CZ295609B6 - Imidazotriazinonové deriváty a jejich použití proti zánětlivým procesům a/nebo imunitním onemocněním - Google Patents

Abstract

7-(4-Terc-butylcyklohexyl)-imidazotriazinonové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. znamená arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, která je případně substituována, nebo znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je případně substituována, nebo znamená tříčlennou až desetičlennou karbocyklylovou skupinu, která je případně substituována, a R.sup.2.n. znamená 4-terc-butylcyklohex-1-ylovou skupinu, způsob přípravy těchto sloučenin a jejich použití pro přípravu léčiv, resp. pro léčení a/nebo profylaxi zánětlivých procesů a/nebo imunitního systému.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 7-(7-terc-butyl-cyklohexyl)-imidazotriazinonových sloučenin, způsobu jejich přípravy a použití těchto sloučenin jako léčiv, zejména pro léčení a/nebo profylaxi zánětlivých procesů a/nebo imunitních onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Fosfodiesterázy (PDE) představují skupinu enzymů, které jsou zodpovědné za metabolismu intracelulárních druhých messengerů cAMP (cyklický adenosinmonofosfát) a cGMP (cyklický guanosinmonofosfát). PDE4, jako cAMP specifický PDE, katalyzuje konverzi cAMP na AMP, přičemž představuje hlavní, ne-li jedinou, izoformu fosfodiesterázových enzymů přítomných v zánětových a imunitních typech buněk. Inhibování tohoto enzymu vede k akumulování cAMP, což v těchto buňkách vede k inhibování řady prozánětlivých funkcí. Nekontrolovaná produkce zánětlivých mediátorů může vést k akutnímu a chronickému zánětu, poškození tkáně, selhání více orgánů a dokonce k úmrtí. Kromě toho zvýšení hladiny fagocytárního cAMP vede k inhibování produkce kyslíkových radikálů. Tato buněčná funkce je citlivější než jiné funkce, jako je například agregace nebo uvolňování enzymu.

V poslední době bylo zjištěno, že jak astma, tak COPD (chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc) představují chronická zánětová onemocnění plic. V případě astma jsou eosinofíly hlavními infiltrujícími buňkami. Předpokládá se, že uvolnění superoxidových radikálů a rovněž tak poškození kationtových proteinů procházející z těchto infiltrovaných buněk hraje hlavní roli při šíření této nemoci a vývoje hyperaktivity dýchacích cest.

Na rozdíl od výše uvedeného bylo při zkoumání plic postižených pacientů zjištěno, že při COPD jsou hlavními typy zánětlivých buněk neutrofíly. Předpokládá se, že tento účinek mediátorů a proteáz uvolněných v prostředí plic vede k ireversibilní obstrukci dýchacích cest patrné u COPD. Konkrétně je možno uvést, že účinek proteáz na degradování tkáně plic vede ke zmenšení počtu alveolů a je pravděpodobně hlavní příčinou urychlení dlouhotrvajícího poklesu funkce plic pozorovanému u této nemoci.

Při léčení za použití inhibitoru PDE4 se předpokládá, že dojde ke snížení množství zánětlivých buněk v plicích u obou těchto onemocnění, [viz. M. S. Bamette, „PDE4 inhibitors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease “, v Progress In Drug Research, Birkháuser Verlag, Basel, 1999, str. 193-229; H.J. Dyke a J. G. Montana, „The therapeuticpotential ofPDE4 inhibitors“, Exp. Opin. Invest. Drugs 8, 1301-1325 (1999)]..

I když PDE4-inhibitory obvykle rovněž vykazují vedlejší účinky, jako je například zvracení, bylo zjištěno, že tyto vedlejší účinky souvisí s afinitou na vazebná místa s vysokou afinitou pro rolipram, takže tato náchylnost ke zvracení se snaží v případě sloučenin, které mají sníženou afinitu na tato vazebná místa (viz J. Med. Chem. 1996, 39, 120-125).

V publikovaných mezinárodních patentových přihláškách WO 99/24433 a WO 99/67244 se popisují 2-fenylimidazotriazinonové sloučeniny, které zde slouží jako meziprodukty pro přípravu 2-(aminosulfonylfenyl)imidazotriazinonů jako inhibitorů fosfodiesteráz metabolizujících cGMP.

V patentu Spojených států amerických US 4 278 673 se popisují 2-arylimidazotriazinony, které projevují cAMP fosfodiesterázovou inhibiční účinnost, a jejich použití pro léčení například astma.

-1 CZ 295609 B6

Podstata vynálezu

Předmětný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:

ve kterém:

R¹ znamená arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, kteráje případně substituována stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluormethoxyskupinu, nebo znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kteráje případně substituována tříčlennou až desetičlennou karbocyklylovou skupinou, nebo znamená tříčlennou až desetičlennou karbocyklylovou skupinu, kteráje případně substituována stejnými nebo různými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku a R² znamená 4-terc-butylcyklohex-l-ylovou skupinu.

Podle dalšího provedení do rozsahu předmětného vynálezu náleží sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:

R¹ znamená naftylovou skupinu, nebo znamená fenylovou skupinu, kteráje případně substituována stejnými nebo různými atomy halogenů, a R² má stejný význam jako bylo uvedené shora.

Podle dalšího provedení do rozsahu předmětného vynálezu náleží sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ má stejný význam jako bylo uvedeno shora a R² znamená m-4-terc-butylcyklohex-l-ylovou skupinu.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou mít rovněž formu solí, hydrátů a/nebo solvátů těchto sloučenin.

V této souvislosti je možno zmínit všeobecně soli s organickými nebo anorganickými bazickými látkami.

V kontextu předmětného vynálezu jsou výhodné fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu.

Těmito fyziologicky přijatelnými solemi mohou být soli těchto sloučenin podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodnými solemi jsou soli s anorganickými kyselinami. Výhodnými solemi jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo

-2CZ 295609 B6 kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová. Výhodnými pyridiniovými solemi jsou soli kombinované s halogenem.

Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu se mohou vyskytovat v různých stereoizomemích formách, které fungují jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo které nefungují jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Do rozsahu předmětného vynálezu náleží oba enantiomery a racemáty a rovněž tak čisté diastereomery a jejich směsi. Tyto racemáty podobně jako diastereomery, je možno oddělit na stereoizomemě jednotné složky, přičemž se použijí běžně známé metody z dosavadního stavu techniky.

Zejména výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R¹ znamená 1-naftylovou skupinu nebo 3-halogenfenylovou skupinu.

Hydroxy sloučenin podle předmětného vynálezu jsou stechiometrickými směsmi těchto sloučenin s vodou, jako například hemihydráty, monohydráty nebo dihydráty.

Solváty sloučenin podle předmětného vynálezu nebo jejich soli jsou stechiometrickými směsmi těchto sloučenin s rozpouštědly.

Termín „alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku“ a „alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku“ obecně představují alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, resp. nebo 1 až 4 atomy uhlíku. Tyto alkylové zbytky mohou být nasycené nebo částečně nenasycené, to znamená mohou obsahovat jednu nebo více dvojných a/nebo trojných vazeb. Výhodné jsou nasycené alkylové zbytky. Jako příklad těchto alkylových zbytků je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu a oktylovou skupinu.

Termín „arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku“ obecně v tomto popisu označuje aromatický zbytek obsahující 6 až 10 atomů uhlíku. Výhodně jsou v tomto případě fenylová skupina a naftylová skupina.

Termín „tříčlenná až desetičlenná karbocyklylová skupina“ obecně označuje monocyklický nebo polycyklický karbocyklický zbytek obsahující 3 až 10 atomů v kruhu. Výhodně jsou v tomto případě tříčlenné až osmičlenné karbocyklylové zbytky. Rovněž jsou výhodné monocyklické abicyklické karbocyklylové zbytky. Zejména výhodné jsou v tomto případě monocyklické karbocyklylové zbytky. Tyto karbocyklylové zbytky mohou být nasycené nebo částečně nenasycené. Výhodné jsou nasycené karbocyklylové zbytky. Mezi zejména výhodné zbytky patří cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 10 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahující 4 až 7 atomů uhlíku. Jako příklad těchto karbocyklylových zbytků je možno uvést následující zbytky: cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, norbom-l-ylová skupina, norbom-2ylová skupina, norbom-7-ylová skupina, norbom-2-en-7-ylová skupina, cyklooktylová skupina, kubylová skupina, cyklononylová skupina, cyklodecylová skupina, dekalinylová skupina, adamant-l-ylová skupina, adamant-2-ylová skupina.

Termín „halogen“ obecně představuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Výhodné jsou fluor, chlor a brom. Zejména výhodné jsou fluor a chlor.

-3CZ 295609 B6

Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom v případě, že jsou skupiny ve sloučeninách podle předmětného vynálezu „případně substituovány“, potom je výhodná substituce až třemi stejnými nebo navzájem odlišnými zbytky.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy uvedených sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, jehož podstata spočívá vtom, že sloučenina obecného vzorce II:

01), ve kterém:

R² má stejný význam jako bylo definováno shora, a

L znamená alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III:

HCI (Úl), ve kterém:

R¹ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, ve výhodném provedení za použití ethanolu jako rozpouštědla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV:

(IV), ve kterém:

R¹ a R² mají stejný význam jako bylo definováno shora, přičemž tuto sloučeninu je možno případně po oddělení uvést do reakce s dehydratačním činidlem, ve výhodném provedení je možno použít oxychlorid fosforitý, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I.

