WO1986001206A1

WO1986001206A1 - Novel 1,4-dihidropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives

Info

Publication number: WO1986001206A1
Application number: PCT/JP1985/000449
Authority: WO
Inventors: Noboru Shimizu; Hiroyuki Ishiwata; Tomio Ohta; Hiroshi Ishihama; Yasumi Uchida
Original assignee: Kowa Co., Ltd.
Priority date: 1984-08-14
Filing date: 1985-08-12
Publication date: 1986-02-27
Also published as: EP0190364A4; NO861422L; JPS6147477A; US4737506A; ES546136A0; KR860700252A; AU577152B2; ES8802512A1; EP0190364A1; HU195500B; DK165686A; DK165686D0; ES8801206A1; ES557372A0; HUT40644A; JPH0374666B2; ES8707185A1; AU4721785A; ES557371A0

Description

明細書発明の名称

新規 1 , 4 ージヒドロビリジン一 3 ， 5 — ジカルボン酸エステル誘導体

技術分野

本発明は新規な 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸エステル誘導体、更に詳細には、の一般式

-A -R

〔式中、 Rはィミダゾリル基又はピリジル基を、は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はトリフル才ロメチル基を、は低級アルキル基を、 Xは C H又は N を、 Aは低級アルキレン基、 ~ >~ Β— Β は低級ァルキレン基又は υ— 低級アルキレン基 ) 、

R₄

原子又は低級アルキルを、 m は 1 〜 3 の数

¾、 n は 1 又は ² を示す〕

で表わされる 1 , 4 ージヒドロビリジン一 3 , 5 —ジカルボン酸エステル誘導体に関する o

背景技術 _

従来、 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 — ジカルボン醸の誘導体が血管拡張作用等の薬理作用を有することが知られてぉ、これまでにも種々の化合物が合成され、その藥理作用の検討が行われている o 例えば二フエジピン〔パテ一ル，ダブリュー. 等 a t e r ,

W. et al ) , アルツナイミッテルフォルシユンク Arzne im . For sch ) ，■ 2 2 ， l (_ 1 9 7 2 〕、二カルジビン〔タケナカ，テ一. 等〔 akenaka , T. e t al ) , アルツナイミッテルフ才ルシユンク（_ Arzne im.

Forsch ) , 2 6 , 2 1 7 2 1 9 7 6 ) 〕等がすでに医桨品として上帀されてる o

しかし、これらは必ずしも満足し得るものでなく、更に薬効の優れた誘導体の開発が望まれていた o

発明の開示

かかる実状において、本発明者は鋭意研究行った結果、上記一般式で表わされる新規 1 ， 4 ージヒドロビリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸エステル誘導体が優れた薬効を有することを見出した。

すわち、本発明の化合物 I) は、血管拡張作用、血流増加作用、血小板凝集抑制作用、トロンボキサン

A₂生成阻害作用等を有し、血管拡張剤、降 EE剤、抗血栓剤及び抗動脈硬化剤等の医藥品として有用化合物である o 特に、本発明化合物は、冠血流増加作用とトロンボキサン A₂生成阻害作用を併有するため、動脈硬化症の治療藥として特に有利である o 更に、前記の - フエジビン及び二カルジビンと比較して、本発明化合物 U) は、冠動脈及び椎骨動脈血流に対する増加作用の持続時間が長く、心拍数増加作用が弱い等の特徵を有する o

発明を実施するための最良の形態

本発明化合物（J) は、例えば以下に示す法 A〜 D のいずれかの方法によって製造することができる o ¾法 A ：

ンシュピリジン合成法〔 Hantz sch Py r id ine Syn - tnesis , ェ —. ヽンシュ（_ A. Han tzsch ) ，アンナ一レンデジレへミー（_ Anna 1 en der じ hemie ) 2 1 5 , 1 , 7 2 1 8 8 2 ) 〕又はその変法を、用し、下記の反応式に従って本発明化合物 U) が製造される o 尚式中の符号は前記と同じ意味を有する o

A - 1 ；

υ υ o

II II II

+ CH₃CCH₂C0CCH₂ )_mOC - A - K + NH, CD 〔I + (wo

V

(W)

Ή- V- 00^mC ^zH 000 - 0-03^EHD

II II

0 HD

^EHNf + 〔m +

： 9 - Y cn

v

^ΖΉ00。一 0-0D⁸HD

II

HO

一 V

(ID

ί ε - ν

( )

CD ― ¾- + ぐ 1ぅ +

ί Ζ - Υ 一一

90 0/98 OAV 上記 A — 1 〜 Α — 7 の製法のうち、 A — 1 はハンシュピリジン合成法であ、 A — 2 〜A — 7 はその変法である o

A - 1 〜A — 7 の反応は、溶媒中あるいは無溶媒で 3 0 〜： 1 8 0 C、好ましくは 5 0 〜 1 3 0 C にて、 2 〜 2 4 時間加熱することによ ]) 行なわれる o 溶媒としては、エタノール、ブノール、ィソブノール n - ブタノール等の低級アルコール類、クロ口ホルムジクロルェタン、トリクロルェタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ピリジン等が使用できる o

¾法 B ：

(JO 化合物 U と化合物 O を反応させることにょ本発明化合物 I) が製造される o 本反応は、例えば不活性溶媒中化合物 U に N , W - カルボニルジイミダゾールを反応させた後、化合物 0 を反 ί させることによって行われる ο この際、反応促進剤として、 1 ，

8 - ジァザビシクロ〔 5 . 4 . 0 〕 - 7 - ゥンデセン

〔以下 D B U と称する）、ナトリウムアルコラート、ィミダゾ一ル * アルカリ金属埴等を使用することもできる o 不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、クロ口ホルム、メチレンク -ロリド、 Ν ,Ν - ジメチルホルム了ミド、ジメチルスルホキサイド等カ用いられる o 反応は室温ないし加温下、 1 〜 2 4時間攪拌することによ進行し、化合物 U を与える ο また、化合物（DO を常法に従って、黢ハライドに導き、これに化合物 QO ¾反応させることによつても化合物 Uj が得られる o

尚、出発原料である化合物 UX は、すでに公知の化合物でぁ〔ケミカルアンドファーマシューティカルブレチン Chem. harm. Bui 1. ) ， 2 7 , 1 4 2 6 t l 9 7 9 ) 〕、種々の法によって製造することが'でさる o

方法じ：

0

cxi

化合物〔xi と化合物 ααυを反応させることによ、本発明化合物 u が製造される ο 本反応は、例えば不活性溶媒中、ジシクロへキシルカルボジイミド DCC ) 等の脱水剤の存在下行われる o この際、反 ίΕ促進剤として、 4 - ジメチルアミノビリジン、 4 - ビ π リジノビリジン等を使用することもできる ο また、化合物

