UA68390C2 - 4-carboxamine-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cholesteryl ester transfer protein inhibitors - Google Patents

4-carboxamine-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cholesteryl ester transfer protein inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA68390C2
UA68390C2 UA2001031790A UA2001031790A UA68390C2 UA 68390 C2 UA68390 C2 UA 68390C2 UA 2001031790 A UA2001031790 A UA 2001031790A UA 2001031790 A UA2001031790 A UA 2001031790A UA 68390 C2 UA68390 C2 UA 68390C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally
alkyl
mono
substituted
oxo
Prior art date
Application number
UA2001031790A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of UA68390C2 publication Critical patent/UA68390C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується інгібіторів протеїну, який переносить холестериловий етер (ППХЕ), фармацевтичних 2 композицій, що містять такі інгібітори і використання таких інгібіторів для підвищення рівнів деяких ліпідів в плазмі, включаючи ліпопротеїни високої щільності (ЛВЩ)-холестерол і для зменшення рівнів деяких інших ліпідів в плазмі, таких як ліпопретеїни низької щільності (ЛНЩ)-холестерол і тригліцериди і відповідно для лікування захворювань, які приводять до зменшення рівнів ЛВІЦ-холестеролу і/або підвищення рівнів
ЛНЩ-холестеролу і тригліцеридів, таких як агерисклероз і кардіоваскулярні захворювання у деяких ссавців 70 (тобто, ті які мають ППХЕ в плазмі), включаючи людей.
Атеросклероз і пов'язані з ним захворювання коронарних судин (ЗКС) є головною причиною більшої кількості смертей в індустріально розвинутих країнах. Не дивлячись на спроби усунути вторинні фактори ризику (куріння, ожиріння, малорухливе життя) і лікування дисліпідемії з використанням модифікованої дієти і лікування з використанням ліків, коронарні захворювання серця (КЗС) залишаються найбільш значущою причиною смерті в 712 США, де кардіоваскулярні захворювання є причиною близько 44905 кількості всіх смертей, 5395 відсотка з яких викликані атеросклеротичною коронарною хворобою серця. Показано, що ризик розвитку цих станів строго корелюється з рівнями деяких ліпідів в плазмі. В той час, як підвищення ЛНЩ-Х може бути найбільш очевидною формою дисліпідемії, це ні в якому випадку не означає, що це єдиний ліпід, що суттєво впливає на виникнення
КЗС. Низький рівень ЛВІЩЩ-Х є також відомим фактором ризику для виникнення КЗС (Согдаоп, О.)., еї аї.,: "Нідп-депзійу Гіроргоївіп Споїіевзіегої і Сагаіомазсціаг Оізеазе", Сігсцайоп, (1989), 79:8-15).
Позитивно корелюються високі рівні ЛНІЦ-холестеролу і тригліцериду, в той час як високі рівні
ЛВЩ-холестеролу негативно корелюються з ризиком розвитку кардіоваскулярних захворювань. Таким чином, дисліпідемія не є унітарним профілем ризику для виникнення КЗС, але може включати один або більшу кількість ліпідних відхилень від норми. с 29 Серед багатьох факторів, що контролюють стан плазми цих захворювань, що принципова залежать від (3 цього, активність протеїну, який переносить холестериловий етер (ППХЕ) діє на всі три. Роль цього глікопротеїну плазми з масою 70000 дальтон в ряді видів тварин, включаючи людей, полягає у перенесенні холестерилового етеру і тригліцериду між ліпопретеїновими частинками, включаючи ліпопротеїни високої щільності (ЛВЩ), ліпопретеїни низької щільності (ЛНЩ), ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛДНЩ) і о хіломікронами. Кінцевим результатом дії ППХЕ є зниження ЛВЩ холестеролу і підвищення ЛНІЦ холестеролу. Ге»!
Ця дія на профіль ліпопротеїну, як приписують, є проатерогенною, особливо, у суб'єктів чий ліпідний профіль створює підвищений ризик для виникнення КЗС. о
Не існує повністю задовільних лікарських засобів, що піднімають ЛВЩ. Ніацин може значно підвищувати оз
ЛВЩ, але він має серйозну проблему з толерантністю, що приводить до зниження прийнятності. Інгібітори 3о фібратів і НМО СоА редуктази підвищують ЛВЩ-Х але не дуже сильно (-10-12905). Як результат, існує суттєва о незадоволена медична потреба на агенти з доброю толерантністю, які можуть значною мірою підвищувати рівні
ЛВЩ в плазмі, таким чином обертаючи або уповільнюючи прогресію атеросклерозу.
Таким чином, хоча існують різноманітні антисклеротичні агенти, продовжує існувати потреба і продовжується « пошук в цій галузі інших терапевтичних агентів. З 50 ЕР 0818448 (970624) описує одержання деяких 5,6,7,8-заміщених тетрагідрохінолінів і аналогів, що с інгібують протеїн, який переносить холестериловий етер.
Із» Патент США Мо5231102 описує клас 4-заміщених-1,2,3,4-тетрагідрохінолінів, що мають карбоксильну групу (або групу, що перетворюється в неї іп мімо) в 2-позиції що є специфічними антагоністами рецепторів
М-метил-О-аспартату (ММОА) і використовуються при лікуванні і/або попередженні нейродегенеративних захворювань. б Патент США Мо5288725 описує піролохіноліни, що є анатагоністами брадикініну.
Ге | Цей винахід стосується сполук Формули І: (в) (65) в3 Ж со в: ре ов о тк 3 вв, 12 о і КО" в 1 з Кк Кк
Формула! 60 їх проліків, і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук і згаданих проліків; де В! є воднем, У, М/-Х або М/-У; де МУ є карбонілом, тіокарбонілом, сульфінілом або сульфонілом;
Х є -О-Х, -5-У, -М(Н)-М або -М-(М)»; де М для кожного випадку є, незалежно, 7 або повністю насиченим, частково ненасиченим або повністю 62 ненасиченим 1-10 членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, в якому вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним або двома гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту і згаданий вуглець є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним гідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно, або ди-заміщеним оксо, і згаданий вуглеводневий ланцюг є, необов'язково, моно-заміщеним 7; де 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-8 членним кільцем, що необов'язково має до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, або біциклічним 7/0 Кільцем, що містить два конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених 3-6 членних кільця, взятих незалежно, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; де згаданий 7 замісник є, необов'язково, незалежно моно-, ди- або три-заміщеним галогеном, (Со-Св)алкенілом, (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С4і-Св)алкокси, (С4-Св)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С4-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-( Сі-Св)алкіламіном, де згаданий (С.4-Св)алкільний замісник є, необов'язково, незалежно моно-, ди- або три-заміщеним галогеном, гідрокси, (С 4-Св)алкокси, (С.4-С/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С--Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-( С.-Св)алкіламіном, згаданий (Сі-Св)алкільний замісник є також, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомів фтору;
В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-6 членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, в якому вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщені одним або двома гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або с ди-заміщеним оксо; або згадана Б? є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-7 о членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадане в2 кільце є, необов'язково, приєднаним через (С.4-С.)алкіл; де згадане Б? кільце є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С.-С.)алкенілом, (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (Сі-Су)алкілтіо, зміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, о (С4-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С--Св)алкіламіном, де згаданий (С.4-Св)алкільний замісник є, Ге»! необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, (С 1-Св)алкокси, (С4-С/)алкілтіо, оксо або (С.і-Св)алкілоксикарбонілом; о при умові, що В2 не є метилом; (ее)
ВЗ є воднем або О; с де О є повністю насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим 1-6 членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що вибирають з кисню, сірки і азоту і згаданий вуглець є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним « 20 гідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- -о або ди-заміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно-або ди-заміщеним оксо, і згаданий с вуглеводневий ланцюг є, необов'язково, моно-заміщеним М; :з» де М є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-8 членним кільцем, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, або біциклічним кільцем, що містить два частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених 3-6 о членних кільця, взятих незалежно, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; со де згаданий М замісник є, необов'язково, моно-, ди-, три-, або тетра-заміщеним, незалежно, галогеном, о (Сі-Св)алкілом, (Со-Св)алкенілом, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С.4-Су)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбоксамоіїлом, моно-М- або ди-М,М-(С--Св) алкілкарбоксамоіїлом, карбокси, (Сі-Св)алкілоксикарбонілом, (се) моно-М- або ди-М,М-(С1і-Св)алкіламіном, де згаданий (Сі-Св)алкільний або (Со-Сб)алкенільний замісники є, о необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, гідрокси, (С 4-Св)алкокси, (С.--С/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С--Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(Сі-Св)алкіламіно, згаданий (Сі-Св)алкільний або (Со-Св)алкенільний замісники також, необов'язково, заміщені від одного до дев'яти атомів фтору;
В єс абом; іФ) де 0! є повністю насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим 1-6 членним нерозгалуженим ко або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що вибирають з кисню, сірки і азоту і згаданий вуглець є, необов'язково, бо Ммоно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним гідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно-або ди-заміщеним оксо, і згаданий вуглеводневий ланцюг є, необов'язково, моно-заміщеним М 7; де М' є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6 членним кільцем, що 65 необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий М! замісник є, необов'язково, моно-, ди-, три-, або тетра-заміщеним, незалежно, галогеном,
(С.-Св)алкілом, (С1-Св)алкокси, аміно, нітро, ціано, (С4-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С4-Св)алкіламіном, де згаданий (С--Св)алкільний замісник є, необов'язково, моно-заміщеним оксо, згаданий (Сі-Св)алкільний замісник є також, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомів фтору; де або ВЗ повинна містити М, або В" повинна містити М 1; 25, 85 в і 28 кожна є незалежно воднем, зв'язком, нітро або галогеном, де згаданий зв'язок є заміщеним Т або частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим (С-4-С42) нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглець може, необов'язково, бути заміщеним одним або двома гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, 70 моно-, ди- або три-заміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним гідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним оксо. згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо, і згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним Т; де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-8 членним кільцем, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, або біциклічним кільцем, що містить два конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених 3-6 членних кільця, взятих незалежно, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С.-Св)алкілом, (Со-Св)алкенілом, гідрокси, (С4-Св)алкокси, (С.4-Су)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С4-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С--Св)алкіламіном, де згаданий (С.4-Св)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, гідрокси, (С 4-Св)алкокси, (С.--С/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С--Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С-4-Св)алкіламіном, згаданий (С1-Св)алкільний замісник є також, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомів фтору; і с де КЗ і 25, або К9 і В", і/або В" і КЗ можуть також бути взяті разом і можуть утворювати, принаймні, одне 4-8... (3 членне кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; де згадане кільце або кільця утворені Б? і 29, або 259 ї Б", і/або В' і 28 є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеними, незалежно, галогеном, (С4-Св)алкілом, (С41-С/)алкілсульфонілом, (Со-Св)алкенілом, гідрокси, о (С1-Св)алкокси, (С.4-С/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С41-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або Фд) ди-М,М-(С4-Св)алкіламіном, де згаданий (С.--Св)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С.--Су/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, і. (С1-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С4-Св)алкіламіном, згаданий (С.--Св)алкільний замісник є (соб також, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомів фтору; при умові, що коли К 2 є карбоксилом або с (СгС"алкілкарбоксилом, тоді В не є воднем.
Переважна група сполук, позначена як група А, вміщує такі сполуки, що мають Формулу І, як показано вище, де
В2 є бета; «
С" азот є бета; ш с В є м-х; а МУ є карбонілом, тіокарбонілом або -505-; "» Х є -0-х-, 5-Х-, МЩ(Н)-У- або -М-(М)»-;
М для кожного випадку є, незалежно, 2 або (С.-С/)алкілом, згаданий (С4-С/)алкіл, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомів фтору або гідрокси, або згаданий (С4-С/)алкіл, необов'язково, моно-заміщений 7;
Ге) де 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6 членним кільцем, що со необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (95) (С4-Сд)алкілом, (С4-С/)алкокси, (Сі-Су/)алкілтіо, нітро, ціано, оксо. або (С.і-Свб)алкілоксикарбонілом, згаданий с 50 (С1-СдДалкіл є, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомів фтору;
В2 Е частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгалуженим або с розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згаданий атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, мМоно-заміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, о необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо; або згадана К2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5 членним кільцем, о що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане К2 кільце є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, 60 (С.-С)алкокси або (С4-Св)алкоксикарбонілом;
ВЗ є О-М, де О є (С.-С/)алкілом і М є 5-6 членним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; бе де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетра-заміщеним, незалежно, галогеном, (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник,
необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
В є (С1-Сд)алкілом; 25 їв кожна є, незалежно, Н, галогеном, Т або (С1-Св)алкілом, згаданий (Сі-Св)алкіл, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (С4-Св)алкіл є, необов'язково, моно-заміщеним Т; де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6 членним кільцем що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий ТТ замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С--С/у)алюлтіо, аміно, оксо, карбокси, (С.--Св)алкілоксикарбонілом, 70. моно-М- або ди-М,М-(С4-Св)алкіламіном, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; і врівен, і їх фармацевтично прийнятні солі.
Група сполук, які є переважними серед сполук групи А, позначена як група Б, вміщує такі сполуки, де
МУ є карбонілом;
Х є ОХ, де У є (С1-С/)алкілом, згаданий (С.-Су/)алкільний замісник, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомів фтору або гідрокси;
О є (Сі-Су)алкілом і М є фенілом, піридинілом або піримідинілом; де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С 4-Св)алкілом, тгідрокси, (Сі-Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (С.--Сб)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; БК 2 є повністю насиченим (Сі-С.4) нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом; або згадана К2 є повністю насиченим 3-5 членним кільцем; де згаданий К? ланцюг або кільце є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном; 2918 кожна є, незалежно, воднем, галогеном або (С.і-Св)алкілом, згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до с дев'яти атомів фтору; і їх фармацевтично прийнятні солі. о
Група сполук, які є переважними серед сполук групи Б, сполуки позначені як група В, є такими сполуками, де
О є метилом і М є фенілом або піридинілом; де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С 4-Со)алкілом або нітро, де згаданий (Сі-Со)алкіл, необов'язково має від одного до п'яти атомів фтору, і їх фармацевтично о 3о прийнятні солі. Ге)
Особливо переважними сполуками Формули І є сполуки: (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)-2-ізопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хін о олін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; (ее) (25,4514-((3,5-бю-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-6-хлор-2-циклопропіл-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- карбонової кислоти ізопропіловий естер; ї-о (25,4512-циклопропіл-4-((3,5-дихлорбензил)метоксикарбоніламіно|-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-к арбонової кислоти ізопропіловий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н « дю -хінолін-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; з (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н с -хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; ; » (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циюіобутил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук. б» 15 Особливо переважними сполуками Формули І є сполуки: (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін (ее) -1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; с (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-метоксиметил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2
Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; (Се) 20 (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін о -1-карбонової кислоти 2-гідроксиетилоаий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н -хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер; (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін -1-карбонової кислоти етиловий естер;
ГФ) (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н 7 -хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий естер, (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін -1 -карбонової кислоти пропіловий естер; 60 і їх фармацевтично прийнятна сіль.
Особливо переважними сполуками в межах сполук групи В є сполуки, де а. У є ізопропілом;
В2 є ізопропілом; 65 ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
В є метилом;
25 є трифторметилом; і
В'єн; б. ХУ є ізопропілом;
В2 є циклопропілом;
ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; 7 є метилом; В є хлором; і В'ен; в. Х є ізопропілом;
В2 є циклопропілом; 70 ВЗ є 3,5-дихлорфенілметилом;
В" є метилом;
В5 є трифторметилом; і
В'єн; г. М є трет-бутилом;
В2 є циклопропілом;
ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
В" є метилом; 285 трифторметилом; і
В'єн; д. У є ізопропілом;
В2 є циклопропілом;
ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; В" є метилом; є трифторметилом; і Га 25 в'єн; є. Х є ізопропілом; о
В2 є циклобутилом;
ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
В є метилом; о 3о 25 є трифторметилом; і (о)
В'єн; со є. Х є ізопропілом;
В2 є етилом; со
ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; Ге)
В є метилом; 25 є трифторметилом; і
В'єн; « ж. У є ізопропілом; т0 В2 є метоксиметилом; 8 с ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; :з» В є метилом; 25 є трифторметилом; і в' ЄН;
Ге») 3. М є 2-гідроксиетилом; со В2 є етилом;
ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; і В є метилом; (се) 20 В5 є трифторметилом; і о ен;
Її. М є етилом;
В2 є циклопропілом;
ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
В є метилом; о В5 є трифторметилом; і ко В є Н; и. М є етилом; 60 В2 є етилом;
ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
В є метилом;
В5 є трифторметилом; і ве В'єн;
К. У є н-пропілом;
В2 є циклопропілом;
ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
В є метилом; 9 25 є трифторметилом; і
В'єн;і л. У є н-пропілом;
В2 є етилом; 70 ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом;
В є метилом; 25 є трифторметилом; і
В є Н; і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук.
Іншими переважними сполуками є сполуки: (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)-2-ізолропіл-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хін олін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-б-хлор-2-циклопропіл-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- карбонової кислоти ізопропіловий естер; (25,45) 2-циклопропіл-4-((3,5-дихлорбензил)метоксикарбоніламіно|-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дилдро-2Н -хінолін-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н с -хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; о (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклобутил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер: (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін -1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; (ав) (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-метоксиметил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2
Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер Ф (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін со -1-карбонової кислоти 2-гідроксиетиловий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2 со / Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер; (Се) (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін -1-карбонової кислоти етиловий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н « -хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий естер; (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі - с н-1-карбонової кислоти пропіловий естер; а і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук. "» Переважна група сполук, позначених як група Д, містить такі сполуки Формули І, як показано вище, де
В2 є бета;
СЯ азот є бета;
Ф В єМ-х;
Ге | УУе карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом;
Х є -0-х-, 5-Х-, МЩ(Н)-У- або -М-(М)»-; о М для кожного випадку є, незалежно, 7 або (С .4-С/)алкілом, згаданий (С.--Су/)алкіл, необов'язково, має від (се) 20 одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (С 4-С/)алкіл, необов'язково, моно-заміщений 7; де 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6 членним кільцем, що с необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С4-Сд)алкілом, (Сі-С/)алкокси, (С.4-С/)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С.--Св)алкілоксикарбонілом, згаданий 29 (С4-С)алкільний замісник, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомів фтору;
ГФ) В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгалуженим або 7 розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згаданий атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, бо моно-заміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо; або згадана К2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5 членним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; 65 де згадане КБ? кільце є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, (С.-С)алкокси або (С-Св)алкоксикарбонілом;
ВЗ є О-М, де О є (С.-С/)алкілом і М є 5-6 членним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільце, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетра-заміщеним, незалежно, галогеном, (Сі-Се)алкілом, гідрокси, (Сі-Се)залкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
В є (С4-Сдалкілом; і
Во в або ВЗ і Б", або В і 28 узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю 70 ненасиченим п'яти або шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; де згадане кільце, утворене БК? і В? або К9 ї вк", або В/ і БУ є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С.і-Су/)алкілом, (С4-С/)алкілсульфонілом, (С.4-С/)алкенілом, гідрокси, (С4-Сд)алкокси, (Сі-С/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С4-С/)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкіламіном, де згаданий (С.--Су/)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, гідрокси, (Сі-С/)алкокси, (С.--Су/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С4-С/)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С.--С/)алкіламіном або згаданий (Сі-С/)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; при умові, оскільки можливі випадки, що 25, 25 В і/або 28 не утворюючи кільце є воднями; і їх фармацевтично прийнятні солі.
