澳縮 し 標記 化 合物 1 0 . 1 g ( 8 9 . 8 % ) を 得 る ，

融 点 1 6 5 〜 1 6 8 で （分解）

I R : 3 2 8 0 , 2 9 3 2 , 1 6 4 7 , 1 6 2 8 , 1 6 0 4 , 1 5 8 1 , 1 4 6 6 , 1 4 5 7 , 1 3 5 2 ， 1 2 7 1 , 1 2 5 9 , 7 5 4

上記 と 同様 の方法 で以下 の化合物が得 ら れ る 。

• 3 ， 4 一 ジ ヒ ド α - 2 — （ 2 — ヒ ド、 口 ギ シ ー 5 — メ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 2 — メ チ ル ア ミ ノ 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H - 1 , 4 - ペ ン ゾ チ ア ジ ン （化 合物 Ν α . 6 7 )

融 点 1 8 3 . 5 〜 ； L 8 5 で （分解）

I R : 3 3 0 8 , 2 9 4 0 , 1 6 5 0 , 1 6 1 5 , 1 5 8 2 , 1 4 5 8 , 1 4 4 9 , 1 2 9 6 , 1 2 6 6 , 1 2 3 6 , 1 2 1 2 , 1 0 3 0 実施例 i 8

2 - ( 4 ー ァ セ ト キ シ フ ヱ ニル ） 一 2 — （ N — ァ セ チ ル メ チ ル ァ ミ ノ ） 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 メ チ ル 一 3 — ォ キ ソ 一 2 H — 1 ， 4 - ベ ン ゾ チア ジ ン （ィ匕合 物 N 0. 7 0 )

3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 4 - ヒ ド ロ キ シ フ ヱ ニ ル ) 一 4 - メ チ ル ー 2 - メ チ ル ア ミ ノ ー 3 — ォ キ ソ 一 2 H - 1 , 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン （ 3 . 0 g ， 化合物 N o . 6 6 ) の無水 酵 C 1 . 3 m 1 ) 懸濁液 に 溶融 ^酸 ナ ト リ ウ ム （ 3 . 3 g ) を 加 え 8 5 で で 3 - 5 時間撹 拌 す る 。 反応琅 を ^酸 ヱ チ ル と 飽和重曹氷 の混液 に 入 れ 、 析 出 す る 結晶 を ^取 し 標記化合物 3 . 3 g ( 8 5

. 7 % ) を 得 る 。

融点 1 8 2 . 5 〜 ： L 8 4 。C

I R : 3 5 3 6 , 3 4 5 2 , 1 7 5 3 , 1 6 5 3 , 1 4 7 2 , 1 3 7 8 , 1 3 6 6 , 1 3 4 1 , 1 1 9 6 , 1 1 6 9

上記 と 同様 の 方法 で以下 の化合物が得 ら れ る 。

• 2 — （ 2 — ァ セ ト ギ シ ー 5 — メ ト キ シ フ エ 二 ル ） ― 2 — （ N — ァ セ チ ル メ チ ル ァ ミ ノ ） 一 3 ， 4 - ジ ヒ ド ロ ー 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 ， 4 - ベ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N 0. 7 2 )

融 点 1 5 0 . 5 〜 1 5 2 ^eC I R : 1 7 5 9 , 1 6 5 4 , 1 6 1 1 , 1 5 8 3 , 1 4 7 8 , 1 3 1 5 , 1 2 9 1 ， 1 2 8 1 ， 1 2 5 0 , 1 0 4 1 , 1 0 2 0 , 7 5 9 実施例 i 9 .

2 - ( N — ァ セ チ ル メ チ ル ァ ミ ノ ） 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ ヱ ニ ル ） 一 4 一 メ チ ル 一 3 — ォ キ ソ - 2 H — 1 ， 4 - ベ ン ゾ チ ア ジ ン （化合 物 N 0. 6 9 )

2 — （ 4 ー ァ セ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 2 - ( N — ァ セ チ ル メ チ ル ァ ミ ノ ） 一 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー メ.チ ル 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 ， 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン （ 3 . 2 g , 化合物 N o . 7 0 ) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 2 0 m l ) 懸濁液 に 2 N 水酸化 ナ ト リ ウ ム 水溶液 （ 2 0 . 8 m l ) と テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 2 0 m l ) と の混液 を 撹拌 し な が ら 加 え る 。 反応液 を 室瘟 で 2 0 分間撹拌 後 、 2 N 塩酸 に 入れ析 出 す る 結 晶 を 取 し て 擦記化合 物 2 . 6 g ( 9 1 . 6 % ) を 得 る 。

融点 2 8 8 〜 2 9 3 で （分解）

I R ： 3 2 8 8 , 1 6 5 8 , 1 6 0 9 ， 1 5 9 0 , 1 5 8 2 , 1 5 1 0 ， 1 4 7 4 , 1 4 3 8 , 1 3 7 6 , 1 3 4 1 , 1 2 6 4 上記 と 同様 の方法 で以下 の化合物が得 ら れ る 。

2 - ( N - ァ セ チ ル メ チ ル ァ ミ ノ ） 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 5 — メ ト キ シ フ ヱ 二 ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H - 1 , 4 — べ ン ゾ チ ア ジ ン （ ィ匕 合 物 N 0. 7 1 ) ·

融点 1 6 4 〜 1 6 7 . 5 °C ( イ ソ プ ロ ビ ル エ ー テ ル 一 S酸 ェ チ ル ）

I R ： 3 4 0 8 , 3 3 1 2 , 1 6 6 5 , 1 6 2 5 ,

1 5 8 4 9 1 4 8 1 1 9

3 4 9 , 2 8 2 2 2 8 , 5 3 実施例 2 0

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ビ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ 一 2 — [ 4 - ( テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン 一 2 - ィ ル ォ キ シ ） フ エ ニ ル 〗 一 2 H 一 1 ， 4 一 ベ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N 0. 7 6 )

3 ， 4 一 ジ ヒ ド、 π — 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ 一 2 — [ - ( テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン 一 2 - ル オ ギ シ ） フ エ ニ ル ] 一 2 Η — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 2 5 . 0 s ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 6 0 m i ) 溶液 を 6 0 % 水 素ィ匕 ナ ト リ ウ ム （ 3 . 1 ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド' （ 3 0 m l ) 懸濁液 に 窒素雰 囲気下撹拌 し な が ら 滴 下 す る ， 滴下終 了 後 、 反応液 を さ ら に 3 0 分 間撹拌す る 。 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ビ ル ク ロ リ ド の ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド溶液 （ 3 - ジ メ チ ル ァ ミ ノ ブ α ビ ル ク 口 リ ド塩酸塩 1 3 . 3 §r お よ び ト リ ヱ チル ァ ミ 1 1 . 8 m l を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 5 0 m i に 加 え 、 撹拌 後不窑物 を ^過 し て調製） を 加 え 、 6 5 〜 7 5 で で 1 時間撹拌す る 。 反応液 を 水 に 入れ 、 醉酸 ェ チ ル で抽 出 す る 。 有機層 を 飽和食塩水 で洗铮 し 、 無水硫酸 ナ ト リ ゥ ム で 乾 燥 後 、 減 圧 濃 縮 し 標 記 化 合 物 2 5 . 1 s ( 8 1 , 0 % ) を 得 る 。 ' .

融 点 9 8 . 5 〜 1 0 1 で

R ： 1 6 5 5 , 5 0 2 , 1 3 4 4 , 2 5 6 ,

2 3 6 7 6 ， 0 ， 1 0 3 4 ,

9 6 0 実施例 2 1

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 3 — ジ メ. チ ル ァ ミ ノ プ ロ ビ ル ） 一 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 - メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ - 2 H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化 合物 N 0 . 7 5 ) 3 . 4 一 ジ ヒ ド - ( 3 - ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ビ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 - オ ギ ソ 一 2 - [ 4 - ( テ ト ラ ヒ ド α ピ ラ ン 一 2 — ィ ル ォ キ シ ） フ エ ニ ル ] 一 2 Η '一 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 2 4 . 1 g ， 化合物 N o . 7 6 ) を I N 塩酸 （ 1 0 0 m l ) に 入れ 、 1 時間撹拌 す る 。 反応液 を エ ー テ ル で洗铮後 、 水層 を 2 N 水酸化 ナ ト リ ウ ム 水溶液 で 中和 し 、 析 出 す る 結晶 を 取 し 檩 記化合物 1 9 . 3 ( 9 9 . 0 % ) を 得 る 。

融点 1 8 5 〜 1 8 7 で

I R ： 1 6 5 4 , 1 6 0 7 , 1 5 8 3 , 1 5 0 0 , 1 .6 6 , 1 3 4. 7 , 1 2 7 6 , 1 2 6 3 , 1 2 5 4 , 1 1 7 3 , 8 2 9 , 7 4 5 実施例 2 2

3 , 4 一 ジ ヒ ド D — 2 — （ 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 2 — （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ブ π ビ ル） - - メ チ ル - 3 - オ ギ ソ 一 2 H — 1 ， 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン シ ユ ウ 酸塩 （化合物 N o . 7 9 )

3 ， 4 ー ジ ヒ -ド α — 2 — （ 3 , 4 — ジ メ ト ギ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 Η — 1 , 4 - ベ ン ゾ チ ア ジ ン （ 2 . 0 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ ,1 0 m l ) 谘液 を 6 0 %氷素化 ナ ト リ ウ ム （ 0 . 3 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 1 0 m l ) 懸濁液 に 窒素 雰 囲 気下 、 氷冷撹拌 し な が ら 滴下 し 、 1 5 分間室温 で 撹拌す る ， 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ブ 口 ビ ル ク D リ ド の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 溶液 （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ブ ロ ビ ル ク ロ リ ド、 塩 酸 塩 1 . 1 g お よ び ト リ ヱ チ ル ァ ミ ン 1 . 0 m 1 を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 1 0 m 1 に 力 II え 、 撹拌後不溶物 を ^過 し て 調製） を 加 え 、 5 0 〜 6 0 で で 2 時 間撹拌す る 。. 反応液 を ^酵 ェ チ ル と 塩酸 と の混 液 に 入れ 、 水層 を 分取 す る 。 水層 を ク ロ 口 ホ ル ム で抽 出 し 、 有機屠 を 減圧濃縮す る 。 残渣 に ^酸 ェ チ ル と 2 N 水 酸 化 ナ ト リ ゥ ム 水 溶液 を 加 え 、 有機 曆 を 分 取 す る 。 有機層 を 飽和食塩氷 で洗浄 し 、 無水 ¾酸 ナ ト リ ウ ム で乾燥後 、 減圧濃縮 す る 。 残渣 を シ リ カ ゲ ル ク ロ マ ト で 精 製 す る 。 得 ら れ る 油 状 物 の 薛 酸 ェ チ ル 溶 液 に シ ユ ウ 酸 の ^酸 ェ チ ル瑢液 を 加 え折 出 す る 結 晶 を ^取 し て 標記化合物 1 . 6 g ( 5 0 . 5 % ) を 得 る 。 · 融 点 1 3 6 〜 1 3 8 で （酵酸 ェ チ ル ー エ タ ノ ー ル ） I R : 3 4 0 4 , 2 6 6 0 , 1 7 1 5 , 1 6 9 8 ,

1 6 3 3 , 5 8 3 , 5 0 7 , 1 2 5 6

2 3 3 1 1 3 9 0 9 7 7 上記 と 同様の方法 で以下 の化合物が得 ら れ る 。 .

