WO1984004306A1

WO1984004306A1 - Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation

Info

Publication number: WO1984004306A1
Application number: PCT/JP1983/000127
Authority: WO
Inventors: Hirosada Sugihara; Kohei Nishikawa; Katsumi Ito
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1983-04-22
Filing date: 1983-04-22
Publication date: 1984-11-08
Also published as: DK196884D0; JPS59205372A; ZA842926B; JPH0564144B2; SU1526583A3; AR244217A1; DK196884A

Description

明箱睿

7負環化合物よびその製造法

技術分好

本発明は医案として有用 ¾新¾«3合 7員環化合物およびその »造法に §5する ₀

背景技術

本発明者らはァンヅォチンン変換酵素 SL害作用を有し、商血圧症治麼¾1として有用化合物 *鋭意探索し結果、優れた作用を有する縮合 7員環化合物の製造に成功し、本発明を完成した。

発明の示

本明は式 ( I )

〔式中、 R¹ , R²はそれぞれ水素，ハロゲン，トリフ才ロメチ，低級アキまは但菝ァコキシを示すか、雨者が連鍵してトリもしくはチトラメチレンを示し、 R³ は水素，低級アルキルまはァラキを、 R⁴ は水素，アキまたは置換されててもよァラキもしくはシクアキルァキを、 Xは S( 0 )n (式中、 nは 0〜2の整数を示す。）で表わされる基を、 Ϊはエスチ化もしくはアミド化されててもよカボキシ基を示し、轚は 1または.2を。〕で表わされる新規化合物およびその *、 ¾らびにそれらの製造法を提供するものである。

上記式（ I )に闋し、 R¹ あるいはで示されるハロゲンとしてはたとえばフプ素， ¾素，臭素， 3ゥ素 ¾どがあげられ、 Rl あるは R²

O PI ΤΓ^される «ァコキ基としてはたとえばメトキ， -トキ，プ σボキ , ィ yブ ο キ · ブトキ y , イソブトキ aeo—ブトキ y , tert -ブトキ 4どの炭素数 1〜 4程度のア 3キ基があげられる _β また、 R¹ および R^sは、两者が速鎵してア^キレン成してもよく、トリメチレン，チトラメチレン ¾どのァキレン栅があげられる · R1 , R2あるいは R³ で示される儀級ァキ基としてはたとえばメチ As ヱチ，ブ σビ，イソブ口ビ，ブチ ,イソブチ , see— ブチ， tert—ブチどの炭素数 1〜4 ¾*のア^キ基があげられる。

R⁴ で示されるアキ基としては、直鎖状もしくは分校伏の炭素数

1〜1 6程度のアルキ^基（钾、メチ，ェチ，ブロビ，ィソブロビ , ブチ^ ,ペンチ，イソペンチ ,へキシ，へプチ/^ ,ォクチ ^ , ノ -Λ^ ,デ，ゥンデ , ドデシ , トリデシ^ , ヂトラデシ ,ペンデ Λ があげられ、これらの基は置換分として、たとえばドロキ，低袋（ Ci一 ₄ )ァコキ（ ^j、メトキシ，エトキシ，ブロボキ^ , ブトキ），メカプト，低殺（ Ci— ₄ )ァキチ才（^、メチチオ，ェチチオ，ブ σビチォ，ブチチオ），ァミノ， *ノもしくはジ抵袋（ Ci_4 )ァキァミノ（例、メチァミノ，ジメチァミノ，ェチ^アミノ，プロビァミノ，ブチァミノ，メチェチァミノ）などの蠹換基を有しててもよ。

R³ または R⁴ で示されるァ，キ基としてはたとえばペンジ，フエネチ， 3—フエ- ブロビ基， β—メチベンジ ^基， β - X チペンジ基， β—メチ wプヱネチ基，ーメチ tフエネチ基， ^一ェチフエネチ基 *どの 1¾素数 7〜1 0 ¾«のフエ- 抵級 ( σχ_₄ )アキ基があげられ、該フエ- 抵装アキ基にけるフエ- 基は 1 し 3儻のとえばハロゲン（ ί¾、 7プ素，： ¾素，奥素， 3ゥ素〉，ーァキ基（例、メチ基，ェチ基，ブロビ基，プチ基ど）， Ci一 ₄アルコキ基（锊、メトキ^基，エトキシ基，ブ口ポキ基，イソブ- キ^基，ブトキ^基，メチレンジォキ基など），ァミノ基， -トロ基あるいは水酸基などによって置換されててもよ。か、る置換フエ- 抵菝アキ基の «としては、たとえぱ 2一（ 4一クロ口フエ- ）ェチ基 , 2—（ 4ーヒドロキ yプェ- i ェチ基， 2—（ 4ーメトキ ^フエ- Λ ェチ !基， 2—（ 3 , 4 ージメトキシプェ -〃〉ェチ基， 2—（ 3 ， 4 , 5—トリメトキフェ -Λ ヱチ基， 2—（ 3 , 4—メチレンジォキフエ- ）ェチ · 基， 2—（ Ρ— トリ）ヱチ基， 3 , 4—ジメトキぺンジ基， 3 , 4ーメチレンジ才キ^べンジ基， 3 , 4 , 5— トリメトキシペンジ基，一ェチペンジ基， 4一クロ口べンジ基 ¾どがあげられる。 R⁴ で示されるシクロアキァキ基としてはたとえばクロブ口ビェチル，シク σブチェチ 1 ，シク σぺンチメチ，シクロぺンチェチ , クロへキメチシクロへキシヱチ , クロへキシ； uブ口ビ , シクロへキシ /1 ブチ , シク口へブチェチ , V クロォクチェチ Λ どの炭素数 4〜1 2程庚の ^クロアキ低殺 ( C!_ )アキ基、たとえばノボ - ェチ，ビシクロ（： 2. 2. 2 ίォクチメチ , ビシクロ〔 a 1 〕ノ - ブロビ , ビシク σ〔

3. 3.0〕ォクチブチル ¾どのビシクロ低級アキ基、たとえばァダマンチェチ *どのトリク低級アキ基どがあげられる。

Xで示される基はその酸化状態によ 1?、スプィド，スホキド，スホン ¾港成する。

Ϊで示されるエステ化されたカボキ基としてはたとえばメトキ $ カボ- V，エトキカボ- ，ブ Pポキカボユ，イソプロボキ yカボ- 1 ,ブトキカボ- ，ィ；/ブトキカ Λボュ , sec—ブトキカボ- , er—ブトキ^カルボ- ¾どの低圾

( Cx-4 )アコネ ^カボ- 基 ,ペンジオキ^カボ- ， «一フエネチォキ y力ボ， βープエネチォキ ^力ボ= , フエエプビルォキ力！ボ- ,フエ- ブチ Iォキシカ 1ボ- まどのフエ- ( Q_1→ )ァコキ力；!^ if- 基があげられ、アミド化されたカルボキ^ 基としてたとえばパリン，ロイン，イソロイシン ,スレオ-ン，リジン，メチ才 -ン，フエァラユン , トブトファン ¾どの β—ァミノ黢のァミノ基でアミド化された力ボ- 基があげられ、これらの《—アミノ黢のカボキ基の水素原子は低級（ Ci-4 )ァキ（例、メチ，ェチ , ブ口ビ，ブチ， tert ーブチ Λ あるいはフエ- 抵殺（一 ₄ )ァキ（锊、ペンジ^，フエネチ^ , フエ- 1ブロビ，フエ- ブチ）で置換されててもよい ₀

