UA78483C2 - Tumor necrosis factor antagonists for treating and preventing endometriosis - Google Patents
Tumor necrosis factor antagonists for treating and preventing endometriosis Download PDFInfo
- Publication number
- UA78483C2 UA78483C2 UA2001085895A UA2001085895A UA78483C2 UA 78483 C2 UA78483 C2 UA 78483C2 UA 2001085895 A UA2001085895 A UA 2001085895A UA 2001085895 A UA2001085895 A UA 2001085895A UA 78483 C2 UA78483 C2 UA 78483C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tme
- antagonist
- endometriosis
- receptor
- application according
- Prior art date
Links
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 title claims abstract description 79
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 title abstract description 9
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 title 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims abstract description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 44
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000036512 infertility Effects 0.000 abstract description 15
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 abstract description 15
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 4
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 abstract 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 208000037956 transmissible mink encephalopathy Diseases 0.000 description 122
- 238000011247 total mesorectal excision Methods 0.000 description 97
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 5
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 4
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 4
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010064513 Vaginal septum Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 231100001039 immunological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 210000005033 mesothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000016216 Choristoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 101100289989 Drosophila melanogaster alpha-Man-Ia gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101150021286 MAS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 101710159910 Movement protein Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102100024147 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 14A Human genes 0.000 description 1
- 206010065951 Retrograde menstruation Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000033040 Somatoform disorder pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010066902 Surgical failure Diseases 0.000 description 1
- IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N WHWLQLKPGQPMY Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000004466 pelleted feed Substances 0.000 description 1
- 210000003903 pelvic floor Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Опис винаходу
Антагоністи фактора пухлинного некрозу (ТМЕ) вводяться в терапевтично ефективних дозах для лікування 2 Ууабо профілактики ендометріозу. Антагоністи даного винаходу звичайно вибрані серед різних класів молекул, але переважно представляють розчинні рецептори ТМЕ. Антагоністи можуть застосовуватися для того, щоб викликати зворотний розвиток ендометріозних поразок і, при комбінації з іншими активними інгредієнтами, для полегшення течії споріднених розладів, подібних безпліддю.
Ендометріоз представляє захворювання жіночих статевих органів, що характеризується наявністю залоз і строми ендометрію поза порожниною ендометрію і маточною м'язовою тканиною. Анатомічними дільницями, що найчастіше вражаються є яєчники, маточно-крестцеві зв'язки, тазова черевина, ректо-вагінальна перегородка, шийка матки, піхва, фалопієви труби і вульва. Загалом, вірогідна глибока інфільтрація ендометріозу з ректо-вагінальної перегородки в підлягаючі тканини, і він може бути не видний на поверхні. Іноді можна зустріти осередки ендометріозу у позаяєчникових дільницях, таких як легені, сечовий міхур, шкіра, плевра і 19 лімфовузли. Ендометріозні поразки носять прогресуючий характер; спочатку вони мають вигляд прозорих пухирців, які потім стають червоними і протягом періоду декількох років прогресують в чорні, фібротичні поразки |Масбуееп, 1993).
Ендометріоз вважається доброякісним захворюванням, але іноді ендометріозні поразки стають злоякісними.
Як і при інших видах злоякісних поразок, розвиток новоутворень, що відбуваються з ендометріозу, пов'язаний з супутніми процесами, що залучають зміни факторів росту і/або регуляції онкогенів |(Спешпо, 19961.
Ендометріоз є одним з самих поширених гінекологічних захворювань з поширеністю серед жінок репродуктивного віку: це захворювання виявляється приблизно у 5-1095 жінок в репродуктивному віці (Вагрієгі., 1988). Для росту, що продовжується, включаючи ектопічні дільниці локалізації, ендометріозна тканина повністю залежить від естрогену. Отже, ендометріоз рідко зустрічається перед початком менструацій і після менопаузи, с коли у жінок є недостатність естрогену. Ендометріозна гормональна чутливість лежить в основі деяких з Ге) найбільш поширених симптомів, якими є біль в області таза і дисменорея.
Ендометріоз виникає з клітин ендометрію, які дисемінували з матки в інші дільниці, куди можуть проникати і де можуть рости життєздатні клітини. Для пояснення початкового поширення клітин було запропоновано два можливих механізми. Ретроградна менструація, феномен, що часто зустрічається серед жінок з менструальними о циклами, забезпечує можливість для фрагментів, що відкріпилися від ендометрію, досягти через менструальну с рефлюксну рідину розташовані поблизу структури в статевому апараті. Альтернативно, для пояснення наявності ендометріозу в дільницях, відмінних від статевих структур, клітини ендометрію можуть розповсюджуватися через З маточні вени і доставлятися через лімфатичну систему (гематогенна або лімфатична дисемінація). Цьому с поширенню можуть також сприяти гінекологічні хірургічні втручання |МасзЗуееп, 1993). 3о Крім дисемінації клітин ендометрію, сприйнятливість жінок до ендометріозу можуть визначати інші чинники, в такі як генетична схильність ІМаїїпак еї аїЇ., 1980), а також імунологічні зміни (Але еї аї., 1997). Оскільки під час менструації у всіх жінок клітини ендометрію часто видні в перитонеальній рідині, у ссавців повинні бути механізми, що ймовірно відносяться до імунної системи, з метою уникнення початку ендометріозу. Загалом, « клітини ендометрію, які уникають імунної реакції господаря і мають адекватну естрогенну стимуляцію, можуть З 70 проліферувати з утворенням великих, макроскопічно видимих поразок. Тому ендометріоз розглядається як с динамічний процес, при якому постійно утворюються нові поразки, в той час, як існуючі поразки можуть рости
Із» або руйнуватися під впливом імунної реакції господаря.
Запальна реакція, звичайно пов'язана з ендометріозом, змінює перітонеальне середовище, оскільки є збільшений об'єм перітонеальної рідини і зростає і кількість, і активність перітонеальних макрофагів. Тому моноцитарна/макрофагальна система була запропонована як така, що грає ключову роль в розвитку і ендометріозу. Секреторні продукти макрофагів, включаючи КАМТЕЗ |Ногпипа еї аї., 1997), інтерлейкін-б (Нагада
Ге | еї аї., 1997), інтерлейкін-8 |Агісі е( аІ.,, 1996ба), альфа-фактор пухлинного некрозу |Омепоп еї аї., 1996), моноцитарний хемотаксичний білок-1 |Агісі еї аі., 1997), були в більш високих концентраціях виявлені в шк перітонеальній рідині жінок, уражених цим захворюванням. Було показано, що у жінок з ендометріозом мали о 20 місце імунологічні зміни, але не було доведено, чи відповідальні ці процеси за розвиток ендометріозу або є результатом запалення, викликаного ендометріозом ІКапа еї а!., 19961). с» Знання про ендометріоз і його зв'язки з іншими розладами в цей час поки обмежені навіть на рівні діагностики. Хоч ендометріоз розглядається як одна з головних причин безпліддя, дослідження патофізіології захворювання суперечливі і не остаточні. Існує низька кореляція між ступенем больового синдрому або 52 безпліддям і важкістю захворювання, оскільки ранні поразки є більш метаболічно активними. При рівні безпліддя
ГФ) вище, ніж у здорової популяції, дослідженням на кроликах показано, що хірургічно викликаний ендометріоз приводить до зниження фертильності з 7595 до 2595 ІНапп еї аї!., 1986). У пацієнток з болями в області таза о ендометріоз виявлений у 7195 випадків, в той час як у пацієнток з болями в області таза і безпліддям у 84965 випадків був діагностований ендометріоз (Копіпскх еї а!., 1991). Загалом, безпліддя може бути виявлене, коли 60 ендометріоз має такий поширений характер, що може порушити нормальну вагінальну структуру, тоді як при мінімальних виявах ендометріозу частота вагітності нормальна.
Ендометріоз може також різним чином вплинути на фертильність. Зростає вміст всіх посередників лейкоцитів, таких як інтерлейкін-б, інтерферон і фактор пухлинного некрозу, несприятливо впливаючи на взаємодію яйцеклітини і сперми. Було виявлено, що зразки сироватки, отримані у жінок з ендометріозом, володіють бо ембріотоксичною дією на моделях мишачих ембріонів і інгібують рухливість сперматозоїдів іп міго (|Наїгпе,
1991), причому даний ефект посилюється при доданні рекомбінантного альфа-фактора пухлинного некрозу
ІЕізептагт, 1989). Однак ці дослідження не були направлені на проблему впливу цитокінів на прогресування ендометріозу, а лише показали вплив таких молекул на життєздатність клітин зародка і плоду.