(X に Ν , Ν' - カルボ - ルジイミダゾールを反応させて得られるイミダゾリド体に、化合物 οα を反させることもできる ο かくするとき、それぞれ化合物 U〕が得られる o '

尚、本 5法 C の原料化合物〔XIJは、前記 A — 1 〜 A 一 7 の： 5法に準じて製造されるか、又は化合物 UX〕と式 HO— cCH₂)_mOH の化合物を前記法 C と同様にして反応させることによつて製造される ο

法 D ：

en

Oil) 化合物 I と式 K Hで示されるィミダゾール又はピリジンを反 Ϊ させることによ ]? 、本発明化合物 U ) が製造される。イミダゾールはアルカリ金属塩として用いるのが好ましく、またピリジンは、例えばブロムビリジンに n - ブチルリチウムを一 3 5 C で反応させて得られるピリジルリチウム又は同様にして得られるピリジルアルキルリチウム等として用いるのが好ましい。反応は不活性溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン'中、一 8 0 〜一 3 0 Cの温度で数分ないし 1 時間行うことによって有利に進行する o

尚、本法 D の原料化合物 XI) は、 ①前記 A — 1 〜 A— 7 の法に準じるか、 ②化合物 UX に式

0

II

HO- CH ₂ )_mOC-A Ha^ で示される化合物を ¾法 B と同様にして反応させるか、又は③化合物 α ) に式

HOCO-A-Ha^ で示される化合物を方法 C と同様にして反応させることによリ製造される o

また、上記方法 B 〜 D において、化合物、化合物、又は化合物 OS)の N -保護化合物を用いて、これらの反応を行った後に該保護基を脱雜せしめることによつても本発明化合物 U ) が得られる o ここで当該 N - 保護基としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基等を使用することがてき、これらは反 ^終了後加水分解等によ容易に脱離することがでさる o

このようにして得られる I 式の化合物は、常法に従って塩酸、臭化水素酸、リン霰、硫酸、シユウ酸、酢酸、クェン酸、マレイン酸、酒石酸等の無機又は有機酸塩に導くことができる o 本発明の代表的化合物の薬理効果を示せばのとおである o 体重 3 5 〜 4 0 ？の d d Y系雄性マウスを用い、本発明化合物を径ロ投与し、 1 時間後にクヱン酸採血する。を分雜し、コラーゲン 1 2· 5 Ι? Ζ»^ 添加による凝集をァグレゴメーターによ観察し、 ⁵ 分後の反 IE液中のト口ンボキサン B₂ C ト口ンボキサン A₂の安定代謝物 ) の生成量を K I A法によ測定した。結果は、トロンホ'キサン B₂ TXB₂ J 生成抑制率 ¾ もって第 1 表に示す ₀ -

第 1 表に示すとお、本発明化合物は極めて強ト口ンボキサン A₂生成阻害作用を有する o また、本発明化合物は冠動脈及び椎骨動脈の血流量増加作用をも有するが、その持锈時間が長いとう特徵を有する o 更に、冠動脈血流量を増加せしめるにもかかわらず、心拍数増加作用が弱いという特徵をも有する o

本発明化合物のこれらの作用は、本発明化合物が血管拡張剤として有用であるばかリで < 、動脈硬化症の治療案としても有用であることを示している o

本発明化合物を医薬組成物とする場合には、液状若しくは固形の担体又は希釈剤を用てもよい o これらの担体としては、医藥組成物の製造において公知の賦形剤、結合剤、滑沢剤、乳化剤等が挙げられる o 担体又は希釈剤の例としては、バレイショデンプン、小麦デンプン、コーンスタ一チ及び米デンプン等のデンプン類；ラクト — ス、シュクロース、グルコース、マン二トール及びソルビト一ル等の糖類；結晶セル口ース、カルボキシセル口一スカルシウム及び置換分の少ないヒドロキシプロピルセル口一ス類；リン鼓力リゥム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム及びタルク等の無機物；ゼラチン、了ラビアゴム、メチルセルロース、力ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビュルピ口リドン及びヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；脂肪酸モノグリセリド、ンルビタン脂肪酸エステル、シュク口ース及びボリグリセロ一ル旨肪酸エステル等の多価アルコールエステル系陰イオン界面活性剤；及びポリオキシエチレン系陰イオン界面活性剤等が挙げられる o これらの医薬組成物は、座剤、粉末、顆粒、錠剤、舌下錠、液剤、注射剤、懸濁剤等の製薬学上公知.のいかる投与形態とすることもできる。

本発明化合物の医薬組成物は、経口的、あるいは径静脈、舌下若しくは経直腸等の非経口的のいずれの径路で投与されてもよ。しかし、長期投与する場合には、径口が好ましい o

投与量は、必要に応じて変更され得るが、例えば、本発明化合物〔I〕は、約 1 〜 5 0 0

投与され得るが、好まし〈は 5 0 〜 2 0 0 / body /日てある o 本発明化合物は、急性毒性値 LD so 〕が、経口投与の場合約 3 0 0 / g. ラット）であ、静脈内投与の場合 3 0 〜 5 ΰ Ιΐψ kf 〔ラットでぁ、極めて低毒性である。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて説明する。

実施例 1

2 , 6 —ジメチルー 4 一 3 一二トロフエニル J ― 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸 3 — メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 6 — l —イミタ' ゾリル）一へキサノィルォキシ〕一ェチル〕一エステル：

1； 6 一ブロムへキサン酸 1 7 ϋ の無水 Ν , Ν' ージメチルホルムアミド溶液に、 , N' — カルボエルジイミダゾ —ル 2 0 O fl^を加え室温て ^{7 5} 分間攪拌する o 次いで、 1 ーメトキシメチルー 2 , 6 —ジメチルー

4 一（ 3 — - トロフエニル一 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸 3 — メチルエステル

5 一（_ ヒドロキシェチル）エステル 3 2 3 ffl^の無水 N ， N'—ジメチルホルムアミド容液よび 5 0 ^ 水素化ナトリウム 7 4 の無水 Ν , Ν' — ジメチルホルムアミドケン濁液にィミダゾール 1 1 6 ^を加えて調製した溶液を加え、室温で 1 9 時間攪拌する ο

反応終了後、飽和塩化アンモニゥム水溶液 5 0 ^ ¾ 加えた後、酢漀ェチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順洗浄後乾爍する ο

溶媒を留去して得られる残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製すると、淡黄色油状物として、 1 ーメトキシメチルー 2 , 6 —ジメチルー

4 一（ 3 — ュトロフエニル一 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸 3 — メチルエステル