Переважна група сполук, позначених як група Е, містить такі сполуки Формули І, як показано вище, де
В2 є бета;
А . й азот й бета; сч є МІ-Х;
МУ є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом; і)
М є (С1-Св)алкілом, згаданий (С-4-Св)алкіл, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (Сі-Св)алкіл, необов'язково, моно-заміщений 7; де 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6 членним кільцем, що о зо необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, ме) (С4-Сд)алкілом, (Сі-С/)алкокси, (С.4-С/)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С.--Св)алкілоксикарбонілом, згаданий с (С4-Сд)алкіл, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомів фтору;
В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгалуженим або со розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути Ге) заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згаданий атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, « необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо; або згадана В? є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5 членним кільцем, - с що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; "з де згадане БК? кільце є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, " (С.-С)алкокси або (С4-Св)алкоксикарбонілом;
ВЗ єОМ, дес є (С4-С)алкілом і М є п'яти- або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільце, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають б з кисню, сірки і азоту;
Ге | де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетра-заміщеним, незалежно, галогеном, (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, о необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; со В є (С4-С.)алкілом; о Вб ї вВ'/ кожна є, незалежно, (С1і-Св)алкілом або (С.і-Св)алкокси, згаданий (С.і-Св)алкільний або (С.-С)алкокси замісники, необов'язково, мають від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (С4-Св)алкокси або (С.-Св)алкільний замісники, необов'язково, моно-заміщені Т; де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6 членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту;
Ф) де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, ка (С4-Св)алкілом, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С.-Су/)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С.--Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С1-Св)алкіламіном, де згаданий (С.і-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного бо до дев'яти атомів фтору; або 25 в узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти або шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; де згадане кільце, утворене еЗів є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С4-С/)алкілом, (С4-С/)алкілсульфонілом, (Со-С/)алкенілом, гідрокси, (Сі-С/)алкокси, (С4-Су/)алкілтіо, аміно, 65 Ннітро, ціано, оксо, карбокси, (С.--С/)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С.4-С/)алкіламіном, де згаданий (С4-С)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
вів ен;і їх фармацевтично прийнятні солі.
Переважна група сполук, позначених як група Є, містить такі сполуки Формули І, як показано вище, де
В2 є бета;
СЯ азот є бета;
В' є х;
М є (Со-Св)алкенілом або (Сі-Св)алкілом, згаданий (Сі-Св)алкеніл або (Сі-Св)алкіл, необов'язково, мають від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (Со-Св)алкеніл або (Сі-Св)алкіл, необов'язково, моно-заміщені де 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6 членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С4-Сд)алкілом, (Сі-С/)алкокси, (С.4-С/)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С.--Св)алкілоксикарбонілом, згаданий (С4-С)алкільний замісник, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомів фтору;
В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згаданий атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо; або згадана ВК є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5 членним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане БК? кільце є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, сч (С.-С)алкокси або (С4-Св)алкоксикарбонілом; (о)
ВЗ є О-М, де О є (С4-Сд)алкілом і М є п'яти або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільце, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; ав! де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетра-заміщеним, незалежно, галогеном, (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, іа необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; со
В" є (С4-Сдалкілом; со
Вб ї вВ'/ кожна є, незалежно, (С1і-Св)алкілом або (С.і-Св)алкокси, згаданий (С.і-Св)алкільний або (С.-Ср)алкокси замісники, необов'язково мають від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (С 1-Св)алкокси (Се) або (С4-Св)алкільний замісники, необов'язково, моно-заміщені Т, де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6 членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; « де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С.-Св)алкілом, гідрокси, (С.4-Св)алкокси, (4-Оалкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С.4-Св)алкілоксикарбонілом, З с моно-М- або ди-М,М-(С1-Св)алкіламіном, де згаданий (С.і-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного з» до дев'яти атомів фтору; або В 5 ї В" узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти або шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; б 75 де згадане кільце, утворене 25 їв є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С1-Св)алкілом, (С-4-Св)алкілсульфонілом, (Со-С/)алкенілом, гідрокси, (Сі-С/)алкокси, (С4-Су/)алкілтіо, аміно, (ее) нітро, ціано, оксо, карбокси, (С.4-С/)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С.4-С/)алкіламіном, де згаданий о (Сі-С/)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; К 58 є Н; ї їх фармацевтично прийнятні солі. се) Переважна група сполук, позначених як група Ж, містить сполуки, що мають Формулу І, як показано вище, де о В2 є бета; С" азот є бета; В! є 7; 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6 членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; 5Б де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С4-Сд)алкілом, (Сі-С/)алкокси, (С.4-С/)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С.--Св)алкілоксикарбонілом, згаданий
Ф) (С1-С/)алкільний замісник, необов'язково має від одного до дев'яти атомів фтору; ко В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути бо заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згаданий атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо; або згадана К2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5 членним кільцем, 65 що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане БК? кільце є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси,
(С.-С)алкокси або (С4-Св)алкоксикарбонілом;
ВЗ є О-М, де О є (С.-С/)алкілом і М є п'яти або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільце, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають
З кисню, сірки і азоту; де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетра-заміщеним, незалежно, галогеном, (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, необов'язково має від одного до дев'яти атомів фтору;
В є (С4-Сдалкілом; 1754 29 Її в' кожна є, незалежно, (Сі-Св)алкілом або (Сі-Св)алкокси, згаданий (С.--Св)алкільний або (С.-С)алкокси замісники, необов'язково мають від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (С 1-Св)алкокси або (С4-Св)алкільний замісники, необов'язково, моно-заміщені Т; де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6 членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; 12 де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С1-Св)алкілом, гідрокси, (С4-Св)алкокси, (С.4-С/)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С.4-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С1-Св)алкіламіном, де згаданий (С.і-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; або Б 5 ії В" узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти або шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; де згадане кільце, утворене еЗів є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С4-С/)алкілом, (С4-С/)алкілсульфонілом, (С4-С/)алкенілом, гідрокси, (Сі-С/)алкокси, (С4-Су/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С.4-С/)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С1-С/)алкіламіном, де згаданий сч (С4-С)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
В і В8 є Н; і їх фармацевтично прийнятні солі. і)
Переважна група сполук, позначених як група 3, містить сполуки, що мають Формулу І, як показано вище, де
В2 є бета;
С" азот є бета; Га»)
В є Му-7; Ге)
МУ є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом; 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6 членним кільцем, що «(9 необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; со де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С1-СдДалкілом, (С4-Сд)алкокси, (С1-Су)алкілтіо, нітро, ціано, оксо, або (С.-Св)алкілоксикарбонілом, згаданий (С4-С)алкільний замісник, необов'язково має від одного до дев'яти атомів фтору;
В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути « заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згаданий атоми вуглецю є, З необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, с моно-заміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, ч необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним в» " . . . оксо; або згадана ВК є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5 членним кільцем, о необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; б» де згадане БК? кільце є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси,
С,-С)алкокси або (С.4-Сф)алкоксикарбонілом; 17-6 17-6 бо ВЗ є О-М, де О є (С4-Сд)алкілом і М є п'яти або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або оо повністю ненасиченим кільце, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають 5р З КИСНЮ, сірки і азоту; ісе) де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетра-заміщеним, незалежно, галогеном, о (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору;
В" є (С4-Сдалкілом;
Вб ї вВ'/ кожна є, незалежно, (С1і-Св)алкілом або (С.і-Св)алкокси, згаданий (С.і-Св)алкільний або о (С.-С)алкокси замісники, необов'язково, мають від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (С4-Св)алкокси або (С.-Св)алкільний замісники, необов'язково, моно-заміщені Т; іме) де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6 членним кільцем, що необов'язково мають від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; 60 де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (Сі -Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, (С--С/)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (Сі-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С1-Св)алкіламіном, де згаданий (С.і-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; або В і В" узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти або бо Шшестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; де згадане кільце, утворене 25 їв є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С4-С/)алкілом, (С4-С/)алкілсульфонілом, (С4-С/)алкенілом, гідрокси, (Сі-С/)алкокси, (С4-Су/)алкілтіо, аміно,
Нітро, ціано, оксо, карбокси, (С4-Су/)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкіламіном, де згаданий (С1-С/)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; Кк 5зів8 є Н; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Переважна група сполук, позначених як група І, містить сполуки, що мають Формулу І, як показано вище, де
В2 є бета;
СЯ азот є бета;
В є Му-Х;
МУ є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом;
Х є -0-х-, 5-Х-, МЩ(Н)-У- або -М-(М)»-;
М для кожного випадку є, незалежно, 7 або (С 4-С/)алкілом, згаданий (С.і-С/)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (Со 3-Су/)алкіл, необов'язково, моно-заміщений 7; де 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6 членним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, (С4-Сд)алкілом, (Сі-С/)алкокси, (С.4-С/)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С.--Св)алкілоксикарбонілом, згаданий (С4-С)алкільний замісник, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомів фтору;
В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, сч необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, Го) моно-заміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або ди-заміщеним оксо; або згадана К2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5 членним кільцем, о зр що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане БК? кільце є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, б» (С.-С)алкокси або (С4-Св)алкоксикарбонілом; со
ВЗ є О-М, де О є (С4-С/)алкілом і М є п'яти або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільце, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають со
З кисню, сірки і азоту; (се) де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетра-заміщеним, незалежно, галогеном, (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; «
В є (С1-Сд)алкілом; принаймні, одна з КЗ ії Б/ є (Сі-С/л)алкокси і принаймні одна з К9 ії К/ є (С.-Св)алкілом, згадані З с (С.-С)алкільний і (Сі-С/)алкокси замісники, необов'язково мають від одного до дев'яти атомів фтору або з» згадані (С4-Св)алкільний і (С4-С/)алкокси замісники, необов'язково, моно-заміщені Т; де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6 членним кільцем, що необов'язково мають від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий ТТ замісник є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, б (С1-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, (С4-Су)алкілтіо, зміно, оксо, карбокси, (С.4-Св)алкілоксикарбонілом, (ее) моно-М- або ди-М,М-(С4-Св)алюламіном, де згаданий (С.--Сб)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; (9) во . 8 т - . . і КУ є Н; і їх фармацевтично прийнятні солі. се) 20 Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування атеросклерозу, периферійного о васкулярного захворювання, дісліпідемії, гіпербеталіпопротеїнемії, гіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеролемії, гіпертригліцеридемії, спадкової гіперхолестеролемії, кардіоваскулярних захворювань, ангіни, ішемії, серцевої ішемії, удару, інфаркту міокарда, реперфузивних ушкоджень, ангіопластичного рестенозу, гіпертензії васкулярних ушкоджень спричинених діабетом, ожиріння або ендотоксемії у ссавця 59 (включаючи людину, що є або чоловіком, або жінкою), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування
ГФ) атеросклерозу, периферійного васкулярного захворювання, дісліпідемії, гіпербеталіпопротеїнемії, 7 гіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеролемії, гіпертригліцеридемії, спадкової-гіперхолестеролемії, кардіоваскулярних захворювань, ангіни, ішемії, серцевої ішемії, удару, інфаркту міокарда, реперфузивних во ушкоджень, ангіопластичного рестенозу, гіпертензії, васкулярних ушкоджень спричинених діабетом, ожиріння або ендотоксемії, лікувальної кількості сполуки Формули !, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування атеросклерозу у ссавця (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування атеросклерозу, лікувальної кількості сполуки в Формули І, ї пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування периферійного васкулярного захворювання у ссавця (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування периферійного васкулярного захворювання, лікувальної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування дісліпідемії у ссавця (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування дісліпідемії, лікувальної кількості сполуки
Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. 70 Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіпербеталіпопротеїнемії у ссавця (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування гіпербеталіпопротеїнемії, лікувальної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіпоальфаліпопротеїнемії у ссавця 7/5 (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування гіпоальфаліпопротеїнемії, лікувальної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіперхолестеролемії у ссавця (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування гіперхолестеролемії, лікувальної
Кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіпертригліцеридемії у ссавця (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування гіпертригліцеридемії, лікувальної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або сч ов Згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування спадкової-гіперхолестеролемії у ссавця і) (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування спадкової-гіперхолестеролемії, лікувальної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. о зо Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування кардіоваскулярних захворювань у ссавця (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування кардіоваскулярного б» захворювання, лікувальної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної с солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування ангіни у ссавця (включаючи людину), що со зв полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування ангіни, лікувальної кількості сполуки Формули |, її «о пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування ішемії у ссавця (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування ішемічного захворювання, лікувальної кількості сполуки
Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої « пролікарської форми. з с Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування серцевої ішемії у ссавця (включаючи . людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування серцевої ішемії, лікувальної кількості и?» сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування удару у ссавця (включаючи людину), що
Ге» полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування удару, лікувальної кількості сполуки Формули |, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. со Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування інфаркту міокарда у ссавця (включаючи 2) людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування інфаркту міокарда, лікувальної кількості 5р бполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої ік пролікарської форми. о Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування реперфузивних ушкоджень у ссавця (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування реперфузивних ушкоджень, лікувальної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої ов сполуки або згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування ангіопластичного рестенозу у ссавця (Ф, (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування ангіопластичного рестенозу ка лікувальної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. во Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіпертензії у ссавця (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування гіпертензії, лікувальної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування васкулярних ушкоджень спричинених діабетом у ссавця (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування васкулярних б5 ушкоджень спричинених діабетом, лікувальної кількості сполуки Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування ожиріння у ссавця (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування ожиріння, лікувальної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Ще один інший аспект цього винаходу стосується способу лікування ендотоксемії у ссавця (включаючи людину), що полягає у призначенні ссавцю, що потребує лікування ендотоксемії, лікувальної кількості сполуки
Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми.
Переважна доза сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої 7/0 бполуки або згаданої пролікарської форми знаходиться в інтервалі від приблизно 0,001 до 100 мг/кг/день.
Особливо переважна доза сполуки Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми знаходиться в інтервалі від приблизно 0,01 до 10 мг/кг/день.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої 7/5 пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування атеросклерозу, периферійного васкулярного захворювання, дісліпідемії, гіпербеталіпопротеїнемії, гіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеролемії, гіпертригліцеридемії, спадкової-гіперхолестеролемії, кардіоваскулярних захворювань, ангіни, ішемії, серцевої ішемії, удару, інфаркту міокарда, реперфузивних ушкоджень, ангіопластичного 2о рестенозу, гіпертензії, васкулярних ушкоджень спричинених діабетом, ожиріння або ендотоксемії у ссавця (включаючи людину), які містять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування атеросклерозу у ссавця с об (включаючи людину), які містять ефективну для лікування атеросклерозу кількість сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і і) фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування периферійного васкулярного захворювання у ссавця (включаючи людину), які містять ефективну для лікування периферійного васкулярного о зо Захворювання кількість сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій. Ме
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування дісліпідемії у ссавця (включаючи с людину), які містять ефективну для лікування дісліпідемії кількість сполуки Формули і, її пролікарської форми, або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично со прийнятний носій. «о
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування гіпербеталіполротеїнемії у ссавця (включаючи людину), які містять ефективну для лікування гіпербеталіпопротеїнемії кількість сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій. «
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування гіпоальфаліпопротеїнемії у ссавця з с (включаючи людину), які містять ефективну для лікування гіпоальфаліпопротеїнемії кількість сполуки Формули |, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і ;» фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування гіперхолестеролемії у ссавця (включаючи людину), які містять ефективну для лікування гіперхолестеролемії кількість сполуки Формули І, її
Ге» пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій. со Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування гіпертригліцеридемії у ссавця 2) (включаючи людину), які містять ефективну для лікування гіпертригліцеридемії кількість сполуки Формули |, її 5р пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і ік фармацевтично прийнятний носій. о Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування спадкової-гіперхолестеролемії у ссавця (включаючи людину), які містять ефективну для лікування спадкової-гіперхолестеролемії кількість сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої в пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування ангіни у ссавця (включаючи
Ф) людину), які містять ефективну для лікування ангіни кількість сполуки Формули І, її пролікарської форми або ка афармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій. во Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування ішемії у ссавця (включаючи людину), які містять ефективну для лікування ішемії кількість сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування серцевої ішемії у ссавця 65 (включаючи людину), які містять ефективну для лікування серцевої ішемії кількість сполуки Формули |, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування удару у ссавця (включаючи людину), які містять ефективну для лікування удару кількість сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування інфаркту міокарда у ссавця (включаючи людину), які містять ефективну для лікування інфаркту міокарда кількість сполуки Формули |, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і 7/0 Фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування реперфузивних ушкоджень у ссавця (включаючи людину), які містять ефективну для лікування реперфузивних ушкоджень кількість сполуки
Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування ангіопластичного рестенозу у ссавця (включаючи людину), які містять ефективну для лікування ангіопластичного рестенозу кількість сполуки
Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування гіпертензії у ссавця (включаючи людину), які містять ефективну для лікування гіпертензії кількість сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування васкулярних ушкоджень спричинених діабетом у ссавця (включаючи людину), які містять ефективну для лікування васкулярних сч ов ушкоджень спричинених діабетом кількість сполуки Формули І!, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій. і)
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування ожиріння у ссавця (включаючи людину), які містять ефективну для лікування ожиріння кількість сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично о зо прийнятний носій.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування ендотоксемії у ссавця (включаючи Ме людину), які містять ефективну для лікування ендотоксемії кількість сполуки Формули І, її пролікарської форми с або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій. со
Цей винахід також стосується фармацевтичної комбінованої композиції, що включає терапевтично ефективну «о кількість композиції, що містить першу сполуку, згаданою першою сполукою є сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми; другу сполуку, згаданою другою сполукою є інгібітор НМО-СоА редуктази, інгібітор секреції протеїну, що « переносить мікросомальний тригліцерид (ППМТ)УАро В, активатор РРАК, інгібітор повторного поглинання з с жовчної кислоти, інгібітор абсорбції холестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібрат, ніацин, іонобмінну смолу, антиоксидант, інгібітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти; і/або, необов'язково, ;» фармацевтичний носій.
Переважно, другою сполукою є інгібітор НМО-СоА редуктази або інгібітор секреції МТР/Аро В.
Особливо переважним інгібітором НМоО-СоА редуктази є ловастатин, сімвастатин, правастатин, б флувастатин, аторвастатин або ривастатин.
Іншим аспектом цього винаходу є спосіб лікування атеросклерозу у ссавця, що полягає у призначенні ссавцю, со що страждає на атеросклероз: 2) першої сполуки, згаданою першою сполукою є сполука Формули І її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої лролікарської форми; ее, і о другої сполуки, згаданою другою сполукою є інгібітор НМО-СоА редуктази, інгібітор секреції ППМТ/Аро В, активатор РРАК, інгібітор повторного поглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорбції холестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібрат, ніацин, іонобмінну смолу, антиоксидант, інгібітор АСАТ або секвестрант жовчної дв Кислоти, де кількості першої і другої сполук підібрані таким чином, що дають терапевтичний ефект.
Переважно, другою сполукою вищезгаданого способу є інгібітор НМО-СоА редуктази або інгібітор секреції
Ф) МТР/Аро В. ка Особливо переважним інгібітором НМО-СоА редуктази вищезгаданого способу є ловастатин, сімвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин або ривастатин. Ще одним іншим аспектом цього винаходу є набір, що бо Містить: а. першу сполуку, згаданою першою сполукою є сполука Формули !, її про лікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої про лікарської форми і фармацевтично прийнятний носій, у вигляді першої дозованої форми; б. другу сполуку, згаданою другою сполукою є інгібітор НМО-СоА редуктази, інгібітор секреції ППМТ/Аро В, 65 активатор РРАК, інгібітор повторного поглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорбції холестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібрат, ніацин, іонобмінну смолу, антиоксидант, інгібітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти і фармацевтично прийнятний носій, у вигляді другої дозованої форми; і в. значення вмісту згаданої першої і другої дозованих форм підібрані таким чином, що кількості першої і другої сполук дають терапевтичний ефект.
Переважно, другою сполукою є інгібітор НМО-СоА редуктази або інгібітор секреції МТР/Аро В.
Особливо переважним інгібітором НМоО-СоА редуктази є ловастатин, сімвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин або ривастатин.
Якщо використовується тут, термін "ссавці" стосується всіх ссавців, що містять ППХЕ в плазмі, наприклад, кролі і примати, такі як мавпи і люди. Деякі інші ссавці, наприклад, собаки, коти, велика рогата худоба, 7/0 Кози, вівці і коні, не містять ППХЕ в плазмі і таким чином не включені сюди.
Терміни "лікування" "лікувальний" та "лікувати", що використовують тут, означають превентивне (наприклад, профілактичне) і зціляюче лікування.
