BG108381A

BG108381A - Имидазотриазинонови производни и тяхното използване срещу възпалителни процеси и/или болести на имунната система

Info

Publication number: BG108381A
Application number: BG108381A
Authority: BG
Inventors: Cristina Alonso-Alija; Heike Gielen; Martin Hendrix; Ulrich Niewoehner; Dagmar Schauss; Hilmar Bischoff; Nils Burkhardt; Volker Geiss; Karl - Heinz Schlemmer; Nigel Cuthbert; Mary Fitzgerald; Graham Sturton
Original assignee: Bayer Aktiensegellschaft
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2003-11-24
Publication date: 2004-11-30
Also published as: ECSP034872A; EE200300570A; RU2003138078A; SK14672003A3; BR0210910A; NO20035324L; NO20035324D0; CA2449095A1; KR20040023605A; HUP0400773A2; CZ20033275A3; ZA200309111B; JP2004536078A; US20050065153A1; US7115602B2; US20030139415A1; WO2002098879A1; HRP20031090A2; GT200200099A; CO5540381A2

Abstract

Изобретението се отнася до 7-(4-трет-бутил-циклохексил) - имидазотриазинони, до методи за тяхното получаване и до използването им в медикаменти, по-специално за лечение и/или профилактика на възпалителни процеси и/или болести на имунната система. а

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до 7-(4-7ирети-бутил-циклохексил)имидазотриазинони, до методи за тяхното получаване и до използването им в медикаменти, по-специално за лечение и/или профилактика на възпалителни процеси и/или болести на имунната система.

Фосфодиестеразите (PDEs) са фамилия ензими, отговорни за метаболизма на вътремолекулните втори посредници сАМР (цикличен аденозин монофосфат) и cGMP (цикличен гуанозин монофосфат). PDE 4, като една сАМР специфична PDE, катализира превръщането на сАМР в АМР и е главната, ако не и единствената изоформа на фосфодиестеразните ензими, участващи във възпалителните и имунни клетъчни видовете. Инхибирането на тези ензими води до акумулиране на сАМР, което предизвиква инхибиране в тези клетки на редица проинфламаторни функции. Неконтролираното произвеждане на възпалителни медиатори може да доведе до остро и хронично възпаление, до увреждане на тъкани, до полиорганово поразяване и до смърт. От друга страна повишаването на фагоцитния сАМР води до инхибиране на произвеждането на кислородни радикали. Тази клетъчна функция е по-чувствителна от други, например като като агрегацията или ензимното освобождаване.

Сега е признато, че астмата и COPD (хронична обструктивна белодробна болест) са хронични възпалителни белодробни болести. В случая е астмата еозинофилът е преобладаваща инфилтрираща клетка. Счита се, че допълнителното освобождаване на супероксидни радикали, както и увреждането на катионни протеини от тези инфилтриращи клетки играят роля в прогресирането на болестта и развиването на дихателна хиперактивност.

Напротив, при COPD неутрофилът е преобладаващия възпалителен клетъчен вид, откриващ се в дробовете на страдащите от тази болест. Счита се, че действието на медиатори и протеази, освободени в белодробната среда води до необратима обструкция на дихателните пътища, наблюдавана при COPD. Поточно, действието на протеази при разграждането на билодробния матрикс води до по-малко на брой алвеоли и вероятно е главната причина за ускорено продължително влошаване на белодробната функция, наблюдавано при тази болест.

Очаква се лечението е инхибитор на PDE 4 да намали обременяването с инфламаторни клетки в белите дробове и при двете болести [М. S. Barnette, PDE 4 inhibitors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease, в: Progress in Drug Research, Birkhauser Verlag, Basel, 1999, pp. 193-229; H. J. Dyke and J. G. Montana, The therapeutic potential of PDE 4 inhibitors, Exp. Opin. Invest. Drugs 8, 1301-1325 (1999)].

Доколкото PDE 4-инхибиторите обикновено предизвикват също и странични ефекти като повръщане, показано е, че тези странични ефекти са във връзка с афинитета към мястото на свързване с голям афинитет за ролипрам и емезисът намалява при съединения с намален афинитет към това място на свързване (J. Med. Chem. 1996, 39, 120-125).

WO 99/24433 и WO 99/67244 описват 2-фенилимидазотриазинони като синтетични междинни съединения за синтеза на 2-(аминосулфонил-фенил)-имидазотриазинони като инхибитори на cGMP-метаболизиращи фосфодиестерази.

Патент на САЩ No. 4,278,673 разкрива 2-арилимидазотриазинони с инхибираща сАМР фосфодиестерази активност за лечение на астма.

Настоящото изобретение се отнася до съединения с обща формула (I)

(I) в която

R¹ означава (Сб-Сю)-арил, който е евентуално заместен с

еднакви или различни остатъци, избрани от групата, състояща се от халоген, (С1-С₄)-алкил, трифлуорометил, циано, нитро и трифлуорометокси, или означава (СгС8)-алкил, който е евентуално заместен с 3- до

10-членен карбоциклил, или означава 3- до 10-членен карбоциклил, който е евентуално заместен с еднакви или различни (С]-С4)-алкилови остатъци, и

R означава 4-я?/>ет-бутил-циклохекс-1-ил,

Друго изпълнение на изобретението се отнася до съединения с обща формула (I), в която

R¹ означава нафтил, или означава фенил, който е евентуално заместен с еднакви или различни халогенни атоми и

R² има посоченото по-горе значение.

Друго изпълнение на изобретението се отнася до съединения с обща формула (I), в която R¹ има посоченото по-горе значение, и R означава цис-4-я7/?е/и-бутил-циклохекс-1-ил.

Съединенията съгласно това изобретение могат също да бъдат представени под формата на техните соли, хидрати и/или солвати.

Най-общо тук могат да бъдат споменати солите е органична или неорганични бази или киселини.

В контекста на настоящото изобретение предпочитани са физиологично приемливите соли.

Физиологично приемливи соли могат също така да бъдат солите на съединенията съгласно това изобретение с неорганични или органични киселини. Предпочитани соли са тези с неорганични киселини, например като солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина или сярна киселина или солите с органични карбоксилни или сулфонови киселини, например като оцетна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, малонова киселина, лимонена киселина, винена киселина, етансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, толуенсулфонова киселина или нафталендисулфонова киселина. Предпочитани пиридинови соли са солите в комбинация с халоген.

Съединенията съгласно това изобретение могат да съществуват в стереоизомерни форми, които или се отнасят като образ и огледален образ (енантиомери), или не се отнасят като образ и огледален образ (диастереомери). Изобретението се отнася и до енантиомерите и до рацематите, както и до чистите диастереомери и до техните смеси. Рацематите, както и диастереомерите чогат да бъдат разделени на стереоизомерно еднородни компоненти съгласно известните методи.

Особено предпочитани са съединения с обща формула (I), в която R¹ означава 1-нафтил или 3-хало-фенил.

Хидратите на съединенията от изобретението са стехиометрични състави на съединенията с вода, например като хеми-, моно- или дихидрати.

Солватите на съединенията от изобретението или техните соли са стехиометрични състави на съединенията с разтворители.

(СгС^-алкил и (СгСд)-алкил най-общо представляват правоверижни или разклонени алкилови остатъци съответно с 1 до 8 или с 1 до 4 въглеродни атома. Алкиловите остатъци мотгат да бъдат наситени или частично ненаситени, т.е. да съдържат една или повече двойни и/или тройни връзки. Предпочитани са наситените алкилови остатъци. Като примери могат да бъдат споменати следните алкилови остатъци: метил, етил, н-пропил, изопропил, алил, пропаргил, трет-бутил, пентил, хексил, хептил и октил, (Сб-Ст)-Арил най-общо представлява ароматен остатък с 6 до 10 въглеродни атома. Предпочитани са фенилът и нафтилът.

3- до 10-членен карбоциклил най-общо представлява моноили полициклен карбоциклен остатък с 3 до 10 пръстенни атома. Предпочитан е 3- до 8-членния карбоциклил. Предпочитани са моно- и бициклени карбоциклилови остатъци. Особено предпочитани са моноциклените карбоциклилови остатъци. Карбоциклиловите остатъци могат да бъдат наситени или частично ненаситени. Предпочитани са наситените карбоциклилови остатъци. Особено предпочитани са (С₃-Сю)-циклоалкил и (С₄-С₇)циклоалкиловите остатъци. Като примери могат да бъдат споменати следните карбоциклилови остатъци: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклохексил, циклохептил, норборн-1-ил, норборн-2-ил, норборн-7-ил, норборн-

2-ен-7-ил, циклооктил, кубил, циклононил, циклодецил, декалинил, адамант-1-ил, адамант-2-ил.