-4CZ 295609 B6

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce IV je možno alternativně připravit:

(A) kondenzací sloučeniny obecného vzorce Ha:

(Ha), ve kterém:

L má stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVa:

(IVa), ve kterém:

R¹ má stejný význam jako bylo definováno shora, ve výhodném provedení za použití ethanolu jako rozpouštědla, (b) přičemž potom následuje hydrolýza této sloučeniny obecného vzorce IVa na sloučeninu obecného vzorce V:

(V), ve kterém:

R¹ má stejný význam jako bylo definováno shora, (C) a nakonec provést kondenzaci sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI:

ve kterém:

R² má stejný význam jako bylo definováno shora, a

-5CZ 295609 B6

T znamená odštěpitelnou skupinu, ve výhodném provedení atom chloru.

Postup podle předmětného vynálezu je možno ilustrovat následujícím způsobem:

Rozpouštědly, která jsou vhodná k provedení jednotlivých stupňů výše uvedeného postupu, jsou běžně používaná organická rozpouštědla, která se nemění v průběhu procesu za použitých reakč10 nich podmínek. Mezi tato rozpouštědla patří například ethery, jako je například diethyleter, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether, nebo uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo frakce minerálního oleje, nebo halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, chlorid uhličitý, dichlorethan, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylacetát, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, aceto15 nitril, aceton, dimethoxyethan nebo pyridin. Rovněž je možno použít směsi výše uvedených roz

-6CZ 295609 B6 pouštědel. K provedení reakce II/IIa + III -> IV/IVa je výhodné použít jako rozpouštědlo ethanolu a k provedení cyklizační reakce VI -> I je výhodné použít dichlorethan.

Obecně je možno uvést, že zvolená reakční teplota se může pohybovat v relativně širokém rozmezí. Všeobecně je možno uvést, že se tato teplota může pohybovat v rozmezí od -20 °C do 200 °C, ve výhodném provedení se tato teplota pohybuje v rozmezí od 0 °C do 100 °C.

Jednotlivé stupně tohoto postupu podle předmětného vynálezu se obvykle provádí při atmosférickém tlaku. Ovšem je rovněž možné pracovat při tlaku vyšším, než je atmosférický tlak (přetlak) nebo při tlaku nižším než je atmosférický tlak (podtlak), například je možno postup provádět za tlaku v rozmezí od 0,5 baru do 5 barů (což je přibližně od 0,05 MPa do 0,5 MPa).

Sloučenina obecného vzorce IVa se ve výhodném provedení hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce V za acidických podmínek, jako je například v prostředí 2N kyseliny chlorovodíkové při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Sloučenina obecného vzorce V se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VI na sloučeninu obecného vzorce IV v inertním rozpouštědle, v případě potřeby v přítomnosti bazické látky.

Vhodnými inertními rozpouštědly jsou v tomto případě běžně používaná organická rozpouštědla, která se nemění při prováděné reakce a použitých reakčních podmínkách, jako jsou například diethyleter, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethyleter, nebo uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo frakce minerálního oleje, nebo halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, chlorid uhličitý, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylacetát, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, dimethoxyethan nebo pyridin. Rovněž je možno použít směsi výše uvedených rozpouštědel.

Mezi vhodné bazické látky je možno obecně zařadit hydridy alkalických kovů nebo alkoxidy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin, dimethylaminopyridin nebo alkylaminy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například triethylamin. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se používá triethylamin, pyridin a/nebo dimethylaminopyridin.

Bazická látka se obecně používá v množství pohybujícím se v rozmezí od 1 molu do 4 molů, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od 1,2 molu do 3 molů, vztaženo vždy na 1 mol sloučeniny obecného vzorce V.

Reakční teplota se obecně může pohybovat v relativně širokých mezích. Obecně je možno uvést, že se tato teplota pohybuje v rozmezí od -20 °C do 100 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od 0 °C do 100 °C.

Některé ze sloučenin výše uvedeného obecného vzorce II patří k běžně známým sloučeninám, nebo některé představují nové sloučeniny, přičemž tyto je možno připravit:

- převedením sloučeniny obecného vzorce IV

R² - CO - T (VI), ve kterém:

R² má stejný význam jako bylo definováno shora, a

T znamená atom halogenu, ve výhodném provedení atom chloru,

-7CZ 295609 B6 nejdříve reakcí s ct-aminomáselnou kyselinou v inertním rozpouštědle, v případě potřeby v přítomnosti bazické látky a trimethylsilylchloridu, na sloučeninu obecného vzorce VII:

CH.

R³— CO-NH CO₂H

ve kterém:

R² má stejný význam jako bylo definováno shora, a nakonec reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIII:

O

Cl

ve které:

L má stejný význam jako bylo definováno shora, v inertním rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti bazické látky.

Sloučeniny obecného vzorce Ha je možno připravit analogickým způsobem.

Rozpouštědly, která jsou vhodná k provedení jednotlivých stupňů výše uvedeného procesu, jsou běžně používaná organická rozpouštědla, která se nemění v průběhu procesu za použitých reakční ch podmínek. Mezi tato rozpouštědla patří například ethery, jako je například diethyleter, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether, nebo uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo frakce minerální oleje, nebo halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, chlorid uhličitý, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylacetát, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, dimethoxyethan nebo pyridin. Rovněž je možno použít směsi výše uvedených rozpouštědel. K provedení prvního stupně je zejména výhodné použití dichlormethanu a k provedení druhého stupně je výhodné použití směsí tetrahydrofuranu a pyridinu.

Mezi vhodné bazické látky je možno obecně zařadit hydridy alkalických kovů nebo alkoxidy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo terc-butoxidy draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin, dimethylaminpyridin nebo alkylaminy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například triethylamin. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se používá triethylamin, pyridin a/nebo dimethylaminopyridin.

Bazická látka se obecně používá v množství pohybujícím se v rozmezí od 1 mol do 4 mol, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí od 1,2 mol do 3 mol, vztaženo vždy na 1 mol sloučeniny obecného vzorce V.

Reakční teplota se obecně může pohybovat v relativně širokých mezích. Obecně je možno uvést, že se tato teplota pohybuje v rozmezí od -20 °C do 200 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od 0 °C do 100 °C.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VI a VII jsou běžně známé z dosavadního stavu techniky neboje možno tyto sloučeniny připravit obvyklými metodami.

-8CZ 295609 B6

Sloučeniny obecného vzorce III představují běžně známé sloučeniny z dosavadního stavu techniky neboje možno je připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX:

R’-Y (IX), ve kterém:

R¹ má stejný význam jako bylo definováno shora, a

Y znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu s chloridem amonným v toluenu a v přítomnosti trimethylaluminia v hexanu, přičemž se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 °C do teploty místnosti, ve výhodném provedení při teplotě 0 °C a při atmosférickém tlaku, a takto získaný amidin se uvede do reakce, v případě potřeby in šitu, s hydrátem hydrazinu.

Sloučeniny obecného vzorce IX představují běžně známé sloučeniny neboje možno tyto sloučeniny připravit obvyklými metodami.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle předloženého vynálezu inhibují PDE4 vázanou na membrány humánních neutrofilů a projevují obzvláště příznivý vazebný profil vůči místu PDE4 s vysokou afinitou, přičemž vazba k tomuto místu je zodpovědná za vedlejší účinky, jako je například zvracení. Jedním z měřitelných funkčních důsledků této inhibice je inhibice tvorby peroxidového aniontu stimulací humánních neutrofilů.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu mohou být použity v léčivých přípravcích pro léčbu zánětlivých procesů, zejména akutních a chronických zánětlivých procesů a/nebo imunitních onemocnění.

Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodně použitelné k léčbě a prevenci zánětlivých procesů, to znamená akutní a chronických zánětlivých procesů a/nebo imunitních onemocnění, jako je například emfyzém, alveolitida, šoková plíce, všechny druhy chronické obstruktivní bromchopulmonální nemoci (COPD), syndrom respirační tísně dospělých (ARDS), astma, bronchitida, cystická fibróza, eosinofilní granulom, arterioskleróza, artróza, záněty gastrointestinálního traktu, myokarditida, nemoci spojené s resorpcí kosti, reperfúzní poškození, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, systémový lupus erythematosus, diabetes mellitus typu I, psoriáza, anafylaktoidní purpura, nefritida, chronická glomerulonefritida, zánětlivá střevní onemocnění, atopická dermatitida, další benigní a maligní proliferativní kožní onemocnění, alergická rinitida, alergická konjuktivitida, jarní konjuktivitida, arteriální estenóza, sepse a septický šok, toxický šokový syndrom, reakce štěpu proti příjemci, rejekce aloštěpu, léčba cytokinem zprostředkované chronické tkáňové degeneracek revmatoidní artritida, artritida, revmatoidní spondylitida, osteoartritida, koronární insulficience, myalgie, sclerosis multiplex, malárie, AIDS, kachexie, prevence růstu nádorů a invaze do tkání, leukémie, deprese, poškození paměti a akutní mozková mrtvice. Sloučeniny podle vynálezu jsou dále vhodné k redukci poškození infarktové tkáně po reoxygenaci.