У цей час використовуються два види лікування ендометріозу: гормональна терапія і хірургічне лікування.
Сучасна фармакологічна терапія ендометріозу вимагає гормонального придушення вироблення естрогену з тим, щоб бідне гормональне середовище блокувало зростання ектопічної тканини. Відносно лікування, пов'язаного з ендометріозом безпліддя, гормональна терапія у пацієнток з мінімально вираженим захворюванням не має доведеного сприятливого ефекту, хоч інші дослідження показали збільшення частоти вагітності |Агісі еї аї., /уо 19966).
Різні види гормональної терапії включали високу дозу прогестогенів, комбінації естрогену і прогестерону (з використанням пілюль, що містять високу дозу оральних контрацептивів, або ОКЦ, по схемі "помилкової вагітності), даназол (андрогенне похідне етистерону) і, пізніше, агоністи гонадо-тропін-релізинг гормону (ГРГ). Ці види гормональної терапії ефективно впливають на больовий синдром в області таза і викликають /5 об'єктивний зворотний розвиток поразок, але при цьому необхідно дотримуватися декількох запобіжних заходів.
Естроген може стимулювати і викликати проліферацію тканини ендометрію, оскільки він може бути нездібний реагувати на прогестерон навіть у високих дозах, так що ОКЦ може дати часткове полегшення у обмеженого числа пацієнток |Оажосад, 1993). Сприяючі розвитку вагітності засоби можуть спровокувати безладну кровотечу (5095) нарівні з депресією, прибавкою маси тіла і затримкою рідини. Даназол придушує різні реакції, що го Викликають ендометріоз, включаючи зниження рівня розчинного альфа-фактора пухлинного некрозу, бета-інтерлейкіну-ї і СО8 в сироватці |МаїайПоїакіз, 1997; Могі. 19901, інгібування нового стероїдогенезу і витіснення естрадіолу з його рецептора. Даназол може полегшити симптоми приблизно у 66-1009о пацієнток, страждаючих больовим синдромом, але частота рецидивів в строк до 4 років становить приблизно 4095-5090.
Іншими недоліками терапії даназолом є надбавка маси тіла і андрогенні побічні ефекти, які можуть спричинити сч об припинення даної терапії пацієнтками, кількість яких досягає 8090 |Вагбрієгі, 1988). Аналоги ГРГ, які діють шляхом усунення естрогенного стимулу до зростання всіх тканин, чутливих до естрогену, є більш потужними і і) тривало діючими, чим нативний ГРГ. Побічні ефекти аналогів ГРГ, як зниження щільності кісткової тканини і частота рецидивів через 5 років до 5095, головним чином повторні по відношенню до глибокої гіпоестрогенемії
Г(ММаїїег апа пам, 19931. с зо У залежності від ступеня захворювання, хірургічне втручання може бути консервативним, якщо бажана фертильність, або може привести до видалення матки, труб і яєчників у разі важкого захворювання. У со будь-якому випадку навіть обмежене хірургічне лікування приводить до значного зменшення фертильності. «Е
Частота вагітності після операції загалом знаходиться в діапазоні від 3596 до 65906, тому пацієнтки для досягнення нормального запліднення потребують індукції овуляції і внутрішньоматочному заплідненні (Копіпскх со апа Магійп, 1994). Клінічні повідомлення показують, що після лапаротомії і резекції ендометріозу в межах 5 ї- років 4095 пацієнток вимагали повторної операції. Навіть після агресивного хірургічного втручання рецидив больового синдрому внаслідок ендометріозу продовжує бути істотною проблемою. Деякі причини неспроможності хірургічного лікування можуть включати неповну резекцію з наявністю або нерозпізнаних, або повністю не виявлених поразок. Багато які поразки є мікроскопічними і не можуть візуалізуватися, незважаючи « на збільшення, що забезпечується лапароскопом. Тому не можна чекати, що тільки хірургічне втручання вилікує с це захворювання (|КемеїїЇ еї а!., 19951.
Внаслідок цього так багато пацієнток з ендометріозом страждають від нестач традиційних методів лікування ;» (включаючи наслідки гормонального дисбалансу, високу частоту рецидивів і безпліддя). Тому представляє інтерес надання альтернативних методів лікування ендометріозу. Можливий підхід до лікування може бути представлений застосуванням імуномодулюючих молекул, які могли б і пом'якшити ступінь ендометріозних -І поразок, і поліпшити імунологічну ситуацію. Такий підхід вважався виправданим для лікування загальних симптомів ІКапа еї аї., 1996), але відсутні експериментальні докази, які вказують на те, який цитокін серед со цитокінів з порушеними рівнями експресії після ендометріозу, міг би бути переважною мішенню для лікувальних ї5» втручань.
Як було сказано раніше, одним з декількох продуктів секреції макрофагів, що беруть участь в со ендометріозній запальній реакції, є фактор пухлинного некрозу (далі скорочено ТМЕ). ТМЕ, що визначається 4) також як кахектин, є плейотропним цитокіном, що вивільняється активованими Т клітинами і макрофагами. ТМЕ є членом цитокінової мережі інтерферону, інтерлейкіну і колонієстимулюючого фактора, яка грає ключову роль в сигнальній системі відносно патогенезу багатьох інфекційних і запальних захворювань, викликаючи ряд дв прозапалювальних змін, включаючи продукцію іншого цитокіну і адгезійної молекули (Ріегв, 19911.
Для зручності термін ТМЕ буде по всьому тексту даної заявки спільно означати альфа і бета фактор
Ф) пухлинного некрозу від тварин і людей разом з такими, що зустрічаються їх природно алелями ТМЕ-альфа ка (Реппіса еї аї.,, 1984). ТМЕ-бета, що іменується також, лімфотоксином, має аналогічну активність, але продукується різними типами клітин (лімфоцитами і природними клітинами-кілерами) у відповідь на антигенні або бо Мітогенні стимули |Огау е! аї., 1984).
ТМЕ експресується у вигляді зрілого білка 17кДа, який активний як тример. Цей комплекс надає свою біологічну дію шляхом агрегації своїх клітин рецепторів, що знаходяться на поверхні, які опосередковують специфічні ефекти в різних органах і тканинах. В ендометрії експресія ТМЕ залежить від дільниці і менструального циклу ІНипі еї аї., 1992) і викликає апоптоз в ендометрії експериментальних тварин |Зпаїару еї 65 аІ., 1989). Прилипання клітин строми ендометрію до мезотеліальних клітин значно збільшувалося попередньою обробкою мезотеліальних клітин ТМЕ |7Напа еї а!., 1993), підтверджуючи таким чином положення про те, що ТМЕ може брати участь в ініціації і/або розвитку ендометріозу.
ТМЕ реалізовує свою активність, яка потрібна для нормального розвитку і функції імунної системи, скріпленням сімейства пов'язаних з мембраною рецепторних молекул, включаючи рецептор рб55 ТМЕ, який також визначається в літературі як ТМЕ-КІ, і рецептор р75 ТМЕ, який також визначається в літературі як ТМЕ-КІЇ
ІВаггопі апа Вешйег, 1996). Про переважання ТМЕ-КІ при передачі сигналу ТМЕ свідчить здатність агоністичних антитіл, специфічних для цього рецептора, імітувати більшість реакцій, викликаних ТМЕ |Зпаїабу еї аї., 1990).
Шляхом скріплення його рецепторів, пов'язаних з мембраною, ТМЕ запускає сигнальний шлях через цитоплазматичні медіатори, подібні ТКАОО і ТКАР-1 (ДЛЯ ТМЕ-КІ) або ТКАБ-1 і ТКАБ-2 (для ТМЕ-КІЇ), 7/0 приводячи до різної клітинної реакції, подібній проліферації Т клітин, лізису пухлинних клітин, некрозу дерми, резистентності до інсуліну, апоптозу. Позаклітинні частини обох рецепторів ТМЕ можуть скидатися, і ці розчинні рецептори зберігають здатність зв'язувати ТМЕ, інактивуючи активність ТМЕ шляхом утворення комплексів з високою спорідненістю, зменшуючи таким чином скріплення ТМЕ з рецепторами мембран клітин-мішеней І(Морпаг ега!., 19901.
В ендометрії мишей на рівні пов'язаних з мембраною рецепторів ТМЕ впливають введення естрадіолу і/або прогестерону, приводячи до тимчасової і клітинно-специфічної експресії ТМЕ-КІ ІКобу еї аї., 1996). Однак дане дослідження, як і багато які інші дослідження, проведені на різних моделях, що відносяться до ендометрію, не дало ніяких натяків на дійсний вплив ТМЕ і ТМЕ-КІ іп мімо, пов'язаних з мембраною або розчинних, на розвиток ендометріальних вогнищ, але лише дало опис пов'язаних з ендометріозом імунологічних відхилень від норми.
