UA75691C2 - Quinoline derivatives, use thereof as antitumor drugs, composition based thereon and therapeutical method for treatment of cancer - Google Patents

Description

Опис винаходу

Ця заявка витребовує пріоритет згідно ст.35 О.5.С 3з119(е) за попередньою |аявкою США Мобо/309,144, 2 зареєстрованою 31.07.2001).

Винахід, описаний тут, зроблений за часткової державної підтримки у вигляді субсидії МСІ-МІН «згапі Митбег

САВ82341, виданої Маїййопа! Сапсег Іпзійше (Національним інститутом онкології). Уряд Сполучених Штатів має у даному винаході певні права.

ЇУ патенті США Мо4,629,493)| описані гербіцидні сполуки наступної формули:

Й А і-й и на : ій Я : я б й | й їЕ дк: «й у . ке ак: «З ч ха "й ' ' т я як ВН

Ух в якій А являє собою -СН- або -М-; Х являє собою галоген; п-0, 1 або 2; В! являє собою галоген або нижчу алкільну групу; і В? являє собою -ОН, в числі інших значень. Одна з цих сполук на цей час серійно випускається для боротьби з однорічними і багаторічними трав'яними бур'янами в широколистих культурах. Ця сполука має наступну формулу: с ся я, -Ж Йо: : і Кт : гай: :

Ь. 3. ща

Согрей еї. аї., Іпмевіїдайопа! Мем ЮОгидв. 16 129-139 (1998), оцінюють ряд хіноксалінових сполук на активність по відношенню до твердих пухлин у мишей. Повідомляється, що наведена нижче сполука (що має назву ХК469) має активність широкого спектра проти трансплантабельних пухлин мишей. « - " ен и ля ех Шк щ и ная я : ІВ ще Ще її -і жи: се І : г Б. чу Ек І 1 Се и М Я м. Й т. Я ЯН я й їх Й . Те ль і -йЙ ве г й і щі а -

Повідомляється також, що ця сполука має відносно низьку ефективність і декілька небажаних побічних ефектів, включаючи токсичність іп мімо, наприклад, паралітична непрохідність кишечника, епітеліальне пошкодження шлунково-кишкового тракту, кістковомозкова токсичність, нервово-м'язова токсичність і втрата о ваги. На цей час існує необхідність у додаткових протипухлинних засобах.

Цей винахід стосується сполук, що є ефективними протипухлинними засобами. Відповідно до цього, винахід іме) стосується сполуки формули І: 60 б5

НОЙ сь І

НАШИ нь и НИ. ЦИ Не; я. ПН ш Й ШІ й щи хол ав М мит ме | «бу сані щу "а чт

Ф де У являє собою ЕН, СІ, Вг, метил або метокси; або їх фармацевтично прийнятну сіль.

Винахід також стосується терапевтичного способу інгібування росту пухлинних клітин у ссавців, який включає введення ссавцеві, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за цим винаходом.

Винахід також стосується терапевтичного способу лікування раку у ссавців, який включає введення ссавцеві, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за винаходом.

Винахід також стосується використання сполуки за винаходом у терапевтичних цілях.

Винахід також стосується використання сполуки за винаходом для виробництва лікарського засобу для лікування раку у ссавців.

На Фіг.1 показане розділення шляхом НРІ С рацемічної сполуки 216 (Схема ІІ) і К-енантіомера сполуки 215 з використанням СпПігобіоїїс Т250 х4,бмм, 6595 НоО, 35956 СНЗОН, 20мММ МНАМО»з при Тмл/хв., з виявленням при с 29 2БОНМ. о

Докладний опис винаходу

Фахівцям у відповідній області техніки буде зрозуміло, що можуть існувати сполуки за винаходом, що мають хіральний центр, які можуть бути виділені в оптично активних і в рацемічних формах. Деякі сполуки можуть виявляти поліморфізм. Слід розуміти, що цей винахід включає всі рацемічні, оптично активні, поліморфні або - стереоізомерні форми сполуки за винаходом або їх суміші, які мають корисні властивості, описані тут, при Ф цьому в хімічній технології добре відомі способи отримання оптично активних форм (наприклад, шляхом виділення рацемічної форми перекристалізаційними методиками, синтезом з оптично активних початкових о матеріалів, хіральним синтезом або хроматографічним розділенням з використанням хіральної нерухомої фази) і ю способи визначення протипухлинної активності з використанням стандартних аналітичних методик, описаних тут, абоз використанням інших подібних аналітичних методик, добре відомих у науці. -

Специфічним значенням для У є атом фтору.

Іншим специфічним значенням для У є атом хлору.

Іншим специфічним значенням для У є атом брому. «

Іншим специфічним значенням для У є група метокси (- ОМе).

Специфічною групою сполук Формули ! є сполука, в якій вуглець, що несе метильну групу, знаходиться в не) с (5)-конфігурації. з» Переважною групою сполук Формули | є сполука, в яких вуглець, що несе метильну групу, знаходиться в (К)-конфігурації.

Переважні сполуки за винаходом включають 2-|4-(7-хлорхінолін-2-ілокси)фенокси|пропіонову кислоту (сполука 215); 2-І4-(7-бромхінолін-2-ілокси)фенокси|пропіонову кислоту (сполука 21с);

Ше 2-І4-(7-фторхінолін-2-ілокси)фенокси|пропіонову кислоту (сполука 21а) і їх фармацевтично прийнятні солі с (наприклад, сполуки 22а, 225 і 22с) Більш переважно, сполуки за винаходом включають (КК) 2-І4-(7-хлорхінолін-2-ілокси)фенокси|пропіонову кислоту (сполука 215) або її фармацевтично прийнятну сіль

Фо (наприклад, сполука 225) і (К) 2-І4-(7-бромхінолін-2-ілокси)фенокси|пропіонову кислоту (сполука 21с) або її

Те) 20 фармацевтично прийнятну сіль (наприклад, сполука 226).

У випадках, коли сполуки є досить основними або кислотними для утворення стабільних нетоксичних та кислотних або основних солей, може бути доцільним застосування цих сполук у вигляді солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають солі з органічними кислотами, які надають фізіологічно прийнятний аніон, наприклад, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, 29 аскорбат,о-кетоглутарат і о-гліцерофосфат. Можуть бути також утворені корисні неорганічні солі, включаючи

ГФ) гідрохлорид, сульфат, нітрат, бікарбонат і карбонат. кю Фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані з використанням стандартних процедур, добре відомих в хімічній технології, наприклад, шляхом реакції досить основної сполуки, такої як амін, з придатною кислотою, що надає фізіологічно прийнятний аніон. Також можуть використовуватися солі карбонових кислот з 60 лужними металами (наприклад, солі натрію, калію або літію) або лужноземельними металами (наприклад, солі кальцію).

Сполуки формули | можуть входити до складу фармацевтичних композицій і вводитися ссавцеві-господарю, такому як людина, в різноманітних формах, адаптованих до вибраного способу застосування, тобто, перорального або парентерального, наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового, місцевого або бо підшкірного способу застосування.

Так, сполуки за винаходом можуть вводитися в організм, наприклад, перорально, в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм, таким як інертний розріджувач або харчовий носій, здатний до засвоювання організмом. Вони можуть бути включені в тверді або м'які желатинові капсули, можуть бути спресовані в таблетки або можуть прийматися пацієнтом безпосередньо з їжею. Для перорального терапевтичного застосування активна сполука може бути змішана з одним або більше наповнювачів і використовуватися у формі таблеток для ковтання, таблеток для розсмоктування, пілюль, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, вафель і т.д. Такі композиції і препарати повинні містити щонайменше 0,195 активної сполуки. Процентний склад композицій і препаратів, безумовно, може варіюватися і може складати від 2 до 6095 ваг. одиничної лікарської 7/0 форми. Кількість активної сполуки в таких терапевтично корисних композиціях забезпечує ефективний рівень дозування.

Таблетки, пілюлі, капсули і т.п. можуть також містити такі компоненти: зв'язуюче, таке як трагакантова камедь, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, такі як дикальцію фосфат; дезинтегратори, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота і т.п.; мастильні /5 речовини, такі як стеарат магнію; і підсолоджувачі, такі як сахароза, фруктоза, лактоза або аспартам, або ароматизатори, така як перцева м'ята або вінтергринове масло, або може додаватися вишневий ароматизатор.

Якщо одиничною лікарською формою є капсула, вона може містити, крім перелічених речовин, рідкий носій, такий як рослинне масло або поліетиленгліколь. Різні інші речовини можуть бути присутні у якості покриття або для іншої модифікації фізичної форми твердої одиничної лікарської форми. Наприклад, таблетки, пілюлі або го Капсули можуть мати покриття з желатину, воску, шелаку або цукру і т.п. Сироп або еліксир може містити активну сполуку, сахарозу або фруктозу в якості підсолоджувача, метил- і пропілларабени у якості консервантів, барвник і ароматизатор, такий як вишневий або апельсиновий. Зрозуміло, будь-яка речовина, що використовується у виготовленні лікарської форми, має бути фармацевтично прийнятною і по суті нетоксичною в кількостях, що використовуються. Крім того, активна сполука може входити до складу препаратів і пристроїв сч г уповільненої дії.

Активна сполука також може застосовуватися внутрішньовенно або інтраперитонеально шляхом вливання і) або ін'єкції. Розчини активної сполуки або її солей можуть бути приготовані у воді, можливо, в суміші з нетоксичною поверхнево-активною речовиною (ПАВ). Також можуть бути виготовлені дисперсії в гліцерині, рідких поліетиленгліколях, триацетині і сумішах цих речовин в маслах. У звичайних умовах зберігання і «-

Зо Використання ці препарати містять консерванти, що запобігають росту мікроорганізмів.