Халоген най-общо представлява флуоро, хлоро, бромо и йодо. Предпочитани са флуоро, хлоро и бромо. Особено предпочитани са флуоро и хлоро.

Ако не е указано друго, когато групите в съединенията от изобретението са евентуално заместени, предпочита се обикновено заместването с до три еднакви или различни остатъци.

Освен това изобретението предоставя метод за получаване на съединенията с обща формула (I) съгласно изобретението, характеризиращ се с това, че съединения с обща формула (II)

O-L (II) в която

R² е както е определен по-горе и

L представлява правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до въглеродни атома, се кондензират със съединения с обща формула (III)

NH

R^1/^NH x HCI (HI)

В която

R¹ е както е определен по-горе, за предпочитане с използване на етанол като разтворител, до съединенията с обща формула (IV), ,СН

в която R¹ и R² са както са определени по-горе, които могат след изолиране евентуално да бъдат подложени на взаимодействие с дехидратиращ реагент, за предпочитане фосфорен окситрихлорид до получаване на съединенията с обща формула (I).

Съединенията с обща формула (IV) могат да бъдат получени алтернативно чрез [А] кондензация на съединения с обща формула (Па),

н.

о (Па) в която

L е както е определен по-горе, със съединения с обща формула (III) до съединения с обща формула (IVa),

HN

CH₃

NH

CH₃ (IVa)

В която

R¹ е както е определен по-горе, за предпочитане с използване на етанол като разтворител, [В] последвана от хидролиза на съединенията с обща формула (IVa) до съединения с обща формула (V),

в която

R¹ е както е определен по-горе, [С] и накрая чрез кондензация на съединенията с обща формула (V) със съединения с обща формула (VI),

R' (VI) в която

R² е както е определен по-горе, и

Т представлява отцепваща се група, за предпочитане хлор.

Методът съгласно изобретението може да бъде илюстриран чрез използване на следващата схема като пример:

Разтворителите, подходящи за отделните етапи, са търговски продукти органични разтворители, които не се променят в условията на реакцията. Те включват предпочитано етери като диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликол диметилетер, или въглеводороди като безен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан, или фракции на минерални масла, или халогенирани въглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетра10 хлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензен, или етилацетат, диметилформамид, хексаметилфосфорен триамид, ацетонитрил, ацетон, диметоксиетан или пиридин. Възможно е също да се използват смеси от споменатите по-горе разтворители. За реакцията П/Па + III -> IV/IVa особено предпочитание се отдава на етанола, а за циклизацията IV —> I - на дихлороетана.

Най-общо реакционната температура може да варира в относително широки граници. Обикновено реакцията се извършва в интервала от -20°С до 200°С, за предпочитане от 0°С до 100°С.

Етапите на метода съгласно изобретението обикновено се провеждат при атмосферно налягане. Възможно е, обаче да се работи при повишено или при понижено налягане (например в интервала от 0.5 до 5 bar).

Съединенията е обща формула (IVa) за предпочитане се хидролизират до съединения с обща формула (V) в кисела среда, например в кипяща 2N солна киселина.

Съединенията с обща формула (V) се кондензират със съединенията е обща формула (VI) до съединения с обща формула (IV) в инертни разтворители и, ако е уместно, в присъствието на © база.

Подходящите инертни разтворители са търговските продукти органични разтворители, които не се променят в условията на реакцията. Те включват предпочитано етери като диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликол диметилетер, или въглеводороди като безен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан, или фракции на минерални масла, или халогенирани въглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензен, или етилацетат, диметилформамид, хексаметилфосфорен триамид,

ацетонитрил, ацетон, диметоксиетан или пиридин. Възможно е също да се използват смеси от споменатите по-горе разтворители.

Подходящите бази обикновено са хидриди на алкални метали или алкоксиди на алкални метали, например като натриев хидрид или калиев wpew-бутоксид, или циклични амини, например като пиперидин, пиридин, диметиламинопиридин или (С1-С4)- алкиламини, например като триетиламин. Предпочитание се отдава на триетиламин, пиридин и/или диметиламинопиридин.

Базата обикновено се използва в количество от 1 mol до 4 mol, за предпочитане от 1.2 mol до 3 mol - при всеки случай по отношение на 1 mol от съединението с формула (V).

Реакционната температура може да варира в относително широки граници. Най-общо реакцията се извършва в интервала от -20°С до 200°С, за предпочитане от 0°С до 100°С.

Някои съединения с обща формула (II) са известни или са нови и могат да се получат чрез превръщане на съединения с обща формула (VI)

R²-CO-T (VI) в която

R² е както е определен по-горе и

Т представлява халоген, за предпочитане хлор, първоначално чрез взаимодействие с α-аминомаслена киселина в инертни разтворители, ако е уместно в присъствието на база и триметилсилилхлорид в съединения с обща формула (VII), в която (VII)

R² е както е определен по-горе, и накрая взаимодействие със съединение е формула (VIII)

(VIII) в която

L е както е определен по-горе, в инертни разтворители, ако е уместно в присъствието на база.

Съединенията с обща формула (Па) могат да бъдат получени аналогично.

Подходящите разтворители за отделните етапи са търговски продукти органични разтворители, които не се променят в условията на реакцията. Те включват предпочитано етери като диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликол диметилетер, или въглеводороди като безен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан, или фракции на минерални масла, или халогенирани въглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензен, или етилацетат, диметилформамид, хексаметилфосфорен триамид, ацетонитрил, ацетон, диметоксиетан или пиридин. Възможно е също да се използват смеси от споменатите по-горе разтворители. Особени предпочитания се отдават на дихлорометана - за първия етап и на смес от тетрахидрофуран и пиридин - за втория етап.

Подходящите бази обикновено са хидриди на алкални метали или алкоксиди на алкални метали, например като натриев хидрид или калиев mpem-бутоксид, или циклични амини, например като пиперидин, пиридин, диметиламинопиридин или (С1-С4)алкиламини, например като триетиламин. Предпочитание се отдава на триетиламин, пиридин и/или диметиламинопиридин.

Реакционната температура обикновено може да варира в относително широки граници. Най-общо реакцията се извършва в интервала от -20°С до 200°С, за предпочитане от 0°С до 100°С.

Съединенията с общи формули (VI) и (VIII) са известни или могат да бъдат получени по обичайните методи.

Съединенията с обща формула (III) са известни или могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединения с обща формула (IX)

R’-Y (IX) в която

R¹ е както е определен по-горе, а

Y представлява циано, карбоксилна, метоксикарбонилна или етоксикарбонилна група, с амониев хлорид в толуен и в присъствието на триметилалуминий в хексан в темперапурния обхват от -20°С до стайна температура, за предпочитане при 0°С и атмосферно налягане и взаимодействие на получения амидин, ако е уместно in situ, с хидразин хидрат.

Съединенията с обща формула (IX) са известни или могат да бъдат получени по обичайните методи.

Съединенията с обща формула (I) инхибират PDE 4, намираща се в мембраните на човешките неутрофили и показват особено благоприятен профил на свързване в сравнение с PDE 4 местата с голям афинитет, свързването към които е отговорно за страничните ефекти, такива като емезиса. Една определена функционална последица от това инхибиране е инхибирането на произвеждането на супероксиден анион от стимулирани човешки неутрофили.

Съединенията с обща формула (I) следователно могат да бъдат използвани в медикаменти за лечение на възпалителни процеси, по-специално на остри и хронични възпалителни процеси и/или болести на имунната система.

Съединенията съгласно изобретението са подходящи за лечение и превенция на възпалителен процес, в това число остър и хроничен възпалителен процес и/или болести на имунната система като емфизем, алвеолит, белодробен шок, всички видове обструктивни белодробни болести (COPD), възрастов респираторен дистрес синдром (ARDS), астма, бронхит, кистозна фиброза, еозинофилен гранулом, артериосклероза, артроза, възпаление на стомашно-чревния тракт, миокардит, костни резорбционни болести, нарушена реперфузия, болест на Crohn, язвен колит, системен лупос еритематозис, захарен диабет тип I, псориазис, анафилактоиден хеморагичен нефрит, хроничен гломерубонефрит, възпалителна болест на червата, атопичен дерматит, други доброкачествени и злокачествени пролиферативни кожни болести, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, пролетен конюнктивит, артериална рестеноза, сепсис и септичен шок, синдром на токсичен шок, реакция на присадки срещу гостоприемник, отхвърляне на алграфт, лечение на медиирана от цитокини хронична дегенерация на тъкани, ревматоиден артрит, артрит, ревматоиден спондилит, остеоартрит, коронарна недостатъчност, миалгии, множествена склероза, малария, СПИН, кахексия, превенция на туморен растеж и тъканна инвазия, левкемия, депресия, отслабване на паметта и остър удар. Съединенията съгласно изобретението са подходящи освен това за намаляване увреждането на инфарктната тъкан след реоксигенация.