Sloučeniny podle obecného vzorce I podle předmětného vynálezu je možno použít jako účinných sloučeni pro přípravu léčiv, kde představují účinné komponenty. Z tohoto důvodu se tyto látky převádí na běžné farmaceutické formulace, jako jsou například tablety, povlečené tablety, aerosoly, pilulky, granule, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, což se provede všeobecně známým a používaným způsobem, přičemž se při této přípravě použijí inertní netoxické, farmaceuticky přijatelné excipienty nebo rozpouštědla. Ve výhodném provedení se tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu používají v takovém množství, aby jejich koncentrace v celkové směsi byla přibližně 0,5 % až přibližně 90 % hmotnostních. Tato koncentrace kromě jiného závisí na odpovídající indikaci tohoto léčiva.

-9CZ 295609 B6

Výše uvedené formulace se vyrobí například kombinováním těchto účinných sloučenin s rozpouštědly a/nebo excipienty, které mají výše uvedené vlastnosti, přičemž v případě potřeby se kromě toho dodatečně přidají vhodné emulgátory nebo dispergační činidla v případě, že se jako rozpouštědla použije vody, přičemž v alternativním případě se použije organické rozpouštědlo.

Podávání těchto přípravků se provádí obvyklým způsobem, ve výhodném provedení perorálně, transdermálně nebo parenterálně, například perlinguálně, bukálně, intravenózně, nazálně, rektálně nebo inhalováním.

V případě podávání těchto látek lidem, a v případě perorální aplikace, se doporučené aplikované množství pohybuje v rozmezí od 0,001 miligramu/kilogram do 50 miligramů/kilogram, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,01 miligramu/kilogram do 20 miligramů/kilogram. V případě parenterálního podávání, jako je například intravenózní aplikace nebo nasálně přes mukózní membrány, bukální aplikace nebo aplikace inhalováním, je doporučována použit aplikační dávky pohybující se v rozmezí od 0,001 miligramu/kilogram do 0,5 miligramu/kilogram.

I přes výše uvedené skutečnosti je možno v případě potřeby se odchýlit od uvedených dávek a použít jiných dávkovačích množství, což závisí zejména na tělesné hmotnosti pacienta a na typu aplikační cesty, dále na dosažené odezvě u pacienta na podávané léčivo, na způsobu formulování léčiva a na době nebo intervalu, po který se podávání provádí. Je tedy možno uvést, že v některých případech může být dostačující menší dávkované množství, než je výše uvedené minimální množství, zatímco v jiných případech může přicházet v úvahu nutnost překročení výše uvedeného horního limitu. V případě podávání relativně velkých množství je možno doporučit rozdělení tohoto množství na několik individuálních dávek a podávání těchto dávek v průběhu dne.

Popis testů

1. Příprava humánních PMN.

Humánní PMN (polymorfonukleámí neutrofílní leukocyty) mohou být snadno puntíkovány z periferní krve. Fosfodiesteráza v těchto buňkách je převážně lokalizována v membránové frakci. Inhibiční účinnost sloučeniny proti tomuto preparátu je v dobré korelaci s protizánětlivým účinkem měřeným jako inhibice produkce peroxidu.

Krev byla odebrána zdravým dárcům žilní punkcí a neutrofíly byly purifikovány dextranovou sedimentací a centrifugací v hustotním gradientu fikolu (Ficoll Histopaque) a nakonec resuspendovány v pufrovaném médiu.

2. Test fosfodiesterázy humánních PMN.

Test byl prováděn na oddělené frakci humánních PMV v podstatě tak, jak bylo popsáno v publikaci Souness a Scott [Biochem. J. 291, 389-395 (1993)].

Oddělená frakce byla ošetřena vanadičnanem sodným/glutathionem, jak bylo popsáno výše zmíněnými autory, aby se projevilo samostatné stereospecifícké místo na fosfodiesteráze. Prototyp inhibitoru PDE 4, rolipram, měl IC₅₀ hodnotu v rozsahu 450 nM-1500 nM, čímž byl tento preparát definován jako tzv. [L] forma „s nízkou afinitou“. Příklady preparátu měly hodnoty IC₅₀ v rozsahu 0,1 mM až 10 000 mM.

3. Inhibice FMLP-stimulované produkce peroxidového aniontu.

Neutrofíly (2,5 x 10⁵ ml·¹) byly smíchány s cytochromem C (1,2 mg/ml) v jamkách mikrotitrační destičky. Sloučeniny podle vynálezu byly přidány v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace

-10CZ 295609 B6 sloučenin se pohybovala v rozmezí 2,5 nM až 10 μΜ, koncentrace DMSo byla 0,1% (objem/objem) ve všech jamkách. Po přidání cytochalasinu b (5 pg x ml¹) byla destička inkubována po dobu 5 minut při teplotě 37 °C. Neutrofily pak byly stimulovány přidáním 4 x 10'⁸ MFMLP (N-formyl-Met-Leu-Phe) a tvorba peroxidu měřená jako superoxiddismutázou inhibovatelná redukce cytochromu byla sledována monitorováním OD₅₅₀ na spektrofotometru Thermomax pro mikrotitrační destičky. Počáteční rychlosti byly vypočteny s použitím programu Softmax pro výpočet kinetiky. Kontrolní „prázdné“ jamky obsahovaly 200 jednotek superoxiddismutázy.

Inhibice tvorby peroxidu byla vypočtena následujícím způsobem:

([l-(Rx-Rb)]/(Ro-Rb)) x 100 ve kterém:

Rx = rychlost v jamce obsahující sloučeninu podle vynálezu,

Ro = rychlost v kontrolní jamce,

Rb = Rychlost v kontrolní „prázdné“ jamce obsahující superoxiddismutázu.

Příklady preparátů měly hodnoty IC50 v rozsahu 0,1 nM až 10 000 nM.

4. Test vazby k vazebnému místu pro rolipram (místo PDE 4 s vysokou afinitou, „H-PDE 4 forma“) na membránách mozkových buněk laboratorního potkana.

Aktivita sloučenin vůči místu PDE4 s vysokou afinitou („H-PDE 4 forma“) může být snadno měřena tím, že se určí jejich účinnost při nahrazení [³H]-rolipramu v jeho vazebném místě na membránách mozkových buněk laboratorního potkana. Předpokládá se, že aktivita vůči tomuto místu je mírou potenciálního vedlejšího účinku (jako je například stimulace sekrece žaludeční kyseliny, nausea a zvracení).

Test vazebných míst Rolipramu byl prováděn v podstatě tak, jak byl popsán v publikaci Schneider a kol. [Eur. J. Pharmacol. 127, 105-115 (1986)].

5. Lipopolysacharidy (LPS) indukovaná infiltrace neutrofilů do plic laboratorního potkana

Intranazální podávání LPS laboratorním potkanům způsobuje značnou infiltraci neutrofilů do plic, měřitelnou po 24 hodinách pomocí histologické nebo biochemické (obsah meyloperoxidázy v buněčném peletu) analýzy tekutiny z bronchoalveolámí laváže. Laboratorním potkanům byly podávány testované sloučeniny nebo vehikulum perorálním způsobem 1 hodinu před a 6 hodin po intranazálním podání LPS. O 24 hodin později byla zvířata utracena a byla provedena laváž plic PBS (fyziologický roztok pufrovaný fosfáty). Byl analyzován počet neutrofilů a celkový počet buněk.

6. Emetický potenciál u kosmana.

Vehikulum nebo testovaná sloučenina byla perorálně podávána kosmanům při plném vědomí. Zvířata byla pozorována, pokud jde o epizody zvracení nebo nenormální chování po dobu 1 hodiny po podání dávky. V některých experimentech, jestliže nebyla pozorována žádná nepříznivá reakce, byla oddělená skupina zvířat testována o 1/2 log vyšší dávkou, až do okamžiku, než začala zvracet nebo bylo pozorováno nenormální chování. Nejvyšší dávka, při které ještě nebylo pozorováno žádné nenormální chování nebo nenastaly epizody zvracení, byla zaznamenána jako NOEL.

-11 CZ 295609 B6

Příklady provedení vynálezu

V následujícím textu bude blíže vysvětlen postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, přičemž ovšem tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují jeho rozsah.

Použité materiály a metody

LC-MS metoda A:

LC-parametry:

roztok A acetonitril roztok B 0,3 gramu 30% HC1/1 vody kolonová sušárna 50 °C, Kolona Symmetry C18 2,1 x 150 milimetrů

gradient: Doba %A	%B	Průtok
[minuty]			[mililitry/minutu]
0	10	90	0,9
3	90	10	1,2
6	90	10	1,2

LC-MS metoda B:

LC-parametry:

roztok A acetonitril/0,1% kyseliny mravenčí roztok B voda/0,1% kyseliny mravenčí kolonová sušárna 40 °C, Kolona Symmetry Cl8 2,1 x 50 milimetrů

gradient: Doba	%A	%B	Průtok
[minuty]			[mililitry/minutu]
0	10	90	0,5
4	90	10	0,5
6	90	10	0,5
6,1	10	90	1,0
7,5	10	90	0,5

GC-MS metoda A:

Kolona

Nosný plyn

Způsob

Rampa sušárny : HP-5 30 m x 320 pm x 0,25 pm : helium : konstantní průtok, počáteční průtok: 1,5 mililitru/mínutu : počáteční teplota: 60 °C počáteční čas: 1 minuta rychlost: 14 °C/minutu do 300 °C, potom 300 °C po dobu 2 minut.

Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom byly použity následující chromatografícké podmínky: chromatografícký postup byl proveden za použití silikagelu Si 60; v případě mžikové chromatografíe byly použity obvyklé podmínky, které jsou například uvedeny v publikaci: Still, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978); jako elučního činidla byly použity směsi dichlormethanu a methanolu nebo cyklohexanu a ethylacetátu. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom byly reakce provedena pod atmosférou argonu a za bezvodých podmínek.

-12CZ 295609 B6

Použité zkratky:

HPLC = vysoceúčinná kapalinová chromatografie,

MS = hmotová spektroskopie,

NMR = nukleární magnetická rezonanční spektroskopie,

LC-MS = kapalinová chromatografie kombinovaná se hmotovou spektroskopií, GC-MS = plynová chromatografie kombinovaná se hmotovou spektroskopií, MeOH = methanol,

DMF = N,N-dimethylformamid,

DMSO = dimethylsulfoxid.

Výchozí materiály

Příklad IA

2-(acetylamino)butanová kyselina

Podle tohoto příkladu bylo použito 163 gramů (1,58 mol) 2-aminobutanové kyseliny, která byla rozpouštěna v kyselině octové, načež bylo potom přidáno 242 gramu (2,37 mol) anhydridu kyseliny octové, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C až do dokončení reakce, načež potom byl tento roztok odpařen do sucha ve vakuu. Získaný pevný zbytek byl suspendován v ethylacetátu, zfiltrován a promyt diethyleterem.

Výtěžek: 220 gramů (96%).

Ή-NMR (Metanol-d₄): δ = 0,97 (t, 3 H), 1,65-1,93 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 4,29 (q, 1 H) ppm.

Příklad 2A

Ethylester kyseliny 3-(acetylamino)-2-oxopentanové

Podle tohoto postupu bylo použito 9,2 gramu (63,4 mol) 2-(acetylamino)butanové kyseliny, která byla suspendována ve 120 mililitrech tetrahydrofuranu a potom byl tento podíl zahříván při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem společně s 15,0 gramy (190 mmol) pyridinu a trochu Ν,Ν-dimethylaminopyridinu. Při tomto zahřívání při teplotě varu pod zpětným

- 13CZ 295609 B6 chladičem bylo přidáváno po kapkách 17,3 gramu (127 mmol) ethylesteru kyseliny chlor(oxo)octové. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud již nebyl pozorován žádný vývoj plynu. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs přidána do ledové vody a organická fáze byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Usušená organická fáze byla potom odpařena do sucha ve vakuu, načež byl tento podíl rozpuštěn v ethanolu a takto získaný roztok byl potom přímo použit pro další reakci.

Příklad 3A

Hydrochlorid 3-brombenzenkarboximidamidu

xHCI

Podle tohoto postupu bylo 1,18 gramu (22 mmol, 2 ekvivalenty) chloridu amonného suspendováno ve 40 mililitrech suchého toluenu pod atmosférou argonu, přičemž takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C. V dalším postupu bylo potom po kapkách přidáno 11 mililitrů (22 mmol, 2 ekvivalenty) 2M roztoku trimethylaluminia v hexanu, přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti tak dlouho, dokud nebyl pozorován žádný vývoj plynu. Po přídavku 2,0 gramů (11 mmol, 1 ekvivalent) 3-brombenzonitrilu byla získaná reakční směs promíchávána na lázni o teplotě 80 °C po dobu přes noc. Potom byla tato reakční směs ochlazena na 0 °C, přičemž bylo přidáno 50 mililitrů methanolu, načež následovalo promíchávání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po zfíltrování byl pevný podíl promyt několikrát methanolem, přičemž tento roztok byl odpařen do sucha ve vakuu a získaný zbytek byl promyt methanolem.

Výtěžek: 2,02 gramu (78%).

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H) ppm.

Příklad 4 A

Hydrochlorid 4-fluorbenzenkarboximidamidu

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 3A, přičemž v tomto případě bylo použito 2,0 gramy (16,5 mmol) 4-fluorbenzonitrilu a odpovídající množství ostatních reakčních látek.

-14CZ 295609 B6

Výtěžek: 2,9 gramu (100%).

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 2H) ppm.

Příklad 5A

Hydrochlorid cyklopropankarboximidamidu

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 3A, přičemž v tomto případě bylo použito 6,71 gramu (100 mmol) cyklopropankarbonitrilu a odpovídající množství ostatních reakčních látek.

Výtěžek: 7,3 gramu (61%).

GC/MS (metoda A): retenční doba 3,42 minuty, m/z 85,1 [M+H]⁺.

Příklad 6A

Hydrochlorid cyklopentankarboximidamidu

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 3A, přičemž v tomto případě bylo použito 7,51 gramu (79,0 mmol) cyklopentankarbonitrilu a odpovídající množství ostatních reakčních látek.

Výtěžek: 3,9 gramu (33%).

LC-MS (metoda A): retenční doba 0,42 minuty, m/z 113 [M+H]⁺.

Příklad 7A

Hydrochlorid 2,2-dimethylpropanimidamidu

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 3A, přičemž v tomto případě bylo použito 8,31 gramu (100 mmol) pivalonitrilu a odpovídající množství

-15 CZ 295609 B6

ostatních reakčních látek. Takto získaný surový produkt byl potom použit pro další stupeň bez dalšího čištění. Výtěžek: 6 gramů surového produktu.

Příklad 8A

Hydrochlorid 3-nitrobenzenkarboximidamidu

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 3A, přičemž v tomto případě bylo použito 30,0 gramů (203 mmol) 3-nitrobenzonitrilu a odpovídající množství ostatních reakčních látek.

Výtěžek: 24,5 gramu (47%).

LC-MS (metoda A): retenční doba 0,40 minuty, m/z 166 [M+H]⁺.

Příklad 9A

Hydrochlorid 1-natalenkarboximidamidu

xHCI

Podle tohoto postupu bylo použito 14 gramů (261 mmol, 2 ekvivalenty) chloridu amonného, přičemž tento podíl byl suspendován ve 150 mililitrech suchého toluenu pod atmosférou argonu a takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Potom bylo přidáno 130 mililitrů (260 mmol, 2 ekvivalenty) 2M roztoku trimethylaluminia v hexanu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti tak dlouho, dokud nebyl pozorován žádný vývoj. Po přídavku 20 gramů (130 mmol, 1 ekvivalent) 1-kyanonaftalenu byla tato reakční směs promíchávána na lázni o teplotě 80 °C po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom ochlazena, načež byla nalita do suspenze oxidu křemičitého v methylenchloridu. Po zfiltrování byl pevný podíl několikrát promyt methanolem, přičemž získaný roztok byl odpařen do sucha ve vakuu a vzniklý zbytek byl promyt methanolem. Jednotlivé

-16CZ 295609 B6 filtráty byly spojeny a tento spojený podíl byl nalit a promícháván ve směsi methylenchloridu obsahujícího 10 % methanolu.

Výtěžek: 9,88 gramu (37%).

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 7,6-7,8 (m, 4H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), ppm, 9,5 (br s, 4H) ppm.

Příklad 10A

N-{l-[3-(3-bromfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]propyl}acetamid

Podle tohoto postupu bylo použito 2,02 gramu (8,6 mmol, 1 ekvivalent) hydrochloridu 3-brombenzenkarboximidamidu, přičemž tento podíl byl suspendován v 50 mililitrech ethanolu, načež potom bylo přidáno 50 mililitrů ethanolu a 1,47 gramu (10,2 mmol, 1,2 ekvivalentu) hydrátu hydrazinu. Po promíchání, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, bylo potom přidáno 2,59 gramu (13 mmol, 1,5 ekvivalentu) sloučeniny podle příkladu 2A, která byla rozpuštěna v 10 mililitrech ethanolu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 80 °C (teplota lázně) po dobu 4 hodin a potom při teplotě místnosti po dobu přes noc. Takto získaná směs byla potom odpařena do sucha ve vakuu a získaný produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou (mžiková chromatografíe nebo sloupcová chromatografie nebo preparativní HPLC metoda).

Výtěžek: 758 miligramů (25%).

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 14,1 (br.s, 1H) ppm.

Příklad 11A

N-{l-[3-(4-fluorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]propyl}acetamid

-17CZ 295609 B6

u Ν'ΧΗ, H ch₃

O

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 10A, přičemž v tomto případě byly použity 2 gramy (11,4 mmol) hydrochloridu 4-fluorbenzenkarboximidamidu a odpovídající množství ostatních reakčních látek.

Výtěžek: 1,47 gramu (44%).

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (m, 3H), 14,1 (br.s, 1H) ppm.

Příklad 12A

N-{ l-[3-(3-fluorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl]propyl} acetamid

CK₃

O

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 10A, přičemž v tomto případě bylo použito 2,0 gramy (11,4 mmol) hydrochloridu 3-fluorbenzenkarboximidamidu a odpovídající množství ostatních reakčních látek.

Výtěžek: 781 miligramů (23%).

’Η-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 14,1 (br.s, 1H) ppm.

Příklad 13A

N-{l-[3-(3-chlorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]propyl}acetamid

-18CZ 295609 B6 ch₃

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 10A, přičemž v tomto případě bylo použito 1,5 gramu (7,9 mmol) hydrochloridu 3—chlorbenzenkarboximidamidu a odpovídající množství ostatních reakčních látek.

Výtěžek: 441 miligramů (18%).

‘H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 14,1 (br.s, 1H) ppm.