5 — 〔 2 — 〔 6 - ( 1 ーィミダゾリル ^ キサノィル才キシ〕一ェチル〕一エステル 2 6 1 Ι 収率 58.1 ) が得られる ο

K '一n ：- f 1 £m .

v cm

max

2 9 3 6 , 1 7 3 5 , 1 6 9 5 , 1 6 4 0 , 1 5 2 6 1 3 4 8 , 1 2 1 2 , 1 1 5 5 , 1 0 7 0 , 7 5 0

JN M R値： d CDC^₃ )

1.1 4—1.9 2 ( 6H , m , — 3― ) 2.24 C 2H, t , J = 7Hz , -CH₂C(X) )

2.50 6H, s , -CH₃ X 2

3.28 C 3H, s , 一。

3.66 C 3H, S， -COOCH3 )

尸

3.90 2H J = 7.2Hz , 一 ou I )

4.26 H, s， -C0001₂CH₂.OCO - ) 4.76 2H, s , )N-CH₂0- 5.1 2 C lH, s， C₄-H )

6.84 ,6.92 lHX2， SX2，一 N |

H ―

2) 得られた 1 ーメトキシメチル体 3 4 4 をテトラヒドロフランに溶解し、 6 N —塩酸 1. 2 を加え、室温で ³. -⁵ 時間攪拌する。反応後溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とした後、クロ口ホルムで抽出する。クロ口ホルム層を分取し、水洗、乾煉後、容媒を留去して得られる残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一を用て精製すると、淡黄色粘稠性油状物として、 2 ， 6 —ジメチルー

4 — — 二トロフエ二ル一 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 — ジカルボン级 3 — メチルエステル

5 - 2 - 〔 6 - 1 — ィミダゾリル J 一へキサノィル ίキシ〕一ェチル〕一エステル 2 (収率 66.3 多）が得られる ο

1 q «f i m -

R値： v -. , cm

max

350 » , 3321 , 3173 , 2935 , 1734 , 1691 1642 , 1523 , 1502 , 1346 .1208 , 1 112 745

N M R値： d CDC^₃)

1.10 -1.90 6H， m , -CCH₂ ) ₃- )

2.27 2H, t, J=6.6Hz, -CH₂C(X)；

2.34 , 2.38 C 3 HX2 , s X 2 ,— CH₃ X2 3.66 t 3H , s , -COUCH, ；

4.28 4H , s , 一 COOCM₂CH₂0じり― )

5.12 lH, s , C₄-H；尸 N

6.96 ,7.08 lHx2 , s X 2 , — N

H 一

7.52 lH , s , ~ 」

7.68 lH , broad d , )

8.02 lH, broad d , J

8.1 5 (. lH , broad s ,

実施例 2

2 , 6 —ジメチルー 4 一（_ 3 —ュト口フエニノレ一 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 — ジ力 -ルボン酸 3 一ェチルエステル 5 一〔 2 一〔 4 一「 2 一〔 1 一ィミダゾリル ) 一エトキシ〕一べンゾィル才キシ〕一ェチル一エス -テノレ：

4 一〔 2 - C 1 ーィミタ' ゾリル一エトキシ〕一安、香级 3 0 0 / ^ の無水 ] ， N —ジメチルホルムアミド溶液に、； , W—カルボ - ルジイミダゾ一ル 3 3 4 を加え、室温で 1 0 0 分間攪拌する o

次いで、 2 , 6 —ジメチル一 4 一 —二トロフエ二ル' ）一 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 ― ジカルボン談 3 —ェチノレエステノレ 5 — 2 — ヒドロキシェチル）エステル 6 5 6 ^ および 1 , 8 — ジァザビシクロ一〔 5 . 4 . 0 〕一 7 —ゥンデセン

2^{3 6} の無水 N ， N — ジメチルホルムアミド溶液を加え、 1 3 時間攪拌する ₀

反応後、飽和塩化了ンモニゥム水溶液 1 Ο ϋ δ ^を加え、酢酸ェチルで抽出する ₀ 酢酸ェチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄し乾墚後、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製すると、黄色無晶形粉末として、 ² , 6 ージメチルー 4 一 3 —- トロフエ二ルー 1 , 4 ージヒドロビリジン一 3 , 5 — ジカルボン 3 — ェチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 4 一〔 2 — 1 一イミダゾリル）一ェトキシ〕一ベンゾィル才キシ〕一ェチル〕一エステル 7 5 Οψ 収率 9 6. 2 ：）が得られる ο

K

R値： V Br CM - max

3351 , 2917 , 169 645 , 1604 , 1522 ,

1347 , 1250 , 1208 , 1003 , 766

N M R値： δ L CDC^₃ )

2.16 C 3H , t , J=6Hz , -CH₂CH₃

2.32 , 2.36 t 3HX2 , S X 2 , -CH₃ X2 ； 4.06 C 2H, q , J=6Hz , -COOCH₂CH₃ )

4.20 -4.60 C 8 H ,m , -C(X)CH₂CH₂OUC- ，

5.10 C iH,s , C₄ -H

7.10 2H, s， -M

H > -H H

)

；

実施例 3

2 ， 6 —ジメチノレー 4 一〔 3 — - トロフエ二ルクー 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 4 ー〔 1 ーィミダゾリルメチル J ^ ンゾィル；キシ〕一ェチル〕ーェステル：

1) 3 ーメトキシカルボ - ルー 1 ーメトキシメチルー 2 , 6 —ジメチノレー 4 一〔 3 —二トロフエニル〕一 1 ' ージヒドロピリジン一 5 — 力ルボン酸 3 4 0 Π Ό 水， Ν —ジメチルホルムアミド溶液に、 iN , Ν'—力ルボニルジイミダゾール 2 2 0 を加え室温で 7 0分間攪拌する。いで、 4 一〔 1 一イミダゾリルメチル一安,害、香酸ヒドロキシェチルエステル 4 5 0 Ιψおび D B U 1 5 0 /^ の無水 Ν , Ν — ジメチルホルムアミド溶液を加え 1 6 時間攪拌する ο 反応終了後、飽和塩化アンモ - ゥム水溶液 8 ϋ δ ^を加え、酢漦ェチルで抽出する ο ^酸ェチル層を分取し、餡和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製すると、涣黄色粘稠性油状物として、 1 ーメトキシメチルー ² ， ⁶— ジメチルー 4 一 (_ 3 一二ト口フエニル ) 一 1 , 4 ージヒドロビリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸 3 一メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 4 一〔 1 一イミダゾリルメチル） ί ンゾィル才キシ〕一ェチル〕一エステル 437

