UA75149C2 - Imidazotriazinones derivatives and pharmaceutical composition based thereon - Google Patents
Imidazotriazinones derivatives and pharmaceutical composition based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA75149C2 UA75149C2 UA20031213199A UA20031213199A UA75149C2 UA 75149 C2 UA75149 C2 UA 75149C2 UA 20031213199 A UA20031213199 A UA 20031213199A UA 20031213199 A UA20031213199 A UA 20031213199A UA 75149 C2 UA75149 C2 UA 75149C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mmol
- tert
- compounds
- triazin
- yield
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical class O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- -1 4-tert-butylcyclohex-1-yl Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract description 4
- HMHFEYRLZYOLNY-UHFFFAOYSA-N 7-(4-tert-butylcyclohexyl)-1h-imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical class C1CC(C(C)(C)C)CCC1N1C(N=NNC2=O)=C2N=C1 HMHFEYRLZYOLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- QPKSDZYQGFDJIU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(C(Cl)=O)CC1 QPKSDZYQGFDJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- RHJVIGLEIFVHIJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1[CH]CCCC1 RHJVIGLEIFVHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- IHPHPGLJYCDONF-UHFFFAOYSA-N n-propylacetamide Chemical compound CCCNC(C)=O IHPHPGLJYCDONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVQKEGYITJBHRQ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(C(O)=O)CC1 QVQKEGYITJBHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LHDZVBXHCJKGRV-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-phenyl-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 LHDZVBXHCJKGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022406 60S ribosomal protein L10a Human genes 0.000 description 3
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000755323 Homo sapiens 60S ribosomal protein L10a Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARDGQYVTLGUJII-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C(N)=N ARDGQYVTLGUJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQDATBKJKUWNGA-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(F)C=C1 JQDATBKJKUWNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- NMGGKBQJHSJZDI-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-cyclopentyl-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1CCCC1 NMGGKBQJHSJZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWLUXOZTCYRDQS-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-cyclopropyl-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1CC1 OWLUXOZTCYRDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMBEEQJNFICMG-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-tert-butyl-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound CCC(N)C1=NN=C(C(C)(C)C)NC1=O PLMBEEQJNFICMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000008578 acute process Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 2
- JRYOZJIRAVZGMV-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1CC1 JRYOZJIRAVZGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YJMNOKOLADGBKA-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=CC=CC2=C1 YJMNOKOLADGBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXDWHBYEKLTZHO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=N)N)=CC=CC2=C1 OXDWHBYEKLTZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 2
- QVQKEGYITJBHRQ-KYZUINATSA-N trans-4-tert-butylcyclohexanecarboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 QVQKEGYITJBHRQ-KYZUINATSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- AHOXBKMPMGVYCK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-3h-imidazo[4,5-d]triazin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1N1NC(=O)C2=NC=NC2=N1 AHOXBKMPMGVYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZVZUKROCHDMDT-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidobutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)NC(C)=O WZVZUKROCHDMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRULRSLJNLFGNK-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CC=C1Br RRULRSLJNLFGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUXXZZHQJXFJTC-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O AUXXZZHQJXFJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQQHMYAEQTYRKO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3h-imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical class N1=C2N=CN=C2C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 YQQHMYAEQTYRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIZFRYIWRFNILW-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CC(Br)=C1 XIZFRYIWRFNILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LURAKWQBMZORLL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC(Cl)=C1 LURAKWQBMZORLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIISHESBWIBGED-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CC(C#N)=C1 UIISHESBWIBGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISQHILAOJSVET-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CC(F)=C1 KISQHILAOJSVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNQVJWYIUJWNC-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DKNQVJWYIUJWNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUSAWEHOGCWOPG-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RUSAWEHOGCWOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMTHEBSPHHMJOJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(Br)C=C1 IMTHEBSPHHMJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJIFDNZPGLLSH-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NKJIFDNZPGLLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRBVNWZVJVALL-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-(2-bromophenyl)-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1=CC=CC=C1Br VSRBVNWZVJVALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOZNHHADHRVJX-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-(3-bromophenyl)-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1=CC=CC(Br)=C1 GDOZNHHADHRVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBQHCVUEJUSYPG-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-(3-chlorophenyl)-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 GBQHCVUEJUSYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUWMHIELIUJKG-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-(3-fluorophenyl)-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1=CC=CC(F)=C1 JKUWMHIELIUJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUZHFKLADFQQKZ-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-(3-nitrophenyl)-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZUZHFKLADFQQKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZOGZKLGXUAJLE-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-(4-bromophenyl)-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1=CC=C(Br)C=C1 IZOGZKLGXUAJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEXYJEWMMPNAIS-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-(4-fluorophenyl)-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1=CC=C(F)C=C1 XEXYJEWMMPNAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWDFLUZSSMRMR-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-(4-methylphenyl)-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1=CC=C(C)C=C1 XWWDFLUZSSMRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHTRHCFYRUFWPM-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-(4-nitrophenyl)-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GHTRHCFYRUFWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYRFUHZAWIQONZ-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-cyclohexyl-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1CCCCC1 BYRFUHZAWIQONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPNQDQVZKJNDN-UHFFFAOYSA-N 6-(1-aminopropyl)-3-naphthalen-1-yl-2h-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C(N)CC)=NN=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 MSPNQDQVZKJNDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- AVASIWUXPVFFGK-WRERFMELSA-N Cytochalasin Ppho Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H]([C@]([C@@H](O)[C@H]\3[C@]2([C@@H](/C=C/[C@](C)(O)C[C@@H](C)C/C=C/3)OC(C)=O)C(=O)N1)(C)O)C)C1=CC=CC=C1 AVASIWUXPVFFGK-WRERFMELSA-N 0.000 description 1
- AVASIWUXPVFFGK-UHFFFAOYSA-N Cytochalasin Ppho Natural products N1C(=O)C2(C(C=CC(C)(O)CC(C)CC=C3)OC(C)=O)C3C(O)C(O)(C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 AVASIWUXPVFFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241001669679 Eleotris Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OZEZGFFRDBWFFC-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1CCCCC1 OZEZGFFRDBWFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCC1 SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMALUJUDHRIMQN-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1CCCC1 RMALUJUDHRIMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYMAMAHNKEYNI-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1CCCC1 IWYMAMAHNKEYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- MTDUPZAXNYELOU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylbenzenecarboximidamide;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MTDUPZAXNYELOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJXJAUKCHHAJQN-UHFFFAOYSA-N hydron;4-nitrobenzenecarboximidamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CJXJAUKCHHAJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N pivalonitrile Chemical compound CC(C)(C)C#N JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується 7-(4-трет.-бутилциклогексил)імідазотриазинонів, способам їх одержання і їх 2 використання в медикаментах, особливо для лікування і/або профілактики запальних процесів і/або імунних захворювань.
Фосфодіетерази (ФДЕ) є родиною ферментів, що відповідають за метаболізм внутрішньоклітинних вторинних месенджерів ЦАМФ (циклічний аденозинмонофосфат) і цГМФ (циклічний гуанозинмонофосфат). ФДЕ 4, як ЦАМФ специфічна ФДЕ, каталізує перетворення ЦАМФ у АМФ і є основною, якщо не єдиною, ізоформою ферментів 70 фосфодіетерази, що присутні в клітинах запалення і імунних клітинах. Інгібування цього ферменту призводить до акумулювання цАМФ, який, в цих клітинах, призводить до інгібування широкого переліку функцій запалення.
Неконтрольоване продукування медіаторів запалення може привести до гострого і хронічного запалення, ушкодження тканини, багаточисельних ушкоджень органів і смерті. Крім того, підвищення фагоцитного ЦАМФ призводить до інгібування продукування радикалів кисню. Ця функція клітини є більш чутливою, ніж інші, такі 12 як агрегація або вивільнення ферменту.
Встановлено, що астма і СОРО (хронічне обструктивне захворювання легені) є хронічним запаленням легені.
У випадку астми еозинофіли є предомінантами інфільтрації клітин. Подальше виділення радикалів пероксиду, також як і катіонів, що руйнують протеїни, з цих інфільтруючих клітин, як припускають відіграє основну роль у прогресуванні захворювання і розвитку гіперреактивності дихальних шляхів.
На противагу, при СОРО нейтрофіли є предомінантним типом клітин запалення, що зустрічаються в легенях пацієнтів. Дія медіаторів і вивільнюючих протеаз у легені, як припускають, призводить до незворотної обструкції дихальних шляхів, що спостерігається при СОРО. Зокрема, дія протеаз у руйнуванні матриксу легені призводить до зменшення альвеоли і є, ймовірно, основною причиною розвитку довгострокового розладу функції легені, що спостерігається при цьому захворюванні. с
Лікування з використанням інгібітору ФДЕ 4, як і очікувалось, призводить до зменшення кількості клітин Ге) запалення в легені при обох цих захворюваннях ІМ. 5. Вагпейе, "РОЕ 4 іппіріг5 іп азійта апа спгопіс орзігисіїме риЇтопагу дізеавзе", іп: Ргодгезз іп ЮОгид Кезеагсі, ВігКпайзег Мегіад, Вазеї, 1999, рр.193-229; Н.
У. БбукКе і. б. Мопіапа, "пе (пегарецшіїс роїгепіда| ої РОЕ 4 іппіріюгв", Ехр. Оріп. Іпмеві. Огидв 8, 1301-1325 (1999)).
В той же час, інгібітори ФДЕ 4 також мають побічні ефекти, такі як блювота, було показано, що ці побічні о проявлення корелюються із спорідненістю до високоспоріднених сайтів зв'язування роліпраму, і блювота «Її зменшується у сполук із зменшеною спорідненістю до цих сайтів зв'язування |У. Мед. Спет. 1996, 39,120-125)І.
МУО 99/24433 і МО 99/67244)| описують 2-феніл-імідазотриазинони, як проміжні сполуки для синтезу -- 2-(аміносульфонілфеніл)імідазотриазинонів, що є інгібіторами цгМФ-метаболізуючих фосфодіетераз. ою (Патент 05 4,278,673| описує 2-арилімідазотриазинони з активністю, яка полягає у інгібуванні ЦАМФ 3о фосфодіетерази, для лікування астми. в
Представлений винахід стосується сполук загальної формули (І) () « сн, т с " НМ ах
М ()
В А М й;
Фі в М їз 50 с в якій
В означає (Св-Сі0о)-арил, який є, необов'язково, заміщеним однаковими або різними залишками, що вибирають з групи, яка містить галоген, (С 1-С/)-алкіл, трифторметил, ціано, нітро і трифторметокси або 59 означає (С1-Св)-алкіл, який є, необов'язково, заміщеним 3- - 10--ленним карбоциклілом, або
ГФ) означає 3- -10--ленний карбоцикліл, який є, необов'язково, заміщеним однаковими або різними 7 (С4-С))-алкільними залишками, і
В2 означає 4-трет.-бутилциклогекс-1-ил, во Інше втілення винаходу стосується сполук загальної формули (І), в якій
В! означає нафтил, або означає феніл, який є, необов'язково, заміщеним однаковими або різними атомами галогену і
В? має значення вказане вище.