Příklad 14A

N-{l-[3-(2-bromfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]propyl}acetamid

ch₃

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 10A, přičemž v tomto případě bylo použito 1,64 gramu (7 mmol) hydrochloridu 2-brombenzenkarboxidamidu a odpovídající množství ostatních reakčních látek.

Výtěžek: 1,0 gram (41%).

LC-MS (B): MS (ES+) 351 (M+H)⁺, retenční doba 2,34 minuty.

Příklad 15A

N-[l-(3-cyklohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propyl]acetamid

-19CZ 295609 B6

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 10A, přičemž v tomto případě bylo použito 1,50 gramu (9,2 mmol) hydrochloridu cyklohexankarboximidamidu a odpovídající množství ostatních reakčních látek.

Výtěžek: 1,17 gramu (46%).

Ή-NMR (DMSO-de, 200 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 3H), 1,5 (m, 3H), 1,8 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 8,+ (d, 1H), 13,4 (br.s, 1H) ppm.

Příklad 16A

N-{ l-[3-(4-bromfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4—triazin-6-yl]propyl} acetamid

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 10A, přičemž v tomto případě bylo použito 10,2 gramu (43,3 mmol) hydrochloridu 4-brombenzenkarboximidamidu odpovídající množství ostatních reakčních látek.

Výtěžek: 5,23 gramu (34%).

Ή-NMR (400 Mhz, CD₃OD):

δ = 1,01 (t, 3H), 1,66 - 1,79 (m, 1H), 1,91-2,06 (m, 4H, spři 1,99), 5,02-5,09 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,93 (d, 2H) ppm.

-20CZ 295609 B6

Příklad 17A

N-[ l-(3-cyklopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl)propyl] acetamid

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 10A, přičemž v tomto případě bylo použito 7,30 gramu (60,5 mmol) hydrochloridu cyklopropankarboximidamidu a odpovídající množství ostatních reakčních látek. Získaný surový produkt byl potom použit pro další stupeň bez dalšího čištění.

Výtěžek: 4,9 gramu (34%) surového materiálu.

Příklad 18A

N-[ 1 -(3-cyklopentyl-5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl)propyl] acetamid

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 10A, přičemž v tomto případě bylo použito 3,50 gramu (23,6 mmol) hydrochloridu cyklopentankarboximidamidu a odpovídající množství ostatních reakčních látek.

Výtěžek: 1,7 gramu (27%).

LC/MS (metoda A): retenční doba 1,60 minuty, m/z 265 [M+H]⁺.

-21 CZ 295609 B6

Příklad 19A

N-[l-(3-terc-butyl-5-oxo—4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propyl]acetamid

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 10A, přičemž v tomto případě bylo použito 6,0 gramů (11,0 mmol) hydrochloridu 2,2-dimethylpropanimidamidu a odpovídající množství ostatních reakčních látek.

Výtěžek: 1,77 gramu (64%).

Příklad 20A

N-{l-[3-(3-nitrofenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]propyl}acetamid

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 10A, přičemž v tomto případě bylo použito 35,0 gramů (174 mmol) hydrochloridu 3-nitrobenzenkarboximidamidu a odpovídající množství ostatních reakčních látek.

Výtěžek: 13,6 gramu (25%) ‘H-NMR (200 MH, CDC1₃):

δ = 0,97 (t, 3H), 1,83-2,08 (m, 5H, s při 2,02), 5,09 (m, IH), 7,76 (t, IH), 8,45 (d, IH), 8,58 (d, IH), 9,12 (s, IH), ppm.

-22CZ 295609 B6

Příklad 21A

N-[ l-(5-oxo-3-fenyl-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl)propyl]acetamid

CH₃

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 10A, přičemž v tomto případě bylo použito 7,26 gramu (46,8 mmol) hydrochloridu benzenkarboximidamidu a odpovídající množství ostatních reakčních látek.

Výtěžek: 10,1 gram (80%).

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, IH), 1,8 (m, IH), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, IH), 7,5 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 14,1 (br.s, IH) ppm.

Příklad 22A

N-{l-[3-(l-naftyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]propyl}acetamid

Podle tohoto příkladu byl použit 1,0 gram (4,84 mmol, 1 ekvivalent) hydrochloridu 1-naftalenkarboximidamidu, přičemž tento podíl byl suspendován ve 2 mililitrech DMSO, přičemž bylo přidáno 0,29 gramu (5,81 mmol, 1,2 ekvivalentu) hydrazinhydrátu. Po promíchání, které probíhalo při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, bylo přidáno 1,45 gramu (7,3 mmol, 1,5 ekvivalentu) sloučeniny připravené podle příkladu 2A, který byla rozpuštěna v 10 mililitrech ethanolu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom při teplotě 60 °C (teplota lázně) po dobu 4 hodin a potom při teplotě místnosti po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom odpařena do sucha ve vakuu a získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatogiafíckou metodou.

Výtěžek: 7,1 gramu (70%).

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 1,0 (t, 3H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 5,0 (m, IH), 7,5-8,2 (m, 8H), 14,0 (br.s, IH) ppm.

-23CZ 295609 B6

Příklad 23A

6-( l-Aminopropyl)-3-(3-bromfenyl)-l ,2,4-triazin-5(4H)-on

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo 749 miligramů (2,13 mmol) sloučeniny získané postupem podle příkladu 10A zahříváno při teplotě varu pod zpětným chladičem ve 20 mililitrech 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs neutralizována 10% roztokem hydroxidu sodného a potom po přídavku ethanolu byla tato reakční směs odpařena do sucha ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován methanolem, přičemž získaný filtrát byl oddělen od vzniklých solí. Tento filtrát byl potom odpařen do sucha ve vakuu a získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou (mžiková chromatografie nebo sloupcová chromatografie nebo preparativní HPLC metoda).

Výtěžek: 320 miligramů (49%).

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 4,3 (d/d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,1 (br.s, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 1H) ppm.

Příklad 24A

6-(l-aminopropyl)-3-(4-fluorfenyl)-l,2,4-triazin-5(4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23A, přičemž v tomto případě bylo použito 1,46 gramu (5,0 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 11A a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel. Výtěžek: 970 miligramů (78 %).

LC-MS (A): MS (ESI): 249 (M+H)⁺, retenční doba 0,50 minuty.

-24CZ 295609 B6

Příklad 25A

6-(l-aminopropyl)-3-(3-fluorfenyl)-l,2,4-triazin-5(4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23A, přičemž v tomto případě bylo použito 1,1 gramu (3,8 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 12A a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 594 miligramů (63%).

LC-MS (A): MS(ESI): 249 (M+H)⁺, retenční doba 0,49 minuty.

Příklad 26A

6-(l-aminopropyl)-3-(3-chlorfenyl)-l,2,4-triazin-5(4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23 A, přičemž v tomto případě bylo použito 419 miligramů (1,4 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 13A a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 280 miligramů (77%).

*H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 4,3 (d/d, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,2 (br.m, 4H), ppm.

-25CZ 295609 B6

Příklad 27A

6-( l-aminopropyl)-3-(2-bromfenyl)-l ,2,4-triazin-5(4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23A, přičemž v tomto případě byl použito 1,00 gram (2,85 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 14A a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 152 miligramů (17%).

’Η-NMR (DMSO_d₆, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 4,3 (d/d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), ppm.

Příklad 28A

6-(l-aminopropyl)-3-cyklohexyl-l ,2,4-triazin-5(4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23 A, přičemž v tomto případě bylo použito 1,14 gramu (4,10 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 15A a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 128 miligramů (13%).

’Η-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H) ppm.

-26CZ 295609 B6

Příklad 29A

6-( l-aminopropyl)-3-(4-bromfenyl)-l ,2,4-triazin-5(4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23A, přičemž v tomto případě bylo použito 5,00 gramů (14,2 mmol) N-{l-[3-(4-bromfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]propyl}acetamidu a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 3,4 gramu (77%).

'H-NMR (300 MHz, CD₃OD):

δ = 1,02 (t, 3H), 1,87-2,22 (m, 5H, spři 1,96), 4,42 - 4,53 (t, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,09 (d, 2H) ppm.

Příklad 30A

6-( 1 -aminopropyl)-3-cyklopropyl-1,2,4—triazin-5 (4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23 A, přičemž v tomto případě bylo použito 4,90 gramu (20,7 mmol) N-[l-(3-cyklopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propyl]acetamidu a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 1,6 gramu (40%).

LC/MS (metoda A): retenční doba 0,36 minuty, m/z 195 [M+H]⁺.

-27CZ 295609 B6

Příklad 31A

6-( l-aminopropyl)-3-terc-butyl-l ,2,4-triazin-5(4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23A, přičemž v tomto případě bylo použito 1,77 gramu (4,42 mmol) N-[l-(3-terc-butyl-5-oxo-4,5-dihydrol,2,4-triazin-6-yl)propyl]acetamidu a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 850 miligramů (91%).

‘H-NMR (400 MHz, CD₃OD):

δ = 0,99 (t, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,82-2,12 (m, 2H), 4,34 (t, 1H) ppm.

Příklad 32A

6-( 1 -aminopropyl)-3-cyklopentyl-1,2,4-triazin-5 (4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23A, přičemž v tomto případě bylo použito 1,65 gramu (6,24 mmol) N-[l-(3-cyklopentyl-5-oxo—4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propyl]acetamidu a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 900 miligramů (65%).