^ 収率 8 0. 0 ）が得られる ο

^R値 · ジ max ^m

3556 , 3349 , 3102 , 2938 ，1717 , 1699

637 , 1582 , 1347 ,1272 ,1209 , 56

1064 ,740

Ν Μ II値： δ ( CDC^₃ J

2.5 ϋ ， 2.54 3ΗΧ2 , sX 2 ， — CH₃ ^Χ2 )

3.32 e 3H , s , -OCHg

3.66 3H , s , -COUCH 3；

4.30 -4.70 4H , m , -COUCH ₂CH₂CXJC-

4.82 C 2H, s , ^J -CH₂ -O )

5.18 lH, s , C₄-H；

5.20 C 2H, s， -CH₂-

6.96 e IH, s , 一

H

7.6 lH , s , -N

2) 得られた 1 ーメトキシメチル体 2 4 5 Wを用い、実施例 1 一（²)と同様にして加水分解処理し脱保護すると、黄色無晶形粉末として、 2 , 6 —ジメチルー 4 一

C 3 —二トロフエニル ) 一 1 , 4 ージヒドロビリジン一

3 , 5 — ジカルホ♦ ン酸 3 — メチルエステル 5 — 〔

2 - C 一ィミダゾリルメチル ^ ンゾィル才キシ〕ーェチル〕一エステル 2 0 8 019 収率 9 1. 6 Ίο ) が得られる ₀ Br .

： ft値： V cm

max

3319 , 29 18 , 1722 , 1688 ,1523 ,1348 1270 , 1209 , 1090 , 1015 , 747

IN M R値： δ CDC 3 )

2.34 ， 2.38 C 3HX2 , S X2 , -CH₃X2 )

3.62 C 3H , s , -COOCH₃

4.20 -4.60 C 4H , m , 一 COOCil₂Ql₂00じ一〕 5.10 C lH, s ， C₄-H )

尸

5.2 C 2H , s , -CH₂- 」

6.24 C lH, broad s , >NH

6.96 lH, s , -N or -

-H H 8.06 (. lH, broad s ,

実施例 4

2 ， 6 ージメチルー 4 ― 2 ービリジル — 1 ,4— ジヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸 3 — メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 — 〔 4 一〔 1 一イミダゾリルメチル一フエエル〕ーァクリロイル才キシ〕一ェチル〕エステル：

4 - 1 一イミダゾリルメチル桂皮教 2 0 0 3^の無水 JN ， N - ジメチルホルムアミド溶液に、 N , N⁷ - カルボニルジイミダゾール 2 1 3 を力!！え、室温で 80 分閫攪拌する o

次いで、 2 , 6 —ジメチル一 4 ー〔 2 — ピリジル J

― 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン教 3 — メチルエステル 5 — 2 — ヒドロキシェチル） — エステル 3 4 9 fl¾?及び D B U 1 4 7 ^の無水 JSI , N ージメチルホルムアミド溶液を加え、 1 3 時閫豫拌する o 反応混合物に飽和塩化アンモ - ゥム水溶液 7 ϋ m- を加えた後、酢酸ェチルで抽出する O 酢漦ェチル層を飽和食塩水で洗浄後乾爍し、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィーを用いて精製すると、クロ口ホルム一メタノール（ 5 0対 2 から黄色無晶形粉末として、 2 , 6 —ジメチルー 4 — 2 — ピリジル一 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 — ジカルボン哉 3 — メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 一〔 4 - 1 — ィミダゾリルメチルーフエニル〕ーァクリロイル才キシ〕ーェチル〕エステル 2 7 2 Π (収率 5 ⁷· 2 ）が得られる ο

KBr

R値： V cm

max

3332 , 2940 , 1689 , 1635 ,1498 , 1306 1209 , 1114 , 750

N M R値： & CDC^ 3

2.2 4 , 2.2 8 3ΗΧ 2 ， s X 2 , 一 CH₃X 2 )

3.6 o 3H, s , -COOCH 3 )

4.2 ϋ -4.5 o ( 4H , m , — COOCH₂Cli₂00じ一）

厂]

5.20 2H, s， -CH₂-jN

.1

5.2 4 lH , s , C₄-H )

/=iN

6.9 8 C l H, s , -J or -N

-H

H

8.9 8 lH , broad s , ^ NH ) 実施例 5

2 , 6 ージメチル 4 ( 2 — ピリジル一 1 ， 4 — ジヒドロビリジン一 3 ， 5 —ジカルボン酸 3 — メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 — イミダゾリル）一 3

― r 4 — 1 ーィミダゾリルメチル）フエ - ル〕ーブ π ビ才ニル才キシ〕ェチル〕エステル：実施例 4 でカラムクロマトグラフィ一によリ精製する際、クロ口ホルム一メタノール 1 ϋ 対 1 ) ¾：用いると、黄色粘稠性油状物として標記化合物 4 9 収率 9. 2 ）が得られる o .iq · f 1 t

R値 cm

ma

3260 , 2943 , 1 735 , 1685 ,1500 , 1431 , 1213 , 1114 , 749

N M R値： δ CDC^₃

2.24 , 2.26 i 3ΗΧ 2， S X 2 , — CH₃X2 )

3.2 ϋ C 2H _} d , J=8Hz ,^CHCH₂COO- )

3.62 3H , s , — COOCH。 )

4.05 -4.35 4H， m , -CUOCH₂CH₂OOC-

5.22 C lH, s , じ ₄—H )

5.76 lH, t , J=8Hz , -CH₂-CH -

94 , 6.98 lHX2 , broad sX2 , ^ |^ oorr一- iJNN J I ； 8.52 lH , broad d ,

実施例 6

2 , 6 —ジメチルー 4 一〔 3 —ニトロフエニル一

1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸

3 一ェチソレエステル 5 一〔 3 一〔 4 一厂 2 一 (_ 1 一ィミダゾリル）ェトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ブロビル〕エステル：

2 , 6 一ジメチルー 3—エトキシカノレホ，ニル一 4 一 C 3 ―― トロフエニル一 1 , 4 — ジヒドロビリジン一

5 —力ルボン酸 ι ο ^の無水 , — ジメチルホルムアミドー塩化メチレン 1 6 一 5 2 混合溶液に、食塩一氷冷却下、内温一 5 C以下に保ちながら、塩化チ才ニル ². 3 ^を滴下したのち、 1時間、攪拌した。クいで、内温一 5 C以下で、 4 一〔 2 — 〔 1 一イミダゾリル）ェトキシ〕安息香酸 3 — ヒドロキンプロピルエステル ⁷. ^{5 4} ^ を加えたのち、 1 時 Γ曰 1、攪拌する。反応混合物に氷水を加え、ついで、炭酸ナトリ'ゥム水溶液を加え、アルカリ性としたのち、クロ口ホルムで抽出した。ク口口ホルム雇を水洗したのち、溶媒 ¾留去して得られる残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、黄色粉末として 2 ， 6 一ジメチルー 4 ― C 3 一二ト口フエニノレ；- 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 ージカルボン酸 3 一ェチルエステル 5 — 〔 3 — 〔 4 一〔 2 — （ 1 一イミダゾリル）ェトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ブロビル〕エステル 1 6 ^ 収率 9 0 ）を得た o 分子式 C₃₂H₃₄N₄0₉