Під терміном "фармацевтично прийнятний" мається на увазі те, що носії, розчинники, наповнювачі та/або солі мають бути сумісними з іншими інгредієнтами рецептури і нешкідливими для пацієнта.
Термін "проліки" стосується сполук, що є попередниками ліків, які після призначення вивільняють ліки іп мімо шляхом деяких хімічних або фізіологичних процесів (наприклад, проліки під дією фізіологічного рН або під дією ферментів перетворюються у бажані лікарські форми). Характерні проліки розкладаються вивільнюючи вільну кислоту і такі гідролізуємі естерутворюючи залишки сполук Формули | включають, але не обмежуються такими, в яких мається карбоксильний замісник, в якому вільний водень заміщений (Со /4-С/)алкілом, (Со-Ст)алканоілоксиметилом, 1-алканолокси)етилом, що має від 4 до 9 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алканоілокси)етилом, що має від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметилом, що має від З до б атомів вуглецю, 1-(алкоксикарбонілокси)етилом, що має від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алкоксикарбонілокси)етилом, що має від 5 до 8 атомів вуглецю, М-(алкоксикарбоніл)амінометилом, що має від З до 9 атомів вуглецю, 1-(М-(алкоксикарбоніл)амінодетилом, що має від 4 до 10 атомів вуглецю, сч ов З-фталідилом, 4-кротонолактонілом, гамма-бутиролактон-4-ілом, /- ди-М,М-(С4-Со)алкіламіно(С»-Сз)алкілом (такий як Б-диметиламіноетил), карбамоіл(С 4-Со)алкілом, М,М-ди(С1-Со)алкілкарбамоїл(С 1-Со)алкілом та і) піперідино-, піролідино- або морфоліно(Со-Сз)алкілом.
Наступні параграфи описують характерні кільце(я) для кілець, що описуються в цьому описі.
Характерними п'яти-шестичленними ароматичними кільцями, що необов'язково мають один або два о зо Гетероатоми, що незалежно вибирають з кисню, азоту та сірки є феніл, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл і піразиніл. Ме)
Характерними прикладами частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених (3 п'яти-шестичленних кілець, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки та азоту є циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та феніл. Наступними со зв прикладами п'ятичленних кілець є 2Н-піроліл, ЗН-піроліл, 2-піролініл, З-піролініл, піролідиніл, «о 1,3-діоксоланіл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, 2Н-імідазоліл, 2-імідазолініл, імідазолініл, піразоліл, 2-піразолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2-дитіоліл, 1,3-дитіоліл, ЗН-1,2-оксатіоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3,4-оксатриазоліл, 1,2,3,5-оксатриазоліл, ЗН-1,2,3-діоксазоліл, « 1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл, 1,3,4-діоксазоліл, 5Н-1,2,5-оксатіазоліл та 1,3-оксатіоліл. з с Наступними характерними прикладами шестичленних кілець є 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, піридил, піперидиніл, . 1,2-діоксиніл, 1,3-діоксиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, тіоморфолініл, піридазиніл, и? піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл-1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,3,5-тритіаніл, 4Н-1,2-оксазиніл, 2Н-1,3-оксазиніл, бН-1,3-оксазиніл, 6Н-1,2-оксазиніл, 1,4-оксазиніл, /2Н-1,2-оксазиніл,
АН-1,4-оксазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, 1,4-оксазиніл, о-ізоксазиніл, п-ізоксазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл,
Ге» 1,2,6-оксатіазиніл, 1,4,2-оксадіазиніл та 1,3,5,2-оксадіазиніл.
Наступні характерні приклади семічленних кілець включають азепиніл, оксепиніл і тієпиніл со Наступні характерні приклади восьмичленних кілець включають циклооктил, циклооктеніл і циклооктадієніл. оо Прикладами біциклічних кілець, що містять два конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених п'яти або шести членних кільця, взятих незалежно, що необов'язково мають від одного до се) чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки та кисню є індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, о ЗН-індоліл, 1Н-ізоіндоліл, індолініл, циклопента||піридиніл, пірано|З,4-В|піроліл, бензофурил, ізобензофурил, бензо|БІгієніл, бензо|б)гієніл, 1Н-індазоліл, індоксазоліл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, АН-хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, цінолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8-нафтиридініл, птеридініл, інденіл, ізоінденіл, нафтил, тетралініл, декалініл, 2Н-1-бензопіраніл, піридоїЇЗ,4-б|піридиніл, піридоїЇЗ,2-б|піридиніл, піридо(|4,3-б|піридиніл, (Ф) 28-1,3-бензоксазиніл, 2Н-1,4-бензоксазиніл, 1Н-2,3-бензоксазиніл, 4Н-3,1-бензоксазиніл, 2Н-1,2-бензоксазиніл ка і 4Н-1,4-бензоксазиніл.
Термін "алкілен" означає насичений вуглеводень (нерозгалужений ланцюг або розгалужений), де атом водню бо видалений з кожного з кінцевих вуглеводнів. Прикладами таких груп (допускається визначення довжини тільки окремими прикладами) є метилен, етилен, пропілен, бутилен, пентилен, гексилен та гептилен.
Термін "галоген" означає хлор, бром, йод або фтор.
Термін "алкіл" означає насичений нерозгалужений вуглеводневий ланцюг або насичений розгалужений вуглеводневий ланцюг. Прикладами таких груп (допускається визначення довжини тільки окремими прикладами) б5 б метил, етил, опропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил,1-метилбутил, 2-метилбутил, 4-метилбутил, гексил, ізогексил, гептил та октил.
Термін "алкокси" означає насичений нерозгалужений алкіловий ланцюг або насичений розгалужений алкіловий ланцюг зв'язаний через окси. Прикладами таких алкокси груп (допускається визначення довжини тільки окремими прикладами) є метокси етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентокси, ізопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси та октокси.
Якщо використовується тут, термін "моно-М- або ди-М,М-(С 4-Суалкіл.." стосується (С 4-С)алкільного замісника взятого незалежно, коли він є ди-М,М-(С.4-С,)алкілом...(х стосується цілого числа).
Зрозуміло, що карбоциклічний або гетероциклічний замісник може бути зв'язаний або в іншому випадку приєднаний до субстрату через різні атоми кільця без уточнення точного місце приєднання, тоді маються на 7/о увазі всі можливі місця, або через атом вуглецю, або наприклад, через тривалентний атом азоту. Наприклад, термін "піридил" означає 2-, 3- або 4-піридил, термін "тієніл" означає 2-, або 3-тієніл і т.і.
Посилання (наприклад, пункт 1) на "згаданий вуглець" у фразі "згаданий вуглець є, необов'язково, моно-, ди- або три-заміщеним, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним гідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, моно-заміщеним оксо" стосується кожного вуглецю в вуглеводневому /5 ланцюзі, включаючи кінцеві вуглеці.
Посилання на "азот... ди-заміщений оксо" (наприклад, пункт 1) стосується кінцевого азоту, який утворює нітро групу.
Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" означає нетоксичну аніонну сіль, що містить аніони, такі як (але не обмежується) хлорид, бромід, йодид, сульфат, бісульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, 2о тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат та 4-толуол-сульфонат. Вираз також означає нетоксичну катіонну сіль, таку як (але не обмежується) натрієву, калієву, кальцієву, магнієву, амонієву або протоновану бензантинову (М,М'-дибензилетилендіамін), холінову, етаноламінову, діетаноламінову, етилендіамінову, мегламінову (М-метилглюкамін), бенетамінову (М-бензилфенетиламін), піперазинову або трометамінову (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол). сч
Якщо використовується тут, вирази "реакційно інертний розчинник" та "інертний розчинник" стосується розчинника або їх суміші, який не взаємодіє з вихідними матеріалами, реагентами, проміжними сполуками або і) продуктами, таким чином, що це призводить до зменшення виходу бажаного продукту.
Термін "цис" стосується орієнтації двох замісників відносно один одного і площини кільця (або обидва "над" або обидва "під"). Аналогічно, термін "транс" стосується орієнтації двох замісників відносно один о
Зо одного і площини кільця (замісники по різні сторони кільця).
Альфа і бета стосуються орієнтації замісників відносно площини кільця (тобто, сторінки). Бета знаходиться Ме над площиною кільця (тобто, сторінки) і альфа знаходиться під площиною кільце (тобто, сторінки). с
Будь-який хімік зрозуміє, що деякі сполуки цього винаходу можуть мати один або два атоми в певній стереохімічній або геометричній конфігурації забезпечуючи існування стереоіїзомерам та конфігураційним со ізомерам Всі такі ізомери і їх суміші включені в цей винахід. Гідрати та сольвати сполук цього винаходу також «о включені.
Зрозуміло, що сполуки цього винаходу можуть існувати в радіоміченій формі, тобто згадані сполуки можуть містити один або більшу кількість атомів, що мають атомну масу або масове число, що відрізняється від природної атомної маси або масового числа. Радіоїзотопи водню, вуглецю, фосфору, фтору та хлору включають «
ЗН, ис, гр, 358, 18Е та З5С|, відповідно. Сполуки цього винаходу, їх проліки або фармацевтично прийнятні ЩЗ с солі згаданих сполук або згаданих проліків, що містять такі радіоїзотопи і/або радіоіїзотопи інших атомів а входять в рамки цього винаходу. Особлива перевага надається радіоізотопам трітію, тобто ЗН і вуглецю-14, » тобто "7С, завдяки тому, що їх легко одержувати і детектувати. Радіомічені сполуки Формули І цього винаходу і їх проліки можна одержати застосовуючи добре відомі спеціалістам в цій галузі способи. Такі радіомічені сполуки можуть бути одержані здійснивши методики описані в Схемах і/або в Прикладах і Приготуваннях (2) приведених нижче шляхом заміщення нерадіомічених реагентів радіоміченими реагентами. о ДТТ означає дитіотреїтол. ДМСО означає диметилсульфоксид. ЕДТА означає етилендіамінтетраоцтову кислоту. о Інші особливості і переваги цього винаходу будуть зрозумілі з цього опису і формули винаходу, яка описує со 50 Цей винахід.
В основному сполуки цього винаходу можуть бути одержані за способами, які включають способи аналогічні (зе) відомим з хімічної літератури, зокрема, в світлі опису приведеного тут. Деякі способи одержання сполук цього винаходу забезпечуються наступним описом винаходу і проілюстровані на наступних реакційних схемами. Інші способи можуть бути описані в експериментальному розділі.
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА в в Фе нн до в ---е і ; й ль АЖ в в! М в?
Мн; н в ві п ш
Р:
Гі ни ра ві мн, т ко х. - -ятз-
Цій Ї в в М т т (Ввбор) Си чо
І У
' и ! ях
В М вк мн
Го к я-я в" 7 | в? в" М в см
Ве (В'ябов") - спі» (8)
І МІ
СХЕМА Ії як г. є. о - й т гу -С ій є р: ЧИ щ- рр Фо ій т о т х й х снієя Б ху | со п Т - 1 її (Се) я т т Ї с» в Ї с НН к - м т ! вояж
Й т й їй / ВО (В'яюр «
ХМ
В (К'аворї т- па - а І а б ді я- тів» н о т є в ни 1 со ї в чне т с Фу ові я (зви : ХО я М т (Се) вокйи абоя ) (42) м х іме) бо б5
СХЕМА ПЇ
Кит я т нот то, -е ч стен о ВХ, Й ї ху я" м т
АКА
7 ! хх ха
Ц
М ши ша
Її Ті я я хи р-- А й. - «7 ре ях ие в і те я ха ! ' ве т рівної рей
Ї вн ві ч те, т й: й ве нн о т Емі я Те аг 4 кт ва тів е І
МІ І хх
Кок, я хи т Ї с "'' бот ГУ її о) 1
СХЕМА ІМ
, | «в) в в
Ро, (в) РО кон Ф з -- со в М т ї-и 4 М я: Ге ї я
Ве 'ює шооячіяя (Се) 5 к мн, в кн; но. | Г- ння я ж яні т ва. - с Гу чі» в тіря . и? ХХХ у
Рів ою СИ ї в? ч , д'ьсо,
Ф дп цей хе но (ее) д- в! ЖЖ роя і
Ге) в с Фе | ВО | ХХхтУ іс) к ще 7 т
ЗавоЇВиОасІ и о "асо шк ра но
РеавоіВ"Ою) тФ вк т-
І: ра « пав
ГФ) т віл т" М вк іме) | хуху
ВО (АабоР? хк бо б5
СХЕМА М ех: ШЙ тво
І; Й М й й пу Рзевок в їх М Її Ї ячосох зх носорс щ | яяинюх, І
ГА ДА о-р бут ють ААУ ! | м я! " (в'я -е дну яв яз
ІМ М
: Рез (НОгСІ " шо я! в у к С ; : носн пе
Ї й, з, Ї і Ре па арале чннни: "7 п і ! тот
Їй нут А ; еоовідат вешш 8 ет» ' я ячіву ва
Р вон й ! пстнсніх яихнх. 5 офі
І я йо я, т іш воші
ЯВОо (в'яз) я івчіету 190 1
СХЕМА МІ с
Біо Р з о, що н- яз Р'аво(В Ос) з к М я З
Е М вх СЯ
Б я -й в" й м дг в М я! З ше | Ф
НО (б'ю) Ом (В'ябов") їх їх со
РтвіК І, р нік да й в шу ія їй в. І о --»- и реч є я « нм еру КО бета
ІХІ ІХШ
"з ва, 4, ' асо (В: ос в? є Іх ко (22) со й Ох
Галоген вия (95)
ІХМ се) (42) іме) бо б5
СХЕМА МІ
Р" або(В ОС)
У ке 2
Р'авоів ою ві де ху
І-й М я» Ви я--
Н М В
Й 2 " Ї " во( ще
ВО (В'ябор") й їЖх ХХІ
Р'аівтос) ві в Ж
Го --ЖЕ-А 2 / м в
Замісний ве (В'ююр")
ХХІ
СХЕМА МІЇЇ га с ша Ре и
ЩІ (8) ша о - Й - ака т мя» о зо ок (22)
Її Си ни со
І ! мок ва шия є Бе с
Ат Кт АД мо: м т" "7 є ке ч т
Ї. мі» кН шш ї-о (в'я АБО Або КО (Азову ххх ох ххх
Й М
Ж рах «
Ми
Ї но
Рожок тіжови А с 40 , ; я я шен
ХАД КА ИСю "з 5 | ХХ то | ХХ дя к й я у в: цеху ром
Як попереднє застереження, слід зазначити, що при одержані сполук Формули І деякі способи одержання, що (ее) використовуються для одержання сполук описаних тут можуть потребувати захисту деяких віддалених с функціональних груп (наприклад, первинного аміну, вторинного аміну, карбоксилу в попередниках Формули І).
Необхідність для такого захисту буде залежати від природи віддаленої функціональної групи і умов способу (Се) одержання . Необхідність такого захисту легко визначить спеціаліст в цій галузі. Використання таких методів о захисту/зняття захисту також описано в літературі. Для загального ознайомлення з захисними групами і їх використанням, дивіться Т.М. Сгеепе, Ргоїесіїме ОСгошрз іп Огдапіс Ззупіпевів, допп УМіеу 5 5опв, Мем Хогк, 1991.
Наприклад, в Реакційних Схемах І і ІЇ деякі сполуки Формули | містять первинну аміно або карбоксильну групу, які можуть заважати, реагуючи з іншими частинами молекули, якщо останні не захищені. Відповідно, такі функціональні групи можуть бути захищені використовуючи прийнятну захисну групу, яка може бути видалена на
ГФ) пізнішій стадії. Придатні захисні групи для захисту аміно і карбоксильної групи включають такі захисні групи, 7 що звичайно використовуються в синтезі пептидів (такі як М-Т-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і 9-флуоренілметиленоксикарбоніл для амінів і естери нижчого алкілу або бензилу для карбоксильних груп), які во зазвичай не реагують за описаних умов реакції і можуть звичайно бути видалені без змін інших функціональних груп в сполуці Формули |.
Згідно з Реакційною Схемою І, сполуки Формули І, де В, 29, 25, В", і ВЕ? є такими як описано вищеі Р? є прийнятною захисною групою, можуть бути одержані з прийнятного ароматичного аміну Формули ІІ, де В 2,
Кб. В і е8 є такими як описано вище. 65 Тетрагідрохінолін Формули ПП одержують шляхом обробки прийнятного ароматичного аміну Формули ІІ потрібним карбоксальдегідом в інертному розчиннику, такому як вуглеводень (наприклад, гексан, пентан або циклогексан), ароматичний вуглеводень (наприклад, бензол, толуол або ксилен), галогенвуглець (наприклад, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю або дихлоретан), етер (наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, діоксан, диметоксиетан, метил трет-бутиловий етер, і т.і), нітрил (наприклад, ацетонітрил або пропіонітрил), нітроалкан (наприклад, нітрометан або нітробензол), переважно дихлорметан з дегітратуючим агентом (наприклад, сульфат натрію або сульфат магнію) при температурі від приблизно 07С до приблизно 100"С (переважно, при кімнатній температурі) протягом 1-24 годин (переважно, 1 годину). Одержаний розчин обробляють придатно заміщеним (наприклад, бензилоксикарбонілом, т-бутоксикарбонілом, метоксикарбонілом, формілом-, ацетилом-, діалілом- або дибензилом-), переважно 70 карбоксибензилокси-, М-вінілом і кислотою Л'юїса (наприклад, трифторидом бору, ефіратом трифториду бору, хлоридом цинку, тетрахлоридом титану, трихлоридом заліза, трихлоридом алюмінію, дихлоридомалкілалюмінію, хлоридомдіалкілалюмінію або трифлатом ітербію (ІІ); переважно ефіратом трифториду бору) або протонною кислотою, такою як галогенводнева кислота (наприклад, фтор, хлор, бром або йод), алкілсульфоновою кислотою (наприклад, п-толуол, метан або трифторметан) або карбоновою кислотою (наприклад, мурашиною, оцтовою, 7/5 трифтороцтовою або бензойною) при температурі від приблизно -78"С до приблизно 50"С (переважно, при кімнатній температурі) протягом 0,1-24 годин (переважно, 1 годину).
Альтернативно, амін Формули ІІ і прийнятний карбоксальдегід можуть бути зконденсовані шляхом обробки розчину аміну і алкіламінової основи (переважно, триетиламіну) в полярному апротонному розчиннику (переважно, дихлорметані) тетрахлоридом титану в полярному апротонному розчиннику (переважно, в 2о дихлорметані) при температурі від приблизно -78"С до приблизно 407"С (переважно, при 0"С) з наступною обробкою карбоксальдегідом при температурі від приблизно -787"С до приблизно 40"С (переважно, при 0"С).
Реакція триває від приблизно 0,1 до приблизно 10 годин (переважно, 1 годину) при температурі від приблизно 0"С до приблизно 40"С (переважно, при кімнатній температурі) даючи імін, який реагує з М-вінілом, як описано вище. с
Сполуки Формули ІМ, де В", 2, 25, 85, в і 28 є такими як описано вище і Р! і Р? є захисними групами, можуть бути одержані з відповідного аміну Формули НІ використовуючи різноманітні реакції аміну шляхами і9) відомими спеціалісту в цій галузі.
Таким чином, сполуки Формули ІМ, де В", 2, 5, 5, вк/ і в8 є такими як описано вищеії Р! Її Р? є прийнятними різними захисними групами для аміно замісників одержують з відповідного тетрагідрохіноліну (ав)
Формули ІІІ використовуючи стандартні методики для перетворення амінів у функціональні групи описані для В! Фо вище, дивіться Кіспага ІГагоск, Сотргепепвіме Огдапіс Тгапаїогтайопв. МОН Рибіїзпеге Іпс., Мем Могк, 1989 і
Уету Магсп, Адуапсед Огдапіс Спетівігу. дуойп МУйеу б Бопв, Мем/ Могк, 1985. Наприклад, сполуку Формули ШШ «У обробляють прийнятним карбонілхлоридом, сульфонілхлоридом або сульфінілхлоридом, ізоціанатом або тіоїзоціанатом в полярному апротонному розчиннику (переважно, дихлорметані) в присутності основи со (переважно, піридину) при температурі від приблизно -78"С до приблизно 1007"С (переважно, починализ О'Сі «(о поступово нагріваючи до кімнатної температури) протягом 1-24 годин (переважно, 12 годин).