Съединенията с формула (I) съгласно изобретението могат да бъдат използвани като компоненти от активни съединения за производство на медикаменти. За целта те трябва да бъдат превърнати по познатите начини в търговски формулировки като таблетки, таблетки с покритие, аерозоли, хапчета, гранули, сиропи, емулсии, суспензии и разтвори чрез използване на инертни нетоксични подходящи във фармацевтично отношение ексципиенти или разтворители. За предпочитане съединенията съгласно изобретението тук се използват в такова количество, че концентрацията им в общата смес да е около 0.5 до около 90% тегловни, като концентрацията между другото зависи от съответните показания за медикамента.

Споменатите по-горе състави се произвеждат например чрез смесване на активните съединения с разтворители и/или ексципиенти, притежаващи горните свойства, като, ако е уместно, се добавят допълнителни емулгатори или диспергатори, а в случая, когато разтворителят е вода, алтернативно може да се добави органичен разтворител.

Прилагането става по обичайните начини, за предпочитане перорално, трансдермално или парентерално, например перлингвално, букално, интравенозно, назално, ректално или инхалационно.

За хуманитарна употреба, в случая на орално прилагане се препоръчва подаването на дози от около 0.001 до 50 mg/kg, за предпочитане от 0.01 mg/kg до 20 mg/kg. В случая на парентерално прилагане, например венозно или назално, букално или инхалационно през слизестите мембрани, се препоръчва да се използват дози от 0.001 mg/kg до 0.5 mg/kg.

Независимо от това, може да се окаже необходимо отклоняване от споменатите по-горе количества и именно в зависимост от телесното тегло или пътя на въвеждане, от индивидуалната реакция към медикамента, от начина на неговото формулиране и от времето или интервалите, през които става приемането му. Така в някои случаи може да е достатъчно да се използва по-малко от споменатото по-горе минимално количество, докато в други да трябва да се надхвърли споменатата горна граница. В случая на прилагане на сравнително високи количества може да е препоръчително разделянето им на няколко отделни дози за деня.

Описание на тестовете

1. Получаване на човешки PMN

Човешки PMN (полиморфонуклеарни неутрофилни левкоцити) се пречистват лесно от периферна кръв. Фосфодиестеразата в тези клетки е локализирана предимно в мембранната фракция. Инхибиращата сила на съединенията срещу това получаване съответства добре на противовъзпалителната активност, определена чрез инхибиране на произвеждането на супероксид.

Кръвта се взима от здрави субекти чрез венозна пунктура и неутрофилите се пречистват чрез седиментация с декстран, центрофугиране с градиент на плътността в Ficoll Histopaque и ресуспендиране в буферирана среда.

2. Анализ на човешка PMN фосфодиестераза

Извършва се върху фракцията от частички от човешки PMN, както е описано по-точно от Souness и Scott [Biochem. J. 291, 389395 (1993)]. Частичковите фракциии се третират с натриев ванадат/глутатион, както е описано от авторите, за да се прояви дискретното стереоспецифично място върху фосфодиестеразния ензим. Прототипичният PDE 4 инхибитор ролипрам има стойност за 1С₅₀ в интервала 450 пМ-1500 пМ, която определя този препарат като така наречениата форма с нисък афинитет [L]. Съединенията от примерите за получаване имат стойности за 1С₅₀ в интервала 0.11 пМ-10,000 пМ.

3. Инхибиране на FMLP-стимулирано произвеждане на аниони от супероксидни радикали

В ямките на микротитърна плака се смесват неутрофили (2.5 х 10⁵ тГ¹) се смесват със цитохром С (1.2 mg/ml). Прибавят се съединенията съгласно изобретението в диметилсулфоксид (DMSO). Във всяка ямка концентрацията на съединенията е в интервала от 2.5 пМ до 10 μΜ, а концентрацията на DMSO е 0.1% обем/обем. След прибавяне на цитохалазин b (5 pg х тГ¹) плаката се инкубира в продължение на 5 минути при 37°С. След това неутрофилите се стимулират чрез прибавяне на 4 х 10‘⁸ М FMLP (N-Formyl-Met-Leu-Phe) и произвеждането на супероксид се определя като инхибируема от супероксид дисмутаза редукция на цитохром С чрез мониторинг на OD₅₅₀ в спектрофотометър Thermomax за микротитърни плаки. Началните скорости се изчисляват като се използва програма Softmax за кинетични изчисления. Празните ямки съдържат 200 единици супероксид дисмутаза.

Инхибирането на произвеждането на супероксид се изчислява както следва:

[ 1 -(Rx-Rb)] ------------------- х 100 (Ro-Rb)

Rx = Стойност в ямката, съдържаща съединението съгласно изобретението

Ro = Стойност в контролната ямка

Rb = Стойност в празната ямка, съдържаща супероксид дисмутаза

Съединенията от примерите за получаване имат стойности за 1С₅₀ в интервала от 0.1 пМ - 10,000 пМ.

4. Анализ на свързване към мястото на свързване с ролипрам (Място с висок PDE 4 афинитет; H-PDE 4 форма) в мембрани от мозаци на плъх

Активността на съединенията на място с висок PDE 4афинитет (H-PDE 4 форма) се измерва лесно чрез определяне на □

тяхната способност да изместват [ Н]-ролипрам от мястото му на свързване в мембрани от мозък на плъх. Активността на това място се счета като мярка за силата на страничния ефект (например стимулиране на секрецията на стомашна киселина, гадене и повръщане).

Анализът на мястото на свързване на ролипрама се извършва основно както е описано от Schneider et al. [Eur. J. Pharmacol. 127, 105-115 (1986)].

5. Индуциран от липополизахарид (LPS) инфлукс на неутрофили в бял дроб на плъх

Интраназалното прилагане на LPS на плъх предизвиква значителен инфлукс на неутрофили в белите дробове, измерим чрез хистологичен или биохимичен (съдържание на миелопероксидаза в клетъчна пелета) анализ 24 часа по-късно на течността от бронхоалвеоларния лаваж. Плъховете се третират с изпитваното съединение или по перорален път се въвежда разредител 1 час преди и 6 часа след интраназалното прилагане на LPS. 24 часа по-късно животните се умъртвяват и дробовете им се промиват с PBS (физиологичен разтвор, буфериран с фосфат). Анализира се броят на неутрофилите и общият брой клетки.

6. Еметичен ефект при мармозетка

Разредител или изпитваното съединение се въвеждат по орален път у мармозетки, които са в съзнание. Един час след подаване на дозата животните се наблюдават за епизоди на повръщане или за анормално поведение. При някои експерименти, ако не се наблюдава неблагоприятен отговор, отделна група животни се тества при 1/2 log повишение на дозата, докато се появят епизоди на повръщане или неблагоприятно поведение. Повисоката доза, при която настъпват епизоди на повръщане или неблагоприятно поведение, се записва като НОВА.

Материали и методи

LC-MS метод А:

LC-параметри: разтвор А: ацетонитрил разтвор В: 0.3 g 30% НС1/1 вода температура на колоната: 50°С;

размери на колоната: С18 2.1 х 150 mm

градиент:	време [мин.]	%А	%В	дебит [ml/мин.]
	0	10	90	0.9
	3	90	10	1.2
	6	90	10	1.2

LC-MS метод В:

LC-параметри: разтвор А: ацетонитрил/0.1% мравчена киселина разтвор В: вода/0.1% мравчена киселина температура на колоната: 40°С размери на колоната: С18 2.1 х 50 mm

градиент:	време [мин.]	%А	%В	дебит [ml/мин.]
	0	10	90	0.5
	4	90	10	0.5
	6	90	10	0.5
	6.1	10	90	1.0
	7.5	10	90	0.5

GC-MS метод A:

Колона:

HP-5 30 m x 320 pm x 0.25 pm

Носещ газ:

Хелий

Форма:

постоянен поток, начален поток: 1.5 ml/мин.