黄色粉末

KB

cm ^A

3319 , 2934 , 1689 , 1522 , 1348 , 1272， 1209 , 1 166 , 1096 , 767

iN M K C CDC^ ₃ ) δ ：

1.22 〔 3H, t，

, -CH₂CH₃ )

2.06 C 2H, quin , J=6Hz , — CH₂CH₂CH„—

2.34 C 6H , S , — Cil₃X2

4.07および 4.1 ϋ (_ lHX2 ， quinX 2 , J=7liz , —C .₂C .₃ )

4.15 -4.40 8H , m , —COOC ₂Cii₂C^₂(XJC -^Q)- およひ - o ^ y^†¹ )

5.08 lH, S , C₄-H ; 6.40 C lH, broad s， )NH )

6.85 C 2H, d , J OO )

7.05および 7.08 lHX2

/N0₂

7.36 iH， t , J =8 Hz , -(Q) )

ϋ

且 >_N

7.6 lH, s , - )

7.93 2H, d , COO ；

8.12 C lH, t , )

この遊離塩基を塩化水素一エタノールよ、塩酸 ~塩としたのち、ェタノールよ ]?再結晶すると、 mp 1 7 一 1 4 9° の淡黄色板状晶として、 2 , 6 一ジメチルー

4 一（_ 3 —ニトロフエニル）一 1 ， 4 ージヒドロビリジン一 3 , 5 — ジカルホ' ン酸 3 — ェチノレエステル

5 — 〔 3 — 〔 4 一〔 2 — 〔 1 一イミダゾリル）ェトキシ〕ベンゾィル才キシ〕プロピル〕エステル塩酸塩を得た o

分子式 J₃₂ri₃₄W₄0₉.HC^ 淡黄色板状晶 mp i 47— 149 C

KB

I R

cm

3393 , 3063 , 1705 , 1523 , 1486 , 1350 1270 , 1201 , 1168 , 768

N M R CDC δ ：

1.22 C 3H, t， J = 7Hz , — CH₂CH₃ 2.08 2H , broad quin , J =5 Hz，一 CH₂C ₂C — ) ，

2·32 よび 2·39 C 3HX2 , SX2， -CH₃ 2 ) 4.05および 4.07 lHX2 , quin X2， J -7 Hz，

— CH₂CH₃ )

4.15-4.35 C 4H, m, 一 COOCH₂CH₂CH₂OOCベ Q: 4.40 -4.60 2H , broad m , -OCH,CH₂—

" =M

4.75 -4.85 t 2H, broad m , -OCH₂CH₂M I

5.01 C lH, s， C₄-H 6.66 lH, s , ^NH )

6.84 C 2H , d， J =9 Hz -o—く。〉一 coo ；

)

9.67 lH, s , — N

実施例 7 〜 2 2

.実施例 1 〜 6 と同様にして、以下の化合物を製造した o

実施例 7

2 , 6 ージメチルー 4 一〔 3 —ニトロフエ - ル一 1 , 4 — ジヒドロビリジン一 3 , 5 — ジカルボン 3 ーメチノレエステル 5 — 〔 2 — 〔 1 1 一〔 1 一イミダゾリルゥンデカノィル才キシ〕ェチル〕エステル分子式じ ₃₂H_{42 4}0₈ 淡黄色粘稠性油状物

κ値： L

リ q " ,m 一

cm

max

3507 , 3321 ， 3180 ,292 , 1734 , 1700 ,

648 , 1523 , 1502 , 1347 ,1 2 4 ,

75 1

Ν Μ R値： e CDC^₃ )

1.00—： .94 (. 16H, broad m , — CCH_{2 8}- ) 2.26 2H, t， J=6.6Hz , -CH₂COO- )

2.35および 2.37 ( 3 HX 2 ， sX2 , — H₃X2 ) 3.65 ( 3H , S , 一 OX) H₃ ；

4.26 C 4H, s , — COO¾ OOC— )

5.12 iH, s , C -H )

6.96 , 7.08 lHX2 , sX2 , — N

-H

H ―

7. l 6 lH , broad s , )NH；

H、八ノ O

実施例 8

2 , 6 — ジメチノレ一 4 一 3 —ニトロフエ - ノレ ―

1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 —ジカルボン酸

3 一メチルエステル 5 一〔 2 — 〔 3 — 〔 4 一 1 ― ィミダゾリルメチルリフエニル〕ァクリロイル才キシ〕ェチノレ Ί エステノレ

分子式 C₃₁H₃。 ₄0₈ 黄色無晶形粉末

KB

ϋ値： cm

max

3393 , 2940 , 1695 635 , 1523 , 1347

121 1 , 1 115 ,747

N M R値： δ CDC^₃ )

2·34および 2.36 3HX2 , sX2 , -CH₃X2 ) ' 3.6 o C 3H, s , -COOCH₃ )

4. l 8 -4.50 4H, broad m , -COUCH _n CH₂ OOC - 5.08 C lH , s , C₄一 H

6.32 C lH, d , J = i5Hz , 一 CH:CH-

6.64 lH, broad s , )NH )

施例 9

2 , 6 —ジメチル一 4 一（ 3 一二ト口フエ - ル ― , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 ージカルボン鼓 —メチンレエステル 5 — 「 2 一〔 3 — 〔 1 一イミダゾリル一 3 — 〔 4 一（_ 1 一イミダゾリルメチル）フェ - ル〕ブロビ才ニル才キシ〕ェチル〕エステル分子式 C₃₄H_{3 4}N₆0₈ 黄色無晶形粉末

I ϋ値：リ cm-¹

ma ίx

3327 ,2940 , 1734 ,1687 ,1652 ,1522 , 1348 , 1210 , 1 115 , 746

IS Μ Ε·値： 3 〔 CDC^a )

2.26および 2.34 3HX2 , SX2 , — CH₃X2 )

3.16 C 2H, t ,

, Ύ一 CH—~ 一 )

3.62 〔 3H， s , -COOCH 3 )