Карбамати і сечовини Формули ІМ (де КЕ" є МУ-С(О), Х-О-У, 8-У, М(Н)-Х або ММ») можуть бути одержані з амінів Формули І через відповідні карбамоіїлхлориди шляхом обробки аміну Формули ІІЇ розчином фосгену в « вуглеводневому розчиннику (переважно, толуолі) при температурі від приблизно 07С до приблизно 2007 (переважно, при температурі кипіння) протягом часу від 0,1 до 24 годин (переважно, 2 години). т с Відповідні сечовини можуть бути одержані шляхом обробки розчину карбамоілхлоридів (переважно, як ч описано вище) прийнятним аміном в полярному розчиннику (переважно, дихлорметані) при температурі від » приблизно -78"С до приблизно 100"С (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 1 до 24 годин (переважно, 12 годин).
Відповідний карбамат може бути одержаний шляхом обробки розчинів карбамоілхлоридів (переважно, як (22) описано вище) прийнятним спиртом і придатною основою (переважно, гідридом натрію) в полярному розчиннику о (переважно, діоксані) при температурі від приблизно -78"С до приблизно 1007С (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 1 до 24 годин (переважно, 12 годин). о Альтернативно, відповідний карбамат може бути одержаний шляхом обробки розчинів карбамоілхлоридів о 50 при температурі від приблизно 0"С до приблизно 2007 в прийнятному спирті протягом часу від 1 і 240 годин (переважно, 24 години). ме, Сполуки Формули ІМ, де В! є У, можуть бути одержані використовуючи методи введення У замісників, таких як алкільний або алкілзв'язаний замісник, відомі спеціалістам в цій галузі. Методи включають, наприклад, формування аміду з аміну Формули І і активування карбоксильної групи з наступними відновленням аміду 52 бораном в етерному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Альтернативно, алкільний або алкілзв'язаний
ГФ) замісник можуть бути прикріпленими відновленням після конденсування аміну Формули ПП з необхідним карбонілом, що містить реактант. Також, амін може бути підданий реакції з прийнятним алкіл або арилгалоїдом о відповідно до методів відомих спеціалісту в цій галузі.
Таким чином, амін Формули І і кислоту (наприклад, галогенвмісну, сірчану, сульфонову або карбонову, 60 переважно оцтову) обробляють прийнятним карбонілом, що містить реактант в полярному розчиннику (переважно, етанолі) при температурі від приблизно 07С до приблизно 1007" (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від приблизно 0,1 до 24 годин (переважно, 1 годину) з наступною обробкою гідридом (наприклад, боргідридом натрію, ціаноборгідридом натрію, переважно триацетоксиборгідридом натрію) при температурі від приблизно 07С до приблизно 100" (переважно, при кімнатній температурі) протягом 0,1-100 бо годин (переважно, 5 годин).
Амін Формули М, де В", 2, 25, 9, в ї 8 є такими як описано вище і Р! є захисною групою, може бути одержаний з відповідної сполуки Формули ІМ шляхом зняття захисту (Р 2) використовуючи методи відомі спеціалісту в цій галузі, включаючи гідроліз, що полягає в обробці кислотою (наприклад, трифтороцтовою Кислотою, бромводневою), основою (гідроксидом натрію), або реакцією з нуклеофілом (наприклад, метилтіолатом натрію, ціанідом натрію і т.і.) Її для триалкілсилілетоксикарбонільної групи використовують фториди (наприклад, тетрабутиламонію фторид). Для видалення бензилоксикарбонільної групи, гідроліз проводять обробляючи сполуку Формули ІМ гідридом (наприклад, при тиску водню 1-10 атмосфери, в циклогескані або форміаті амонію) в присутності придатного каталізатору (наприклад, 5-2095 паладію на вугіллі, 70 гідроксиду паладію; переважно, 1095 паладію на вугіллі) в полярному розчиннику (наприклад, метанолі, етанолі або етилацетаті; переважно, етанолі) при температурі від приблизно -787С до приблизно 100"С, переважно при кімнатній температурі, протягом 0,1-24 годин, переважно 1 годину.
Сполуки Формули МІ, де В", 22, 3, 85, 85, в ії 28 є такими як описано вище і Р! є захисною групою, як описано вище, можуть бути одержані з відповідного аміну Формули М використовуючи різноманітні реакції аміну відомі спеціалісту в цій галузі.
Вторинний амін Формули МІ, де ВЗ є такою, як описано вище, може бути одержаний використовуючи методи відомі спеціалісту в цій галузі шляхом відновлення Б З? замісників, таких як алкільний або алкілзв'язаний замісник, відомі спеціалістам в цій галузі. Методи включають, наприклад, формування аміду з аміну Формули М і активування карбоксильної групи з наступними відновленням аміду бораном в етерному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Альтернативно, алкільний або алкілзв'язаний замісник може бути прикріплений відновленням прийнятного іміну, імін одержується конденсування аміну Формули М з необхідним карбонілом, що містить реактант. Також, амін Формули М може бути підданий реакції з прийнятним алкілгалоїдом відповідно до методів відомих спеціалісту в цій галузі.
Таким чином, амін Формули М і кислоту (наприклад, галогенвмісну, сірчану, сульфонову або карбонову, с 29 переважно хлорводневу) обробляють прийнятним карбонілом, що містить реактант в полярному розчиннику Ге) (переважно, дихлорметані) при температурі від приблизно 07С до приблизно 100"С (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від приблизно 0,1 до 24 годин (переважно, 1 годину) з наступною обробкою гідридом (наприклад, боргідридом натрію або ціаноборгідридом натрію, переважно триацетоксиборгідридом натрію) при температурі від приблизно 07С до приблизно 100" (переважно, при кімнатній температурі) протягом 0,1-100 о годин (переважно, 5 годин). Ге»!
Сполуки Формули МІЇ, де В", 2, ВЗ, В», 5, в" і Е8 є такими як описано вище і Р! і Р? є захисними групами, можуть бути одержані з відповідної сполуки Формули ІМ за методами відомими спеціалісту в цій галузі; о наприклад, методами описаними для введення КЗ замісника вище у перетворенні сполуки Формули М у сполуку 00
Формули МІ. Слідуючи цьому, відповідна сполука Формули МІ може бути одержана з сполуки Формули МІЇ «со шляхом прийнятного зняття захисту, такому як методи описані вище для перетворення сполуки Формули ІМ у сполуку Формули У.
Коли ВЗ є Н і В" є такою, як описано вище, В може представляти в в Формулах МІ і МІІ на Схемі І, таким чином, забезпечується схема синтезу для таких сполук. «
Відповідно до Схеми ІІ, дигідрохінолони Формули ХІ, де К2, ВУ, 25, в", В8 і у є такими як описано вище і Р! ш-в с є захисною групою, можуть бути одержані з відповідних хінолінів Формули Х шляхом обробки їх металорганічною ц сполукою і хлорформіатом з наступним гідролізом. "» Таким чином, суміш хіноліну Формули Х і надлишок (переважно, 1,5 еквіваленти) металорганічної сполуки (реагент Грин'яра) в полярному апротонному розчиннику (наприклад, діетиловому етері або дихлорметані; переважно тетрагідрофурані) обробляють надлишком (переважно, 1,5 еквіваленти) У- або Р "-хлороформіату (о) при температурі від приблизно -1007С до приблизно 707С (переважно, -78"С) з наступним нагріванням до бо температури від приблизно 0"С до приблизно 707С (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 0,1 до 24 годин (переважно, 1 годину). Одержану суміш об'єднують з надлишком (переважно, 2 еквіваленти) водного (95) розчину кислоти (переважно, 1 молярною хлорводневою кислотою) і суміш інтенсивно перемішують протягом со 50 часу від 0,1 до 24 годин (переважно, 1 годину, або до повного гідролізу проміжного енолетеру).
Сполуки Формули Хі є сполуками Формули ХМІ, де Б! є -С(О)ОМ або Р' є -С(О)ОР! без подальшого (зе) перетворення.
Сполуки Формули ХУ, де К2, ВР, 29, В" і 28 є такими як описано вище, можуть бути одержані з відповідного дигідрохіноліну Формули Х! (де сполука ХІ містить Р') шляхом прийнятного зняття захисту (включаючи 22 спонтанне декарбоксилювання), як описано для перетворення сполуки Формули ІМ у сполуку Формули У.
ГФ) Сполуки Формули ХМІ, де В", 2, 25, 25, В і 8 є такими як описано вище і Р" є захисною групою, можуть 7 бути одержані з відповідного дигідрохіноліну Формули ХУ, як описано для перетворення сполуки Формули ІІ у сполуку Формули ІМ. В деяких випадках, де реагент також реагує з киснем карбонілу в 4-позиції, замісник може бути видалений обробкою кислотою (наприклад, водною НСЇ) або основою (наприклад, водним розчином 60 гідроксиду натрію).
І знову, для тих сполук Формули ХМІ, де Б або Р' є тими ж самими, що і для сполуки Формули ХІ, таке перетворення, як описано вище, не потрібно.
Аміни Формули МІ, де В", 2, КЗ, 9, 25, в і 28 є такими, як описано вище і Р! є захисною групою, можуть 65 бути одержані з відповідного дигідрохінолону Формули ХМІ послідовним відновним амінуванням. Дигідрохінолон
Формули ХМІ, надлишок (переважно, 1,1 еквіваленти) І"-аміну і надлишок (переважно, 7 еквівалентів) основи аміну (переважно, триетиламіну) в полярному розчиннику (переважно, дихлорметані) обробляють 0,5-1,0 еквівалентами (переважно, 0,55 еквівалентами) тетрахлориду титану, у вигляді розчину в придатному полярному розчиннику (переважно, дихлорметані) при температурі від приблизно 0"С до приблизно 407 (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 1 до 24 годин (переважно, 12 годин). Одержаний імін
Формули ХІІ! відновлюють обробляючи відновлюючим агентом (переважно, боргідридом натрію) в прийнятному полярному розчиннику (переважно, етанолі) при температурі від приблизно 0"С до приблизно 807С (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 1 до 24 годин (переважно, 12 годин) одержували суміш діастереомерних амінів Формули МІ, звичайно переважає транс-ізомер. Альтернативно, відновлення може бути 7/0 проведено шляхом обробки іміну Формули ХІ! безпосередньо надлишком (переважно, 5 еквівалентів) боргідриду цинку, у вигляді розчину в ефірі (переважно, 0,2 молярного) при температурі від приблизно 0"С до приблизно 40"С (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 1 до 24 годин (переважно, 12 годин) одержуючи суміш діастєреомерів Формули МІ, амінів, звичайно переважає цис-ізомер.
Альтернативно, амін Формули МІ, де В", В2, 23, в», 5, в і 28 є такими як описано вище і Р! є захисною 75 групою, може бути одержаний з відповідних дигідрохінолонів Формули ХМ! шляхом утворення оксиму, відновлення і заміщення аміну. Таким чином, дигідрохінолон Формули ХМІ, надлишок (переважно, З еквіваленти) гідрохлориду гідроксиламіну і надлишок (переважно, 2,5 еквіваленти) основи (переважно, ацетату натрію) піддають взаємодії при температурі від приблизно 07С до приблизно 100"С (переважно, при температурі кипіння) протягом часу від 1 до 24 годин (переважно, 2 години) в полярному розчиннику (переважно, етанолі). Одержаний 20 оксим Формули ХІЇЇ обробляють надлишком (переважно, 6 еквівалентів) водної основи (переважно, 2М гідроксид калію) в полярному розчиннику (переважно, етанолі) і надлишком (переважно, 4 еквіваленти) нікельалюмінієвого сплаву (переважно, 1:11 за вагою) при температурі від приблизно 07"С до приблизно 1007С (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 0,25 до 24 годин (переважно, 1 годину). Одержаний амін Формули М представляє собою суміш діастереомерів (звичайно переважає цис-ізомер). Га 25 Вторинний амін Формули МІ, де В", 2, ВУ, 5, 859, В" і 28 є такими, як описано вище і Р' є захисною групою, о може бути одержаний з прийнятного аміну Формули М, як показано на Схемі | для перетворення сполуки
Формули М у сполуку Формули МІ.
Відповідно до Схеми ІІЇ сполуки Формули І, як описано вище, можуть бути одержані з прийнятних сполук
Формули МІ шляхом перетворення у бажаний карбамат. Таким чином, амін Формули МІ обробляють прийнятно і «в) 30 активованим карбонатом (наприклад, хлороформіат, дикарбонатом або карбонілдіїмідазолом і потім прийнятним спиртом) в полярному розчиннику (переважно, дихлорметані) в присутності надлишку основи аміну (переважно, Ф піридину) при температурі від приблизно -207С до приблизно 40"С (переважно, при кімнатній температурі) «о протягом часу від 1 до 24 годин (переважно, 12 годин) з одержанням сполуки Формули |. со
Альтернативно, згідно до Схеми І, де можливо, якщо функціональна група Б! є несумісною з реакцією 35 утворення сполуки Формули І, тоді Р! захищену сполуку Формули МІ можна трансформувати у сполуку Формули ісе)
Ї внаслідок послідовного захисту/зняття захисту і введення бажаного замісника. Таким чином, амін Формули МІ обробляють прийнятним реагентом (наприклад, попередником захисної групи, активованим карбонатом (наприклад, хлороформіатом, дикарбонатом або карбонілімідазолом)) в полярному розчиннику (переважно, « дихлорметані) в присутності надлишку основи аміну (переважно, піридину) при температурі від приблизно -207С 40 до приблизно 40"С (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 1 до 24 годин (переважно, 12 З с годин) з одержанням сполуки Формули ХХ. з» Також, сполуки Формули ХХ, де присутня Р? можуть бути одержані, як показано на Схемі І з сполук Формули
МІ! (мається Р).
Аміни Формули ХХІ, де В2, КЗ, В», 9, В", ВЗ і 27 є такими як описано вище і Р? є захисною групою, можуть
Ге» бути одержані з сполуки Формули ХХ шляхом селективного зняття захисту Р 7.
Коли Р є, наприклад, т-бутоксикарбонілом, сполука Формули ХХІ є відповідно одержуємою шляхом обробки со кислотою (переважно, трифтороцтовою кислотою)) при температурі від приблизно 0"С до приблизно 1007 оз (переважно, при кімнатній температурі) протягом 0,1-24 годин (переважно, 1 годину). со 50 Сполуки Формули І або сполуки Формули ХХІЇ (де Б! є такою, як описано вище) можуть бути одержані з відповідного аміну Формули ХХІ (де 27 або Р? є представленими відповідно) різноманітними реакціями аміну, (зе) шляхами відомими спеціалісту в цій галузі; наприклад, як описано на Схемі І для перетворення сполуки Формули
ЇЇ у сполуку Формули ІМ.
Аміни Формули ХХІ можуть бути одержані з сполук Формули ХХІЇ шляхом придатного зняття захисту. 22 Коли Р2 є, наприклад, бензилоксикарбонілом, сполуку Формули ХХІЇ обробляють надлишком гідриду (наприклад,
Ф! циклогексеном, воднем або переважно форміатом амонію) в присутності від 0,01 до 2 еквівалентів (переважно, 0,1 еквіваленту) придатного каталізатору (переважно, 10956 паладію на вугіллі) в полярному розчиннику о (переважно, етанолі) при температурі від приблизно 07С до приблизно 1007" (переважно, при кімнатній температурі) протягом 0,1-24 годин (переважно, 1 годину). 60 Сполука Формули І, де Б? є такою як описано вище, може бути одержана використовуючи методи описані для перетворення сполуки Формули МІ у сполуку Формули І в Схемі ПІ.
Відповідно до Схеми ІМ сполуки Формули М, де В", 2, 5, 27" 28 є такими як описано вище і 2? є етеровим замісником, можуть бути одержані з хінолонів Формули ХХХ, що мають ОР замісник, де РО є захисною групою, б5 В позиції в, що використовується в наступних методиках. На додаток, аналогічно, такі методи можуть бути використані для одержані відповідних сполук, де Кк 5 В' або 28 є етеровими замісниками, виходячи з відповідної сполуки Формули ХХХ, що має ОРЗ замісник в БУ, В" або ВЗ позиціях.
Таким чином, хінолон Формули ХХХ конденсують з гідрохлоридом гідроксиламіну в присутності мінеральної основи (переважно, ацетату натрію) в полярному розчиннику (переважно, етанолі) при температурі від приблизно 0"С до приблизно 1007 (переважно, при температурі кипіння) протягом часу від 1 до 24 годин (переважно, 2 години) з одержанням оксиму Формули ХХХІ.
Оксим Формули ХХХІ обробляють надлишком (переважно, 6 еквівалентами) водної основи (переважно, 2М гідроксидом калію) їі надлишком (переважно, 4 еквівалентами) нікельалюмінієвого сплаву (переважно, 1:1 за вагою) в полярному розчиннику (переважно, етанолі) при температурі від приблизно 07С до приблизно 1007 70 (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 0,25 до 24 годин (переважно, 2 годин) до одержання відповідного аміну Формули ХХХІЇ. Якщо необхідно, захисна група Р? може бути видалена використовуючи стандартні методи, якщо перетворення оксиму не приводить до такого відщеплення.
Альтернативно, з сполуки Формули ХХХ може бути знятий захист (видалення Р З) за методами відомими спеціалісту в цій галузі, перед одержанням оксиму Формули ХХХІ (де Р З є Н), який може потім бути 72 відновлений з утворенням аміну Формули ХХХІЇ.
Сполука Формули М, де К5 є окси-зв'язанним замісником, може бути одержана шляхом обробки спирту
Формули ХХХІЇ, наприклад, за умов реакції Мітцунобу. Таким чином, фенол Формули ХХХІ! обробляють фосфіном (переважно, трифенілфосфіном) і азодикарбоксилатом (переважно, біс-(М-метилпіперазиніл)азодикарбоксамідом) і необхідним спиртом в полярному розчиннику (переважно, бензолі).
Використовуючи Схеми І і Ії одержана сполука Формули М може бути перетворена у попередники Формули МІ для сполук Формули І цього винаходу.
Альтернативно, сполука Формули ХХ, де КУ є етерованим замісником і де Б", 2, Зі в" є такими, як ов описано вище іР'ї Р є захисними групами, може бути одержана з спиртів Формули ХХХІЇ, як описано вище. На см додаток, аналогічно, такі методи можуть бути використані для одержані відповідних сполук, де 25, В або ВЗ є (8) етеровими замісниками, виходячи з відповідної сполуки Формули ХХХІЇ і таким чином в кінці кінців сполуку
Формули ХХХ (тобто, сполуку Формули ХХХ, що має ОР замісник в В", В" або ВЗ позиціях).
Вторинний амін Формули ХХХІЇ, де РЕ є таким як описано, вище може бути одержаний з відповідної сполуки («З
Формули ХХХІ! згідно з методами Схеми | описаної вище для перетворення сполуки Формули М у сполуку
Формули МІ. Ф
Сполуки Формули ХХХ/ІМ, де В є такою як описано вище, можуть бути одержані з амнів Формули ХХХ за СО методом подібним до описаного на Схемі ІІ для перетворення сполуки Формули МІ у сполуку Формули |. со
З фенолу Формули ХХХМ може бути селективно знятий захист, наприклад, коли присутня в'Осо., шляхом 32 обробки карбонату Формули ХХХІМ карбонатом калію в полярному розчиннику (переважно, метанолі) при ісе) температурі від приблизно 0"С до приблизно 1007С (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 1 до 24 годин (переважно, 12 годин).
Відповідні етери Формули ХХ можуть бути одержані з фенолу Формули ХХХМ використовуючи , наприклад, « умови реакції Мітцунобу, описані вище для перетворення сполук Формули ХХХІЇ у сполуки Формули М.
Спеціаліст в цій галузі повинен розуміти, що фенол може бути модифікований різними функціональними З с групами використовуючи стандартні методи, наприклад, як описано в Марчі або Ларок, або шляхом » перетворення у відповідний трифлат використовуючи різноманітні реакції, включаючи каталіз перехідними металами.