Дана заявка на патент заснована на припущенні про те, що антагоніст. ТМЕ здатний скріпленням циркулюючого ТМЕ блокувати прогресування поразок ендометрію. Це припущення підтверджується даними, про які повідомляється в прикладі, що показують, що антагоніст ТМЕ значно зменшує розмір вогнищ, подібних ендометріозним, в експериментальній моделі у пацюків. Внаслідок даних, виявлених заявником, в даній заявці надається спосіб лікування і/або профілактики ендометріозу в індивідуума, що включає введення терапевтично сч ов ефективної кількості антагоніста ТМР.
У другому варіанті реалізації винахід відноситься до способу лікування і/або профілактики пов'язаних з і) ендометріозом станів безпліддя в індивідуума, що включає введення терапевтично ефективної кількості антагоніста ТМЕ в комбінації з іншими препаратами.
Ще однією задачею даного винаходу є застосування антагоніста ТМЕ разом з фармацевтично прийнятним с
Зо Носієм при отриманні фармацевтичних композицій для лікування ендометріозу.
У даному винаході введення антагоніста ТМЕ може бути парентеральним або він може вводитися у вигляді со інших ефективних композицій. Може підходити будь-який вигляд парентерального введення, включаючи «Е внутрішньовенне, внутрішньом'язове і підшкірне. Крім фармацевтично прийнятного носія, композиції винаходу можуть також включати невеликі кількості добавок, таких як стабілізатори, наповнювачі, буфери і консерванти. со
Антагоністи ТМЕ, які можуть застосовуватися в способі даного винаходу, включають розчинні молекули ї- рецептора ТМЕ, антитіла і сполуки проти ТМЕ, які запобігають і/або інгібують сигналізацію рецепторів ТЕ.
Можна застосовувати один антагоніст ТМЕ або в комбінації з іншими антагоністами ТМЕ. Можлива також комбінація з одним або декількома фармацевтично активними продуктами, зокрема, для полегшення станів пацієнток, страждаючих безпліддям, пов'язаним з ендометріозом. «
Описаний в даній заявці винахід ясно показує несподіваний результат, що полягає в тому, що скріплення ТМЕ пт) с (який є лише одним з декількох цитокінів, рівень експресії яких зростає в перітонеальній рідині після . ендометріозу), за допомогою антагоніста ТМЕ зменшує подібні ендометріозу осередки на експериментальній а моделі у пацюків. Ця модель демонструє також, що такий ефект виходить без істотного впливу на гормональний баланс і активність природних клітин-кілерів. Зменшення ендометріозних поразок при використанні антагоністів ТМЕ може також підвищити частоту фертильності, оскільки нормалізація структури статевих органів впливає -І позитивний чином на частоту імплантації.
Тому головною задачею даного винаходу є надання способу лікування і/або профілактики ендометріозу в со індивідуума, що включає введення терапевтично ефективної кількості антагоніста ТМЕ. їх В другому варіанті реалізації винахід відноситься до способу лікування станів безпліддя, пов'язаних з ендометріозом, в індивідуума, що включає введення терапевтично ефективної кількості антагоніста ТМЕ в со комбінації з іншими препаратами. 4) Ще однією задачею даного винаходу є застосування терапевтично ефективної кількості антагоніста ТМЕ разом з фармацевтично прийнятним носієм при отриманні фармацевтичних композицій для лікування і/або профілактики ендометріозу. Отримані таким чином фармацевтичні композиції також є ще однією задачею даного 5 ВИНАХОДУ.
Активними інгредієнтами заявлених в даній заявці композицій є антагоністи ТМЕ. Заявлені антагоністи ТМЕ (Ф, надають свою дію одним або двома шляхами. По-перше, антагоністи можуть з достатньою спорідненістю і ка специфічністю зв'язуватися з самою молекулою ТМЕ або секвестувати (блокувати) її для того, щоб по суті нейтралізувати епітоп ТМЕ, відповідальний за скріплення рецептора ТМЕ (далі іменуються "секвестуючими бо антагоністами"). Альтернативно, антагоністи ТМЕ можуть інгібувати сигнальний шлях ТМЕ, активований рецептором клітинної поверхні після скріплення ТМЕ (далі іменуються "антагоністами сигналізації"). Відповідно до даного винаходу, обидві групи антагоністів можуть застосовуватися або окремо, або разом, при лікуванні ендометріозу.
Антагоністи ТМЕ легко ідентифікуються і ранжуються рутинним скринінгом кандидатів по їх впливу на дію б5 нативного ТМЕ по відношенню чутливих клітинних ліній іп мйго, наприклад, В-клітин людини, в яких ТМЕ викликає проліферацію і секрецію Ід. Кількісний аналіз містить композицію ТМЕ в різному розведенні перспективного антагоніста, наприклад, від 0,1 до 100 молярних кількостей ТМЕ, що застосовуються при аналізі, і контролі без ТМЕ або що містять тільки антагоніст |Гиссі еї аї., 19921.
Відповідно до даного винаходу, секвесуючі антагоністи є переважними антагоністами ТМЕ. Серед секвестуючіх антагоністів переважними є ті поліпептиди, які з високою спорідненістю зв'язують ТМЕ і володіють низькою імуногенністю. Особливо переважними є розчинні молекули рецептора ТМЕ і нейтралізуючі антитіла до
ТМЕ. Наприклад, в даному винаході можуть застосовуватися ТМЕ-КІ і ТМЕ-КІІ. Відповідно до даного винаходу, особливо переважними антагоністами є усічені форми цих рецепторів, які включають позаклітинні домени рецепторів або їх усічені частини. Усічені форми рецепторів ТМЕ є розчинними і інгібуючі скріплення ТМЕ білки 70 ЗОкДа і 40кДа, які спочатку були названі відповідно ТВРІ і ТВРІЇ, були виявлені в сечі і сироватці (ЕпдеІтапп еї а. 19901. Похідні, фрагменти, області і біологічно активні частини молекул рецептора функціонально нагадують молекули рецептора, які можуть застосовуватися в даному винаході. Такі біологічно активні еквіваленти або похідні молекул рецептора відносяться до частини вказаного поліпептиду, або послідовності, що кодує молекулу рецептора, яка має достатній розмір і здатна зв'язувати ТМЕ з такою спорідненістю, що інгібується або блокується взаємодія з пов'язаним з мембраною рецептором ТМЕ. У переважному варіанті реалізації людський розчинний ТМЕ-КІ є антагоністом ТМЕ для введення пацієнткам. Природні і рекомбінантні розчинні молекули рецептора ТМЕ і способи їх виробництва були описані в |єЄвропейських патентних заявках ЕР 308378, ЕР 398327 і ЕР 433900).
Багатомірний молекули рецептора ТМЕ і молекули, що злилися імунорецептора ТМЕ і їх похідні і частини го являють собою додаткові приклади молекул рецепторів, які можуть застосовуватися в способах даного винаходу. Багатомірні молекули рецептора ТМЕ, які можуть застосовуватися в способах даного винаходу, включають весь або функціональну частину позаклітинного домену двох або більше рецепторів ТМЕ, пов'язану через один або декілька поліпептидних лінкерів. Багатомірні молекули можуть, крім того, включати сигнальний пептид білка, що секретується, для напряму експресії багатомірної молекули. Ці багатомірні молекули і способи сч ов їх отримання були описані в європейській патентній заявці ЕР 526905.