‘H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ = 0,99 (t, 3H), 1,64 - 2,11 (m, 10H), 3,03 (kvintet, 1H), 4,30 (t, 1H) ppm.

-28CZ 295609 B6

Příklad 33A

6-( 1 -aminopropyl)-3-(3-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-5 (4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23A, přičemž v tomto případě bylo použito 13,5 gramu (42,5 mmol) N-{l-[3-(3-nitrofenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]propyl}acetamidu a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 6,2 gramu (41%).

LC/MS (metoda A): retenční doba 0,497 minuty, m/z 276 [M+H]⁺.

Příklad 34A

6-(l-aminopropyl)-3-fenyl-l,2,4-triazin-5(4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23A, přičemž v tomto případě bylo použito 10,0 gramů (36,7 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 21A a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 6,7 gramu (77%).

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (dd, 1H), 7,4 (m, 3H), 8,2 (m, 2H), 8,3 (bs, 2H) ppm.

-29CZ 295609 B6

Příklad 35A

6-( 1 -aminopropyl)-3-( 1 -naftyl)-1,2,4-triazin-5 (4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23A, přičemž v tomto případě bylo použito 700 miligramů (2,17 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 22A a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 557 miligramů (91%).

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,8 - 2,2 (m, 2H), 4,4 (d/d, 1H), 7,4 - 8,7 (m, 10H) ppm.

Příklad 36A

N-{l-[3-(3-bromfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]propyl}4-terc-butylcyklohexankarboxamid

Br

Podle tohoto příkladu bylo použito 500 miligramů (1,62 mmol, 1 ekvivalent) sloučeniny získané postupem podle příkladu 23A, přičemž tato sloučenina byla suspendována ve 40 mililitrech dichlormethanu, přičemž bylo přidáno 0,48 mililitru (3,44 mmol, 2 ekvivalenty) triethylaminu a 328 miligramu (1,62 mmol) 4-terc-butylcyklohexankarbonylchloridu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti tak dlouho, dokud nebyla reakce úplná (1 až 2 hodiny), takto získaná reakční směs byla potom přidána do stejného objemu IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž organická fáze byla promyta IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Získaný produkt byl potom použit bez dalšího čištění nebo byl přečištěn chromatografíckou metodou (mžiková chromatografíe, nebo sloupcová chromatografíe nebo preparativní HPLC metoda).

LC/MS (A): MS (ESI): 475,477 (M+H)⁺, retenční doba 3,17 minuty, 3,20 minuty.

-30CZ 295609 B6

Příklad 37A

4-terc-butyl-N-[l-(3-cyklopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propyl]cyklohexankarboxamid

Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 36A, přičemž v tomto případě bylo použito 250 miligramů (1,29 mmol) 6-(l-aminopropyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-triazin-5(4H)-onu, 260 miligramů (1,29 mmol) 4-terc-butylcyklohexankarbonylchloridu a odpovídajících podílů ostatních dalších reakčních látek. Takto získaný surový produkt byl potom použit pro další stupeň bez dalšího čištění.

Výtěžek: 464 miligramů surového produktu.

Příklad 3 8A

4-terc-butyl-N-[l-(3-cyklopentyl-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propyl]cyklohexankarboxamid

Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 36A, přičemž v tomto případě bylo použito 200 miligramů (0,90 mmol) 6-(l-aminopropyl)-3-cyklopentyl-l,2,4-triazin-5(4H)-onu, 180 miligramů (0,90 mmol) 4-terc-butylcyklohexankarbonylchloridu a odpovídajících podílů ostatních dalších reakčních látek. Takto získaný surový produkt byl potom použit pro další stupeň bez dalšího čištění.

Výtěžek: 350 miligramů surového produktu.

-31 CZ 295609 B6

Příklad 39A

4-terc-butyl-N-[l-(3-terc-butyl-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propyl]cyklohexankarboxamid

Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 36A, přičemž v tomto případě bylo použito 210 miligramů (1,00 mmol) 6-(l-aminopropyl)-3-terc-butyl-l,2,4-triazin-5(4H)-onu, 200 miligramů (1,00 mmol) 4—terc-butylcyklohexankarbonylchloridu a odpovídajících podílů ostatních dalších reakčních látek. Takto získaný surový produkt byl potom použit pro další stupeň bez dalšího čištění.

Výtěžek: 377 miligramů surového produktu.

Příklad 40A

4-terc-butyl-N-[l-(5-oxo-3-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propyl]cyklohexankarboxamid

Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 36, přičemž v tomto případě bylo po použito 100 miligramů (0,43 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 34A, 100 miligramů (0,48 mmol) 4-terc-butylcyklohexankarbonylchloridu a odpovídajících podílů ostatních dalších reakčních látek. Tímto způsobem byla připravena směs izomerů.

Výtěžek: 150 miligramů (87%).

-32CZ 295609 B6

Příklad 41A

Cis-4-terc-butyl-N-{l-[3-(l-naftyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazín-6-yl]propyl}cyklohexankarboxamid

Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku obsahujícího 252 miligramů (1,37 mmol) cis-4-tercbutylcyklohexankarboxylové kyseliny a 185 miligramů (1,37 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazolu v 9 mililitrech dichlormethanu a 1 mililitr DMF, přičemž do tohoto roztoku bylo nejdříve při teplotě 0 °C přidáno 0,23 mililitru N-ethyldiizopropylaminu a potom 300 miligramů (0,91 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3 5A. Po 10 minutách byl tento roztok ponechán ohřát na teplotu místnosti, načež byl promícháván po dobu přes noc. Tento roztok byl potom zředěn dichlormethanem a promyt dvakrát IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla usušena za pomoci síranu sodného, tento podíl byl zfiltrován a odpařen do sucha. Získaný zbytek byl přečištěn preparativní HPLC metodou.

Výtěžek: 215 miligramů (53%).

Ή-NMR (DMS-d₆, 200 MHz):

δ = 0,8 (s, 9H), 1,0 (t, 3H), 1,2 - 2,2 (m, 12H), 5,0 (m, 1H), 7,5-8,3 (m, 8H), 14,1 (br.s, 1H) ppm.

Příklad 42A

Cis—4-terc-butylcyklohexankarboxylová kyselina

Rozdělení cis- a trans-4-terc-butylcyklohexankarboxylové kyseliny preparativní LHPL metodou bylo provedení za použití následujících podmínek:

Nástřik	: 10 gramů izomemí směsi cis- a trans—4-terc-butylcyklohexankarboxylové kyseliny rozpuštěné v 500 mililitrech izohexanu (80%)/terc-butylmethyleter (20 %);
Kolona	: 330 x 100 milimetrů; Šelf Packing Device NW 100; Měrek;

-33CZ 295609 B6

Stacionární fáze	: LiChrospher Si 60, 12μτη, Měrek
Mobilní fáze	: izo-hexan/terc-butylmethyleter (4/1 obj./obj.) + 0,25 obj. % kyseliny octové;
Průtok	: 150 mililitrů/minutu;
Objem nástřiku	: 70 mililitrů (což je 1,4 gramu sloučeniny);
Vlnová délka	: 210 nm;
Teplota	: 25 °C.

Zpracovávaný vzorek byl opakovaně nastřikován do této kolony každých 30 minut. Cis-izomer představoval první eluující se sloučeninu.

Cis-izomer: teplota tání 118 °C.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,0 (m, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 12,0 (s, 1H) ppm.

Trans-izomer: teplota tání 172 °C.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,0 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 11,9 (s, 1H) ppm.

Příklad 43A

Cis-4-terc-butylcyklohexankarbonylchlorid

Podle tohoto postupu byly použity 2,0 gramy (10,85 mmol) cis-4-terc-butylcyklohexankarboxylové kyseliny (viz postup podle příkladu 42A), přičemž tento podíl byl rozpuštěn v 50 mililitrech dichlormethanu, načež potom bylo přidáno 1,65 gramu (13,02 mmol) ethandioyldichloridu a tento roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin a potom po ochlazení na teplotu místnosti byl tento podíl odpařen do sucha ve vakuu. Získaný zbytek byl potom dvakrát rozpouštěn v toluenu a potom byl znovu odpařen do sucha ve vakuu. Získaný zbytek byl potom použit pro další stupeň bez dalšího přečišťování.

-34CZ 295609 B6

Příklad 44A

Hydrochlorid 4-nitrobenzenkarboximidamidu

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 3A, přičemž v tomto případě bylo použito 10,0 gramů (67,5 mmol) 4-nitrobenzonitrilu a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 12,64 gramu (93%).

Ή-NMR (DMSO-d₆, 20 MHz): δ = 8,1 (m, 2H), 8,4 (m, 2H) ppm.

Příklad 45A

Hydrochlorid 3-kyanobenzenkarboximidamidu

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 3A, přičemž v tomto případě bylo použito 20,0 gramů (125,9 mmol) 3-kyanobenzoové kyseliny a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 4,27 gramu (17%).

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 7,8 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 9,4 (br.s, 4H) ppm.

-35 CZ 295609 B6

Příklad 46A

N-{ 1 -[3-(methylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4—triazin-6-yl]propyl} acetamid

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 10A, přičemž v tomto případě bylo použito 7,29 gramů (17,6 mmol) hydrochloridu 4-methylbenzenkarboximidamidu a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 2,74 gramu (54%).

'H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,9 (m, 1H; s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 14,0 (s, 1H) ppm.