Хоча наступна описана Схема М стосується модифікацій ВЗ позиції (позиція 2 З описана вище в Формулі І) б 15 спеціаліст в цій галузі повинен розуміти, що аналогічні методи можуть бути застосовані до позицій 22, В і 8.
Згідно з Схемою М, спирт Формули І, де В", Б2, ВЗ, 27, 25, В і 8 є такими як описано вище, Р! і Р? є со захисними групами і Х" є зв'язуючою групою, де вуглець (наприклад, метилен) є безпосередньо зв'язаним з оз карбонільним замісником, може бути одержаний з відповідного етеру (де БК? є підходящим алкільним замісником) шляхом відновлення. іш Таким чином, етер Формули І обробляють сумішшю боргідрид натрію/метанол або бородиметилсульфідним о комплексом в полярному розчиннику (переважно, тетрагідрофурані) при температурі від приблизно 07С до приблизно 100"С (переважно, при температурі кипіння) протягом часу від 1 до 24 годин (переважно, З години).
Сполуки Формули ПІ, де В", В2, КЗ, В", 5, В" і Ве такими, як описано вище, Р і Р? є захисними групами і де замісник КУ включає алкілгалоїдний замісник, можуть бути одержані з відповідного спирту Формули
Ге! шляхом його обробки триалкілфосфіном (переважно, трифенілфосфіном) і дигалогеном (наприклад, бромом) в полярному розчиннику (переважно, дихлорметані) при температурі від приблизно -787"С до приблизно 1007 де (переважно, 0"С) протягом часу від 0,1 до 10 годин (переважно, 0,5 годин) з наступним нагріванням до кімнатної температури протягом часу від 0,1 до 10 годин (переважно, З години). 60 Сполуки Формули ПІ, де В", 2, ВЗ, 27, В», В" і ЕВЗе такими як описано вище, Р! і Р? є захисними групами, замісник ЕЗ включає етерний або тіоетерний замісник (тобто, У! є З або ФО) і ВЗ є вуглецьзв'язаним замісником, можуть бути одержані шляхом обробки алкілглоїду Формули ЇЇ в полярному розчиннику (переважно,
М,М-диметилформаміді) потрібним алкоксидом або тіоалкоксидом при температурі від приблизно 07С до приблизно 100"7С (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 1 до 24 годин (переважно, 6 годин). бо Альтернативно, етери і тіоетери Формули ШІ, можуть бути одержані шляхом обробки відповідних спиртів і тіолів Формули ГІМ (тобто, МУ! є З або 0), де Х! є замісником зв'язаним безпосередньо через вуглець з метиленовим замісником, з основою (переважно, гідридом натрію) і потрібним алкілуючим агентом в полярному розчиннику (переважно, М,М-диметилформаміді) при температурі від приблизно 0"С до приблизно 1007 (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 1 до 50 годин (переважно, 18 годин).
Сполуки Формули ІМ, де В", 2, КЗ, 7, В», в" і КВе такими, як описано вище, Р і Р? є захисними групами, замісник КЗ включає алкілгалоїд (наприклад, фторид) і Х" є замісником, що безпосередньо зв'язаний з вуглецем метиленового замісника, можуть бути одержані шляхом обробки відповідного спирту Формули І! галогенуючим агентом. Наприклад, спирт обробляють фторуючим агентом (переважно, трифторидом диетиламіносірки) в 70 полярному розчиннику (переважно, 1,2-дихлоретані) при температурі від приблизно 07С до приблизно 1007 (переважно, 80 "С) протягом часу від 0,1 до 10 годин (переважно, 0,75 годин).
Аміди Формули ІМІЇ, де В", 2, КУ, 7, 9, В" і 28 є такими як описано вище, Р і Р? є захисними групами і замісник КУ включає амідний замісник (такий, що Х є замісник, що зв'язаний безпосередньо з вуглецем карбонільного замісника і ВО її В є замісниками, що вибирають для одержання бажаного К б замісника, т визначеного вище) можуть бути одержані з відповідної карбонової кислоти Формули ІМІ, яка може бути одержана з відповідного естеру карбонової кислоти Формули Ї.
Таким чином, естер Формули ЇЇ обробляють водним гідроксидом (переважно, літію, натрію або калію) в полярному розчиннику (переважно, тетрагідрофурані і/або метанолі) при температурі від приблизно 0"С до приблизно 1007 (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 0,1 до 100 годин (переважно, 1 годину).
Амід Формули ІМІЇ може бути одержаний з відповідної кислоти Формули ІМ! за стандартними методами.
Переважно, перетворюють карбоксильну групу у хлорангідрид розчиняючи кислоту в тіонілхлориді і витримують розчин при температурі від приблизно 07С до приблизно 80"С (переважно, при температурі кипіння) протягом часу від 0,1 до 24 годин (переважно, 1 годину) перед випарюванням надлишку тіонілхлориду. Надалі одержаний с хлорангідрид в полярному розчиннику (переважно, дихлорметані) обробляють прийнятним аміном, одержуючи Го) амідне похідне, необов'язково, в присутності основи аміну (переважно, триетиламіну) при температурі від приблизно -78"С до приблизно 100"С (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 0,1 до 100 годин (переважно, 1 годину). о
Хоча наступна описана Схема МІ стосується модифікації замісника Б З, спеціаліст в цій галузі повинен розуміти, що аналогічні методи можуть бути застосовані до замісників ВУ, 25 і В". Ме
Згідно до Схеми МІ, сполука Формули ІХІ, де В", В, ВЗ, 7, 5, Кв такими якописановищеії Р'ЇР? є «9 захисними групами, може бути одержана з відповідної сполуки Формули ІХ нітруванням. Сполуку Формули І Х обробляють нітросульфінатом в галогенвмісному розчиннику, такому як дихлорметан при температурі від со приблизно -78"С до приблизно 0"С протягом часу від приблизно 0,5 годин до приблизно З годин з наступним Ге) нагріванням до кімнатної температури.
Амін Формули ІХІЇ, де КЕ", 2, ВЗ, 7, 85, 5 17 є такими, як описано вище і Р" Р є захисними групами, може бути одержаний з відповідної сполуки Формули ІХІ шляхом відновлення. Сполуку Формули ІХІ гідрують « обробляючи воднем в присутності благородного металу, в якості каталізатору (наприклад, паладію на вугіллі) в полярному розчиннику, такому як етанол при температурі від приблизно 0"С до приблизно 1007С протягом часу - с від приблизно 1 до 24 годин при підвищеному тиску (наприклад, 1-3 атмосфери). з» Сполука Формули І ХІМ, де В", 2, ВУ, В", 5, В9 В є такими як описано вище, Р' і Р? є захисними групами " і 28 є амінозв'язаною функціональною групою, може бути одержана з відповідної сполуки Формули І ХІЇ.
Коротко, амін Формули ІЇХІ!Ї модифікують за методикою аналогічною описаній в Схемі | для перетворення сполуки Формули ІІІ у сполуку Формули ІМ. б Сполука Формули І ХІМ, де В", 2, ВУ, 7, 5, 5 в є такими, як описано вище і Р ії Р? є захисними (ее) групами, може бути одержана з відповідної сполуки Формули ІХІЇ. Амін Формули ІЇХІ! обробляють т-бутилнітратом і безводним галогенідом міді в полярному розчиннику при температурі від приблизно З07С до о приблизно 100"7С протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин. (се) 20 Очевидно, що спеціаліст в цій галузі повинен розуміти, що галоїд може бути модифікований різноманітними функціональними групами використовуючи стандартні методики, наприклад, як описано Лораком або Марчом. с Згідно до Схеми МІЇ, гетероцикли Формули І ХХІ, де В", В, ВУ, В", в? і 28 є такими, як описано вище, Р і Р? є захисними групами і К29 є азотвмісним гетеро циклом приконденсованим до хінолінового кільця, можуть бути одержані з сполуки Формули І ХХ, де РЗ є захисною групою, шляхом селективного зняття захисту.
Коли Р є, наприклад, бензилоксикарбонілом, сполука Формули І ХХ є розщеплюємою з одержанням сполуки
Ф, Формули І ХХі шляхом обробки водневмісним похідним (переважно, воднем при З атмосферах) в присутності ко придатного каталізатору (переважно, 1095 паладію на вугіллі) в полярному розчиннику (переважно, етанолі) при температурі від приблизно 0"С до приблизно 100"С (переважно, при кімнатній температурі) протягом 0,1-24 бо годин (переважно, 1 годину).
Сполуки Формули ІХХІЇ, де В", 2, 3, вл, ВЗ і 8 є такими, як описано вище, Р і Р? є захисними групами, К20 є азотвмісним гетероциклом приконденсованим до хінолінового кільця, і "Замісник" вибирають таким чином, щоб одержати бажані сполуки описані вище, можуть бути одержані з відповідного аміну Формули
ЇХХІ із застосуванням різноманітних реакцій аміну відомих спеціалісту в цій галузі; наприклад, як описано на бо Схемі І для перетворення сполуки Формули ЇЇ у сполуку Формули ІМ.
Сполуки Формули І ХХ можуть бути одержані згідно до методів описаних на Схемах І, ІІ і ІП. Наприклад, на
Схемі ІІ хіноліни Формули Х одержують за методами відомими спеціалісту в цій галузі з ариламінів Формули Ії, де і в5 вії в, або В і Е8З утворюють кільце, як описано вище. Ці біциклічні ариламіни також синтезують з використанням різноманітних методів відомих середньому спеціалісту в цій галузі. Такі біциклічні ариламіни використовують в послідовності перетворень, як показано на Схемах | і Ії з одержанням бажаних сполук.
Сполуки Формули ХХ можуть бути одержані з сполук Формули І, де КР і 29, 5 в, або В і 28 містять функціональні групи, що здатні до циклізації, наприклад, згідно до Схеми Мі, таким чином з утворення бажаного кільця, використовуючи методи відомі середньому спеціалісту в цій галузі, придатні для циклізації таких замісників.
Наприклад, сполуку Формули ІХХХІЇ, Схема МІ, піддають реакції з РУМН»о з одержанням РОЗ захищеного ізоіндоліну.
Згідно до Схеми МІ діестери Формули І! ХХХ відновлюють одержуючи відповідні диспирти Формули ІХХХІ згідно до методів аналогічних описаних на Схемі М для перетворення сполуки Формули І у сполуку Формули | І.
Активація цих спиртів для електрофільної атаки може бути здійснена рядом стандартних методів, таким як 75 перетворення галоїду у сульфонат (переважно, перетворення бісброміду Формули І ХХХІ! шляхом обробки двома еквівалентами дибромтрифенілфосфоборану). Утворення триацилу Формули ІХХХІЇ може бути здійснено обробкою бісброміду сульфідом (переважно, сульфідом натрію) в системі вода/органічний не змішуємий з водою розчинник (переважно, суміш води і толуолу), що містить придатний міжфазний каталізатор (переважно, тріетилгексиламонійбромід) при температурі від приблизно 07"С до приблизно 1007С (переважно, при кімнатній температурі) протягом часу від 1 до 100 годин (переважно, 12 годин).
Кисневмісні гетероцикли Формули ІХХХІМ можуть бути одержані використовуючи стандартні методи етерифікації що включають реакцію нуклеофільного заміщення прийнятного біселектрофілу у відповідній сполуці Формули І ХХХІЇ. Наприклад, утворення оксациклу може бути здійснено шляхом обробки біс-броміду у водонезмішуємому розчиннику (переважно, бензолі) з водним гідроксидом натрію (переважно, 3090 гідроксидом СМ натрію) що містить придатний міжфазний каталізатор (переважно, бензил три-н-бутиламонійхлорид) при о температурі від приблизно 07"С до приблизно 1007 (переважно, 80"С) протягом часу від 1 до 100 годин (переважно, 4 години).
Лактони Формули І ХХХМ і І ХХХМІ, де В", 2, 23, 7, 25 і 28 є такими як описано вище і Р! і Р? є захисними групами, можуть бути одержані використовуючи стандартні методи лактонізації, що включають окисну циклізацію о відповідного диспирту Формули І ХХХІ. Таким чином, придатний біс-спирт обробляють окислюючим агентом Ге! (переважно, хлорхроматом піридинію) в полярному апротонному розчиннику (переважно, дихлорметані) при температурі від приблизно 0"7С до приблизно 100" (зазвичай, при кімнатній температурі) протягом часу від 1 до ме) 100 годин (переважно, 24 години) з одержанням суміші лактамів Формули ГХХХМ і Формули ІХХХМІ, які можуть (3 бути розділені використовуючи стандартні методики.
Зо Проліки сполук Формули | можуть бути одержані згідно до методів відомих спеціалісту в цій галузі. ісе)
Приклади характерних методів описані далі,
Проліки цього винаходу, в яких карбоксильна група карбонової кислоти сполуки Формули | заміщена естерною, можуть бути одержані реакцією карбонової кислоти з прийнятним алкілгалоїдом в присутності основи, « такої як карбонат калію в інертному розчиннику, такому як диметилформамід при температурі від приблизно 0 до 100"С протягом часу від приблизно 1 до приблизно 24 годин. Альтернативно, кислоту піддають реакції з З с прийнятним спиртом в якості розчинника в присутності каталітичної кількості кислоти, такої як концентрована "» сірчана кислота при температурі від приблизно 20 до 100"С, переважно при температурі кипіння, протягом часу " від приблизно 1 годину до приблизно 24 годин. Інший метод полягає у реакції кислоти із стехіометричною кількістю спирту в присутності каталітичної кількості кислоти в інертному розчиннику, такому як толуол або тетрагідрофуран, з постійням видаленням води використовуючи фізичні (наприклад, насадка Діна-Старка) або
Ме. хімічні (наприклад, молекулярні сита) методи.
Го! Проліки цього винаходу, в яких спиртові групи модифіковані у етерні можуть бути одержані внаслідок реакції спирту з прийнятним алкілбромідом або йодидом в присутності основи, такої як карбонат калію в о інертному розчиннику, такому як диметилформамід при температурі від приблизно 0 до 1007С протягом часу від
Ге) 20 приблизно 1 до приблизно 24 годин. Алканоіламінометилові етери можуть бути одержані реакцією спирту з біс(алканоіїламіно)метаном в присутності каталітичної кількості кислоти в інертному розчиннику, такому як ме, тетрагідрофуран, згідно до методу описаного в патенті США 4997984. Альтернативно, ці сполуки можуть бути одержані за методами описаними Нойтанп еї а). іп У. Огд. Спет. 1994, 59, 3530.
Глікозиди одержують реакцією спирту і вуглеводню в інертному розчиннику, такому як толуол в присутності 29 кислоти. Звичайно, воду що утворюється в ході реакції видаляють як описано вище. Альтернативною є реакція
Ф! спирту з придатнозахищеним глікозилгалоїдом в присутності основи з наступним зняттям захисту.
М-(1-гідроксиалкіл)аміди, М-(1-гідрокси-1-(алкоксикарбонілом)метил)аміди можуть бути одержані реакцією о аміду з прийнятним альдегідом в нейтральному або основному середовищі (наприклад, етоксиді натрію в етанолі) при температурі від 25 до 707С. Похідні М-алкоксиметилу або М-1-(алкокси)алкілу можуть бути одержані 60 реакцією М-незаміщеної сполуки з необхідним алкілгалоїдом в присутності основи в інертному розчиннику.
Сполуки цього винаходу можуть також бути використані в комбінації з іншими фармацевтичними агентами (наприклад, агентами, що зменшують вміст ЛНЩ-холестеролу, агентами, що зменшують вміст тригліцериду) для лікування захворювань/станів описаних тут. Наприклад, вони можуть бути використані в комбінації з інгібіторами синтезу холестеролу, інгібіторами абсорбції холестеролу, інгібіторами секреції МТР/Аро В і бо іншими агентами, що зменшують вміст холестеролу, такими як фібрати, ніацин, іонообмінні смоли,
антиоксиданти, інгібітори АСАТ і секвестранти жовчної кислоти. При лікуванні і сполуки цього винаходу і інші лікарські засоби призначаються ссавцям (наприклад, людям, чоловікам або жінкам) використовуючи загальновідомі методи цього винаходу.
В якості другої сполуки в комбінації цього винаходу може бути використаний будь який інгібітор НМО-СоА редуктази. Термін інгібітор НМО-СоА редуктази стосується сполуки, що інгібує біоперетворення гідроксиметилглутарил-коферменту А у мевалонієву кислоту, що каталізується НМО-СоА редуктазою. Такі інгібітори досить легко можуть бути встановлені спеціалістом в цій галузі використовуючи стандартні методи досліджень (наприклад, Ме(й. Епгутої. 1981; 71:455-509 і посилання розташовані тут). Різноманіття цих сполук 7/0 описано з посиланням нижче, однак, інші інгібітори НМО-СоА редуктази добре відомі спеціалістам в цій галузі.
Патент США Мо4231938 (опис якого є тим самим включеним посиланням) описує деякі ізольовані після культивування мікроорганізмів, що належать до виду АзрегойЙив8 сполуки, такі як ловастатин. Також, патент США
Мо4444784 (опис якого є тим самим включеним посиланням) описує синтетичні похідні вищезгаданих сполук, такі як сімвастатин. Також, патент США Мо4739073 (опис якого є включеним посиланням) описує деякі заміщені 7/5 Індоли, такі як рлувастатин. Також, патент США Мо4346227 (опис якого є включеним посиланням) описує похідні
МІ-2368В, такі як правастатин. Також, ЕР-491226А (опис якого є включеним посиланням) описує деякі піридилдигідроксигептанові кислоти, такі як рівастатин. На додаток, патент США Мо5273995 (опис якого є включеним посиланням) описує деякі 6-(2-(заміщені-пірол-1-іл)алкіл|пірин-2-они, такі як аторвастатин.
В якості другої сполуки в комбінації цього винаходу може бути використаний будь який інгібітор секреції МтТР/Аро В (протеїн, що переносить мікросомальний тригліцерид і/або аполіпротеїн В). Термін інгібітор секреції
МТР/Аро В стосується сполук, які інгібують секрецію тригліцеридів, холестерилового етеру і фосфоліпідів. Такі інгібітори досить легко можуть бути встановлені спеціалістом в цій галузі використовуючи стандартні методи досліджень (наприклад, УУеЧегаиц, У. К. 1992; Зсіепсе 258:999). Різноманіття цих сполук описано з посиланням нижче, однак, інші інгібітори секреції МТР/Аро В добре відомі спеціалістам в цій галузі. МО 96/40640 і МО сч ов 98/23593 є прикладами публікацій на цю тему. Наприклад, надалі, зокрема, використовуються такі інгібітори секреції МТР/Аро В: і) 4-трифторметилбіфеніл-2-карбонової кислоти (2-а1Н-(1,2,А)триазол-3-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл|амід; 4-трифторметилбіфеніл-2-карбонової кислоти о зо (2-(2-ацетиломаміноетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6б-іл|амід; (2--6-К4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)етил)-карбамінової Ме кислоти метиловий естер; со 4-трифторметилбіфеніл-2-карбонової кислоти (2-11
Н-імідазол-2-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-ілІіамід; со 4-трифторметилбіфеніл-2-карбонової кислоти 1(2-(2,2-дифенілетил)-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-іліамід; і «о 4-трифторметилбіфеніл-2-карбонової кислоти 1(2-(2-етоксиетил)-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-іл|амід.