4.00一 4.30 e 4 H , broad m，一 OX)CH。C 00C— ) 5.07 lH, s , C-H ；

5.10 e 2H, s

、! I

5.72 lH, t , J=8Hz , -CH-CH₂-

6.90 e 2H, s， -J or -JN

-H

7.94 C lH, broad d ,

J O,

8.0 8 lH, b road s，「0

H 実施例 1 0

2 , 6 —ジメチル一 4 一 3 —二トロフエニル）一 1 , 4 — ジヒドロビリジン一 3 , 5 — ジカルボン 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 4 一〔 6 — 〔 1 一ィミダゾリルへキシル才キシ〕ベンゾィルォキシ〕 ■X チル〕エステル分子式 C₃₄H_{38 4}0₉ 黄色無晶形粉末

R値： V ^KD

max

3 330 , 292 1 , 1 695 , 1 640 , 1 523 , 1 346 , 1 27 1 , 1 206 , 1 090 , 101 5 ，75 1 JN Μ ft値： δ

)

1.20 -1.95 8H , m , — (CH_{2 A}— )

2.34および 2.36 (. 3HX2 , S X2 , 一 CH。X2 3.60 C 3H, s , 一 COUCH, j =M

3.80 -4.1 o 4H , m , —JCH₂— CH₂ ) )

4.2 ϋ -4.6 ϋ 4H , m , — CCXXJ ₂C ₂(J0じ一 5.10 C lH , s , C₄-H

6.92 , 7.06 lHX2 , SX2 ,

7.86 C lH , broad d , )

N0₂

8.10 C lH, broad s , LOJL^ ) 実施例 1 1

2 , 6 —ジメチルー 4 ― (. 3 —二トロフエニル） ― 1 ， 4 ージヒドロビリジン一 3 , 5 —ジカルボン 3 一メチルエステル 5 一〔 2 — 〔 2 —メチルー 3 — 〔 - C 3 ービリジルメチル）フエニル〕ァクリロイル才キシ〕ェチル〕エステル

分子式 C₃₄H₃₃J ₃O_e

黄色無晶形粉末

I R値： max cm'¹

3335 , 2939 , 1699 , 1644 , 1525 , 1347 , 1208 , 1113 , 1093 , 746

Μ il値： δ CDC^₃ )

2.08 C 3Η, d , J=iHz , 一 C= )

2.36および 2.38 (_ 3HX2 ， SX2 ， — CH₃X2 )

3.6 o C 3H , s , -COUCH a )

4.20 -4.52 C 4H , broad m , -COUCH ₂CH₂OOC - ；

5. l lH, s , C₄-H

6.24 (. lH, b road s ,

7.96 C lH , broad d ,

8.12 lH, broad s ,

H

N

8.44 -8.60 2H， broad m, -Λθ)^_ίί )

実施例 1 2

2 , 6 —ジメチル一 4 一（_ 2 — - トロフエ二ルー 1 , 4 ージヒドロビリジン一 3 » 5 — ジカルボン 3 一メチルエステル 5 一〔 2 — 〔 2 —メチルー 3 — 〔 — 3 一ピリジルメチル）フエ - ル〕了クリロイル才キシ〕ェチル〕エステル分子式 C₃₄H_{33 3}0₈ 黄色無晶形粉末

II値 KB

cm'

max

3397 , 1699 , 1630 ， 1527 ,1490 , 1350 ,

1 207 , 1 106 , 750 , 710

Ν Μ R値： d

)

CH,

I— ^d

2.03 3H , d , J=1.5Hz，一 C= )

2.29ぉょび2.36 3£1 2 ， 5 2 ， -CH₃X 2 ) 3.53 C 3H , s , -COOCH 3 ；

4.20 -4.45 4H, broad m , -COOCH ₂CH₂OOC

5.79 lH , s , C₄ -H )

6.59 C lH, broad s， )j H )

^H>lN

8.42—8.55 2H, broad m, 〇クー H ) 実施例 1 3

2 , 6 — ジメチルー 4 ― 2 — - トロフエ - ル一

1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 —ジカルボン酸

3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 4 一〔 2 — 1 一ィミダゾリル）エトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ェチル〕エステル

分子式 C_3QH₃₍₎N₄0₉ 黄色無晶形粉末

ΚΒι

R値 CTtl

max

3330 , 2942 , 1694 , 1604 , 1526 , 1353 ， 1271 , 1248 , 1209 ,1104 , 767

N M R値： δ (CDC^₃；

2,29および 2.34 3HX2 , sX2 ， -CH₃X2 )

3.55 C 3H , s , -COOCH 3 )

4.25 -4.45 8Η , m , -COOCH₂CH₂OOC および

-OCH₂CH₂J ；

5.77 C lH, s , C₄-H )

6.32 lH, broad s，； JMH )

6.84 C 2H , d , J = gHz， -o)-C00 )

7.05および 7.08〔

7.6 1 7.87

実施例 1

2 ， 6 ージメチルー 4 ― 2 —フル才ルフエニル一 1 , 4 ージヒドロビリジン一 3 , 5 — ジカルボン教 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 — 〔 4 一 1 一ィミダゾリルメチル）フエニル〕ァクリロイル才キシ〕ェチル ] エステル

分子式 C₃₁H₃。FN₃0₆ 淡黄色無晶形粉末

K値： ν m^Κβ cm

ax 一¹

3402 ,2939 , 1692 , 1635 ,1490 , 1305 , 1210 , 1 114 , 756

N M R値： δ CDC^,

2.32および 2.34 3HX2 , S X2 ， -CH,X2 )

3.56 3H, S , -COOCH a )

4.10 -4.5 ϋ C 4H , broad m, -COOCH₂ CH OOC - j

5.28 lH, s , C₄ -H ；

6.38 lH, d， J=i6Hz . -CH=CH-<0>-

6.39 lH, broad s, ;iH )

6.95 , 7.1 (. lHX2 , S X2 , —N |

H r

7.64 lH , d , J=i6Hz , -CH=CH-<^- ) 実施例 1 5

2 ， 6 —ジメチルー 4 一（ 2 ， 3 —ジクロノレフエ - ル）一 1 , 4 ージヒドロビリジン一 3 , 5 — ジカルボン教 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 — 〔 4 一 1 ーィミダゾリルメチルフエニル〕ァクリロイル才キシ〕ェチル〕エステル

分子式 C_{3 1}H₂₉C^₂N₃0₆ 淡黄色無晶形粉末

^B r

丄 R値： V cm'¹

max

3406 , 2917 , 1693 , 1635 , 1496 , 1304 , 1274 , 1_ν207 , 1134 ,750

Μ R値： δ

2.26 よび 2.32 3HX2 , SX2 ,— CH,X2 )

3.56 C 3Η, s , -COOCH. J

4.20 -4.50 C 4H, b. m, —C00Q1₂CJ:JU00じ一 )

5.16 e 2H . s， -CHM

5.48 C lH, s , C₄-H )

6.36 C lH, d，

)