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ビ ル ） 一 2 — （ 4 ー メ ド ギ シ フ ユ こ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ 一 2 H 4 ベ ン ゾ チ ア ジ ン シ ユ ウ 酸塩 （化合物 N o . 7 7 )

融 点 1 9 1 〜 1 9 2 で （ 分 鋅） ( エ タ ノ ー ル 水）

R 3 4 0 0 , 2 6 8 0 , 6 9 9 1 6 5 3

6 0 7 , 5 7 7 , 5 0 3 , 1 4 5 7 ,

3 5 0 1 2 4 5 , 7 3 1 0 2 7

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 2 ， 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 2 — （ 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ビ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ソ ー 2 H — 1 , 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン シ ユ ウ 酸塩 （化合物 N α . 7 8 )

融点 1 5 8 〜 1 6 0 で （ 酸 ェ チ ル ー エ タ ノ ー ル ） I R : 3 4 1 2 , 2 6 4 0 , 1 7 1 6 , 1 6 9 9 ，

6 5 5 8 2 , 4 6 0 1 2 7 5

1 2 8 ， 1 0 ， 1 0 3 6 , 7

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 2 , 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 2 — [ 3 - ( N — メ チ ル シ ク 口 へ キ シ ル ァ ミ ノ ） プ ロ ビ ル ] 一 3 — ォ キ ソ 一 2 H — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン シ ユ ウ 酸 塩 （ 化 合 物 N 0. 8 0 )

融 点 1 5 9 〜 1 6 1 °C 酸 ヱ チ ル — ヱ タ ノ ー ル ）

I R : 3 4 2 0 , 2 5 7 6 , 1 7 1 6 , 1 6 5 3 , 1 5 8 3 , 1 4 6 4 , 1 4 0 0 , 1 3 4 ? , 1 2 7 5 , 1 2 1 7 , 1 0 3 7 , 7 1 8 実施例 2 3 、 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 4 — ジ メ チ ル一 2 — [ 4 - ( 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ボ ギ シ ） フ エ ニ ル ] 一 3 — ォ キ ソ 一 2 H - - 1 , 4 — べ ン ゾ チ ア ジ ン フ マ ル酸塩 (ィ匕合物 N o . 1 0 7 )

3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — [ 4 - ( 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ プ ロ ポ キ シ ） フ エ ニ ル ] 一 4 — メ チ ル 一 3 — オ ギ ソ 一 2 H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 3 . 6 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム .ア ミ ド （ 1 0 m l ) 溶液 を 6 0 %水 素化 ナ ト リ ウ ム （ 0 . 4 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 懸濁液 に 窒素雰 囲気下 、 氷冷撹拌 し な が ら 滴下 す る 。 滴下終 了 後室温 で 2 0 分間撹拌 し た後 、 ヨ ウ 化 メ チ ル （ 0 . 6 m l ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 5 m l ) 溶液 を 加 え る 。 反応液 を 室温 で 1 . 5 時間撹拌後 、 酵酸 ェ チ ル と 氷 と の 混液 に 入 れ る 。 有 機 層 を 飽 和 食 塩 氷 で 洗 浄 し 、 無水硫酸 ナ ト リ ウ ム で乾燥後 、 減圧 ¾縮 す 。 残 渣 を シ リ カ ゲ ル ク Π マ ト で精製す る 。 得 ら れ る 油状物 の 薛酸 ェ チル瑢液 に フ マ ル酸 の メ タ ノ ー ル溶液 を 加 え

'析 出 す る 結晶 を 取 し 標記化合物 0 . 5 g ( 1 0 . 3

% ) を 得 る 。 .

融 点 1 5 8 . 5 〜 ： 1 6 0 . 5 で （ イ ソ プ ロ ノ、 · ノ ー ル 一 n — へ キ サ ン ）

I R : 3 3 9 2 , 2 9 1 2 , 2 6 4 0 , 1 6 4 9 ,

1 5 0 5 ， 1 4 6 8 , 1 3 4 6 , 1 2 4 5 ,

1 1 7 7 , 1 0 3 7 , 9 7 9 ， 7 4 5 , 6 4 4 実施例 2 ；

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 3 ， 4 ー ジ メ ト ギ シ フ エ ニ ル ） 一 · 一 メ チ ル一 2 — [ 3 - ( N - メ チ ル ー 3 ， 4 ， 5 — ト リ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ） プ ロ ビ ル ] 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 , 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン シ ュ ゥ 酸塩 （化合物 N o . 8 2 )

2 - ( 3 — ク ロ 口 プ ロ ビ ル ） 一' 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一

2 - ( 3 , 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー

3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 1 . 5 g , ィヒ合物 N o . 2 8 ) の ア セ ト ン （ 2 0 m l ) 溶液 に ヨ ウ 化 ナ ト リ ウ ム （ 0 . 6 g ) を 加 え 1 時 間 還 流 す る 。 反 応液 を ^過後 、 液 を 減圧 S縮す る 。 残渣 を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 2 0 m 1 ) に 溶解 し 、 炭酸 ナ ト リ ウ ム （ 0 . 8 g ) お よ び N — メ チ ル ー 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ン （ 1 . 3 g ) を 加 え 、 8 0 〜 9 0 °C で 2 時 間撹拌す る 。 反応液 を ク ロ 口 ホ ル ム と 1 N 塩酸 と の 混液 に 入れ 、 有機屠 を 分取す る 。 有 機屠 を 減圧濃縮 し 、 残渣 に 酢酵 ェ チ ル お よ び 2 N 水酸 化 ナ ト リ ウ ム 水溶液 を 加 え 、 有機屠 を 分取す る 。 有機 層 を 飽和食塩氷 で洗浄後 、 無水 ¾酸 士 ト リ ゥ ム で乾燥 し 減圧 縮す る 。 残渣を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト で 精 製 す る 。 得 ら れ る 油 状物 を S酸 ェ チ ル に 溶解 し 、 シ ユ ウ 酸 の薛酸 ェ チ ル瑢液 を 加 え 、 析 出 す る 結 晶 を ^ 取 し 擦記化合物 1 . 8 g ( 7 0 . 1 % ) を 得 る 。

融 点 1 7 5 . 5 〜 1 7 7 。C ( ^酸 ェ チ ル ）

I R : 3 4 0 8 , 2 5 7 6 , 1 7 1 8 , 1 6 4 7 , 1 5 8 6 , 1 5 0 9 , 1 2 5 3 , 1 2 3 5 , 1 1 8 1 , 1 1 1 5 , 1 0 1 6 , 7 5 2

上記 と 同様 の 方法 で以下 の化合物が得 ら れ る 。 . 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 — （ 2 , 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 一 メ チ ル 一 2 — [ 3 — （ Ν — メ チ ル ー 3 , 4 ， 5 - ト リ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ） プ π ビ ル ] 一 3 — オ ギ ソ ー 2 Η — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン シ ユ ウ 酸塩 （化合物 N o. 8 3 ) .

融点 1 6 3 〜 1 6 5 °C ( ^酸 ェ チ ル ）

I R : 3 4 2 0 , 2 5 7 2 , 1 7 1 5 , 1 6 5 3 ,

5 8 5 4 9 2 6 1 2 2

1 7 8 1 8 0 3

3 , 4 ·ー ジ ヒ ド ロ 一 2 - ( 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ .フ エ 二 jレ ） 一 4 ー メ チ ル ー 2 — [ 3 — -[ N — メ チ ル ー 2 一 （ 3 , 4 ー メ チ レ ン ジ ォ'キ シ フ エ ノ.ギ シ ） ェ チ ル ァ ミ ノ ] プ D ビ ル ] ー 3 — ォ キ ソ ー 2 11 — 1 ， - ベ ン ゾ チ ア ジ ン シ ユ ウ 酸塩 （化合物 N 0. 8 4 ) 融点 1 2 8 〜 1 3 0 °C (薛酸 ェ チ ル ー ヱ タ ノ ー ル ）

I R ： 3 3 9 2 , 1 7 1 8 , 1 6 4 7 , 1 5 8 3 ,

4 7 6 , 1 4 0 7 , 1 3 4 5 , 1 2 5 4 ,

1 8 3 3 9 0 2 2

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 3 , 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 2 — [ 3 — [ 4 - ( 4 一 フ ル ォ D ベ ン ゾ ィ ル ） ビ ペ リ ジ ノ ] プ D ビ ル 〗 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ ソ ー 2 H - 1 ， 4 一 べ' ン ゾ チ ア ジ ン シ ユ ウ 酸塩 C化合物 N 0. 9 3 )

I R 1 6 5 4 , 6 5 2 , 1 5 8 0 , 1 2 7 5

2 5 0 1 0 7 5 0 4 3 , 7 5 0

3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 — [ 3 - [ 4 - ( 3 ; 4 — ジ メ ト ギ シ フ ヱ ネ チ ル ） ビ ベ ラ ジ ノ 〗 ブ tr ビ ル ] 一 2 一 ( 2 ， 5 — ジ メ ト ギ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル 一

3 — ォ キ ソ 一 2 H — 1 , 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン ニ シ ュ ゥ 酸塩 （化合物 N o . 9 6 )

I R : 3 0 2 4 , 2 9 8 7 , 1 6 5 8 , . 1 5 8 8 ，

2 5 2 , 0 7 7 , 1 0 2 5

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — ( 3 , 4 — ジ メ ト 丰 シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 — [ 3 — [ 4 一 （ 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト ギ シ フ エ ネ チ ル ） ビ ペ ラ ジ ノ ] プ D ビ ル ] - 2 H — 1 , 4 - ペ ン ゾ チ ア ジ ン ニ シ ュ ゥ 酸塩 （化合物 N Q . 9, 7 )

I R : 1 6 5 7 , 1 4 9 9 , 1 2 7 3 ， 1 2 2 2 ,

1 0 3 4 , 7 5 3 施例 2 5

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ ニ ル ） 一 4 — メ チ ル ー 2 — [ 4 一 （ N — メ チ ル一 3 ， 4 , 5 — ト リ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ） プ チ ル ] 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン シ ユ ウ 酸塩 （化合物 N 0. 8 8 )

2 - ( 4 — プ ロ モ ブ チ ル ） - 3 ， 4 ー ジ ヒ ド、 一 2 一 （ 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 - オ ギ ソ ー 2 H - 1 , 4 - ベ ン ゾ チ ア ジ ン （ 1 . 5 g 、 化合物 N 0. 3 2 ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 2 0 m l ) 溶液 に 炭酸 ナ ト リ ウ ム （ 0 . 7 g ) お よ び N — メ チ ル ー · 3 , 4. ， 5 — ト リ メ ト ギ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ン ( 1 . 1 g ) を 加 え 、 8 0 〜· 9 0 。C で 1 時 間 撹 拌 す' る 。 反応液 を ク ロ α ホ ル ム と 1 N 塩酸 と の混液 に 入れ 有機屠 を 減圧濃縮す る 。 以下実施例 2 4 と 同様 に操作 し 標記化合物 1 . 5 g ( 6 5 . 8 % ) を 得 る 。

融 点 1 4 4 〜 ； L 4 6 °C ( エ タ ノ ー ル ）

R 3 4 2 0 , 2 5 8 0 ， 7 7 ， 6 5 4 ,

5 8 5 5 0 8 4 5 7 , 3 3 7

1 2 5 5 , 2 3 6 1 1 9 , 0 2 0

上記 と 同様 の方法 で以下 の化合物が得 ら れ る 。 . 3 ， 4 一 ジ ヒ ド Q — 2 — （ 3 , 4 — ジ メ ト ギ シ フ エ ニ ル ） — 2 — [ 4 - [ 4 - ( α — ヒ ド ロ キ シ ベ ン ジ ル ） ビ ペ リ ジ ノ ] プ チ ル ] 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ ー 2 H — 1 , 4 — ベ ン ゾ チ ア ジ ン 塩酸塩 （化合 物 N 0. 9 4 )

I R : 3 0 2 4 , 2 9 2 8 , 1 6 7 8 , 1 5 8 8 ,

1 2 8 0 , 2 5 4 , 0 3 5 4 8

3 , 4 一 ジ ヒ ド、 ロ ー 2 — [ 4 一 [ 4 一 ( 3 ·, 4 ー ジ メ ト ギ シ シ ン ナ モ イ ル ） ビ ベ ラ ジ ノ ] ブ チ ル 】 一 2

- ( 2 ， 5 - ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 - メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ — 2 H — 1 , 4· 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン シ ュ ゥ 酸塩 （化合物 N o. 9 8 )

•I R ： 3 0 3 3 , 2 9 6 6 , 1 6 5 5 , 1 5 8 5· .,

1 5 8 2 , 1 2 9 0 , 2 7 5 0 3 5

7 6

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — ( 2 ， 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 2 - [ 4 — [ 4 - [ 2 — ヒ ド ロ ギ シ 一 3 - ( 1 - ナ フ ト キ シ ） ブ α ビ ル ] ビ ベ ラ ジ ノ ] ブ チ ル

] - 4 一 メ チ ル - 3 — ォ キ ソ 一 2 Η — 1 ， 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン ニ シ ュ ゥ 酸塩 （化合物 Ν 0. 9 9 )

R ： 6 6 2 , 1 6 5 & ， 5 7 7 2 8 8 ,

2 4 4 , 0 2 8 0 2 3 実施例 2 6

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 - ( 3 , 4 — ジ メ ト ギ シ フ ヱ ニ ル ） - 4 - メ チ ル ー 2 — [ 3 — （ N — メ チ ル ー 3 , '4 ， 5 一 ト リ メ ト キ シ フ ユ ネ チ ル ァ ミ ノ ） ブ π ビ ル ] 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 , 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン シ ュ ク 酸塩 (化合物 N ₀. 8 2 )

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 3 , 4 — ジ メ ト ギ シ フ ユ 二 ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ 一 2 H — 1 , 4· ー ぺ ン ゾ チ ァ ジ ン （ 4 . g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム.ア ミ ド （ l o rn 1 ) 溶液 を 6 0 %水 素化 ナ ト リ ウ ム （ 0 . 6 g ) め' ジ メ チ ル ホ ル.ム ア ミ' .ド C 5 m 1 ). 懸 '液 に窒素雰 囲 気下 、 氷冷撹拌 し な が ら 滴下す る 。 滴下終 了 後 、 '室 瘟 で 1 5 分間撹拌 し 、 /3 — ク ロ π プ ロ ビ オ ン ア ル デ ヒ ド ジ ェ チ レ ア セ タ — ル （ 2 . 8 g ) を 加 え る 。 反応液 を 6 0 で で 2 . 5 時間撹拌後 、 ^酸 ェ チ ル と 水 と の混 液 に 入れ 、 有機屠 を 分取 す る 。 有機屠 を 1 N 水酸化 ナ ト リ ゥ ム 水瑢液次 い で飽和食塩水 で洗浄後 、 無水 ナ ト リ ゥ ム で乾燥 し 、 減圧濃縮す る 。 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク π マ ト で精製 し 、 油状 の 2 — C 3 ，■ 3 - ジ ヱ ト ギ シ ブ ロ ビ ル ) 一 3 , 4 — ジ ヒ ド o — 2 - （ 3 ,