Лікарські форми, придатні для ін'єкцій або вливань, можуть включати стерильні водні розчини або стерильні Ме порошки, що включають активний інгредієнт, які адаптовані для швидкого приготування стерильних розчинівабо (ау дисперсій для ін'єкцій або вливань, можливо, інкапсульовані у ліпосомах. У всіх випадках кінцева лікарська форма повинна бути стерильною, текучою і стабільною в умовах виробництва і зберігання. Рідким носієм може о з5 бути розчинник або рідке дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, р. гліцерин, пропіленгліколь, рідкі поліетиленгліколи і т.п.), рослинні масла, нетоксичні гліцерилові ефіри і їх прийнятні суміші. Належна текучість може забезпечуватися, наприклад, шляхом утворення ліпосом, шляхом підтримання необхідного розміру часток у випадку дисперсій або шляхом використання поверхнево-активних речовин. Впливу мікроорганізмів можна запобігти за допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових « засобів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, тіомерсалу і т.п. У багатьох пи с випадках бажане включення ізотонічних речовин, наприклад, цукрів, буферів або хлориду натрію. Подовжене поглинання композицій для ін'єкцій може забезпечуватися шляхом використання в цих композиціях речовин, що ;» сповільнюють поглинання, наприклад, моностеарату алюмінію і желатину.

Стерильні розчини для ін'єкцій виготовляють шляхом розчинення активного інгредієнта у необхідній кількості відповідного розчинника з різними іншими потрібними інгредієнтами, описаними вище, з подальшою -І стерилізацією. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій, переважні способи приготування включають вакуумну сушку і сублімаційну сушку, з отриманням порошку активного о інгредієнта разом з будь-яким бажаним додатковим інгредієнтом, що присутній в описаних раніше б стерильно-фільтрованих розчинах.

Для місцевого застосування сполуки за винаходом можуть використовуватися у чистому вигляді, тобто, якщо ік вони являють собою рідини. Однак загалом переважне нанесення їх на шкіру у вигляді композицій або складів, ке що включають дерматологічно прийнятний носій, який може бути твердим або рідким.

Придатні тверді носії включають тонко подрібнені тверді речовини, такі як тальк, глина, мікрокристалічна целюлоза, кремнезем, глинозем і т.п. Придатні рідкі носії включають воду, диметилсульфоксид (ОМ50О), спирти або гліколі, або водоспиртові/глікольні суміші, в яких сполуки за винаходом можуть бути розчинені або дисперговані в ефективній кількості, можливо, за допомогою ПАВ. Для оптимізації властивостей у конкретних (Ф, випадках використання можуть бути введені добавки, такі як ароматизатори і додаткові протимікробні засоби. ка Результуючі рідкі композиції можуть наноситися з абсорбуючих подушок, що використовуються для просочування бинтів та іншого перев'язочного матеріалу, або розпилюватися на уражену область з бор використанням розпилювачів насосного або аерозольного типу.

Загусники, такі як синтетичні полімери, солі і ефіри жирних кислот, жирні спирти, модифіковані целюлози або модифіковані мінеральні речовини також можуть бути використані з рідкими носіями для утворення паст, що розподіляються, гелів, мазей, мил і т.п., для нанесення безпосередньо на шкіру користувача.

Приклади корисних дерматологічних композицій, які можуть бути використані для доставки сполук формули 65 В шкіру, відомі в медицині; наприклад, див. ЧУасдцеї еї аі., (патент США Мо4,608,3921), Сегіа (патент США

Мо4,992,478), Зтійй еї а. (патент США Мо4,559,157| і ММопіатап (патент США Мо4,820,5081І.

Корисні дози сполук формули | можуть бути визначені шляхом порівняння їх активності іп міїго, а також їх активності іп мімо в тваринних моделях. Способи екстраполяції ефективних доз для мишей та інших тварин на людей відомі в медицині, |наприклад, див. патент США Мо4, 938,949).

Кількість сполуки, або її активної солі або похідного, необхідна для використання в лікуванні, буде змінюватися не тільки в залежності від конкретної вибраної солі, але й від способу застосування, природи захворювання, що підлягає лікуванню, і стану пацієнта і у кожному випадку буде визначатися лікарем-куратором.

Сполуку зручно застосовувати у вигляді одиничної лікарської форми, наприклад, що містить 5-1000Омг/м 2, 70 переважно 10-750мг/м2, найбільш переважно 50-500мг/м2 активного інгредієнта на одну лікарську форму.

Бажана доза може бути представлена у вигляді однієї дози або розділена на декілька доз, що приймаються через певні проміжки часу, наприклад, дві, три, чотири або більше субдоз на день. Сама субдоза може бути також розділена, наприклад, на ряд окремих, вільно розподілених за часом прийомів.

Сполуки за винаходом є активними протипухлинними засобами і мають високу ефективність та/або знижену 75 токсичність у порівнянні з ХК 469. Переважно, сполуки за винаходом більш ефективні і менш токсичні, ніж (Кк)

ХКа469, та/або уникають потенційної ділянки катаболічного метаболізму, з якою зустрічається ХК 469, тобто, мають метаболічний профіль, відмінний від ХК 469.

Даний винахід відноситься до терапевтичних способів лікування раку у ссавця, які включають введення ссавцеві, хворому на рак, ефективної кількості сполуки або композиції за винаходом. Ссавці включають приматів, людей, гризунів, собак, кішок, корів, овець, коней, свиней, кіз і т.д. Рак включає будь-які типи злоякісних новоутворень, наприклад, рак товстої кишки, рак молочної залози, меланому і лейкоз, і загалом відрізняється небажаною клітинною проліферацією, наприклад, нерегульованим ростом, відсутністю диференціації, інвазією в локальну тканину і метастазами.

Здатність сполуки за винаходом лікувати рак може бути визначена шляхом використання аналітичних с методик, відомих в медицині. Наприклад, режими лікування, оцінка токсичності, аналіз даних, кількісна оцінка о убивання пухлинних клітин і біологічне значення використання різних видів трансплантабельних пухлин описані в літературі. Крім того, здатність сполук лікувати рак може бути визначена з використанням Тестів, що описані нижче.

У Тестах А-Н використовувалися наступні загальні методики: --

Підтримання пухлин і утримання тварин

У дослідженнях використовували дуктальну аденокарциному-0О3 підшлункової залози, В16б-меланому, Ф аденокарциному- 16/С/Адг молочної залози, аденокарциному-17/Адг молочної залози, аденокарциному-2б «(0 товстої кишки і аденокарциному-16/С молочної залози.

Пухлини підтримували в початковому штамі мишей С57В1/6 (для пухлин підшлункової залози 03, В16), Ва/Ір/с й (для пухлин товстої кишки 26) і СЗН (для пухлин молочної залози). Пухлини трансплантували у відповідний ї- гібрид Е1 (ВОЕ1- самиці С57В1/6 і самці Х ОВА/2) або в початковий штам для хіміотерапевтичних досліджень.

Індивідуальні значення ваги тіла мишей для кожного досліду відрізнялися в межах 5г, а всі миші на початку лікування важили більше 17г. Миші отримували їжу і воду без обмежень. «

Хіміотерапія твердих пухлин

Тварин об'єднували, імплантували підшкірно 30-ббмг фрагментів пухлин за допомогою троакара 12 калібру - с на день 0, і знов об'єднували перед невибірковим розподілом на різні групи лікування і контрольні групи. На а ранній стадії лікування хіміотерапію починали у межах 1-3 днів після імплантації пухлини, коли кількість » клітин була відносно мала (107-108), Для дослідження пізніх стадій або стадій прогресування пухлинам давали вирости протягом 5 або більше днів до початку лікування. Пухлини вимірювали калібром двічі на тиждень. Мишей вмертвляли, коли вага пухлини досягала 1500мг. Вагу пухлини оцінювали на основі двомірних - вимірювань: с Вага пухлини (в мг) - (ахЬ7)/2, де а і Б являють собою довжину і ширину пухлини (мм), відповідно.

Кінцеві точки для оцінки протипухлинної активності до твердих пухлин

Ме, а) Сповільнення росту пухлини (величина Т-С), де Т - середній час (в днях), необхідний для досягнення

Ге) 20 пухлинами в групі лікування заздалегідь заданої величини (наприклад, 1000мг), а С - середній час (в днях), необхідний для досягнення пухлинами в контрольній групі того ж розміру. Миші, що вижили із зникненням -6ь пухлин, були виключені з цих розрахунків (для випадків вилікування складена окрема таблиця). Ця величина являє собою важливий критерій протипухлинної активності, оскільки вона дає можливість кількісної оцінки вбивання пухлинних клітин. 59 Б) Розрахунок убивання пухлинних клітин для підшкірно (ЗС) зростаючих пухлин проводили за такою

ГФ) формулою:

Іод4о загального єбиєаннаклітини Ге масі) - г елтчина ГТ. С еднях. іме) сг жта) де Т-С - сповільнення росту пухлини, як описано вище, а Та - час подвоєння об'єму пухлини (в днях), 60 оцінений за оптимально підігнаною прямою на логарифмічному графіку експонентного росту пухлин в контрольній групі (в діапазоні від 100 до 800мг). Перетворення величин Т-С на десятковий логарифм убивання клітин можливе завдяки тому, що Та пухлин, що поновили ріст після лікування (Кх), наближається до значень Та пухлин у необроблених контрольних мишей.

Перетворення сповільнення пухлинного росту (величина Т-С) в десятковий логарифм убивання клітин в 65 Цьому експерименті виправдане великою кількістю вилікувань, отриманих внаслідок використання 5 препаратів, що досліджувалися. Вилікування являють собою явний показник убивання пухлинних клітин (в більшій мірі, ніж стаз реплікації пухлинних клітин).

У деяких випадках, як для даних оцінки іп мімо за минулий період, так і для даних, які наведені тут, важливе порівняння логарифмічних величин убивання в дослідженнях, що істотно відрізняються за методикою. З цією метою була складена таблиця активності, яка наведена нижче. Слід зазначити, що знадобився рейтинг активності в діапазоні від --- до ----, для того щоб викликати часткову регресію (РК) або повну регресію (СК) 100-300-мг маси більшості трансплантованих твердих пухлин мишей. Таким чином, сполука з рейтингом активності - або їж- не може розглядатися як активна за звичайними клінічними критеріями. РК являє собою зниження маси пухлини менш ніж на 5095 від розміру до лікування. СК являє собою зниження маси пухлини до 7/0 Величини менше розміру, що пальпується (тобто, зниження до нульової маси, що може бути виявлена).