В якості другої сполуки в комбінації цього винаходу може бути використаний будь який інгібітор НМО-СоА синтази. Термін інгібітор НМО-СоА осинтази стосується / сполуки, що інгібує біосинтез гідроксиметилглутарил-коферменту А з ацетил-коферменту А і ацетоацетил-коферменту А, що каталізується «
НМО-СоА синтазою. Такі інгібітори досить легко можуть бути встановлені спеціалістом в цій галузі пт») с використовуючи стандартні методи досліджень (Мей Епгутої. 1975; 35:155-160: Мей. Епгутої. 1985; 110:19-26 і посилання розташовані тут). Різноманіття цих сполук описано з посиланням нижче, однак, інші інгібітори ;» НМО-СоА синтази добре відомі спеціалістам в цій галузі. Патент США Мо5120729 (опис якого є тим самим включеним посиланням) описує деякі похідні бета-лактамів. Патент США Мо5064856 (опис якого є тим самим
Включеним посиланням) описує деякі похідні спіро-лактонів, одержаних культивуванням мікроорганізму
Ге» (МЕ5253). Патент США Мо4847271 (опис якого є тим самим включеним посиланням) описує деякі оксетанові сполуки, такі як похідні 11-(3-гідроксиметил-4-оксо-2-оксетаїіл)-3,5,7-триметил-2,4-ундекадіенової кислоти. со В якості другої сполуки в комбінації цього винаходу може бути використана будь яка сполука, що підвищує 2) експресію гену НМО-СоА редуктази. Такі агенти можуть бути інгібіторами транскрипції НМО-СоА редуктази, що блокують транскрипцію ДНК або інгібіторами трансляції, що попереджають трансляцію мРНК, що кодує ік НМО-СоА редуктазу. Такі сполуки можуть або діяти на транскрипцію, або безпосередньо на трансляцію, або о можуть біотрансформувати сполуки, що мають вищезгадану активність одного або більшої кількості ферментів в біосинтетичному каскаді холестеролу або можуть керувати накопиченням ізопренового метаболіту, що має вищезгадану активність. Такі регулятори легко визначаються спеціалістом в цій галузі використовуючи стандартні методи дослідження (Мей. Епгутої!. 1985; 110:9-19). Деякі сполуки описано з посиланням нижче, однак, інші інгібітори експресії гену НМО-СоА редуктази добре відомі спеціалістам в цій галузі. Патент США (Ф, Мо5041432 (опис якого є включеним посиланням) описує деякі похідні 15-заміщених ланостеролів. Інші окислені ка стероли, що стримують синтез НМО-СоА редуктази обговорюються Е.І. Мегсег (Ргоад. І Ір. Кев. 1993, 32:357-416).
В якості другої сполуки в комбінації цього винаходу може бути використаний будь який інгібітор сквален бо синтетази. Термін інгібітор сквален синтетази стосується сполук, що інгібують конденсування 2 молекул фамезилпірофосфату в результаті чого утворюється сквален, що каталізується сквален синтетазою. Такі інгібітори досить легко можуть бути встановлені спеціалістом в цій галузі використовуючи стандартні методи досліджень (Меїй. Епгутої!. 1969; 15: 393-454 і Мей. Епгутої. 1985; 110:359-373 і посилання розташовані тут).
Різноманіття цих сполук описано з посиланням нижче, однак, інші інгібітори сквален синтетази добре відомі 65 спеціалістам в цій галузі. Патент США Мо5026554 (опис якого включений в якості посилання) описує продукти ферментації мікроорганізму МЕ5465 (АТС 74011) включаючи зарагозієву кислоту. Опис інших запатентованих інгібіторів сквален синтази міститься в (Сиїгт. Ор. Тег. Ра(епів (1993) 861-4).
В якості другої сполуки в комбінації цього винаходу може бути використаний будь який інгібітор сквален епоксидази. Термін інгібітор сквален епоксидази стосується сполук, що інгібують біоперетворення сквалену і Молекулярного кисню в сквален-2,3-епоксид, що каталізується сквален епоксидазою. Такі інгібітори досить легко можуть бути встановлені спеціалістом в цій галузі використовуючи стандартні методи досліджень (Віоспіт.
Віорпуз. Асіа 1984; 794:466-471). Різноманіття цих сполук описано з посиланням нижче, однак, інші інгібітори сквален епоксидази добре відомі спеціалістам в цій галузі Патенти США Мо5011859 і 5064864 (описи яких включені в якості посилання) описують деякі фтор аналоги сквалену. Заявка ЕР 395768 А (опис якого включений 7/0 В якості посилання) описує деякі заміщені аліламінові похідні. Публікація РСТ УУ/О 9312069 А (опис якого є тим самим включеним посиланням) описує деякі похідні аміноспирту. Патент США Мо5051534 (опис якого є тим самим включеним посиланням) описує деякі похідні циклопропілокси-сквалену.
В якості другої сполуки в комбінації цього винаходу може бути використаний будь який інгібітор сквален циклази. Термін інгібітор сквален циклази стосується сполук, що інгібують біоперетворення /5 бквален-2,3-епоксиду у ланостерол, що каталізується сквален циклазою. Такі інгібітори досить легко можуть бути встановлені спеціалістом в цій галузі використовуючи стандартні методи досліджень (РЕВ5 І еїї. 1989.244:347-350.). На додаток, сполуки описані з посиланням нижче є інгібіторами сквален циклази, однак, інші інгібітори сквален циклази добре відомі спеціалістам в цій галузі. РСТ публікація МУХО 9410150 (опис якого є тим самим включеним посиланням) описує деякі похідні 1,2,3,5,6,7,8,8А-октагідро-5,5,8А(В)-триметил-б-ізохінолінаміну, такі як
М-трифторацетил-1,2,3,5,6,7,8,8А-октагідро-2-аліл-5,5,8А(В)-триметил-6(В)-ізохінолінамін. У французькому патенті 2697250 (опис якого є тим самим включеним посиланням) описуються деякі похідні
В,В-диметил-4-піперидинетанолу, такі як 1-(1,5,9-триметилдецил)-В,В-диметил-4-піперидинетанол.
В якості другої сполуки в комбінації цього винаходу може бути використана будь який об'єднаний інгібітор с об сквален епоксидази/сквален циклази. Термін об'єднаний інгібітор сквален епоксидази/сквален циклази стосується сполук, що інгібують біоперетворення сквалену у ланостерол через проміжний еквален-2,3-епоксид. і)
В деяких дослідженнях не можливо становити різницю між інгібітором сквален епоксидахи і сквален циклази, однак, ці дослідження загальноприйняті серед спеціалістів в цій галузі. Таким чином, інгібуючи активність об'єднаного інгібітора сквален епоксидази/сквален циклази легко встановити спеціалісту в цій галузі о зо використовуючи вищезгадані стандартні дослідження на визначення інгібітору для сквален циклази або сквален епоксидази. Різноманіття цих сполук описано з посиланням нижче, однак, інші інгібітори сквален Ме) епоксидази/сквален циклази добре відомі спеціалістам в цій галузі. Патенти США Мо5084461 і 5278171 (описи с яких включені в якості посилання) описують деякі похідні азадекаліну. Публікація ЕР 468434 (опис якого включений в якості посилання) описує деякі похідні піперидидилового етеру і тіо-етеру, такі як со 2-(1-піперидил)пентилізопентилсульфоксид і 2-(1-піперидил)етилетилсульфід. Публікація РСТ УУО 9401404 «о (опис якого є тим самим включеним посиланням) описує деякі ацилпіперидини, такі як 1-(1-оксопентил-5-фенілтіо)-4-(2-гідрокси-1-метил)етил)піперидин. Патент США Мо5102915 (опис якого є тим самим включеним посиланням) описує деякі похідні циклопропілокси-сквалену.
Вихідні матеріали і реагенти для вище описаних сполук Формули | є також досить легко доступними або «
Можуть бути легко синтезовані спеціалістом в цій галузі використовуючи загальноприйняті методи органічного -плв) с синтезу. Наприклад, багато сполук, що тут використовуються відносяться до, або є похідними сполук, в яких існує значний науковий інтерес і комерційна необхідність, і відповідно багато з таких сполук є комерційно ;» досяжними або є описаними в літературі або досить легко одержуються з інших загально доступних субстанцій за методами, які описані в літературі.
Деякі з сполук Формули І цього винаходу або проміжних сполук, що використовуються при їх синтезі мають
Ге» асиметричний атом вуглецю і відповідно є енантіомерами або діастереомерами. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на їх індивідуальні діастереомери виходячи з їх фізико-хімічної відмінностей за методами со відомими рег зе, наприклад, хроматографією і/або фракційною кристалізацією. Енантіомери можуть розділені, 2) наприклад, методом хіральної РХВТ або шляхом перетворення енантіомерної суміші у діастереомерну суміш 5р внаслідок реакції з прийнятною оптично активною сполукою (наприклад, спиртом), розділення діастереомерів і ік перетворення (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Також, о енантіомерна суміш сполук Формули І або проміжних сполук, що використовуються при їх синтезі, які містять кислотні або основні замісники можуть бути розділені наїх чисті енантіомери шляхом утворення діастереомерної солі з оптично чистою хіральною основою або кислотою (наприклад, 1-фенілетиламін або винна кислота) і в розділення діастереомерів фракційною кристалізацією з наступною нейтралізацією солі, що утворилася, таким чином забезпечуючи одержання відповідних чистих енантіомерів, Всі такі ізомери, включаючи діастереомери,
Ф) енантіомери і їх суміші є невід'ємною частиною цього винаходу. Також, деякі сполуки цього винаходу є ка атропоізомерами (наприклад, заміщені біарилами) і також є невід'ємною частиною цього винаходу.
Більш специфічно, сполуки Формули І цього винаходу можуть бути одержані в енантіомерно збагаченій формі бо З розчиненого рацемату кінцевою сполуки або проміжної сполуки її синтезу (переважно, кінцевої сполуки) використовуючи хроматографію (переважно, рідкісну хроматографію високого тиску (|РХВТІ) на асиметричній смолі (переважно, СпПігаІсеїтм АЮ або ОО (одержаних від Спіга! Тесппоіодіеєз, Ехіоп, Реппзуїмапіа)) з рухливою фазою, що складається з вуглеводню (переважно, гептан або гексан), що місить 0-5095 ізопропанолу (переважно, 2-20 905) і 0-595 алкіламіну (переважно, 0,195 діетиламіну). Концентрація продукту вміщуючих фракцій 65 дозволяється бажаним матеріалом.
Деякі сполуки Формули І! цього винаходу є кислотами і вони утворюють солі з фармацевтично прийнятними катіонами. Деякі сполуки Формули | цього винаходу є основами і вони утворюють солі з фармацевтично прийнятними аніонами. Всі такі солі є невід'ємною частиною цього винаходу і вони можуть бути одержані використовуючи загальновідомі методи, такі як об'єднання кислоти і основи, зазвичай в стехіометричному співвідношенні, в водному, неводному або частково водному середовищі, в залежності від обставин. Солі відокремлюють або фільтруванням, або висадженням з нерозчинника з наступним відфільтровуванням, або випарюванням розчинника, або у випадку водного розчину шляхом ліофілізації, в залежності від обставин.
Сполуки можуть бути одержані в вигляді кристалів після розчинення в прийнятному розчиннику(ах), такому як етанол, гексан або суміші вода/етанол. 70 На додаток, коли сполуки Формули І цього винаходу представляють собою гідрати або сольвати вони також є об'єктом цього винаходу.
Сполуки Формули | цього винаходу, їх проліки і солі таких сполук і проліків є адаптованими до терапевтичного використання в якості агентів, що інгібують активність протеїну, що переносить холестероловий етер у ссавців, зокрема людей. Таким чином, сполуки цього винаходу підвищують рівень ЛВЩ холестеролу в /5 плазмі, його зв'язаних компонентів і функції, що виконуються ними в організмі ссавців, зокрема людей.
Перевага цієї активності, також полягає в тому, що ці агенти також зменшують рівень тригліцеридів в плазмі крові, ЛДНЩЦ холестеролу, ЛНЩ холестеролу і їх зв'язаних компонентів у ссавців, зокрема людей. Цьому, ці сполуки використовуються для лікування і корректування різноманітних спостерігаємих дісліпідемій, що пов'язують з розвитком і схильністю до атеросклерозу і кардіоваскулярних захворювань, включаючи Піпоальфаліпопротеїнемію, гіпербеталіпопротеїнемію, гіпертригліцеридемію і спадкову-гіперхолестеролемію.
В подальшому, введення функціонального ППХЕ гену в тварини у яких відсутній ППХЕ (миші) приводить до підвищення рівнів ЛВЩ (Адеїоп, І.В., ек а: 9. Віої. Спет. (1991) 266: 10796-10801.) і зменшення чутливості до атеросклерозу (Магойі, К.К., ей аї Маїшге (1993) 364: 73-75.). Також, інгібування активності ППХЕ інгібуючим антитілом підвищує ЛВІЩЩ-холестеролу у хомяків (Емапз, О.Р., еї а!: 9. Ої Іірій Кезеагсп (1994) 35: сч ов 1634-1645) і кроликів (УУпйосК, М.Е., ек аі: У. Сп. Іпмеві (1989) 84: 129-137). Пригнічення підвищенного рівня ППХЕ в плазмі шляхом внутрішньовенної ін'єкції антисмислового олігодеоксинуклеотиду разом з мРНК і)
ПІПХЕ зменшує імовірність виникнення атеросклерозу у кроликів, яким призначали холестеролвмісну їжу (бБидапо. М., еї аї: 9. оїВіої. Спет. (1998) 273: 5033-5036.) Важливо, що люди, які мають дефіцит в плазмі
ППХЕ, що обумовлений генетичною мутацією мають значно вищі рівні ЛВЩ-холестеролу і аполіпопротеїну А-Ї в о зо плазмі, основний апопротеїновий компонент ЛВЩ. На додаток, більш всього проявляється значне зменшення
ЛНЩ холестеролу і аполіпопротеїну В в плазмі (основного аполіпопротеїнового компоненту ЛНЩ). (Іпаги, А., Ме
Вгомлп, М.І, Незіег, СВ., еї аІ.: М. Епої. У. Мед. (1990)323: 1234-1238.) с
Враховуючи від'ємну кореляцію між рівнями ЛВЩ холестеролу і ЛВЩ зв'язаних ліпопротеїнів, і позитивну кореляцію між тригліцеридами, ЛНЩЦ холестеролом і їх зв'язаними аполіполіпопротеїнами в крові з розвитком со з5 Ккардіоваскулярних, церебрально васкулярних і периферійно васкулярних захворювань, сполуки Формули | Цього (у винаходу, їх проліки і солі таки сполук і проліків, і грунтуючись на їх фармакологічній активності корисні для попередження, зупинення і/або регресії атеросклерозу і пов'язаних з ним хворобливих станів. Ці включають кардіоваскулярні захворювання (наприклад, ангіну, ішемію серця і інфаркт міокарда), ускладнення викликані лікуванням кардіоваскулярних захворювань (наприклад, реперфузивні ушкодження і ангіопластичний рестеноз), «
Гіпертензія, удар і атеросклероз викликаний пересадкою органу. в с Внаслідок задовільних результатів пов'язаних з підвищенням рівнів ЛВЩ, агенти, що інгібують активність
ППХЕ у людей, завдяки їх здатності підвищувати ЛВЩ, також забезпечують можливість використання їх для ;» успішного лікуванні ряду інших захворювань.
Таким чином, враховуючи здатність сполук Формули | цього винаходу, їх проліків і солей таких сполук і проліків змінювати ліпопротеїновий склад шляхом інгібування переносу холестеролового естеру, вони б використовуються для лікування васкулярних ускладнень викликаних діабетом. Пперліпдемія присутня у багатьох хворих на діабет (Ноугага, В.М. 1987. 9. І іріа Кез. 28, 613). Навіть при наявності нормальних рівнів со ліпідів, суб'єкт хворий на діабет має великий ризик виникнення кардіоваскулярних захворювань (Каппеї!, МУ.В. і 2) МсОСее, 01 1979. Оіарегез Саге 2, 120). Відоме ненормальне підвищення переносу ППХЕ-проміжним 5р холестерилового етеру при інсулінзалежному (Ваддаде. У.О0., З!иБбраїапй, Р.М. ії кКЩег, М.С. 1991. Еиг. У. Сіп. се) Іпмеві. 21, 161) і неінсулінзалежному діабетах (Вадааде. 9.О., Кіцег, М.С, Іапе. У. і Би!брраїан. 1993. о АїШегозсіеговіз 104, 69). Було запропоновано, що ненормальне підвищення переносу холестеролу приводить до зміни ліпопротеїнового складу, зокрема ЛДНЩЦ і ЛНЩ, що є більш атерогенними (Вадаааде, 9.0., М/адпег, 9.0.,
Кидеї, ЇЇ, їі Сіагквоп, Т.В. 1995. У). Іірій Кез. 36, 759). Ці зміни не обов'язково спостерігаються при звичайному визначенні вмісту ліпідів. Таким чином, представлений винахід буде корисним для зменшення ризику васкулярних ускладнень, що є результатом діабету. (Ф) Описані агенти корисні при лікуванні ожиріння і у людей (Кадеаи, Т., Їацш, Р., Корр, М., Мебоппеї!, М., ка АїйНаца, б. і МеРІегвзоп, К., 1995. доигпа! ої Іірій Кезеагсй. 36 (12):2552-61) і у нелюдиноподібних приматів (Оціпеї, Е., Та, А., КатакКгізппап, МК. і Кидеї, Її, 1991. уоцгпа! ої Сіїпіса! Іпмевііїдайоп. 87 (5): 1559-66) бо МРНК ППХЕ експресує високі рівні в жирових тканинах. Жирові відкладення збільшуються при харчуванні жирною їжею (Магійп, ЇЇ. 9., Соппейу, Р. МУ., Мапсоо, О., Моод, М., 2папд, 7. 9., Мадиіге, б., Оціпеї, Е.,
Таїї, А. К., Магсеі, М. |. і МесРІіегвзоп, К., 1993. оцгпа! ої Іірій Кезеагсп. 34 (3)437-46), і що здійснюється функціональнім переміщуючим протеїном і через секрецію обумовлену значними рівнями ППХЕ в плазмі. У людських адипоцитах величина холестеролу забезпечується ЛНЩЦ і ЛВЩ плазми (Рога, В. 5., і Ападеї, 65 А., 1989. Віоспітіса еї Віорпузіса Асіа. 1004 (1):53-60). Поглинання ЛВЩ холестерилового етеру залежить в більшому ступені від ППХЕ (Вепоїві, Р., Гац, Р., МеОоппеїІ, М., ОоеПе, Н., Міпе, К. і МеРНегзоп, К., 1997.
Уошгпаї ої Віоіодіса! Спетівігу. 272 (38):23572-7). Ця здатність ППХЕ стимулювати поглинання холестерилу ЛВЩ пов'язана з розширеним зв'язуванням ЛВЩ з адипоцитами у людей з ожирінням (Літепел, у). б., Бопоа, В., Ушїїеп,
Р., Оевзргез, У. Р., Коївівіпй, |, і Апдеї, А., 1989. Іпіегпайопа! оцгпа! ої ОБбрезйу. 13 (5):699-709), пропонуючи роль ППХЕ, не тільки в генерації низького ЛВЩ фенотипу для цих суб'єктів, але і в розвитку ожиріння безпосередньо стимулюючи накопичення холестеролу. Інгібітори ППХЕ проявляють свою активність тим, що блокують ці процеси і тому корисні в якості додатків до дієти спричиняючи зменшення ваги.
ППИХЕ інгібітори корисні при лікуванні запалення викликаного грам-негативним сепсисом і септичним шоком.
Наприклад, систематичний токсикоз грам-негативним сепсисом більшою частиною викликаний ендотоксинами, з 7/0 Зовнішньої поверхні бактерії вивільнюється ліпополісахарид (ЛПС), який приводить до екстенсивної запальної відповіді. Ліпополісахарид може утворювати комплекси з ліпопротеїнами (Шіеміїсп, К.)., доппвіоп, А.К., і
МУеїіпзвівіїп, Ю.В., 1981. 9. Сп. Іпмеві. 67, 827-37). Дослідження іп міго продемонстрували, що зв'язування
ЛПС з ЛВЩ по суті приводить до продукування і вивільнення медіаторів запалення (Шеміїсп, К.)., дуоппвіоп,
А.К., 1978. 9. Сііп. іпмеві. 62, 1313-24). Дослідження іп мімо показали, що трансгенні миші з експресованим у/5 людським аро-АЇ і підвищеними рівнями ЛВЩ захищені від септичного шоку (І еміпе, ЮО.М., РагКег, Т.5., ЮоппейПу,
Т.М., УМаїви, А.М.. ії Кибріп, А. 1993. Ргос. Май. Асад. 5сі. 90, 12040-44). Важливо відмітити, що призначення людям відновленого ЛВЩ викликаного ендотоксином привело до зменшення запальної відповіді (Раїки. О., богап, 9.Е., Ковіег, Е., Гегсй, Р.О., Атеї, В., мап дЗег РоїІЇ, Т., їеп Саїйїе, 9У.МУ.,, апа мап Оемепіег, 5.9.Н. 1996. 9. Ехр. Мед. 184, 1601-08). Спираючись на це, можна встановити, що інгібітори ППХЕ приводять до
Підвищення рівнів ЛВЩ, зменшують розвиток запалення і септичного шоку.