本発明化合物を i¾t下に具体的に開示すると

3 ( R ) - 1ーェトキ力ボ- 一 3—フエ- ブロビ〕ァミノ一 4ーォキヅ一 2 , 3 , 4 , 5—テトヲヒドロー 1 , 5一ペンゾチアゼビン一 5—酔酸およびその tert—ブチエステ、

3 ( R )—〔 1一エトキカボ-ルー 3— クロへキシ uブビ〕アミノー ₄ーォキ _y一 2 , 3 , 4 , 5—チトラドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—酔酸よびその ert—ブチ^エステ、

3 ( R )—〔 1ーェトキカボ- 一 3—（ ρ—トリ Λ ブビ〕プミノー 4一ォキソ -2 , 3 , 4 , 5ーチトラ tドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビ一 5—酢酸およびその tert—ブチ〃ヱスチ、

OMPI 3 ( 11 〉ー〔 1ーィヅグトキカボ-; — 3—フエ = ブ τχビ〕ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—尹トラヒドロー 1 , 5—ペンゾチァゼビン一 5—酢黢よびその Uert—ブチ； t :スヂ Λ\

7—クー 3 ( R )—〔 1一ェトキカルボ- 1/一 3—フエ- ブ口ビ〕ァミノー 4ーォキゾ一 2 , 3 , 4 ， 5—テトヲヒドロー 1 , 5— ペンゾチアゼビン一 5—酢黢およびその tert—ブチエスチ>\

3 ( H )一〔 1一エトキカボ- ー 3—フ X- ブ -ビ〕ァミノ一 7—メトキシー 4一才キソー 2 , 3 , 4 ， 5—チトラヒドロー 1 , 5 一べンゾチアゼビン一 5—酢酸およびその tert—ブチエスチ、

3 ( H )一〔 1ーェトキシカボ- ー 3—フエ- ブ口ビ〕ァミノ一 7ーメチ^ー 4ーォキソー 2 , 3 ， 4 , 5—テトラヒドロー 1 · 5— ベンゾチアゼビン一 5—齚酸およびその tert—ブチエステ、

3 ( R )—〔 1ーェトキシカルボ- 一 3ーフヱ-ルブロビ〕ァミノ

~71レオ α

一 4一ォキソ一 7—トリタ g gメチ， 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロ一 1 , 5—ペンゾチアゼビン— 5—齚駿およびその tert—ブチエステ、

3 ( R )—〔 1一エトキ^カボ- 一 3一フエ-^ プロビ〕ァミノ一 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5 , 8 , 9一へキサヒドロー 7 H—シクロィンデノ〔 5 , 6— υ 〕〔 1 , 5〕 ' チアゼビン一 5—齚酸およびその tert-ブチ A "ェステ；^、

3 ( R )—ェトキシ力！ボ = メチルァミノー 4ーォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テト，ヒドロー： I ， 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢酸およびその tert-プチ ^ェスチ、

3 ( R ) - 1一ペンジル才キカボ-;!一 3一フエ- ブ口ビ^〕アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5一尹トヲヒドー 1 · 5—ペンゾ

OMPI チアゼビン一 5—酷酸よびその ter—プチエスチ、

3 ( R ) - 1一エトキカボ-〃一一メチペンチ〕ァミノー 4一才キヅ一 2 , 3 ， 4 · 5—チトラヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビンー 5一酢酸およびその tert—ブチエスチ、

3 ( R )一〔 1一ヱトキシ力；!ボ- ノ= « 〕アミノー 4ーォキソ一 2 , 3 ， 4 , 5—テトラヒドロー 1 ， 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢酸よびその tert—ブチ^エスチ、

3 ( R )—〔 1ーェトキシカルボ- 一 3—フエ-ルブロビ〕ァミノ一 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 ， 5—チトラヒドロー 1 , 5—^？ンゾチアゼビン一 5—ィー一ァセチー L一フエ-ルァ，ニンおよびその er 一ブチエステ、

3 ( !¾ )—〔 1ーェトキ ^カボ- 一 3—フエ- ブロビ〕ァミノ一 4一ォキソ一 2 ， 3 ， 4 , 5—テトヲヒドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5—酴酸ペンジエステ、

3 ( H )—〔 1ーェトキシカボ =·〃一 3ーフヱ- tブ口ビ〕ァミノ一 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 ， 5—テトラヒドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5—ブビォン酸、

3 ( H )—〔 1ーェトキシカボ- 一 3—フエ- ブ口ビ〕ァミノ一 4一ォキソ一 2 ， 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5—静酸 1ーォキシド、

3 ( H )—〔 1一エトキシカボ-〃一 3—フエ- ブロビ〕ァミノ一 4ーォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—酵酸 1 , 1一ジォキド、

3 ( R 〉一〔 1一ヱトキシカポ= ー 3—プェ -Λ ^ブロビ〕ァミノ一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5 , 7 , 8 , 9 , 10一才クタドロナフ

OMPI ト〔 2 , 3— b〕〔 l , 5〕チアゼビン一 5—酵黢よびその ter—ブチ； 1 エステ !、

¾どの化合物があげられる。

化合物 ( I )の塊としては、たとえば壎酸埴，臭化水素酸壤，琉綾 ¾

,硝酸 ¾ , どの無機黢壎、たとえば齚酸壤，酒石酸 ¾，タエン酸 ¾ , プマー ¾ , マレイン駿 ¾ , トエンスホン黢 , メタンスホン羧氇どの有機酸壤、たとえばナトリウム壎，カリウム壌，力シゥム壎，アミ-ゥム壇どの金属壌、たとえばトリエチァミン塩

,グァ-ジン , アンモ-ゥム，ヒド，ジン，キエ一ネ , ンコ

-ン ¾ ¾どの ¾基との塩 4どの薬理学的に許容されうる壌があげられる。本発明化合（ I )はとえば式

〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物と式

R³— C一 C一 R⁴

(I II ( S )

0 0

〔式中、 R³， R⁴は前記と同意義。〕で表わされる化合物を還元的条件下に縮合反応させることによって製造することができる。

該^的条件としてはたとえば白金、パラジウム、ヲネー-プケ、ロジウム *どの金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒とする接蝕 ¾¾、たとえば水素化リチウムアミニウム，水素化ホウ素リチウム , シァノ水素化ホウ素 9チウふ，水素化ホウ素ナトリクム * ァノ水素化ホウ素ナトリウム *どの金属水素化合物による還元、金属ナトリクム ·

金属マグネシウム *どとアコー類による還 ¾、鉄，亜給*どの金厲と氇酸，酢酸 ¾どの酸による還元、 ¾解 ¾¾、酵素による髦元 4どの反 iS条件をあげることができる。上記反応は通常水または有機溶煤

( ^¾、メタノー ,ヱタノ一，ェチエーチ，ヅォキサン，メチレンクリド，ク σ口ホム，ベンゼン，トエン ,酢黢，ジメチホムアミド，ジメチァセトアミド）の ¾下に行われ、反応¾ ^は還元手段によって異るがー被には一 2 0 〜 + 1 0 0 程度が好まし。