Линейно изменение

на температурата:

начална температура: 60°С начално време: 1 минута скорост: 14°С./минута до 300°С и след това 300°С 2 минути

Ако не е специфицирано друго, се прилагат следните хроматографски условия: Хроматог+рафията се извършва върху силикагел Si 60; за бързата хроматография обичайните условия следват описаните в Still, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978); като елуенти се използват смеси от дихлорометан и метанол или циклохексан и етилацетат. Ако не е специфицирано друго, реакциите се извършват в атмосфера на аргон в безводна среда.

Съкращения:

HPLC = течна хроматография с висока разрешаваща; способност;

MS масспектроскопия;

NMR = ядреномагнитна резонансна спектроскопия;

LC-MS = течна хроматография в комбинация с масспектроскопия;

GC-MS = газова хроматография в комбинация с масспектроскопия;

МеОН = метанол;

DMF = Ν,Ν-диметилформамид;

DMSO = диметилсулфоксид.

Изходни вещества

Пример1А

2-(Ацетиламино)бутанова киселина сн.

но сн

163 g (1,58 mol) 2-аминобутанова киселина се разтварят в оцетна киселина и на капки се прибавят 242 g (2,37 mol) оцетен анхидрид. Сместа се разбърква в продължение на 2 часа при 100°С до завършване на реакцията, след което разтворът се изпарява до сухо във вакуум. Сухият остатък се суспендира в етилацетат, филтрува се и се промива с диетилетер.

Добив: 220 g (96%) ’H-NMR (Метанол-сЦ): δ = 0,97 (t, ЗН), 1,65-1,93 (m, 2Н), 1,99 (s, ЗН), 4,29 (q, 1Н) ppm.

Пример 2A

Етилов 3-(ацетиламино)-2-оксопентаноат

9,2 g (63,4 mmol) 2-(ацетиламино)бутанова киселина се суспендират в 120 ml тетрахидрофуран и се загряват до кипене заедно с 15,0 g (190 mmol) пиридин и малко Ν,Ν-диметиламинопиридин. По време на загряването при кипене се прибавят на капки 17,3 g (127 mmol) етилхлоро(оксо)ацетат. Реакционната смес се загрява при кипене докато вече не се наблюдава отделяне на газ. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се прибавя към ледена вода и органичната фаза се екстрахира с етилацетат. Изсушената органична фаза се изпарява до сухо във вакуум, разтваря се в етанол и разтворът се използва направо в следващата реакция.

Пример ЗА

З-Бромобензенкарбоксимидамид хидрохлорид

1,18 g (22 mmol, 2 екв.) амониев хлорид се суспендират в 40 ml сух толуен в атмосфера на аргон и сместа се охлажда до 0°С. На капки се прибавят 11 ml (22 mmol, 2 екв.) 2М разтвор на триметилалуминий в хексан и реакционната смес се разбърква при стайна температура докато вече не се наблюдава отделяне на газ. След прибавяне на 2,0 g (11 mmol, 1 екв.) 3-бромобензонитрил сместа се разбърква в продължение на една нощ при температура на банята 80°С. След това се охлажда до 0°С и се прибавят 50 ml метанол при допълнително разбъркване 1 час при стайна температура. След филтруване твърдата фаза се промива няколко пъти с метанол, разтворът се изпарява до сухо във вакуум и остатъкът се промива с метанол.

Добив: 2.02 g (78%) ’Η-NMR (DMSO-d₆, 300 ΜΗζ): δ = 7,6 (m, 1Η), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H) ppm.

Пример 4A

4-Флуоробензенкарбоксимидамид хидрохлорид

По аналогия с метода от Пример ЗА се използват 2,0 g (16,5 mmol) 4-флуоробензонитрил и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 2.9 g (100%) ’Η-NMR (DMSO-d₆, 200 ΜΗζ): δ = 7,5 (m, 2Η), 8,0 (m, 2Н) ppm.

Пример 5А

Циклопропанкарбоксимидамид хидрохлорид

хНС1

По аналогия с метода от Пример ЗА се използват 6,71 g (100 mmol) циклопропанкарбонитрил и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 7.3 g (61%)

GC/MS (метод А): време на задържане 3.42 минути, m/z 85,1 [М+Н]⁺

Пример 6А

Циклопентанкарбоксимидамид хидрохлорид

HCI

По аналогия с метода от Пример ЗА се използват 7,51 g (79,0 mmol) циклопентанкарбонитрил и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 3.9 g (33%)

LC-MS (метод А): време на задържане 0.42 минути, m/z 113 [М+Н]⁺

Пример 7А

2,2-Диметилпропанимидамид хидрохлорид

Н.

Н

По аналогия с метода от Пример ЗА се използват 8,31 g (100 mmol) пивалонитрил и пропорционални количества от другите реагенти. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

Добив: 6 g суров продукт

Пример 8А

-Нитробензенкарбоксимидамид хидрохлорид

xHCI

По аналогия с метода от Пример ЗА се използват 30,0 g (203 mmol) 3-нитробензонитрил и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 24.5 g (47%)

LC-MS (метод А): време на задържане 0.40 минути, m/z 166 © [М+Н]⁺

Пример 9 А

-Нафталенкарбоксимидамид хидрохлорид

х HCI g (261 mmol, 2 екв.) амониев хлорид се суспендират в 150 ml сух толуен в атмосфера на аргон и сместа се охлажда до 0°С. На капки се прибавят 130 ml (260 mmol, 2 екв.) 2М разтвор на триметилалуминий в хексан и реакционната смес се разбърква при стайна температура, докато вече не се наблюдава отделяне на газ. След прибавяне на 20 g (130 mmol, 1 екв.) 1-цианонафтален сместа се разбърква в продължение на една нощ при температура на банята 80°С. Сместа се охлажда и се излива в суспензия от силикагел в метиленхлорид. След филтруване твърдата фаза се промива няколко пъти с метанол, разтворът се изпарява до сухо във вакуум и остатъкът се промива с метанол. Филтратите се смесват и се разбъркват в смес от метиленхлорид и 10% метанол. Добив: 9.88 g (37%) 'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 7,6-7,8 (m, 4Η), 8,0 (d, 1Н), 8,1 (m, 1H), 8,2 (d, 1H) ppm, 9,5 (br s, 4H) ppm.

Пример 10A

N- {1 - [3 -(3 -Бромофенил)- 5 -оксо-4,5 -дихидро-1,2,4-триазин-6и л] пропил} ацетамид

2,02 (8,6 mmol, 1 екв.) 3-бромобензенкарбоксимидамид хидрохлорид се суспендират в 50 ml етанол и се прибавят 1,47 g (10,2 mmol, 1,2 екв.) хидразин хидрат. След разбъркване в продължение на един час при стайна температура се прибавят 2,59 g (13 mmol, 1,5 екв.) от съединението от Пример 2А, разтворено в 10 ml етанол. Реакционната смес се разбърква при 80°С (температура на банята) в продължение на 4 часа и след това една нощ при стайна температура. Сместа се изпарява до сухо във вакуум и продуктът се пречиства чрез хроматография (бърза или колонна хроматография или препаративна HPLC).

Добив: 758 mg (25%) ’Н-NMR (DMSO-ds, 200 MHz): δ = 0,9 (t, ЗН), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m,

1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 14,1 (br. s, 1H) ppm.

Пример 11А

Я-{1-[3-(4-Флуорофенил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6-

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 2,0 g (11,4 mmol) 4-флуоробензенкарбоксимидамид хидрохлорид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 1.47 g (44%) ’H-NMR (DMSO-d₆, 300 ΜΗζ): δ = 0,9 (t, ЗН), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (m, 3H), 14,1 (br. s, 1H) ppm.

Пример 12A

N-{ 1 -[3-(3-Флуорофенил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6-

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 2,0 g (11,4 mmol) 3-флуоробензенкарбоксимидамид хидрохлорид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 781 mg (23%) ’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 0,9 (t, ЗН), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 14,1 (br. s, 1H) ppm.

Пример 13A

N- {1 - [3 -(3 -Хлорофенил)-5 -OKCO-4,5 -дихидро-1,2,4-триазин-6ил]пропил} ацетамид

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 1,5 g (7,9 mmol) 3-хлоробензенкарбоксимидамид хидрохлорид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 441 mg (18%) ’H-NMR (DMSO-d₆, 300 ΜΗζ): δ = 0,9 (t, ЗН), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 ' Ф (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 14,1 (br. s, 1H) ppm.