Молекули, що злилися імунорецептора ТМЕ, які можуть застосовуватися в способах даного винаходу, і) включають, щонайменше, одну частину однієї або декількох молекул імуноглобуліну і весь або функціональну частину одного або декількох рецепторів ТМЕ. Ці молекули, що злилися імунорецептора ТМЕ можуть збиратися у вигляді мономерів або гетеро- або гомо-мультимерів. Молекули, що злилися імунорецептора ТМЕ можуть також с зо бути моновалентними і мультивалентними. Молекули, що злилися імунорецептора ТМЕ і способи їх отримання були описані в (Європейській патентній заявці ЕР 620739, відповідній патентній заявці РСТ У/О 94/064761. со
Інший клас секвеструючих антагоністів, які можуть застосовуватися в способі даного винаходу, «Е представлений антитілами проти ТМЕ, включаючи моноклональні, химерні гуманізовані і рекомбінантні антитіла і фрагменти, які характеризуються високою спорідненістю скріплення з ТМЕ іп мімо і низькою токсичністю. со
Антитіла, які можуть застосовуватися у винаході, характеризуються їх здатністю лікувати пацієнток протягом ї- періоду, достатнього для отримання від хорошої до відмінної регресії ендометріозних поразок, полегшення симптомів і низької токсичності. Нейтралізуючі антитіла легко виробляються у таких тварин як кролики або миші при імунізації ТМЕ. Імунізовані миші особливо підходять для забезпечення джерел В-клітин для виробництва гібридом, які в свою чергу культивуються для отримання великих кількостей моноклональних антитіл проти ТМЕ. «
Химерні антитіла являють собою молекули імуноглобуліну, що характеризуються двома або більше сегментами в с або частинами, отриманими від різних видів тварин. Загалом, варіабельна область химерного антитіла виходить з антитіла ссавця, такого як мишаче моноклональне антитіло, а константна область імуноглобуліну виходить з ;» молекули людського імуноглобуліну. Переважно, обидві області і комбінація мають низьку імуногенність, по даним звичайного визначення (ЕПой еї аї., 1994). Гуманізовані антитіла являють собою молекули імуноглобуліну, створені методом генної інженерії, в якому мишачі константні області заміняються людськими -І аналогами, в той же самий час зберігаючи області скріплення мишачого антигенна. Отримане в результаті мишачо-людське химерне антитіло повинно мати знижену імуногенність і поліпшену фармакокінетику у людей со ІКпіднї еї аїІ., 1993). Переважними прикладами високоафінних антитіл і їх химерних похідних, які можуть їх застосовуватися в способах даного винаходу, описані в |єЄвропейській патентній заявці ЕР 186833 і патентній заявці РСТ УУО 92/165531. бо Антагоніст ТМЕ може вводитися індивідууму різними способами. Шляхи введення включають сю інтрадермальний, трансдермальний (наприклад, в композиціях пролонгованого вивільнення), внутрішньом'язовий, внутрішньочеревний, внутрішньовенний, підшкірний, оральний, епідуральний, місцевий і інтраназальний шляхи. Може застосовуватися будь-який інший терапевтично ефективний шлях введення, наприклад, всмоктування через епітеліальну або ендотеліальну тканини, або геннотерапевтичний, при якому пацієнту вводиться молекула ДНК, що кодує антагоніст ТМЕ (наприклад, за допомогою вектора), яка викликає
Ф) експресію і секрецію антагоніста ТМЕ іп мімо. Крім того, антагоніст ТМЕ може вводитися разом з іншими ка компонентами біологічно активних засобів, такими як фармацевтично прийнятні поверхово-активні речовини, наповнювачі, розріджувачі або будь-які інші носії. 60 Визначення "фармацевтично прийнятний" призначено охоплювати будь-який носій, який не перешкоджає реалізації біологічної активності активного інгредієнта і який не токсичний для організму, в який він введений. Наприклад, для парентерального введення антагоніст ТМЕ може бути включений в композиції в дозовану лікарську форму для ін'єкції в таких носіях як сольовий розчин, розчин декстрози, сироватковий альбумін і розчин Рінгера. 65 Для парентерального введення (наприклад, внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового) композиція з включенням антагоністів ТМЕ може бути у вигляді розчину, суспензії, емульсії або ліофілізованого порошку в поєднанні з фармацевтично прийнятним парентеральним носієм (наприклад, водою, сольовим розчином, розчином декстрози) і добавками, які підтримують ізотонічність (наприклад, манітол) або хімічну стійкість (наприклад, консерванти і буфери). Композиція стерилізується методиками, що звичайно
Використовуються.
Біологічна активність антагоніста ТМЕ може бути також підвищена використанням процедур кон'югації, які збільшують період напіввиведення молекули в організмі людини, наприклад, скріплення молекули з поліетиленгліколем, як описано в (патентній заявці РСТ УМО 92/130951.
Терапевтично ефективні кількості антагоніста ТМЕ будуть залежати від багатьох змінних, включаючи тип /о антагоніста, спорідненість антагоніста з ТМЕ, будь-яку залишкову цитотоксичну активність, що виявляється антагоністами, шлях введення, клінічний стан пацієнтки (включаючи бажаність підтримки нетоксичного рівня активності ендогенного ТМЕ), присутність множини дільниць, що комбінують ТМЕ, в секвеструючих засобах, наприклад, антитіл. "Терапевтично ефективна кількість" - це така, яка при введенні антагоніста ТМЕ приводить до інгібування біологічної активності ТМЕ. Введена індивідууму доза у вигляді однократної дози або множинних доз буде варіювати в залежності від множини факторів, включаючи фармакокінетичні властивості антагоніста ТМЕ, шлях введення, стану і характеристик пацієнтів (стать, вік, маса тіла, здоров'я, величина), вираженість симптомів, супутні види лікування, частота лікування і бажаного ефекту. Підбір і маніпуляції для встановлення діапазонів доз добре відомі фахівцям в даній області, також як і способи визначення інгібування ТМЕ в індивідуума іп
Мк і іп мімо.
Оскільки максимальна переносна доза ТМЕ в клінічних випробуваннях у людей досягала приблизно 25мкг/м2 поверхні тіла / 24год., треба, щоб кількість введеного антагоніста не перевищувала дозу, яка розрахована для нейтралізації даної кількості ТМЕ. Відповідно, молярна доза антагоніста ТМЕ буде варіювати приблизно від 0,001 до 10 максимально переносимих молярних доз ТМЕ, хоч, як відмічено вище, це буде значною мірою сч г визначатися міркуваннями ефективного лікування.
Більш того дані, отримані в клінічних дослідженнях, в яких збільшення концентрації ТМЕ в перітонеальній (8) рідині у жінок з ендометріозом було продемонстроване з використанням різних схем (Еізетапп еї аї., 1988;
Наїте.1991; Омепоп еї аї.,, 1996), також можуть використовуватися при визначенні підлягаючої введенню ефективної дози антагоніста ТЕ. с зо Звичайно добове дозування активного інгредієнта може складати від близько 0,01 до 10Омг/кг маси тіла.
Звичайно для отримання бажаних результатів ефективні дози від 1 до 40мг/кг, що вводяться дробовими дозами, со або в формі з пролонгованим вивільненням. Друге або подальше введення можуть виконуватися в дозуванні, «Е яке, рівне, менше або більше, ніж початкова або попередня доза, введена індивідууму. Друге або подальше введення можуть виконуватися у час або перед рецидивом ендометріозу або пов'язаних з ним симптомів. со
Терміни "рецидив" або "повторне виникнення" призначені охоплювати появу одного або декількох симптомів ї- ендометріозу.
Антагоніст ТМЕ може вводитися індивідууму профілактично або з метою лікування перед, одночасно або послідовно з іншими терапевтичними схемами або засобами (наприклад, в схемах багатокомпонентної медикаментозної терапії) в терапевтично ефективній кількості, зокрема, для лікування безпліддя. Антагоністи «
ТМЕ, які вводяться одночасно з іншими лікувальними засобами, можуть вводитися в тих же або в інших з с композиціях. Зокрема, коли розлад, що підлягає лікуванню, являє собою безпліддя, пов'язане з ендометріозом, можуть вводитися біологічно активний людський хоріонічний гонадотропін (лХГ), лютеїнізуючій гормон (ЛГ) або ;» фолікулостимулючий гормон (ФСГ), або в природній, високо очищеній, або в рекомбінантні формі. Такі молекули і способи їх отримання були описані в |європейських патентних заявках ЕР 160699, ЕР 211894 і ЕР 3224381.
Даний винахід буде тепер проіїлюстрований прикладом, який ні в якій мірі не призначений для його -І обмеження і посилається на наступні креслення.
На Фіг.1 показані впливи антиду (2мг/кг, що вводиться підшкірно 1 раз в З дні), рекомбінантного со розчинного ТМЕ-КІ (1Омг/кг, що вводиться підшкірно 2 рази/день протягом періоду 1 тижня), на розмір їх імплантатів у пацюків з експериментальним ендометріозом через 2 і 9 днів після останнього лікування. Ці дані, які були отримані з використанням б тварин на групу для першого значення часу, і 5 тварин на групу для со другого значення часу, представляють середнє процентне значення інгібування - стандартна помилка се» середньої.