本反応は常圧で充分目的を達成することができるが、都合によって加圧あるは滅圧下に反応を行なってもよ。

また、本発明化合物（ I )はたとえば式

〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされる化合^を脱水閉環反 ίδ に付すことによつても製遣することができる。該锐水閉環反応としてはたとえば通常のぺブチドにおけるァミド裙合形成反応によって行うことができる。すわちジクロへキ力ボジィミド， Ν , —力ボ- ジィミダゾ一 Α ジフエ- ; Vリン酸アジド，ジフヱ- 5 ン酸

ァ-ドどのぺブチド肜成試薬を単 ¾で用いるか、もしくは、通常の無 mm (例、酸，琉酸，硝酸，臭化水素駿）を加えて化合物（ w )のァミノ基をプロトン化し、次で、たとえば 2 , 4 ， 5—トリク σロプヱノー , ペンタク口プヱノー ,ペンクプ才フエノー , 2一二トフエノールまたは 4一-トロフエノー〃どの: エノー類または Κーヒドロキシスクンイミド , 1ーヒド -キペンズトリアゾー ·

OMPI N—ヒド τιキ^ビベジンどの If一ヒドロキ化合物をジシクロへキシ iカルボジィミド *どの s¾の存在下に箱合させ、活性なエステ体に変換した後、環化させることによって行 4うととができる。環化反 JS は、化合物（ Γ )をそのままあるは化合物（ W )の活性化されたヱステに変換するいずれの場合も、好ましくは有機壌基，たとえば四級ァン乇 -ゥム ¾または三級ァミン類（例、トリェチァミン， 1ί一メチ

ビぺリジン）の添加によって促進させることができる。反 ίδ温度は通常一 2 0〜+ 5 0 tであ好ましくは室温付近であ、通常用いる溶煤としてはたとえばジォキサン，テトラヒドロフラン，ァセトニトリ / ^，ビリジン， N , N—ジメチホムァミド， H , H—ジメチァセトァミド，ジメチスホキシド， If ーメチ > ビロリドン，クロ口ホム，廬化メチレンなどがあげられ、単独もしくは混合溶媒として用てもよい。

本発明化合物はまた、たとえば式

(CH₂)_m-Y

〔式中、 Zは加水分解あるいは接触還元によって脱離しうる保護基を示し、他の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物を加水分解あるは接蝕逮尤反応に付すことによって製造することもできる。（ V )において Zで示される加水分解によつて脱離し得る保護基としてはあらゆる種類のァシ基やトリチ基が用られるが、とわけペンジォキシ力； ^ボ- ， tert—ブトキ ^カボュ〃，トリフォロアセチ，トリチ〃 *どが比較的緩和 *反応条件下での反応の場合有利である o Z

AT1-C . される接戧遺元によつて騰離し得る保護基としてはたとえばべンジ，ジプェメチ ,ペンジ Uォキ力！ボ- ¾どがあげられる。本方法に: る加水分解反応は水またはたとえばメタノー，エタノー，ジォキサン，ビリン，酢酸，アセトン，化メチレンまどの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で行なわれ、反応速度促邀のめ酸（锊、塩酸，奥化水素酸，沃化水素黢， 7プ化水素酸，疏鑀，メタンスホン讒， p—トエンス〃ホン酸，トリフ^オ-酔酸）あるは基（例、水駿化ナトリウム，水酸化力リウム，隱カリウム，炭黢水素ナトウム，酵酸ナトリウム，トリエチァミン )を添加して行うこともできる。上記反応は通常一 2 0〜+ 1 5 0 C程度の範囲で行なわれる。また本方法における接鈹鼋元反応は水またはたとえばメタノー，エタノー，ジォキサン，テト，ヒドロプランどの有機溶媒あるはそれらの混合溶媒中、たとえば白金，バヲジゥムー炭素 ¾どの適当 *鰊煤の存在下に行われる。本反応は常圧または 1 5 程度までの圧力下、常湿し + 1 5 0わの温度で行われるが、一被に常瀘常圧で充分反は進行する。

本発明化合物（ I )はまた、とえば式

〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物におて、ァノ基 ¾加溶媒分解することによっても製造することができる。

上記加溶媒分解反応は水またはたとえばメタノー，エタノー，ジォキサン，ビリジン，酢酸，ァセトン，鏖化メチレンどの有機溶媒あ

OM?r るはそれらの合溶媒中で行 *われ、反 ίδ速度促逸のため黢（例、 ¾ 酸，奥化水素蒙，沃化水素酸，ププ化水素酸，昧黢，メタンスホン蒙

, p—トエンス〃ホン黢，トリフォロ齚酸〉あるいは ¾基（例、水酸化ナトリゥム，水黢化カ 9ゥム，炭酸力リウム，炭酸水素ナトリウふ ,酢酸ナトリタム，トリェチァミン〉を添加して行なうこともできる ₀ 反応は通常一 2 0〜+ 1 5 0 程度の範囲で行なわれる。

化合物 ( I )はまた化合物（ Η )に式

R⁴- CHC00R³ _Λ

I ( VI )

w

〔式中、 R³ およびは前記と同意義、 Wはハロゲンもしくは式 R⁵S0₂— 0—で表わされる基（ R⁵ は低級アルキ，フエ- または p 一トリルを示す。）を示す。〕で表わされる化合物を反応させることによって製造するともできる。反は適当な溶媒中両者を一 2 0〜+ 1 5 0わ程度の度範囲に保つことによって進行する。この際、反 iS速度促逸の目的で説黢剤としてたとえば炭酸力リウム，水酸化ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，ビリジン，トリェチァミンなどの塊基を反応系中に共存させるともできる。

化合物（ I )におて R³ が水素、あるいは/および Ϊがカボキルである場合は、 R³ が低崁（ C i«₄ )ァキル、あるは/および Y が低級（ Ci_₄ )アコキシカボ- であるエステ化合物を加水分解反あるいは晚離反応に付すことによって、またがべンヅ、あるいはおよび Ϊがペンジォキシカボ- であるペンジエステ化合物の接触還元によっても化合物（ I )を製造することができる。

また、化合物（ I )に^て!¾³ が低幾（ 0!_₄ )ァキ、あるは Ζおよび Υが低袋（ Ci一 A )ァコキカボ-ルである場合は、が水素、あるいは Zおよび ϊがカボキシである化合物をエステ化反応に付すととによっても製造することができる。

また、化合物（ I〉にお ΤΓ ϊがエステ化あるはァミド化された力ボキシである場合は、たとえば式ノ

）

(CH₂)_a-C00H

〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物に式

R⁶ - H ( K ) 〔式中、 R⁶ は低幾アコ一残基，フエ- 級アコー残基または低級アキあるはフエ- 毅ァキで力ボキシ基が保護されててもよ《—ァミノ竣残基を示す。〕で表わされる化合物を縮合反応させることによつても製造することができる。

さらに、上記繽合反で得られる式 3

、 ^A )

〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物をたとえば加水分解反応，説離反，接蝕還元反応に付すことによ 1?、式

〔式中、 R⁶'は *一アミノ酸残基を示し、他の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物を得ることもできる。