4 ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） — 4 一 メ チ ル 3 一 オ ソ 一 2 H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （化合物 N o . 3 6 ) 4 . 4 g C 7 1 . 5 % ) ( C I R : n e a t , o3 ) 1 6 6 0 ， 1 5 8 8 , 1 4 4 4 , 1 3 2 5 ， 1 2 3 8 ' , 7 5 0 ) を 得 る 。

上記化合物 を ア セ ト ン （ 1 5 m l ) と 水 （ 3 m l ) と の混液 に 瑢解 し 、 ア ン バ ー ラ イ ト C G — 1 2 0 ( H 型） 8 . 0 を 加 ぇ 5 0 〜 6 0 °0 で 2 時間撹拌す る 。 反応液 を ^過 し 、 ^液 に薛酸 ェ チ ル お よ び氷 を 加 え有 機曆 を 分取 す る 。 有機層 を 飽和食塩水 で洗浄後 、 無水 硫酸 ナ ト リ ウ ム で乾燥 し 、 減圧濃縮 し て 油状 の 3 , 4 ー ジ ヒ ド、 α - 2 — . （ さ ， 4 一 ジ メ ト 'ギ シ フ エ ニ ル ） 一 4 — メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 — （ 3 — ォ キ ソ プ ロ ビ ル ） — 2 H - 1 , 4 — ペ ン ゾ チ ア ジ ン （ 化 合物 N o . 3 7 ) 2 . l g ( 5 7 . 3 % ) ( C I R ： n e a t , en? ) 1 7 2 6 , 1 6 5 8 , 1 5 8 0 , 1 2 4 3 , 1 2 2 0 )

上記化合物 の メ タ ノ ー ル （ 2 0 m l ) 溶液 に 、 N — メ チ リレ ー 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シ フ ヱ ネ チ リレ ア ミ ン 塩 酸 塩 （ 4 . 5 g ) 、 モ レ ギ ュ ラ ー シ 一 ブ 3 A ( 2 . 0 g ) お よ び 水 素化 シ ァ ノ ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム ( 0 . 4 g ) を 加 え室温 で 1 時 間撹拌 す る 。 反応液 を 5月過 し 、 液 を 2 N 塩酸 で酸性 と し 、 減圧 ¾縮す る 。 濃縮液 を S酸 ェ チ ル で洗浄 し 、 水屠 を 水酸化 士 ト リ ウ ム で ア ル カ リ 性 と し た後 、 薛酸 ヱ チ ル で ¾ 出 す る 。 有 機屠 を 無水硗酸 ナ ト リ ゥ ム で乾燥後減圧澳縮す る 。 以 '下 実 施 例 2 と 同 様 に 操 作 し 標 記 化 合 物 0 . 4 g ( 1 1 . 1 % ) を得 る 。 ·

融 点 1 7 5 . 5 〜 1 7 7 で （'薛酸 ヱ チ ル ）

I R : 3 4 0 8 , 2 5 7 6 , 1 7 1 8 , 1 6 4 7 ,

5 8 6 5 0 9 , 2 5 3 2 3 5

1 1 8 1 1 5 ， 0 1 6 7 5 2

上記 と 同様 の方法 で以下 の化合物が得 ら れ る 。

♦ 3 , '4· '— ジ ヒ 'ド， α — 2'— ( 2 5 — ジ メ ト シ フ.ェ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 2 — [ 3 — （ 4 ー メ チ ル ビ ペ ラ ジ ノ ） プ π ビ ル ] 一 3 — ォ キ ソ 一 2 Η — 1 , 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン ニ シ ュ ゥ 酸塩 （化合物 Ν 0. 9 5 )

I R ： 3 3 3 1 , 2 8 2 5 , 1 6 6 3 , 1 5 8 2 , 1 4 4 3 , 1 2 5 5 , 1 1 8 0 , 7 6 2 実施例 2 7

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — メ ト キ シ ー 2 — [ 4 - [ 3 一 （ Ν — メ チ ル シ ク α へ シ ル ァ ミ ノ ） ブ ロ ボ ギ シ ] フ エ ニ ル ] 一 3 — オ ギ ソ ー 2 Η — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン 塩酸塩 （化合物 Ν ₀， 1 0 0 ) 2 — [ 4 - ( 3 - ク α ロ ブ ロ ボ ギ シ ） フ ヱ ニ レ ] - 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — メ ト ギ シ 一 3 — オ ギ ソ ー 2 Η - 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 0 . 3 g ， 化 合物 N 0 . 3 8 ) の ア セ ト ン （ 1 0 m 1 ) 瑢液 に ヨ ウ 化 ナ ト リ ウ ム （ 0 . 2 g ) を 加 え 1 時間還流下攪拌 す る 。. 反応液 を ^過 し 、 5戶液 を 減圧濃縮す る 。 残渣 を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 2 m l ) に 溶解 し 、 N — メ チ ル シ ク ロ へ ギ シ ル ァ ミ ン （ 0 . 5 m l ) お よ び 炭 酸 ナ ト リ ウ ム ( 0 . 2 s ) を 加 え 、 8 0 °C で 1 時 間撹拌す る 。 反応 液 を ク ロ 口 ホ ル ム と 2 N'塩酸 と の 混液 に 入れ 、 有機曆 を'分取 す る 。 機屠 を 減圧濃縮 し 、 澳縮液 を 酢酸 ェ チ ル と 1 N 水酸化 ナ ト リ ゥ ム 水溶液 と の 混液 に 入れ 、 有 機屠 を 分取 し 、 無水硗酸 ナ ト リ ウ ム で乾燥後 、 減圧潘 縮 す る 。 残 渣 を シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト で精 製 す る 。 得 ら れ る 油状物 を ^酸 ェ チ ル に 溶解 し 、 塩化水 素 の酢酸 ェ チ ル窑液 を 加 え る 。 析 出 す る 結 晶 を ^取 し て 標記化合物 0 . 3 g ( 7 3 . 7 % ) を 得 る 。

融 点 1 9 0 〜 1 9 2 で （分解） 、 （酢酸 ェ チ ル ー メ タ ノ ー ル ）

I R : 3 3 9 6 , 2 9 2 8 , 1 6 7 7 , 1 6 0 3 ， 1 5 8 2 , 1 5 0 8 , 1 4 7 7 , 1 3 2 2 , 1 2 4 4 , 1 2 1 8 , 1 1 7 7 , 1 0 7 4 上記 と 同様 の 方法 で以下 の化合 ^が得 ら れ る 。

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — メ ト キ シ ー 2 — [ 5 — メ ト ギ シ ー 2 — [ 3 — （ N — メ チ ル ー 3 , 4 ー ジ メ ト キ シ フ ヱ ネ チ ル ァ ミ ノ ） ブ ロ ボ ギ シ ] フ エ ニ ル ] 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン 塩酸塩 （化合物 N o. 1 2 9 )

R ： 3 3 9 2 6 5 4 , 5 8 2 , 4 6 4 ,

2 6 0 , 2 2 5

3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — [ 5 — メ ト キ シ ー 2 — [ 3 一 （ N — メ チ ル一 3 , 4 - ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ） プ D ボ ギ シ ] フ - ニ ル ] - 4 メ.チ ル ー 2 - メ チ ル チ オ 一 3 - オ ギ ソ ー 2 H — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ァ ジ ン 塩酸塩 （化合物 N o. 1 3 1 )

R : 3 4 0 4 , 2 9 2 4 , 6 5 5 , 5 8 3

1 5 0 9 , 1 4 9 2 , 1 2 5 9 , 2 3 4' ,

2 9 0 2 4

3 , 4 — ジ ヒ ド π — 2 — [ 5 — メ ト キ シ ー 2 — [ 3 一 [ N — メ チ リレ ー 2 — （ 3 , 4 ー ジ メ ト キ シ フ ェ 二 ル ） プ ロ ビ ル ァ ミ ノ ） ブ α ボ ギ シ ] フ エ ニ ル ] 一 4 ー メ チ ル ー 2 — メ チ ル チ オ 一 3 — ォ キ ソ 一 2 Η - 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン 塩 酸 塩 （ 化 合 物 N o . 1 3 3 ) 融 点 1 5 3 5 6 5 で （分 解 ） 、 （ 薛 酸 ェ チ ル ）

R : 3 3 9 2 , 2 9 2 0 , 6 5 4 , 5 8 3 ,

4 9 2 4 6 5 , 4 8 1 3 4 2

2 5 6 , 2 8 4 0 2 3

3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — [ 5 — メ ト キ シ 一 2 — [ 3 一 （ N — メ チ ル ー 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ レ ア ミ ノ ） プ ロ ボ キ シ ] フ ヱ ニ ル ] 一 4 ー メ チ ル ー 2 — ( 4 ー メ チ ル チ オ プ チ リレ ） 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン 塩 酸 塩 （ 化 合 物 N 0 . 1 3 5 )

I R 3 3 9 6 ， 2 9 1 2 ， 1 6 5 3 , 5 8 3 ,

4 9 4 5 9 , 3 4 2 5

1 2 3 3 2 1 6 1 4 3 0 2 4

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — メ ト キ シ ー 2 — [ 5 — メ ト キ シ ー 2 — [ 3 — [ N - メ チ ル ー 3 - ( 2 , 3 , 4 - ト リ メ ト ギ シ フ エ ニ ル ） プ α ビ ル ァ ミ ノ ] ブ π ボ ギ シ ] フ エ ニ ル ] 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 Η 一 1 , 4 - ベ ン ゾ チ ア ジ ン 塩 酸 塩 （ 化 合 物 Ν 0 . 1 4 0 ) 〇A\

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88000/98df/l3d 06 0/98 OM 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン 二塩酸塩 （ィヒ合物 N 0. 1 5 6 ) ジ o C

I R ： 4 3ヒ 1. 6 6 5 , 1 6 0 3 , 1 5 8 3 , 1 4 7 7 ,

)一ド、

3 2 0 , 2 6 6 , 2 0 3 4 5

1 0 2 5 一 .

4

ブ一

実施例 2 8 3 , 4 ー ジ ヒ ド' ロ ー 4 ー メ チ ル ー 2 — [ 4 一 [ 4 -

C N 一 メ チ ル ー 3 ， 4 ー ジ メ ト ギ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ) プ ト ギ シ ] フ ヱ ニ ル ] 一 2 — メ チ ル チ オ 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H 一 1 4 ぺ ン ゾ チ ア ジ ン 塩 酸 塩 （ 化 合 物 N 0. 1 2 一 ロ モ ブ ト キ シ ） フ ヱ ニ ル ] 一 3

， 一 メ チ ル ー 2 — メ チ ル チ オ 一 3 — オ ギ ソ 一 2 H 4 一 ベ ン ゾ チ ア ジ ン （ 1 . 0 g ， 化合物 N 0. 4 2 ) お よ び N — メ チ ル ホ モ ベ ラ ト リ ル ァ ミ ン （ 0 . 7 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ( 5 m l ) 溶 液 に 炭酸 ナ ト リ ウ ム ( 0 . 4 g ) を 加 え 、 7 0 で で

1 時 間撹拌す る 。 反応液 を ク ロ 口 ホ ル ム と 2 N 塩酸 と の混液 に 入れ 、 有機曆 を 分取 す る 。 有機屠 を 減圧濃縮 し 、 ¾g縮液 を薛酸 ヱ チル と 2 N 水酸化 ナ ト リ ウ ム 水 溶 液 と の 混液 に 入れ 、 有機 曆 を 分取す る 。 有機曆 を 飽和 食塩水 で洗浄 し 、 無 水硫酸.ナ ト リ ウ ム で乾燥後 、 減圧 濃 縮 す る 。 残 渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク Q マ ト で精 製 す る 。 得 ら れ る 油状物 を 酢 酸 ェ チ ル に 溶 解 し 、 塩 化 水 素 の 酵酸 ェ チ ル溶液 を 加 え 、 析 出 す る 結 晶 を 取 し 瘵 記 '化合 物 1 . 0 g ( 7 4 . 3 % ) を 得 る 。

融 点 1 4 6 〜 1 4 7 . 5 °C 酸 ヱ チ ル ー メ タ ノ 一 ル ）

R ： 3 4 0 0 2 9 6 , 2 5 8 4 , 6 5 4 ,

6 0 2 , 5 8 3 5 0 6 4 6 4 ,

3 1 2 5 3 , 4 0 0 2 3 上 記 と 同 様 の 方 法 で以 下 の 化合 物 が得 ら れ る 。

3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — メ ト ギ シ 一 2 — [ 5 — メ ト キ シ 一 2 — [ 4 - ( N — メ チ ル ー 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ ネ チ ル ァ ミ ノ ） ブ ト キ シ ] フ エ ニ ル ] 一 4 一 メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H - 1 , 4 — べ ン ゾ チ ア ジ ソ 塩 酸塩 （化合物 N o . 1 3 0 )