Перетворення десяткового логарифма убивання клітин на рейтинг активності п я ( т

Вимірювання в групах лікування і в контрольних групах проводили, коли розмір пухлин в контрольній групі 720 досягав приблизно 700-1200мг (середнє значення в групі). Величина Т/С в процентах є показником протипухлинної ефективності: Т/С-095 означає відсутність пухлинного росту. Т/С-10095 означає відсутність протипухлинної активності, тобто, і контрольні пухлини, і ті, що лікувалися, росли однаково. Величина Т/С «4290 розглядається як істотна протипухлинна активність за критеріями Огид ЕмаїЇцайоп Вгапсп ої (Ше Оімівіоп ої сч 25 Сапсег Тгеайтепі (МС) (підрозділ оцінки лікарських засобів відділу лікування раку Національного онкологічного інституту). Величина Т/С«1095 розглядається як вельми істотна протипухлинна активність, і цей о рівень використовується МСІ для підтвердження успішності клінічних випробувань у випадку відповідності вимогам токсичності, складу і деяким іншим вимогам (так звана активність рівня ОМ-2). Найнижче значення втрати ваги тіла (середнє в групі) більше 2095 або рівень смертності від ліків більше 2095 розглядається в «- 30 більшості тестів одиночних лікувальних курсів, як показник надмірно токсичної дози.

Виготовлення лікарських препаратів для ін'єкцій мишам (є)

Сполуку 225 (натрієва сіль) в Тестах А-Н готували в 195 розчині бікарбонату натрію, дистильованій воді або со буферизованому фосфатом сольовому розчині (РВ5), з доведенням рН до 7,0-7,5 соляною кислотою, і вводили внутрішньовенно (в/в) або перорально (п/о), в об'ємі 0,2мл на ін'єкцію. ів) 35 Тест А | Й | Й Й Й їч-

Оцінка по відношенню до дуктальної аденокарциноми 03 підшлункової залоги ранньої стадії

Дуктальна аденокарцинома 03 підшлункової залози високочутлива до таксолу (рейтинг активності ж).

Вона чутлива до адріаміцину (рейтинг активності ї--), помірно чутлива до МР-16, цитоксану і СізООРІ (рейтинг активності ж) і слабо чутлива до 5-РШ (рейтинг активності 7). Самицям мишей ВОЕ1 (отримані в МСІ-Каїеїдн) « (дата народження (тут далі Д.Н.) 27 березня 2000; дата отримання (тут далі Д.О.) 9 квітня 2000) імплантували ш-в (дата імплантації пухлини (тут далі Д.І.) 17 березня 2000) пухлину дуктальної аденокарциноми 03 підшлункової с залози і розділили на групу лікування і контрольну групу. Групі лікування вводили сполуку 226 щодня у дні 3-9 :з» (в/в). Результати Тесту А наведені в Таблиці 1.

Тест В

Оцінка по відношенню до меланоми В16 ранньої стадії - Меланома В16 являє собою вельми нечутливу до лікарських засобів пухлину при підшкірній (ЗО) імплантації.

Вона нечутлива до МР-16, вінбластину і Ага-С (негативний (-) рейтинг активності), мінімально чутлива до 1 таксолу, адріаміцину і камптотецину (рейтинг активності ї- або ч/-), слабо чутлива до 5-РУ, циотоксану і б СізбОРІЇ (рейтинг активності їж). Високоактивними є лише ВСМИ та інші нітрозомочевини (рейтинг активності ввню). іс), Самицям мишей ВОЕ1 (придбані в МСІ-СКІ-Каї) (Д.Н. 24 січня 2000, Д.О. 29 лютого 2000), середня вага ще 21,6г, імплантували клітини меланоми В16, пасаж Мо138 (Д.І. 17 квітня 2000). Величина Та (час подвоєння об'єму пухлини) склала 1 день. Мишей розділили на контрольну групу і три експериментальні групи. Контрольна група (Клітка Мо1) не отримувала лікування.

У клітці Мо1 пухлина досягла 100Омг за 7 днів (1 день Та), і ріст пухлини відповідав очікуваному.

У клітці Мо2 сполуку 226 (рацемічну) вводили внутрішньовенно (в/в) при 4Омг/кг/ін'єкцію, один раз на день, (Ф; у дні 1-4. Усього ввели 32Омг/кг. Ця доза була токсичною і привела до 1/5 смертей від ліків на 7-й день.

ГІ Причиною смерті була кістковомозкова токсичність, що показав маленький розмір селезінки. Шлунково-кишковий тракт при дослідженні виявився пустим, що означало відсутність споживання їжі перед смертю. Ця доза бо Зумовила серйозну втрату ваги (-20,895; найнижче значення наступило на 7-й день, з повним відновленням на 11-й день). Втрата ваги 2095 є показником надмірної токсичності за стандартами М.С.І. У цьому випадку, введення сполуки 226 (рацемічної) було асоційоване з уповільненням нервової провідності у мишей. При дозах

БОомг/кг токсичність була помірною, але тривала протягом 20 хвилин у 1-й день і 8 хвилин на 4-й день. При високих дозах, наприклад, 8Омг/кг, лікарський засіб показував істотну пост-ін'єкційну нервово-м'язову 65 токсичність, яка тривала більше 20 хвилин, але повністю минала протягом 2 годин. її ознакою був явний параліч задніх кінцівок, що означає, що токсичність пов'язана з швидкістю провідності, оскільки, чим довше нерв, тим сильніше ураження функції. Як описано нижче, це сповільнення нервової провідності спостерігається при використанні рацематів і З-енантіомерів сполук, що описуються. У всіх випадках використання К-енантіомерних форм цей ефект відсутній.

У клітці МоЗ сполуку 225 вводили в/в при 5Омг/кг/ін'єкцію, щодня, у дні 1-5. Всього ввели 25Омг/кг. При цій дозі процент втрати ваги тіла склав 1395 (найнижче значення наступило на 7-й день, повне відновлення на 11-й день, тобто, час відновлення господаря 4 дні). Ця доза була активною (Т/С-0, логарифм убивання 2,6, рейтинг активності ж).

У клітці Мо4 сполуку 2265 вводили в/в при ЗОмг/кг/ін'єкцію щодня, в дні 1-6. Всього ввели 18Омг/кг. Ця доза /р привела до втрати ваги тіла 7,495 (найнижче значення наступило на 5-й день, повне відновлення на 9-й день). Ця доза була активною (Т/С-15,695, логарифм убивання 1,8, рейтинг активності --).

Результати Тесту В представлені в Таблиці 2.

ТестС

Оцінка по відношенню до аденокарциноми молочної іалози-16/С/Ааг ранньої стадії

Аденокарцинома молочної залози-16/С/Адг ранньої стадії являє собою р-глікопротеїн-негативну пухлину мультирезистентну до лікарських препаратів. Самиць мишей СЗН отримували в МСІ-Кіпдзіоп-СКІ (Д.Н. З квітня 2000; Д.О. 16 травня 2000). Середня вага мишей становила 26,3г. Мишам імплантували аденокарциному молочної залози-16/С/Адг ранньої стадії пасаж Мо183, і розділили на контрольну групу (клітка Мо1) і дві експериментальні групи (клітка Мо2 і клітка Мо3) (Д.І. 22 червня 2000). Контрольні тварини (клітка Мої) не отримували лікування. Рацемічну форму сполуки 220 (аналог, що містить хлор) вводили експериментальним групам таким чином: сч й о

У клітці Мо1 пухлина досягла 100Омг за 16 днів (1,2 днів Та), і ріст пухлини відповідав очікуваному.

У клітці Мо2 загальну дозу 504мг/кг сполуки 2260 вводили в/в. Ця обробка викликала помірний нервово-м'язовий ефект у вигляді порушення ходи, що тривав біля 10 хвилин після ін'єкції. Токсичність була найбільш очевидна в перші два дні і стала менш очевидною при подальших ін'єкціях. Ця доза викликала втрату - ваги тіла -1595 (найнижче значення наступило на 7-й день, повне відновлення на 12-й день). Цікаво те, що в Ге») ході другого курсу обробки миші набрали вагу (дні 11-13). Лікарський засіб виявився активним при цій дозі (7/Сс-096, логарифм убивання 2,0, рейтинг активності жк). ї-о

У клітці МоЗ3 вводили загальну дозу 324мг/кг сполуки 220. Ця доза спричинила незначне порушення ходи і юю втрату ваги тіла -1,195 у тварин в клітці Мо3 (найнижче значення наступило на 7-й день, повне відновлення на 8-й день). Лікарський засіб виявився неактивним при такій схемі дозування (Т/С-5395, логарифм убивання 0,6). -

Результати Тесту С наведені в Таблиці 3.

Тест

Оцінка рацемічної сполуки 22с по відношенню до аденокарциноми молочної залози-17/Ааг ранньої стадії « дю Рацемічну суміш сполуки 22с (аналог, що містить бром) оцінювали по відношенню до пухлини молочної -о залози, що є мультирезистентною до лікарських препаратів (Мат-17/Ааг). с Самиць мишей СЗН/Нем (МТМ-ОТР.) отримали в М.С. Ргедегіск (Д.Н. 9У жовтня 2000; Д.О. 14 листопада :з» 2000). Середня вага мишей становила 29,3г. Мишам імплантували Мат-17/Ааг/пасаж 220 (р-глікопротеїн-позитивна пухлина мультирезистентна до лікарських препаратів) (Д.І. 2 січня 2001; Та-1,0 день). Сполуку 22с (рацемічну) приготували для введення шляхом суспендування у 595 етанолі, 1956 РОЕ-80 і 190 -1 395 бікарбонаті натрію з отриманням розчину. Потім додали Р.В.5. і довели рН до 7 соляною кислотою. 0,2мл на ін'єкцію вводили в/в. (9) Тварини в клітці Мої не отримували лікування. Ріст пухлини відповідав очікуваному і досяг 100Омг на 7-й б» день (в діапазоні 7-9) (Та-1,0 день).