6.64 C lH , broad s， ^J H

実施例 l 6 2 , 6 —ジメチルー 4 一 2 , 3 —ジクロルフエ二ル）一 1 , 4 ージヒドロビリジン一 3 ， 5 — ジカルボン 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 4 一〔 2 — C 1 ーィミダゾリル）ェトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ェチル ] エステル

分子式 C₃。H₂₉G^₂N₃0₇

無色無晶形粉末

ϋ値： v^KB cm

max

3405 , 2938 , 1693 , 1644 ,1623 , 1505 ， 1418 , 1303 , 1 247 , 1208 ,1 134 , 1050 , 770

N M R値： δ

；

2.28 Q 6H , s , — CH₃X2 )

3.56 C 3Η , s , —COOCH。 )

4.2 ϋ -4.50 8H, m , -COOCH CHoOOC- and

5.48 lH, s C₄-H

6.36 lH, broad s， )ΝΆ )

6.86 2H, d，

7.62 (. lH, s， 7.90 t 2H , d ,

実施例 1 7

2 ， 6 —ジメチルー 4 — 2 ， 3 —ジクロルフエ二ル）一 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 —ジカルボン酸 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 — 1 一イミダゾリル J 一 3 — 〔 4 - C 1 — イミダゾリルメチルフエニル〕ブロピ才ニル才キシ Ί ェチル Ί エステノレ

無色無晶形粉末

I IM直： w^KBr cm-¹

max

3261 , 2942 , 1734 , 1688 , 1640 , 1499

137 6 , 1209 , 1109 ,750

N M R値： & c CDC^₃ )

2.30 C 6H , s , — CH₃X2 )

ヽン

3.16 C 2H, d， J=8Hz , -CH-CH₂ -

3.58 3H, s， -COOOia J

4.00 -4.34 C 4H, broad m, -COOCH₂CH₂OUC- 尸 JN

5.1 2 C 2H, s

5.44 lH, s , C₄-H J

ヽ Z

5.64 (. iH, J=8Hz -CH- ="N

6.92 C 2H . broad s, -N I or -JN. | X2 )

H μ Hヽ

N

7.56 C 2H , broad s , 1 X2 )

8.08 lH, broad s , 〉NH ；実施例 1 8

2 ， 6 —ジメチルー 4 一〔 3 — 二トロフエ - ル）一 1 ， 4 —ジヒドロビリジン一 3 ， 5 —ジカルボン酸

3 —ェチルエステル 5 一〔 3 一〔 3 一〔 4 一 1 一ィミダゾリルメチル J フエニル〕ァクリロイル才キシ〕ブロヒル〕 · ステル

分子式 C₃₃H₃₄iN₄0₈

黄色無晶形粉末

I R fit ： V cm一¹

.max

3323 , 2921 , 1693 , 1635 , 1 523 , 1347 , 1 206 , 1 114 ,744

IN M ϋ値：

)

1.23 3H, t ,J=6Hz , -CH₂CH₃

1.8 ϋ -2.10 2H , m， -CH₂CH,Cri₂- )

2.33および 2.36 3ϋΧ 2 ， SX2 ，一 CH。X 2 J

3.9 ϋ -4.30 6H, m , COOCH₂ H₃ および

-COUCH₂CH₂CH₂OOC -

5.1 0 ιΗ , s , C . -H ；

5.1 C 2H , s , 一 J J ；

6.20 lH , broad s , NH )

実施例 1 9

2 ， 6 一ジメチルー 4 一 2 —二トロフエ二ノレ ) ―

1 , 4 —ジヒドロピリジン一 3 ， 5 — ジカルボン级

3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 — 〔 4 — (_ 1 一ィミダゾリルメチルフエニル〕ァクリロイル；キシ〕ェチルエス ^ ^ ノレ

分子式 C_{3 1}H_{3 Q}JN₄0₈ 黄色無晶形粉末

. · J».B r —

ϋ値： ν cm ¹

' max

3333 , 2940 ,1694 , 1636 , 1526 , 1307 , 1208 , 1110 , 782

N M I 直： δ

)

2.30および 2.37 3HX2 , S X 2 , -CH₃X2 ； 3.53 3H, S . C00CH₃

4.2 o -4.4 o c 4H , m , — χχϋ₂αι₂υοじ一 )

尸

5.16 C 2H, s , -CHaJN^J 5.79 iH, s， C₄-H ) 6.10 t lH, broad s， NH )

6.33 iH , d , J )

6.92 , 7. l l iHX 2 , b

実施例 2 0

2 , 6 ージメチル一 4 一 2 一トリフル才ルメチルフエ二ル一 1 , 4 ージヒドロビリジン一 3 ， 5 — ジカルボン酸 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 — 〔 4 - 1 — ィミダゾリルメチル：）フエニル〕ァクリロイル； i -キシ〕ェチル〕エステル

分子式 C₃₂H_3QF₃N₃0₆ 淡黄色無晶形粉末

直： ^Β cm~^l

max

3332 , 2939 , 1695 , 1635 , 1497 , 1307 ,

209 , 2 , 76 M il IE ：も CDC^₃

2.30および 2.34 3HX2 ， SX2，一 CH。X2 )

3.56 〔 3ϋ， S , -COUCH 3 )

4.ϋ 0 -4.5 ϋ 4Η , m , -COOCH₂CH₂OOC- )

5.2 ϋ 2Η . s， -CH₂N I

5.62 lH, broad s , じ ₄一 ϋ )

6.38 lH , broad s， )j H ； 6.40 lH, d， J = i6Hz , -CH=CH- 0>-

N

6.98 lH , broad s , - 、」 _H or

一

実施例 2 1

2 ， 6 —ジメチノレー 4 一（_ 3 — - トロフエ二ノレ J 一

1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 —ジカルボン酸

3 —ェチノレエステノレ 5 — 〔 2 — し 3 — —イミダゾリル）一 3 — 〔 4 - 1 ーィミダゾリルメチル）フェニル〕プロビ才ニル才キシ〕ェチル〕エステル分子式 C₃₆H₃₈J ₆0₈ 黄色粘稠性油状物

I R値： v cm

max

3 268 , 2970 , 1 732 , 168 5 , 1 522 , 1 348 ,

1 20 1 3 , 750 N M 値 d

) 2.22 3H , t , J =7rlz -CH₂CH₃ J 1.84 2H , broad t , J =6Hz , -COOCH₂CH₂CH₂OOC- )

2.3 4 6tL, s , — CH₃X2 ；

3.22 〔 2H, d， J =8Hz , -CH-CH₂C0U

3.70—4.30 6H , m , -CH₂CH₃ および -COOCH₂CH₂UH₂UOC - ；

5.1 ϋ lH , s , C₄-H )