Інше втілення винаходу стосується сполук загальної формули (І), в якій В! має значення вказане вище, і В? 65 означає цис-4-трет.-бутилциклогекс-1-ил.
Сполуки цього винаходу також можуть бути присутні у формі їх солей, гідратів і/або сольватів.
Загалом, тут можуть бути згадані солі з органічними або неорганічними основами або кислотами.
Фізіологічно прийнятні солі є переважними в контексті представленого винаходу.
Фізіологічно прийнятними солями також можуть бути солі сполук цього винаходу з неорганічними або Органічними кислотами. Переважними солями є солі з неорганічними кислотами, такими як, наприклад, хлорводнева кислота, бромводнева кислота, фосфорна кислота або сірчана кислота, або солі з органічними карбоновими або сульфоновими кислотами, такими як, наприклад, оцтова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, винна кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота або нафталіндисульфонова кислота. Переважними 7/0 болями піридинію є солі в комбінації з галогеном.
Сполуки згідно з цим винаходом можуть існувати в стереоїзомерних формах, які або ведуть себе як відображення і дзеркальне відображення (енантіомери), або які не є відображенням і дзеркальним відображенням (діастереомери). Цей винахід стосується енантіомерів і рацематів, також як і чистих діастереомерів і їх сумішей. Рацемати, подібно як і діастереомери, можуть бути розділені на стереохімічні 7/5 окремі форми використовуючи відомі методики.
Особливо переважними сполуками загальної формули (І) є сполуки, в яких Б ! означає 1-нафтил або
З-галогенфеніл.
Гідрати сполук винаходу є стехіометричними композиціями сполук з водою, наприклад, гемі-, моно- або дигідрати.
Сольвати сполук винаходу і їх солі є стехіометричними композиціями сполук з розчинниками. (С4-Св)-алкіл і (С41-Су/)-алкіл загалом представляють собою нерозгалужений або розгалужений алкіл з 1-8 або 1-4 атомами вуглецю, відповідно. Алкільні залишки можуть бути насиченими або частково ненасиченими, тобто, містити один або більшу кількість подвійних або потрійних і/або потрійних зв'язків. Насичені алкільні залишки є переважними. Наступні алкільні залишки згадаються як приклади: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, аліл, Га пропаргіл, трет.бутил, пентил, гексил, гептил і октил. (Св-С10)-Арил загалом представляє собою ароматичний залишок з 6-10 атомами вуглецю. Феніл і нафтил є і9) переважними. 3- - 10--ленний карбоцикліл загалом представляє собою моно- або поліциклічний карбоциклічний залишок з 3-10 кільцевими атомами. 3- - 8--ленний карбоцикліл є переважним. Моно- і біциклічні карбоциклічні залишки є ФУ переважними. Особливо переважними є моноциклічні карбоциклічні залишки. Карбоциклічні залишки можуть бути насиченими або частково ненасиченими. Насичені карбоциклічні залишки є особливо переважними. З
Особливо переважними є (С3-С.10)-циклоалкільні і (С,;-С7)-циклоалкільні залишки. Наступні карбоциклільні - че залишки згадаються як приклади: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогептил, норборн-1-іл, норборн-2-іл, норборн-7-іл, норборн-2-ен-7-іл, циклооктил, кубіл, циклононіл, о циклодецил, декалініл, адамант-1-ил, адамант-2-ил. -
Галоген загалом представляє собою фтор, хлор, бром і йод. Фтор, хлор і бром є переважними. Фтор і хлор є особливо переважними.
Якщо не вказане інше, коли групи сполук винаходу є, необов'язково, заміщеними, зазвичай є переважним « заміщення до трьох разів однаковими або різними залишками.
Крім того, винахід забезпечує спосіб одержання сполук загальної формули (І) згідно з винаходом, який - с характеризується тим, що сполуки загальної формули (ІЇ) з (1)
Сн 3 - о о 1 т 2 (І) чт. 70 Кк М о-ї 3е) о
Й в якій о В2 є таким як визначено вище і іме) Ї представляє нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має до 4 атомів вуглецю, конденсують з сполуками загальної формули (1) 60 б5 й чн оч 70 Е Н х НС в якій
В! є таким як визначено вище, переважно використовуючи етанол як розчинник, у сполуки загальної формули (ІМ), (М ен
Ї Щ - т «ж шк З ча Й ще с зо 5 ЧЕ Се- тя с. «І ма. - рис ю м. в якій В і 82 є такими як визначено вище, які можна, необов'язково, після виділення піддати реакції з дегідратуючим агентом, переважно окситрихлоридом фосфору, з одержанням сполук загальної формули (1). «
Сполуки загальної формули (ІМ) можна одержати альтернативно шляхом
ІА) конденсування сполук загальної формули (Іа), т с ц ; (па) і» о сн, -І 1
Н М о-ї »ох о (На) іЧе) в якій
І є таким як визначено вище, з сполуками загальної формули (ІІ) у сполуки загальної формули (ІМа),
Ф) іме) 60 б5
(Ма) о з й що (ІМа) й рих
ОМ о7 оссн, в якій
В! є таким як визначено вище, переважно використовуючи етанол як розчинник, (БІ з наступним гідролізом сполук загальної формули (Ма) у сполуки загальної формули (М), н І о які
ЩА 5 М ж с: ; (о)
Я: В й х . р. . тай (9) -
ІС) м. в якій
В! є таким як визначено вище, «
ІВ) і в кінці кінців конденсуванням сполук загальної формули (М) з сполуками загальної формули (МІ), - с (м) ;» 5 2 (У) т Кк т 1 - в якій ки є таким як визначено вище, і іЧе) Т представляє відхідну групу, переважно хлор.
Спосіб згідно з винаходом можна проілюструвати використовуючи наступну схему, як наприклад:
Ф) іме) 60 б5
; у! СЕ;
Кк Ше ори р ИН: ей і: щ. Си З: Ш ле що КУ Й со кй ну ї м зви, ях
Е ді. ш й. зе: МІ ой: зийно й Ф 2 м -к ей І ;з їх не ТЯ зи: 1 | Що 0. шо
Розчинниками які є придатними для окремих стадій є звичайні органічні розчинники, які не змінюються за - умов реакції. Переважними розчинниками є етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, їх 20 диметиловий етер гліколю або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен, гексан, циклогексан або фракції нафти, або галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид вуглецю, дихлоретан, с трихлоретилен або хлорбензол, або етилацетат, диметилформамід, триаміж гексаметилфосфорної кислоти, ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин. Також можна використати суміш згаданих вище розчинників.
Особлива перевага віддається етанолу для реакції Пані!І-»ІМ/Ма і дихлоретану для циклізації ІМ...
Температура реакції зазвичай може змінюватись у відносно широкому інтервалі. Загалом, реакцію проводять
ГФ) в інтервалі від -202С до 2002С, переважно від 02 до 10090. юю Стадії способу згідно з винаходом зазвичай проводять при атмосферному тиску. Однак, також можна працювати при тиску вище атмосферного або при тиску нижче атмосферного (наприклад, в інтервалі від 0,5 до 5бар). 60 Сполуки загальної формули (Ма) переважно гідролізують у сполуки загальної формули (М) у кислому середовищі як, наприклад, при кип'ятінні з 2 хлорводневою кислотою.
Сполуки загальної формули (М) конденсують з сполукою загальної формули (МІ) у сполуку загальної формули (ІМ) в інертних розчинниках, якщо прийнятно, в присутності основи.
Розчинниками, які є придатними для окремих стадій, є звичайні органічні розчинники, які не змінюються за бо умов реакції. Переважними розчинниками є етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран,
диметиловий етер гліколю або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен, гексан, циклогексан або фракції нафти, або галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид вуглецю, дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або етилацетат, диметилформамід, триаміж гексаметилфосфорної кислоти, ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин. Також можна використати суміш згаданих вище розчинників.
Придатними основами зазвичай є гідриди лужних металів або алкоксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідрид натрію або трет-бутоксид калію, або циклічні аміни, такі як, наприклад, піперидин, піридин, диметиламінопіридин або (С.-С),)-алкіламіни, такі як, наприклад, триетиламін. Перевага надається триетиламіну, піридину і/або диметиламінопіридину. 70 Основу зазвичай використовують в кількості від їмоль до 4моль, переважно від 1,2моль до Змоль, в кожному випадку виходять з Тїмоль сполуки формули (М).
Температура реакції зазвичай може змінюватись у відносно широкому інтервалі. Загалом, реакцію проводять в інтервалі від -202С до 2002С, переважно від 02 до 10090.
Деякі сполуки загальної формули (Ії) відомі, або вони є новими, і вони можуть бути одержані шляхом перетворення сполук загальної формули (МІ)
В2-со-т (М) в якій
В2 є таким як визначено вище і
Т представляє собою галоген, переважно хлор, спочатку за допомогою реакції з А-аміномасляною кислотою в інертних розчинниках, якщо прийнятно в присутності основи, і триметилсилілхлоридом у сполуки загальної формули (МІЇ), с в (М)
ВА-со-Мн А со Н | їй
К. ттттнй чик 2 « «-
ІФ) в якій їм-
В? є таким як визначено вище, і подальшої взаємодії з сполукою формули (МІ) (мМ) « о - . :» «ХМ (МН) 2 -і сл в якій щщ І є таким як визначено вище, в інертних розчинниках, якщо прийнятно, в присутності основи. «їз» 20 Сполуки загальної формули (На) можна одержати аналогічно. с Розчинниками які є придатними для окремих стадій є звичайні органічні розчинники, які не змінюються за умов реакції. Переважними розчинниками є етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер гліколю або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен, гексан, циклогексан або фракції нафти, або галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид вуглецю, дихлоретан, 29 трихлоретилен або хлорбензол, або етилацетат, диметилформамід, триаміж гексаметилфосфорної кислоти,
ГФ) ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин. Також можна використати суміш згаданих вище розчинників. юю Особливо переважним є використання дихлорметану на першій стадії і суміші тетрагідрофурану і піридину на другій стадії.
Придатними основами зазвичай є гідриди лужних металів або алкоксиди лужних металів, такі як, наприклад, бо гідрид натрію або трет-бутоксид калію, або циклічні аміни, такі як, наприклад, піперидин, піридин, диметиламінопіридин або (С.-С),)-алкіламіни, такі як, наприклад, триетиламін. Перевага надається триетиламіну, піридину і/або диметиламінопіридину.
Основу зазвичай використовують в кількості від їмоль до 4моль, переважно від 1,2моль до Змоль, в кожному випадку виходять з Тїмоль сполуки формули (М). бо Температура реакції зазвичай може змінюватись у відносно широкому інтервалі. Загалом, реакцію проводять в інтервалі від -202С до 2002С, переважно від 02 до 10020.
Сполуки загальної формули (МІ) і (МІ!) відомі рег зе, або вони можуть бути одержані за допомогою відомих методик.
Сполуки загальної формули (ІІ) відомі або можуть бути одержані за допомогою реакції сполук загальної формули (ІХ) '-м (х) 70 в якій
В! є таким як визначено вище, і
У представляє собою ціано, карбоксил, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл, з хлоридом алюмінію в толуолі в присутності триметилалюмінію в гексані при температурі від -202С до кімнатної температури, переважно при 02 і атмосферному тиску, і взаємодії одержаного амідину, якщо прийнятно іп зіш, з гідратом гідразину.