Тваринам в клітці МоЗ вводили рацемічний препарат сполуки 22с внутрішньовенно при 5Омг/кг/Іін'єкцію в 1-й (се) 50 день; 62,5мг/кг у 2-й день; і бОмг/кг/ін'єкцію в дні 3, б, 7, 8 для отримання загальної дози 352,5мг/кг. Ця щк доза викликала помірну втрату ваги тіла -5,595 і помірне сповільнення нервової провідності, що тривало біля 10 хвилин при дозі 60-62,5мг/кг. Симптоми складалися у слабому порушенні ходи. Ця доза показала вражаючу протипухлинну активність (Т/С-0, логарифм убивання 4,2, рейтинг активності --жк). Пухлини досягли 1000 мг на 21-й день (в діапазоні 19-42). Жоден протипухлинний засіб, стандартний або експериментальний, не 59 перевищував такої міри активності по відношенню до цієї пухлини.

ГФ) У клітці Мо4 тварини отримували рацемічний препарат сполуки 22с шляхом в/в ін'єкції при ЗОмг/кг в 1-й 7 день; 37,5мг/кг у 2-й день; і Збмг/кг/ін'єкцію в дні 3, 6, 7, 8 до отримання загальної дози 211,5мг/кг. При цій дозі порушення ходи не було. Ця доза також була високоактивною (логарифм убивання 3,0). Пухлини досягли 100Омг на 17-й день (в діапазоні 14-21). бо Як виявилося, рацемічний препарат сполуки 22с має нервово-м'язову токсичність того ж типу, що й при випробуванні рацемічного препарата сполуки 220, але менш важку (див. Тест В). Результати представлені в

Таблиці 4.

Тест Е

Оцінка К-енантіомера сполуки 225 і сполуки 22а по відношенню до аденокарциноми молочної залози-17/Ааг бо ранньої стадії

Активність К-енантіомера сполуки 226 і сполуки 22а (аналог, що містить фтор) оцінювали по відношенню до пухлини молочної залози Мат-17/Ааг, яка являє собою р-глікопротеїн-позитивну пухлину мультирезистентну до лікарських препаратів. Самиць мишей СЗН/Нем (МТМ-нег.) отримували у М.С.І -Ргедегіск (Д.Н. 20 листопада 2000; Д.О. 2 січня 2001). Середня вага мишей становила 25,9г. Мишам імплантували Мат-7/Аог/пасаж-223 (Д.І. 12 лютого 2001; Та-1,2 дні) і розділили на контрольну групу і групу лікування.

Рацемічний препарат сполуки 22а суспендували у 395 етанолі, 190 РОЕ-80 і 0,2595 бікарбонаті натрію з отриманням розчину. Потім додали Р.В.5. і довели рН до 7 соляною кислотою. Об'єм 0,2мл на ін'єкцію вводили тваринам внутрішньовенно. К-енантіомер сполуки 226 суспендували в 3905 етанолі, 195 РОЕ-80 і 0,595 бікарбонаті 7/0 Натрію з отриманням розчину. Потім додали Р.В.5. і довели рН до 7 соляною кислотою. Об'єм 0,2мл на ін'єкцію вводили тваринам внутрішньовенно.

У клітці Мої контрольна група не отримувала лікування, і пухлини досягли 100Омг за 9,0 днів (8,5-10), та-1,2 дні. Ріст пухлини відповідав очікуваному.

У клітці Мо3 тваринам вводили Збмг/кг рацемічної сполуки 22а внутрішньовенно (в/в) у 1-й день і 48мг/кг/ін'єкцію в дні 2-7 до загальної дози 324мг/кг. Збільшення індивідуальних доз виявилося неможливим через важку нервово-м'язову токсичність (сповільнення нервової провідності, що приводить до дисфункції руху кінцівок, як передніх, так і задніх). Дисфункція тривала 15 хвилин для передніх кінцівок і довше для задніх.

Ця доза була активною (Т/С-1495, логарифм убивання 1,5, рейтинг активності 4). Однак покращення порівняно зі сполукою 225 або сполукою 22с явно не спостерігалося.

Тварини у клітках Мо4 і Мо5 отримували нижчі дози препарата рацемічної сполуки 22а, ніж у клітці Мо3. Ці дози були неактивні.

Тваринам у клітці Моб вводили К-енантіомер сполуки 226, і нервово-м'язова токсичність не спостерігалася. У

Тесті В рацемічна форма сполуки 226 спричиняла сповільнення нервової провідності. Цей результат показує, що за нервово-м'язову токсичність сполуки 225 відповідальний 5-енантіомер. З-енантіомерну форму спеціально сч об синтезували пізніше і вводили, при З8Омг/кг/ін'єкцію і при БОмг/кг/ін'єкцію, в/в; обидві дози показали виражену нервово-м'язову токсичність. У клітці Моб К-енантіомер сполуки 226 вводили в/в при 8Змг/кг/ін'єкцію, і) в дні 1-4, до загальної дози 332мг/кг. Ця доза була токсичною і вбила всіх п'ятьох мишей (в дні 7, 7, 8, 9, 10). Причиною смерті було пошкодження епітелію шлунково-кишкового тракту, що спричинило відторгання епітелію шлунково-кишкового тракту і в результаті діарею. Троє з мишей мали дещо збільшені, заповнені їжею -« до

Зо шлунки, що є показником гастропарезу або паралітичної непрохідності кишечника. Розміри селезінок всіх мишей були близько до норми, тобто, сполука не виявила істотної токсичності у мишей. б»

У клітці Мо/ тваринам вводили К-енантіомер сполуки 225 внутрішньовенно (в/в) при 55мг/кг/ін'єкцію, У ДНІ «о 1-4 до загальної дози 220мг/кг. Ця доза була досить токсичною, викликала 1/5 смертей від ліків і велику втрату ваги тіла (-23,495, найнижче значення на 9-й день і повне відновлення на 14-й день). Одна смерть була Щео, з5 Викликана пошкодженням епітелію шлунково-кишкового тракту (діарея), ускладненим кістковомозковою ча токсичністю (маленька селезінка). Однак ця доза була високоактивною (Т/С-0, логарифм убивання 3,3, рейтинг активності 4-5). Пухлини досягли 100Омг на 22 день (18-23).

У клітці Мо8 утримували лише одну мишу, яку використовували для контролю початкової токсичності з метою оцінки нервово-м'язової токсичності. їй ввели ін'єкцію однієї дози препарата К-енантіомера сполуки 226 у «

Кількості 124,5мг/кг тільки у 1-й день. Нервово-м'язова токсичність не була виявлена. Доза була помірно з с активною і нетоксичною (Т/С-3595, логарифм убивання 0,8, рейтинг активності ж).

Таким чином, ці дані показують, що сполука 22а була активною (клітка Мо2). К-енантіомер сполуки 2265 не має ;» нервово-м'язової токсичності, що спостерігається для рацемічної форми цього лікарського засобу. Був отриманий і перевірений 5-енантіомер, який виявився відповідальним за нервово-м'язову токсичність.

Результати представлені у Таблиці 5. -І Тест Е

Оцінка К-енантіомера сполуки 225 і К-енантіомера сполуки 22с по відношенню до аденокарциноми молочної 1 залози-16/С ранньої стадії

Ге» У цьому випробуванні порівнювали К-енантіомери сполуки 22с і сполуки 220. Обидві ці сполуки абсолютно не 5р показали нервово-м'язової токсичності. Летальні дозообмежуючі токсичності цих сполук подібні (пошкодження ік епітелію шлунково-кишкового тракту). як Самиць мишей СЗН отримали в М.С.І. (Д.Н. 22 січня 2001; Д.О. 27 січня 2001). Середня вага мишей становила 19,2г. Мишам імплантували 5С аденокарциному молочної залози-16/С пасаж-170, яка являє собою швидкозростаючу, високоінвазивну, високометастатичну пухлину (Д.І. 8 березня 2001; величина Та становила 1,2 дні).

Кожний з К-енантіомерів, сполуки 22с і сполуки 220, суспендували у 395 етанолі, 195 РОЕ-80, 0,595

Ф) бікарбонаті натрію (об'єми.) з отриманням розчину, потім додали Р.В.5. і довели рН до 7 соляною кислотою. ка Адріаміцин (АОКІА; партія Мо20338с) суспендували у дистильованій воді з отриманням розчину і довели рН до 6,0. Мишам вводили 0 2мл на в/в-ін'єкцію. во У клітці Мо1 тварини не отримували лікування, і ріст пухлини відповідав очікуваному. Пухлини досягли 1000 мг на 9,5-й день (в діапазоні 7-12) (Та-1,0 день).

У клітці Мо2 мишам вводили К-енантіомер сполуки 22с внутрішньовенно при б5мг/кг/ін'єкцію у дні 1-4 до загальної дози 26бОмг/кг. Після ін'єкцій нервово-м'язова токсичність не спостерігалася. Всі миші загинули через 2-3 дні після останньої обробки від пошкодження епітелію шлунково-кишкового тракту. 65 У клітці Мо3 мишам вводили К-енантіомер сполуки 22с внутрішньовенно при б5мг/кг/ін'єкцію через день (в дні 1,3,5,7) до загальної дози 2бОмг/кг. Для цієї серії аналогів спостерігалося дуже швидке відновлення господарів і відсутність смертей. Миші показали втрату ваги тіла 8,395 (найнижче значення на 9-й день і повне відновлення на 12-й), що означає, що загальна доза при такому переривистому графіку лікування була адекватною і не надмірною. При такому графіку нервово-м'язова токсичність також не спостерігалася. Ця доза була активною (Т/С-495; логарифм убивання 1,7; рейтинг активності -).

