JPS60239475A - 置換ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents
置換ベンゾチアゼピン誘導体Info
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- JPS60239475A JPS60239475A JP59095626A JP9562684A JPS60239475A JP S60239475 A JPS60239475 A JP S60239475A JP 59095626 A JP59095626 A JP 59095626A JP 9562684 A JP9562684 A JP 9562684A JP S60239475 A JPS60239475 A JP S60239475A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は新規なベンゾチアゼピン誘導体に関するもので
ある。
ある。
高血圧治療剤、循環器疾患治療剤としてベンゾチアゼピ
ン誘導体が有用であることは、特開昭５８−１１８１７
７号、特開昭５８−目３６５５号、特開昭５８−１７７
００１号、特開昭５８−２１８０５８号公報にて開示さ
れている。しかしながら、さらに、降圧作用のより大き
い毒性の低い高血圧治療剤、循環器疾患治療剤の開“発
が望まれていた。
ン誘導体が有用であることは、特開昭５８−１１８１７
７号、特開昭５８−目３６５５号、特開昭５８−１７７
００１号、特開昭５８−２１８０５８号公報にて開示さ
れている。しかしながら、さらに、降圧作用のより大き
い毒性の低い高血圧治療剤、循環器疾患治療剤の開“発
が望まれていた。
本発明は、顕著な降圧作用を有する低毒性の高血圧治療
剤、循環器疾患治療剤として用い得る新規な置換ベンゾ
チアゼピン誘導体を提供することを目的とする。
剤、循環器疾患治療剤として用い得る新規な置換ベンゾ
チアゼピン誘導体を提供することを目的とする。
本発明の第２の目的は、工業的製造が容易な置換ベンゾ
チアゼピン誘導体を提供することにある。
チアゼピン誘導体を提供することにある。
本発明の目的は、以下の置換ベンゾチアゼピン誘導体に
よって達成される。
よって達成される。
本発明に係る化合物は一般式（Ｉ）
（式中、ＸおよびＹは、水素、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子またはトリフルオロ
メチル基を示す。ただしＸおよびＹが共に水素である場
合は除く。またＲ、 、 Ｒ２はそれぞれ独立に水酸基
または低級アルコキシ基を示す。）で表わされる置換ベ
ンゾチアゼピン誘導体それらの各種異性体および生物学
的に許容される１ 各挿填である・特Ｋ（ＩＩ）式で表
わされる３−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピルアミン）−５−カルボキシメチル−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オンの各種異性体および生物学的Ｇ！Ｉ−］
２ Ｃ００Ｉ−］ に許容される各挿填が好ましい。
ルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子またはトリフルオロ
メチル基を示す。ただしＸおよびＹが共に水素である場
合は除く。またＲ、 、 Ｒ２はそれぞれ独立に水酸基
または低級アルコキシ基を示す。）で表わされる置換ベ
ンゾチアゼピン誘導体それらの各種異性体および生物学
的に許容される１ 各挿填である・特Ｋ（ＩＩ）式で表
わされる３−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピルアミン）−５−カルボキシメチル−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オンの各種異性体および生物学的Ｇ！Ｉ−］
２ Ｃ００Ｉ−］ に許容される各挿填が好ましい。
本発明の化合物の一般式（Ｉ）を更に詳しく説明すると
、一般式ＣＩ）におけるＸおよびＹは、ベンゾチアゼピ
ン環の６．７，８．９位いずれかの置換基であり、Ｘお
よびＹいずれもが水素以外の置換基か、いずれか一方が
水素以外の置換基である事を示す。低級アルキル基とは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、３級ブチル基を示し、低級アルコキシ基とは
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基などを示
し、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示
す。また、Ｒ，、Ｒ２はそれぞれ独立に水酸基またはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ。
、一般式ＣＩ）におけるＸおよびＹは、ベンゾチアゼピ
ン環の６．７，８．９位いずれかの置換基であり、Ｘお
よびＹいずれもが水素以外の置換基か、いずれか一方が
水素以外の置換基である事を示す。低級アルキル基とは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、３級ブチル基を示し、低級アルコキシ基とは
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基などを示