Сполуки загальної формули (ІХ) відомі рег зе, або вони можуть бути одержані за допомогою відомих методик.
Сполуки загальної формули (І) інгібують ФДЕ 4, що знаходяться в мембранах нейтрофілів людини і проявляють особливо прийнятний профіль зв'язування високоспоріднених сайтів ФДЕ 4, зв'язування яке відповідає за побічні ефекти подібні блювоті. Одним з виміряних функціональних наслідків цього інгібування було інгібування продукування аніону пероксиду шляхом стимулювання нейтрофілів людини.
Сполуки загальної формули (І), крім того, можуть бути використані для лікування запальних процесів, особливо гострих і хронічних запальних процесів, і/або імунних захворювань.
Сполуки винаходу переважно придатні для лікування і попередження запальних процесів, тобто, гострих і хронічних запальних процесів і/або імунних захворювань, таких як емфізема, альвеоліт, легеневий шок, всі види хронічного обструктивного захворювання легені (СОРО), респіраторний дистрессиндром дорослих (АКО5), Га астма, бронхіт, кістозний фіброз, еозинофільна гранулома, артеріосклероз, артроз, запалення гастроінтестинального тракту, міокардит, захворювання, що викликають розлади резорбції кісток, реперфузивне і9) ушкодження,хв.ороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, цукровий діабет типу І, псоріаз, анафілактичний пурпурний нефрит, хронічний гломерулонефріт, запальне захворювання кишечнику, атопічний дерматит, інші доброякісні і злоякісні проліферативні захворювання шкіри, алергічний риніт, алергічний Ге»!
Кон'юнктивіт, весінній кон'юнктивіт, артеріальний рестеноз, сепсис і септичний шок, синдром токсичного шоку, реакція трансплантат проти хазяїна, відторгнення алотрансплантату, лікування цитокінобумовленої хронічної М дегенерації тканин, ревматоїдний артрит, артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, коронарна че недостатність, міалгія, розсіяний склероз, малярія, СНІД, кахесія, попередження росту пухлин і інвазії тканини, лейкемія, депресія, порушення пам'яті і гострий інсульт. Сполуки винаходу також є придатними для о зменшення ушкоджуваності інфарктованих тканин після реоксигенації. -
Сполуки формули (І) винаходу можуть бути використані як активні компоненти при одержанні медикаментів.
Для цього, вони можуть бути перетворені у звичайні рецептури, такі як таблетки, таблетки з покриттям, аерозолі, пігулки, гранули, сиропи, емульсії, суспензії і розчини, відомим чином, із застосуванням інертних, « не токсичних, фармацевтично придатних носіїв або розчинників. Переважно, сполуки винаходу використовують 70 тут в такій кількості, що їх концентрація в загальній суміші становить приблизно від 0,5 до приблизно - с З9Оваг.95, концентрація, іпіег аа, буде залежати від відповідних призначень медикаменту. ц Згадані вище рецептури одержують, наприклад, шляхом витягування активної сполуки з розчинників і/або и"? екціпієнтів, що мають згадані вище властивості, де, якщо прийнятно, можуть бути додані додаткові емульсифікатори або диспергатори, у випадку використання види як розчинника, альтернативно органічному розчиннику. -І Введення проводять звичайним чином, переважно, орально, трансфермально або парентерально, наприклад перлінгвально, букально, внутрішньовенно, назально, ректально або за допомогою інгаляції. іні У випадку призначення людям при оральному введенні доцільні дозування становить від 0,001 до 5Омг/кг, - переважно 0,01мг/кг-20мг/кг. У випадку парентерального введення, такого як, наприклад, внутрішньовенно або через слизову оболонку, назально, букально або за допомогою інгаляції, доцільне дозування становить від 0,001 ть до 0,5мг/кг. Незважаючи на це, у деяких випадках буває необхідно змінити зазначені кількості, а саме, у (Че) залежності від ваги тіла або способу введення, від індивідуальної відповіді на медикамент, від виду рецептури, від часу прийому або інтервалу, в якому відбувається введення ліків. Так, у деяких випадках досить менших доз, ніж вищезгадані мінімальні кількості, у той час як в інших випадках повинна бути перевищена вищезгадана верхня межа. У випадку уведення відносно великих кількостей рекомендується розподілити їх на кілька окремих доз протягом дня. о Опис тестування ко 1. Одержання РММ людини
РММ людини (поліморфонуклеарнонейтрофільні лейкоцити) легко виділяються з периферійної крові. бо Фосфодіетераза в цих клітинах переважно зосереджена в мембранній фракції. Інгібуюча активність сполук проти цього приготування добре корелюється з протизапальною активністю, що вимірюється шляхом інгібування продукування пероксиду.
Кров відбирали у здорових пацієнтів шляхом пункції вени і нейтрофіли очищали за допомогою осадження декстраном і центрифугування з градієнтом густини на РісоїЇ Нізіорадце і ресуспендування в забуференому 65 середовищі. 2. Дослідження РММ фосфодіетерази людини
Здійснювали часткове фракціонування РММ людини, по суті, як описано Зоцпевзз і 5соїї |Віоспет. .). 291, 389-395 (1993)). Розділені фракції обробляли ванадат натрію/глутатіон як описано авторами проявляючи дискретні стереоспецифічні місця на фосфодіетеразі. Прототипічний інгібтор ФДЕ 4, поліпрам, мав ІС во
Значення в інтервалі 45ОНМ-500ОнНМ, таким чином виражаючи це приготування як так звану "низкоспоріднену" форму. Ці підготовлені приклади мали значення ІСв5о в межах від 0,11нМ до 10,000ОнМ. 3. Інгібування ЕМІ Р-стимульованого продукування аніонів радикалу пероксиду
Нейтрофіли (2,5х10?мл) змішували з цитохромом С (1,2мг/мл) в лунках мікротитрованого планшету. Сполуки згідно з винаходом додавали до диметилсульфоксиду (ДМСО). Концентрація сполук знаходилась в інтервалі від 70. 2,5НМ до 10мкМ, концентрація ДМСО становила 0,195 об./об. у всіх лунках. Після додавання цитокалазину р (Бмкгхмл") планшет інкубували протягом 5хв. при 372С. Нейтрофіли потім стимулювали додаванням 4х109. М
ЕМІ Р. (М-Форміл-МейіІ е0-Рпе) і вимірювали продукування пероксиду як відновлення інгібуючої здатності пероксиддисмутази цитохрому С шляхом контролювання ОО 55о в спектрометрі Тпептотах в мікротітрованому планшеті. Розраховували початкові значення використовуючи кінетичну розрахункову програму Зойтах. Пусті 75 лунки містити 200 одиниць пероксиддисмутази.
Інгібування продукування пероксиду розраховували наступним чином:
П-(вх-НВ, 1-10 жко-В
Ех - Значення лунки, що містить сполуку згідно з винаходом
Ко - Значення в контрольній лунці
КЬ - Значення вмісту пероксиддисмутази, що містить пуста лунка
Підготовленні приклади мали значення ІСво в інтервалі від О,1НМ до 1000ОНнМ. 4. Дослідження зв'язування сайтів зв'язування роліпраму (високоспоріднені сайти ФДЕ 4; "Н-ФДЕ 4 форма") в мембранах мозку щурів с
Активність сполук по відношенню до високоспоріднених сайтів ФДЕ 4 ("Н-ФДЕ 4 форма") легко розрахувати (3 шляхом визначення їх здатності замінювати ІНІ-роліпрам в його сайті зв'язування в мембранах мозку щурів.
Активність в цих сайтах, як припускають, є мірою можливості виникнення сторонніх ефектів (наприклад, стимулювання секретування шлункової кислоти, нудота і блювота).
Дослідження сайту зв'язування роліпраму проводили, по суті, використовуючи методику Зсппеїдег еї а). іа |Ецпг. 9. Рпагтасої. 127, 105-115 (1986). « 5. Ліпополісахарид (І Р5) індукований приток нейтрофілу в легені щура Інтраназальне введення І РЗ щурам викликає значний приток нейтрофілів у легені, що вимірюється за допомогою гістологічного або біохімічного (по (87 вмісту мієлопероксиду в клітинному осаді) аналізу рідини бронхоальвеолярного лаважу через 24г. Щурів ю обробляли сполукою, що тестується, або розчинником, вводячи їх орально за г. і через бг. після інтраназального введення /Р5. Через 24 години тварин умертвляли і їх легені промивали РВ5З (саліном - забуференим фосфатом). Аналізували кількість нейтрофілів і загальну кількість клітин. 6. Викликання блювоти у мавпочки
Розчинник або сполуку, що досліджується, вводили пероральним шляхом мавпочкам. Спостерігали за « тваринами фіксуючи блювотні епізоди або ненормальну поведінку протягом г. після введення. В деяких експериментах, якщо не спостерігалось відповіді, досліджували окрему групу тварин з дозою на 1/2 рази вищою, не) с до моменту фіксування початку блювоти або ненормальної поведінки. Найвищу дозу, при якій не спостерігається з» ненормальної поведінки або блювотних проявлень, реєстрували як МОЕЇ.
Матеріали і способи
РХ-МС спосіб А: - РХ-параметри розчин А ацетонітрил сл розчин Б 0,Зг 3095 НСІ/1 вода температура колонки 502С; - колонка Зуттейу С18 2,1х150мм градієнт: час (хві А о Б потік мл/хв.) пи (в) 10 90 0,9
Ге З 90 10 12 6 90 10 12
РХ-МС спосіб Б:
РХ-параметри розчин А ацетонітрил/0О,1960 мурашина кислота розчин Б вода/0,196 мурашина кислота
ГФ) температура колонки 402С; колонка Зуттейу С18 2,1х50мм ді градієнт: час (хві А о Б потік мл/хв.) (в) 10 90 0,5 60 4 90 10 05 6 90 10 0,5 ви 10 90 1,0 7,5 10 90 0,5
ГХ-МС спосіб А: б5
Колонка: НР-5 ЗОмх 320мкм хО,25мкмМ
Газ носій: Гелій
Режим: Постійний потік, початковий потік: 1,бмл/хв.
Температурний режим: початкова температура: 602 початковий час: 1хв. швидкість: 142С/хв. до 3002С, потім 30020 2хв.
Якщо не вказане інше, використовували наступні хроматографічні умови: хроматографію проводили на силікагелі 5і 60; для флеш хроматографії, зазвичай використовували умови описані З, 9). Огд. Спет. 43, 70 2923 (1978); як елюенти використовували суміші дихлорметан і метанол або циклогексан і етилацетат. Якщо не вказане інше, реакції проводили в атмосфері аргону і безводному середовищі.
Скорочення:
ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія
МС - масспектроскопія
ЯМР - ядерний магнітний резонанс
РХ-МО - рідинна хроматографія з масспектроскопією
ГХ-МО - газова хроматографія з масспектроскопією меон - метанол
ДМФА - М,М-диметилформамід
ДМСО - диметилсульфоксид
Вихідні сполуки
ПРИКЛАД ТА
2--«Ацетиламіно)бутанова кислота с. а о
НО кі Ф її: « і - 163г (1,58моль) 2-амінобутанової кислоти розчиняли в оцтовій кислоті і по краплям додавали 242г (2,37моль) оцтового ангідриду. Суміш перемішували протягом 2г. при 1009 до завершення реакції, потім розчин упарювали до суха у вакуумі. Твердий залишок суспендували у етилацетаті, фільтрували і промивали « діетиловим етером.