На Фіг.2 показані впливи рекомбінантного розчинного ТМЕ-КІ (1Омг/кг, що вводиться 2 рази/день протягом періоду 1 тижня) і антиду (2мг/кг, що вводиться 1 раз в З дні) на активність природних кілерів селезінки пацюків проти клітин МАС (вивільнення Сг) через 2 дні (панель А) і 9 днів (панель В) після останнього лікування. Дані представляють середнє процентне значення лізісу - стандартна помилка середньої. о На Фіг.3 показані впливи рекомбінантного розчинного ТМЕ-КІ (1Омг/кг, що вводиться 2 рази/день протягом іме) періоду 1 тижня) в порівнянні з контролем і антидом (2мг/кг, що вводиться 1 раз в З дні) на рівень естрадіола-17 р в сироватці при експериментальному ендометріозі у пацюків. Дані представляють середню концентрацію 60 естрадіолу-17 ВД - стандартна помилка середньої.
Приклад
Матеріали і методи
Тварини. Самиці пацюків лінії Зргадое-Оаулеу (250-275г) були закуплені у Сагпез Кімег Паїа (Саїсо,
Ї ессо Ца)у). Тварин утримували в наступних умовах навколишнього середовища: температура 22-22С, відносна бо вологість 55410965, вентиляція 15 43 об'ємів повітря за 1год., що фільтрується через фільтри НЕРА 99,9795 і штучне освітлення з циркадним циклом 12 годинного освітлення (з 7:00 до 19:00). Перед експериментами тваринам давали можливість акліматизуватися до цих умов протягом періоду, щонайменше, 1 тижня. Тварини без обмежень отримували стандартний гранульований корм.
Препарати, що досліджуються. Антид був зроблений і представлений фірмою Васпет (Саїйогпіа, ОА).
Молекула, що використовується в прикладі людського рекомбінантного розчинного ТМЕ-КІ має послідовність, відповідну сегменту 20-180 людського ТМЕ-КІ |Морнаг еї аї., 19901) і була отримана в клітинах СНО і надана
ІпєФегрнагт І арогаюгіез Ца. (Ізгаеї) під назвою /-пТВР-1.
Матеріал. Загальний матеріал клітинної культури був закуплений в Сірсо ВКІ, І Ме Тесппоіодіез (Раївіеу, 70. УК). Набір КІА 17р-естрадіолу був закуплений в фірмі ОРС (Го Апдеїез, СА, ОА). Інокетам був закуплений в фірмі Міграс (Сагов, ЕК). |"'СпП-натрій хромат був закуплений у МЕМ ЮОиропі (Вовіоп, МА, О5А). Ромпун був закуплений в фірмі Вауег АС (І емегкизеп, ОЕ). Шовкова нитка була закуплена у компанії Е(Пісоп (Ротеліа, ІТ).
Експериментальна модель ендометріозу у пацюків. Для дослідження впливів рекомбінантного розчинного
ТМЕ-КІ при ендометріозі використали раніше описану експериментальну модель Юопез, 1987| з невеликими 75 модифікаціями. В умовах анестезії інокетамом/ромпуном аутологічний фрагмент тканини ендометрію (довжиною 1см) резекують з правого рогу матки і вміщують в розчин з фосфатним буфером при 372С. Сегмент матки розкривають подовжнім розрізом, і відрізок розміром б5хоОмм без видалення міометрію трансплантують на внутрішню поверхню черевної стінки з використанням прошиття в чотирьох кутах шовковою ниткою, що не розсмоктується.
Дослідження впливів препаратів, що вивчаються при експериментальній моделі ендометріозу.
Експериментальний ендометріоз викликають хірургічним шляхом у наркотизованих пацюків, як вказано вище.
Крім того, аналогічним образом видаляють один ріг матки в іншої групи, але трансплантують квадрат розміром 5х5мм жирової тканини, що оточує матку (група помилково оперованих тварин). Ще одну групу пацюків, що не зазнавали ніякого хірургічного втручання, тримають як здорову контрольну групу. Через З тижні с після індукції ендометріозу тварин піддають другий лапаротомії (лапаротомія перед лікуванням) для оцінки о розміру і життєздатності ектопічної тканини ендометрію. Використовуючи вимірник, реєструють площу поверхні (довжина х ширину). Як показано в Таблиці І, тварин з ознаками життєздатних імплантатів включають в групи, призначені для лікування, так що в кінці експеримента отримують 6 тварин на групу для точки часу першого забою і 5 тварин на групу для точки часу другого забою. Різні види лікування починають після періоду о відновлення тривалістю 1 тиждень. Контрольна група отримує тільки сольовий розчин, інша група отримує З со підшкірних ін'єкції антиду 2мг/кг 1 раз в З дні по схемі, яка, як було показано раніше, придушує активність яєчників і гіпоталамуса |ЗПпагре еї аіЇ., 1990). Інша група протягом періоду 1 тиждень отримує 1Омг/кг « рекомбінантного розчинного ТМРЕ-КІ, розділені на 2 добові дози. со з м ендометрію « и но с з» п , , о, , , , -І В призначені точки часу забою (2 і 9 дні після останнього лікування, тобто на 36 і 43 день після хірургічної імплантації) тварин наркотизують; з черевної аорти беруть зразки крові, відділяють сироватку і со зберігають при -202С доти, поки не проводять аналіз на вміст 17 р-естрадіолу. Посічуть селезінки для ї5» вимірювання активності природних кілерів (МК). У кожну точку часу забою вимірюють площу поверхні вогнищ, подібних ендометріозу, для нормалізації даних розраховують процент варіації в порівнянні з величиною при со лапаротомії перед лікуванням по формулі:
Фе» (хо - Хе --- .х.107
Хо 5Б де Хо - розмір у час лапаротомії перед лікуванням, а Х - розмір під час забою. Потім розраховують середню величину варіації в процентах в кожній групі. іФ) Визначення активності МК. Ступінь активності МК визначають з використанням аналізу вивільнення "Сг. ко Клітини мишачої лімфоми МАС-1 збирають у час фази експонентного зростання і однократно промивають середовищем (КРМІ 1640, що містить пеніцилін/стрептоміцин, І-глутамат і 1095 інактивованої нагріванням 60 сироватки вівці). Клітинний осадок інкубують з 100мккюри І"'"Сп-натрію хромату при 372С, 596 СО» протягом 2год. Потім клітини промивають З рази 1Омл аналітичного середовища, ресуспендують в бажаній концентрації і додають в аналітичну планшету в присутності щурячих спленоцитів. Їх ресуспендують в аналітичному середовищі в бажаній концентрації (2х105/мл) і проводять серійне розведення в аналітичному середовищі в потрійній О-образній лунці 9б-лункової планшети перед доданням мічених Сг клітин -мішеней. Мічені У'Сг бо клітини-мішені (5х10) додають в кожну лунку аналітичної планшети і для кожного зразка аналізують три відношення ефекторів до мішеней (200:1, 100:1 і 50:11). Планшету, утримуючу клітинну суміш ефекторів і мішеней центрифугують при 200худ протягом 4хв., а потім інкубують при 37 9С, в 595 СО» протягом 4год. Після додаткового центрифугування планшети при 200хд протягом 4хв., 20мкл надосадкової рідини з кожної лунки переносять на скловолоконний фільтр і р-лічильником Оцінюють асоційовану радіоактивність.
Процентну частку лізісу розраховують таким чином:
СУПіеапрів що сртарайк- -5353535353535353533 т и-- ія 105
СрІьстаї - СОТАраве. де срттватріе - середнє вивільнення Іст в присутності ефекторних клітин срттвропі - середнє вивільнення 51стг з клітин-мішеней в присутності культурального середовища сртюїіа;, - середнє вивільнення 7'Ст з клітин-мішеней в присутності 195 Тпйоп-Х100.
Визначення вмісту 17 Д-естрадіолу. Концентрацію 17р-естрадіолу в сироватці визначають з використанням набору, що є в продажу для кількісного визначення естрадіолу в сироватці без етапу екстракції (ОРС, І! о5
Апдеїєез, СА, ОБАЇ. Коротко, мічений 729) естрадіол конкурує з естрадіолом в зразку сироватки за дільниці антитіл. Після інкубації відділення пов'язаного естрадіолу від вільного досягають декантуванням. Потім пробірку для підрахунку вміщують в гамма лічильник (І КВ-РНагтасіа Умаїїак), причому результати підрахунку зворотно пропорціонально пов'язані з кількістю естрадіолу, присутнього в зразку сироватки. Кількість естрадіолу в зразках визначають порівнянням даних підрахунку з калібрувальною кривою. Антисироватка високо специфічна для естрадіолу з відносно низькою перехресною реактивністю по відношенню до інших стероїдів, що природно зустрічаються. Зразки з одного експериментального циклу аналізують в одній імунній пробі.
Статистичний аналіз. Статистична значущість відмінностей, що спостерігаються серед груп лікування, с оцінюють з використанням програми АМОМА, що є в програмному забезпеченні Зіаідогарпісв РіизО (версія 1.4). о
Застосовують мультипараметричний критерій ТиКеу (Р«0.05).