し、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示
す。また、Ｒ，、Ｒ２はそれぞれ独立に水酸基またはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ。
ブトキシ基などの低級アルコキシ基を示す。
本発明の化合物はその分子内に２個の不斉炭素を有して
いる為に４種の異性体が存在する。これらの異性体は通
常の方法で分離され、特に結晶化によって容易に分離さ
れ得る。これら異性体は場合によってはその分離体が使
用されるが、本発明においては、これら異性体すべてを
含有するものとする。
いる為に４種の異性体が存在する。これらの異性体は通
常の方法で分離され、特に結晶化によって容易に分離さ
れ得る。これら異性体は場合によってはその分離体が使
用されるが、本発明においては、これら異性体すべてを
含有するものとする。
また、生物学的に許容される各挿填とは、本発明化合物
が分子内に酸性基および塩基性基を有している為に、通
常の有機酸、有機塩基さらには無機酸、無機塩基と塩を
生成する事から、これらすべての塩を含む、すなわち、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマ
ル酸。
が分子内に酸性基および塩基性基を有している為に、通
常の有機酸、有機塩基さらには無機酸、無機塩基と塩を
生成する事から、これらすべての塩を含む、すなわち、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマ
ル酸。
メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸、
メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、リ
ジン、オルニチンなどの有機塩基、塩化水素、臭化水素
、硫酸、リン酩、硝酸などの無機酸、さらにはアンモニ
ア、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
、鉄などの無機塩基との塩である。これらの塩は本発明
化合物の遊離酸または遊離塩基と相当する塩基または酸
とを、水、アルコール、ＤＭＦなどの溶媒中において混
合し、析出塩を濾取するか、溶媒を留去する事により得
られる。
メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、リ
ジン、オルニチンなどの有機塩基、塩化水素、臭化水素
、硫酸、リン酩、硝酸などの無機酸、さらにはアンモニ
ア、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
、鉄などの無機塩基との塩である。これらの塩は本発明
化合物の遊離酸または遊離塩基と相当する塩基または酸
とを、水、アルコール、ＤＭＦなどの溶媒中において混
合し、析出塩を濾取するか、溶媒を留去する事により得
られる。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、例えば以
下の様な方法によって得る事が出来る。
下の様な方法によって得る事が出来る。
すなわち公知である一般式（ｍ）の２−アミンベンゼン
チオール誘導体と、一般式（ＩＶ）または（ｖ）の化合
物を無溶媒、または、水、アルコール、ＤＭＦ、ＴＨＦ
などの溶媒中、無触媒またはトリエチルアミン、炭酸カ
リウムなど塩基の存在下反応させる事により一般式（Ｖ
ｌ）の化合物に誘導し、次いで熱または脱水縮合剤で閉
環反応を行い、一般式（■）の化合物へ誘導する。さら
に保護基であるＲ３を脱離させた後、一般式（■）の化
合物と反応させる事により一般式（ＩＸ）の化合物へと
誘導する事が出来る。以上の様にして得られた一般式（
ＩＸ）の化合物と、ベンジルピルビン酸またはベンジル
ピルビン酸のエステル類とを、適ちな溶媒、例えば、水
、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフランなどに混合して溶解させる事により相
当するシッフ塩基に誘導し、適当な還元剤例えば、Ｎａ
Ｂ）１３ＯＮ。
チオール誘導体と、一般式（ＩＶ）または（ｖ）の化合
物を無溶媒、または、水、アルコール、ＤＭＦ、ＴＨＦ
などの溶媒中、無触媒またはトリエチルアミン、炭酸カ
リウムなど塩基の存在下反応させる事により一般式（Ｖ
ｌ）の化合物に誘導し、次いで熱または脱水縮合剤で閉
環反応を行い、一般式（■）の化合物へ誘導する。さら
に保護基であるＲ３を脱離させた後、一般式（■）の化
合物と反応させる事により一般式（ＩＸ）の化合物へと
誘導する事が出来る。以上の様にして得られた一般式（
ＩＸ）の化合物と、ベンジルピルビン酸またはベンジル
ピルビン酸のエステル類とを、適ちな溶媒、例えば、水
、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフランなどに混合して溶解させる事により相
当するシッフ塩基に誘導し、適当な還元剤例えば、Ｎａ
Ｂ）１３ＯＮ。
Ｎ ａ Ｂ Ｈ４などの水素化剤または、Ｐｄ、Ｐ ｔ
、Ｎ ｉなどの金属触媒による水素添加反応により還元
反応を行って目的とする本発明化合物一般式ＣＩ）の化
合物へ誘導され得る。
、Ｎ ｉなどの金属触媒による水素添加反応により還元
反応を行って目的とする本発明化合物一般式ＣＩ）の化
合物へ誘導され得る。
□
Ｎ）（Ｒ１
「
（Ｖｌｌ） （ＩＸ）
ＣＨ２ＣＯ馬
（１）
（式中、Ｘ 、 Ｙ 、 ＲＩ 、 Ｒ２バ一般式ＣＩ
）Ｌ：、ｔ−ｉイテ定義した通りであり、Ｚはハロゲン