I R : 3 4 0 0 , 2 9 2 4 , 1 6 6 2 ， 1 5 8 4 ,

4 9 2 , 4 1 9 ， 1 3 5 0 , 2 6

2 2 2 4 3 0 2 6 , 7 5 3

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — [ 5 — メ ト ギ シ 一 2 — [ 4 一 （ N — メ チ ル ー 3 , 4 ー ジ メ ト ギ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ） ブ ト ギ シ ] フ エ ニ ル ] 一 4 ー メ チ ル ー 2 — メ ' 9 9 T ' ε 9 9 ΐ ' 0 Ζ 6 2 ' 0 0 ャ ε : Η Ι ( ー — ^ ι Oo 2 T 〜 2 2 T 、 ' 韁

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3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 3 — ジ メ ル ア ミ ノ ブ 口 ビ ル ） 一 2 — [ 4 - [ 4 - ( Ν — メ チ ル ー 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ ヱ ネ チ ル ァ ミ ノ ） ブ ト ギ シ ] フ エ ニ ル ] 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ キ ソ 一 2 Η — 1 , 4 - ペ ン ゾ チ ア ジ ン ニ シ ュ ゥ 酸塩 （化合物 Ν 0. 1 6 1 ) 融 点 1 2 2 〜 1 2 5 で （ 酸 ェ チ ル ー メ タ ノ ー ル ）

I R ： 3 4 0 4 , 2 6 4 4 , 1 7 1 6 , 1 7 0 0 ,

1 6 3 6 , 5 0 8 , 1 4 6 4 , 3 9 9 ,

3 5 0 "2 3 5 7 7. 7 8

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ビ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 2 - [ 4 - [ 4 一 [ Ν — メ チ ル ー 3 — ( 2 ， 3 ， 4 ー ト リ メ ト キ シ フ エ 二 ル ） プ 口 ピ ル ア ミ ノ ] ブ ト ギ シ ] フ エ ニ ル ] — 3 — オ ギ ソ 一 2 Η — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン 二塩酸塩 （化合 物 Ν 0. 1 6 2 )

I R 3 3 7 2 2 6 5 2 6 4 7 1 9 0

1 4 6 0 , 2 4 9 0 9 3 , 0 - 1 0

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2 5 6 , 1 2 2 1 1 5 4 , 1 1 0

3 , 4· — ジ ヒ ド、 Q — 2 , 4 — ジ メ チ ル ー 2 — [ 4 -

[ - ( N — メ チ ル ー 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ） ブ ト ギ シ ] フ エ ニ ル 〗 一 3 — オ ギ ソ 一 2

H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン シ ユ ウ 酸塩 （化合物

N 0. 1 0 8 )

融 点 1 4 6 〜 1 4 8 で （分解） 、 （ イ ソ プ ロ パ ノ ー ル ）

I- R ： 3 3 8 8 ， 2 9 2 0 , 1 6 5 0 , 1 5 0 9 ,

1 4 5 7 , 3 6 9 2 3 7 , 1 1 7 9 ,

1 5 4 , 0 2 2 , 7 5 1

3 , 4 - ジ ヒ ド Q — 4 ， 7 — ジ メ チ ル 一 2 — [ 5 — メ ト キ シ ー 2 — [ 4 - ( N — メ チ ル 一 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ） ブ ト キ シ ] フ エ ニ ル ] 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 ， 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン シ ュ ゥ 酸塩 （化合物 N o . 1 3 8 )

融 点 1 4 8 〜 ； 1 5 0 で （ ヱ タ ノ ー ル ）

I R 6 7 2 , 4 9 8 4 6 4 , 2 5 5

2 3 9 , 2 8 1 3 2 , 0 3 1

8 0 6 4 7 5 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ， 7 - ジ メ チ ル ー 2 — [ 4 一

[ - ( Ν — メ チ ル ー 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ） ブ ト ギ シ ] フ ヱ ニ ル ] 一 3 — オ ギ ソ ー 2 Η — 1 , 4 - ペ ン ゾ チ ア ジ ン シ ユ ウ 酸塩 （ 化 合 物 Ν 0. 1 1 1 )

融点 9 9 〜 ： L 0 2 で

I R 2 9 2 , 1 6 4 7 , 6 0 3 5 0 7

4 9 3 , 4 5 3 9 6 ， 1 2 3 3 ，

7 3 3 4 ， 0 2 1 , 4 9 2

7 — ク ロ ロ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — [ 5 — メ ト キ シ ー 2 一 [-4 一 （ Ν — メ チ ル ー 3· ,· 4-— ジ メ · ト ギ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ） ブ ト ギ シ ] フ エ ニ ル ] - 4 ー メ チ ル - 3 — オ ギ ソ ー 2 Η — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン フ マ ル酸塩 （化合物 N o . 1 3 9 )

融点 7 1 〜 7 5 ¾

R 3 3 8 0 6 5 3 , 4 9 8 4 6 4

1 2 5 9 1 2 3.5

7 — ク α α 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー メ チ ソレ ー 2 — C 4 - [ 4 ( N — メ チ ル ー 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ァ ノ ） ブ ト ギ シ ] フ エ ニ ル ] - 3 — オ ギ ソ ー 2 H - , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン フ マ ル酸塩 （ 化合物 N 0 . 1 ) 一

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3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 , 4 - ジ メ チ ル ー 2 [ 4 - [ 5 — （ N — メ チ リレ シ ク ロ へ キ シ ル ァ ミ ノ ） ベ ン チ ル オ ギ シ ] フ エ ニ ル ] 一 3 — オ ギ ソ 一 2 H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン . シ ユ ウ 酸 塩 （ 化 合 物 N 0 . 1 0 9 )

融 点 1 4 9 〜 ； L 5 1 。C ( イ ソ ブ α パ ノ ー ル 一 II 一 へ サ ン ） '

I R : 3 4 0 4 , 2 9 2 4 , 2 8 5 6 , 1 6 5 2 ,

5 0 6 1 4 6 7 , 4 0 0 3 4 8

2 7 7 1 2 4 3 7 9 1 0

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3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ， 7 — ジ メ チ ル ー 2 - [ 5 - メ ト ギ シ 一 2 — [ 5 - ( N — メ チ ル シ ク ロ へ キ シ ル ァ ミ ノ ） ペ ン チ ル オ ギ シ ] フ エ ニ ル ] 一 3 — オ ソ 一 2 .H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン シ ユ ウ 酸塩 （化合 物 N 0. 1 2 4 )

融 点 8 5 〜 8 7 °C ( イ ソ ブ ロ ノヽ ' ノ ー ル 一 n —へ ギ サ ン ） 一 — 一 ε — ί ( — ^ Δ [ 古 ^ ^ ^

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88000/98df/lDd 06^50/98 OM 1 ， 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン シ ユ ウ 酸塩 （化 合 物 N o . 1 1 5 )

融 点 1 2 0 〜 1 2 3 °C ( エ タ ノ ー ル一 イ ソ プ Ο ビ ル ヱ一テ ル ）

I R ： 3 4 0 0 , 1 6 6 0 , 1 6 0 7 , 1 4 7 4 ,

2 3 8 , 7 4

3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ， 4 一 ジ メ チ ル ー 2 — [ 5 - メ ト ギ シ ー 2 — [ 3 — [ N — メ チ ル ー 2 - ( 3 , 4 ー メ チ レ ン ジ オ シ フ エ ノ ギ シ ） ェ チ ル ァ ミ ノ ] プ ロ ボ ギ シ ] フ エ ニ ル ] — 3 — ォ キ ソ 一 2 H — 1 ,

4 一 べ ン ジ、 ' チ ア ジ ン フ マ ル 酷 塩- ( ィ匕 合 物 N 0 . 1 3 )

融 点 1 3 3 〜 1 3 4 °G ( 酸 ヱ チ ル ）

I R ： 3 3 9 2 , 1 6 5 4 , 1 4 7 8 , 1 2 7 1 ,

2 6 0 2 2 ， 0 3 4 , 7 4 8

3 , 4 - ジ ヒ ド ロ 一 2 , 4 — ジ メ チ ル一 2 - [ 5 — メ ト ギ シ ー 2 — [ 4 - [ N — メ チ ル ー 2 — （ 3 , 4 ー メ チ レ ン ジ オ ギ シ フ ヱ ノ キ シ ） ェ チ ル ァ ミ ノ ] ブ ト キ シ ] フ エ ニ ル ] 一 3 — ォ キ ソ 一 2 H - 1 , 4 一 ベ ン ゾ チ ア ジ ン フ マ ル酸塩 （化 合 物 N o. 1 4 4 ) 融 点 1 2 0 〜 ； L 2 1 °C ( ^酸 ェ チ ル ） R 3 3 8 8 ， 2 9 2 0 ， 6 5 4 , 4 7 8

1 2 7 2 2 1 3 , 1 8 3 0 3 4 実施例 2 9

3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ブ 口 ビ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 2 — [ 4 - [ 3 — （ N — メ チ ル シ ク D へ ギ シ ル ァ ミ ノ ） プ ロ ボ ギ シ ] フ エ ニ ル ] — 3 ー ォ キ ソ ー 2 H - 1 , 4 — べ ン ゾ チ ア ジ ン ニ シ ュ ゥ 酸塩 · 1 ノ 2 水和物 （化合物 N o. 1 5 9 )

3 ， 4 一 ジ ヒ ド D — 2 — （ 3 — ジ メ チ リレ ア ミ ノ プ ロ ビ ル ） 一 2 — （ 4 一 ヒ ド、 α ギ シ フ ヱ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 - ォ キ ン 一 2 Η — 1 ， 4 - ベ ン ゾ チ ァ ン （ 1 . g ， 化 合 物 Ν 0. 7 5 ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド

( 5 m 1 ) 溶液 を 6 0 %水 素化 ナ ト リ ウ ム （ 0 . 2 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 3 m l ) 懸濁液 に 窒素雰 囲 気下 、 撹拌 し な が ら 滴下す る 。 滴下終 了 後 、 室温 で 1 5 分間撹拌 し 、 N — （ 3 - メ タ ン ス ル ホ ニ ル オ ギ シ プ ロ ビ ル ） 一 N — メ チ ル シ ク ロ へ ギ シ ル ア ミ ン の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 溶 液 （ N — （ 3 — メ タ ン ス ル ホ ； ル オ ギ シ プ ロ ビ ル ） 一 N — メ チ ル シ ク ロ へ シ ル ァ ミ ン

*^i 1 3 . 8 g お よ び .ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 0 . 7 m i を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 6 m l に 加 え 、 撹拌後 過 し て 調製） を 加 え 、 5 5 で で 1 時間撹拌す る 。 反お液 を ^酸 ェ チ ル と 1 N 塩酸 と の混液 に 入れ、 水屠 を 分取す る 。 水曆 を ク ホ ル ム で洗铮後 、 2 Ν 水酸化 ナ ト リ ゥ ム 水 溶 液 で ア ル カ リ 性 と し 、 ^ 酸 ェ チ ル で抽 出 す る 。 有機屠 を 飽和食塩氷 で洗浄 し 、 無水 ¾酸 ナ ト リ ウ ム で乾燥後 、 減圧 ¾縮 す る 。 澳縮液 に シ ユ ウ 酸 の エ タ ノ ー ル溶液 を 加 え 、 析 出 す る 結晶 を 取 し 標記化合物 1 . 7 g ( 6 0 . 7 % ) を 得 る 。

融 点 1 6 5 〜 1 6 7 で （ 分 解） 、 （ ヱ タ ノ 一 ル ー 水） ,

I R ： 3 4 2 0 , 2 6 4 0 , 1 7 1 6 ， 1 7 0 0 , ' 1 6 4 4 , 1 6 0 7 , 1 5 8 4 , 1 5 0 5 ,

1 2 4 0 , 1 2 1 6 , 1 1 7 7 , 7 1 9

上記 と 同様の 方法 で以下 の化合物が得 ら れ る 。

• 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — メ ト キ シ 一 4 一 メ チ ル一 2 一 [ - [ 3 — （ N — メ チ ル シ ク ロ へ ギ シ ル ァ ミ ノ ) プ α ポ キ シ ] フ エ ニ ル ] 一 3 — オ ギ ソ ー 2 Η — 1 ， 4 - ペ ン ゾ チ ア ジ ン 塩 酸 塩- ( 化 合 物 Ν 0 . 1 0 1 )

I R : 3 3 3 8 , 2 9 2 0 , 2 8 5 6 , 2 5 8 4 , 1 6 6 0 ， 1 6 0 4 , 1 5 0 8 ， 1 4 6 2 , 1 4 5 6 , 1 3 5 0 , 1 2 4 5 , 1 2 2 5 2 — シ ァ ノ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー メ チ ル ー 2 — [ - [ 3 - ( N — メ チ ル シ ク ロ へ キ シ ル ァ ミ ノ ） プ ロ ボ ギ シ ] フ エ ニ ル ] 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン 塩 酸塩 （化合物 Ν α. 1 0 2 )