Вихід: 220г (9696) - с 7Н-ЯМР (Метанол-ау): 5-0,97 (т, ЗН), 1,65-1,93 (м, 2Н), 1,99 (с, ЗН), 4,29 (к, 1Н) м.ч.. "» ПРИКЛАД 2А " Етил З3З-(ацетиламіно)-2-оксопентаноат - сн сл З їй о . їдою Д с ВІ м СН, 5 НС о З 9,2г (63,4ммоль) 2--(Ацетиламіно)бутанової кислоти суспендували в 120мл тетрагідрофурану і кип'ятили із о зворотнім холодильником разом з 15,0г (190ммоль) піридину і невеликою кількістю М,М-диметиламінопіридину.
Під час нагрівання по краплям додавали 17,3г (127ммоль) етилхлор(оксо)ацетату. Реакційну суміш нагрівали із 60 зворотнім холодильником до завершення виділення газу. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш додавали до льодяної вода і органічну фазу екстрагували етилацетатом. Висушені органічні фази упарювали до суха у вакуумі, розчиняли в етанолі і розчин безпосередньо використовували на наступній стадії.
ПРИКЛАД ЗА
65 З-Бромбензолкарбоксімідаміду гідрохлорид
М 2 х НОЇ -
Вг 1,18г (22ммоль, 2екв.) хлориду амонію суспендували в 4О0мл сухого толуолу в атмосфері аргону і суміш 75 охолоджували до 02. По краплям додавали 11мл (22ммоль, 2екв.) 2М розчину триметилалюмінію в гексані і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення виділення газу. Після додавання 2,0г (11ммоль, Текв.) З3-бромбензонітрилу, суміш перемішували на 802С бані протягом ночі. її потім охолоджували до 02С і додавали 50мл метанолу з наступним перемішуванням 1 годину при кімнатній температурі. Після фільтрування, тверду речовину промивали метанолом декілька разів, розчин упарювали до суха у вакуумі і залишок промивали метанолом.
Вихід: 2,02г (7890) 7Н-ЯМР (ДМСО-дйв, ЗООМГЦ): 5-7,6 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 8,1 (с, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАД 4А 4-Фторбензолкарбоксімідаміду гідрохлорид с
Н мн й 2 (22) х на їй «-
ІС) м. | | | | т с Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 2,0г (16,5ммоль) 4-фторбензонітрилу і пропорційні кількості інших реагентів. Вихід: 2,9г (100905) . я - -ав, ци 6-й, (м, 9,0 (м, М.ч.. » 7Н-ЯМР (ДМСО-дйв, 200МГЦ): 5-7,5 (м, 2Н), 8,0 (м, 2Н)
ПРИКЛАД 5А Циклопропанкарбоксімідаміду гідрохлорид -І
НМУ МН, 1 - їз 70 х Не 3е)
Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 6,71г (10Оммоль) циклопропанкарбонітрилу і пропорційні 25 кількості інших реагентів.
ГФ) Вихід: 7,Зг (6190) кю ГХ/МС (спосіб А): час утримання 3,42хв., т/2 85,1 МАНІ
ПРИКЛАД бА
Циклопентанкарбоксімідаміду гідрохлорид 60 б5
Мн, х НОСІ
Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 7,51г (79,Оммоль) циклопентанкарбонітрилу і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: З,9г (3390)
РХ-МС (спосіб А): час утримання 0,42хв., т/2 113 МАНІ
ПРИКЛАД 7А 2,2-Диметилпропанімідаміду гідрохлорид 2 н х НОЇ нс чн, й не о
З сн
З зо Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 8,31г (100ммоль) півалонітрилу і пропорційні кількості Ф інших реагентів. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Й
Вихід: бг неочищеного продукту -
ПРИКЛАД 8А
З-Нітробензолкарбоксімідаміду гідрохлорид юю чн - х НО
МН, їх ші с ;» - МО, -І
Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 30,0г (20Зммоль) З-нітробензонітрилу і пропорційні о кількості інших реагентів. - Вихід: 24,5г (4790)
РХ-МС (спосіб А): час утримання 0,40Охв., т/2 166 (МАНІ т- ПРИКЛАД 9А
Ге) 1-Нафталінкарбоксімідаміду гідрохлорид 2
ГФ) ' ю МН х НС 60 р б5 14г (26їммоль, 2екв.) хлориду амонію суспендували в 150мл сухого толуолу в атмосфері аргону і суміш охолоджували до 02. По краплям додавали 1З3Омл (26б0ммоль, 2екв.) 2М розчину триметилалюмінію в гексані і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення виділення газу. Після додавання 20г (130ммоль, Текв.) 1-ціанонафталіну, суміш перемішували на 802С бані протягом ночі. Суміш охолоджували і Ввиливали в суспензію силікагелю в метиленхлориді. Після фільтрування, тверду речовину промивали метанолом декілька разів, розчин упарювали до суха у вакуумі і залишок промивали метанолом. Об'єднані фільтрати об'єднували і перемішували в суміші метиленхлориду, що містить 1095 метанолу.
Вихід: 9,88г (3790) 7Н-ЯМР (ДМСО-дйв, ЗООМГЦ): 5-7,6-7,8 (м, 4Н), 8,0 (д, 1Н), 8,1 (м, 1Н), 8,2 (д, 1Н) м.ч., 9,5 (ш с, 4Н) м.ч..
ПРИКЛАД 10А
М-11-І(3--3-Бромфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|Іпропіл)іацетамід н, о ре нумо ен, зм
І сч о
Ве 2,02 (8,бммоль, Текв.) 3-бромбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду суспендували в 50мл етанолу і додавали о 1,47г (10,2ммоль, 1,2екв.) гідрату гідразину. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 «Її години, додавали 2,59г (1Зммоль, 1,бекв.) сполуки Прикладу 2А розчиненої в 1Омл етанолу. Реакційну суміш перемішували при 802С (температура бані) протягом 4 годин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. --
Суміш упарювали до суха у вакуумі і продукт очищали за допомогою хроматографії (флеш, або колонкова хроматографія, або препаративна ВЕРХ).
Вихід: 758мг (2596) - 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,9 (с, ЗН), 4,9 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 8,2 (м, 2Н), 14,1 (ш с, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАД 11А « 20 М-11-(3--4-Фторфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл|Іпропіл)ацетамід ш-в - сн ;» о З -І - - - М т» М 3е)
Ге! Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 2,0г (11,4ммоль) 4-фторбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. де Вихід: 1,47г (4495) "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 85-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,9 (с, ЗН), 4,9 (м, тн), 7,5 (м, 60 2Н), 8,1 (м, ЗН), 14,1 (ш с, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАД 12А
М-11-І(3--(3-Фторфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл|Іпропіл)ацетамід б5
КЕ й і, |:
З | о. «В. я з. й Кк за шо сотня ї й йй з я. п , 706 ї с. ій ся ще с лк т шщ с ко
Б ето :
Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 2,0г (11,4ммоль) З-фторбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 781мг (2396) "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 85-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,9 (с, ЗН), 4,9 (м, тн), 7,5 (м, 1Н)У, 7,7 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 7,9 (м, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 14,1 (ш с, 1Н) м.ч.. с
ПРИКЛАД 13А о
М-11-І(3--3-Хлорфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл|Іпропіл)ацетамід сн, о є; о «
А М
Не ою | Н шк - зи « ші с
І» с
Аналогічно методиці Прикладу Л10А, використовували 1,5г (7,0ммоль) З-хлорбензолкарбоксімідаміду - І гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. с Вихід: 441мг((1896) "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 85-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,9 (с, ЗН), 4,9 (м, тн), 7,6 (м, - 1Н), 7,7 (м, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 8,1 (м, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 14,1 (ш с, 1Н) м.ч.. їз 50 ПРИКЛАД 14А
М-11-(3--2-Бромфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|Іпропіл)іацетамід 3е)
Ф) іме) 60 б5 сн,
Ж т шин 10 15
Вг
Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 1,64г (7,0ммоль) 2-бромбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. 20 Вихід: 1,0г (4196)
РХ/МС (В): МС (ЕС Кк): 351 (М.Н), час утримання 2,34хв.
ПРИКЛАД 15А
ІМ-(1--3-Циклогексил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл)пропіл|ацетамід с 25 сн о о З
А Ф зо ни Ї М сн, - «- де М ч юю 35 і -
Аналогічно методиці Прикладу Л10А, використовували 1,50г (9,2ммоль) циклогексанкарбоксімідаміду « гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. з 70 Вихід: 1,17г (4696) с 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,2 (м, ЗН), 1,5 (м, ЗН), 1,8 (м, 4Н), 1,9 (с, ЗН), 2,5 (м, з 1Н), 4,8 (м, 1Н), 8,1 (д, 1Н), 13,4 (ш с, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАД 16А 45 М-11-(3--4-Бромфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|Іпропіл)іацетамід -І сл сн, а о о хх АХ со нм ОМ ен, с М
М
Ф) іме)
Ве ' 60
Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 10,2г (43,3ммоль) 4-бромбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 5,23г (3490) б "Н-ЯМР (400МГц, СО3О0): 8-1,01 (т, ЗН), 1,66-1,79 (м, 1Н), 1,91-2,06 (м, 4Н, с при 1,99), 5,02-5,09 (м, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н) м.ч..
ПРИКЛАД 17А
ІМ-(1--3-Циклопропіл-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл)пропіл|ацетамід ее Ще зі І Її чи | Й
Аналогічно методиці Прикладу Л10А, використовували 7,30г (60,5ммоль) циклопропанкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Вихід: 4,9г (3490) неочищеного матеріалу
ПРИКЛАД 18А
ІМ-(1--3-ЦДиклопентил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл)пропіл|Іацетамід с н.с (о)
Х їй
НМ М" сен, т
Пон - м. «
Аналогічно методиці Прикладу ОА, використовували 3,50г (23,бммоль) циклопентанкарбоксімідаміду з 70 гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. с Вихід: 1,7г (2795) :з» РХ/МС (спосіб А): час утримання 1,6бОхв., т/2 265 МАНІ
ПРИКЛАД 19А 15 ІМ-(1-(З-трет-Бутил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл)пропіл|іацетамід -І нс 1 - їз 50
Фо не 7 МО сен, я Не жи о с з На СН, 60
Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 6б,Ог (11,0ммоль) 2,2-диметилпропанімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 1,7 7г (6490)
РХ/МС (спосіб А): час утримання 1,59хв., т/2 253 МАНІ 65 ПРИКЛАД 20А
М-11-І3-(3-Нітрофеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|пропіліацетамід о Сн» ; в с
Мо,
Аналогічно методиці Прикладу 710А, використовували 35,0г (174ммоль) З-нітробензолкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 13,6бг (2590) 7ТН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 8-0,97 (т, ЗН), 1,83-2,08 (м, 5Н, с при 2,02), 5,09 (м, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 9,12 (с, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАД 21А с
ІМ-(1-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)пропіліІацетамід Ге) й о о Ф р 7
НМ М сен, й
Н ю зм «М ч- « ші с Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 7,26г (46,8ммоль) бензолкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. з Вихід: 10,1г (8095) 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,5 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,9 (с, ЗН), 4,9 (м, 1Н), 7,5 (м,
ЗН), 8,1 (м, ЗН), 14,1 (ш с, 1Н) м.ч.. -І ПРИКЛАД 22А сл М-11-(3-"1-Нафтил)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл|Іпропіл)ацетамід т о іЧе) НМ сх М
Ге о сн м о З й ф 1,0г (4,84ммоль, Текв.) 1-Нафталінкарбоксімідаміду гідрохлориду суспендували в 2мл ДМСО і додавали 0,29г бо (5,81ммоль, 1,2екв.) гідрату гідразину. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин додавали 1,45г (7,ммоль, 1,бекв.) сполуки Прикладу 2А розчиненої в 1Омл етанолу. Реакційну суміш перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом 1 години і потім при 602С (температура бані) протягом 4 годин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш упарювали до суха у вакуумі і продукт очищали за допомогою флеш хроматографії.