Результати
Дослідження впливів рекомбінантного розчинного ТМЕ-КІ при експериментальному ендометріозі
Успішне зростання і розвиток імплантованої хірургічним шляхом тканини ендометрію у пацюків надали і дослідницьку модель, яку використали для вивчення деяких аспектів ендометріозу, які неможливо адекватно со дослідити у людей |ЮОцаїеу еї аІ., 1992). Попередні дослідження експериментального ендометріозу у пацюків показують, що антид відповідним образом діє як позитивний контроль |(ЗПпагре еї аІ., 1990). Як показано в « підсумковій Таблиці ІІ, в даному прикладі ефект антиду порівнювався з точки зору розміру імплантату до і со після лікування з розмірами, отриманими з використанням рекомбінантного розчинного ТМЕ-КІ. і -
Лікування (Доза |Час спостереження після Середня -ї стандартне відхилення Середня - стандартне відхилення
Шин о М (см?) «б ЕІ 7 |з розчин я з» ТМЕ-ВІ
Сольовий 1,28--0,24 0,97-0,11 вот в Б 7 со ТМЕ-ВІ то 210111181 люто 01000111
ЧК» со 50 Результати виражені на Фіг.1 у вигляді середнього інгібування в процентах фрагментів імплантованого ендометрію (розрахованого як описано вище). сб» Антид був ефективний в плані зменшення розміру вогнищ, подібних ендометріозним (Фіг.1), викликаючи майже повну (відповідно 9495 і 8895, в порівнянні з первинним розміром) ремісію в обох точках часу спостереження після припинення лікування. Лікування протягом 1 тижня людським рекомбінантним розчинним
ТМЕ-КІ (1Омг/кг, в двох щодобових дозах) привело до істотного зменшення розмірів (відповідно 3395 і 6495, в о порівнянні з первинним розміром) вогнищ, подібних ендометріозним в обох точках часу спостереження, але статистично значущого (Р«е0.05, АМОМА і тест ТиКеу) тільки на 9 день. У будь-які точки часу імплантати не ко спостерігалися у помилково оперованих тварин.
Оцінка активності клітин МК 60 Активність клітин МК оцінювали в тестах іп мійго з використанням клітин селезінки в порівнянні з клітинами УАС. Ніяких відмінностей між групами виявлено не було (Фіг.2), аналогічно тому, що спостерігалося у бабуїнів, де у тварин з ендометріозом і без нього не була виявлена різниця цитотоксичності по відношенню ендометрію і активності клітин МК |С"Ноодне еї аї., 1995). Ці дані суперечать даним, отриманим у людей, де повідомлялося про придушення активності клітин МК у пацієнток з ендометріозом при значущій кореляції між 65 зниженою активністю перітонеальних МК і важкістю ендометріозу |(Оовіепупск еї аї!., 19921.
Оцінка вмісту естрадіолу-17р в сироватці
Концентрацію естрадіолу-17Д в сироватці вимірювали радіоімуноаналізом в обох точках часу спостереження.
Значуща відмінність спостерігалася в групах, яких лікували антидом, в порівнянні з не лікованими контролями у другій точці часу спостереження. При порівнянні з контролями, для рекомбінантного розчинного ТМЕ-КІ статистично значущих відмінностей не спостерігалося (Фіг.3; (Р «0,05, АМОМА і тест Тикеу).
Висновки
На експериментальній моделі ендометріозу у пацюків введення антагоніста ТМЕ, розчинної форми ТМР-КІ, дає уперше виразні докази потенційної ефективності, не пов'язаного з гормонами лікування, заснованого на цитокінах, цього патологічного стану. Таким чином, антагоністи ТМЕ представляють альтернативу існуючим 7/0 методам медикаментозного лікування з точки зору зниження частоти побічних ефектів. Ці дані оцінюють застосування антагоністів ТМЕ при лікуванні безпліддя, пов'язаного з ендометріозом.
Фахівцям в даній області будуть ясні або вони зможуть зрозуміти, використовуючи не більш ніж звичайні експерименти, багато які еквіваленти конкретних варіантів реалізації винаходу, описаних в даній заявці.
Передбачається, що ці і всі інші еквіваленти будуть охоплені наступною формулою винаходу.
Список бібліографічних джерел
Агісі, А., ТагиКе, 5.1, АйНаг, Е., Кіїтап, Н.У., апа Оїїме, О.І, 1996а, МоіІ.Нит.Кергоа. 2, 40-45.
Агісі, А., Огаї, Е., Викиїте, О., Оціебра, А., Оїїме, О.Ї.., апа допез, Е.Е., 19966, Реп. еегі!ї. 65, 603-607.
Агісі, А., Огаї, Е., АНаг, Е., Тагике, 5.І, апа Оїїме, Ю.)., 1997, Репії. генії. 67, 1065-1072.
Вагбієгі, К.І, 1988, 318,512-514.
Ваг2опі, Р. апа Вепіег, В., 1996, М.ЕпоіІ.Меа. 334,1717-1725.
Спеипа, А.М., 1996, Сит.Оріп.ОбБзіеі.Супесої! 8,46-51. б'Нооодне, ТМ, Зспеегпіпск, 9.Р., Копіпскх, Р.К, НІЇ, 9У.А., апа Ватьга, С5., 1995, Нит.Кергоа. 10, 558-562
Бамжоодй, М.У., 1993, Іп).Супаесої.ОбБвіеї. 40 (Зи,иррі), 5529-42.
Оидіеу, Бу), Найазака, НОЇ, Вгапсп, О.М/., Наттопа, Е., апа Міїснеїї, М.О, 1992, Ат.).Орзіеї.Супесої. с 250 167,1774-1780.
Еівегтапп.., баві, М.9., Ріпеда. 1, Одет, К.К., апа Соїйпег 9.Г., 1988, Репії.е(егії. 50, 573-579. і)
Еівегтапп, ., Кедівіег, К.В., 5ігісКіег, К.С., апа Соїпв 9.Ї.., 1989, 9У.Апагої. 10, 270-274.
ЕПой. М.9)., Маїпі, К.М., Реідтапи, М. ІГопд-Рох, А., СПагіев, Р., Вії, Н, апа УУооду, .М, 1994,
Ї апсеї 344, 1125-1127. со
Епдеїтапп.Н., Моміск, О., апа Уу/аІМаси, О., 1990, У.ВіоЇ.Спет. 265,1531-1536.
Еіегв, МУ., 1991, РЕВЗ І ейї. 285, 199-212. со
Сгау, Р.МУ, АддапгмаІї, В.В., Вепіоп, С.М., Вгіпдтап, Т.5., Неп-2еї, МУ.)., ЧУатенй, 9.А., Гецпо, ОМ, «І
Могпаї, В., Мо, Р., апа Змедег»зкКу, І.Р., 1984, Майшге 312, 721-724.
Напп, ОМУ, Саїтанег, К.Р., РоІдезу, КО, апа Месціге, .І., 1986, Ат.у.Обрзіеі.Супесої. 155, 1109-1113. со
Наїте, -., 1991, Апп.М.У.Асай.5сі. 622, 266-274. че
Нагада, Т., Мовзпіока, Н., Мовзпіда, 5., маре, Т., Опойпага, У., Тапікажа, М., апіа Тегакамжа, М.. 1997,
Ат.).Орзгіеї.Супесої. 176,593-597.
Но, Н.М., УУм, М.У., апа Мапа, МУ.5., 1997, Ат.).Кергод.Іттипої. 38, 400-412.
Ногпипо, 0., Куап, ІР., Спао, М.А. Мідпе, 9.Ї., ЗспгіосК, Е.О., апа Тауюг, К.М, 1997, « 40. .Сііп.Епдосгіпо!.Ме(ав.82,1621-1628. шщ с Нипі.).5., Спеп, Н.І, Ни, ХГ.., апа Таріргаден, 5., 1992, Віо!І.Кергод. 47,141-147. й Чопез, К.С, 1987, Асіа Епдостгіпо!(Сорепі.) 114, 379-382. и? Кпідні О.М., Тгіпи, Н., Ге, 9., Зіедеії, 5., ЗПеау, О., МесОопоцудй, М, Зсайоп, В., Мооге, М.А, Міїсек,
У., апа ОЮОадаопа, Р., 1993, Мої. Іттипої. 30,1443-1453.
Копіпскх, Р.К., Мешетап, 3., Оетеуеге, 5., І езайте, Е., апа СогтійШе, Р.)., 1991, Репій. е(егії. 55,759-765. -і Копіпскх, Р.К. апа Мапіп, О., 1994, Сигт.Оріп.ОбБвіеї.Супесої. 6,231-241.