Пример 14A №{1-[3-(2-Бромофенил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6ил] пропил } ацетамид

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 1,64 g (7,0 mmol) 2-бромобензенкарбоксимидамид хидрохлорид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 1.0 g (41%)

LC/MS (В): MS (ES+): 351 (М+Н⁺), време на задържане 2.34 минути

Пример 15А

К-[1-(3-Циклохексил-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6ил)пропил] ацетамид

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 1,50 g (9,2 mmol) циклохексанкарбоксимидамид хидрохлорид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 1.17 g (46%)

‘H-NMR (DMSO-ds, 200 ΜΗζ): δ = 0,9 (t, ЗН), 1,2 (m, ЗН), 1,5 (m, ЗН), 1,8 (m, 4H), 1,9 (s, ЗН), 2,5 (m, IH), 4,8 (m, IH), 8,1 (d, IH),

13,4 (br.s, IH) ppm.

Пример 16A

N- {1 -[3 -(4-Бромофенил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6ил]пропил} ацетамид

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 10,2 g (43,3 mmol) 4-бромобензенкарбоксимидамид хидрохлорид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 5.23 g (34%) ‘H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 1,01 (t, ЗН), 1,66-1,79 (m, 1Н), 1,91-2,06 (m, 4H, s при 1,99), 5,02-5,09 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,93 (d, 2H) ppm.

Пример 17A

N-[1 -(3-Циклопропил-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6ил)пропил]ацетамид

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 7,30 g (60,5 mmol) циклопропанкарбоксимидамид хидрохлорид и пропорционални количества от другите реагенти. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

Добив: 4.9 g (34%) сурово вещество

Пример 18А

М-[1-(3-Циклопентил-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6ил)пропил]ацетамид

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 3,50 g (23,6 mmol) циклопентанкарбоксимидамид хидрохлорид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 1.7 g (27%)

LC/MS (метод А): време на задържане 1.60 минути, m/z 265 [М+Н]⁺

Пример 19А

N-[1 -(3-щрети-Бутил-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6и л)пропи л] ацетамид

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 6,0 g (11,0 mmol) 2,2-диметилпропанимидамид хидрохлорид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 1.77 g (64%)

LC/MS (метод А): време на задържане 1.59 минути, m/z 253 [М+Н]⁺

Пример 20А

N-{1-[3-(3-Нитрофенил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6ил] пропил} ацетамид

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 35,0 g (174 mmol) 3-нитробензенкарбоксимидамид хидрохлорид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 13.6 g (25%) 'Η-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 0,97 (t, ЗН), 1,83-2,08 (m, 5H, s при 2,02), 5,09 (m, 1H), 7,76 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,12 (s, 1H) ppm.

Пример 21A

N- [ 1 -(5 -Оксо-3 -фенил-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6-

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 7,26 g (46,8 mmol) бензенкарбоксимидамид хидрохлорид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 10.1 g(80%) ’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 0,9 (t, ЗН), 1,5 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 14,1 (br. s, 1H) ppm.

Пример 22A

N-{ 1-(3-(1-Нафтил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6-

1,0 g (4,84 mmol, 1 екв.) 1-нафталенкарбоксимидамид хидрохлорид се суспендират в 2 ml DMSO и се прибавят 0,29 g (5,81 mmol, 1,2 екв.) хидразин хидрат. След разбъркване при стайна температура в продължение на 16 часа се прибавят 1,45 g (7,3 mmol, 1,5 екв.) от съединението от Пример 2А, разтворено в 10 ml етанол. Реакционната смес се разбърква при кипене в продължение на един час и след това 4 часа при 60°С (температура на банята) и една нощ при стайна температура. Сместа се изпарява до сухо във вакуум и продуктът се пречиства чрез бърза хроматография.

Добив: 7.1 g (70%) ‘H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 1,0 (t, ЗН), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,9 (s, ЗН), 5,0 (m, 1H), 7,5-8,2 (m, 8H), 14,0 (br. s, 1H) ppm.

Пример 23А

6-( 1 - Аминопропил)-3 -(3 -бромофенил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

749 mg (2,13 mmol) от съединението от Пример 10А се загряват до кипене в 20 ml 2N солна киселина в продължение на 18 часа. След охлаждане до стайна температура сместа се неутрализира с 10% NaOH и след прибавяне на етанол се изпарява до сухо във вакуум. Остатъкът се третира с метанол и филтратът се отделя от солите. Изпарява се до сухо във вакуум и полученият продукт се пречиства чрез хроматография (бърза или колонна хроматография или препаративна HPLC).

Добив: 320 mg (49%)

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 ΜΗζ): δ = 0,9 (t, ЗН), 1,9 (m, 2Н), 4,3 (d/d, 1Н), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,1 (br. s, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 1H) ppm.

Пример 24A

6-(1 - Аминопропил)-3 -(4-флуорофенил)-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он

^снз nh₂

По аналогия с метода от Пример 23А се използват 1,46 g (5,0 mmol) от Пример 11А и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 970 mg (78%)

LC/MS (A): MS (ESI): 249 (М+Н⁺), време на задържане 0.50 минути

Пример 25А

6-( 1 - Аминопропил)-3 -(3 -флуорофенил)-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он

По аналогия с метода от Пример 23А се използват 1,1 g (3,8 mmol) от Пример 12А и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 594 mg (63%)

LC/MS (A): MS (ESI): 249 (M+H⁺), време на задържане 0.49 минути

Пример 26А

6-( 1 -Аминопропил)-З-(З-хлорофенил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

По аналогия с метода от Пример 23А се използват 419 mg (1,4 mmol) от Пример 13А и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 280 mg (77%) 'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 0,9 (t, ЗН), 1,9 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 4,3 (d/d, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,2 (br. m, 4H) ppm.

Пример 27A

6-( 1 -Аминопропил)-3-(2-бромофенил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

По аналогия с метода от Пример 23А се използва 1,00 g (2,85 mmol) от Пример 14А и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 152 mg (17%)

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 0,9 (t, ЗН), 1,9 (m, 1Н), 2,0 (m, 1H), 4,3 (d/d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H) ppm.

Пример 28А

6-( 1 - Аминопропил)-3 -циклохексил-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

По аналогия с метода от Пример 23А се използват 1,14 g (4,10 mmol) от Пример 15А и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 128 mg (13%) ‘H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 0,9 (t, ЗН), 1,3 (m, ЗН), 1,5 (m, 2Н), 1,7 (m, 1Н), 1,8 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H) ppm.

Пример 29A

6-( 1 -Аминопропил)-3-(4-бромофенил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

Br

NH

CH

По аналогия c метода от Пример 23А се използват 5,0 g (14,2 mmol) М-(1-[3-(4-бромофенил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин6-ил]пропил}ацетамид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 3.4 g (77%) 'Н-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ = 1,02 (t, ЗН), 1,87-2,22 (m, 5H, s при 1,96), 4,42-4,53 (t, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,09 (d, 2H) ppm.

Пример 30A

6-(1-Аминопропил)-3-циклопропил-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

По аналогия с метода от Пример 23А се използват 4,90 g (20,7 mmol) М-[1-(3-циклопропил-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4триазин-6-ил)пропил] ацетамид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 1.6 g (40%)

LC/MS (метод А): време на задържане 0.36 минути, m/z 195 [М+Н]⁺

Пример 31А

6-( 1 -Аминопропил)-3-?иреяг-бутил-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

По аналогия с метода от Пример 23А се използват 1,77 g (4,42 mmol) М-[1-(3-щ/?е/и-бутил-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин6-ил)пропил] ацетамид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 850 mg (91%) ‘H-NMR (400 MHz, CDjOD): δ = 0,99 (t, ЗН), 1,34 (s, 9H), 1,82-2,12 (m, 2H), 4,34 (t, 1H) ppm.

Пример 32A

6-( 1 - Аминопропил)-3 -циклопентил-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он

По аналогия с метода от Пример 23А се използват 1,65 g (6,24 mmol) М-[1-(3-циклопентил-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4триазин-6-ил)пропил]ацетамид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 900 mg (65%) 'H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ = 0,99 (t, ЗН), 1,64-2,11 (m, 10Н), 3,03 (квинтет, 1H), 4.30 (t, 1H) ppm.

Пример 33A

6-( 1 -Аминопропил)-З-(З-нитрофенил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

По аналогия с метода от Пример 23А се използват 13,5 g (42,5 mmol) К-{1-[3-(3-нитрофенил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4триазин-6-ил] пропил }ацетамид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 6.2 g (41%)

LC/MS (метод А): време на задържане 0.497 минути, m/z 276 [М+Н]⁺

Пример 34А

6-( 1 -Аминопропил)-3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

По аналогия с метода от Пример 23А се използват 10,00 g (36,7 mmol) от Пример 21А и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 6.7 g (77%)

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 ΜΗζ): δ = 0,9 (t, ЗН), 1,9 (m, 2Н), 4,1 (m, 1Н), 4,3 (dd, 1H), 7,4 (m, 3H), 8,2 (m, 2H), 8,3 (bs, 2H) ppm.