化合物（ I )におて Xがスホキシド，スルホンである場合は、 ^ すもスプィド化合物を酸化するとによっても製造することができる。該酸化反 ¾;はたとえば有機遢黢（例、メタクロ口通安廉香黢，過酢酸）あるは無機酸化剤（例、過黢化水素，過ョ一ド酸）を作用させることによ行われる。上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタノー，エタノ一 w，ジォキサン，ジクロロメタン）の存在下に行われ、通常一 2 0〜 + 1 0 0わの/轟度範囲で行われる。

かくして得られる.本発明の目的化合物（ I )は反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽出，攮縮，中和， ,再裙晶，カラムク σ マトグラフィー，薄,罾クロマトグラフィーどの手段を用いることによつて単離することができる。

化合物（ I )は R⁴ で表わされる置換基の有無などによって少まくとも 2個の立体異性体が存在し得る。これら個々の異性体およびこれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものでぁ、所望よこれらの異性体を個別に製遣する'こともできる。たとえば原料化合物

( π ) , ( w ) , ( V )および（ VI )のそれぞれ単一の異拴体を用いて上記の反応を行うことによ化合物（ I )の単一の光学異性体を得ることができるし、また生成物が二種類以上の異性体混合物の場合にはこれを通常の分離方法、たとえば光学活性酸（例、カンファース〃ホン酸，酒石酸，ジペンゾイ^石黢¾ど）、光学性渲基（例、シンコ - :^ , ンコニジン , キニーネ，キ-ジン , α—メチペンジルァミン , デヒドロアビエチァミンど〉との ¾を生成させる方法や、各種のク口マトグ，フィ一，分別再結晶 *どの分離手段によって、それぞれの異性体分麵することもできる。

本発明化合物すまわち式（ I )で示される箱合 7員環化合物およびそのは、動 ¾とわけ哺乳動物（锊、ト，イタ，ネコ，ゥサギ，

¾プト，，プト）に対してアンォテンン変換酵素抑翻作用、ブラジキ-ン分解酵素（キ -ナーゼ）抑制作用 ¾どを示し、たとえ fcm血圧症の診断、予防または治豢剤として有用である _β本発明化合物は抵毒性で逢口投与でも级収がよく、安定性にもすぐれてるので、上記の医薬として用いる場合、それ自体あるは適宜の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセ剤、注射剤などの医薬組成^として ¾口的または非経口的に安全に投与することができる _e 投与量は对象疾患の状態、投与ルートによっても異るが、たとえ fi¾

J&ff症の治療の目的で成人息者に投与する場合、经ロ授与では通常 1回

«J α 0 2〜 2 0 kqとわけ約 α 2〜 2 程度が、華注投与では 1回逢約 α θ 0 2〜0. 2 ^ΖΑ9と]?わけ約 0. 0 2〜0. 2 ^Ζ 程度が好ましく、これらの服用量を症状に応じて 1日約 1〜5回程度投与するのが望ましい。

本発明の原料化合物 ( n ) , ( nr ) , ( V )および（ π )はたとえば次の反応式で示される方法によって容易に製造することができる。

OMPI

V i?o~"

： Si)

R 4

^R1^^SCH₂CHNHCHCOOR³

HSCH₂CH HCHC00R³ ( ）

(XX) kA„« COOH _T 、 j¾2 ^N02 (XH)

(1) 還 —

(2) (XM)"

(0¾)ο - ϊ

)

上記反応式中、 R⁷ はハ σゲンまたはジァゾユウム基を、 Qはハロゲンまたは式 R⁸S0₂— 0—で表わされる基（ R^s は低級アルキ，フエ- または _p—トリを示す。丁、 i% 〕を、他の記号は前記と同意義である。

上記反で示される化（ 1 )の製造法につて、さらに詳しく説明すると、 Ε· Boyland らの方法（ J. C e& So , 1962 , 606) に寧じて L一シスチン（ S )を尿化合物とし、化合 (XS)を誘導し、つで! に JSじて適当ァミノ基の保護基（锊、フタロイ ^|〉でアミノ基を保護し、化合物（XV)を得る。本反応は水溶液中で化合物（ΧΪ)を IT一カボエトキフタィミド（xiy)と塊基、たとえば

ΟΜΡΓ

wi?o ^酸ナトリウム，戾酸カリウム，炭酸水素カリウムどの存在下通常 0

〜+ 1 0 0 c程度の溫度で容易に邋行する。（XV) ( )の反応は- ト -基のアミノの iS¾反であ、通常の公知の逮无方法を用ることができる。す *わち ¾元方法としてはたとえばパラジゥム一炭素， δ¾黢バリウムを担体とするパラジウム，サプアィチイドパラジウム，白金どを敏媒とする棲敏還元，あるいは亜鉛，スズ，壌化第一スズ，鉄などによる金属と黢あるはァカリによる還元反 ¾どが用いられる。かくして得られた化合物（ w)の化合物（xw)への脱水閉環反応は通常公知の脱水縮合剤の存在下に有利に行うととができる。このよう *説:? K ¾合剤としてはたとえばヅシクロへキカボジィミド，力ボ- ジィミダゾ一 Λ , シァノリン酸ジェチどがあげられる。溶媒としては、たとえばジォキサン，塩化メチレン，ァセト-トリ， N , If ージメチホムァミド，チトヲヒドロフランなどが用いられ、通常一 1 0〜+ 1 0 o c程度の湩度範囲で反応が行¾われる。この際反応を有利に進行させる目的で、トリェチ〃アミンゃビリジンなどの ¾基を饑猓として反応液中に添加することもできる。化合物（X^l〉と（x»〉との縮合反応による化合物（XSX)の製造は通常、水素化ナトリウム，炭靉カリゥム ¾どの脱¾剤の存在下に N , N—ジメチ〃ホムァミド，ジメチス 1ホキシド，ァセト-トリ ¾どの溶媒中で一 1 0〜+ 1 0 0わ程度の温度範囲で縮合させて製造することができる。次いで、（XK)→ ( IT )の反応はメタノー，エタノー，ヅォキサン ¾どの溶媒中で H ド，ジン水和物を一 1 0·〜 + 1 0 0わ程度の潘度範囲で笾理し、化合物（ IT )を製造するとができる。

化合物（E )におて、 Xがスホキ s ドまたはスホンである場合は、化合物（IT )を教化するとによって製造するとができる。該酸 < はたと; ttf 機 a酸 c , メタクロ -遢安息香穀，過酢酸）あ i いは無機黢化 si ( 通酸化水素，過 s—ド黢）を作用させることによ行まわれる。上記反応は通常水または有機溶媒（^、メタノー，ェタノ一；ジォキサン，ジクメタン）の存在下に行われ、通常一 20

〜+ ι 0 0わの溪度範囲で行われる。また該酸化反を化合物（ aa ,

(XV) , (XVI) , (X¾)または（XK)に付し、 ^ilそれのスフィド基をスホキドまたはスホンに変換したのち、化合 I )を製造するための一連の反応に付し、化^ ( s )を製造することもできる。化合物（ H )において Xがスプィドである場合は、化合物（ 3T )を化合物（ π〉として化合^ ( I )を製造する反応に付し、化合物 ( I ) を製造するともできる。

また、化合物 ( W )の製造法におて、（XX) - (XS)の反応は

( ¾ ) -* (xa)の反と同様な反応によって製造することができる。化 (XXI)を通常の二ト口基のァミノの還元反]^、次いでアキ化反応に付すことによ])、化合物（w を製造することができる。化合物（ I )におて 3 がスホキ^ドまはスホンである場合は、（IT )