I R : 3 4 0 4 , 2 9 2 4 , 2 6 0 8 , 2 2 4

6 6 4 , 6 0 4 , 1 5 8 3 , 5 0 8 ,

1 4 6 7 , 1 2 5 1 , 1 1 8 1 , 7 5 3

2 — （ N — ァ セ チ ル メ チ ル ァ ミ ノ ） 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー メ チ ル ー 2 — [ 4 - [ 3 — （ N — メ チ ル シ ク ロ へ ギ シ ル ァ ミ ノ ） プ ロ ボ ギ シ ] フ エ ニ ル ] 一 3 — オ ギ'ソ — 2 H'— 1 ， 一 'ぺ ン ゾ チ ア ジ ン (化'合 ½ N 0. 1 0 4 )

融 点 1 1 9 〜 1 2 0 °C ( イ ソ プ ロ ビ ル エ ー テ ル ー メ タ ノ 一 リレ ）

R ： 2 9 1 6 2 8 4 8 6 5 6 6 0 6 ,

5 8 1 5 0 9 4 6 6 3 0 1

2 8 4 , 1 2 4 9 , 1 7 9 1 4 5

2 - [ 4 - [ 3 - ( 4 - ベ ン ジ ル ビ ベ リ ジ ノ ） プ ロ ボ ギ シ ] フ エ ニ ル ] 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 3 ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ビ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — ォ ギ ソ ー 2 H — 1 ， 4 - ベ ン ゾ チ ア ジ ン ニ シ ュ ゥ 酸 塩 （化合 物 N o . 1 6 3 ) R 3 0 2 4 , 3 0 1 6 , 2 7 2 5 , 6 5 5 ,

1 5 9 ， 4 2 3 2 4 4 , 0 2 5

2 — [ 4 - [ 3 — [ 4 - ( 4 - ク n 口 べ ン ゾ ィ ル ） ビ ペ リ ジ ノ ] プ ロ ボ ギ シ ] フ ユ ニ ル ] 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ブ a ビ ル ） - 一 メ チ ル 一 3 — オ ギ ソ ー 2 Η — 1 , 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン ニ シ ュ ゥ 酸塩 （化 合物 Ν (3. 1 6 4 )

I R ： 1 6 5 8 , 1 5 8 8 ， 1 1 ， 1 3 0 5 ，

2 7 8 , 2 6 2 2 2 0 0 4 8 ,

0 2 4 , 7 3 3

3 ， 4 二 ジ ヒ ド σ — 2 .， 4 一 ジ メ チ ル ー 2 — [ 2 —

( 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ボ ギ シ ） 一 5 — メ ト キ シ フ エ ニ ル ] 一 3 — ォ キ ソ 一 2 Η — 1 , 4 一 ペ ン ゾ チ ァ ジ ン フ マ ル 酸塩 （化 合 物 Ν 0. 1 2 1 )

融 点 1 5 4 〜 1 5 5 . 5 °C ( イ ソ プ ロ ノく ノ ー ル 一 n 一 へ ギ サ ン ）

R 3 4 0 4 , 2 9 2 8 , 6 5 4 , 5 8 4 ,

4 7 2 , 3 4 2 , 1 2 7 5 ， 2 5 8

1 2 1 5 0 3 8 , 9 8 0

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 , 7 — ジ メ チ ル ー 2 — [ 2 — ( 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ボ ギ シ ） 一 5 — メ. ト キ シ フ エ ニ ル ] - 3 - ォ キ ソ 一 2 H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ァ ジ ン フ マ ル酸 塩 （ 化 合 物 N o . 1 2 3 )

融 点 1 6 3 〜 1 6 4 °C ( エ タ ノ ー ル ）

R ： 6 6 4 , 4 9 3 3 5 2 , 1 2 7 9

2 4 5 2 1 9 0 4 9

3 ， 4 一 ジ ヒ ド、 α — 4 , 7 — ジ メ チ ル ー 2 マ [ 4 - ( 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ボ ギ シ ） フ エ ニ ル ] 一 3 一 ォ キ ソ 一 2 Η — 1 , 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン フ マ ル 酸塩 （化 合物 N o. 1 1 0 )

融 点 1 2 0 〜 1 2 2 °C ( エ タ ノ ー ル ）

R 6 5 6 0 4 , 4 9 3 1 6 7

1 3 5 0 , 1 .2 9 7 , 2 3 8 , 7 2 ， 9 7 8 , 8 0 2

7 — ク α ロ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド、 ロ ー [ 2 — （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ブ a ボ ギ シ ） 一 5 - メ ト ギ シ フ エ ニ ル ] 一 4 一 メ チ ル 一 3 — ォ キ ソ 一 2 H — , 4 一 ペ ン ン チ ア ジ ン フ マ ル酸 塩 （化 合物 N o . 1 2 5 )

融 点 1 8 4 〜 ； L 8 6 で （ ヱ タ ノ 一 ル ）

I R ： 3 3 8 0 , 1 6 5 4 , 1 4 7 0 , 1 2 3 8 , 1 2 1 1

7 — ク ロ ロ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — [ 4 - ( 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ブ ロ ボ シ ） フ エ ニ ル ] 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ン フ マ ル酸塩 （化合物 N o . 1 1 3 )

融点 1 6 1 〜 1 6 3 で （ エ タ ノ ー ル ）

I R ： 3 4 0 0 , 1 6 5 9 , 1 4 7 3 , 1 2 3 8 , 6 4 4 実施例 3 0

3 , ' 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 - [ 4 - ( 3 - ジ メ チ ル ア ミ ノ ブ C ボ ギ シ ） フ エ ニ ル ] 一 2 — （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ブ 口 ビ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 , 4 一 べ .ン ゾ チ ア ジ ン ニ シ ュ ゥ 酷塩 · 1 ：/ 2 エ タ ノ ー ル付加物 （化合物 N 0. 1 5 7 ) '

3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ ギ シ フ エ ニ ル ) 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ソ ー 2 H — 1 ， 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン （ 3 . 0 g ) お よ び 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ブ 口 ビ ル ク CI リ ド塩酸塩 （ 2 . 1 ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド （ 1 2 m l ) 溶 液 を 6 0 % 水 素 化 ナ ト リ ウ ム （ 1 . 0 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 （ 5 m l ) 懸濁液 に 窒 素 雰 囲 気 下 、 撹 拌 し な が ら 滴 下 す る 。 滴下 了 後、 8 5 〜 9 0 で で 3 . 5 時間撹拌 し 、 反応液 を ベ ン ゼ ン と 水 と の混液 に 入れ 、 有機屠 を 分取 す る 。 有櫬曆 を 1 N 水酸化 カ リ ウ ム 水溶液 、 次 い で飽和食塩水 で洗 浄 し 、 無 水 硗酸 ナ ト リ ウ ム で 乾 燥後 、 減 圧 ¾縮 す る 。 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク D マ ト で 精 製 す る 。 得 ら れ る 油 状 物 を S酸 ェ チ ル に 溶解 し 、 シ ユ ウ 酸 の 酢酸 ェ チ ル 溶 液 を 加 え 、 折 出 す る 結 晶 を ^ 取 し 檫 記 化 合 物 2 . 0 g ( 2 8 . 1 % ) を 得 る * ·

融 点 1 4 0 . 5 〜 1 4 3 で （ 分解） 、 （ ヱ タ ノ 一 ル 一 氷）

R 3 4 2 0 , 2 6 7 6 , 7 8 7 0 1

6 3 8 , 1 6 0 7 ， 5 8 4 , 5 0 9

2 7 7 , 2 2 8 , 1 9 , 7 8 実 施例 3 1

3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — [ 5 — メ ト ギ シ ー 2 — [ 3 一 [ N — メ チ ル ー 2 — （ 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ ヱ ニ ル ) プ π ビ ル ァ ミ ノ ] ブ ロ ボ ギ シ ] フ エ ニ ル 〗 一 4 ー メ チ ル ー 2 — メ チ ル チ オ 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H — 1 ， - ベ ン ゾ チ ア ジ ン 塩 酸塩 （化 合物 N 0. 1 3 3 )

3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 2 — ヒ ド ロ ギ シ 一 5 — メ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 2 — メ チ ル チ オ 一 3 一 ォ キ ソ - 2 H — 1 ， 4 - ペ ン ゾ チ ア ジ ン （ 5 . 2 g ， 化合 物 N o. 8 ) 、 /3 — ク ロ 口 プ ロ ビ オ ン ア ル デ ヒ ド ジ ェ チ ル ァ セ タ ー ル （ 3 . 0 g ) お よ び N — メ ^ ル 一 2 - ( 3 ， 4 — ジ メ ト シ フ エ ニ ル ） ブ 口 ビ ル ア ミ ン 塩酸塩 （ 5 . 2 ) を 用 い 、 実旌例 2 6 と 同様 に操作 し て 、 2 — [ 2 — （ 3 ， 3 — ジ エ ト キ シ プ ロ ボ ギ シ ） - 5 - メ ト キ シ フ エ ニ ル ] 一 3 ， 4 - ジ ヒ ド ロ ー 4 一 メ チ ル ー 2 — メ チ ル チ オ 一 3 — ォ キ ソ 一 2 H — 1 , 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン 4 . 7 g ( 6 . 9 % ) 、 （化合.物 N o . 2 1 ) ( ( I R ： n e a t ， α3 ) 1 6 6 0 , 1 5 5 5 , 1 0 4 8 , 7 5 0 ) 、 3 , 4 — ジ ヒ ド α — 2 —

[ 5 — メ ト キ シ ー' 2 — （ 3 — オ ギ ソ ブ π ボ キ シ ） フ エ ニ ル ] 一 4 一 メ チ'ル ー 2 - メ チ ル チ オ 一. 3.— ォ キ ソ 一 2 Η — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン 2 . 8 g ( 7 2 . 0 % ) , (化合物 N o . 2 2 ) C ( I R : n e a t , ci3 ) 1 7 2 2 ， 1 6 5 8 , 1 5 8 8 , 1 0 3 6 , 7 4 8 ) お よ び標記化合物 0 . 6 g ( 1 2 . 8 % ) 、 融点' 1 5 3 〜 1 5 6 . 5 で （分解） を 得 る 。

fc o. R a R R z

1 4一 OH -n 一 II -C 1 -H Z 4一 OH -II 一 C 1 -H

-^CII3

3 2— OH 5 -OCH 一 C 1 一 II

— ^C"3

4 4一 OH -H -H -OCII -II 5 4一 OH -II - ₃ -II

-^CIIa a

6 2 - OH 5-OCH -cii -H

3 3 -°^CII 3_a

7 4一 OH -II CH -SCH -11 a

8 2— OH 5-OCII CH -scii_a -II 9 4一 OH -II CII

10 4一 OH -H CH - -H

-CN -II 1 1 4一 OH 一 H CH 一 Oil -H 12 2 -OH 5-OCH CH -H

3 -^CH3

13 4一 OH 一 H CH

3 ^c"₃ 一 II 1 2 -OH 5 -OCJl -CH. -II 7-CII

G

15 4一 OH 一 H CH -II 7-CII

3

m き

2

化娜 ο· R n R⁴ z

16 2 - OH 5-OCII -CH -II 7— C 1

3 3

17 4一 OH 一 H. CH -II 7-C 1 18 2— OH 5-OCH CH CH (CII₃)₂ -II

3

19 4— OH -H ■CH CH (CII₃)₂ -II

3

20 4-OCOCH„ -H -CH -OCII -II

3 3 3

21 2-OCH CH„ CH (OC„ HJ„ 5-OCH -CH SCII -H

2 2 2 52 3 3 3

22 2-OCII CH„ CHO 5-OCH -CH -SCII 一 II

2 2 3 a 3

23 4-OCH„一 CH— CH„ -H -CH -CN 一 H

² ヽ ( ²

24 4一 OCII, CH (OH) CH₂ -CN -II 25 2 - OCH„ CH (OH) CH„ -H

2 2

-°^CII3 26 2-OCII CH (OH) CH„ NHC (CH丄 5-OCH, -CH N (CH JCOCII -II

2 2 33 3 3 3 3

88000/98df/l3d 06 SO/98 OM

Z 6

88000/98df/X3d 06 SO/98 O 。M i98/

0 H- ^Z(^CHO) HD- HO— C '—HDO-9

0 I 0-Z. G

H— HO- H— 0 I D-L H- HD H- 0 I 0-Z, H- C. H0- H- 0 I 0-Z H- HO G HOO-9 0 I 0-Λ C

H— HO 'H—OO - S o. I 0-Z. H- c. HO— ε Ή. οο-s

Z H z

[ 2 • 3 ·'. 7 8 化脚 (！. n* U R R Π Z o

66 -OH -H -II -II 一 ^C1I3 -^CH3

67 2 -OH 5 - OCH₃ -II -H

— ^CH3 一 ^C"3

68 4-OCOCH -II -II -II it — ^C"3 一 ^CH3

69 4-OH 一 11 一 COC1I -II 一 ^CH3 -^C,I3 3

70 4-OCOCII -II 一 COCI ' -H u — ^c"₃ -^CIIa 3

71 2 -OH 5-OCH 一 COCl'し -II u -^CIIa 一 ^c"₃ 3

72 2-OCOCH 5 - O C H„ -COCH -H

3 一 ^CH ₃ -^CIIa 3

73 5-OCH„ -COCH, -II

3 -^C,,G — ^c"a

74 2-OCH_ft CH— CH_rt 5-OCH_r -COCII -II

2 s / 2 -^CIIo 一 ^CH3 3

9 S

88000/98df/X3d 06^50/98 OAV ¾ 4 fc¾ き

3

IfoNo. R R R R

OC

*2

86 2-OCH 5-OCH -CH, -CH. OC

3 3 ^CH2 \

OC II II

II

*1 フ

89 2-OCH 5-OCH„ -CH -CH.