У клітці Мо4 мишам вводили К-енантіомер сполуки 22с внутрішньовенно при 4Омг/кг/ін'єкцію за тим самим графіком, що й у клітці МоЗ (тобто, в дні 1, 3, 5, 7) до загальної дози 16бОмг/кг. Токсичність не спостерігалася, і миші під час лікування набрали вагу (ї6,495 приросту у вазі). Ця доза також була активною (7/С-996; логарифм убивання 1,4; 1/5 вилікування; рейтинг активності її, якщо не враховувати вилікування). 7/0 Мишам, у яких зникли пухлини, знов імплантували пухлину Мат16/С на 155-й день. Імплантат успішно виріс, що показує, що імуногенні чинники не приймали участі у попередньому лікуванні.

У клітці Мо5 мишам вводили К-енантіомер сполуки 226 внутрішньовенно при 5Омг/кг/ін. у дні 1-5 до загальної дози 25Омг/кг. Нервово-м'язова токсичність після ін'єкцій не спостерігалася. Ця доза викликала надмірну втрату ваги, але без смертей. Миші знов набрали всю втрачену вагу протягом 5 днів (- 22,9905 втрати ваги тіла /5 на 8-й день, повне відновлення на 13-й день, що показує, що втрата ваги частково була зумовлена обезводненням). Ця доза була високоактивною (Т/С-0905; логарифм убивання 2,1; рейтинг активності ж).

У клітці Моб мишам вводили К-енантіомер сполуки 226 внутрішньовенно при 5Омг/кг/ін'єкцію в дні 1, З, 5, 7 до загальної дози 200мг/кг. Ця доза виявилася такою, що добре переноситься, і не викликала втрати ваги. Вона була активною (Т/С-595; логарифм убивання 1,7; рейтинг активності 4). Можливо, при такому графіку могла бути введена більш висока доза, враховуючи відсутність втрати ваги.

У клітці Мо7 мишам вводили К-енантіомер сполуки 225 внутрішньовенно при ЗОмг/кг/ін'єкцію за тим самим графіком, що й у клітці Моб, до загальної дози 120мг/кг. Миші набрали вагу. Ця доза була помірно активною (7/С-32965; логарифм убивання 0,8; рейтинг активності тк).

У клітці МоО11 мишам вводили адріаміцин у якості позитивного контрольного досліду. За даними минулого с ов періоду, адріаміцин являє собою один з найбільш активних засобів проти таких пухлин. 7,омг/кг/ін'єкцію вводили внутрішньовенно у дні 1 і 5, до загальної дози 15мг/кг. Хоч втрати ваги не спостерігалося, миші не (8) починали набирати вагу до 11-го дня, а потім почали набирати лише помірно. У цій групі була одна уповільнена смерть, зумовлена ліками. Як і очікувалося, цей засіб виявився високоактивним (Т/С-090; логарифм убивання 3,6; рейтинг активності ---к, хоча при токсичній дозі). «- зо При дозах, які викликали менше 1095 втрати ваги тіла, К-енантіомер сполуки 225 і К-енантіомер сполуки 22с були однаково активними, з логарифмом убивання 1,7 для кожного (див. клітки З і 6). При однаковій активності Ме доз К-енантіомер сполуки 225 виявив потребу в дещо нижчій дозі (20Омг/кг, див. клітку 6), ніж К-енантіомер Ге сполуки 22с (26Омг/кг, див. клітку 4).

Результати представлені в Таблиці 6. о

Тест о ї-

Оцінка К-енантіомерів сполук 22с і 225 по відношенню до дуктальної аденокарциноми 03 підшлункової залози пізньої стадії

У цьому випробуванні порівнювали К-енантіомери сполуки 22с і сполуки 226.

Самиць мишей ВОРГ1 отримували у М.С.Ї, СКІ-Каї (Д.Н. 26 лютого 2001; Д.О. 10 березня 2001). Миші мали « бередню вагу 22,9г. Мишам імплантували ЗС дуктальну аденокарциному-0О3 підшлункової залози, пасаж 143. З) с (Д.І. 29 травня 2001; Та-2,3 дні).

К-енантіомер сполуки 22с суспендували в 395 етанолі, 190 РОЕ-80, 0,2595 бікарбонаті натрію (об'єми.) з ;» отриманням розчину. Потім додали дистильовану воду і довели рН до 7 соляною кислотою. Мишам вводили

О,2мл на в/в-ін'єкцію. К-енантіомер сполуки 226 суспендували в 395 етанолі, 195 РОЕ-80, 0,595 бікарбонаті натрію (об'єми.) з отриманням розчину. Потім додали дистильовану воду і довели рН до 7,5 соляною кислотою. Мишам -І вводили 0,2мл на в/в-ін'єкцію або перорально (п/о). Адріаміцин (виробництво АОКІА; партія 20338) суспендували в дистильованій воді з отриманням розчину, при рН 6,0. Мишам вводили 0,2мл на о внутрішньовенну ін'єкцію.

Ге» Лікування почали через 6 днів після імплантації, в цей час пухлини мали розмір, що пальпується (в 5р бередньому 126мг). Лікування було тривалим (18 днів), для того щоб виявити чіткі відмінності в ефективності і, сполук. як У клітці Мої тварини не отримували лікування, і ріст пухлини відповідав очікуваному. Пухлини досягли 100Омг на 16,5 день (в діапазоні 15-21; Та-2,3 днів).

У клітці Мо2 мишам вводили сполуку 2250 (К-енантіомер) внутрішньовенно при ЗОмг/кг/ін'єкцію за ов переривистим графіком (1 раз на день, у дні 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24) до загальної дози 5бОмг/кг. Цей курс виявився таким, що добре переноситься, і не викликав ні втрати ваги, ні смертей. Миші були збуджені після

Ф) в/в-ін'єкції але цей стан тривав лише декілька хвилин. Нервово-м'язова токсичність при застосуванні ка К-енантіомера не спостерігалася. Ця доза була активною (логарифм убивання 2,3, РК 2/7, рейтинг активності ж-я). Ця схема дозування явно виявилася гіршою для сполуки 22с (К-енантіомер). во У клітці МОЗ мишам вводили сполуку 220 (К-енантіомер) внутрішньовенно при 5Омг/кг/ін. за переривистим графіком (1 раз на день, у дні 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24) до загальної дози ЗБОмг/кг. Такий курс виявився таким, що добре переноситься, і не викликав ні втрати ваги, ні смертей. Ця доза була активною (логарифм убивання 1,5, СК 1/6, рейтинг активності жк).

У клітці Мо4 мишам вводили сполуку 220 (К-енантіомер) внутрішньовенно при Зімг/кг/ін. за переривистим 65 графіком (1 раз на день, у дні 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24) до загальної дози 217мг/кг. Цей режим виявився таким, що добре переноситься, з істотною прибавкою у вазі. Ця доза була неактивною (логарифм убивання 0,5,

рейтинг активності -).

У клітці Мо5 мишам вводили сполуку 2265 (К-енантіомер) 5С при З31,2мг/кг/н. за щоденним графіком (у дні 6-24) до загальної дози 592,вмг/кг. Режим виявився таким, що добре переноситься, лише з невеликою втратою ваги і без смертей. Миші не показували збудження після ЗС ін'єкцій. Ця доза була лише помірно активною (логарифм убивання 0,9, СК 1/5, рейтинг активності ж). Одній миші, в якої зникла пухлина, повторно імплантували ЗОмг фрагментів пухлини РОЗ на 157-й день. Імплантат виріс, що показує, що імуногенні чинники не приймали участі у попередньому лікуванні. Такий щоденний графік 5С ін'єкцій явно виявився гіршим за переривистий графік в/в ін'єкцій (порівняйте з кліткою Мо2). 70 У клітці Моб мишам вводили сполуку 225 (К-енантіомер) 5С при 19,5мг/кг/н. за щоденним графіком (у дні 6-24) до загальної дози 370,5мг/кг. Режим виявився таким, що добре переноситься, без втрати ваги і без смертей. Миші не показували збудження після 5С ін'єкцій. Ця доза була неактивною (логарифм убивання 0,4, рейтинг активності -). Такий щоденний графік ЗсС-ін'єкцій явно виявився гіршим за переривистий графік в/в-ін'єкцій (порівняйте з кліткою Мо3).

У клітці Мо12 мишам вводили сполуку 22с (К-енантіомер). У наявності була лише обмежена кількість лікарського засобу, тому випробовували лише один рівень внутрішньовенного дозування, і можна було використати тільки чотирьох мишей на групу. Сполуку 22с вводили в/в при 8Омг/кг/ін. за переривистим графіком (1 раз на день, у дні 6, 9, 12, 15, 18, 21) до загальної дози 48Омг/кг. Ін'єкцію на 24-й день відмінили, оскільки запас ліків був вичерпаний. Режим виявився таким, що добре переноситься, без втрати ваги і без смертей. Миші були збуджені після в/в ін'єкції, але цей стан тривав лише декілька хвилин. Для цього аналога сполуки спостерігалося дещо більше збудження, ніж для сполуки 225. Нервово-м'язова токсичність при застосуванні К-енантіомера не була виявлена. Ця доза була високоактивною (логарифм убивання 3,1, 3/4 повних регресій, рейтинг активності ї-). Цей графік дозування для сполуки 22с був помітно кращим, ніж для сполуки 2260, по відношенню до цієї дукатальної аденокарциноми підшлункової залози. сч

У клітці МО13 мишам вводили адріаміцин у якості позитивного контрольного досліду. За даними минулого періоду, адріаміцин є високоактивним засобом проти такої пухлини. 7,5мг/кг/ін'єкцію вводили внутрішньовенно у і) дні б і 14 до загальної дози 15мг/кг (близько до максимальної переносимої дози). Ця доза в даному випробуванні виявилася такою, що добре переноситься, без втрати ваги і без смертей. Як і очікувалося, цей засіб виявився високоактивним (логарифм убивання 2,3; СК 1/5, рейтинг активності жк). «- зо К-енантіомер сполуки 22с помітно перевершував сполуку 22605 при переривистому графіку в/в ін'єкцій.