→( π〉の反 i&と同搛¾反応に付すことによ製造することができる。化合物 ( π )におて Xがスフィドである場合には化合 ( W)を化 ( 〉として反応に付し、化合物（ I )を製造するともできる。ま^、該酸化反応を化合物 θαι〉に付し、スフィド基をスホキドまたはスホンに変換したのち、化合物（ Vf )を製造するための反応に付し、化合物（IT )を製造することもできる。

化合 ( V )の製造法におて、化合物 (xa)は化合（ I )に自体公知のァミノ酸のァミノ基保謹反応 ^ことによって製造するとができる。（Χ3)→( V )の反応は適当 *溶媒中両者を一 2 0

一. わ程度の温度範囲に保つことによって邋行する。との漦、反応速度促遨の的で朕としてたとえば炭黢カリウふ， ^化ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，ビリジン，トリエチァミンまどの ¾基を反応系中に ^させることもできる。

化合物 < VI )の製造法においては化合物（ n ) , (xxa) およびシァン化水素を原料化合物とし、公知のストレッカー（ Strecicer：)反応に準じて化合物 ( π )を得ることができる。

上記の化合物（ I )およびその中間体の製造法におて、反応に用る化合物は反応に支障のない限、たとえば氇酸 ,臭化水素酸壎， ¾ 酸 ¾，硝黢 ¾ , 羧氇などの無機酸埴、たとえば酔酸 ¾ ,酒石酸壌，クェン酸 ¾ , フマー黢塽，マレイン黢氇，トエンスホン酸 ¾ , メタンスホン酸壌などの有機蘐湟、たとえばナトリゥム壎，カリウム壌，カウム ¾ ,ァ；！ミ二ゥム塩どの金属 ¾、たとえばトリヱチァミン塩，グァ-ジン塩，アンモ-ゥム塩，ヒドラジン塩，キ-ーネ塩，シンコニン ¾ ¾どの ¾基との氇どの壤の肜で用いられてもよい。

発明を実旄するための最良の形態

参考例 1·

S—（ 0 —-ト口フエ-〃）一 L一システィン 2· 9 9を炭黢ナトリゥム 1· 4 水溶液（ 2 0 に溶解し、かきまぜ ¾がら Ν—ヱトキ^力ボ- フタ；!イミド & 5 を加える。室温で 5時間かきまぜた後、通して不溶^を除き、濃氇酸で ¾酸性にする。析出した結晶を泸取し、エタノー 3 から再結晶すると 3—（ 0— -トロフエ- チ才ー 2 ( R 〉一フタイミドブロビオン羧 ¾ 6 が淡黄色針状晶として得られる。融点 2 2 0— 2 2 2わ.

元素分析使 C₁₇H₁₂li₂0₆ Sとして

C PI 計算镀： G 54. 84? H 3. 25ϊ H 7. 53

実濂值： C 54. 46； H 3. 26； Έ 7. 46

〔《〕¾4一 79。（ c一 d9 ,メタノー中） 3—（ 0—-トロフエ- ）チォー 2 ( R )一フタイミドブ -ビォン酸 1 0 ？をメタノー 30 中、 5 パラジウム炭素を触媒として、常激、常 EEで接 «還元する。計算量の水素を吸衩させ後、鱸煤を除去し、メタノーを滅圧留去する。残留物にエーチと石油エーテを加えて； ftSし、析出した淡黄色玢末晶を泸取すると、 3—（ ₀—アミノプェ - チォー 2 ( R )一フタィミドプロビオン酸 &4 -が得られる。本品&4 をジメチホムアミド 5 に溶解し、永? TFでかくはんし ¾がらァノリ酸ヅェチ; t 5· 5 を滴下する。滴下終了後 5分間かきまぜ、さらに氷冷下でトリエチァミン 2· 2 8？を滴下する。氷冷下で 30分間かきまぜた後、室' で 1時間かきまぜる。反応液に水 20 0 ； ^を加えて 1夜放釐し、析出し 7t固体を泸取し乾燥する。本品をシリカゲ; カラムクロマトグラフィー（ジクロ/ wメタン：蘼黢ェチ - 2 ： 1) で精製すると 3 ( R )ー7タイミドー 2 , 3—ジヒドロー 1 , 5 ( 5 H )—ベンゾチアゼビン一 4一オン 5^4 が無色プリズム晶として得られる。融点 202— 205 C

无素分析搲 C₁₇H₁₂ 20₃S として

計算慷： C 62. 95； H 3. 73； H 8. 64

実濂 «： C 63. 15； H 4. 02； If 8. 49

« ¾ -164^β ( ο-α9 ,メタノー中）

参考例 .

ジメチホムアミド 5 Οιιίに水素化ナトリウム（ 60 *油性） 0L5 9を加えて、氷冷下かくはんする。永冷下、滲考例 2で得た 3 ( R ) - フタイミドー 2 , 3— ^ ド w— 1 , 5 ( 5 H )一ペンゾチアゼビン一 4一オン 4 を: ¾え、 5分閬かきまぜる。さらに永冷下でク- 酢酸 ter—ブチエステ 2 を加える。氷冷下で 1 5分閱かきまぜ後、反応液に米水（ 200 W〉を加えて析出結晶を^取する。乾; 1¾後、 ^リ力ゲカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ヱチ - 3 ： 1 )で精製すると、 4一ォキソ一 3 ( R )—フタイミドー 2 , 3 , 4 , 5— チトラヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢酸 t«rt—ブチヱステ 4 が無色結晶として得られる。一部をヱチエーテから再裱晶すると、無色ブリズム晶とる。融点 18 1— 1 84わ

元素分析健 C₂₃H₂2N20₅S として

計算値： C 63. 01； H 5. 06? H 6. 39

実溯笛： C 62. 95； H 5. 10； N 6. 34

〔《 ¾⁰— 156。（ C 0L9 ,クロロホム中）

参考例 4

參考例 3 た 4一ォキソ一 3 ( R )一フタイミドー 2 , 3 , 4 , 5—チトヲヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5ー酵酸 tert—ブチエスと抱水ヒドラジン L 4 をエタノー〃 1 0 に加える。この混合物をかきまぜるがら 1時閟加熱還流させる。反応液を減圧濃箱し、残留物に酰黢ェチ 300* と水 1 0 を加え、よく捩 1?混ぜる。酢酸:！:チル層を希水酸化ナトリゥム水と水で順次洗浄し後、無水琉酸マグネタムで乾; ¾し、滅圧留去する。得られ油状物をエーと石油エーチの混液から結晶化させると、 3 ( R )—アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—チト，ヒドー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢酸 ert—ブチエステ 2 -が無色ブリズム晶として得られる。

OMPI

A、冒。融点 8 6 - 89 t

元素分析铒 C₁₅H₂₀M₂0₃S として

計算孃： C 58. 42； Η 6. 54 ϊ Η 9. 08

突 »«·· C 58. 73 Η 6. 48； Ν 9. 13

〔β〕¾⁰— 238* ( c 1 ,メタノー^中）

参考^

ナトリウム 45 fをヱタノ一 1 0 0«に溶解し、 3—シクロへキ y ブロビオン酸ェチエスチ〃 30 としゅう酸ジヱチ 29 »を加え、およそ 70 Cの綦浴上で 30分間加熱する。つづて 7 0わで 30分間威圧留去し、泜涕点部分を除く。冷後、得られた褐色の飴状物に水 500