原子Ｒ３はアルカノイル、ヘンンルオキシ力ルポニルま
たは通常の７ミノ基の保護基を示し、島は水酸基または
低級アルコキシ基を示す。） 以上の様にして得られる一般式ＣＩ）の化合物群は４種
の異性体を含むが、その分離は容易に行われ得る。すな
わち、一般式（ＴＶ）の化合物において、その光学異性
体の一方を使用する事によるが、一般式（■）の化合物
を例えば酒石酸などとの塩とする事により光学分割して
使用する事により、一般式（ＩＸ）の化合物において望
ましい一方の光学異性体を得る事が出来る。こうして得
られた光学活性である一般式（ＩＸ）の化合物とベンジ
ルピルビン酸を反応させて一般式（Ｉ）の化合物へ誘導
するとそれぞれ２種の異性体が得られるが、これらは優
先結晶法または各種クロマトグラフィーによって容易に
分離される。
）Ｌ：、ｔ−ｉイテ定義した通りであり、Ｚはハロゲン
原子Ｒ３はアルカノイル、ヘンンルオキシ力ルポニルま
たは通常の７ミノ基の保護基を示し、島は水酸基または
低級アルコキシ基を示す。） 以上の様にして得られる一般式ＣＩ）の化合物群は４種
の異性体を含むが、その分離は容易に行われ得る。すな
わち、一般式（ＴＶ）の化合物において、その光学異性
体の一方を使用する事によるが、一般式（■）の化合物
を例えば酒石酸などとの塩とする事により光学分割して
使用する事により、一般式（ＩＸ）の化合物において望
ましい一方の光学異性体を得る事が出来る。こうして得
られた光学活性である一般式（ＩＸ）の化合物とベンジ
ルピルビン酸を反応させて一般式（Ｉ）の化合物へ誘導
するとそれぞれ２種の異性体が得られるが、これらは優
先結晶法または各種クロマトグラフィーによって容易に
分離される。
以上の様にして得られた一般式（Ｉ）の化合物中、ＲＩ
＊ Ｒ２が第３級ブトキシ基の場合は酸性条件、例え
ば６Ｎ・塩酸−ジオキサン、トリフルオロ酢酸、または
臭化水素−酢酸などと混合する事により脱エステル化し
、相当するＲが水酸基である化合物に誘導され得る。ま
た、他のエステル化合物も通常の加水分解により相当す
るカルボン酸誘導体が得られる。
＊ Ｒ２が第３級ブトキシ基の場合は酸性条件、例え
ば６Ｎ・塩酸−ジオキサン、トリフルオロ酢酸、または
臭化水素−酢酸などと混合する事により脱エステル化し
、相当するＲが水酸基である化合物に誘導され得る。ま
た、他のエステル化合物も通常の加水分解により相当す
るカルボン酸誘導体が得られる。
本発明者らは鋭意研究の結果、本発明の一般式（Ｉ）の
化合物群が新規化合物であり、非常に強いアンジオテン
シン変換、酵素、阻害活性を有し、従って抗高血圧作用
など薬理作用を有し、高血圧治療剤およびその他の循環
器疾患治療剤として有用である事を見い出した。更には
、一般式（Ｉ）におけるＸまたはＹが水素以外の置換基
で置換された本発明化合物群は、ＸおよびＹが共に水素
である化合物群に比べ前記の高血圧症治療剤としてさら
に有用である事を見い出した。すなわち、本発明化合物
群はその物性および薬効において有利な特徴を有してい
る。物性においては、これらの化合物群はいずれも結晶
性が良好であり、上述のように本発明化合物群は２個の
不斉炭素を有している為、４種の異性体がそれぞれの化
合物１ に与えられるが、それらの分離の際、単独また
は各挿填として結晶する為、その分離が非常に容易とな
る。この事は、これら化合物を工業的に製造する場合に
おても大きな利点となる。さらに薬効においては、例え
ば、これら化合物を経口投与する場合、吸収性の向上が
見られる。すなわち、その効果の発現がより強く現われ
、作用持続時間が長くなり、安定した血圧降下が期待出
来る。さらに本発明化合物群のものは毒性も低い。
化合物群が新規化合物であり、非常に強いアンジオテン
シン変換、酵素、阻害活性を有し、従って抗高血圧作用
など薬理作用を有し、高血圧治療剤およびその他の循環
器疾患治療剤として有用である事を見い出した。更には
、一般式（Ｉ）におけるＸまたはＹが水素以外の置換基
で置換された本発明化合物群は、ＸおよびＹが共に水素
である化合物群に比べ前記の高血圧症治療剤としてさら
に有用である事を見い出した。すなわち、本発明化合物
群はその物性および薬効において有利な特徴を有してい
る。物性においては、これらの化合物群はいずれも結晶
性が良好であり、上述のように本発明化合物群は２個の
不斉炭素を有している為、４種の異性体がそれぞれの化
合物１ に与えられるが、それらの分離の際、単独また
は各挿填として結晶する為、その分離が非常に容易とな
る。この事は、これら化合物を工業的に製造する場合に
おても大きな利点となる。さらに薬効においては、例え
ば、これら化合物を経口投与する場合、吸収性の向上が
見られる。すなわち、その効果の発現がより強く現われ
、作用持続時間が長くなり、安定した血圧降下が期待出
来る。さらに本発明化合物群のものは毒性も低い。
以上の様な特徴は本発明化合物全般について認められる
が、特に特許請＾囲第１項における一般式（Ｉ）の化合
物のうち、ベンゾチアゼピンの８位に置換基が導入され
た化合物群において特徴的である。さらには、特許請求
へ囲第２項に示した（ ＩＩ ）の化合物が最も望まし
い特徴を有している。
が、特に特許請＾囲第１項における一般式（Ｉ）の化合
物のうち、ベンゾチアゼピンの８位に置換基が導入され
た化合物群において特徴的である。さらには、特許請求
へ囲第２項に示した（ ＩＩ ）の化合物が最も望まし
い特徴を有している。
かくして得られた本発明の化合物は、以下実施例で詳細
に説明する様に強力にアンジオテンシン変換酵素の酵素