Здатність використання сполук Формули | винаходу, їх проліків і солей таких сполук і проліків, в якості медичних агентів при лікуванні вищеописаних захворювань/станів у ссавців (наприклад, людей, чоловіків і жінок) демонструється загальновідомими дослідженнями, що проводили з використанням сполук цього винаходу і в дослідженнях іп мімо описаних нижче. Дослідження іп мімо (з прийнятними модифікаціями в рамках знань сч ов спеціалісту в цій галузі) можуть бути використані для визначення активності інших контролюючих вміст ліпідів або тригліцеридів агентів, також як і сполук цього винаходу. Об'єднаний протокол описаний нижче є корисним і) для демонстрації здатності комбінацій ліпідних і тригліцеридних агентів (наприклад, сполук цього винаходу) описаних тут. Такі дослідження також забезпечують значення активності сполук Формули І цього винаходу, їх проліків і солей таких сполук і проліків (або інших агентів описаних тут) і можуть бути порівняні один з о
Зо одним і з активністю інших відомих сполук. Результати цих порівнянь є корисними для визначення рівня доз для ссавців, включаючи людей, для лікування таких захворювань. б»
Наступні методики можуть звичайно бути змінені кваліфікованими спеціалістами в цій галузі. с
Гіперальфахолестеролемічна активність сполук Формули | може бути визначена, оцінюючи дію цих сполук на активність білку, який переносить холестериловий етер, вимірюючи відносне відношення переносу радіомічених со 35 ліпідів між ліпопротеіновими фракціями, власне кажучи як раніше описано Могпіоп іп 9. Віої. Спет. 256. 11992, «о 1981 і Оіавз іп Сііп. Спет. 34, 2322, 1988.
ДОСЛІДЖЕННЯ ППХЕ ІМ МІТКО
Далі слідує короткий опис дослідження переміщення холестерилового етеру у людській плазмі (іп міїго) і плазмі тварини (ех мімо); досліджували активність ПІПХЕ або в присутності, або у відсутності лікарського « 40 препарату шляхом визначення переміщення ЗН-міченого холестерилолеату (ХО) від екзогенного міченого ЛВЩ Ш8 с до нелЛВЩ липопротеїнової фракції людської плазми, або від ЗН-міченого ЛНЩ до ЛВЩ фракції у плазмі а транзгенної миші. Мічені людські ліпопротеїнові субстрати одержували подібно до методу, описаного Мортоном, » у якому активність ендогенного ППХЕ у плазмі використовувалася для переміщення ЗН-ХО з фосфоліпідних ліпосом до всіх ліпопротеїнових фракцій плазми. ЗН-мічені ЛНЩ і ЛВІЩ потім ізолювали послідовним 45 ультрацентрифугуванням відокремлюючи фракції з щільністю 1,019-1,063 ї 1,10-1,21 г/мл, відповідно. Для б дослідження активності, ЗН-мічений ліпопротеїн додавали до плазми одержуючи концентрацію 10-25 нмоль (ее) ХО/мл і зразки інкубували при 377"С протягом 2,5-3 годин. НелЛВЩ ліпопротеїни висаджували додаючи еквівалентні об'єми 2095 (ваг/об) полізтиленгліколю 8000 (Оіав). Зразки центрифугували при 7509 протягом 20 о хвилин і за допомогою рідкісної сцинтиляції визначали радіоактивність надосадкової рідини, що містить ЛВЩЦ. (се) 20 Визначали активність інгібітору вводячи перед додаванням радіоміченого холестерилолеату різні кількості сполук цього винаходу в людську плазму, у вигляді розчинів в диметилсульфоксиді і порівнювали відносні с кількості переміщеного радіоміченого холестеринового естеру.
ДОСЛІДЖЕННЯ ППХЕ ІМ МІМО
Активність цих сполук іп мімо може бути визначена за кількістю необхідного призначаємого агенту, порівняно з контрольним, для 5095 інгібування переносу холестеролового естеру у різний момент часу ех мімо
ГФ) або по підвищенню ЛВЩ холестеролу шляхом визначення відсотку в ППХЕ-вмісних видах тварин. Трансгенні миші, з експресованим людським ППХЕ і людським аполіпротеїном АЇ (Спагіез Кімег, Вовіоп, МА) можуть бути о використані для оцінки досліджуємих сполук іп мімо. Досліджуємі сполуки призначали орально у вигляді емульсії, що містить в якості розріджувача оливкове масло і тоурошоколат натрію. Кров брали у мишей бо ретроочно перед введенням. Через різні проміжки часу після введення, в межах від 4 до 24 годин, тварин умертвляли, у крові одержаної пункцією з серця вимірювали параметри ліпіду, включаючи загальну кількість холестеролу, ЛВЩ і ЛНЩ холестеролу і тригліцеридів. Активність ППХЕ визначали за методом, подібним описаному вище, за винятком того, що ЗН-холестерил олеат, що містить ЛНЩЦ використовували, як джерело донора на противагу ЛВЩ. Значення отримані для ліпідів і активності переміщення порівнювали з значеннями 65 одержаними для мишей, що одержували тільки розчинник.
ДОСЛІДЖЕННЯ ЛІПІДІВ ПЛАЗМИ
Активність цих сполук може також бути продемонстрована, шляхом визначення кількості агента, що необхідна для зміни рівнів ліпідів плазми, наприклад рівнів ЛВЩ холестеролу, рівнів ЛНЩ холестеролу. Рівні
ЛДНЩ холестеролу або тригліцеридів у плазмі деяких ссавців, наприклад мавп, мають активний ППХЕ і ліпопротеїновий профіль плазми, подібний до людського (СтоокК еї а). Апегіозсіеговів 10, 625, 1990). Дорослих мавп розбивали на групи для лікування так, щоб кожна група мала подібні середні загальні значення концентрацій холестерола 4-50), ЛВЩ і/або ЛНЩ в плазмі. Після розподілення на групи, мавпам щоденно вводили сполуку протягом від одного до восьми днів разом з їжею або шляхом внутрішньошлункової інтубації. 7/0 Контрольним мавпам призначали тільки розчинник. Загальна кількість холестеролу ЛНЩ, ЛДНЩ і ЛВЩ в плазмі може бути визначена в будь-який момент протягом дослідження відбираючи кров з ліктьової вени і розділяли ліпопретеїни плазми центрифугуванням на їхні індивідуальні підкласи за градієнтом щільності і вимірюючи концентрацію холестеролу, як раніше описано (Стоок еї а!. Агіегіозсіеговів 10, 625, 1990).
ДОСЛІДЖЕННЯ АТЕРОСКЛЕРОЗУ ІМ МІМО
Антиатеросклеротична активність сполук може бути визначена шляхом визначення кількості сполуки, що необхідна для зменшення відкладень ліпіду в аорті кролика. Білим ново-зеландських кроликам самцям призначали дієту, що містила 0,290 холестеролуї 1095 кокосового масла протягом 4 днів (годували один раз у день). Зразки крові відбирали з маргинально! вушної вени і визначали загальну кількість холестеролу в плазмі в цих зразках. Кроликів розбивали на групи для лікування так, щоб кожна група мала подібні середні 2о загальні значення концентрацій холестеролу 550), ЛВЩ, тригліцериду або активність протеїну, що переносить холестериловий етер в плазмі. Після розподілення на групи, кроликам щоденно вводили сполуку разом з їжею або у вигляді маленьких желатинових капсул. Контрольним кроликам вводили тільки розчинник в їжу або желатин. Ведення суміші холестерол/кокосова олію продовжували під час призначення сполук протягом дослідження. Вміст холестеролу і значення активності протеїну, що переносить холестериловий етер можуть сч бути визначені в будь-який момент протягом дослідження, відбираючи кров з маргинальної вушної вени. Через 3-5 місяців, кроликів умертвляли і вилучали аорту з грудної дуги до відділення підвздожної артерії. Аорту і) очищали адвентацією, розкривали по довжині і потім помічали Суданом ІМ, як описано Ноїтап еї. аї. (І ар.
Іпмеві. 1958, 7, 42-47). Підраховували відсоток міченої поверхневої області шляхом денситометрії використовуючи Оріїтаз Ітаде Апаїугліпда Зузіет (Ітаде Ргосеззіпд Зувіетв). Зменшений відкладень ліпіду о зо показувало зменшення відсотка міченої поверхневої області в групі, що одержує сполуки, порівняно з контрольними кроликами. б»
ПРОТОКОЛ АНТИОЖИРІННЯ со
Здатність ППХЕ інгібіторів викликати втрату ваги може бути оцінена на гладких людях з індексом маси тіла (ІМТ) хЗОкг/м2. Призначали такі дози інгібітору, що достатні для підвищення на 2595 рівнів ЛВЩ холестеролу. со
Визначали ІМТ і розподіл жиру в тілі, як (ВТС) відношення об'єму талії (Т) до об'єму стегна (С), що Ге) перевіряли протягом досліджень, що тривали від З до 6 місяців, і результати для лікуємих груп порівнювали з тими що одержували з плацебо.
ДОСЛІДЖЕННЯ СЕПСИСУ ІМ МІМО «
Дослідження іп мімо показують, що трансгенні миші з ескпресуємим людським Аро-АЇ і підвищеними рівнями ЛВЩ захищені від септичного удару. Таким чином може бути продемонстрована здатність ПІХЕ інгібіторів - с захищати від септичного удару трансгенних мишей з ескпресуємим людським Аро-АЇ! і трансгенним людським ц ПИПХЕ (Геміпе, Ю. М., Рагкег, Т.5., Юоппейу, Т. М., МУаівпй, А. М. і Кибіп, А.Ї, 1993. Ргос. Май. Асай. збі. "» 90, 12040-44). | Р5 отриманий з Е. соїІ призначали ЗОмг/кг шляхом інтраперентеральної ін'єкції тваринам, яким призначали ППХЕ інгібітор у відповідній дозі, щоб одержати підвищення рівню ЛВЩ. Визначали кількість мишей, що вижили під час дослідження, що продовжувалося від години до 48 годин після введення І РЗ і порівнювали з
Ге») мишами яким призначали тільки один розчинник (мінус ППХЕ інгібітор).
Призначення сполук цього винаходу може здійснюватись будь-яким способом, який передбачає системну со або локальну доставку сполуки цього винаходу. Такі способи включають оральний, паратеральний, о інтрадуоденальний шляхи та інші. В основному, сполуки цього винаходу призначаються орально, але може застосовуватись і парентеральне вживання (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, трансдермальне, іш підшкірне, ректальне або інтрамедуллярне), наприклад тоді, коли оральний прийом не відповідає цілям або коли о пацієнт не може проковтнути лікарський засіб.
Взагалі, кількість сполуки цього винаходу, що використовується є достатньою для досягнення бажаного терапевтичного ефекту (наприклад, підвищення рівня ЛВЩ).
Взагалі, ефективні дози сполук Формули ! цього винаходу, їх проліків і солей таких сполук і проліків, знаходиться в діапазоні від 0,01 до 1Омг/кг/день, переважно від 0,1 до 5мг/кг/день.
Ф, Використовують такі дозовані комбінації фармацевтичних агентів, що можуть в поєднанні з інгібіторами ППХЕ ко є ефективними для лікування вказаних захворювань.
Наприклад, звичайні ефективні дози для інгібіторів НМО-СОА редуктази знаходиться в діапазоні від 0,01 до бо ООмг/кг/день. Взагалі, ефективна доза для інгібіторів секреції МТР/Аро В знаходиться в діапазоні від 0,01 до 10Омг/кг/день.
Сполуки представленого винаходу в основному призначаються у вигляді фармацевтичної композиції, що містить принаймні одну із сполук представленого винаходу та фармацевтично прийнятний розчинник, розріджувач або носій. Таким чином, сполуки представленого винаходу можуть призначатись окремо або разом 65 В будь-якій оральній, парентеральний або трансдермальний дозованій формі.
Для орального призначення фармацевтична композиція може мати форму розчинів суспензій, таблеток,
капсул, порошків і т.д. Таблетки, що містять різноманітні наповнювачі, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію та фосфат кальцію застосовуються разом з різними дезінтегруючими агентами, такими як крохмаль і переважно картопляний або тапіоковий крохмаль та деякі комплексні силікати, разом з зв'язуючими реагентами, такими як полівінілпірролідон, сахароза, желатин та гуміарабік (асасіа). Крім того, для виготовлення таблеток дуже використовують змащуючі агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. Тверді суміші подібного типу застосовуються також для наповнення твердих та м'яких желатинових капсул; перевага надається таким матеріалам як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколям з високою молекулярною масою. Переважними рецептурами є розчини або суспензії в маслі, наприклад, оливковому маслі, 7/0 Мідіуоітм або Сартиїтм в м'якій желатиновій капсулі. При необхідності можуть додаватись антиоксиданти для запобігання деградації при тривалому зберіганні. Якщо для орального призначення бажані водні суспензії та/або еліксири, сполуки представленого винаходу можуть комбінуватись з різноманітними підсолоджуючими, смаковими, забарвлюючими, емульсифуючими і/або суспендуючими агентами, також як і з такими розрідчувачами як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та їх різноманітні суміші.
Для цілей парентерального призначення можуть бути використані розчини в сезамовому або арахісовому маслі або у водному пропіленгліколі, а також стерильні водні розчини відповідних розчинних у воді солей. При необхідності, такі водні розчини можуть бути відповідним чином забуферовані і рідкий розчинник переведений в ізотонічний достатньою кількістю солі або глюкози. Такі водні розчини особливо придатні для внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних та інтраперитонеальних ін'єкцій В цьому контексті, стерильне водне середовище досить легко одержується звичайними, добре відомими спеціалісту в цій галузі способами.
Для цілей трансдермального (наприклад, місцевого) призначення одержуються розбавлені стерильні водні або частково водні розчини (звичайно з концентрацією від 0,195 до 590) подібні до описаних вище парентеральних розчинів.
Способи одержання різноманітних фармацевтичних композицій з певною кількістю активного інгредієнту с
Відомі або стануть зрозумілими з світлі цього опису спеціалістам в цій галузі. Наприклад, для ознайомлення з способами одержання фармацевтичних композицій дивіться Кетіпдіоп'з РНагтасеціїсаї Зсіепсе5, Маск о
Ривбіївпіпд Сотрапу, Еазієг, Ра., 1517 Едйоп (1975).
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть містити 0,1906-9595 сполук(и) винаходу, переважно 1956-7095. В будь-якому випадку, композиція або рецептура, що призначається буде містити таку кількість ав) сполуку(и) винаходу, що є ефективною для лікування захворювання/стану у пацієнта, що піддається лікуванню, наприклад, атеросклероз. Ф
Оскільки один з аспектів представленого винаходу стосується лікування захворювання/стану описаного тутз «У використанням комбінації активних інгредієнтів, які можуть призначатись окремо, винахід також стосується комбінованих окремих фармацевтичних композицій у вигляді набору. Набір складається з двох окремих 09 фармацевтичних композицій: сполука Формули І її пролікарська форма або сіль такої сполуки або пролікарської «0 форми і друга сполука, що описана вище. Набір включає ємності для розміщення окремих композицій, такі як, наприклад, контейнер, пляшка з перегородкою або пакет з перегородкою. Як правило до комплекту входить інструкція щодо вживання окремих компонентів. Набір особливо зручний в тих випадках, коли окремі компоненти « вживаються в різних дозованих формах (наприклад, оральна і парентеральна), через різні відрізки часу, або якщо лікар самостійно визначає індивідуальні компоненти комбінації. - с Прикладом подібного набору може бути так звана стріп. Стріп добре відома в пакувальній промисловості і ц широко застосовуються для пакування одиничних дозованих форм (таблетки, капсули і т.д.). Стріп складаються "» з листа відносно цупкого матеріалу покритого пластиковою, бажано прозорою, плівкою. Під час пакування на пластиковій плівці робляться заглиблення. Заглиблення мають розміри і форму таблеток або капсул. Потім таблетки або капсули поміщають в заглиблення і запечатуються цупким матеріалом. В результаті, таблетки або
Ге») капсули опиняються в заглибинах між пластиковою плівкою і листом. Бажано, щоб цупкість листа була такою, щоб таблетки або капсули можна було легко вилучати натисканням на пластикову плівку в місці заглиблення бо розриваючи лист. Таблетка або капсула може тоді бути видалена через згаданий одержаний отвір. (9) Може виникнути необхідність додати до набору пам'ятку, наприклад, напроти таблеток або капсул нанести со 50 числа, що вказують дату, коли слід приймати таблетки або капсули. Іншим прикладом пам'ятки може бути календар надрукований на картці, наприклад, "Перший тиждень, Понеділок, Вівторок... т.д. Другий тиждень, 2 Понеділок, Вівторок,...". Можуть бути застосовані інші очевидні варіанти таких пам'яток. "Цоденною дозою" може бути одна таблетка або капсула або декілька таблеток або капсул, що приймаються в певний день. Також, добова доза сполуки Формули | може складатись з однієї таблетки або капсули, в той час як щоденна доза другої сполуки може складатись з декількох таблеток або капсул і навпаки. Про це слід нагадувати в пам'ятці.
В іншому специфічному втіленні винаходу забезпечується роздатчик призначений для розподілення
ІФ) щоденних доз у відповідності з графіком їх вживання. Переважно, роздатчик має пам'ятку для ще більш ко ретельного додержання режиму. Прикладом такої пам'ятки може бути механічний лічильник, що відмічає кількість виданих доз. Іншим прикладом такої пам'ятки може бути мікрочип, що працює від батарейки і з'єднаний бо з монітором на рідких кристалах або пристроєм голосового нагадування, який, наприклад, зчитує дату, коли була прийнята остання щоденна доза та/або нагадує коли слід приймати наступну.
Сполуки цього винаходу або окремо, або в комбінації з кожною іншою один або іншими сполуками буде призначатися вживаються в зручних придатних рецептурах. Наступні приклади рецептур є тільки ілюстративними і не призначені для обмеження рамок представленого винаходу. 65 В наступних рецептурах "активний інгредієнт" означає сполуку цього винаходу.
Рецептура 1: Желатинові капсули
Великі желатинові капсули одержують використовуючи наступні компоненти:
Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)
Активний інгредієнт 0,25-100
Крохмаль, НЕ 0-650
Крохмаль у вигляді порошку 0-50
Рідкий силікон 350 0-15
Рецептури таблеток одержують використовуючи слідуючи компоненти: то Рецептура 2: Таблетки
Інгредієнт Кількість (мг/пігулці)
Активний інгредієнт 0,25-100
Целюлоза, мікрокристалічна 200-650 12 Діоксид кремнію 10-650
Стеаринова кислота 5-15
Компоненти змішують і формують в таблетки.
Альтернативно, таблетки з вмістом 0,25-100мг активного інгредієнту одержують наступним чином:
Рецептура 3: Таблетки
Інгредієнт Кількість (мг/пігулці)
Активний інгредієнт 0,25-100
Крохмаль 45 се
Целюлоза, мікрокристалічна 35 Го)
Полівінілпіролідон (у вигляді 1095 водного розчину 4
Целюлози карбоксиметил натрію 4,5
Стеарат магнію 0,5
Тальк 1 о
Фо
Активний інгредієнт, крохмаль і целюлозу пропускають крізь сито Мо45 меш і змішують. Розчин полівінілліролідону змішують з одержаним порошком і одержану суміш пропускають крізь сито Мої4 меш. (О
Одержані таким чином гранули сушать при 50-60" і пропускають крізь сито Мо18 меш. Крохмаль карбоксиметил с натрію, стеарат магнію і тальк пропускають крізь сито МобО меш і додають до гранул, після чого, все змішують і одержану суміш завантажують в таблетуючу машину для одержання таблеток. іс),
Суспензії, що містять 0,25-100Омг активного інгредієнту на кожну 5мл дозу одержують наступним шляхом:
Рецептура 4: Суспензії
Інгредієнт Кількість (мг/Бмл) «
Активний інгредієнт 0,25-100мг - с Целюлози карбоксиметилнатрію Бомг т Сироп 1,2Б5мг "» Розчин бензойної кислоти О1Омл
Органолептичний коригент дм.