エーテ 20 石油エーテ^ 1 0 0»を加えてよく捩混ぜる。水曆を分離し、硫酸で弱黢性とし、 ^酸ヱチ 20 Oirfで抽出する。抽出液を無水铳羧マグネシウム上で乾煤させた後、減压留去する。得られた油状に 1 0 *含永ジメチ〃スホキシド 1 1 と食壎 1 0 を ¾0 えて、 1 4 O tJで 2· 5時間かくはんする。反 IS液を冷後、水 1 に加え、齚酸ェチ 50 で抽出し、抽出液を水洗後、無水疏羧マグネシウムで乾煉し、滅圧留去する。得られた褐色の油状物を減圧蒸留すると、ェチ 4一 ^クロへキシ一 2—ォキソブチレ一ト 18 fが淡黄色油状物として得られる。 1 0 5— 1 1 0 （1 t5a«H )

寥考调 4で得た 3 ( R )一アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , , 5—テトラヒド Ϊ»— 1 5一^？ンゾチアぜビン一 5—酢酸 tert—プチ ^エスチ *をエタノー 5 に溶解し、酵酸 (13 9 ,ェチ 2ーォキヅ一 4一フエ-;^ブチレート 2 ， ¾レキユラ一ーブ 4 A 8 ίを加える。この混液を室温で 30分間かきまぜた後、 ^ァノ水素化ホウ素

O FI

、 Wli-O 、ナトリウム αβ -のヱタノ一 4 溶液を室温でかきまぜ： 4がら 2時間で滴下する。室温で 1夜かきまぜた後、ェチ 2—ォキ、ノー 4ープェニ〃ブチレート 1 -を追加し、シァノ水素化ホウ素ナトリウム

-のタノー 4 溶液を 2時間で滴下する。反^ ¾を減圧留まし、残留^ 水 100»と静酸ェチ 20 を加えて振まぜる。泸通して不溶物を除き、醉酸ェチ層を無水疏酸マグネウムで乾燥し、減圧留去する。蘭物にヱチエーテ 5 としゅう黢 2 を ¾!えて、よく振混ぜた後、石油エーチ 30 を加えて 1夜放麗する。煩斜して溶液部分を除き、沈澱部分に水 5 と醉酸ェチル 30 を加え、さらに過剰の炭酸水素ナトリウムを加えて中和する。酢酸ェチ層を無水硫黢マグネウムで乾燥し、減圧留去すると油状が得られる。本品をシリ力ゲカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ヱチ《 5 ： 1〜： I 0 ： 3 )で分钂精製すると、まず 3 ( R )—〔 1 ( H )—ヱトキシカボ-〃一 3—フエ = ブ^ビ t 〕アミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4， 5—テトラヒド σ 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—群黢 ter 一プチ/ wエステ; u( 55 が油状物として得られる。

I R (赤外線吸収スぺクト：以下同様） SH^tca"^{1 :} 3320 (NH)

， 1730 (エステ）， 1670 (アミド）

元素分析镇 C₂₇H₃₄N₂0₅S として

計算镇： C 65. 04； H 6. 87； N 5. 62

実測僮： C 65. 36； H 6. 91； N 5. 61

続く闺分から上記の 3 ( R ) - 1 ( R )一エトキ^カボニ一 3 一フエ - Aプロビ〕アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 · 4 , 5一チト，ヒドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5—酵酸 ert—ブチエステと下記の 3 ( R >— f l S )-3:トキシカボ- 一 3—フエ- ブ

OMPI

、 WIPO― ビル〕ァミノー 4ーォキ y— 2 , 3 , 4 » 5—チトラト — 1 , 5 - ペンゾチアゼビン一 5—酢酸 tert—ブチエステ wの混合物、す ¾わちジァスチレオマーの分讒できかクた分画 OL 4 -が油状镥として得られる。その合比はほ ^ 1 ： 1であ^ 5

つづての分闺として純粋 3 ( R )—〔 1 ( S )—ェトキカボ

- 一 3—フエ- プビ〕アミノー 4一ォキソ一 2 . 3 , 4 , 5 - チトラヒドロー 1 ， 5—ペンゾチアゼビン一 5—酹黢 tert—ブチヱステ (X 75 fが無色油伏物として得られる。

I R ν¾| ^¾ ca一¹： 3 3 20 ( N H ) , 1 74 0 (エステ ) , 1 6 70 (アミド）.

元素分析笛 C2₇H₃₄lf₂0₅S として

計算篚： G 65. 04; H 6. 87; N 5. 62

実測値： C 64. 90; H 6. 63; N 5. 66

実施例 2·

実施 1と同様にして、 3 ( R )—アミノー 4一ォキソ一 2 ， 3 , 4

， 5—テトラヒドロー 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5— §酸 tert—ブチ 1エステ L5 f と参考例 5·で得たェチ 4ーシクロへキー 2 ーォキソブチレート 5 f¾用いて反応を行い、シリカゲカラムクマトグラフィー（へキサン：齚羧ェチ = 4 : 1 )で精製すると、第 1 阖分として 3 ( R )—〔 1 ( R )—ェトキカボ- 一 3—シクロへキシプロビ i 〕ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5ーチトラヒドロ - 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢酸 ter—ブチエスチ 3 9 が無余油状として得られる。

I R JJ * ca""¹： 3 320 ( N H ) , 1 730 (エステ）， 1 670 (アミド） .

—-

O PI

VvIFO" 練いて第 2阃分として、 3 ( R )—〔 1 ( S )—エトキカボ- 一 3— ^クロへキブロビ〕アミノー 4一才キゾ一 2 , 3 , 4 , 5 ーチトラヒド sa— 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—醇酸 tert—ブチエステ α 45 が無色油状物として得られる。

I R vg ** ^ -: 3320 ( H H ) ， 1 730 (エステ）， 1 670 (アミド） · エタノー 5 に 3 ( R )—アミノー 4ーォキゾ一 2 , 3 , 4 , 5 ーチトラヒドロー 1 , 5一べンゾチアゼビン一 5—酵酸 tert—ブチエスチ^ 1 ，齚酸 0L 4 ，ェチ 4一（ P—メチプヱ- ）一 2 ーォキソブチレ一ト 3· 6 f ,モレキュラーシーブ 4 A 5？を顒次加え、室温で 1時閭かくはんする。混液に 5 *パラジウム炭素 α 5 を加えて、常温、常圧で接敏還元する。 7時間反応させた.後、鲅謀を泸去して、滅圧留去し、実旅例 1の場合と同様にしゆう酸笾理を行 *う。得られた油 ^を ^リカゲカラムクロマトグラフィーで精製すると 3 ( R )—〔 1一エトキ力； 1ボ- ー 3— ( Ρ—トリ ^)ブロビル〕ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 ， 5—ペンゾチアゼビン一

5 - m ter—ブチエステ 0ι 3 9が無色油状物として得られる。本品は 2種のジァステレオマー（混合比ほ s 1 ： 1 )の混合物である。 I R ν¾ * caf¹： 3 320 ( N H ) , 1 730 (エステ ) ，

7 2.