Переривистий графік в/в ін'єкцій явно виявився кращим за графік щоденного перорального введення. Ме

Результати представлені в Таблиці 7. Ге

Тест Н

Оцінка К-енантіомерів ХК-469. сполуки 225 і сполуки 22с по відношенню до прогресуючої карциноми товстої о

Зв КИШКИ 26 у самиць мишей Ваїр/с ї-

У цьому випробуванні порівнювали активність К-енантіомерів ХК-469, сполуки 22с і сполуки 225 по відношенню до прогресуючої карциноми товстої кишки 26 у самиць мишей Ваїр/с. Сполука 22с було помітно більш активною, ніж сполука 2205 або сполука ХК469 по відношенню до цієї карциноми. У клітці Мо2 застосовували 226 при 40О0Омг/кг, а в клітці Мо4 застосовували 22с при 4О0Омг/кг. Обидві дози виявилися « токсичними Ї виключені з цієї Таблиці. з с "Зірочка означає, що пухлина була високометастатичною і токсичною і викликала істотну втрату ваги тіла. У групах лікування втрату ваги визначали до того, як пухлина спричиняла істотний вплив. з Дози сполук ХК469-К, 220 і 22с готували однаково, з використанням Зо етанолу, 196 РОЕ-80 і 0,590 бікарбонату натрію. Об'єм ін'єкцій складав О0,2мл/мишу в/в. Цитоксан готували в дистильованій воді і вводили в/в в об'ємі 0,2мл/мишу. Миші являли собою самиць Ваїр/с: Д.Н. 2/12/01; Д.О. 3/27/01; Д.І. 8/8/01, із -І середньою вагою тіла 24,7г на початку застосування Кх. Пухлина являла собою карциному товстої кишки-26, пасаж 141; дата імплантації 8/8/01, двостороння ЗС-імплантація 30-60-мг фрагментів. Всі пухлини мали розмір 1 від 63 до 171мг на 6-й день, день першого лікування КхХ.

Ге» У клітці Ме1: контрольна група; ріст відповідав очікуваному, Та-1,7 днів.

У клітці Мо3: 22р: Б5Омг/кг/ін'єкцію вводили в/в у дні б, 8, 10, 13 Її 15 до загальної дози 25Омг/кг. Це ік забезпечило 1/6 повних регресій і логарифм убивання 1,4 (рейтинг активності жк). шк У клітці Моб: 22с: Б5Омг/кг/н'єкцію вводили в/в у дні б, 8, 10, 13 і 15 до загальної дози 25Омг/кг. Це забезпечило 3/6 повних регресій і 3/6 мишей, що вижили, із зникненням пухлини на 55-й день. Ці миші залишилися у відмінному стані, збільшили вагу і розмір скелета. їм імплантували 30-мг фрагменти карциноми дв товстої кишки 26 на 156-й день. Імплантати успішно виросли, що показує, що імуногенні чинники не приймали участі у попередньому лікуванні (рейтинг активності т). (Ф) У клітці Моб: ХхК469-К: 8Омг/кг/ін'єкцію вводили в/в у дні б, 8,10, 14 і 16 до загальної дози 40Омг/кг (за ка даними минулого періоду, МТО (максимальна переносима доза) знаходиться в діапазоні 400-45Омг/кг). Регресій не було. Ця доза зумовила логарифм убивання 0,9 (рейтинг активності тк). во У клітці Мо7: ХК469-К: 5Омг/кг/ін'єкцію вводили в/в у дні б, 8, 10, 13 ії 15 до загальної дози 25Омг/кг. Ця доза була неактивною.

У клітці Мо8: Вводили в/в цитоксан при 11Омг/кг на ін'єкцію у дні б і 10 до загальної дози 220мг/кг.

Істотної активності не було виявлено. За даними минулого періоду, цитоксан активний по відношенню до цієї пухлини, якщо почати лікування у перший день (на наступний день після імплантації). 65 Результати представлені в Таблиці 8.

Далі винахід проілюстрований за допомогою 20 прикладів що не є обмежувальними.

Приклад 1

Синтез І4-((7-замішених-2-хінолініл)окси|фенокси|-пропіонових кислот (Схеми І-І)

На Схемі | показане отримання в одному реакторі транс-З-етоксиакрилоїлхлориду (4) шляхом реакції етилвінілового ефіру (2) і оксалілхлориду (3), з подальшим декарбоксилуванням, (як описано у Тіеїге еї аї.,

Зупіпезіз. 1079-1080 (1993)). Амідування мета-заміщених анілінів (5а-е) сполуками 4, тобто, перетворення на ба-е, моделювали відповідно до процедури, описаної у СатрреїЇ апа Кобегіз (патент США Мо4,710,507) для отримання транс-М-(4-бром-3-метилфеніл)-3З-етоксипропенаміду. Циклізацію останнього з отриманням суміші 5-(ва-3) і 7-заміщених хінолін-2-олів (7а-е) здійснювали у концентрованій сірчаній або соляній кислоті 7/0 (Сатрбреї!Ї апа Корегів). Цю суміш, в свою чергу, перетворювали на відповідні похідні 2-хлорхіноліну (9а-е) і (10а-е), шляхом зрошування з оксихлоридом фосфору (СатрбеїЇ апа Кобрегів). Більшу частину 7-заміщених похідних (За-е) відокремлювали від регіоїзомерів (10а-е) фракційною кристалізацією. З залишку отримували додаткову кількість За-с за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі.

Схема а З ша

Кз я ! і їх ЕФ сф "вірила ШЕ тю юя см 7 Меашній й йстя: (6) що оЗричу За

Звихнв, вах. Ф вла вхо ю .хесто хе со. 4 в. х в) . | сс кот восіх р лай ок 1 б» Схема ІІ о 50 -

Ф) іме) 60 б5 м яно-й у -оснснкоя шен ср ФІ і С ше : о Й

Т.

С і зв м-ньк нь с

Як показано на Схемі ІІ, 2-хлорхіноліни За-е сполучали з 2-(4-гідроксифенокси)пропіоновою кислотою (20) з використанням Ман або КоСО» при зрошуванні у ОМЕ з подальшим підкисленням для отримання кислот (21а-е).

Ці кислоти можуть бути також перетворені на їх солі з металами (22а-е) реакцією з гідроксидами металів.

Сполуку ХК469, яка має стереогенний центр у положенні С-2 групи пропіонової кислоти, звичайно отримуютьу (7 30 формі рацемічної суміші. К-()-форми сполук 21ь і 21с отримували етерифікацією ду к-(н-2-(4-гідроксифенокси)пропіонової кислоти, що серійно випускається, з 96 та с Хіральна НРІ С К-форм сполук 216 та с показує, що обидві вони були отримані з 29995 чистоти (див. Фіг.2). о

НРІ-с-розділення рацемічної і К-форми 210 проводили з використанням АЗТЕС Спігоріойс т 250х4,б6мм, 6595 МУ

НгО, 35956 СНЗОН, 20мМ МН.МО», при мл/хв, з виявленням при 25Онм.

Зо Загальні експериментальні процедури -

До розчину 7-заміщеного-2-хлорхіноліну і 2-(4-гідроксифеноки)пропіонової кислоти (Текв.) в ОМЕ (бмл/ммоль) додали порціями 60905 Ман (Зекв.) і нагрівали суміш при м'якому зрошуванні протягом 2 годин. Після охолодження її концентрували з отриманням твердої речовини, до якої додали воду і профільтрували розчин « через целіт, а потім промили водою. Фільтрат екстрагували ефіром і водний шар підкислили 1М НСЇ до рНЗ-4. 70 Після охолодження тверду речовину зібрали, висушили, розчинили в АсОЕї і профільтрували через силікагель. 8 с Фільтрат концентрували до малого об'єму, тверду речовину зібрали і перекристалізували з АсСОБЇгептану. з» Реакція може бути також проведена з використанням К СО» (2,5екв.) замість Ман, але час реакції в цьому випадку повинен бути збільшений до «12 годин. 2-І4-К7-Фтор-2-хінолініл)уоксиїфенокси|пропіонова кислота 21а (0,14г, 43956 з використанням Ман) у вигляді - 75 світло-жовтих кристалів, т. пл. 135-13790; ІНяЯМР (400МНа:, ОМ5О-ав) 5 13,08 (р5, 1Н), 8,38 (а, 9-8,8 Н?, 1), 7,99 (ай, .-8,8, 6,4 НІ, 1Н), 7,40-7,32 (т, 2Н), 7,18 (90, 9-8,8 НІ, 1Н), 7,17-7,12 (т, 2Н), 6,94-6,89 о (т, 2Н), 4,82 (д, У-6,8 Но, 1Н), 1,51 (а, 9У-6,4 Н7, ЗН). С ЯМР (75МН2, ОМ5О-йв) а 173,9, 163,6 (а, 9-245,5

Ф На), 163,2, 155,2, 147,6 (а, 9-12,7 Но), 147,3, 141,0, 130,8 (а, 9-10,4 Но), 123,4, 123,2, 116,1, 1151, (а, со 50 924,5 Ні), 112,71, 111,7 (9, 9-20,8 На), 72,5, 19,0. 19г ЯМР (376МНа, ОМ5О-йв) 5 76,33 (т). М5 (ЕЇ) 5 т/а (96) 327 (М, 59), 282 (15), 268 (15), 254 (67), 238 (8), 226 (4), 209 (4), 198 (3), 151 (5), 146 (100), 126 -ь (12), 119 (7), 91 (7). НКЕМ5 (ЕЇ) т/2 327,0910 (М", розраховано для Сі8Н414МЕО, 327,0907). 2-І4-К7-Хлор-2-хінолініл)уокси|фенокси|пропіонова кислота 215 (8495 з використанням К 2СОз3) у вигляді білих кристалів, т. пл. 149-150; "Н ЯМР (400МН2, ОМ5О-йв) 5 13,05 (ре, 1Н), 8,40 (д, 9-8,8 Но, 1Н), 7,96 (й, 9-84 Нл, 1Н), 7,66 (а, 9-2,8 Нл, 1), 7,48 (да, 9-8,8, 2,4 Но, 1Н), 7,24 (9, 9-8,0 Нл, 1Н), 7,18-7,13

ГФ) (т, 2Н), 6,94-6,89 (т, 2Н), 4,82 (д, 9-6,4 Но, 1Н), 1,51 (9, 9-7,2 Но, ЗН). С ЯМР (75МН2, ОМ8О-ав) 5 173,6,

ГФ 162,8, 155,0, 147,1, 146,6, 140,6, 135,0, 129,9, 126,1, 125,6, 124,3, 123,0, 116,0, 113,5, 72,4, 18,7. М5 (ЕЇ) т/2 (90) 343 (М, 46), 298 (15), 284 (16), 270 (71), 254 (8), 236 (6), 167 (19), 162 (100), 155 (8), 127 во (22), 114 (10), 97 (11), 91 (24), 83 (16), 81 (12), 73 (19), 71 (14), 69 (23), 67 (12), 63 (12), 60 (17), 57 (27), 55 (35), 45 (18). НАМ5 (ЕЇ) т/2 343,0609 (М", розраховано для С 18Н44МСІО, 343,0611). Аналогічно розраховано для Су8Н4ІАМСІО,: С, 62,89; Н, 4,10; М, 4,08. Практично отримано: С, 63,00; Н, 4,18; М, 4,12.