Пример 35A

6-( 1 -Аминопропил)-3-(1 -нафтил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

По аналогия с метода от Пример 23А се използват 700 mg (2,17 mmol) от Пример 22А и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 557 mg (91%) 'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,8-2,2 (m, 2H), 4,4 (d/d, 1H), 7,4-8,7 (m, 10H) ppm.

Пример 36A

N-{ 1 -[3-(3-Бромофенил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6ил]пропил}-А-трет-бутял циклохексанкарбоксамид

500 mg (1,62 mmol, 1 екв.) от Пример 23А се суспендират в 40 ml дихлорометан и се прибавят 0,48 ml (3,44 mmol, 2 екв.) триетиламин и 328 mg (1,62 mmol) 4-лгретибутилциклохексанекарбонилхлорид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията (12 часа). Реакционната смес се прибавя към същия обем 1N солна киселина, органичната фаза се промива с 1N солна киселина и с луга, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Продуктът се използва без допълнително пречистване или се пречиства чрез хроматография (бърза или колонна хроматография или препаративна HPLC).

LC/MS (A): MS (ESI): 475, 477 (М+Н⁺), време на задържане 3.17, 3.20 минути.

Пример 37 А

4-трет-Бутил-1Ч-[1 -(3-циклопропил-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4триазин-6-ил)пропил]циклохексанкарбоксамид

По аналогия с метода от Пример 36А се използват 250 mg (1,29 mmol) 6-(1-аминопропил)-3-циклопропил-1,2,4-триазин5(4Н)-он, 260 mg (1,29 mmol) 4-тирети-бутилциклохексанкарбонилхлорид и пропорционални количества от другите реагенти. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

Добив: 464 mg суров продукт

Пример 38А

4-/77/7β/77-ΒντΗΠ-Ν-[ 1 -(3-циклопентил-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4триазин-6-ил)пропил]циклохексанкарбоксамид

По аналогия с метода от Пример 36А 200 mg (0,90 mmol) 6(1 -аминопропил)-3-циклопентил-1,2,4-триазин-5(4Н)-он, се използват 180 mg (0,90 mmol) 4-/77ре/77-бутилциклохексанкарбонилхлорид и пропорционални количества от другите реагенти. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

Добив: 350 mg суров продукт

Пример 39А

4-гарега-Бутил-№[1 -(3-щрещ-бутил-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4- триазин-6-ил)пропил]циклохексанкарбоксамид

По аналогия с метода от Пример 36А се използват 210 mg (1,00 mmol) 6-(1 -аминопропил)-3-ти/?ещ-бутил-1,2,4-триазин-5(4Н)он, 200 mg (1,00 mmol) 4-щрещ-бутилциклохексанкарбонилхлорид и пропорционални количества от другите реагенти. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

Добив: 377 mg суров продукт

Пример 40А

4-/77/?е/77-Бутил-Т\-[1 -(5-оксо-3-фенил-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6ил)пропил]циклохексанкарбоксамид

По аналогия с метода от Пример 36А се използват 100 mg (0,43 mmol) от Пример 34А, 100 mg (0,48 mmol) 4-тиретибутилциклохексанкарбонилхлорид и пропорционални количества от другите реагенти. Получава се смес от изомери.

Добив: 150 mg (87%)

LC/MS (A): MS (ESI): 397 (M+H⁺), време на задържане 4.14 минути.

Пример 41А цис-4-/ире»2-Бутил-К[- {1 - [3-(1 -нафтил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4триазин-6-ил] пропил} -циклохексанкарбоксамид

Към разтвор на 252 mg (1,37 mmol) цис-4-mpemбутилциклохексанкарбоксилна киселина и 185 mg (1,37 mmol) 1хидрокси-1Н-бензотриазол в 9 ml дихлорометан и 1 ml DMF при 0°С се прибавят първо 0,23 ml N-етилдиизопропиламин и след това 300 mg (0,91 mmol) от Пример 35А. След 10 минути разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Разтворът се разрежда с дихлорометан и се промива два пъти с 1N разтвор на НС1 и след това с 5% разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, филтрува се и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC.

Добив: 215 mg (53%) ’H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,8 (s, 9H), 1,0 (t, ЗН), 1,2-2,2 (m, 12H), 5,0 (m, 1H), 7,5-8,3 (m, 8H), 14,1 (br. s, 1H) ppm.

Пример 42A цис-4-/17рет-Бутилциклохексанкарбоксилна киселина

Разделянето на цис- и транс-4-/ире/и-бутилциклохексанкарбоксилната киселина с препаративна HPLC се извършва при g изомерна смес от цис- и транс-4-wpewбутил-циклохексанкарбоксилна киселина се разтваря в 500 ml изохексан (80%)/wpewбутилметилетер (20%)

330 х 100 mm; Self Packing Device NW 100; Merck

LiChrospher Si 60,12 pm, Merck:

изохексан/wpe/и-бути лметилетер (4/1 обем/обем) + 0.25 обемни% оцетна киселина

150 ml/минута ml (= 1.4 g съединение)

Дължина на вълната: 210 nm;

Температура: 25°С.

Изтичащата от колоната проба се инжектира повторно всеки 30 минути. Първото елуирано съединение е цис-изомерът.

цис-изомер:

температура на топене: 118°С.

следните условия:

Зареждане:

Колона:

Стационерна фаза:

Мобилна фаза:

Дебит:

Инжекционен обем:

Ή-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0.9 (t, ЗН), 1.0 (m, ЗН), 1.4 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 12.0 (s, 1H) ppm.

транс-изомер:

температура на топене: 172°С.

'Η-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0.9 (t, ЗН), 1.0 (m, ЗН), 1.3 (m, 2Н), 1.7 (m, 1Н), 1,9(m,2H),2.1 (m, 1H), 11.9 (s, lH)ppm.

Пример 43A цис-4-тяреде-Бутилциклохексанкарбонилхлорид

2.0 g (10.85 mmol) цис-4-/яреде-бутилциклохексанкарбоксилна киселина (Пример 42А) се разтварят в 50 ml дихлорометан, прибавят се 1.65 g (13.02 mmol) етандиоилдихлорид и разтворът се разбърква в продължение на един час при стайна температура. След това сместа се разбърква два часа при кипене и след охлаждане до стайна температура се изпарява до сухо във вакуум. Остатъкът се разтваря двукратно в толуен и отново се изпарява до сухо във вакуум. Остатъкът се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

Пример 44А

4-Нитробензенкарбоксимидамид хидрохлорид

По аналогия с метода от Пример ЗА се използват 10,0 g (67.5 mmol) 4-нитробензонитрил и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 12.64 g (93%) 'H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 8.1 (m, 2H), 8,4 (m, 2H) ppm.

Пример 45A

-Цианобензенкарбоксимидамид хидрохлорид

По аналогия с метода от Пример ЗА се използват 20,0 g (125.9 mmol) 3-цианобензоена киселина и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 4.27 g (17%) 'н NMR (DMSO-d₆,300 MHz): δ = 7.8 (m, 1H), 8.1(m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 9.4 (br. s, 4H) ppm.

Пример 46A

N-{ 1-[3-(4-Метилфенил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6ил] пропил} ацетамид

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 3.0 g (17.6 mmol) 4-метилбензенкарбоксимидамид хидрохлорид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 2.74 g (54%)

Ή-NMR (DMSO-d₆, 400 ΜΗζ): δ = 0,9 (t, ЗН), 1,6 (m, 1Н), 1.9 (m, 1H; s, 3H), 2.4 (s, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 14.0 (s, 1H) ppm.

Пример 47A

N-{ 1-[3-(4-Нитрофенил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6ил]пропил} ацетамид

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 7.29 g (36.16 mmol) от Пример 44А и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 3.35 g (29%) 'Η-NMR(DMSO-di,400MHz): 5 = 0,9(t,3H), l,6(m, 1H), 1.9(m,

1H; s, 3H), 5.0 (m, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.4 (m, 2H) ppm.

Пример 48А

N-{ 1 - [3-(3-Цианофенил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-6ил]пропил}ацетамид

СН

NC

По аналогия с метода от Пример 10А се използват 4.27 g (23.5 mmol) от Пример 45А и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 2.41 g(34%) ‘H-NMR(DMSO-d₆, 300MHz): 6 = 0,9(t,3H), 1,6(m, 1H), 1.9(m, 1H; s, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 14.2 (br.s, 1H) ppm.