Масбуееп, К.М.М., 1993, Миїгз Техіроок ої раїйоіоду, 1ЗЕй еа. (УУпаїеу К.; ІЗВМ 0-340-55145-3), 1024-1025. со Маїпак, ІГ.к., Вибйгат, М.С.., ЕІав, 5., апа бітрзоп, ..Ї., 1980, Ат.).ОбБзіеї.Супесої. 137, 332-337. ї» Маїаїйоїакіз, |, Меопакі, М., 2оїїпаакі, А., Наззап, Е., Сеогдоцііазв, М., апа Коиптапіаків, Е., 1997, пю.РепіМ/отепз.Меа. 42, 211-214. со Могі, Н., МаКадама, М., Ной, М., У/ада, К., апа Татауа, Т., 1990, Ат..).Кергод.Іптипої. 24,45-50. се» Морпаг, У., Кетрег, О., Вгакеризсі, С, Епдіетапп, Н., Амапо, К., Адегка, О., Нойтапп, Н, апа УмМаїЇаси,
О., 1990, ЕМВО)). 9.3269-3278.
Оозіегпупск, О.)., Мешетап, С, У/аег, М., Мапдерице, М., апа Копіпскх, Р.К, 1992, Реп. е(егії. 58,290-295.
Омепоп, С, Регпапде2-Зпаму, 5., Ніскв, В., Вагіому, ОЮ., апа е(агкеу, Р., 1996, НиткКергоа. 11,380-386.
Реппіса, О., Меайм'іп, С.Е., НаупйіскК, 9.5., Зеериго, Р.Н., ЮОегупсК, К., РаїЇадіпло, М.А, Копйг, МУ.., (Ф, Аддагмаї, В.В., апа Соедаеї, О.М., 1984, Майшге 312, 724-729. ко Капа, М.. Вгацп, О.Р., Ноизе, К., Себеї, Н., Коїтап, С, апа ЮОтомузкКі, МУ.Р., 1996, Репії. еегії. 65, 925-930.
Кемеїї, А., Модоці, М., Апзаїаі, 3., апа Маззобгіо, М., 1995, Орвгівї. Супесої!.Зигм. 50, 747-754. во КоБу, К.Р., І апат, М., апа Нипі, ).5., 1996, У.Кергод. Репіїї. 106, 285-290. зпаіару, М.К., І аедгеїд, ММ, Аттапп, А.., апа Гідоіє, Н.О., 1989, І ар.Іпмеві. 61, 564-570. зЗпаару, М.К, Зийипаап, А., І овівзспег, Н, ВгосКпацйз, М., І еввіацег, МУ., апа Евзремік, Т., 1990, 9У.Ехр.Меад. 172, 1517-1520.
Зпагре, К.І., Вепего, М.С., апа Мегпоп, М.МУ., 1990, Ргоад.Сііп. Віо!Ї.Кев. 323,449-58 65 Тиссі, А., Уатев, Н., СПісперогііспе, К., Воппеїсу, 9.М., ОЮауег, 9У.М., апа 2иБіег, К.Н., 1992, у. Іттипої 148, 2778-2784.
Умаїіег, К.б. апа 5паму, К.МУ., 1993, Регій.егії. 59, 511-515. 2папао, К.)., Ума, К.А., апа О)адо, ОМ, 1993, Репії.еегії. 59,1196-1201.
Claims (19)
1. Застосування антагоніста ТМЕ, який запобігає або інгібує сигналізацію рецептора ТМЕ, разом з фармацевтично прийнятним носієм при одержанні фармацевтичної композиції для лікування або профілактики 70 ендометріозу.
2. Застосування антагоніста ТМЕ, який запобігає або інгібує сигналізацію рецептора ТМЕ, разом з фармацевтично прийнятним носієм при одержанні фармацевтичної композиції для підвищення частоти імплантації і фертильності шляхом зменшення ендометріозних уражень.
3. Застосування за п. 1 або 2, в якому вказаний антагоніст є секвестуючим антагоністом.
4. Застосування за п. 1 або 2, в якому вказаний антагоніст є антагоністом сигналізації.
5. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, в якому вказаний антагоніст ТМЕ являє собою поліпептид, здатний зв'язувати специфічний епітоп ТМЕ таким чином, що ТМЕ більше не здатний зв'язуватися з пов'язаним з мембраною рецептором ТМ.
б. Застосування за п. 5, в якому антагоніст ТМЕ являє собою його рецепторну молекулу, похідне або фрагмент, який зв'язується з ТМЕ.
7. Застосування за п. 6, в якому рецепторна молекула вибрана з групи, яка складається з: ТМЕ-КІ ї ТМЕ-КІЇ.
8. Застосування за п. 6, в якому рецепторна молекула являє собою позаклітинний домен ТМР-КІ.
9. Застосування за п. 6, в якому рецепторна молекула являє собою людський розчинний рекомбінантний ТМЕ-КІ. сч
10. Застосування за п. 6, в якому рецепторна молекула являє собою багатовимірну молекулу рецептора ТМЕ або її функціональну частину. (о)
11. Застосування за п. 10, в якому багатовимірна молекула рецептора ТМЕ включає весь або функціональну частину двох або більше позаклітинних доменів рецепторів ТМЕ, зв'язаних за допомогою одного або декількох поліпептидних лінкерів. со зо
12. Застосування за п. 6, в якому рецепторна молекула являє собою злиту молекулу імунорецептора або її функціональну частину. со
13. Застосування за п. 12, в якому злита молекула імунорецептора включає весь або функціональну частину «т рецептора ТМЕ і ланцюг імуноглобуліну.
14. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, в якому антагоніст ТМЕ являє собою антитіло проти ТМЕ або його (2,0) фрагмент. чн
15. Застосування за п.14, в якому моноклональне антитіло вибрано з групи, що складається з: химерного моноклонального антитіла, гуманізованого моноклонального антитіла або його фрагмента.
16. Спосіб лікування або профілактики ендометріозу, який включає введення пацієнтці терапевтично ефективної дози антагоніста ТМЕ, який запобігає або інгібує сигналізацію рецептора ТМЕ. « 20
17. Спосіб за п. 16, в якому антагоніст ТМЕ являє собою його рецепторну молекулу або її похідне, або ш-в с фрагмент, який зв'язується з ТМЕ.