、活性を阻害し、自然発症高血圧。
に説明する様に強力にアンジオテンシン変換酵素の酵素
、活性を阻害し、自然発症高血圧。
ラッ） （ＳＨＲ）において著明な降圧作用を示した。
よってこれらの化合物は抗高血圧薬として非常に有用に
あることが明らかである。
あることが明らかである。
次に、実施例において本発明を更に具体的に説明するが
、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
ａ） ３−（Ｌ）−アミノ−８−りｏｏ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・
臭化水素酸塩 ２−アミノ−５−クロロベンゼンチオール１０ｇとＮ−
ベンジルオキシカルボニル−β−クロロ−（Ｌ）−アラ
ニン１Ｂ、１４ｇおよび無水に２Ｃ： ０３８ 、８５
ｇをメタノール２００鱈に混合し、７時間還流した０
反応後、メタノールを留去して残留物に水を加え、２
Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で抽出する。クロロホルムで洗浄後
、水層を希塩酸で酸性にして析出前を濾取した。水洗、
乾燥後析出前をキシレン２００ｍ１に混合し、４時間加
熱還流した６反応後溶媒留去して残渣にエーテルを加え
、析出する結晶を濾取、エーテルで洗浄する。この結晶
を２５％臭化水素−酢酸２０１と混合し、室温で１時間
撹拌した。溶媒を留去し、エーテル５０１を加え、析出
した結晶を濾取しエーテルで洗浄すると３− （Ｌ）−
アミノ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ペン
ツチアゼピン−４（５Ｈ）−オン拳臭化水素酸塩３．４
８ｇが得られた。
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・
臭化水素酸塩 ２−アミノ−５−クロロベンゼンチオール１０ｇとＮ−
ベンジルオキシカルボニル−β−クロロ−（Ｌ）−アラ
ニン１Ｂ、１４ｇおよび無水に２Ｃ： ０３８ 、８５
ｇをメタノール２００鱈に混合し、７時間還流した０
反応後、メタノールを留去して残留物に水を加え、２
Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で抽出する。クロロホルムで洗浄後
、水層を希塩酸で酸性にして析出前を濾取した。水洗、
乾燥後析出前をキシレン２００ｍ１に混合し、４時間加
熱還流した６反応後溶媒留去して残渣にエーテルを加え
、析出する結晶を濾取、エーテルで洗浄する。この結晶
を２５％臭化水素−酢酸２０１と混合し、室温で１時間
撹拌した。溶媒を留去し、エーテル５０１を加え、析出
した結晶を濾取しエーテルで洗浄すると３− （Ｌ）−
アミノ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ペン
ツチアゼピン−４（５Ｈ）−オン拳臭化水素酸塩３．４
８ｇが得られた。
ｂ） ３−（Ｌ）−アミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−へ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３− （Ｌ）−アミ
ノ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン・臭化水素酸塩３．４５ｇ
を乾燥ＤＭＦ５０＋ｓｌに溶解し、水冷下６０％の水素
化ナトリウム０．９４ｇを加えた。５０℃に加熱し、１
時間撹拌した後に室温にもどし、ブロム酢酸−１−ブチ
ルエステル２．１７ｇノ乾燥ＤＭＦ溶液２０Ｉｒｒｌｌ
を滴−ドした。２時間室温で撹拌した後、溶媒を留去し
、残液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は水
洗榛、無水Ｎ２すＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去する事に
より、３− （Ｌ）−アミノ−５−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３．７ｇを得た。
ルメチル−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−へ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３− （Ｌ）−アミ
ノ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン・臭化水素酸塩３．４５ｇ
を乾燥ＤＭＦ５０＋ｓｌに溶解し、水冷下６０％の水素
化ナトリウム０．９４ｇを加えた。５０℃に加熱し、１
時間撹拌した後に室温にもどし、ブロム酢酸−１−ブチ
ルエステル２．１７ｇノ乾燥ＤＭＦ溶液２０Ｉｒｒｌｌ
を滴−ドした。２時間室温で撹拌した後、溶媒を留去し
、残液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は水
洗榛、無水Ｎ２すＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去する事に
より、３− （Ｌ）−アミノ−５−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３．７ｇを得た。
Ｃ） ３−（Ｌ） −（１−カルボキシ−３−フェニル