Пример 49A

6-( 1 - Аминопропил)-3 -(4-метилфенил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

Η

По аналогия с метода от Пример 23А се използват 2.74 g (9.57 mmol) от Пример 46А и пропорционални количества от другите реагенти. Продуктът се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

‘H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 0.9 (t, ЗН), 1.8 (m, IH), 1.9 (m, IH), 2.3 (s, 3H), 4,1 (d/d, IH), 7,2 (m, 2H), 8.1 (m, 2H) ppm.

Пример 50A

6-( 1 -Аминопропил)-3-(4-нитрофенил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

По аналогия с метода от Пример 23А се използват 3.33 g (10.51 mmol) от Пример 47А и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 1.29 g (45%)

LC/MS (A): MS (ESI): 276 (М+Н⁺), време на задържане 0.49 минути

Пример 51А

3-(6-(1 -Аминопропил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазин-Зил]бензонитрил

По аналогия с метода от Пример 23А се използват 2.41 g (8.11 mmol) от Пример 48А и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 1.1 g (53%)

LC/MS (A): MS (ESI): 256 (M+H⁺), време на задържане 1.27 минути

Пример 52А

4-/7?/7е/и-Бути.л-Ь1-{1 -[3-(4-метилфенил)-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4триазин-6-ил] -пропил } циклохексанкарбоксамид

По аналогия с метода от Пример 37А се използват 800 mg (3.27 mmol) от Пример 49А, 730 mg (3.60 mmol) 4-wpewбутилциклохексанкарбонилхлорид и пропорционални количества от другите реагенти. Продуктът се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

LC/MS (A): MS (ESI): 411 (Μ+ΐΓ), време на задържане 3.09 минути

Пример 53А цис-7-(4-ш/?еш-Бутилциклохексил)-4-хлоро-5-етил-2-(4нитрофенил)имидазо[5,1 -f] [ 1,2,4]триазин

500 mg (1.82 mmol) от Пример 50А се суспендират в 20 ml дихлороетан и се прибавят 276 mg (2.72 mmol) триетиламин и 552 mg (2.72 mmol) цис-4-/т?/?ет-бутилциклохексанкарбонилхлорид. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, след което се прибавят 279 mg (1.82 mmol) фосфороксихлорид. Сместа се разбърква 3 часа при кипене. След охлаждане до стайна температура се прибавят етилацетат и наситен воден разтвор на NaHCO₃. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на NaHCO₃, с вода и с луга, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява до сухо във вакуум. Продуктът се пречиства чрез хроматография.

Добив: 127 mg (16%) цис-продукт

MS (ESI): 442, 444 (М+Н⁺).

Пример 54А цис-4-т/?ет-Бутил-М-[1 -(5-оксо-3-фенил-4,5-дихидро-1,2,4триазин-6-ил)пропил]циклохексанкарбоксамид

1.3 g (5.65 mmol) от Пример 34А се суспендират в 50 ml 1,2дихлороетан, 0.94 ml (6.78 mmol) триетиламин и се прибавят 1.26 g (6.21 mmol) цис-4-/иреи1-бутил-циклохексанкарбонил (Пример 43 А) хлорид. Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с дихлорометан, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, органичната фаза се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява до сухо.

Добив: 2.2 g (98.3%)

LC/MS: MS (ESI): 397 (M+H⁺), време на задържане 4.14 минути

Примери за получаване

Пример 1

2-(3-Ьромофенил)-7-(4-шрет-бутилциклохексил)-5етилимидазо [5,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он

СН

^Нз^с / СН

Н₃С

770 mg (1,62 mmol, 1 екв.) от Пример 36А се суспендират в 70 ml дихлороетан, и се прибавят 373 mg (2,45 mmol, 1,5 екв.) фосфороксихлорид. Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при кипене. След това се прибавят още 373 mg фосфортрихлорид и разбъркването при кипене продължава една нощ. След охлаждане до стайна температура се прибавят етилацетат и наситен воден разтвор на КаНСОз. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на NaHCO₃, с вода и с луга, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява до сухо във вакуум. Продуктът се пречиства и изомерите се разделят чрез хроматография (бърза или колонна хроматография или препаративна HPLC).

Добив: 156 mg (21%) цис-изомер ‘H-NMR (DMSO-ds, 300 MHz): δ = 0,8 (s, 9H), 1,1 (m, 2H), 1,2 (t,

ЗН), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,5 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 11,8 (s, 1H) ppm.

Пример 2

7-(4-Аире/77-Бутилциклохексил)-2-циклопропил-5-етилимидазо[5,1 -

f][l ,2,4]триазин-4(ЗН)-он

^Нз^С ~/~ΌΗ Н₃С

По аналогия с метода от Пример 1 464 mg (1,29 mmol) суров

4-щре/и-бутил-Т\1-[1-(3-циклопропил-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4триазин-6-ил)пропил]циклохексанкарбоксамид и 200 mg (1,29 mmol) фосфорен трихлорид се разбъркват в продължание на 3 часа при кипене, като се използват пропорционални количества от разтворителите. Получената смес се разделя на изомерите чрез хроматография върху силикагел с елуент циклохексан/етилацетат

5/1,2/1.

Добив: 20 mg (4.5%) цис-изомер ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-ds): δ = 0,82 (s, 9H), 0,93-1,11 (m, 5H),

1,18 (t, ЗН), 1,44-2,18 (m, 9H), 2,83 (q, 2H), 3,33 (m, 1H), 11,62 (s, 1H, NH) ppm.

Примери 3 и 4

2-т/?ет-Бутил-7-(4-тирещ-бутилциклохексил)-5-етилимидазо[5,1 f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он

По аналогия с метода от Пример 1 377 mg (1,00 mmol) суров

4-т/?еде-бутил-Ь1-[1-(3-щре/и-бутил-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4триазин-6-ил)пропил]циклохексанкарбоксамид и 184 mg (1,20 mmol) фосфорен трихлорид се разбъркват в продължение на 3 часа при кипене, като се използват пропорционални количества от разтворителите. Получената смес се разделя на чистите цис- и транс-изомери чрез хроматография върху силикагел с елуент циклохексан/етилацетат 10/1,5/1.

Добив: 22 mg (6.13%) цис-изомер (Пример 3)

Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0,82 (s, 9H), 0,95-1,12 (m, 1H),

1,18 (t, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,46-1,72 (m, 6H), 2,09-2,23 (m, 2H), 2,85 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 11,22 (s, 1H, NH) ppm.

Добив: 60 mg (17%) транс-изомер (Пример 4) Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0,87 (s, 9H), 0,93-1,12 (m, 3H),

1,18 (t, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,48-2,07 (m, 6H), 2,83 (q, 2H), 2,98 (m, 1H) ppm.

Примери 5 и 6

7-(4-дереде-Бутилциклохексил)-2-циклопентил-5-етилимидазо [5,1f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он

По аналогия с метода от Пример 1 350 mg (0,90 mmol) суров

4-/лрт/-бутил-!М-[1 -(3-циклопентил-5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4- © триазин-6-ил)пропил]циклохексанкарбоксамид и 140 mg (0,90 mmol) фосфорен трихлорид се разбъркват в продължение на 3 часа при кипене, като се използват пропорционални количества от разтворителите. Изомерите се разделят чрез хроматография.

Добив: 21 mg (6.3%) цис-изомер (Пример 5)

Ή-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 0,82 (s, 9H), 0,98-1,12 (m, Ш),

1,18 (t, ЗН), 1,44-2,01 (m, 14H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,77-2,98 (m, 3H), 3,40 (m, 1H) ppm.

Добив: 31 mg (17%) транс-изомер (Пример 6)

Q 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0,86 (s, 9H), 1,03-1,26 (m, 5H, t при 1,17), 1,45-2,18 (m, 14H), 2,74-3,03 (m, 3H) ppm.

Примери 7 и 8

7-(4-трещ-Бутилциклохексил)-5-етил-2-фенилимидазо [5,1 -

f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он

Метод a)

По аналогия с метода от Пример 1 150 mg (0,39 mmol) от Пример 40А и 250 mg (1,61 mmol) фосфорен трихлорид се разбъркват в продължение на 3 часа при кипене, като се използват пропорционални количества от разтворителите. Изомерите се разделят чрез хроматография.