18. Спосіб за п. 17, в якому рецепторна молекула вибрана з групи, яка складається з: ТМЕ-КІ ії ТМЕ-КІЇ. :з»
19. Спосіб за п. 16, в якому антагоніст ТМЕ являє собою антитіло проти ТМЕ або його фрагмент. -І (ее) щ» о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99101194A EP1022027A1 (en) | 1999-01-22 | 1999-01-22 | Tumor necrosis factor antagonists and their use in endometriosis |
| PCT/IB2000/000052 WO2000043031A1 (en) | 1999-01-22 | 2000-01-19 | Tumor necrosis factor antagonists and their use in endometriosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78483C2 true UA78483C2 (en) | 2007-04-10 |
Family
ID=8237393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001085895A UA78483C2 (en) | 1999-01-22 | 2000-01-19 | Tumor necrosis factor antagonists for treating and preventing endometriosis |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6663865B1 (uk) |
| EP (2) | EP1022027A1 (uk) |
| JP (1) | JP4601176B2 (uk) |
| KR (2) | KR20060128056A (uk) |
| CN (2) | CN1212152C (uk) |
| AR (1) | AR022251A1 (uk) |
| AT (1) | ATE242002T1 (uk) |
| AU (1) | AU771964B2 (uk) |
| BG (1) | BG65556B1 (uk) |
| BR (1) | BR0008182A (uk) |
| CA (1) | CA2356737C (uk) |
| CZ (1) | CZ302866B6 (uk) |
| DE (1) | DE60003152T2 (uk) |
| DK (1) | DK1143997T3 (uk) |
| EA (1) | EA003927B1 (uk) |
| EE (1) | EE05543B1 (uk) |
| ES (1) | ES2200808T3 (uk) |
| HK (2) | HK1043059B (uk) |
| HU (1) | HU226149B1 (uk) |
| IL (2) | IL144413A0 (uk) |
| NO (1) | NO328814B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ512585A (uk) |
| PL (1) | PL204713B1 (uk) |
| PT (1) | PT1143997E (uk) |
| SI (1) | SI1143997T1 (uk) |
| SK (1) | SK287313B6 (uk) |
| TR (1) | TR200102107T2 (uk) |
| UA (1) | UA78483C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000043031A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200105263B (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE380558T1 (de) * | 2001-01-29 | 2007-12-15 | Serono Lab | Verwendung von il-18 hemmern zur behandlung und/oder prävention von herzkrankheiten |
| US20050271663A1 (en) * | 2001-06-28 | 2005-12-08 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
| US20060073141A1 (en) * | 2001-06-28 | 2006-04-06 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
| EP1709965A3 (en) | 2001-07-11 | 2006-12-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediate diseases |
| US7082134B1 (en) * | 2002-01-18 | 2006-07-25 | Juniper Networks, Inc. | Redirect checking in a network device |
| US20070298041A1 (en) * | 2002-06-28 | 2007-12-27 | Tomlinson Ian M | Ligands That Enhance Endogenous Compounds |
| US9028822B2 (en) | 2002-06-28 | 2015-05-12 | Domantis Limited | Antagonists against TNFR1 and methods of use therefor |
| CA2515297A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Ambros Valentin Huber | Use of human chorionic gonadotropin in the treatment of symptoms caused by endometriosis |
| CN102060806A (zh) | 2003-09-11 | 2011-05-18 | iTherX药品公司 | 细胞因子抑制剂 |
| GB0327112D0 (en) | 2003-11-21 | 2003-12-24 | Clincial Designs Ltd | Dispenser and reservoir |
| GB0408449D0 (en) | 2004-04-15 | 2004-05-19 | Banerjee Subhasis | Diagnostic and therapeutic applications of soluble lhcge protein |
| EP1765083A4 (en) * | 2004-05-28 | 2008-08-20 | Serono Lab | USE OF IL-17 TO TREAT FERTILITY DISORDERS |
| US20060045902A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-02 | Serbousek Jon C | Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations |
| CN103169714A (zh) * | 2005-07-12 | 2013-06-26 | Dmi生物科学公司 | 治疗疾病的方法和产品 |
| US8877186B2 (en) * | 2007-06-06 | 2014-11-04 | Domantis Limited | Polypeptides, antibody variable domains and antagonists |
| DK2554173T3 (en) * | 2009-06-22 | 2017-01-16 | Ampio Pharmaceuticals Inc | PROCEDURE FOR DISEASE CARE |
| BRPI1010086A2 (pt) * | 2009-06-22 | 2018-02-06 | Dmi Acquisition Corp | método e produtos para tratamento de doenças |
| EA201500752A1 (ru) | 2012-12-19 | 2016-05-31 | Ампио Фармасьютикалс, Инк. | Способ лечения заболеваний |
| US20180036404A1 (en) | 2015-03-02 | 2018-02-08 | 180 Therapeutics Lp | Method of treating a localized fibrotic disorder using a tnf receptor 2 antagonist |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5037805A (en) * | 1989-03-20 | 1991-08-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods of contraception |
| US20040120952A1 (en) * | 2000-08-07 | 2004-06-24 | Centocor, Inc | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
| CA2106299C (en) * | 1991-03-18 | 2001-02-06 | Junming Le | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
| AU670125B2 (en) * | 1992-09-15 | 1996-07-04 | Immunex Corporation | Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists |
| US5389657A (en) * | 1993-02-01 | 1995-02-14 | Free Radical Sciences Corporation | Method for treating infertility |
| IL111125A0 (en) * | 1994-05-11 | 1994-12-29 | Yeda Res & Dev | Soluble oligomeric tnf/ngf super family ligand receptors and their use |
| US5747532A (en) * | 1995-11-21 | 1998-05-05 | Medinox, Inc. | Combinational therapeutic methods employing nitric oxide scavengers and compositions useful therefor |
| US6090382A (en) * | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
| US5710247A (en) * | 1996-03-19 | 1998-01-20 | Abbott Laboratories | Process and intermediates for the synthesis of LHRH antagonists |
| GB9607120D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-06-12 | Chiroscience Ltd | Compounds |
| GB9616643D0 (en) * | 1996-08-08 | 1996-09-25 | Chiroscience Ltd | Compounds |
| DE69739375D1 (de) * | 1996-11-27 | 2009-06-04 | Immunex Corp | Verfahren zur regulierung der stickstoffmonoxid-erzeugung |
| US6514977B1 (en) * | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
-
1999
- 1999-01-22 EP EP99101194A patent/EP1022027A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-01-11 AR ARP000100108A patent/AR022251A1/es unknown
- 2000-01-19 EE EEP200100378A patent/EE05543B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-19 AU AU19973/00A patent/AU771964B2/en not_active Ceased
- 2000-01-19 DE DE60003152T patent/DE60003152T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-19 HU HU0105103A patent/HU226149B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-19 CZ CZ20012656A patent/CZ302866B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-19 SK SK1029-2001A patent/SK287313B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-19 DK DK00900306T patent/DK1143997T3/da active
- 2000-01-19 CN CNB008030308A patent/CN1212152C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-19 SI SI200030168T patent/SI1143997T1/xx unknown
- 2000-01-19 BR BR0008182-5A patent/BR0008182A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-19 CN CN200510079556A patent/CN100594932C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-19 ES ES00900306T patent/ES2200808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-19 PT PT00900306T patent/PT1143997E/pt unknown
- 2000-01-19 KR KR1020067022801A patent/KR20060128056A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-01-19 EA EA200100799A patent/EA003927B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-19 NZ NZ512585A patent/NZ512585A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-19 US US09/889,828 patent/US6663865B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-19 KR KR1020017008575A patent/KR100685106B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-19 IL IL14441300A patent/IL144413A0/xx unknown
- 2000-01-19 CA CA2356737A patent/CA2356737C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-19 TR TR2001/02107T patent/TR200102107T2/xx unknown
- 2000-01-19 JP JP2000594484A patent/JP4601176B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-19 AT AT00900306T patent/ATE242002T1/de active
- 2000-01-19 EP EP00900306A patent/EP1143997B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-19 UA UA2001085895A patent/UA78483C2/uk unknown
- 2000-01-19 WO PCT/IB2000/000052 patent/WO2000043031A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-19 PL PL350002A patent/PL204713B1/pl unknown
-
2001
- 2001-06-26 ZA ZA200105263A patent/ZA200105263B/en unknown
- 2001-07-10 BG BG105691A patent/BG65556B1/bg unknown
- 2001-07-18 IL IL144413A patent/IL144413A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 NO NO20013577A patent/NO328814B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-28 HK HK02104822.4A patent/HK1043059B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-22 US US10/666,335 patent/US20040057954A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-04-27 HK HK06105041.2A patent/HK1082690A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA78483C2 (en) | Tumor necrosis factor antagonists for treating and preventing endometriosis | |
| Eisermann et al. | Tumor necrosis factor in peritoneal fluid of women undergoing laparoscopic surgery | |
| Arck et al. | Stress-induced murine abortion associated with substance P-dependent alteration in cytokines in maternal uterine decidua | |
| Rennert et al. | Selective disruption of lymphotoxin ligands reveals a novel set of mucosal lymph nodes and unique effects on lymph node cellular organization. | |
| Bismar et al. | Increased cytokine secretion by human bone marrow cells after menopause or discontinuation of estrogen replacement | |
| Eisenberg et al. | Is there an association between autoimmunity and endometriosis? | |
| Firestein et al. | IL-1 receptor antagonist protein production and gene expression in rheumatoid arthritis and osteoarthritis synovium. | |
| Wira et al. | Endocrine regulation of the mucosal immune system in the female reproductive tract | |
| Acién et al. | Use of intraperitoneal interferon α-2b therapy after conservative surgery for endometriosis and postoperative medical treatment with depot gonadotropin-releasing hormone analog: a randomized clinical trial | |
| Bjercke et al. | Immunology: Glandular distribution of immunoglobulins, J chain, secretory component, and HLA—DR in the human endometrium throughout the menstrual cycle | |
| Velasco et al. | Intraperitoneal recombinant interleukin-2 activates leukocytes in rat endometriosis | |
| MXPA01006897A (en) | Tumor necrosis factor antagonists and their use in endometriosis | |
| Young et al. | Immunologic Aspects of Endometriosis | |
| Ashish et al. | Inflammatory cytokine profile of VEGF and IL-6 from the endometrium of women with and without endometriosis | |
| Nassif | Endometriosis: Novel Models, Diagnosis, and Treatment | |
| Mettler | The Impact of Endometriosis on the Health of Women | |
| Frazier-Jessen | The effect of estrogen in a murine model of peritoneal adhesion formation | |
| Cromer et al. | Colonic insult impairs lymph flow and cell burden, alters local lymphatic environment and leads to sustained inflammation in the rat ileum |