プロピルアミノ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルメチル
−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン３− （Ｌ）−７ミノー５−
【−ブトキシカルボニルメチル−８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン３．３１１１ｇとベンジルピルビン酸５．０ｇをエタ
ノール３０ｍ ｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。
プロピルアミノ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルメチル
−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン３− （Ｌ）−７ミノー５−
【−ブトキシカルボニルメチル−８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン３．３１１１ｇとベンジルピルビン酸５．０ｇをエタ
ノール３０ｍ ｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。
ＮａＢＨ３ＣＮ ８０ｈｇを含むエタノール溶°液１５
’ｍＬを数時間かけて徐々に滴下し、滴下終了後−夜装
置した。析出した結晶を濾取、エタノール、水およびエ
ーテルで洗浄し、乾燥する事により、３−（Ｌ）−（１
−カルボキシ−３−フエごルプロピルアミノ）−ｊ−ｔ
−ブトキシカルボニルメチル−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
のＡ異性体が８５０鳳ｇ得られた。
’ｍＬを数時間かけて徐々に滴下し、滴下終了後−夜装
置した。析出した結晶を濾取、エタノール、水およびエ
ーテルで洗浄し、乾燥する事により、３−（Ｌ）−（１
−カルボキシ−３−フエごルプロピルアミノ）−ｊ−ｔ
−ブトキシカルボニルメチル−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
のＡ異性体が８５０鳳ｇ得られた。
このようにして得られた反応生成物をペンゼー／：酢酩
＝２二１のｄ合溶媒を展開溶媒とし、Ｍｅ、ｒｃｋ社Ａ
ｒｔ ５７１５プレートを用いた薄層クロマトにて分離
すると２種の異性体が確認される。本実施例においては
Ｒｆ値の小さい方の異性体をＡ 、Ｒｆ値の大さい方の
異性体をＢとする。異性体＾とＢとの分離は上記の様に
優先結晶法により簡単にＡ異性体を得る事が出来るが、
場合によってはカラムクロマトグラフィー等の他の分離
方法を用いても良い。
＝２二１のｄ合溶媒を展開溶媒とし、Ｍｅ、ｒｃｋ社Ａ
ｒｔ ５７１５プレートを用いた薄層クロマトにて分離
すると２種の異性体が確認される。本実施例においては
Ｒｆ値の小さい方の異性体をＡ 、Ｒｆ値の大さい方の
異性体をＢとする。異性体＾とＢとの分離は上記の様に
優先結晶法により簡単にＡ異性体を得る事が出来るが、
場合によってはカラムクロマトグラフィー等の他の分離
方法を用いても良い。
得られた化合物の融点および赤外吸収スペクトル（ｒｉ
（Ｉ Ｒ値）を測定した結果を第１表に示す。
（Ｉ Ｒ値）を測定した結果を第１表に示す。
実施例２〜９
実施例１と同様の操作によって第１表に示す実施例２〜
９の化合物を得た。ただし、これらにおいては、実施例
１ａ）の２−アミノ−５−クロロベンゼンチオールに代
えてそれぞれ、２−アミノ−４−クロロベンゼンチオー
ル、２−アミノ−４−メチルベンゼンチオール、２−ア
ミノ−３−メチル−５−クロロヘンゼンチオール、２−
アミノ−４−トリフルオロメチルベンゼンチオール、２
−アミノ−４−メトキンベンゼンチオール、２〜アミノ
−５−メチルベンゼンチオール、２−アミノ−５−メト
キンベンゼンチオールおよび２−アミノ−５−フルオロ
ベンゼンチオールを用いた。
９の化合物を得た。ただし、これらにおいては、実施例
１ａ）の２−アミノ−５−クロロベンゼンチオールに代
えてそれぞれ、２−アミノ−４−クロロベンゼンチオー
ル、２−アミノ−４−メチルベンゼンチオール、２−ア
ミノ−３−メチル−５−クロロヘンゼンチオール、２−
アミノ−４−トリフルオロメチルベンゼンチオール、２
−アミノ−４−メトキンベンゼンチオール、２〜アミノ
−５−メチルベンゼンチオール、２−アミノ−５−メト
キンベンゼンチオールおよび２−アミノ−５−フルオロ
ベンゼンチオールを用いた。
得られた化合物の融点およびＩｌ’ｌ値を第１表に示す
、ただし、実施例１〜９のすべての化合物はＡ異性体の
物性値である。融点については未補正であり、化合物に
よっては無定形粉末として得られるものがあり、明確な
融点を示さない化合物については表の融点の項は未記載
とした。
、ただし、実施例１〜９のすべての化合物はＡ異性体の
物性値である。融点については未補正であり、化合物に
よっては無定形粉末として得られるものがあり、明確な
融点を示さない化合物については表の融点の項は未記載
とした。
第１表
０１１１２ＣＯＣｔＢｕ
実施例１０
３−（Ｌ）−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピルアミン）−５−カルボキシメチル−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン塩酸塩実施例１において得られたＡ異性体
５００曽ｇを乾燥ＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、トリエチル