Добив: 26 mg (18%) транс-изомер (Пример 7) 'H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0,87 (s, 9H), 1,03-1,28 (m, ЗН), 1,23 (t, ЗН), 1,52-1,72 (m, 2H), 1,78-1,93 (m, 2H), 1,99-2,10 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,07-3,21 (m, 1H), 7,51-7,67 (m, 3H), 7,93-8,02 (m, 2H), 11,95 (s, 1H) ppm.

Добив: 11 mg (8%) цис-изомер (Пример 8) ^lH-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0,83 (s, 9H), 1,00-1,16 (m,lH), 1,22 (t, 3H), 1,44-1,79 (m, 6H), 2,11-2,23 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,49-3,59 (m, 1H), 7,47-7,60 (m, 3H), 7,91-7,98 (m, 2H) ppm.

Метод b) за получаване от Пример 8

7-(цис-4-ятрет-Бутилциклохексил)-5-етил-2-фенилимидазо[5,1 f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он

2.2 g (5.55 mmol, 1 екв.) от Пример 54А се суспендират в 50 ml дихлороетан и се прибавят 3.62 g (23.2 mmol, 4 екв.) фосфороксихлорид. Сместа се разбърква при кипене в продължение на 4 часа. След охлаждане до стайна температура се прибавя дихлорометан и органичната фаза се гаси с вода, промива се с вода, изсушава се над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо във вакуум. Сухият остатък се промива с диетилетер, филтрува се и се изсушава.

Добив: 1.02 g (49%) 'H-NMR: еднакъв с горния (виж метод а).

Метод с) за получаване от Пример 8

20.45 g (0.09 mol) 6-(1-аминопропил)-3-фенил-1,2,4-триазин5(4Н)-он (Пример 34А) се разтварят в дихлороетан и се прибавят 502 g (5.08 mol) триетиламин и 19.8 g (0.10 mol) цис-4-wpemбутилциклохексанкарбонилхлорид. Разтворът се разбърква при кипене в продължение на 3 часа, след което се прибавят 20.42 g (0.13 mol) фосфороксихлорид. Разтворът се разбърква при кипене още 4 часа и след охлаждане до стайна температура се прибавят вода, натриев хидроксид и след това дихлорометан. Органичната фаза се изпарява до сухо във вакуум и остатъкът се разпрашава с диетилетер и се филтрува. Твърдата фаза се разтваря в метанол (75%)/дихлорометан (25%), дихлорометанът се изпарява във вакуум и изкристализиралият продукт се филтрува и се изсушава. Добив: 17.8 g (52%) 'Н-NMR: еднакъв с горния (виж метод а).

Пример 9

7-(цис-4-/ире/и-Бутилциклохексил)-5-етил-2-( 1 -нафтил)имидазо[5,1 - f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он

СН

Д-СН₃ ^нз^с СН,

Разтвор на 200 mg (0,45 mmol) от Пример 41А и 104 mg (0,67 mmol) фосфорен трихлорид в 10 ml 1,2-дихлороетан се разбърква при кипене в продължение на 4 часа. След аналогична обработка с процедурата, дадена в Пример 1, се получава продуктът под формата на твърдо вещество.

Добив: 172 mg (89%)

Температура на топене: 203°С.

’H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 11,9 (s, 1Η), 8,3-7,5 (m, 7Н), 3.5 (m, 1Н), 2,9 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,7-1,5 (m, 6H), 1,3 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1,0 (m, 1H), 0,8 (s, 9H) ppm.

Пример 10

7-(цис-4-тире»7-Бутилциклохексил)-5 -етил-2-(4-метилфенил)имид азо [5,1 -f] [ 1,2,4] -триазин-4(3 Н)-он

По аналогия с метода от Пример 1 1750 mg (4.26 mmol) от

Пример 52А и 980 mg (6.39 mmol) фосфорен трихлорид се разбъркват при кипене в продължение на една нощ, като се използват пропорционални количества от разтворителите.

Добив: 40 mg (2%)

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 ΜΗζ): δ = 0.8 (t, 9Η), 1.1 (m, IH), 1.2 (t,

ЗН), 1.6 (m, 6Н), 2.2 (m, 2Н), 2.4 (s, ЗН), 2.9 (q, 2Н), 3.5 (m, IH), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 11.7 (s, IH) ppm.

Пример 11

7-(цис-4-я?/>ети-Бутилциклохексил)-5-етил-2-(4-нитрофенил)-

J имидазо[5,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он j

598 mg (1.35 mmol) от Пример 53А се суспендират в метанол и се прибавят 10 ml натриев хидроксид (10% в вода). Сместа се разбърква при кипене в продължение на една нощ. След охлаждане до стайна температура метанолът се изпарява във вакуум, * остатъкът се разтваря в етилацетат, органичната фаза се промива с вода и с луга, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява до сухо във вакуум.

Добив: 580 mg (количествен) 'H-NMR (DMSO-d₆, 300 ΜΗζ): δ = 0.8 (s, 9Η), 1.1 (m, 1Н), 1.2 (t, ЗН), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.4 (m, 2H), 12.1 (s, 1H) ppm.

Примери 12 и 13

500 mg (2.01 mmol) от Пример 25А се суспендират в 20 ml дихлороетан и се прибавят 306 mg (3.02 mmol) триетиламин и 408 mg (2.01 mmol) 4-га/?ега-бутил-циклохексанкарбонилхлорид. Сместа се разбърква в продължение на един час при стайна температура и след това се прибавят 463 mg (3.02 mmol) фосфороксихлорид. Сместа се разбърква 3 часа при кипене. След охлаждане до стайна температура се прибавят етилацетат и наситен воден разтвор на NaHCO₃. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на NaHCO₃, с вода и с луга, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява до сухо във вакуум. Продуктът се пречиства чрез хроматография.

Добив: 33 mg (4%) цис-продукт (Пример 12) ’H-NMR (DMSO-d₆,200 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.0 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 12.0 (br.s, 1H) ppm.

Добив: 29 mg (4%) транс-продукт (Пример 13) ’H-NMR (DMSO-d₆,200 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.1 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 2H) ppm.

Пример 14 цис-3 - [7-(4-7и/7е/и-Бутилциклохексил)-5 -етил-4-оксо-3,4дихидроимидазо[5,1 -f] [ 1,2,4]-триазин-2-ил]бензонитрил

По аналогия с метода от Примери 12 и 13 се използват 1.09 g (4.27 mmol) от Пример 51 А, 0.86 g (4.27 mmol) цис-4-wpewбутилциклохексанкарбонилхлорид и пропорционални количества от другите реагенти.

Добив: 0.70 g (41%) ’H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 11.9 (s, 1H) ppm.

ПА ТЕПТНИ ПРЕ ТЕНЦИИ

1. Съединения с обща формула (I)

в която

R¹ означава (С₆-Сю)-арил, който е евентуално заместен с еднакви или различни остатъци, избрани от групата, състояща се от халоген, (СрСД-алкил, трифлуорометил,:

циано, нитро и трифлуорометокси, или означава (Ci-Се/алкил, който е евентуално заместен с

3- до 10-членен карбоциклил, или означава 3- до 10-членен карбоциклил, който е евентуално заместен с еднакви или различни (С1-С4)-i алкилови остатъци, и

R² означава 4-/ирети-бутил-циклохекс-1 -ил, и/или солвати.j

Claims

2. Съединения съгласно претенция 1, където

R¹ означава нафтил, или означава фенил, който е евентуално заместен с еднакви или различни халогенни атоми.
3. Съединения съгласно претенция 1 или 2, където '

R означава цис-4-ш/>еи7-бутил-циклохекс-1 -ил.

и техните соли, хидрати
4. Метод за получаване на съединенията съгласно всяка претенция от 1 до 3, характеризиращ се с това, че съединения с обща формула (IV) (IV)

1 2 в която R и R имат значенията, дадени в претенция 1, се привеждат във взаимодействие с дехидратиращо средство.
5. Съединения с обща формула (IV) съгласно претенция 4.
6. Съединения съгласно всяка претенция от 1 до 3 за терапевтично и/или профилактично използване.
7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко едно съединение съгласно всяка претенция от 1 до 3 и фармацевтично приемлив разредител.
8. Използване на съединения съгласно всяка претенция от 1 до 3 за получаване на медикаменти.
9. Използване на съединения съгласно всяка претенция от 1 до 3 за получаване на медикаменти за лечение и/или профилактика на възпалителни процеси и/или болести на имунната система.
10. Използване на съединения съгласно всяка претенция от 1 до 3 за получаване на медикаменти за лечение и/или профилактика на хронична обструктивна белодробна болест и/или астма.