Příklad 47A

N-{l-[3-(nitrofenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]propyl}acetamid

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem v příkladu 10A, přičemž v tomto případě bylo použito 7,29 gramu (36,16 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 44A a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 3,35 gramu (29%).

'H-NMR (DMSO-d₆,400 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,9 (m, 1H; s, 3H), 5,0 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,4 (m, 2H) ppm.

-36CZ 295609 B6

Příklad 48A

N-{l-[3-(kyanofenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]propyl}acetamid

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 10A, přičemž v tomto případě bylo použito 4,27 gramů (23,5 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 45A a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 2,41 gramu (34%).

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,9 (m, 1H; s, 3H); 4,9 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 14,2 (br.s, 1H) ppm.

Příklad 49A

6-( l-aminopropyl)-3-(4-methylfenyl)-l ,2,4-triazin-5(4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23A, přičemž v tomto případě bylo použito 2,74 gramu (9,57 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 46A a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel. Získaný produkt byl potom použit pro další stupeň bez dalšího čištění.

Výtěžek: 2,41 gramu (34%).

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 4,1 (d/d, 1H), 7,2 (m, 2H), 8,1 (m, 2H) ppm.

-37CZ 295609 B6

Příklad 50A

6-( 1 -aminopropyl )-3-(4-nitrofenyl)-1,2,4-triazin-5 (4H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23A, přičemž v tomto případě bylo použito 3,33 gramu (10,51 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 47A a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 1,29 gramu (45%).

LC/MS (A): MS (ESI): 276 (M+H⁺), retenční doba 0,49 minuty.

Příklad 51A

3-[6-(l-aminopropyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl]benzonitril

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 23 A, přičemž v tomto případě bylo použito 2,41 gramu (8,11 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 48A a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

Výtěžek: 1,1 gramu (53%).

LC/MS (A): MS (ESI): 256 (M+H⁺), retenční doba 1,27 minuty.

-38CZ 295609 B6

Příklad 52A

4-terC“butyl-N-{l-[3-(4-methylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]propyl}cyklohexankarboxamid

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 37A, přičemž v tomto případě bylo použito 800 miligramů (3,27 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 49A, 730 miligramů (3,60 mmol) terc-butyl-cyklohexankarbonylchloridu a odpovídajících množství ostatních reakčních činidel.

LC/MS (A): MS (ESI): 411 (M+H⁺), retenční doba 3,09 minuty.

Příklad 53A

Cis-7-(4-terc-butylcyklohexyl)-4-chlor-5-ethyl-2-(4-nitrofenyl)imidazo[5,l-f]-[l,2,4]triazin

Podle tohoto postupu bylo použito 500 miligramů (1,82 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 50A, přičemž tento podíl byl suspendován ve 20 mililitrech dichlorethanu, načež bylo přidáno 276 miligramů (2,72 mmol) triethylaminu a 552 miligramů (2,72 mmol) cis-4-tercbutylcyklohexankarbonylchloridu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a potom bylo přidáno 279 miligramů (1,82 mmol) oxychloridu fosforečného. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán ethylacetát a nasycený vodný roztok hydroenuhličitanu sodného NaHCO₃. Organická fáze byla potom promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a odpařen do sucha ve vakuu. Získaný produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou. Výtěžek: 127 miligramů (16%) cis-produktu.

MS (ESI): 442, 444 (M+H⁺).

-39CZ 295609 B6

Příklad 54A

Cis-4-terc-butyl-N-[l-(5-oxo-3-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propyl]cyklohexankarboxamid

Podle tohoto postupu bylo použito 1,3 gramu (5,65 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3 4A, přičemž tento podíl byl suspendován v 50 mililitrech 1,2-dichlorethanu, načež potom bylo přidáno 0,94 mililitru (6,78 mmol) triethylaminu a 1,26 gramu (6,21 mmol) cis^bterc-butyl-cyklohexankarbonylchloridu (viz příkladu 43A). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti přes noc. Tato reakční směs byla potom zředěna dichlormethanem, promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva byla usušena za pomoci síranu hořečnatého, zfíltrována a odpařena do sucha.

Výtěžek: 2,2 gramu (98,3%);

LC/MS : MS (ESI): 397 (M+H⁺), retenční doba 4,14 minuty.

Preparativní příklady

Příklad 1

2-(3-bromfenyl)-7-(4-terc-butylcyklohexyl)-5-ethylimidazo [5,1—f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-on

Podle tohoto postupu bylo použito 770 miligramů (1,62 mmol, 1 ekvivalent) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 36A, přičemž tento podíl byl suspendován v 70 mililitrech dichlorethanu a potom bylo přidáno 373 miligramů (2,45 mmol, 1,5 ekvivalentu) oxychloridu fosforečného. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom bylo přidáno dalších 373 miligramu oxychloridu fosforečného a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán ethylacetát a nasycený vodný roztok

-40CZ 295609 B6 hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃. Organická fáze byla potom promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, načež byl tento podíl sušen za pomocí síranu sodného a odpařen do sucha ve vakuu. Takto získaný produkt byl potom přečištěn a jednotlivé izomery byly odděleny chromatografíckou metodou (mžikovou chromatografíckou metodou nebo sloupcovou chromatografíckou metodou nebo preparativní HPLC metodou).

Výtěžek: 156 miligramů (21%) cis-izomeru.

’Η-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,8 (s, 9H), 1,1 (m, 2H), 1,2 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,5 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 11,8 (s, 1H) ppm.

Příklad 2

7-(4-terc-butylcyklohexyl)-2-cyklopropyl-5-ethylimidazo[5,1—f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-on

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako je postup v příkladu 1, přičemž v tomto případě bylo použito 464 miligramů (1,29 mmol) surového 4—terc-butyl-N-[l(3-cyklopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propyl]cyklohexankarboxamidu,

200 miligramů (1,9 mmol) oxychloridu fosforečného a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, a dále bylo použito odpovídající množství rozpouštědel. Výsledná reakční směs byla rozdělena na izomery chromatografíckou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsic cyklohexan/ethylacetát v poměru 5/1 a 2/1.

Výtěžek: 20 miligramů (4,5%) cis-izomeru.

’HNMR (200 MHz, DMSO-d₆):

δ = 0,82 (s, 9H), 0,93 - 1,11 (m, 5H), 1,18 (t, 3H), 1,44 - 2,18 (m, 9H), 2,83 (q, 2H), 3,33 (m, 1H), 11,62 (s, 1H, NH) ppm.

-41 CZ 295609 B6

Příklad 3 a 4

2-terc-butyl-7-(4-terc-butylcyklohexyl)-5-ethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako je postup v příkladu 1, přičemž v tomto případě bylo použito 377 miligramů (1,00 mmol) surového 4—terc-butyl-N-[l(3-terc-butyl-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4—triazin-6-yl)propyl]cyklohexankarboxamidu,

184 miligramů (1,20 mmol) oxychloridu fosforečného a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, a dále bylo použito odpovídající množství rozpouštědel. Výsledná reakční směs byla rozdělena na čisté cis- a trans-izomery chromatografíckou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexan/ethylacetát v poměru 10/1 a 5/1.

Výtěžek. 20 miligramů (6,13%) cis-izomeru (příklad 3).

Ή-NMR (200 Mhz, DMSO-d₆):

δ = 0,82 (s, 9H), 0,95 - 1,12 (m, IH), 1,18 (t, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,46 - 1,72 (m, 6H), 2,09-2,23 (m, 2H), 2,85 (q, 2H), 3,43 (m, IH), 11,22 (s, IH, NH) ppm.

Výtěžek: 60 miligramů (17%) trans-izomeru (příklad 4).

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆):

δ = 0,87 (s, 9H), 0,93 - 1,12 (m, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,48-2,07 (m, 6H), 2,83 (q, 2H), 2,98 (m, IH) ppm.

-42CZ 295609 B6

Příklad 5 a 6

7-(4-terc-butylcyklohexyl)-2-cyklopentyl-5-ethylimidazol-[5,1—f] [ 1,2,4]tnazin-4(3H)-on.

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako je postup v příkladu 1, přičemž v tomto případě bylo použito 350 miligramů (0,90 mmol) surového 4-terc-butyl-N-[l(3-cyklopentyl-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl)propyl]cyklohexankarboxamidu,

140 miligramů (0,90 mmol) oxychloridu fosforečného a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, a dále bylo použito odpovídající množství rozpouštědel. Získané izomery byly odděleny chromatografíckou metodou.

Výtěžek: 21 miligramů (6,3%) cis-izomeru (příklad 5).

’Η-NMR (200 MHz, DMSO-d₆):

δ = 0,82 (s, 9H), 0,98 - 1,12 (m, 1H), 1,18 (t, 3H), 1,44 - 2,01 (m, 14H), 2,05 - 2,20 (m, 2H), 2,77 - 2,98 (m, 3H), 3,40 (m, 1H) ppm.

Výtěžek: 31 miligramů (17%) trans-izomeru (příklad 6).

’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆):

δ = 0,86 (s, 9H), 1,03 - 1,26 (m, 5H, t při 1,17), 1,45 - 2,18 (m, 14H), 2,74 - 3,03 (m, 3H), ppm.