アミン ０．５１およびエチルブロマイド０．５１を添
加し、５０℃〜６０℃の温度で３時間撹拌した。減圧上
濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した後
に溶媒を留去すると３−（Ｌ）−ＣＬ−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピルアミン） −５−１−ブト
キシカルボニルメチル−８−クロロ−２゜３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンのＡ異
性体に由来する一方の異性体が６００＋ａｇ得られた。
プロピルアミン）−５−カルボキシメチル−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン塩酸塩実施例１において得られたＡ異性体
５００曽ｇを乾燥ＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、トリエチル
アミン ０．５１およびエチルブロマイド０．５１を添
加し、５０℃〜６０℃の温度で３時間撹拌した。減圧上
濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した後
に溶媒を留去すると３−（Ｌ）−ＣＬ−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピルアミン） −５−１−ブト
キシカルボニルメチル−８−クロロ−２゜３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンのＡ異
性体に由来する一方の異性体が６００＋ａｇ得られた。
さらに、これを６Ｎ・塩酸のジオキサン溶液１０ｍ１に
溶解し、室温で１．５時間撹拌ｊ した。減圧下溶媒を
留去し、残液にエーテルを加えて結晶化し、濾取した後
、エーテルで洗浄すると３−（Ｌ）−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピルアミノ）−５−カルボ
キシメチル−８−クロロ−２，３−ジグドロー１，５−
ベンツチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸基の他方の異
性体が４６ｈｇ得られた。実施例１におけるＢ異性体は
同様な反応で他方の異性体が得られる。
溶解し、室温で１．５時間撹拌ｊ した。減圧下溶媒を
留去し、残液にエーテルを加えて結晶化し、濾取した後
、エーテルで洗浄すると３−（Ｌ）−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピルアミノ）−５−カルボ
キシメチル−８−クロロ−２，３−ジグドロー１，５−
ベンツチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸基の他方の異
性体が４６ｈｇ得られた。実施例１におけるＢ異性体は
同様な反応で他方の異性体が得られる。
得られた化合物の融点、および赤外吸収スペクトル（Ｉ
Ｒ）を測定し結果を第２表に示す。
Ｒ）を測定し結果を第２表に示す。
実施例１１〜１８
実施例２〜９で得られた化合物のＡ異性体を用い、実施
例１０と同様に操作して第２表に示す実施例１１〜１８
の化合物を得た。それらの融点およびＩＲを第２表に示
す。
例１０と同様に操作して第２表に示す実施例１１〜１８
の化合物を得た。それらの融点およびＩＲを第２表に示
す。
第２表
ＣＪ（２Ｃ！０（］−Ｊ
実施例１８
３−（Ｌ）−’（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ルアミン）−５−カルボキシメチル−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン 実施例１において得られたＡ異性体２００ｍｇを６Ｎ・
塩酸−ジオキサン溶液４１に溶解させ、室温で２時間撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えて結晶化
させた後、濾取し、エタノールおよびエーテルで洗浄後
、乾燥すると、３−（Ｌ）−（１−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピルアミン）−５−カルボキシメチル−８−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンの一方の異性体が１７ｈｇ得られた
。
ルアミン）−５−カルボキシメチル−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン 実施例１において得られたＡ異性体２００ｍｇを６Ｎ・
塩酸−ジオキサン溶液４１に溶解させ、室温で２時間撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えて結晶化
させた後、濾取し、エタノールおよびエーテルで洗浄後
、乾燥すると、３−（Ｌ）−（１−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピルアミン）−５−カルボキシメチル−８−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンの一方の異性体が１７ｈｇ得られた
。
得られた化合物の融点およびＩＲ値の測定結果を第３表
に示す。また同し化合物は実施例１０によって得られた