3 ϋ 3 3. 一 ^(CH2 \

*2

90 2-OCH 5-OCH. -CH

3 3 3 - ^(CH2

*1 o

CII - (cii₂)₂o フ

4-OCH -H -CH.

3 3 (0 o

*2

92 4-0- (CH_n I ) -B -H -CH -CH. -Cll

4 3 3 3

*1

93 3— OCH 4-OCII CH.

3 3 ：) co

*2

94 3-OCH. 4- OCH. CH„ ^CH (OH) -{J)

3 3

*3

95 2-OCH. 5- OCII CH„ N-C II

3 3

4 ib¾ き . R R R R R

OCH

*3

g 6 2-OCH. 5— OCH' CH„ N- (CH .

3 3 \ _ I 2 2

-OCH,

*3

97 3-OCH. 4-OCII. CH„ N- (CH '„ OCII?

3 3 \-J 2 2

OCII

G

*1 シユウ rt 11

*2 u翁

*3 ニシュゥ融

⁶

.3

104 •N (CH ) COCH -CH

一 ^CH ₂ -II

-H -II

*3

107 -CH CH CII -C I -II

H

¾ 5 ife¾ き

4 5

化 < Iお No. R³ R R z

OCH

*2

11 -CH -H CII (CH₂₎₂ OCII₃ 7-CII₃

*3

11 -H -CH. -CH 7-C 1

i

*2

CH CH -CH. - (CH -II

0'

OCII

*2

CH一 CH (CH„)₂ CII 一 （CH OCII -II

、 3

O C H„

*2 OCH 3'

-^CII -II

*1： J!！膽

*2： シユウ雌

*3： フマ JJ1

化 。. R n R Z

*4

12 一 CH— -CH„ -II

22 -II

*4

23 CH CH, CH„ 7 - CII

3

*3

24 -CH. CII - 7 -CII,

3

29 -II

*1

30 一 CH— ■OCH. CH„ -II

3

OCH

*1

-CH, -SCH. -CH CCH₂) OCH -H

3 3 3

o o

c c c c

¾ 6 ½ き

.5

36

OCII

*1

CH -CH. CH ocu -II

05

30 I

88000/98df/l3d 06 SO/98 OAV ¾ 6 き

5

*2

156 -CH •N (CH ) COCH N-CH -CH-OH II

3 3 J 2 2

*i： a m

*2： 1

*3：シユウ跳

： フマ 11

*5： i ' 1/2細お

2 N、 6

R

N o 2ソ p a

7

3

化 。 R n R R Z

*1

57 CH. ■CH -CH. -CH CII

3 3

.*2

58 -CH„ -CH„ -CH„ -CH -CII

3 3 3 3

159 CH. CH " CH -CH.

60

CII-O. _OCII

*4

62 C II CH -CH CII -H 一 （c"₂)_a"(0)"^0CH a a

*2

63 .CH' CH -CII CII -II

3

*2

64 -CH„ ■ co-(C \-c I -CH CH. -H

1

*1 ニシュゥ ill · 1ノ 2ェタノ一ル 力 irtお

*2 ニシュゥ ¾ ！

*3 ニシュゥ港 «1· i/2Amb

n j删 1

薬理作 用

カ ル シ ウ ム 拮 抗 剤 は 、 多 く の 疾 患 の 治 療 に 効 果 が あ る だ け で な く 、 種 々 の 飭 に お け る 興 奢 一 収 縮 連 関 を 説 ^ す る た め の 有 用 な 研 究 試 料 と も な る A. Fleckenste in , Ann. Rev . Phariaco l . , 17 , 149 166 , 1977 ) ο

そ こ で 、 *発 明化合物 の カ ル シ ウ ム 拮抗作用 を 調 ぺ た 。

薬理試験 I - 子 宮 , 結腸紐'お よ び門脈 の 平滑飭 に お け る 活動電位 は ガ ル シ ゥ ム イ オ ン に 怯存す る の で 、 こ れ ら の平滑飭 標本 は カ ル シ ウ ム 拮抗剤 の薬効検定 に 有用 で あ''る 。 モ ル モ ッ ト の 結腸紐標末 を 用 い る 方法 で化合物 の カ ル シ ^ ム 拮抗活性 を 測定 し た 。

krebs 液 を 満 た し た臓器浴 に 3 2 で で摘 出 し た モ ル モ ッ ト 結腸紐 を 懸垂 し 、 5 % の 炭酸 ガ ス を 含 ん だ酸素 を 吹 き 込 む 。 平衡 に 達 し た後 、 筋 を C a ^{+ +}除去 krebs 液 で洗 う 。 筋が元 の レ ベル ま で弛緩 し た 時 、 高 ¾度 の カ リ ウ ム を添加 し た C a ^{+ +}除去 krebs 液 に 懸垂す る 。 筋 を C a C 1 ₂ 添 加 前 に 5 分 間 被 験 化合 物 で前 処 置 し 、 C a C l ₂ ( 3 X 1 0 ^{_ 4}M ) に よ っ て 引 き お こ さ れ た収缩 を 等張性 に 記録 し た · 力 ル シ ゥ ム拮抗活性 は 、 C a ^{+ +}に よ リ 引 き お こ され た収縮 の 5 0 %抑制 ( I C ₅₀) を 示す被験化合物 の濃 度 で表 わ し た 。

*発明化合物 の 多 く は 1 X 1 0 _⁵ ( M ) 以 下 の I C 50値 を 示 し 、 優 れ た カ ル シ ウ ム 拮抗 活 性 を 示 し た 。 表 8 カ ル シ ウ ム 拮抗活性 化合物 N 0 . I C 50 C M )

8 0 7 . 1 X 1 0 -7

8 3 8 . 6 X 1 0 -7

1 0 3 5 . 3 X 1 0 -7

1 3 1 6 . 3 X 1 0 -7

1 2 6 . 3 X 1 0 - 7 ,.

1 7 4 . 2 X 1 0 -7

1 8 3 . 8 X 1 0 -7

1 5 0 8 . 9 X 1 0 -7 血中 の 血小板 は止血 に 重要 な役割 を は た すが 、 血栓 症 に も 重要 な要因 と な る 。. 血小板機能 の亢進状態 に お い て は 、 循環す る 血小板 が凝集塊 を 生 じ やす く 、 不整脈 、 心拍勖停止や心筋梗 塞 を 引 き お こ す。 従 っ て 、 こ れ ら の 心血管系疾患 は血 小板凝集 を 抑制 す る 事 に ょ リ 防 ぐ こ と が で き る 。 そ こ で 、 被験化合物 の in Y i tro に お け る 血小板凝集 に 対 す る 効果 を検定 し 、 そ れ ら が抗血小坂凝集活性 を 有す る 事 を 見 い 出 し た 。 - 薬理試験 Π

抗凝 固剤 と し て 3 . 8 % の ク ェ ン酸 ナ ト リ ウ ム を 血 液 の 0 . 1 倍量用 い て 、 麻酔 し た家兎か ら 血液 を 採取 し た 。

室溫 で 1 0 分間 6 5 0 r p m で遠 心分雜す る こ と に よ り 多血小板血漿 （ P R P ) を 単 § し た 。

P R P ( 0 . 2 5 m l ) を 種 々 の 澳度 の被験化合物 ( 1 ^ 1 ) で 3 7 °C 、 1 分間前 ¾置 し た 後 、 コ ラ 一 ゲ ソ ( 3- iL S / 1 ： 最終濃度）. 又 は . A D P ( 3 j M .: 最終瞜度） を 加 え 、' 凝集 を お こ し 、 そ の凝集 バ タ ン を 6 — チ ャ ン ネ ル ァ グ'レ ゴ メ ー タ ー （理化 I気） で記録 し た 。

' コ ン ト 口 ー ル実験 は 被験化合物 の代 り に 生理食塩水 を 用 い て行 っ た 。

抗凝集活性 は コ ン ト ロ ー ル に 対す る 5 0 %抑制 を 引 き お こ す被験化合物 の ¾度 で示 し た 。

*癸明化合物 の 多 く は 1 X 1 0 ^{_ 5} ( M ) 以 下 の

I c ₅₀値 を 示 し 、 優れ た抗凝集活性 を 示 し た 。

ま発明 化合物 は経 口 で も 非経 口 で も 投与す る こ と が で き る 。 剤 型 と し て は 、 剤 、 カ プ セ ル 、 顆 粒 、 散 剤 、 坐剤 、 注射剤 、 経皮吸収剤 、 点眼剤等が あ げ ら れ る 。 投与量 は症状 、 剤型等 に よ っ て块 め ら れ る が 、 通 常 、 1 日 l 〜 5 0 0 0 m g 好 ま し く は 1 0 〜 ； L 0 0 0 を 1 回 又 は数 回 に分 け投孚す る こ と が で き る 。 以下 に 製剤例 を 示す。

A ) 錠剤

太発明 化合物 と 賦型剤 を 混合 し 、 直接圧縮成型 し て 下記錠剤 を 得た 。

化合物番号 8 0 3 0 m g

乳糖 1 5 0 m g

結晶 セ ル ロ ー ス 5 0 ni g カ ル ボ キ シ 'メ チ ル セ ル ロ ー ス

カ レ シ ゥ ム 7 m g

_ ス テ ア リ ン 酸 _マ グ ネ シ ゥ ム— _3 m g _

計 2 4 0 m & 化合物番号 8 3 5 0 m g

¾耱 1 2 0 m g

結晶 セ ル ロ ー ス 6 0 m g

低置換度 ヒ ド O ギ シ プ G ビル

セ レ D — ス 7 m g ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 3 m g

計 2 4 0 m g 化力合物番号 0 3 6 0 m g ノレ

ボ 2 0 m g 日日 セ ル ロ ー ス 6 0 m g

シ

カ リレ ボ ギ シ メ .メ チ ル セ ル ロ ー ス

力 《)レ シ ゥ ム 7 m g ス テ ア リ ン マ グ ネ シ ウ ム 3 m s:

計 2 5 0 m g ルカ

ル Π

一シ

化合物番号 3 スク 4 0 m g 乳糖 ム 5 0 m g セ ル ー ス 5 0 m g

7 m g ス テ ア リ ン 酸 _マ グ ネ シ ゥ ム 3 m ¾_

計 2 5 0 m g

化合物番号 4 2 7 0 m g

1 1 0 m g

H

曰曰 セ レ ロ ー ス 6 0 m g ヒ ド ロ キ シ ブ G ビ ル

セ ル ロ ー ス 7 m g ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 3 m g

計 2 5 0 m g こ のボヒ よ ラ に し て 得 ら れ た錠剤 は 通 常 の フ ィ. ル ム コ 一 ド

テ ィ ン グ し て も よ く 、 さ ら に 糖衣屠 を コ ー テ ィ ン グ し

πビ

て も よ い 。 ·キ

ルシ

プビ

B ) 顆粒剤 セ α口

ルビリ

化合物番号 1 ルロ 7ド 3 0 m g

ン

乳糖 3 8 5 m g

ス

2 5 m s

5 0 m gr ス テ ア リ ン 酸 _マ グ ネ シ ウ ム. 1 _0 _ m g

計 5 0 0 m g

化合物番号 4 8 5 0 m g

3 6 5 m g ボ リ ビ 二 ル ビ 口 リ ド ン 2 5 m g ヒ ド ロ ギ シ ブ α ビ ル

セ ル ロ ー ス 5 0 m g タ レ ク 1 0 m g

計 5 0 0 m g ) 散剤 化合物番号 1 4 8 3 0 m g

5 0 0 m g デ ン プ ン 4 4 0 m g コ 口—ィ _ダ ル シ リ 力 3 0 m

計 0 0 0 m g - 5一一

化合物番号 1 5 0 5 0 m g 乳糖 2 5 0 m g 結晶 セ ル a — ス 1 0 m g ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 1 0.m f

4 5 0 m g

D ) カ プ セ リレ剤 化合物番号 8 0 3 0 m g 乳耱 1 0 0 m g 結晶 セ ル ロ ー ス 4 0 m g ヒ ド ロ ギ シ プ ロ ビ ル