К-()-2-І4-((7-хлор-2-хінолініл)уокси|фенокси|пропіонову кислоту отримували з к-(Сн-2-(4-гідроксифенокси)пропіонової кислоти, що серійно випускається. Продукт був ідентичний у всіх 65 відношеннях рацемічному продукту і показував обертання площини поляризації світла (А) 24-192 с 0,5, 01 М маон).

2-І4-К7-бром-2-хінолініл)уокси|фенокси|Іпропіонова кислота 21с (0,69г, 7090 з використанням Ман) у вигляді білих кристалів, т. пл. 160-161; "ЯН ЯМР (400МН:, ОМ5О-йв) 5 13,09 (рев, 1Н), 8,39 (а, 9-8,8 Но, 1Н), 7,88 (а, 0-92 Но, тн), 7,80 (а, 0-16 Но, 1Н), 7,60 (аа, 0-9,2, 1,6 Но, 1), 7,25 (а, 9-88 Нл, 1), 7,18-7,13 (т, 2Н), 6,94-6,89 (т, 2Н), 4,82 (4, У-6,8 На, 1Н), 1,51 (а, 9-7,2 Но, ЗН), ЗС ЯМР (75МН2, ОМ5О-дв) 5 173,9, 163,0, 155,3, 147,2, 147,1, 141,0, 130,3, 129,6, 128,5, 124,9, 124,0, 123,3, 116,1, 114,0, 72,5, 191. М5 (ЕЇ) т/2 (95) 387 (М, 42), 342 (10), 328 (10), 314 (31), 300 (6), 285 (7), 256 (22), 236 (13), 206 (53), 199 (18), 185 (10), 171 (8), 157 (8), 127 (44), 115 (15), 111 (13), 97 (27), 91 (28), 83 (33), 73 (57), 69 (45), 6О (58), 57 (56), 55 (69), 43 (100), 41 (66). НЕМ5 (ЕЇ) т/2 387,0107 (М, розраховано для Сі8Н.АМВгО.; 387,0106). 70 Аналогічно розраховується для С 8Н.АМВгО4: С, 55,69; Н, 3,63; М, 3,61. Практично отримано: С, 55,52; Н, 3,89; М, 3,56.

К-()-2-І4-(К7-Бром-2-хінолініл)уокси|фенокси|пропіонову кислоту отримували з к-(Сн-2-(4-гідроксифенокси)пропіонової кислоти, що серійно випускається. Продукт був ідентичний у всіх 75 відношеннях рацемічному продукту і показував обертання площини поляризації світла ІА) 25422,06 20,5, 01 М маон). 2-ІД-К7-Метил-2-хінолініл)окси|фенокси|пропіонова кислота 214 (вихід 3295 з використанням Ман) у вигляді світло-жовтих кристалів, т. пл. 183-185 20; ІНяЯМР (400МНа:, ЮМО-ав) 5 13,03 (рев, 1М), 8,29 (а, 9У-8,8 Н?, 1Н), 7,78 (а, 9У-8,0 Нл, 1), 7,43 (в, 1), 7,28 (а, 9-8,4 Но, 1), 7,16-7,10 (т, ЗН), 6,93-6,89 (т, 2Н), 4,82 20. (а, 3-64 Нл, 1Н), 2,41 (в, ЗН), 1,51 (а, 9-64 Но, ЗН). С ЯМР (100МН2, ОМ5О-йв) 5 173,9, 162,4, 155,1, 147,6, 146,6, 140,6 (2С), 128,0, 127,4, 127,0, 124,0, 123,4, 116,1, 112,3, 72,5, 21,9, 19,1. М5 (ЕЇ) т/2 (96) 323 (М, 57), 305 (6), 278 (9), 276 (7), 264 (13), 250 (60), 236 (10), 234 (6), 222 (5), 142 (100), 115 (17), 105 (6), 77 (6). НЕМ5 (ЕЇ) т/2 323,1164 (М", розраховано для С.9Н.7МО, 323,1158). 2-ІД-ЩМ7-Метокси-2-хінолініл)уоксиїфенокси|пропіонова кислота 21е (вихід ббУю з використанням К 2СОз) у с вигляді світло-жовтих кристалів, т. пл. 164-166 С; ІН ЯМР (400МНІ, ОМ5О-ав) 6 13,06 (рев, 1Н), 8,25 (а, 9-88 Ге)

На, тн), 7,78 (а, 9-88 НЯ, 1), 7,16-7,10 (т, 2Н), 7,06 (аа, 9-88, 2,4 Нл7, 1), 7,02 (а, 9У-8,0 Н?, 1Н), 6,99 (й, 9-2,4 Но, 1Н), 6,94-6,88 (т, 2Н), 4,82 (д, 9-6,4 Но, 1Н), 3,81 (з, ЗН), 1,51 (а, 9-7,2 Но, ЗН). С яЯМР (10ОМНна, ОМ5О-йв) 5 174,0, 162,9, 161,5, 155,1, 148,3, 147,7, 140,5, 129,5, 123,4, 120,95 117,5, 1161, «- зо 110,5, 107,0, 72,5, 56,1, 19,1. МБ (ЕЇ) т/2 (ую) 339 (М", 62), 323 (10), 294 (8), 280 (13), 266 (35), 250 (13), 175 (7), 158 (100), 142 (18), 115 (10), 77 (6). НЕМ5 (ЕЇ) т/2 339,1105 (М", розраховано для С19Н847МО5 339,1107). б

Приклад 2 Ге)

Нижче наведені приклади лікарських форм, що містять сполуку формули І (Сполука ХУ), для терапевтичного або профілактичного використання для людей. юю і - (І) Таблетка 1 мг/таблетку "Сполука Х' 100,0

Лактоза 77,5

Повідон 15,0 «

Натрію кроскармелоза 12,0 шщ с Мікрокристалічна целюлоза 92,5 и Стеарат магнію 10 "» 300,0

Й

-І (ії) Таблетка 2 мг/таблетку "Сполука Х' 20,0 1 Мікрокристалічна целюлоза ЛО,

Ге») Крохмаль 50

Крохмаль-гліколят натрію 15,0 іс) Стеарат магнію 10. ке 500,0 (ії) Капсула мг/капсулу 25 "Сполука Х' 10,0

ГФ) Колоїдний діоксид кремнію 1,5 г Лактоза 465,5

Пептизований крохмаль 120,0

Стеарат магнію ІА 60 600,0 (м) Розчин для ін'єкцій 1(1мг/мл) мг/мл "Сполука Х'(у формі вільної кислоти) 1,0 бо Двоосновний фосфат натрію 12,0

Одноосновний фосфат натрію 0,7

Хлорид натрію 4,5 1,0 Н розчин гідроксиду натрію (для доведення рН до 7,0-7,5) скільки необхідно

Вода для ін'єкцій скільки необхідно до їмл (М) Розчин для ін'єкцій 2 (1Омг/мл) мг/мл "Сполука Х'(у формі вільної кислоти) 10,0 70 Одноосновний фосфат натрію 0,3

Двоосновний фосфат натрію 11

Поліетиленгліколь. 400 200,0 01 Н розчин гідроксиду натрію(для доведення рН до 7,0-7,5) скільки необхідно

Вода для ін'єкцій скільки необхідно до їмл (Мі) Аерозоль мг/упаковку "Сполука Х' 20,0

Олеїнова кислота 10,0

Трихлормонофторметан 5О0О,О

Дихлордифторметан 10000,0

Дихлортетрафторетан 5О0О,О

Наведені вище композиції можуть бути отримані за допомогою звичайних процедур, добре відомих у фармацевтиці. с щі 6)

Таблиця 1

Оцінка по відношенню до дуктальної аденокарциноми 03 підшлункової залози ранньої стадії

Клітка |(Лік. |Кількіст |Загальна |9У5 втрати |День Кількіст | Середня маса /95 маси Сповіль-нення |Логарифм |К-ть Рейтинг

Мо засіб ь ін'єкцій доза ваги настання ь пухлини на т росту вднях )убивання ззникнень актив-ності че: зо , В/В мг/кг тіла, найнижчого |смертей | 14-й день пухлин, найнижче |знач. від ліків | (Діапазон) день 37 (є) значення ря пеавитаиу 0011061 о 000-126) ю і -

Таблиця 2

Оцінка по відношенню до меланоми В16 ранньої стадії

Клітка Лік. /Кількіст Загальна |95 втрати День Кількіст | Середня Чо маси |Сповіль-нення |(Логарифм К-ть Рейтинг «

Мо засіб |ь ін'єкцій доза мг/кг ваги настання ь маса т росту вднях |убивання |зникнень (актив-ності , В/В тіла, найнижчого смертей | пухлини на пухлин, - й ко найнижче |знач. від ліків | 9-й день день 24 с значення (Діапазон) п 1 А 1415 0/5 и » (648-2224) вв рю й і Ш 7 токсичне - ля | 8105 | оівот я ль!) в лю | ля | 5 | 05 |за рівсю! бо 181 оБ 1 б Таблиця З