Вихід: 7,1г (7090) 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГцЦ): 5-1,0 (т, ЗН), 1,6-1,7 (м, 2Н), 1,9 (с, ЗН), 5,0 (м, 1), 7,5-8,2 (м, 8Н), 14,0 (ш с, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАД 23А 6-(1-Амінопропіл)-3-(3-бромфеніл)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он не оросмн, кн
М М с о 749мг (2,13ммоль) Прикладу 10А кип'ятили із зворотнім холодильником в 20мл 2М хлорводневої кислоти протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш нейтралізували 1095 Маон і, після Ге) додавання етанолу, упарювали до суха у вакуумі. Залишок обробляли метанолом і фільтрат відокремлювали від « солі. Фільтрат упарювали до суха у вакуумі і продукт очищали за допомогою хроматографії (флеш, або колонкова хроматографія, або препаративна ВЕРХ). -
Вихід: 320мг (4996) ю "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,9 (м, 2Н), 4,3 (д/д, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 8,1 (ш с,2Н), 8,2 (м, 1Н), 8,4 (м, 1Н) м.ч.. ї-
ПРИКЛАД 24А 6-(1-Амінопропіл)-3-(4-фторфеніл)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он сн їх о З ші с 2» , нм уросмн, - М в М - їз 50 іЧе) . й . пед .
Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 1,46бг (50О0ммоль) Прикладу 11А і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 97Омг (7896) 59 РХ/МС (А): МС (ЕСІ): 249 (МНН), час утримання 0,5Охв.
ГФ) ПРИКЛАД 25А 7 6-(1-Амінопропіл)-3-(3-фторфеніл)-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он 60 б5
"Дані зи
Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 1,1г (3,вммоль) Прикладу 12А і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 594мг (6396)
РХ/МС (А): МО (ЕСІ): 249 (МАН), час утримання 0,49хв.
ПРИКЛАД 26А 6-(1-Амінопропіл)-3-(З-хлорфеніл)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он с о о о « ни М - н,
ІС) о Й:
М - « ші с с "» - " Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 419мг (1,4ммоль) Прикладу 13А і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 280мг (7790) 7Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦ): 5-0,9 (т, ЗН), 1,9 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 4,3 (д/д, 1Н), 7,5 (м, 2Н), 8,2 (ш м, 4Н) м.ч.. 1 ПРИКЛАД 27А -з 6-(1-Амінопропіл)-3-(2-бромфеніл)-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он г. сн,
Фо о
НИ І МН,
Ф) 60
Вг
Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 1,00г (2,85ммоль) Прикладу 14А і пропорційні кількості 65 інших реагентів.
Вихід: 152мг (1790) 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,9 (м, 1), 2,0 (м, 1Н), 4,3 (д/д, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,7 (м, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАД 28А 6-(1-Амінопропіл)-3-циклогексил-1,2,4-триазин-5(4Н)-он о сн, су
Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 1,14г (4,10ммоль) Прикладу 15А і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 128мг (1390) 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,3 (м, ЗН), 1,5 (м, 2Н), 1,7 (м, 1Н), 1,8 (їй, 4Н), 2,6 (м, с
ЛН), 4,3 (м, 1Н)м.ч.. о
ПРИКЛАД 29А 6-(1-Амінопропіл)-3-(4-бромфеніл)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он о сн, Ф « «- не росмн, ї м. зи « є Ві З с ц Аналогічно методиці Прикладу 2ЗА, використовували 5,0г (14,2ммоль) "» М-41-І3--4-бромфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|Іпропіллїацетаміду і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: З,4г (7790) -і ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СО53О0): 5-1,02 (т, ЗН), 1,87-2,22 (м, 5Н, с при 1,96), 4,42-4,53 (т, 1Н), 7,63 (д.2Н), сл 8,09 (д, 2Н) м.ч..
ПРИКЛАД ЗОА
-й 6-(1-Амінопропіл)-3-циклопропіл-1,2,4-триазин-5(4Н)-он їз 50
Ф о сн,
Ф)
Й - Я ве Аналогічно методиці Прикладу 2ЗА, використовували 4,90г (20,7ммоль)
ІМ-(1-(3-циклопропіл-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл)пропіл|ацетаміду і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 1,6бг (4090)
РХ/МС (спосіб А): час утримання 0,3бхв., т/7 195 МАНІ
ПРИКЛАД З1А 6-(1-Амінопропіл)-З-трет-бутил-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он о сн, з" нс 5 М
З іч не сн, 20
Аналогічно методиці Прикладу 2ЗА, використовували 1,77г (4,42ммоль)
ІМ-(1-(З-трет-бутил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)пропіл|ацетаміду і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 85Омг (9190) 7Н-ЯМР (400МГу, СОзО0): 5-0,99 (т, ЗН), 1,34 (с, 9Н), 1,82-2,12 (м, 2Н), 4,34 (т, 1Н) м.ч.. с 29 ПРИКЛАД З2А о 6-(1-Амінопропіл)-3-циклопентил-1,2,4-триазин-5(4Н)-он сн Ф з 30 о « «- іх. ою 35 і - зи « 40 ші с Аналогічно методиці Прикладу 2ЗА, використовували 1,65г (6,24ммоль) з М-(1-(3-циклопентил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)упропіл)|їацетаміду і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 90Омг (65960) -1 7Н-ЯМР (З00МГу, СОзО0): 5-0,99 (т, ЗН), 1,64-2,11 (м, ТОН), 3,03 (квін., 1Н), 4,30 (Т, 1Н)м.ч..
ПРИКЛАД ЗЗА о 6-(1-Амінопропіл)-3-(З-нітрофеніл)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он - 1 о сн, 3е) нм | чн,
Ф) чок М з М 60 й МО,
Аналогічно методиці Прикладу 2ЗА, використовували 13,5г (42,5ммоль)
ІМ-41-ІЗ-(З-нітрофеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл|пропіляацетаміду і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 6,2г (41906)
РХ/МС (спосіб А): час утримання 0,497хв., т/2 276 МАНІ
ПРИКЛАД З4А 6-(1-Амінопропіл)-3-феніл-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он о сн, «М зм
Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 10,00г (36,7ммоль) Прикладу 21А і пропорційні кількості інших реагентів. сч
Вихід: 6,7г (7790) "ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,9 (м, 2Н), 4,1 (м, 1Н), 4,3 (дд, 1Н), 7,4 (м, ЗН), 8,2 (м, і) 2Н), 8,3 (шс, 2Н) м.ч..
ПРИКЛАД З5А 6-(1-Амінопропіл)-3-(1-нафтил)-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он Ге) « о сн, -
ІС) ни ! М - н,
М « ші с ;»
І ї Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 7О00мг (2,17ммоль) Прикладу 22А і пропорційні кількості с інших реагентів. -з Вихід: 557 мг (9190) "Н-ЯМР (ДМСО-дйв, ЗООМГЦ): 5-0,9 (т, ЗН), 1,8-2,2 (м, 2Н), 4.4 (д/д, 1Н), 7,4-8,7 (м, Т1ОН)м.ч.. пи ПРИКЛАД ЗбА
Ге; М-41-ІЗ3--3-Бромфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|Іпропіл)-4-трет-бутилциклогексанкарбоксамід
Ф) іме) 60 б5
З
70 Є А йо 5О0Омг (1,62ммоль, Текв.) Прикладу 23А суспендували в 40мл дихлорметану, додавали 0,48мл (3,44мМмоль, 2екв.) триетиламіну і 328мг (1,62ммоль) 4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення реакції (1-2 години). Реакційну суміш додавали до такого ж об'єму 1М хлорводневою кислотою, органічну фазу промивали 1М хлорводневою кислотою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і упарювали до суха. Продукт використовували с без подальшого очищення або очищали за допомогою хроматографія (флеш, або колонкова хроматографія, або препаративна ВЕРХ). і)
РХ/МС (А): МО (ЕСІ): 475, 477 (М.Н), час утримання 3,17, З,20хв.
ПРИКЛАД 37А 4-трет-Бутил-М-(1-(3-циклопропіл-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)пропіл|циклогексанкарбоксамід Ге! сн чт о З о й
ІС)
НМ | М їм ую « ші с | сн, :» не сн, їх Аналогічно методиці Прикладу ЗбА, використовували 250мг (1,29ммоль) 1 6-(1-амінопропіл)-3-циклопропіл-1,2,4-триазин-5(4Н)-ону, 260мг (1,29ммоль) - 4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду і пропорційні кількості інших реагентів. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. ни ї Вихід: 464мг неочищеного продукту с ПРИКЛАД З8А 4-трет-Бутил-М-(1-(3-циклопентил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл)/пропіл|циклогексанкарбоксамід
Ф) іме) 60 б5 зв ?
Н ие сн, й не
З сн
З
Аналогічно методиці Прикладу ЗбА, використовували 200мг (0,90ммоль) 6-(1-амінопропіл)-3-циклопентил-1,2,4-триазин-5(4Н)-ону, 180мг (0,90ммоль) 4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду і пропорційні кількості інших реагентів. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Вихід: З5Омг неочищеного продукту роя ПРИКЛАД ЗОА см 4-трет-Бутил-М-(1-(З-трет-бутил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл)/пропіл|циклогексанкарбоксамід о о СН, о Ф «
НМ М - не Н ю ещ, М н.с щ7 ї-
З щі те І т 4, З сн 7 с З ;»
Аналогічно методиці Прикладу ЗбА, використовували 210мг (1,00ммоль) 6-(1-амінопропіл)-З-трет-бутил-1,2,4-триазин-5(4Н)-ону, 200мг (1,00ммоль) - 15 4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду і пропорційні кількості інших реагентів. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. 1 Вихід: 377мг неочищеного продукту. - ПРИКЛАД 40А 4-трет-Бутил-М-(1-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)іпропіл)|циклогексанкарбоксамід щ» о не М юю | Н с- Мн гай 60 М сн, не сн, б5
Аналогічно методиці Прикладу ЗбА, використовували 100мг (0,4Зммоль) Прикладу З4А, 100Омг (0,48ммоль)
4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду і пропорційні кількості інших реагентів. Одержували суміш ізомерів.