化合物をｌＮ−ＮａＯＨ水溶液で加水分解する事によっ
ても得る事が出来た。
に示す。また同し化合物は実施例１０によって得られた
化合物をｌＮ−ＮａＯＨ水溶液で加水分解する事によっ
ても得る事が出来た。
実施例２０〜２７
実施例２〜９で得られた化合物のＡ異性体を用い、実施
例１９と同様にして第３表に示す実施台２０〜２７の化
合物を得た。それらの融点およびＩＦ値の測定結果を第
３表に示す。
例１９と同様にして第３表に示す実施台２０〜２７の化
合物を得た。それらの融点およびＩＦ値の測定結果を第
３表に示す。
Ｉ 第３表
０１−］２Ｃｏｏｌ
実施例２８
本発明化合物の薬効試験の１つとしてアンジオテンシン
変換酵素（ＡＣＥ）の阻害作用を調べた。ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏでのＡＣＥ活性阻害はウサギの肺より精製したＡＣ
Ｅを用い、クツシュマンの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、、 ２０．１８３７（１１３７１）
に基づいて実施した０本発明化合物はいずれも強いＡＣ
Ｅ阻害作用を有しているが、とりわけ、第３表に示した
化合物群は非常に強いＡＣＥ阻害作用が認められた。例
えば実施例１８の化合物はＩＣ５ｏ＝ ｏ、ｏｏａ（μ
閂）であった・ 次に降圧作用に対する評価は自然発症高血圧ラット（Ｓ
ＨＲ）の雄性２０週令以上のＳＨＲを１７時間絶食させ
、無麻酔下、尾動脈の収縮期血圧を非観血的方法により
薬物投与前、投与後２，４゜６および２４時間後に測定
した。投与方法は薬物を０．５％メチルセルロース（Ｍ
Ｃ）溶液に懸濁させ経口的に投与した。なお投与量は１
００ｍｇ／ｋｇ以下でいずれも有効であった。またＳＨ
Ｒは収縮血圧が１８０電賜ｎｇまたはそれ以−Ｅのラッ
トを選別し、−１！■３〜５匹を用いて試験した。本発
明化合物はいずれも降圧作用を示したが、特に第２表に
示した化合物群は著量な降圧作用を示し、その持続時間
も長時間に及んだ０例えば実施例１Ｏの化合物の降圧作
用を第４表に示した。２，４，６．２４時間値は初期値
との差を示した。
変換酵素（ＡＣＥ）の阻害作用を調べた。ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏでのＡＣＥ活性阻害はウサギの肺より精製したＡＣ
Ｅを用い、クツシュマンの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、、 ２０．１８３７（１１３７１）
に基づいて実施した０本発明化合物はいずれも強いＡＣ
Ｅ阻害作用を有しているが、とりわけ、第３表に示した
化合物群は非常に強いＡＣＥ阻害作用が認められた。例
えば実施例１８の化合物はＩＣ５ｏ＝ ｏ、ｏｏａ（μ
閂）であった・ 次に降圧作用に対する評価は自然発症高血圧ラット（Ｓ
ＨＲ）の雄性２０週令以上のＳＨＲを１７時間絶食させ
、無麻酔下、尾動脈の収縮期血圧を非観血的方法により
薬物投与前、投与後２，４゜６および２４時間後に測定
した。投与方法は薬物を０．５％メチルセルロース（Ｍ
Ｃ）溶液に懸濁させ経口的に投与した。なお投与量は１
００ｍｇ／ｋｇ以下でいずれも有効であった。またＳＨ
Ｒは収縮血圧が１８０電賜ｎｇまたはそれ以−Ｅのラッ
トを選別し、−１！■３〜５匹を用いて試験した。本発
明化合物はいずれも降圧作用を示したが、特に第２表に
示した化合物群は著量な降圧作用を示し、その持続時間
も長時間に及んだ０例えば実施例１Ｏの化合物の降圧作
用を第４表に示した。２，４，６．２４時間値は初期値
との差を示した。
またこれら化合物の毒性はマウスを用いて調べた。Ｉｇ
／ｋｇ以上の薬物を経口投与して動態その他を観察した
が何ら以上は認められず、これら化合物の人に対して使
用する際の低毒性が予見される。
／ｋｇ以上の薬物を経口投与して動態その他を観察した
が何ら以上は認められず、これら化合物の人に対して使
用する際の低毒性が予見される。
比較例１．２
比較のために非投与群（比較例１）および本発明のヘン
ゾチアゼピン誘導体と同じく基本骨格が一般式（Ｉ）で
表わすことができる。第２表に示される構造式のうちＸ
＝Ｙ＝Ｈの化合物投与群（比較例２）の降圧試験の結果
も第４表に示した。
ゾチアゼピン誘導体と同じく基本骨格が一般式（Ｉ）で
表わすことができる。第２表に示される構造式のうちＸ
＝Ｙ＝Ｈの化合物投与群（比較例２）の降圧試験の結果
も第４表に示した。
以上より、本発明化合物はＡＣＥ活性の阻害作用が著し
く、降圧作用に優れるものであった。
く、降圧作用に優れるものであった。
特許出願人 三井東圧株式会社
特許庁長官 殿
ｌ、事件の表示 昭和５８年 特許願 第９５８２６号
２、発明の名称 置換ベンゾチアゼピン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 （３１２）三井東圧化学株式会社 ４、代理人 住所 東京都港区赤坂１丁目９番２０号５、補正の対象 ６、補正の内容 （１）明細書第１頁下から第２行の「水酸基」を「水素
」に補正する。
２、発明の名称 置換ベンゾチアゼピン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 （３１２）三井東圧化学株式会社 ４、代理人 住所 東京都港区赤坂１丁目９番２０号５、補正の対象 ６、補正の内容 （１）明細書第１頁下から第２行の「水酸基」を「水素
」に補正する。
（２）明細書第２頁第９行、第１０行、第１１行の「特
開昭」を「特願昭」に補正する。