ヽノ

N

5.78 C lH, t , J =8Hz , -CH₂CH- ；

6.96および 7.0 ()〔 lHX 2 , S X 2， o

-N X2

H

8.02 C lH, broad d， J

8.10 C lH, broad s , ) J H )

8.18 C lH, br。ad s I Q Γ

H 実施例 2 2

2 , 6 —ジメチルー 4 一 2 — トリフルオルメチルフエニルー 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 ージカルボン酸 3 —メチルエステル 5 一「 2 — 〔 3 ―

C 1 ーィミダゾリル一 3 — 〔 4 — C 1 一イミダゾリルメチル）フエニル〕ブロピオニル才キシ〕ェチル〕エステル

分子式 C₃₅H₃₄F₃J ₅0₆ 淡黄色無晶形粉末

I ϋ値： V ^{Β r} an ¹

¹ max

3366 , 1 734 , 1690 , 1407 , 1308 , 1210 ，

2 , 764 N M R値： δ CDC 〕

2.30 C 6H, S , -CH₃X2

3.1 e 2H , d , J =8Hz . -CHOi₂COO一 ) 3.58 3H, s , — COO(¾

3.90—4.40 4H , m , -COOCH₂CH_nOOC- )

尸 N

5.1 H, s , 一 CH₂JN J

5.58 C lH, broad s , C₄-H ) '

JN

5.74 lH, t , J =8Hz , - H₂CH- ) 尸 N

6.94 C 2H， broad s, — | or

/=N 一

-N、」 X2 ) 実施例 2 3

2 ， 6 —ジメチルー 4 一 3 —ニトロフエニル ― 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸 3 一ェチルエステル 5 — 〔 3 — 〔 4 一〔 2 ― 1 ― ィミダゾリル J エトキン〕ベンゾィル才キシ〕ブロビル〕エステル：

(1) - 2 - C 1 一イミダゾリルエトキン〕安息香鼓 3 —ヒドロキシブ口ビルエステル 1 0 のクロ口ホルム 3 0 ϋ m 溶液にジケテン 4. 1 を室温で滴下したのち、さらに 1 8 時間、攪拌した o 反応混合物を減圧濃縮して得られる残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一を用いて精製すると、 mp 4 9. 5。一

5 1. ⁵° の無色結晶としてァセト酢酸 3 — 〔 4 一〔 2 一（_ イミダゾリルエトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ブ口ビルエステル 1 0. 1 〔収率 7 8 ）を得た o

KB] cm ¹

max

3410 , 1700 , 1275 , 1250 , 1170

N M R 〔CDC ) δ ：

2.12 (.2H , quin. ， J=6.2Hz , -Cli₂CH₂CH₂-；

O II

2.27 3H， s , -C-CH₃ )

O II

3.47 2H, s， Cri₃C-CH - OO-

4.27 2H J =5Hz , -<O>- CH₂- )

4.32 2H, t ,

, CH₃IJCH₂ COOCH₂-)

尸 N

4.3 C 2H, J =5Hz •CH₉N

4.38 c 2H , t , j =6.2Hz — αι₂υυ。→^>—

6.89 2H , d , J

7· 05および 7.08 lHX2 ,

7.60 C lH , broa

7.98 2H, d , J =8.9 Hz , -0UC- O)- (2) 得られたァセト酢漦エステル体 ⁵ のべンゼシ 50 /^溶液に 3 — - トロべンズアルデヒド 2. 1 ^ 及びピぺリジン 0. 5 を加え、 Dean - Stark 水分雜器を取っけたのち、 2 時間、還流した ₀ 反応混合物に醉漦ェチルを加えたのち、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一で精製すると、 E 体と Z 体との混合物として、 2 — 〔 3 —二トロべンジリデン '：）ァセト酢 m. 3 — 〔 4 ー〔 2 — 1 一イミダゾリルエトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ブロピルエステル 5. 7 §" 収率 8 4 〕 ¾得た o

このべンジリデン体 7. 3 4 ^ のイソプロノヽ ' ノール 25 ^容.液に 3 —アミノクロトン漦ェチルエステル 2 2 ^を加え、 8 5 Cで 3 時間、攪拌、還流した。冷後、反応混合物を減圧下澳縮して得られる残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一を用いて楕製すると黄色粉末として 2 , 6 —ジメチルー 4 — C 3 —二トロフエ二ルー 1 ， 4 ージヒドロビリジン一 3 ， 5 — ジカルボン酸 3 —ェチルェテル 5 — 〔 3 — 〔 4 — 〔 2 — 1 ーィミダゾリル j エトキン〕ベンゾィル才キシ〕プロビル〕エステル実施例 6 の化合物 ) 7. 1 9 9- C 収率 8 0 得た o

実施例 2 4

実施例 2 3 (2)で得られた 2 - 3 一二ト口べンジリデンァセト酢畿 3 — 〔 4 一〔 2 — ( 1 —イミダゾリル）エトキシ〕ベンゾィル才キシ〕プロビルエステル 3 8 2 のイソブノール 4 ¾ 容液にァセト酴酸ェチルエステル 0. 1 及び瀵アンモニア水 0. 0 6 /^を加えたのち、 8 0 Cで ³. 5 時間、攙拌した o 冷後、反 ίδ混合物を減圧澳縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製すると、黄色粉末として実施例 6 の化合物 1 2 7 ^率 2 7 <H ) を得た ο

実施例 2 5

実施例 2 3 (1)で得られた了セト酢漦 3 一〔 4 - C 2 ― 1 ーィミダゾリル）ェトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ブ α ピルエステル 1 8 6 のイソブノール 2 » ^溶液に 3 一二トロべンズアルデヒド ' 7 6 及び 3 ーァミノクロトン酸ェチル 0. 0 7 3^ ¾カ卩ぇ、 8 5 じで、 4. 5 時間、攪拌、還 ^ した ο 冷後、反応混合物を滅圧濃縮して得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて稃製すると、黄色粉末として実施例 6 の化合物 2 6 1 Ι ( 収率 8 5 % ) を得た ο

実施例 2 6

実施例 2 3 (1)で得られたァセト酢漦 3 — 〔 4 一〔 2 - 1 ーィミダゾリルェトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ブロピルエステル 3 0 9 /¾？のエタノール 3 溶液に 3 — ニトロべンズアルデヒド 1 3 9 Ιΐ _% ァセト酢级ェチルエステル 0. 1 2 及び濃アンモニア水 0.0 75 m を加え、 8 0 Cで 5 時間、攪拌、還流したのち、瀵アンモニア水 0. ϋ 5 3 ^を追加し、さらに、 1 時間、攙拌、還流した。冷後、反応混合物を減圧澳縮して得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製すると、黄色粉末として実施例 6 の化合物 2 9 2 ^ (収率 5 7 ）を得た ο

以上