Вихід: 15Омг (8796)
РХ/МС (А): МО (ЕСІ): 397 (МАН), час утримання 4,14хв.
ПРИКЛАД АТА цис-4-трет-Бутил-М-11-ІЗ-(1-нафтил)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|Іпропіл)-циклогексанкарбоксамід сн, й нм зи о сн, я
Н,
До розчину 252мг (1,37ммоль) цис-4-трет-бутилциклогексанкарбонової кислоти і 185мг (1,37ммоль) 1-гідрокси-1ЛН-бензотриазолу в Омл дихлорметану і їмл ДМФА додавали при 09С спочатку 02З3мл. СІ
М-етилдііззопропіламіну і потім ЗООмг (0,9їммоль) Прикладу З5А. Через 10 хвилин розчин залишали нагріватись о до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Розчин розводили дихлорметаном і двічі промивали 1М
НОСІЇ розчином і потім 595 розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і упарювали до суха. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
Вихід: 215мг (5390) (22) "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 85-0,8 (с, 9Н), 1,0 (т, ЗН), 1,2-2,2 (м, 12Н), 5,0 (м, 1Н), 7,5-8,3 (м, 8Н), «г 14,1 (ш с, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАД 42А - цис-4-трет-Бутилциклогексанкарбонової кислоти ю 7 оон й ші с ;» -І я 0 НДІ "СН -
НІ З їз 50
Розділення за допомогою препаративної ВЕРХ цис- і транс-4-трет-бутилциклогексанкарбонову кислоту с проводили за наступних умов:
Подача: 10г ізомерної суміші цис- і транс-4-трет-бутил-цикло-гексанкарбонової кислоти розчиненої в 50Омл ізо-гексан (80905у/трет-бутилметиловий етер (2095) о Колонка: 330хХ10Омм; зеїї Раскіпу Оемісе МУУ 100; Мегск
Нерухома фаза: ГіСнговрНег Зі 60, 12мкм, Мегск ко Рухома фаза: /ізо-гексан/трет-бутилметиловий етер (4/106./06.)50,2506.95 оцтової кислоти
Потік: 15Омл/хв бо Об'єм введення: 7Омл (-1,4г сполуки)
Довжина хвилі: 21о0нМ
Температура: 25260.
Зразок проганяли через цю колонку повторно вводячи через кожні ЗО хвилин. 65 Спочатку елюювали цис-ізомер. цис-ізомер:
Тпл.: 11896. 7ТН-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО): 8-0,9 (т, ЗН), 1,0 (м, ЗН), 1,4 (м, 2Н), 1,6 (м, 1Н), 2,1 (м, 2Н), 2,5 (м, 1Н),12,0(с, 1Н)м.ч.. транс-ізомер:
Тпл.: 17296, 7"Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО): 5-0,9 (т, ЗН), 1,0 (м, ЗН), 1,3 (м, 2Н), 1,7 (м, 1Н), 1,9 (м.2Н), 2,1 (м, 1Н), 11,9 (с, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАД 43А 70 цис-4-трет-Бутилциклогексанкарбонілхлорид с
З
2,0г (10,85ммоль) цис-4-трет-Бутилциклогексанкарбонової кислоти (Приклад 42А) розчиняли в 5БОмл дихлорметану, додавали 1,65г (13,02ммоль) етандіоїлдихлориду і розчин перемішували при кімнатній Ме. температурі протягом однієї години. Суміш потім перемішували при температурі кипіння із зворотнім « холодильником протягом двох годин і після охолодження до кімнатної температури, упарювали до суха у вакуумі. Залишок потім розчиняли в толуолі два рази і знову упарювали до суха у вакуумі. Залишок - використовували на наступній стадії без подальшого очищення. ю
ПРИКЛАД 44А 4-Нітробензолкарбоксімідаміду гідрохлорид -
Пт чи ді са « с (А жо и Б Тони пт " щі - : і же й ек: -і : с МО, ї» 20 Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 10,0г (67,5ммоль) 4-нітробензонітрилу і пропорційні кількості інших реагентів. с Вихід: 12,64г (9395) 7Н-ЯМР (ДМСО-айв, 200МГЦ): 5-8,1 (м, 2Н), 8,4 (м, 2Н) м.ч..
ПРИКЛАД 45А й с. й й 3-Ціанобензолкарбоксімідаміду гідрохлорид
Ф) іме) 60 б5 хна
МН,
Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 20,0г (125,9ммоль) З-ціанобензойної кислоти і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 4,27г (1790) 7Н-ЯМР (ДМСО-дйв, ЗООМГЦ): 5-7,8 (м, 1Н), 8,1 (м, 1Н), 8,2 (м, 1Н), 8,3 (м, 1Н), 9,4 (ш с, 4Н) м.ч..
ПРИКЛАД 46А
М-11-(3--4-Метилфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|пропіліацетамід сн, й не ром сен, о
М «
Я р
М -
ІС) з не ь-
Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 3,0г (17,б6ммоль) 4-метилбензолкарбоксімідаміду « гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 2,74г (5496) не) с 17 Н-ЯМР (ДМСО-й5, 400МГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,9 (м, 71Н; с, ЗН), 2,4 (с, ЗН), 4,9 (м, МН), з» 7,4 (м, 2Н), 7,9 (м, 2Н), 14,0 (с, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАД 47А
М-11-(3-(4-Нітрофеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|пропіліацетамід в. сн
З
1 - їз 50 ій нм ром сен, - «М
М
Ф) й О,М 60
Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 7,29г (36,1бммоль) Прикладу 44А і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 3,35г (2990) 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н; с, ЗН), 5,0 (м, 1Н), 8,1 (д, 1Н), 8,3 65 (м, 2Н), 8,4 (м, 2Н) м.ч..
ПРИКЛАД 48А
М-11-І(3-(3-Ціанофеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|пропіліацетамід і сн,
Мо зм
Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 4,27г (23,5ммоль) Прикладу 45А і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 2,41г (3490) "ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н; с, ЗН), 4,9 (м, 1Н), 7,8 (м, тн), 8,1 (м, 2Н), 8,3 (м, 1Н), 8,4 (м, 1Н), 14,2 (ш с, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАД 49А 6-(1-Амінопропіл)-3-(4-метилфеніл)-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он Ге сн, щі (22) нм ровн, ій «- зи ою і - не «
Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 2,74г (9,57ммоль) Прикладу 46А і пропорційні кількості щей с інших реагентів. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. ч» 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,8 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н), 2,3 (с, ЗН), 4,1 (д/д, 1Н), 7,2 (м, " 2Н), 8,1 (м, 2Н) м.ч..
ПРИКЛАД 50А 6-(1-Амінопропіл)-3-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он -І їй о сн, - їз 50 с нм ром, с ЯМ
М
Ф) іме)
О.М 2 60
Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 3,33г (10,51ммоль) Прикладу 47А і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 1,29г (4590)
РХ/МС (А): МО (ЕС): 276 (МАН), час утримання 0,49хв. 65 ПРИКЛАД 51А 3-І6-(1-Амінопропіл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-3-іл|Ібензонітрил
76 злу М й чі ее чЯ як х й-ся Й | Я ія й
Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 2,41г (8,11ммоль) Прикладу 48А і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 1,1г (53906)
РХ/МС (А): МО (ЕСІ): 256 (МАН), час утримання 1,27хв.
ПРИКЛАД 52А 4-трет-Бутил-М-71-(3-(4-метилфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл|-пропіл)/уциклогексанкарбоксамід . СН, о о; сч о
ЇВ Ф зи СН, ч с сн й
Н, З ю не -
Аналогічно методиці Прикладу 37А, використовували 800мг (3,27ммоль) Прикладу 49А, 7ЗОмг (3,бОммоль) 4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду і пропорційні кількості інших реагентів. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. «
РХ/МС (А): МО (ЕСІ): 411 (МАН), час утримання З,09хв. з с ПРИКЛАД 5ЗА . цис-7-(4-трет-Бутилциклогексил)-4-хлор-5-етил-2-(4-нітрофеніл)імідазої|5,1-4-11,2,4триазин » п з сн, -І - М їз зи р 3е)
О.М
Ф) іме) 60
НЄ сн Сн»
З їй 3 бо 50Омг (1,82ммоль) Прикладу 50ОА суспендували в 2Омл дихлоретану і додавали 27бмг (2,72мМмоль)
триетиламіну і 552мг (2,72ммоль) цис-4-трет.-бутилциклогексанкарбонілхлориду. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години, потім додавали 279мг (1,82ммоль) оксихлориду фосфору. Суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури додавали етилацетат і насичений Мансо» (вод). Органічну фазу промивали насиченим МансСоО»з (вод), водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і упарювали до суха у вакуумі. Продукт очищали за допомогою хроматографії.
Вихід: 127мг (1695) цис-продукту
МС (ЕСІ): 442, 444 (М.Н). 70 ПРИКЛАД 54А цис-4-трет-Бутил-М-|(1-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)пропіл|циклогексанкарбоксамід сн,
Я о 2 І нн зе сн
М з не сн с
З о 1,3г (5,6бммоль) Прикладу З4А суспендували в 5Омл 1,2-дихлоретану, додавали 0,94мл (6,/8мМмоль) триетиламіну і 1,26г (6,21ммоль) цис-4-трет.-бутилциклогексанкарбонілхлориду (Приклад 43ЗА). Реакційну суміш Ме перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розводили дихлорметаном, промивали «г насиченим бікарбонатом натрію, органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і упарювали до суха. --
Вихід: 2,2г (98,3905) ю
РХ/МС: МО (ЕСІ): 397 (МАН), час утримання 4,14хв. 3о ПРИКЛАДИ ОДЕРЖАННЯ -
ПРИКЛАД 1 2-(3-Бромфеніл)-7-(4-трет-бутилциклогексил)-5-етилімідазо|5,1-4(1,2,тгриазин-4(ЗН)-он ші - о сн, . и?
НМ - - М о У "М й а М їз 50 3е)
ВІ
- о нс сн їй нс й 60 77Омг (1,62ммоль, Текв.) Прикладу ЗбА суспендували в 7Омл дихлоретану і додавали З37Змг (2,45ммоль, 1,5екв.) оксихлориду фосфору. Суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом З годин.
Потім додавали ще 37Змг оксихлориду фосфору і перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником 65 протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, додавали етилацетат і насичений Мансо з (вод).
Органічну фазу промивали насиченим МансСоО»з (вод), водою і насиченим водним розчином хлориду натрію,
сушили над сульфатом натрію і упарювали до суха у вакуумі. Продукт очищали і ізомери розділяли за допомогою хроматографії (флеш, або колонкова хроматографія, або препаративна ВЕРХ).
Вихід. 15бмг (21905) цис-ізомер 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,8 (с, 9Н), 1,1 (м, 2Н), 1,2 (т, ЗН), 1,5 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2,2 (м, 2Н), 2,9 (к, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 8,1 (м, 1Н), 11,8 (с, 1Н)м.ч..