セ レ ロ ー ス 5 m g

_ .テ ア リ ン マ グ ネ シ ウ ム 5 m

計 8 0 m g 化合物番号 8 3 5 0 m g

グ リ セ リ ン 3 2 9 8 m g

安息香贛 ブ チ ル 0 2. m g

計 3 8 0 m g 化合物番号 1 0 3 2 0 m g

グ リ セ リ ン 2 2 9 . 8 m g

安 息香 酸 ブ チ ^ 1 0 2 m g

計 2 5 0 m g

" 産業上 の利.用 可能性

太発明 は降圧作用 、 血小板凝集阻害作用 お よ び カ ル シ ゥ ム 拮抗作用 を 有 し 、 循環器系疾患 の治療剤 と し て 有用 な新親化合物 を 提供す る も の で あ る 。 "

Claims

請 求 の 範 囲

式 [ I ] で表 わ さ れ る 化合物 お よ び そ の 塩類

C I ]

[式 中 、 R ¹ お よ び R ² は 同一か又 は異 な っ て 、 水素 原子 、 低級 ア ル ギ ル基 、 ヒ ド ロ キ シ 基 、 低級ア ル コ ギ シ 基 、 ァ シ ル ォ キ シ 基 、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル ォ キ シ 基 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ニ ト ロ 基 、 ァ ミ ノ 基 、 低級 ア ル ギ ル ァ ミ ノ 基又 は 一 0 — B — を 示 し 、 該 低 級 ァ

ル コ キ シ 基 は ハ ロ ゲ ン 原子 、 ホ ル ミ ル基 、 低級 ア ル コ ギ シ 基 又 は エ ポ キ シ 基 で置換 さ れ て レ、 て も よ い 。 R ³ は 水 素原子 又 は低級 ア ル ギ ル基 を 示す。 R ^¾ は 水 素原子、 低级 ア ル ギ ル 基 、 シ ク π ア ル キ ル 基 、 ヒ ド ロ キ シ 基 、 低 级 ア ル コ キ シ 基 、 メ ル カ プ ト 基 、 低級 ア ル キ ル チ オ基 、 ァ リ ー ル チ オ 基 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 シ ァ ノ 基 、 ホ ル ミ ル低級 ァ ル ギ ル 基 、 低級 ア ル

7

ノ R

コ ギ シ 低級 ア ル キ ル基又 は 一 N 8 を 示す。 R ⁵ 、 R ⁸ 、 R ⁷ お よ び R ⁸ は 同 一 か 又 は 異 な つ て 、 水素原子 、 低级 ア ル ギ ル基 、 シ ク ロ ア ル ギ ル基、 ァ シ ル基 、 フ - ニ ル基 、 ピ リ ジ ル基 又 は置換低級 ア ル ギ ル基 を 示 し 、 フ ヱ ニ ル基 お よ び ピ リ ジ ル基 は 低級 ァ ル キ ル基 、 ヒ ド α キ シ基 、 低級 ア ル コ ギ シ基 、 低級 ァ ル キ レ ン ジ ォ キ シ基 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ニ ト ロ 基、 シ ァ ノ 基 、 低級 ア ル カ ノ ィ ル オ ギ シ 基 又 は ハ ロ ゲ ノ 低級 ァ ル ギ ル基 で置換 さ れ て い て も よ い 。 置換低級 ア ル ギ 基 の 置换基 ほ ヒ ド ロ キ シ墓 、 フ ヱ ニ ル基 、 フ ニ ル ォ キ シ 基 、 フ エ ニ ル カ ル ボ ニ ル 基 又 は ピ リ ジ ル 基 を 示 し 、 該 フ ヱ ニ ル基 、 フ エ ニ ル オ ギ シ 基 お.よ び フ エ ニ ル' カ ル ボ ニ ル墓 の フ ユ ニ ル環 お よ び ピ リ ジ ル基 は さ ら に 低級 ア ル ギ ル基 、 ヒ ド ロ ギ シ基 、 低級 ア ル コ キ シ基 、 低 級 ア ル ギ レ ン ジ オ ギ シ 基 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 ニ ト ロ 基 、 シ ァ ノ 基 、 低級 ア ル カ ノ ィ ル ォ キ シ 基又 はハ ロ ゲ ノ 低鈒 ア ル キ ル基 で置換 さ れ て い て も よ い ·

R ⁵ と R ⁸ 、 R ⁷ と R ° は 夫 々 一緒 に な っ て ビ ベ リ ジ ン 環 、 ビ ぺ ラ ジ ン 環 又 は モ ル ホ リ ン 環 を 形成 し て も よ く 、 ビ ペ リ ジ ン 環 お よ び ビ ぺ ラ ジ ン 瑷 は低級 ア ル ル基 、 フ エ ニ ル基 、 ヒ ド ロ キ シ低級 ア ル ギ ル基 、 フ エ 二 ル低鈒 ア ル ル基 、 フ エ 二 ル カ ル ボ ニ ル基 、 フ エ 二 ル カ ル ポ 二 ル 低 鈒 ア ル ギ ル 基 、 フ エ 二 ル ー （ ヒ ド ロ キ シ ） 低级 ア ル ギ ル基 、 フ ヱ ニ ル ー 低級 ア ル ケ ニ ル カ ル ボ ニ ル基又 は ナ フ ト キ シ ー （ ヒ ド ロ キ シ ） 低鈒 ア ル ギ ル基 で置換 さ れ て い て も よ く 、 上記 フ ヱ ニル基、 フ ヱ 二 ル低鈒 ア ル ギ ル基、 フ エ ニ ル カ ル ボ ニ ル基 、 フ エ 二 ル カ ル ボ ニ ル低級 ア ル ギ ル基 、 フ ヱ 二 ル ー （ ヒ ド ロ ギ シ ） 低級 ア ル キ ル基 お よ び フ ヱ ニ ル ー 低級 ア ル ケ ニ ル カ ル ボ ニ ル 基 の フ I ニ ル 環 は さ ら に 低 級 ア ル キ ル 基 、 低級 ア ル コ ギ シ 基 、 ア ル キ レ ン ジ オ ギ シ基又 は ハ ロ ゲ ン 原子 で置換 さ れ て い て も よ い 。

Z は 水 素 原 子 、 低級 ア ル ギ ル基 、 低鈒 アル j ギ シ 基 、 ヒ ド α キ シ基、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 シ ァ ノ 基、 ニ ト ロ 基'、 ハ ロ ゲ ノ 低級 ア ル ギ ル基 又 は低級 ア ル カ ノ ィ -ル ォ ギ シ を 示 す《

Α は直鎖又 は分枝 の低級 ア ル キ レ ン基 を 示す。

B は ヒ ド ロ ギ シ基 で置換 さ れ て い て も よ い直鎖又 は 分枝 の低級 ア ル ギ レ ン基 を 示す。

n は 0 又 は 1 を 示す。 但 し 、 n が 0 の と き 、 R ⁴ と Z が同時 に 水素原子 を 示す こ と は な い 。 ] R ¹ が ヒ ド π ギ シ 基 、 低級 ア ル コ ギ シ墓、 ァ シ ル ォ ギ シ 基 、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二 ル オ ギ シ 基 、 低級 ァ ル コ キ シ 置換低級 ア ル コ ギ シ 基 、 ハ ロ ゲ ン置換低級 ァ ル コ ギ シ基 、 ホ ル ミ ル置換低級 ア ル コ キ シ基又 は ェ ボ キ シ-置換低級 ア ル コ キ シ基 で あ る 請求 の範 囲第 項記載 の化合物。 R ² が水 素原子又 は低級 ア ル コ キ シ基 で あ る 請求 の 範 囲 第 1 項記載 の化合物。

5

. R ¹ が一 0 - B - N _β で あ る 請求 の範 囲第 1 項

- ヽ R ^b

記載 の化合物

. B が低 ァ ル レ ン基で あ る 請求 の範 囲第 4 項記 載載 の化合物。

.. B が ヒ ド、 π ギ シ 置換低級 ア ル ギ レ ン基 で あ る 請求 の 範 囲 第 項記載 の化合物。 . R ³ が低級 ア ル ギ ル基 で あ る 請求 の範囲第 4 項記 載 の化合物。 . R 。 が低級 ア ル ギ ル基 、 シ ク σ ア ル ギ ル基、 低級 ァ ル コ ギ シ置换 フ ェ 二 ル ー 低級 ア ル キ ル 基 又 は低級 ァ ル ギ レ ン ジ ォ キ シ置換 フ ヱ ニ ル ォ キ シ ー 低级 ア ル ル 基 で あ る 請求 の範 囲 第 4 項記載 の化合物。 R ⁵ と R ⁸ が一緒 に な っ て ビベ リ ジ ン瓖又 は ビぺ ジ ン環 を 形成 し て い る 請求 の範 囲第 4 項記載 の化 合物 。 0 . ビ ぺ リ ジ ン 環 の 置 換 基 が フ エ ニ ル カ ル ボ ニ ル 基 、 フ エ ニ ル .低級 ア ル ル 基 、 低 级 ア ル ギ ル 置 換 フ エ ニ ル カ ル ボ ニ ル基 、 低級 ア ル コ キ シ 置换 フ ヱ 二 ル カ ル ポ ニ ル 基 又 は ノヽ ロ ゲ ン置換 フ エ ニ ル カ ル ボ 二 ル基 で あ る 請求 の 範 囲第 9 項記載 の化合物。 1 . ビ ぺ ラ ジ ン 瓖 の置換基が ヒ ド ロ ギ シ 置換低級 ァ ル ギ ル基 で あ る 請求 の範 囲 第 9 項記載 の化合物。 2 . R ³ が水素原子又 は低級 ア ル キ ル基 で あ る 請求 の 範 囲第 1 項記載 の化合物。 3 . R ⁴ が水素 子 、 低級 ア ル キ ル基 、 低級 ア ル コ ギ シ基 、 ヒ ド ロ ギ シ基 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、' シ ァ ノ 基 、 ホ ル ミ ル基、 低級 ア ル キ ル チ オ基 、 ァ リ ー ル チ オ基

'又 は低級 ア ル コ ギ シ置換低級 ア ル キ ル 基 で あ る 請求 の 範 囲第 1 項記載 の化合物。

7

4 R

が ー N〔 。 で あ る 請求 の 範 囲第 1 項記載 の ヽ R ⁸

化合物。

5 . R ⁷ が水素原子 又 は低級 ア ル キ ル基 で あ る 請求 の 範 囲第 1 4 項記載 の化合物。

6 . R ° が低級 ア ル ギ ル基、 シ ク α ア ル ギ ル基 、 ァ シ ル 基 、 低鈒 ア ル ギ レ ン 置換 フ ユ ニ ル オ ギ シ ー 低級 ア ル ギ ル基又 は低級 ア ル コ キ シ置换 フ - 二ル - 低級

5- ア ル ギ ル基 で あ る 請 求 の 範 囲 第 1 4 項 記 載 の 化 合

W

と

7 R R リ ジ ン環 又 は ビ ベ ジ ン環 を 形成す る 請求 の範囲第 1 4 項記載 の化 力

合

8 ビ ベ リ ジ ン 瓖 の 置換基 が フ エ 二 ル カ リレ ボ ニ ル 基 低級 ア ル ギ ル置換 フ ェ ニ ル カ ル ボ ニ ル基 、 ヽ ロ ゲ ン 置换 フ ニル カ ル ボ ニル基又 は フ 二 ル ー ヒ ド π ギ シ置换低級 ア ル キル基 で あ る 請求 の範 囲 1 7

ぺ

項記載 の化合物 9 .. ビぺ ラ ジ ン環 の 置換基が低級 ァ ル ギ ル基 、 低级 ァ ル コ キ シ 基置換 フ - 二ル ー 低級 ァ ル ギ ル基、' 低級 ァ ル コ ギ シ 置換 フ ヱ ニ ル ー 低級 ア ル ケ ノ ィ ル基又 は ナ フ ト ギ シ — I ド ロ シ 置換低鈒 ァ ル ギ ル 基 で あ る 求 の範 囲 第 1 7 項記載 の化合物。 0 . Z が氷素原子 、 低級 ア ル ギ ル基 又 はハ ロ ゲ ン原 子 で あ る 請求 の範 囲第 1 項記載 の化合物。

1 . 請求 の範 囲第 1 項記載 の 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ー 2 ( 2 , 5 — ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 4 ー メ チ ル ー

2 一 [ 3 — （ N — メ チ ル シ ク 口 へ ギ シ ル ァ ミ ノ ） ブ π ビ ル ] 一 3 — オ ギ ソ ー 2 H — ： I ， 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン 》

2 . 請求 の 範 囲第 1 項記載 の 3 ， 4 一 ジ ヒ ド α — 2 ― ( 2 ， 5 — ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 2 - [ 3 — （ Ν — メ チ ル ー 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ） プ ロ ビ ル ] 一 3 — ォ キ ソ 一 2 Η - 1 , 4 一 ベ ン'ゾ チ ア ジ ン 。

3 . 請求 の 範 囲第 1 項記載 の 3 , 4 — ジ ヒ ド α - 4 - メ チ ル ー 2 — C 4 - [ 4 一 （ Ν — メ チ ル ー 3 ， 4 — ジ - メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ） ブ ト ギ シ 〗 フ I 二 ル ] 一 2 メ チ ル チ オ 一 3 — オ ギ ソ ー 2 Η — 1 , 一 ペ ン ゾ ヂ ァ ジ ン 。