1670 ( ¾J¾y Λ ) . 実旄^ 14

3 ( R )一アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—チト，ヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢黢 tert—ブチエステ 1 »とイソブチ 2—才キソー 3—フエ- ブチレート 4 -を用いて、実旖例 3 と同様に反応を行なうと 3 ( R ) - 1一ィゾブトキ ^カボ- 一 3 ープェ - ！ブビ〕ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5ーチトラヒド》— 1 ， 5—ペンゾチアゼビン一 5—薪黢 ter—ブチエステ α 5 が無色油状物として得られる。

I R vgJ * of"¹： 3330 ( Η Η ) , 1730 (エステ ) ,

1670 (アミド）実旛锊 1で得た 3 ( R )—〔 1 ( R )—エトキ^カボ- 一 3ーフェ-ルブロビ Λ 〕アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 ， 4 , 5—チトラヒド一 1 , 5一ペンゾチアゼビン一 5—薛酸 tert—ブチエスチ（X 5 » *5 N廑化水素薪酸ヱチ / 溶液 5 に溶解し、 1夜室で放釁する。反 is液にエーチ 2 と石油エーテ 10 ο» /を: ¾え、析した無色粉末を炉取すると、 3 ( R )—〔 1 ( R )—エトキ^カボ- 一 3—フヱ- ブロビァミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ Y x - 1 , 5一^？ンゾチアゼビン一 5—薛酸 *塩酸 0L42 が得られる。元素分析髖 C₂₃H₂₆N₂0₅S.HC1として

計算值： C 57. 68ί H 5. 68； N 5. 85

実满铒： C 57. 53； H 5. 76 J » 5. 70

〔《〕¾?ー173。（ c 1 ,メタノー〃中 )

実尨倒 1一 4で得た 1 , 5—べンゾチアゼビン一 5—酢酸 tert—ブチエステ鍰導体 ¾実 5.と同捸に壤化水素で理すると表 1に示す化が得られる。

OMH 表 1· ζ V NHCHCOORi -HC1 CH₂C0CH 実細立体配置；

"2

番号 * 1 * 2 メタノー中

6 C₂H₅ -ο R ― R,S ；一 134^e(c - 1 )

7 R S -117^e(c-a7)

8 C2H5 R R 一 161。（c»0S)

9 ！ ί σ₂Η₅ R S

-<Ξ> -125°(o»0.7)

. 1

R -138°(c-0^>

1

11 i GH₂CH(CH₃)₂ - R R,S* | -117°(o-l )

* ジァステレオマーの混合物実 ¾例 12·

実施例 5 た 3 ( R )—〔 1一（ R 〉ーェトキシカボ-ルー 3— フエ- / ブ》ビ〕ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢駿 ·塩黢壎 a 1 -をエタノール 1 Wと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 3 の混液に溶解し室温で 1 0分間放置し、つづいて冷蔵庫中に 30分間放置する。析出した無色リン片状晶を炉取すると、 3 ( R )—〔 1 ( R )—力ボキシ一 3—プェ- ブ σビ〕ァミノー 4ーォキヅ一 2 ， 3 , 4 , 5—チト，ヒドロー 1 , 5 一^：ンゾチアゼビン一 5—酢酸 · ジナトウム壎 ao 5 fが得られる。融点 215-220

^Λ at真 X °" ： 1660 (ァド）， 1600(力キシレート）元素分析値 0₂₁Η₂₀Ν₂Ν&₂0₅3₂·5 2Η₂0 として

OMPI 計算锂： C 50.10? H 5.00; K 5.56

実瀕镇： C 50.28; H 5.29； H 5.91

実翻 13·

実施倒 7で得^ 3 ( R )—〔 1 ( S )—エトキカボ- 一 3—フェ - ブ Pピ 1 〕ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3 ， , 5—チトラヒドロ -1 . 5一ペンゾチアゼビン一 5—酢黢 < 2 をエタノール 2 Wと 1 Η 水酸化ナトリゥム水溶液 6 Wに瀋解する。室温で 30分間放置した後、室温で圧留去し、液量をほ 1 とする。薪酸で中和し、弱酸性とし, 析出した無色プズム晶を取すると、 3 ( R )—〔 1 ( 3 )一カボキー 3一フエ- ブ口ビ〕アミノー 4ーォキソー 2 » 3 , 4 , 5— テトラヒド pr— 1 ， 5—ペンゾチアゼビン一 5一薪酸 *ノナトリウム ¾αΐ 3 -が得られる _β融点 166— 1 δ 9む

I R vjg* oa一¹： 1720 (力ボン駿）， 1670 (アミド）， 1640 (カボキレート）

〔《 2^—122。〔 c (メタノー：水- 1 ： 1 )〕

実験例 1.

本発明化^ 5のァンジォテンシン I変換酵素（ A C Ε )抑儲実藜〔実験方法〕

Cus aan の方法人 Biocheaioal F armaoologj , 20卷，

1637買， 1971年〉を改変した方法で突綾を行るつた。す 4わち、ヒブリ一 L一スチジ一 L一 Ρイン（ HHL )を基質とし、 ACE によ生成する馬尿黢の量に^ ίする本発明化合物添 ¾時の萬尿酸生成抑制率よ、 ACS抑铜用を求めた _β ACE 100 (蛋白濃度 20 /wl ) , L25 mM H H L 1 00 に OLO 2〜0L5 *ジメチ^スホキド 100 allリン酸カリウム緩衝液（ H & 3 300 allの食含む）溶液に溶解した本発明化合物の溶液を添加した。 ¾ 、対照として検体溶液と等《度のヅメチスホキドを含んだリン黢カリクム緩銜液をおいた。. この港液を 3 7わで 1時間加温し後、 1 M壌黢 1 5 0 を加えて反応を伴止し、酵¾ェチ 1 J ^を加えて 3 0 0 0 r p aで 1 0分遠心分離した。酷酸ヱチ層 α 5 Wを取]?、 5 0ゎ1¾下で窒素ガス下に乾燥し、残留 5 の 1 Μ食塊水を加えてよく混和し，これを 2 2 8 naの波長で比色定量した。

実黢鍵果〕

本発明化合物に関する実験は表 2に示す通であった。

表 2·

試絷化合物の m 度 A C E抑制作用

M) ( % ) ！

\ 5 0.1 40

1 8 4

！ 6 0.1 48

1 8 5

7 αι 5 3

実 2·

アンクオテンシン Iの畀圧作用する本 |g¾化合物の効果

〔実験方法〕

餌、水自由摂取下に飼育してる体重 2 5 0— 3 5 0 fの雄性ラプ鶴 ( Sprague一 Da冒: Ley )を用た。実験前 Bにべントパビタ一ナト irゥム（ 50 /^ >を腹腔内に注射してヲプトを麻した後、盥圧を澜定するため设動脤に、またアンヅォチンン I よび直を注射するため! ¾静蕨にそれぞれリヱチレンチューブを挿入固定した。

実験当日照期の平均愈圧を電気血圧計 (日本光竃、 M P - 4 T )を用いて記録した後、アンジォチンン Iの 300 fA9 つでアンォチンンの 100 n ^を股静滕内に注射してその昇圧作用を調べた。つぎに本発明化合物の 3および 10^Z*9を水溶液またはァヲビアゴム騸液として1口投与し、与 20 , 60および 120分後にアンジォチンン Iおよびを繰返し注射して昇圧反応を追 I*した。アンジォチンシン Iの并圧侏用にする抑制率を算出するにあた]?、アンジォチン s ン II畀圧反応の時間変動に基づて抑制率を補正した。

〔実験成績〕

本発明化合物に閼する実讒成績は表 3に示す通]?であった。

表 3·

m m

本発明化^ ¾»( I )をとえば高血圧症治療剤として使用する場合、たとえぱ次のよう方によって用ることができる。

(1) 3 ( R )—〔 1 ( S )—ェトキシカボ一 3—フヱ - ブ σ

O PI ビ〃〕ァミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—チト，ヒドロー 1 ， 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢酸 ¾酸¾ 1 0 9

(2) 乳糖 9 0 9

(3) トウモコ激粉 29 *

(4) スチアリン綾マグネクム 1 9

1000錠 1 3 0 ?