ПРИКЛАД 2 7-(д-трет-Бутилциклогексил)-2-циклопропіл-5-етилімідазої5,1-4(1,2,Цтриазин-4(ЗН)-он
З
НИ шт М ул с о
З он не ? 3 (22) «
Аналогічно методиці Прикладу 1, 464мг (1,29ммоль) неочищеного 4-трет-бутил-М-І(1-(3-циклопропіл-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)іпропіл|циклогексанкарбоксаміду, 200мг - (1,29ммоль) оксихлориду фосфору перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом З годин, ою використовуючи пропорційні кількості розчинників. Одержану суміш розділяли на ізомери за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту циклогексан/етилацетат 5/1, 2/1. їч-
Вихід: 20мг (4,596) цис-ізомер 7ТН-ЯМР (200МГгЦц, ДМСО-йв): 5-0,82 (с, 9Н), 0,93-1,11 (м, 5Н), 1,18 (т, ЗН), 1,44-2,18 (м, 9Н), 2,83 (к, 2Н), 3,33 (м, 1Н), 11,62 (с, 1Н, МН) м.ч.. «
ПРИКЛАДИ З і 4 2-трет-Бутил-7-(4-трет-бутилциклогексил)-5-етилімідазої5,1-Щ(1,2,триазин-4(ЗН)-он т с ин. шко су; СН, и? : лк
Й ще од. ч Не: Ме шт с ЧИ м
СПЕ зе М, М їз 4. 7 й
Н я в й щи Тк. льне С ко гл ік вай АЖ ЕЕ З я че во «є Й шк ТЕ
Аналогічно методиці Прикладу 1, З77мМг (1,00ммоль) неочищеного 4-трет-бутил-М-(1-(З-трет-бутил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл)/пропіл|Іциклогексанкарбоксаміду, 184мг бо (1,20ммоль) оксихлориду фосфору перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом З годин,
використовуючи пропорційні кількості розчинників. Одержану суміш розділяли на чисті цис- і транс-ізомери за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту циклогексан/етилацетат 10/1,5/1.
Вихід: 22мг (6,1395) цис-ізомер (Приклад 3) 7ТН-ЯМР (200МГгЦц, ДМСО-йв): 5-0,82 (с, 9Н), 0,95-1,12 (м, 71Н), 1,18 (т, ЗН), 1,28 (с, 9Н), 1,46-1,72 (м, 6Н), 2,09-2,23 (м, 2Н), 2,85 (к, 2Н), 3,43 (м, 1Н), 11,22 (с, 1Н, МН) м.ч..
Вихід: бОмг (17965) транс-ізомер (Приклад 4) "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-де): 5-0,87 (с, 9Н), 0,93-1,12 (м, ЗН), 1,18 (т, ЗН), 1,03 (с, 9Н), 1,48-2,07 (м, 6Н), 2,83 (к, 2Н), 2,98 (м, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАДИ 5 і 6 7-(д-трет-Бутилциюіогексил)-2-циклопентил-5-етилімідазої|5,1-4(1,2,Атриазин-4(ЗН)-он в сн, ни - М 20 А АМ й с 25 о
Н с б 30 | сн, «
Й ів) 3 Аналогічно методиці Прикладу 1, З50мМг (0,90ммоль) неочищеного /-їче 4-трет-бутил-М-(1-(3-дциклопентил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл)/пропіл|циклогексанкарбоксаміду, 140Омг (0,90ммоль) оксихлориду фосфору перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом З годин, використовуючи- пропорційні кількості розчинників. Ізомери розділяли за допомогою хроматографії. «
Вихід: 21мг (6,396) цис-ізомер (Приклад 5) 40 ТН-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-0,82 (с, 9Н), 0,98-1,12 (м, 1), 1,18 (т, ЗН), 1,44-2,01 (м, 14Н), в с 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,77-2,98 (м, ЗН), 3,40 (м, 1Н) м.ч.. "» Вихід: Зімг (17965) транс-ізомер (Приклад 6) п "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-0,86 (с, 9Н), 1,03-1,26 (м, БН, т при 1,17), 1,45-2,18 (м, 14Н), 2,74-3,03 (м, ЗН) м.ч.. -1 ПРИКЛАДИ ?7 і 8 7-(д-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-2-фенілімідазої|5,1-4(1,2,А)триазин-4(ЗН)-он 1 - їз 50 3е)
Ф) іме) 60 б5
НМ шо М су ї 2 н.с з " сн
З с
Спосіб а) о
Аналогічно методиці Прикладу 1, 150мг (0,39ммоль) Прикладу 40А, 25Омг (1,61ммоль) оксихлориду фосфору перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом З годин, використовуючи пропорційні кількості розчинників. Ізомери розділяли за допомогою хроматографії.
Вихід: 2бмг (1895) транс-ізомер (Приклад 7) Ге)
ТН-ЯМР (З00МГц, ДМСО): 5-0,87 (с, 9Н), 1,03-1,28 (м, ЗН), 1,23 (т, ЗН), 1,52-1,72 (м, 2Н), 1,78-1,93 « (м, 2Н), 1,99-2,10 (м, 2Н), 2,90 (к, 2Н), 3,07-3,21 (м, 1Н), 7,51-7,67 (м, ЗН), 7,93-8,02 (м, 2Н), 11,95(с, 1Н) м.ч..
Вихід: 11мг (895) цис-ізомер (Приклад 8) -
ТН-ЯМР (З00МГц, ДМСО): 85-0,83 (с, 9Н), 1,00-1,16 (мн), 1,22 (т, ЗН), 1,44-1,79 (м, 6Н), 2,11-2,23 ю (м, 2Н), 2,90 (к, 2Н), 3,49-3,59 (м, 1Н), 7,47-7,60 (м, ЗН), 7,91-7,98 (м, 2Н) м.ч..
Спосіб б) для одержання Прикладу 8 - 7-(цис-4-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-2-фенілімідазої|5,1-Ц(1,2,триазин-4(ЗН)-он нс « г. - с . "» ни як ри - зи 1 - їз 50 3е) 25 Н С сн, (Ф, З ю сн, 60 2,2г (5,55ммоль, Текв.) Прикладу 54А суспендували в 50мл дихлоретану і додавали 3,62г (23,2ммоль, 4екв.) оксихлориду фосфору. Суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, додавали дихлорметан і органічну фазу гасили водою, промивали водою, сушили над сульфатом магнію і упарювали до суха у вакуумі. Твердий залишок промивали діетиловим етером, фільтрували і сушили. бо Вихід: 1,02г (49965)
7Н-ЯМР ідентичний приведеному вище (дивіться спосіб а).
Спосіб в) для одержання Прикладу 8 2045г (00Омоль) 6-(1-Амінопропіл)-3-феніл-1,2,4-триазин-5(4Н)-ону (Приклад З4А) розчиняли в дихлоретані, додавали 502г (5,08моль) триетиламіну і 19,8г (0,1Омоль) цис-4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду. Розчин перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом трьох годин, потім додавали 20,42г (0,1З3моль) оксихлориду фосфору. Розчин перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом ще 4 годин і після охолодження до кімнатної температури додавали воду, гідроксид натрію і потім дихлорметан. Органічну фазу упарювали до суха у вакуумі і залишок 70 розтирали з діетиловим етером і фільтрували. Тверду речовину розчиняли в метанол (7595)/дихлорметан (25905), дихлорметан упарювали у вакуумі, і кристалізований продукт фільтрували і сушили.
Вихід: 17,8г (5290) 7Н-ЯМР ідентичний приведеному вище (дивіться спосіб а).
ПРИКЛАД 9 7-(цис-4-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-2-(1-нафтил)імідазої5,1-4(1,2,триазин-4(ЗН)-он
З ни дО М щеня М й с фу М" (о) (22) « «-
Н ів)
Н с з і - 3-7 СН,
Розчин 200мг (0,45ммоль) Прикладу 41А і 104мг (0,67ммоль) оксихлориду фосфору в 1Омл 1,2-дихлоретану « перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Після обробки аналогічно до - с методики приведеної в Прикладі 1, одержували твердий продукт. а Вихід: 172мг (8996) "» Температура плавлення: 20390. "НА-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-11,9 (с, 1Н), 8,3-7,5 (м, 7Н), 3,5 (м, 1Н), 2,9 (к, 9-7,5Гц, 2Н), 21 (м, 2Н), 1,7-1,5 (м, 6Н), 1,3 (т, У-7,5Гц, ЗН), 1,0 (м, 1Н), 0,8 (с, 9Н) м.ч.. і ПРИКЛАД 10 «сл 7-(цис-4-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-2-(4-метилфеніл)імідазої|5,1-4(1,2,4І-триазин-4(ЗН)-он - їз 50 3е)
Ф) іме) 60 б5 сн,
НМ ше Ч
Ам й
М не сн. » НІС сн,
Аналогічно методиці Прикладу 1, 1750мг (4,2бммоль) Прикладу 52А, 980мг (6,39ммоль) оксихлориду фосфору перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом ночі, використовуючи пропорційні кількості розчинників. сч
Вихід: 40мг (296) о) "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,8 (т, 9Н), 1,1 (м, 1Н), 1,2 (т, ЗН), 1,6 (м, 6Н), 2,2 (м, 2Н), 2,4 (с,
ЗН), 2,9 (к, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 7,9 (м, 2Н), 11,7 (с, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАД 11 Ф зо 7-(цис-4-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-2-(4-нітрофеніл)імідазо(|5,1-Ц(1,2,Атриазин-4(ЗН)-он « «- сн, ю і - нм й М з АМ й « їн - с . » п
О.М 2 -І 1 - сн, вом Нзе сн, 3е) 598мг (1,35ммоль) Прикладу 5З3А суспендували в метанолі і додавали 1Омл гідроксиду натрію (10905 у воді).
Суміш перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом ночі. Після охолодження до кімнатної 59 температури, метанол упарювали у вакуумі, залишок розчиняли в етилацетаті, органічну фазу промивали водою
ГФ) і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і упарювали до суха у вакуумі. т Вихід: 58Омг (кількісно) "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,8 (с, 9Н), 1,1 (м, 1), 1,2 (т, ЗН), 1,5-1,7 (м, 6Н), 2,2 (м, 2Н), 2,9 во (Кк, 2Н), 3,6 (м, 1Н), 8,2 (м, 2Н), 8,4 (м, 2Н), 12,1 (с, 1Н) м.ч..
ПРИКЛАДИ 12 і 13 7-(д-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-2-(3З-фторфеніл)імідазої|5,1-4(1,2,А)триазин-4(ЗН)-он б5
, сн, ни ше М 70 зи й 2 н.е СН, 37 СН
З
І с 50Омг (2,01ммоль) Прикладу 25А суспендували в 2Омл дихлоретану і додавали ЗОбмг (3,02ммоль) триетиламіну і 408мг (2,01ммоль) 4-трет.-бутилциклогексанкарбонілхлориду. Суміш перемішували при кімнатній і) температурі протягом однієї години, потім додавали 46бЗмг (3,02ммоль) оксихлориду фосфору. Суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури, додавали етилацетат і насичений Мансо» (вод). Органічну фазу промивали насиченим МансСо»з Ге! зо (вод), водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і упарювали до суха у вакуумі. Продукт очищали за допомогою хроматографії. -
Вихід: ЗЗмг (495) цис-продукт (Приклад 12) - "ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-0,8 (с, 9Н), 1,0 (м, 1), 1,2 (т, ЗН), 1,5-1,7 (м, 6Н), 2,2 (м, 2Н), 2,9 (Кк, 2Н), 3,6 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,8 (м, 2Н), 12,0 (ш с, 1Н) м.ч.. о
Вихід: 29мг (496) транс-продукт (Приклад 13) ї- 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-0,8 (с, 9Н), 1,1 (м, 71Н), 1,2 (т, ЗН), 1,6 (м, 4Н), 1,9 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 2,9 (к, 2Н), 3,1 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,8 (м, 2Н) м.ч..