4 . 請求 の 範 囲 第 1 項記載 .の 3 , 4 - ジ ヒ ド α — 2 一 [ 5.— メ ト キ シ ー 2 — [ 3 - ( Ν - メ チ ル 3 , 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ） ブ π ボ ギ シ ] フ エ ニ ル ] 一 4 ー メ チ ル ー 2 — メ チ ル チ オ 一 3 — ォ ギ ソ ー 2 Η — 1 , 4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン 。

5 . 請求 の 範 囲第 項記載 の 3 , 4 — ジ ヒ ド D — 2 一 [ 5 — メ ト ギ シ 2 — [ 4 - ( Ν — メ チ ル ー 3 ，

4 ， 5 — ト リ メ ト シ フ エ ネ チ ル ァ ミ ノ ） ブ ト ギ シ

] フ ニ ル ] 4 ー メ チ ル ー 2 — メ チ ル チ オ 一 3 ォ ソ 2 Η 4 一 べ ン ゾ ァ ジ ン

6 . 請求 の範 囲第 1 項記載 の 3 , 4 — ジ ヒ ド Q - 2 ー メ ト キ シ ー 2 — [ 5 — メ ト キ シ ー 2 — [ 3 — （ Ν ー メ チ ル ー 2 — （ 3 ， 4 ー メ チ レ ン ジ ォ キ シ フ エ ノ キ シ ） ェ チ ル ァ ミ ノ ] プ ロ ボ ギ シ ] フ ヱ ニ ル ] 一 4 ー メ チ ル ー 3 — オ ギ ソ 2 H — , .4 一 べ ン ゾ チ ア ジ ン

2 7 . 請求 の範 囲第 1 項記載 の 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ー メ ト キ シ ー 2 — [ 5 — メ ト キ シ ー 2 — [ 4 - ( N 一 チ ル 一 2 — （ 3 ， 4 ー メ チ レ ン ジ オ ギ シ フ エ ノ ギ シ ） ェ チ ル ァ ミ ノ ] ブ ト キ シ ] フ ； c ニ ル ] 一 4 メ チ レ 3 — ォ キ ソ 一 2 H , 4 一 ペ ン ゾ チ ア ジ ン

2 8 . 請求 の範 囲第 1 項記載 の 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 一 [ 5 — メ ト キ シ ー 2 — [ 4 - [ N — メ チ ル 一'' 2 — ( 3 , 4 ー メ チ レ ン ジ オ ギ シ フ ヱ ノ ギ シ ） ェ チ ル ァ

'ミ ノ ] ブ ト キ シ ] フ ヱ ニ ル ] 一 4 一 メ チ ル一 2 - メ チ ル チ オ 一 3 ォ ソ ー 2 H — 4 ペ ン ン チ ア ジ ン

2 9 . 請求 の範 囲第 i 項記載 の化合物 を 主成分 と す る 循環器系疾患治療剤 。

3 0 . 請求 の範 囲第 1 項記載 の化合 ^ を主成分 と す る 組成物 を 投与す る こ と に よ る 循環器系疾患 の治療方 法。 '

:1 ' ^ ( ^ ( . n ^ ^ 、 ¾ 古 、士 挲 ^ 、 ^ 暂 X 一 fel Ή Ή

¾

j- ^ 、s 古 ^ ^ ミ ^ 、 耷 , 、 士 ベ ロ ゝ/ 、 ¾ ^ / 一 6 、 耷 ^ ^ ¾| ¾ 、 耷 ^ C Λ( ^ 、 耷 π ¾| ¾ 、 ¾ 古 ロ 3 ^λ ( ^ Λ( JL Π ^ 、 ¾ ^ ¾ 、 士 T峯 氺 ^ H

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、 3 5" ^脔

一 τζτ 一 000/98df/lDd 06 0/98 O ァ シ ル基 、 フ ニ ル基 、 ピ リ ジ ル基 又 は置換低級 ア ル キ ル基 を 示 し 、 フ エ ニ ル基 お よ び ピ リ ジ ル基 は低鈒 ァ ル キ ル基、 ヒ ド ロ ギ シ基 、 低級 ア ル コ ギ シ基 、 低級 ァ ル キ レ ン ジ ォ キ シ基 、 ハ ロ ゲ ン 原子 、 ニ ト ロ 基 、. シ ァ ノ 基 、 低級 ア ル カ ノ ィ ル オ ギ シ 基 又 は ハ ό ゲ ノ 低級ァ ル キ ル基 で置換 さ れ て い て も よ い 。 置換低級 ア ル ギ ル 基 の 置換基 は ヒ ド ロ ギ シ 基 、 フ ニ ル基 、 フ ニ ル オ ギ シ 基 、 フ エ ニ ル カ ル ボ ニ ル 基 又 は ピ リ ジ ル 基 を 示 し 、 該 フ エ 二 ル基 、 フ エ ニ ル オ シ基 お よ び フ エ ニ ル カ ル ボ ニ ル基 の フ ェ ニ ル環 お よ び ビ リ ジ ル基 は さ ら に 低級 ア ル キ ル基 、 ヒ ド ロ キ シ基 、 低級 ア ル コ ギ シ基、 低 級 ア ル キ レ ン ジ オ ギ シ 基'、 ハ CI ゲ ン 原子 、 ニ ト 口 基 、 シ ァ ノ 基 、 低級 ア ル カ ノ ィ ル オ ギ シ 基 又 は ハ ロ ゲ 'ノ 低級 ア ル キ ル基 で置換 さ れ て い て も よ い 。

R ⁵ と R 。 、 R ⁷ と R ⁸ は 夫 々 一緒 に な っ て ビ ペ リ ジ ン 環 、 ビ べ ラ ジ ン 環 又 は モ ル ホ リ ン瓖 を 形成 し て も よ く 、 ビ ぺ リ ジ ン 環 お よ び ビ べ ラ ジ ン 瓖 は 低級 ア ル ギ ル基 、 フ ユ ニ ル基、 ヒ ド ロ ギ シ 低級 ア ル ギ ル基、 フ エ 二 ル低鈒 ア ル ギ ル基 、 フ I ニ ル カ ル ボ ニ ル基 、 フ エ 二 ル カ ル ボ 二 ル低鈒 ア ル ギ ル基、 フ I 二ル ー （ ヒ ド σ ギ シ ） 低級 ア ル ギ ル基 、 フ エ 二 ル ー 低鈒 ア ル ケ ニ ル カ ル ボ ニ ル基又 ほ ナ フ ト キ シ ー （ ヒ ド ロ ギ シ ） 低級 ア ル ギ ル基 で置換 さ れ て い て も よ く 、 上記 フ ヱ ニル基 、. フ エ 二 ル低鈒 ア ル キ ル基 、 フ エ ニ ル カ ル ボ ニ ル基 、 フ エ 二 ル カ ル ボ ニ ル低級 ア ル キ ル基 、 フ ヱ ニ ル ー （ ヒ ド G キ シ ） 低級 ア ル ギ ル基 お よ び フ I 二 ル ー 低級 ア ル ケ ニ ル カ ル ボ ニ ル基 の フ - ニ ル 漠 は さ ら に 低級 ア ル キ ル基 、 低級 ア ル コ ギ シ 基 、 ア ル ギ レ ン ジ ォ キ シ 基 又 は ハ ロ ゲ ン 原子 で釐换 さ れ て い て も よ い 。

Z は 水 素原 子 、 低 級 ア ル キ ル基 、 低級 ア ル コ ギ シ 基 、 ヒ ド、 Q キ シ基 、 ハ O ゲ ン 原子 、 シ ァ ノ 基、 ニ ト cr 基 、 ハ ロ ゲ ノ 低鈒 ア ル ギ ル基 又 は低級 ア ル カ ノ ィ ル ォ ギ シ基 を 示す。

Α·は直鎖又 は分枝 の 低級 ア ル ギ レ ン 基 を 示 。 '

B は ヒ ド ロ ギ シ基で置換 さ れ て い て も よ い直鎖又 は 分枝 の 低級 ア ル キ レ ン基 を 示 す。

11 は 0 又 は 1 を 示 す。 但 し 、 n が 0 の と き 、 と Z が同 時 に 水素原子 を 示す こ と は な い _β ] 式 [ Π ] で表 わ さ れ る 化合物 と 式 [ ΣΕ ] で表 わ さ れ る 化合物 を 反応 さ せ、 .

C n ] cm]

(式 中 、 x は ハ ロ ゲ ン 原子 を 示す。 以下同 じ 。 ） 必要 に 応 じ て 、 以下 の 皮応 を 行 う 事か ら な る ： ^法。 式 [ I ] に おい て R ⁴ が水 素原子 でかつ II が 0 で表 'わ さ れ る 化合物 は （式 C 17 ] ) 、 ハ ロ ゲ ン化 を 行 い 式 [ V ] で表 わ さ れ る 化合物 と す る か 、

[ 17 ] C V ] 式 [ V ] で表 わ さ れ る 化合物 は、 必要 に 応 じ て さ ら に求核試薬 を 作用 さ せ ， 式 [ VI ] で表 わ さ れ る 化合物 と し 、

[ VI ]

(式 中 、 N u は求核基 を 示 し 、 Mは水素原子又 は ア ル カ リ 金属 を 示す。 ） 必要 に 応 じ て 、 式 [ W ] で表 わ さ れ る 化合物 を 作用 さ せ式 [ ] で表 わ さ れ る 化合 ¾ と し 、

式 [ VI ] に お い て R ¹⁴ がハ ロ ゲ ン 原子 を 示す場 合 （式 [ ] ) 、 必要 に 応 じ て 、 さ ら に求核試 薬 を 作用 さ せ式 [ X ] で示 さ れ る 化合物 と し 、

[ mx]

、 ^ ^ W S W S q:輋 [ M ] ^ 、 S ¾ 拏 [ X ] ^ 、 ： 簦 ^ ¹

' ^ ^ 4- ^ ^ ^ : ^ ^ ^ ^ [ Λ x 3 ^ 、

^ ^ 2 W $ ^挲 [ ΛΙ X ] ^ 、 ： 1 ：^ 達 ^

[MX]

. 、 つ ： ^ ^ s w s :峯 [ m x ]

^ 、 s ¾ ^ ^ 錢 べ ミ $ 、 コ 3達 、 峯 [ π X ] ^

― LZT一

88000/98df/l3d 06W0/98 O 式 [ x vn ] で表 わ され る 化合物 は 、 必要 に'応 じ て 、 さ ら に ァ ミ ン 誘 導 体 を 作 用 さ せ 、 式

[ X VS ] で表 わ さ れ る 化合物 と し 、

[XVI]

式 [ X IX ] で表 わ さ れ る 化合物 を 作甩 さ せ 、 式 [ X X ] で表お され る 化合物 と す る か 、

I ] + X - A

ΓΧΧ1

(式中、 R ³ は低鈒アルキル基を示す， 以下同 じ。 ） 式 [ X X ] で表 わ さ れ る 化合物は、 必要 に応 じ 加水分解 し 、 式 [ X X I ] で表わ さ れ る 化合 ¾ レ 、 O— Aし K一 CHO

CXXl

CXX I 1

式 [ X X I ] で表 わ さ れ る 化合物 は 、 必要 に 応 じ て 、 さ ら に ァ ミ ン 誘 導 体 を 作 用 さ せ 、 式 [ X X Π ] で表 わ さ れ る 化合物 と し 、

、

[X. I ]· + HN、_R6

[XX Π 1

式 [ 17 ] で表 わ さ れ る 化合物 を前記方法 と 同様 に し て 、 式 [ X X ΙΠ ] 、 [ X X 17 ] 、 [ X X V ] で表 わ さ れ る 化合物 と し 、

[ 17 ] _:

C xx ΠΙ ] 〜f^

， '

ALK - CH₂ - N j^8

C X X 173 [ V ]

式 [ I に お い て R が ヒ ド、 Q キ シ基で R 氷素原子 でかつ n が 0 で示 さ れ る 化合物 （式 [ X X VI ] の場合 、 必要 に 応 じ て 、 式 [ X X孤 ] で表 わ さ れ る 化合物 を 作用 さ せ、 式 [ X X M ] で表 わ され る 化合物 と し 、

力

[ m ]

(式 中 、 A L K は低級 ア ル レ ン基 を 示 し 、 A m は

。 si 7 R 5

- N; ₈ 又 は 一 ！^ ₈ を 示す 。 但 し 、 _g と R R ヽ R ⁶ 7

ノ R

- 8 は 同一 の基 を 示す。 ） 式 [ I ] の化合物 で 、 R ¹ 、 R ² お よ び / 又 は R ^¾ が ヒ ド ロ ギ シ基 を 示 す場合 、 必要 に 応 じ て 、 ァ シ ル 基 又 は テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル オ ギ シ基 を 導入 し 、 式

[ I ] の 化合物 で 、 R ¹ 、 R ² お よ びノ又 は R ⁴ が 一級又 はニ鈒 ァ ミ ン を 含 む場合 、 必要 に応 じ て 、 ァ シ ル基 を 導入 し 、 さ ら に こ れ ら の基 は保護基 と し て 用 い た場合 、 必要 に応 じ て 、 脱雜 さ せ る 。