І«е) 250 Оцінка по відношенню до аденокарциноми молочної залози-16/С/Ааг ранньої стадії зх Клітка |(Лік. |Кількіст |Загальна |9У5 втрати |День Кількіст | Середня маса /95 маси Сповіль-нення |Логарифм |К-ть Рейтинг " Мо засіб ь ін'єкцій доза ваги настання ь пухлини на т росту вднях )убивання ззникнень актив-ності , В/В мг/кг тіла, найнижчого |смертей | 11-й день пухлин, найнижче |знач. від ліків | (Діапазон) день 18 значення 161 пи 000160 о вот зов) ож 80000020 06 т тамвівллеву | ва | 225006 | 061 60 Таблиця 4

Оцінка рацемічної сполуки 22с по відношенню до аденокарциноми молочної залози-17/Ааг ранньої стадії у самиць мишей СЗН б5

Клітка Лік. Кількіст |Загальна |9У5 втрати |День Кількіст | Середня маса )/95 маси|Сповіль-нення |(Логарифм К-ть Рейтинг

Мо засіб, в/в |ь ін'єкцій доза ваги настання ь пухлини на т росту вднях )убивання |зникнень (актив-ності мг/кг тіла, найнижчого |смертей | 10-й день пухлин, найнижче |знач. від ліків (Діапазон) день 42 значення 1 Немає 1,496 3044(2385-3402) 0/5

Ех

З |Рацеміч. 352,5 -5,596 11 0/5 0(0-63) ооо 14 42 0/5 вв 22с 4 | Рацеміч. 211,5 -4,196 13 0/5 172(0-344) 5,696 10 3,0 0/5 вв 22с

Таблиця 5

Оцінка К-енантіомера сполуки 225 і сполуки 22а по відношенню до аденокарциноми молочної залози-17/Ааг ранньої стадії у самиць мишей СЗН

Клітка Лік. Кіль-кіст |Загаль-на 95 втрати |День Кількіст Середня Чо маси |Сповіль-нення |(Логарифм /К-ть Рейтинг

Мо засіб, |ь ін'єкцій (доза мг/кг ваги настання ь маса пухлини Т/с росту вднях убивання |зникнень (актив-ності в/в тіла, найнижчого |смертей |на 9-й день пухлин, найнижче |знач. від ліків | (Діапазон) день 23 значення 1 Немає -2,390 960(828-1357) 0/5

Ех тзв(в520т я гато 0162 | лвж | 505 втвоволваю юю. 171 оз | о віге т в| яою5000о6о матових пк00100001005300о600000д тв /ББ токсичне токсичне! (0/5 токсичне вого за! 915 о(всінулі) к22ь 1 124,5 ол 340 (одна 3596 З ол к миша) ч

Таблиця 6 Ф

Оцінка К-енантіомера сполуки 225 і К-енантіомера сполуки 22с по відношенню до аденокарциноми-16/С молочної залози ранньої стадії І«о)

Кліт-к) Лік. засіб Графік |Загаль-на (95 втрати |День Кількість |Середня Чо маси |Середній |Сповіль-нення |Лога-рифм | К-ть Рейтинг а Мо днів доза мг/кг|ваги настання смертей /маса т час росту вднях уби-вання |зник-нень (актив-ності Іо) ін'єкцій тіла, найниж-чого від ліків пухлини на досягнення пухлин, з5 найнижче |знач. (дні) 10-й день пухлинами день 155 у значення (Діапазон) 1000мг (Діапазон) 1 Немає Ех -10,496 1533 9,5 0/5 (334-3043) (7-12) « 2 22с 1-4 260 -22,990 Б/Б токсичне токсичне | токсичне токсичне токсичне 0/5 токсичне (вв) - с З К22с 1,3,5,7 260 -8,390 0/5 63 4906 15,3 58 17 0/5 жк (0-75) (14-21,5) ; - 4 К22с 1,3,5,7 160 6,49 0/5 138 99 142 47 14 1/5 жк (0-396) (12,5-16,7) 5 Когь 1-5 250 -22,996 0/5 о ооо 16,5 7,0 21 0/5 жк (0-138) (13,5-18) -І Когь 1,3,5,7 200 ооо 0/5 75 БУ 15,3 58 17 0/5 жк (0-171) (14-17) о 7 Когь 1,3,5,7 120 6,196 0/5 486 3290 12 2,5 0/5 жк (63-509) (11,5-14) їй пеня вв в п й Ш токси всі нулі 17-27 5 токсичне (Те) ( улі) ( ) -

Таблиця 7

Оцінка К-енантіомерів сполук 22с і 225 по відношенню до прогресуючої дуктальної аденокарциноми-0О3 підшлункової залози у самиць мишей ВОГ1 29 Кліт-к) Лік. засіб | Графік Загаль-на (96 втрати | Смер-тей| Середня 95 маси Середній |Сповіль-нення |Лога-рифм | К-ть | К-ть | К-ть Рейтинг

Ф! а Мо днів доза мг/кг ваги від маса т час росту вднях |уби-вання |РК СК /зник-нень |(актив-ності ін'єкцій тіла між ліків (дні) | пухлин на досягнення пухлин, (спосіб бі 24 24 день пухлинами день157 іме) введення) днем (Діапазон) 1000мг (Діапазон) 60о 1 Немає Ех 14196 2259 16,5 0/6 06 0/6 (1500-3919) (15-21) 2 Когь 6, 9, 12, 560 3,79 0/7 320 14,195 34 17,5 2,3 2п о 0/7 жк 15, 18, (183-523) (26-36) 21, 24 (в/в)

З Когь 6,9,12, ЗБо 78,89 0/6 658 2919561 28 115 15 1/6 16 0/6 жк 65 15, 18, (235-867) (23-34) 21, 24 (в/в)

4 Вогь 6,9, 12, 2417. | модою | 0/6 001722 76295 20 35 о5 обов ов 15, 18, (905-2355) (16-24,5) 21, 24 (в/в)

Вогь 6,9, 12, 502,8 | «3,596 о/5 1105 48995 23 65 мів 15 я 5 15, 18, (0-1323) (23-»43) 21, 24 (в/в) 12 воль 692, 3705 | 10395 ОБ 1868 82796 | 19,5 зо од ОБОВ ОБ 15, 18, (0-2148) (175-243) 21, 24 (в/в) 13 пого 6,9, 12, 480 5996 о/4 63 2,896. 40 23,5 зи ЗА |За ом жк 70 15, 18, (0-196) (355-243) 21, 24 (в/в)

Адріан-міцин| 6, 14 15 Б Ав о/5 383 17096). ЗА 175 2,3 мБІмБ| ОБ ж (189-400) (28-35)

Таблиця 8

Порівняння К-енантіомера ХК-469 з К-енантіомерами сполуки 22с і сполуки 2265 по відношенню до прогресуючої карциноми товстої кишки 26 у самиць мишей Ваїр/с

Кліт-к Ех Графік Загальна 95 втрати |Смертей Середній |Сповільнен-ня Логарифм |К-ть К-ть К-ть Рейтинг а Мо днів доза мг/кгІваги тіла в від ліків час до росту вднях убивання РК (СК /зникнень актив-ності ін'єкцій день маси пухлин, (спосіб найнижчого пухлин день 156 введення, значення 700мг усі в/в) втрати ваги (Діапазон) 1 |Немає Ах -9,095 (1137 13 0606 0/6 (11,5-16,5) 3) 225(8) 6810,13,15| 250 -6,295(16)) 0/6.) 21 1А ме|мво ов вк с (15,5-48) (5) 5 220(К) 6,8,10,13,15| 250 -8,195(17)).. 0/6 3/6 3/6 пухлини 23,5 3/6 3/6) 3/6 жк пухлини зникли зникли

ХКАбо Кк 6,8,10,14,16| 400 -8,195(13)).. 0/6 18 5 0606 0/6 х «- (15-20) 7 |хКкабо Кк 68101315) 250 -А095(13)) 0/6 13 немає немає |0/6|0/6| 0/6 Ге») (11,5-20) 8 іона бло 220 -9495(12)).. 0/5 14 1 0,2 0/5 0/5 0/5 ісе) (12-15)

ІФ)

Всі публікації, патенти і патентні документи включені в дану заявку у вигляді посилання, так, як вони - були б включені кожний окремо. Винахід був описаний вище на основі різних специфічних і переважних варіантів здійснення і методик. Однак слід розуміти, що в ньому можуть бути зроблені різні варіації і модифікації, які не виходять за рамки області винаходу. « с 70

Claims (1)

1. Формула винаходу . и? 1. Сполука формули () - ' о -і - о т І й ан 1 СНУ б» де У являє собою ЕН, СІ, Вг, метил або метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. о 50 2. Сполука за п. 1, де М являє собою РЕ.

   3. Сполука за п. 1, де У являє собою СІ. -з 4. Сполука за п. 1, де У являє собою ВГ.

   5. Сполука за п. 1, де М являє собою -ОМе.

   6. Сполука за п. 1, де У являє собою метил. оо 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій вуглець, що несе метильну групу, знаходиться в (К) - конфігурації.

   о 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій вуглець, що несе метильну групу, знаходиться в (5) - конфігурації.

   9. Сполука за п. 1, яка являє собою 2-І4-(7-хлорхінолін-2-ілокси)фенокси|пропіонову кислоту. ю 10. Сполука за п. 1, яка являє собою (К) 2-І(4-(7-хлорхінолін-2-ілокси)фенокси|пропіонову кислоту.

   11. Композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10 у поєднанні з фармацевтично прийнятним 60 розріджувачем або носієм.

   12. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 для використання в медикаментозному лікуванні.

   13. Використання сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для виробництва лікарського засобу для лікування раку у ссавця.

   14. Терапевтичний спосіб лікування раку у ссавця, при якому вводять ссавцеві, що потребує такого 65 лікування, ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-10.