-43 CZ 295609 B6

Příklad 7 a 8

7-(4-terc-butylcyklohexyl)-5-ethyl-2-fenylimidazo[5,1 —f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-on

Metoda (a)

Postup podle této metody byl prováděn analogickým způsobem jako je postup v příkladu 1, přičemž v tomto případě bylo použito 150 miligramů (0,39 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 40A, 250 miligramů (1,61 mmol) oxychloridu fosforečného a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, a dále bylo použito odpovídající množství rozpouštědel. Získané izomery byly odděleny chromatografíckou metodou.

Výtěžek: 26 miligramů (18%) trans-izomeru (příklad 7).

Ή-NMR (300 MHz, DMSO):

δ = 0,87 (s, 9H), 1,03 - 1,28 (m, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,52 - 1,72 (m, 2H), 1,78 - 1,93 (m, 2H), 1,99 - 2,10 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,07 - 3,21 (m, IH), 7,51 - 7,67 (m, 3H), 7,93 - 8,02 (m, 2H), 11,95 (s, IH) ppm.

Výtěžek: 11 miligramů (8%) cis-izomeru (příklad 8)

Ή-NMR (300 MHZ, DMSO):

δ = 0,83 (s, 9H), 1,00-1,16 (m, IH), 1,22 (t, 3H), 1,44 - 1,79 (m, 6H), 2,11 - 2,23 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,49 - 3,59 (m, IH), 7,47 - 7,60 (m, 3H), 7,91 - 7,98 (m, 2H) ppm.

-44CZ 295609 B6

Metoda (b) pro přípravu sloučeniny podle příkladu 8

7-(cis-4-terc-butylcyclohexyl)-5-ethyl-2-fenylimidazo[5,1 —f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-on

Podle tohoto příkladu bylo použito 2,2 gramu (5,55 mmol, 1 ekvivalent) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 54A, přičemž tento podíl byl suspendován v 50 mililitrech dichlorethanu, a potom bylo přidáno 3,62 gramu (23,2 mmol, 4 ekvivalenty) oxychloridu fosforečného. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán dichlormethan a organická fáze byla potom ochlazena vodou, potom promyta vodou a tento podíl byl potom usušen síranem hořečnatým a odpařen do sucha ve vakuu. Získaný pevný zbytek byl potom promyt diethyleterem, zfiltrován a usušen.

Výtěžek: 1,02 gramu (49%).

'H-NMR: hodnoty stejné jako viz výše (metoda a).

Metoda (c) pro přípravu sloučeniny podle příkladu 8

Podle tohoto postupu bylo použito 20,45 gramu (0,09 mol) 6-(l-aminopropyl)-3-fenyl-l,2,4triazin-5(4H)-onu (viz postup podle příkladu 34A), přičemž tento podíl byl rozpuštěn v dichlorethanu, načež potom bylo přidáno 502 gramů (5,08 mol) triethylaminu a 19,8 gramu (0,10 mol) cis—4-terc-butyl-cyklohexankarbonylchloridu. Takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu tří hodin, načež bylo přidáno 20,42 gramu (0,13 mol) oxychloridu fosforečného. Tento roztok byl potom promícháván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu další 4 hodiny, načež po ochlazení na teplotu místnosti byla přidána voda, hydroxid sodný a potom dichlormethan. Organická fáze byla potom odpařena do sucha ve vakuu a získaný zbytek byl triturován diethyleterem a zfiltrován. Pevný zbytek byl potom rozpuštěn ve směsi methanol (75%)/dichlormethan (25%), přičemždichlormethan byl odpařen ve vakuu a vykrystalovaný produkt byl zfiltrován a usušen.

Výtěžek: 17,8 gramu (52%).

'H-NMR: hodnoty stejné jako viz výše (metoda a).

-45CZ 295609 B6

Příklad 9

7-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-5-ethly-2-(l-naftyl)imidazo[5,1 —f] [1,2,4]triazin-4(3H)-on

Podle tohoto postupu byl roztok obsahující 200 miligramů (0,45 mmol) sloučeniny získané postupem podle příkladu 41A a 104 miligramů (0,67mmol) oxychloridu fosforečného v 10 mililitrech 1,2-dichlorethanu promícháván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po zpracování tohoto produktu, které bylo provedeno analogickým způsobem jako je postup v příkladu 1, byl získán produkt ve formě pevné látky.

Výtěžek: 172 miligramů (89%).

Teplota tání: 203 °C;

Ή-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz):

δ = 11,9 (s, 1H), 8,3 - 7,5 (m, 7H), 3,5 (m, 1H), 2,9 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,7 - 1,5 (m, 6H), 1,3 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,0 (m, 1H), 0,8 (s, 9H) ppm.

Příklad 10

7-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-5-ethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo-[5,1—f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-on

Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 1, přičemž v tomto případě bylo použito 1750 miligramů (4,26 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 52A, 980 miligramů (6,39 mmol) oxychloridu fosforečného, přičemž reakční směs byla promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc, a odpovídajících množství rozpouštědel.

-46CZ 295609 B6

Výtěžek: 40 miligramů (2%).

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,8 (t, 9H), 1,1 (m, 1H), 1,2 (t, 3H), 1,6 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (q, 2H), 3,5 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 11,7 (s, 1H) ppm.

Příklad 11

7-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-5-ethyl-2-(4-nitrofenyl)imidazo[5,1-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-on

Podle tohoto postupu bylo použito 598 miligramů (1,35 mmol) sloučeniny získané postupem podle příkladu 53A, přičemž tento podíl byl suspendován v methanolu, načež potom bylo přidáno 10 mililitrů hydroxidu sodného (10% roztok ve vodě). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byl methanol odpařen ve vakuu a získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, přičemž organická fáze byla promyta vodou a solankou, načež byla potom usušena za pomoci síranu sodného a odpařena do sucha ve vakuu.

Výtěžek: 580 miligramů (kvantitativní).

'H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,8 (s, 9H), 1,1 (m, 1H), 1,2 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,6 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,4 (m, 2H), 12,1 (s, 1H) ppm.

-47CZ 295609 B6

Příklad 12 a 13

7-(4-terc-butylcyklohexyl)-5-ethyl-2-(3-fluorfenyl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on

Podle tohoto příkladu bylo použito 500 miligramů (2,01 mmol) sloučeniny získané postupem podle příkladu 2 5A, přičemž tento podíl byl suspendován ve 20 mililitrech dichlorethanu, a potom bylo přidáno 306 miligramů (3,02 mmol) triethylaminu a 408 miligramů (2,01 mmol) 4-terc-butylcyklohexankarbonylchloridu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, načež bylo přidáno 463 miligramů (3,02 mmol) oxychloridu fosforečného. Tato směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃. Organická fáze byla potom promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, načež potom byl tento podíl usušen síranem sodným a odpařen do sucha ve vakuu. Takto získaný produkt byl potom přečištěn chromatografíckou metodou.

Výtěžek: 33 miligramů (4%) cis-produkt (příklad 12) 'H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz):

δ = 0,8 (s, 9H), 1,0 (m, 1H), 1,2 (t, 3H), 1,5 - 1,7 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 12,0 (br.s, 1H) ppm.

Výtěžek: 29 miligramů (4%) trans-produkt (příklad 13) ’Η-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz):

δ = 0,8 (s, 9H), 1,0 (m, 1H), 1,2 (t, 3H), 1,6 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,1 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), ppm.

-48CZ 295609 B6

Příklad 14

Cis-3-[7(4-terc-butylcyklohexyl)-5-ethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]-triazin-2yljbenzonitril

Postup podle tohoto příkladu byl proveden analogickým způsobem jako je postup popsaný v příkladech 12 a 13, přičemž při provádění tohoto postupu bylo použito 1,09 gramu (4,27 mmol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 51 A, 0,86 gramu (4,27 mmol) cis-^k-terc-butylcyklohexankarbonylchloridu a odpovídajících množství dalších reakčních činidel.

Výtěžek: 0,70 gramu (41%)

Ή-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,8 (s, 9H), 1,1 (m, 1H), 1,2 (t, 3H), 1,5 - 1,7 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 11,9 (s, 1H) ppm.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Imidazotriazinonové deriváty obecného vzorce I: ve kterém:

R¹ znamená arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, která je případně substituována stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu atrifluormethoxyskupinu, nebo znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je případně substituována tříčlennou až desetičlennou karbocyklylovou skupinou,

-49CZ 295609 B6 nebo znamená tříčlennou až desetičlennou karbocyklylovou skupinu, která je případně substituována stejnými nebo různými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, a R² znamená 4-terc-butylcyklohex-l-ylovou skupinu, a soli, hydráty a/nebo solváty této sloučeniny.

2. Imidazotriazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I ve kterém

R¹ znamená naftylovou skupinu, nebo znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována stejnými nebo odlišnými atomy halogenů.

3. Imidazotriazinonové deriváty podle nároků 1 nebo 2, obecného vzorce I ve kterém

R² znamená cis-4-terc-butylcyklohex-l-ylovou skupinu.

4. Způsob přípravy imidazotriazinonových derivátů podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV:

ve kterém mají R¹ a R² stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, uvede do reakce s dehydratačním činidlem.

5. Triazinonové deriváty obecného vzorce IV uvedené v nároku 4.

6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3 pro terapeutické a/nebo profylaktické použití.

7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje přinejmenším jednu sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3 a farmakologicky přijatelné ředidlo.

8. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva.

9. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi zánětlivých procesů a/nebo imunitních onemocnění.

10. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi chronické obstruktivní bronchopulmonální nemoci a/nebo astma.