ПРИКЛАД 14 « цис-3-(7-(4-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-4-оксо-3,4-дигідроімідазої|5,1-П(1,2,41-триазин-2-іл|Ібензонітрил - - о сн ;» З
НМ рин т М й Ме не «М - М їз 50 3е) о сн, ю нс сн, 60
Аналогічно методиці Прикладів 12 і 13, використовували 1,09г (4,27ммоль) Прикладу 51А, 0,86г (4,27ммоль) цис-4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду і пропорційні кількості інших реагентів.
Вихід: 0,70Ог (4190) в "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,8 (с, 9Н), 1,1 (м, 1), 1,2 (т, ЗН), 1,5-1,7 (м, 6Н), 2,2 (м, 2Н), 2,9 (Кк, 2Н), 3,6 (м, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 8,3 (м, 1Н), 8,4 (м, 1Н), 11,9 (с, 1Н) м.ч..
Claims (5)
1. Сполуки загальної формули (І) а Сн НМ -- м Ак ЯМ. ж 1 М Е в: в якій В" означає (Сев-Сі0о)-арил, який є необов'язково заміщеним однаковими або різними залишками, що 75 вибирають з групи, яка містить галоген, (С.-Су)-алкіл, трифторметил, ціано, нітро і трифторметокси, або означає (С.4-Св)-алкіл, який є необов'язково заміщеним 3-10--ленним карбоциклілом, або означає 3-10--ленний карбоцикліл, який є необов'язково заміщеним однаковими або різними (С4-С))-алкільними залишками, і В2 означає 4-трет-бутилциклогекс-1-ил, і їх солі, гідрати і/або сольвати.
2. Сполуки згідно з пунктом 1, де В! означає нафтил або означає феніл, який є необов'язково заміщеним однаковими або різними атомами галогену.
3. Сполуки згідно з пунктом 1 або 2, де В? означає цис-4-трет-бутилциклогекс-1-ил. сч в
4. Сполуки згідно з будь-яким одним з пунктів 1 - З для терапевтичного і/або профілактичного застосування.
5. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку згідно з будь-яким одним з пунктів 1 - З |і Го) фармацевтично прийнятний розріджувач. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних б зо мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «І «- ІС)
м. -
с . и? -І 1 - щ» 3е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0113344.6A GB0113344D0 (en) | 2001-06-01 | 2001-06-01 | Novel heterocycles 3 |
PCT/EP2002/005436 WO2002098879A1 (en) | 2001-06-01 | 2002-05-17 | Imidazotriazinones derivatives and their use against inflammatory processes and/or immune diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA75149C2 true UA75149C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=9915717
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20031213199A UA75149C2 (en) | 2001-06-01 | 2002-05-17 | Imidazotriazinones derivatives and pharmaceutical composition based thereon |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7115602B2 (uk) |
EP (1) | EP1399447A1 (uk) |
JP (1) | JP2004536078A (uk) |
KR (1) | KR20040023605A (uk) |
CN (1) | CN1512993A (uk) |
BG (1) | BG108381A (uk) |
BR (1) | BR0210910A (uk) |
CA (1) | CA2449095A1 (uk) |
CO (1) | CO5540381A2 (uk) |
CZ (1) | CZ295609B6 (uk) |
EC (1) | ECSP034872A (uk) |
EE (1) | EE200300570A (uk) |
GB (1) | GB0113344D0 (uk) |
GT (1) | GT200200099A (uk) |
HR (1) | HRP20031090A2 (uk) |
HU (1) | HUP0400773A3 (uk) |
MX (1) | MXPA03010985A (uk) |
NO (1) | NO20035324D0 (uk) |
NZ (1) | NZ529848A (uk) |
PE (1) | PE20030231A1 (uk) |
PL (1) | PL366906A1 (uk) |
RU (1) | RU2003138078A (uk) |
SK (1) | SK14672003A3 (uk) |
SV (1) | SV2003001061A (uk) |
UA (1) | UA75149C2 (uk) |
UY (1) | UY27312A1 (uk) |
WO (1) | WO2002098879A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200309111B (uk) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2388111A (en) * | 2002-05-01 | 2003-11-05 | Bayer Ag | Novel imidazotriazinone compounds |
GB2388594A (en) * | 2002-05-16 | 2003-11-19 | Bayer Ag | Imidazo-triazine PDE 4 inhibitors |
FR2850653A1 (fr) * | 2003-02-04 | 2004-08-06 | Univ Pasteur | Derives de pyrazolotriazine, procede de preparation et utilisations |
JP2006219374A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Pde7阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体 |
TW200745106A (en) * | 2005-10-03 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2012123406A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Novel use of imidazotriazinones |
WO2013156231A1 (en) * | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Use of imidazotriazinones in neuropathic pain |
WO2015144598A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Treatment of cognitive disorders |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE791025A (fr) | 1971-11-19 | 1973-05-07 | Allen & Hanburys Ltd | Composes heterocycliques |
GB1457873A (en) | 1973-01-04 | 1976-12-08 | Allen & Hanburys Ltd | Imidazotriazines |
DK109578A (da) | 1977-03-25 | 1978-09-26 | Allen & Hanburys Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser |
AU738675B2 (en) * | 1997-11-12 | 2001-09-20 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 2-phenyl-substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
DE19827640A1 (de) * | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
CA2323008C (en) * | 1999-10-11 | 2005-07-12 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
-
2001
- 2001-06-01 GB GBGB0113344.6A patent/GB0113344D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-17 EE EEP200300570A patent/EE200300570A/xx unknown
- 2002-05-17 WO PCT/EP2002/005436 patent/WO2002098879A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-17 PL PL02366906A patent/PL366906A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 MX MXPA03010985A patent/MXPA03010985A/es unknown
- 2002-05-17 HU HU0400773A patent/HUP0400773A3/hu unknown
- 2002-05-17 RU RU2003138078/04A patent/RU2003138078A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 CZ CZ20033275A patent/CZ295609B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 NZ NZ529848A patent/NZ529848A/en unknown
- 2002-05-17 JP JP2003502000A patent/JP2004536078A/ja active Pending
- 2002-05-17 UA UA20031213199A patent/UA75149C2/uk unknown
- 2002-05-17 SK SK1467-2003A patent/SK14672003A3/sk unknown
- 2002-05-17 EP EP02743040A patent/EP1399447A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-17 KR KR10-2003-7015526A patent/KR20040023605A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 BR BR0210910-7A patent/BR0210910A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 CA CA002449095A patent/CA2449095A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-17 CN CNA028110528A patent/CN1512993A/zh active Pending
- 2002-05-28 UY UY27312A patent/UY27312A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 GT GT200200099A patent/GT200200099A/es unknown
- 2002-05-30 US US10/160,352 patent/US7115602B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-31 PE PE2002000464A patent/PE20030231A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-31 SV SV2002001061A patent/SV2003001061A/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-11-24 BG BG108381A patent/BG108381A/bg unknown
- 2003-11-24 ZA ZA200309111A patent/ZA200309111B/en unknown
- 2003-11-28 NO NO20035324A patent/NO20035324D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-01 EC EC2003004872A patent/ECSP034872A/es unknown
- 2003-12-10 CO CO03108302A patent/CO5540381A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-29 HR HR20031090A patent/HRP20031090A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-10-12 US US10/964,380 patent/US20050065153A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL366906A1 (en) | 2005-02-07 |
US20030139415A1 (en) | 2003-07-24 |
KR20040023605A (ko) | 2004-03-18 |
JP2004536078A (ja) | 2004-12-02 |
NZ529848A (en) | 2006-02-24 |
CA2449095A1 (en) | 2002-12-12 |
ECSP034872A (es) | 2004-01-28 |
RU2003138078A (ru) | 2005-05-27 |
US20050065153A1 (en) | 2005-03-24 |
ZA200309111B (en) | 2004-11-24 |
PE20030231A1 (es) | 2003-05-16 |
CO5540381A2 (es) | 2005-07-29 |
BG108381A (bg) | 2004-11-30 |
HUP0400773A3 (en) | 2007-09-28 |
SV2003001061A (es) | 2003-03-18 |
EE200300570A (et) | 2004-04-15 |
MXPA03010985A (es) | 2004-10-28 |
SK14672003A3 (sk) | 2004-08-03 |
NO20035324L (no) | 2003-11-28 |
CN1512993A (zh) | 2004-07-14 |
HUP0400773A2 (hu) | 2004-07-28 |
CZ20033275A3 (en) | 2004-03-17 |
NO20035324D0 (no) | 2003-11-28 |
HRP20031090A2 (en) | 2005-08-31 |
GB0113344D0 (en) | 2001-07-25 |
EP1399447A1 (en) | 2004-03-24 |
WO2002098879A1 (en) | 2002-12-12 |
BR0210910A (pt) | 2004-06-08 |
UY27312A1 (es) | 2003-02-28 |
GT200200099A (es) | 2003-02-13 |
CZ295609B6 (cs) | 2005-08-17 |
US7115602B2 (en) | 2006-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5529852B2 (ja) | 置換アミド、その製造法及びBtkインヒビターとしての使用 | |
JP3110765B2 (ja) | ピリド[2,3−d]ピリミジン誘導体及びその医薬組成物 | |
CA2832996C (en) | Tricyclic triazole compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors | |
IL297499A (en) | Transmuted aminothiazoles as dgkzeta inhibitors for immune activation | |
TW201718543A (zh) | 作爲bace1抑制劑之2-胺基-3-氟-3-(氟甲基)-6-甲基-6-苯基-3,4,5,6-四氫吡啶 | |
KR20040048920A (ko) | 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(gsk저해제)로서의 헤테로아릴 아민 | |
EP3302484B1 (en) | 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors | |
EP3174884B1 (en) | 6,7-dihydropyrazolo[1,5- ]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglu2 receptors | |
UA75149C2 (en) | Imidazotriazinones derivatives and pharmaceutical composition based thereon | |
JP2024523623A (ja) | Nlrp3インフラマソーム阻害剤 | |
HU201061B (en) | Process for producing new dihydropyridine derivatives | |
AU2010234650A1 (en) | Indole derivatives and methods for antiviral treatment | |
ES2242031T3 (es) | 5-etil-imidazotriazinonas. | |
JP2005531550A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての5−エチル−イミダゾ(5,1−f)(1,2,4)トリアジン−4(3h)−オン | |
EP1399439B1 (en) | 2-heteroaryl-imidazotriazinones and their use in the treatment of inflammatory or immune diseases | |
JP2002308877A (ja) | ピロロキノリン化合物及びその製造法 | |
JP2024095612A (ja) | 医薬組成物 | |
AU2002344351A1 (en) | Imidazotriazinones derivatives and their use against inflammatory processes and/or immune diseases | |
EP1504008A1 (en) | 7-aminoimidazotriazones |