成分 (1) , (2)および 1 7 を混和し、 7 -の成分 (3 ら作ったぺースドとともに顆粒化し、この穎粒に 5 の成 3)と成分 (4)を加え、混合物を圧銪錠剤機で圧縮して錠剤 1錠当 J?成分 (1) 1 0 Wを含有する直径 7 の錠剤 1 000僳を製造する。

カブセ剤

(1) 3 ( R )—〔 1 ( S )—ヱトキシカルボ- ー 3—シクロへキシブビル〕アミノー 4一才キソー 2 ， 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 ， 5—ペンゾチアゼビン一 5—酢黢¾黢氇 1 0 9

(2) 乳糖 1 35

(3) セロース微粉末 7 0 ?

(4) ステアリン酸マグネシウム 5

1000カブセル 2 20 9

全成分を^し、ゼラチンカブセ 3号 1 0 00儇に充滇し、カブセル 1個当]?成分 (1)1 を含有するカブセ剤を製造する。

a 注射剤

(1) 3 ( R )—〔 1 ( S )—カボキ^ー 3—フエ- ブ口ビ〕ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—チトラヒドロー 1 ， 5—べンゾチアゼビン一 5—酷酸¾ノナトリウム壤 1 0 ?

(2) 氇化ナトリウム 9 f

OMPI

„ WIPO (3) クロブタノー 5 f

全成分を蒸留水 1ひ 0 に溶解し、褐色アンプ 1 0 0 0個に1

分注し、窒素ガスで置換して封入する。全工程は無菌状態で行われる

産業上の利周可能法

本発明によって提供される綰合 7員璣化合翁（ I )は、優れた薬理泎用を有し、医薬 Sとして有用である。

，

ΟΜΡΙ

Claims

請求の範囲

L 式

〔式中、 Η ¹ , ϋ2はそれぞれ、水素，ハロゲン，トリフォロメチ，低級アルキまたは低級アコキシを示すか、両者が連綰してトリもしくはチトラメチレンを示し、 R³ は水素，低級アキまたはァラキを、 R⁴ は水素，アキルまたは置換されていてもよいァラルキもしくはシクロアルキァキを、 Xは S (0 )n (式中、 nは 0〜2の整数を示す。）で表わされる基を、 Yはエステ化もしくはアミド化されててもよいカボキシ基を示し、 aは 1または 2を示す。：!で表わされる化合物またはその塩。

2. R¹ , !^ ²がともに水素、 R³ が水素または低級アルキ、が置換されていてもよァラキ > "もしくは^クロアキアキ、 Yがエスチル化されててもよいカボキシル基、 aが 1、 nが 0である請求の範囲第 1項記載の化合物。

a(a) 式

R¹

N ^NH2 ）

(CB₂)_a-Y

〔式中、各記号は請求の範囲第 1項と同意義。〕で表わされる化合物と式

R³— C一 C一 R⁴ ( H )

II II

0 0

〇Μ:-Ί l 〔式中、 R³ および R⁴ は請求の濾囲第 1項と同意義。〕で表わされる化^!を還元的条件下に箱合反応させるととによ i または

(¾) 式

5

〔式中、各記号は請求の範囲第 1項と同意義。〕で表わされる化合 ¾を鋭水閉頊反応に付すことによ]?、または、

0 (c) 式

5 〔式中、 zは加水分解あるいは接鲅還元によって税難しうる保褰基を示し、他の記号は請求の範囲第 1項と同意義。〕で表わされる化合物を加水分解あるは接绒還元反応に付すことによ？、まえは、

( 式

〔式中、各記号は請求の範西第 1項と同意義。〕で表わされる化合物を加溶媒分解反応にことによ D、または

(«) 化合（ I )に式

S R⁴— CHC00R³

丄（

冒

〔式中、 R³ ：よび H⁴ は請求の範囲第 1項と同意義、 Wはノ、ロゲンもしくは式 R⁵S0₂~0—で表わされる基（ R⁵ は低殺アキ，フエ- または p—トリを示す。 )を示す。〕で表わされる化合物を反 ίδさせるとによ i？、または

(f) R³ が水素、あるはよび Ϊがカボキシである請求の範囲第 1項記載の化合物を得るため、 R³ が泜殺アキ、あるは Z よび Yが低級ァコキシカボ- である請求の範囲第 1項記載の化合 ¾のェステ化合物を加水分解反応または晚離反応に t^ことによ I または

(g) R³ が水素、あるいはおよび Yがカボキシルである請求の範囲第 1項記載の化合翁を得るため、 R³ がペンジ、あるいは Z よび Yがべンジ 1ォキシカルボ- である請求の範囲第 1項記載の化合物のペンジエステ化合物を接触逮元することによ、または、

(h) R3 が低級アキ、あるは Zおよび Yが低級ア^コキシ力ボ- である鏞求の範囲第 1項記載の化合物を得るため、 R³ が水素、あるは/および 3Γがカボキシである請求の範囲第 1項記載の化合物をエステ !化反応に付すことによ、または、 (i) Yがエステ化あるいはアミド化されたカボキである講求の範囲第 1項記載の化合物を得るため、 Ϊがカルボキシである請求の範囲第 1項記載の化合物と式

R6 — H

〔式中、 R⁶ は低級アルコー残基，フエ- 低菝アコール残基または抵級アキあるいはフエ- HS殺ァキで力ボキシ基が保護 i されててもよ β —アミノ酸 ¾¾¾示す。で表わされる化合物を縮合反 JSSさせることによまたは

(i) 式

NHCHCOOR³

〔式中、 R は β —アミノ酸残基を示し、他の記号は請求の範 S第 1項と同意義。〕で表わされる化合物を得るために、式

0

〔式中、 R⁶ は前記と同意義、他の記号は請求の範囲第 1項と同意義。〕5 で表わされる化合物を加水分解反応 ,脱璣反あるは接 ¾還元反に

ことによ]?、および

(¾) 所望によ]?、得られる請求の範囲第 1項記載の化合物を塩に変換することによる、

請求の範囲第 1項記載の化合物またはその墳の製造法。

0 4. Ri . R²がともに水素、 R³が水素または低級アキ、 R⁴ が置

換されていてもよァラキもしくはシクア /キアキ、 τ

エステ〃化されててもよカ^ボキシ基、 aが 1 , nが 0である請求の範囲第 1項記載の化合物である請求の範囲第 3項記載の製造法 _β 5

, 〇Μ?Ι WIFO "