開昭」を「特願昭」に補正する。
（３）明細書第８頁構造式（Ｖｌ）の
」 」
に補正する。
（０明細書第８′頁第２行の「Ｚはハロゲン原子＆は」
を「Ｚはハロゲン原子、烏は」に補正する。
を「Ｚはハロゲン原子、烏は」に補正する。
（５）明細書第９頁第５行の「が」を「か」に補正する
。
。
（６）明細書第１０行第５行の「変換、酵素」を「変換
酵素」に補正する。
酵素」に補正する。
（７）明細書第１１頁第１行の「おちて」を「おいても
」に補正する。
」に補正する。
（８）明細書第１２頁下から第６行の「析出」を「析出
」に補正する。
」に補正する。
（８）明細書第１９頁第２行の「ジシドロ」を「ジヒド
ロ」に補正する。
ロ」に補正する。
（１０）明細書第１８頁第３行の「他方」を「一方」に
補正する。
補正する。
（１１）明細書第１８頁第７行「測定し結果」を「測定
した結果」に補正する。
した結果」に補正する。
（１２）明細書第２７頁第３行の「三井東圧株式会社」
を「三井東圧化学株式会社」に補正する。
を「三井東圧化学株式会社」に補正する。
（１３）特許請求の範囲を別紙の通り補正する、々
特許請求の範囲
（式中、ＸおよびＹは水素、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、水酸基、ハロゲン原子またはトリフルオロメ
チル基を示す。ただしＸおよびＹが共に水素である場合
は除く。またＲ、 、 Ｒ２はそれぞれ独立に水酸基ま
たは低級アルコキシ基を示す。）で表わされる置換ベン
ゾチアゼピン誘導体、それらの各種異性体および生物学
的に許容される各種塩。
コキシ基、水酸基、ハロゲン原子またはトリフルオロメ
チル基を示す。ただしＸおよびＹが共に水素である場合
は除く。またＲ、 、 Ｒ２はそれぞれ独立に水酸基ま
たは低級アルコキシ基を示す。）で表わされる置換ベン
ゾチアゼピン誘導体、それらの各種異性体および生物学
的に許容される各種塩。
２）前記一般式（１）においてＸが８位の塩素であり、
Ｙが口てあり、Ｒ１がエトキシ基であり、Ｒ２が水酸基
である特許請求の範囲第１項記載の置換ベンゾチアゼピ
ン誘導体、各種異性体および生物学的に許容される各種
塩。
Ｙが口てあり、Ｒ１がエトキシ基であり、Ｒ２が水酸基
である特許請求の範囲第１項記載の置換ベンゾチアゼピ
ン誘導体、各種異性体および生物学的に許容される各種
塩。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｌ）一般式（Ｉ） ＣＨ２Ｃ！ＯＲ２ トリフルオロメチル基を示す、ただしＸおよびＹが共に
水素である場合は除く、またＲ１． Ｒ２はそれぞれ独
立に水酸基または低級アルコキシ基を示す、）で表わさ
れる置換ベンゾチアゼピン誘導体、それらの各種異性体
および生物学的に許容される各種塩。 ２）前記一般式（Ｉ）においてＸが８位の塩素であり、
Ｙが水酸基であり、Ｒ１がエトキシ基であり、 Ｒ２が
水酸基である特許請求の範囲第１項記載の置換ベンゾチ
アゼピン誘導体、各種異性体および生物学的に許容され
る各種塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59095626A JPS60239475A (ja) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | 置換ベンゾチアゼピン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59095626A JPS60239475A (ja) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | 置換ベンゾチアゼピン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60239475A true JPS60239475A (ja) | 1985-11-28 |
Family
ID=14142731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59095626A Pending JPS60239475A (ja) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | 置換ベンゾチアゼピン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60239475A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59205372A (ja) * | 1983-04-22 | 1984-11-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合７員環化合物およびそれを含有してなる高血圧症予防・治療剤 |
-
1984
- 1984-05-15 JP JP59095626A patent/JPS60239475A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59205372A (ja) * | 1983-04-22 | 1984-11-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合７員環化合物およびそれを含有してなる高血圧症予防・治療剤 |
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