Барвник ЧУ. (о) Очищена вода до Бмл
Активний інгредієнт пропускають крізь сито Мо45 меш і змішують з карбоксиметилнатрієм целюлози і сиропом (95) до одержання рівномірної пасти. Розчин бензойної кислоти, органолептичний коригент і барвник розводять со 50 деякою кількістю води і додають при перемішуванні. Потім додають достатню кількість води до одержання потрібного об'єму. 62 Одержані аерозольні розчини вміщують слідуючи інгредієнти:
Рецептура 5: Аерозоль
Інгредієнт Кількість (вагових 95)
Активний інгредієнт 0,25
Ф) Етанол 25,15 ко Пропелант 22 (Хлордифторметан) 70,00 во Активний інгредієнт змішують з етанолом і до суміші додають порцію пропеланту 22, охолодженого до З0"С і поміщають в придатну посудину. Бажану кількість тоді поміщають в стальний контейнер і розводять достатньою кількістю препеланту. Заряджений контейнер споряджають клапаном.
Супозиторії одержують наступним чином:
Рецептура 6: Супозиторії бо ! ния -
Інгредієнт Кількість (мг/супозиторії)
Активний інгредієнт 250
Гліцериди насичених жирних кислот 2000
Активний інгредієнт пропускають крізь сито МобО меш і суспендують при нагріванні з гліциридами насичених жирних кислот, використовуючи мінімальну температуру. Суміш виливають в супозиторні формочки вмістом 2гі охолоджують.
Внутрішньовенну рецептуру одержують наступним чином:
Рецептура 7: Внутрішньовенний розчин інгредієнт Кількість
Активний інгредієнт 195 розчинений в етанолі 20мг
Емульсія Іпігаїїрідтм 1000бмл
Розчин, вище вказаних інгредієнтів, призначають пацієнту внутрішньовенно із швидкістю приблизно Тмл на хвилину.
М'які желатинові капсули одержують наступним чином використовуючи наступні компоненти:
Рецептура 8: М'які желатинові капсули з масляним наповненням
Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)
Активний інгредієнт 10-500
Оливкове масло або Мідіусітм 5БО0-1000
Вище перерахований активний інгредієнт також може бути комбінованим.
ОСНОВНІ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МЕТОДИКИ с
ЯМР спектри знімали на спектрометрах Магіап ХІ-300 (Магап Со., Раю АЮ, Саїйогпіа), ВгиКкег АМ-300 о (Вгикег Со., ВіПегіза, Маззаспизейв) або Магап Опіу 300 при температурі 23"С, для протонів при ЗООМГЦ і для атомів вуглецю при 75,4МГЦц. Хімічний зсув визначали в мільйонних частках відносно тетраметилсилану, як внутрішнього стандарту. Вигляд піків позначали наступним чином: с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; шс, широкий синглет. Резонанс позначали як спроможність до обміну, що не о проявляється в роздільних ЯМР експериментах, при додаванні декількох краплин Ю 50. Масспектри хімічної б іонізації при атмосферному тиску (АРСІ) одержували на Рісопс Ріайогт Ії ЗресіготетТег. Масспектри хімічної іонізації одержували на приладі Неміей-РасКага 5989 (Неулей-Раскага Со., Раїо АП, Саїйогпіа) (іонізація о амонієм, РВМ5). Хоча спостерігалась інтенсивність хлор- або бром- вмісного іону, описувалась інтенсивність с співвідношення (приблизно 3:1 для //З9СІ/З/СІ-вміщуючого іону і 1:11 для //ЗВг/83Вг-вміщуючого іону) і інтенсивність тільки іону з найменшою масою. ікс,
Колонкова хроматографія проводилась на ВакКег Сіїса Се! (40 ум) (9.7. Вакег, РнНійрзригу, М.уУ.) або
Зіїса Се! 60 (ЕМ бБсіепсез, сіррвіомуп, М.).) в скляній колонці під низьким тиском азоту. Радіальну хроматографію проводили використовуючи СПпготаїйоіїгоп (Моде! 7924Т, Наїтізоп Кезеагсі) і його різновиди, « реагенти, що використовувались, одержувались з комерційних джерел. Диметилформамід, 2-пропанол, - 70 тетрагідрофуран і дихлорметан, що використовувались в реакціях в якості розчинників, були зневоднені і с одержувались від Аїагісй Спетіса! Сотрапу (Мім"айКее, УУізсопвзіп). Мікроаналіз здійснювали використовуючи з» ЗспуагагКорі Містоапаїуїса! І арогаюгу, МУсодзіде, ММ. Під терміном "концентрування" і "упарювання" слід розуміти видалення розчинника на роторному випаровувачі з водяним насосом при температурі менше ніж 4570.
Під умовами реакції "0-207С" або "0-25" розуміється охолодження колби льодяною банею, яка потім прибирається і колба нагрівається до кімнатної температури протягом декількох годин. Під абревіатурою "хв" і б "г" розуміють "хвилини" і "години", відповідно. (ее) ПРИКЛАДИ
Приклад 1 о цис-4-Бензилоксикарбоніламіно-6б,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-карбонової Кислоти бутиловий (се) 250 естер: 3,4-Диметоксианілін (7,5г, 49,Оммоль), н-бутил гліоксалат (6,5г, 49 О0ммоль) і безводний сульфат натрію с (20г) перемішували в безводному дихлорметані (100мл) при кімнатній температурі. Через 9Охв., сульфат натрію відфільтровували і до фільтрату додавали О-бензил-М-вінілкарбамат (5,0г, 28,2ммоль), і потім ефірат трифтористого бору (1,О0мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 18г, реакційну суміш концентрували і неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в
ГФ) якості елюенту 2595 етилацетат/гексан одержуючи 7,0 г вказаного в заголовку продукту. "Н ЯМР (СОСІз) 6 0,95
Ге (т, ЗМ), 14 (м, 2Н), 1,6 (м, 2Н), 2,3 (м, 71Н), 2,5 (м, 7Н), 3,8 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 52 (к, 2Н), 62 (с, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 7,4 (м, 5Н). во Приклад 2 цис-4-Бензилоксикарбоніламіно-6б,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1,2-дикарбононової кислоти 2-бутиловий естер 1-етиловий естер:
До розчину цис-4-бензилоксикарбоніламіно-б,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-карбонової кислоти бутилового естеру (Приклад 1) (3,0г, б,дммоль) в безводному дихлорметані (10О0мл) додавали піридин (1,34г, в5 16,93. Суміш охолоджували до 0"С і повільно додавали етилхлорформіат (1,47г, 13,бммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом ЗОхв., і потім при кімнатній температурі протягом 18г. Реакційну суміш двічі промивали 2М НСЇ і органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі.
Очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 20905 етилацетат/гексан одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,1г). "Н ЯМР (СОСІз) 5 0,85 (Т, ЗМ), 1,3 (м, 5Н), 1,5 (м, 2Н), 3,7 (с, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 6,65 (с, 1Н), 7,4 (м, 6Н).
Приклад З цис-4-Аміно-6,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1,2-дикарбононової кислоти 2-бутиловий естер 1-етиловий естер: цис-4-Бензилоксикарбонтаміно-6б,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1,2-дикарбононової кислоти 70 2-бутиловий естер 1-етиловий естер (Приклад 2) (800мг), 1095 паладій на вугіллі (800мг), і суміш етанол-циклогексен (2:11, бОмл) нагрівали при 707С протягом 2г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь Целіт? і концентрували в вакуумі. Очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту до 595 метанол/етилацетат одержуючи вказану в заголовку сполуку (500мг). "Н ЯМР (СОСІ») 5 0,9 (Т, ЗМ), 1,4 (м, 5Н), 2,5 (м, 1Н), 3,9 (д, 6Н), 6,9 (с, 1Н), 7,2(0,1 Н).
Приклад 4 цис-4-(3,5-Біс-трифторметилбензиламіно)-6,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1,2-дикарбононової кислоти 2-бутиловий естер 1-етиловий естер:
До розчину 4-аміно-6,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1,2-дикарбонової кислоти 2-бутилового естеру 1-етилового естеру (Приклад 3) (500мг, 1,30ммоль) в безводному дихлоретані (ЗОмл) додавали оцтову кислоту (79мг, 1,30ммоль), потім З3,5-біс(трифторметил)бензальдегід (318мг, 1,30ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (418мг, 1,97ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Реакційну суміш потім розводили хлороформом і промивали 1М Маон. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи неочищену вказану в заголовку сполуку (приблизно 50Омг) яку безпосередньо використовували в Прикладі 5. с
Приклад 5 о цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)-6,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1,2-дикарбо нонової кислоти 2-бутиловий естер 1-етиловий естер: цис-4-(3,5-Біс-трифторметилбензиламіно)-6,7-Диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1,2-дикарбононової кислоти 2-бутиловий естер 1-етиловий естер (Приклад 4) (приблизно 500мг, 0,8Зммоль) і піридин (195мг, 2,5ммоль) (2 розчиняли в безводному дихлорметані (100мл) і охолоджували до 0"С. Повільно додавали метилхлорформіат о (195мг, 2,1ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом г, потім при кімнатній температурі протягом 18г. Реакційну суміш потім розводили хлороформом і промивали 1М НСІ, Органічний шар сушили над сульфатом. магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі Очищали за допомогою хроматографії на силікагелі со використовуючи в якості елюенту 1595 етилацетат/гексан одержуючи вказаний в заголовку продукт (400мг). МС т/х 664,2 (МУ); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 0,9 (Т, ЗН), 1,3 (Т, ЗН), 1,5 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 4,0 (т, 2Н) 6,3 (с, 1Н), 7,8 (С 1Н). ісе)
Приклад 6 транс-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)-6,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1,2-дикар бононової кислоти 2-бутиловий естер 1-етиловий естер: « транс-4-Аміно-6,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1,2-дикарбонової кислоти 2-бутиловий естер 1-етиловий З естер виділяли у вигляді окремого компоненту під час здійснення Прикладу 3, і перетворювали у бажаний с продукт як описано в Прикладах 4 і 5. ІН яЯМР (СОСІ3) 5 0,9 (Т, ЗМ), 1,3 (Т, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 4,1 (Т, 2Н), :з» 6,3 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н).
Приклад 7А 15 Пропіліден-(4--рифторметилфеніл)амін:
Фу До розчину 4-трифторметиланіліну (3,3г, 20,5ммоль) і триетиламіну (8,3г, 8Зммоль) в 100мл дихлорметану, охолодженого на льодово/водяній бані, повільно додавали тетрахлорид титану (114мл 1,0М розчин в (ее) дихлорметані, 11,4ммоль). Через 25хв. повільно додавали пропіональдегід (1,8г, 25,бммоль) у вигляді розчину в сю дихлорметані. Після години перемішування на льодяно/водяній бані, додавали водний розчин карбонату калію 50 («1О0Омл 1М розчину). Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і ісе) концентрували в вакуумі одержуючи неочищений вказаний в заголовку продукт, який використовували без о подальшої очистки. "Н ЯМР (СОСІ») 6 1,2 (Т, ЗМ), 2,5 (дк, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 7,56 (д, 2Н), 7,84 (т, 1Н,2-44 Гу).
Приклад 7Б цис-(2-Етил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл)укарбамінової кислоти бензиловий естер:
Неочищений пропіліден-(4--трифторметилфеніл)амін з Прикладу 7А і О-бензил-М-вінілкарбамат (3З,1г, 17,4ммоль) об'єднували в 200мл дихлорметану і до суміші охолодженої на льодово/водяній бані додавали о ефірат трифтористого бору (0,25г, 1,/7ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом г, ко реакційну суміш концентрували до «50мл і безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 5095 дихлорметан/гексан одержуючи 2,5г вказаного в заголовку продукту. /Н 60 ЯМР (СОСІ53) 5 0,96 (Т, ЗМ), 1,42 (к, 1Н), 1,53 (м, 2Н), 2,29 (м, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 4,05 (с, 1Н), 4,88 (д, 1Н), 5,00, (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н). 6,44 (д, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,38 (м, 6Н).
Приклад 7В цис-4-Бензилоксикарбоніламіно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер: 65 До розчину цис-(2-етил-б6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл)укарбамінової кислоти бензилового естеру (Приклад 7Б) (37,0г, 97,У9ммоль) і піридину (23,2г, 293,7ммоль) в дихлорметані (Тл) охолодженого на льодово/водяній бані повільно додавали етилхлорформіат (37,2г, 342,бммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, суміш охолоджували на льодово/водяній бані і суміш гасили додаючи 1М розчин гідроксиду калію. Органічну фазу двічі промивали 2М розчином хлорводневої кислоти, сушили над бульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 10-15956 етилацетат/гексан, одержуючи 40г вказаного в заголовку продукту. ІН яЯМР (СОСІ3) 6 0,83 (Т, ЗМ), 1,28 (Т, ЗН), 1,4-1,6 (м, ЗН), 2,53 (м, 1Н), 4,23 (м, 2Н), 4,47 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 7,3-7,6 (м, 8Н).
Приклад 7Г 70 цис-4-Аміно-2-етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер:
Розчин цис-4-бензилоксикарбоніламіно-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти етилового естеру (Приклад 7В) (18,0г, 4АОммоль) в 150мл циклогексену і 150мл етанолу обробляли 1095 паладієм на вугіллі (10,0г, 5095 води за вагою). Після кип'ятіння протягом 1г, охолоджену суміш фільтрували крізь Целіт? і концентрували в вакуумі одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою 75 хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 25-5095 етилацетат/гексан одержуючи 8,8 г вказаного в заголовку продукту. ІН яЯМР (СОСІз) 5 0,83 (Т, ЗМ), 1,25 (м, 4Н), 1,45 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 4,4 (м, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,69 (с.1Н).
Приклад 7Д цис-4-(3,5-Біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер:
Розчин цис-4-аміно-2-етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти етилового естеру (Приклад 7Г) (8,8г, 27,8ммоль) обробляли послідовно оцтовою кислотою (5,0г, 83,5мМмоль), 3,5-біс-трифторметилбензальдегідом (6,74г, 27,бммоль) і потім триацетоксиборгідридом натрію (29,5г, 139,2ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 24г, суміш об'єднували з 500мл 1М с гідроксиду калію, і водний шар екстрагували дихлорметаном (2х200мл). Об'єднані органічні фази сушили над о сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 5-1095 етилацетат/гексан одержуючи 13,8г вказаного в заголовку продукту. ІН яЯМР (СОСІ3) 5 0,85 (Т, ЗМ), 1,27 (м, 4Н), 1,45 (м, 2Н), 1,67 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 4,1-4,3 (м, 4Н), 4,42 (м, 71Н), 7,49 (д, 1Н, 9 - 8,5 Гц), 7,52 (д, 1Н, У - о 8,5 ГЦ), 7,76 (с, 1Н), 7,79 (с, 1 Н), 7,91 (с, 2Н). Фо
Приклад 7Е цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- о карбононової кислоти етиловий естер: Ге)
До розчину 3о цис-4-(3,5-біс-трифторметилбензиламіно)-2-етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ее, етилового естеру (Приклад 7Д) (2,0г, З,/ммоль) і піридину (0,58г, 7 4ммоль) в 1О00мл дихлорметану охолодженого на льодово/водяній бані повільно додавали метилхлорформіат (0,87г, 9,2ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, реакційну суміш двічі промивали 2М розчином « хлорводневої кислоти, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи З 50 неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту с 5-1095 етилацетат/гексан одержуючи 1,8г вказаного в заголовку продукту. МС т/2 601 (М' ж 1); НО ЯМР :з» (утворювалась суміш конформерів, СОСІз) 6 0,6-0,8 (ум, ЗН), 1,2-1,35 (шм, ЗН), 1,3-1,5 (шм, 2Н), 1,6-1,75 (шм, 71Н), 2,1-2,3 (шм, 1Н), 3,7-3,9 (шс, ЗН), 4,0-4,4 (шм, 4Н), 5,0-5,6 (шм, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,4-7,6 (шм, 2Н), 7,6-7,8 (шм, ЗН).
У й о, й й
Фу Використовуючи прийнятні вихідні матеріали за методиками подібними описаним в Прикладах 1-5 або 7А-7Е одержували сполуку Прикладів 8-91. (ее) Приклад 8 сю цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-трифторметокси-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер. се) МС т/2628,3 (МУ); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 6,85 (р, 1Н). о Приклад 9 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б, 7-дифтор-3,4-дигідро-2Н-хінолін- 1-карбонової кислоти етиловий естер.
МС т/2580,2 (М7); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 6,8 (Т, 1Н).
Приклад 10
ІФ) цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі ко нолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/2626,5 (М"); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 3,75 (р, ЗН), 7,1 (с, 1Н). 60 Приклад 11 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б,7-диметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі н-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/2586,3 (М); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 6,7 (с, 1Н).
Приклад 12 бо цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-пентафторетил-3,4-дигідро-2Н-хі нолін-1-карбононової кислоти етиловий естер.
МС т/» 662,4 (М"); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,7 (р, ЗН), 71 (с, 1Н).
Приклад 13 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-трифторметокси-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/г2642,3 (М"); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 6,75 (с, 1Н).
Приклад 14 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-7-трифторметокси-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/г 642,3 (М7); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 7,0 (м, 1Н).
Приклад 15 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- карбононової кислоти ізопропіловий естер. т МС т/г2614,5 (М"); "Н ЯМР (СОС) 5 3,8 (р, ЗН), 7,1 (с, 1Н).
Приклад 16 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-пропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін- 1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/2328 (М" - 300); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 7,1 (с, 1 Н).
Приклад 17 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-втор-бутил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хін олін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/г 642,5 (М7); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 7,0 (с, 1Н). с
Приклад 18 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)ізопропоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2 о
Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/ 655 (М"1); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 0,8 (у, 1Н), 2,4 (ш, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н).
Приклад 19 (ав) цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-ізобутил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі о н-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/2 342 (М'-300); "Н ЯМР (СОСІз) 5 0,9 (їй б6Н), 1,1 (ш, 1), 2,2 (ш, 1Н), 3,8 (с, ЗН), 7,1 (с, 1Н), Ше 7,5-7,9 (м, 5Н). Ге)
Приклад 20 3о цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)-2-ізопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі ее, н-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/г 629,2 (М"--1); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 0,7 (5, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 7,1 (с, 1Н), 7,6 (ш, 2Н), 7,8 (м, ЗН).
Приклад 21 « 20 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-ізобутил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі з н-1-карбононової кислоти етиловий естер. с МС ті/ 328 (М"-300); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,1 Су, 1Н), 2,1 (ш, 1Н), 3,8 (с, ЗН), 7,1 (с, 1Н),7,б(ш2Н). з Приклад 22 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)етоксикарбоніламіно|-2-ізопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін -1-карбононової кислоти ізопропіловий естер. б МС т/а 643,3 (М7); "Н ЯМР (СОСІ») 5 0,7 (5, ЗН), 0,8 (д, ЗН), 2,1 (ш, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (ш, 2Н).
Приклад 23
Со цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)ізопропоксикарбоніламіно)|-2-ізопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі (95) нолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер. с 50 МС т/2 656,3 (М"); "Н ЯМР (СОСІз) 5 0,7 (5, ЗН), 0,8 (д, ЗН), 1,2 (д, ЗН), 1,3 (д, ЗН), 7,1 (с, 1Н), 7,6 (ш, 2Н), 7,8 (с, 2Н). с Приклад 24 цис-6-Ацетил-4-|(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- карбононової кислоти етиловий естер.
МС т/2586,4 (М"); "Н ЯМР (СОСІ») 5 2,6 (р, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 7,5-8,0 (м, 6Н).
ГФ) Приклад 25 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б6-метокси-7-трифторметил-3,4-диг о ідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер.
МС т/г 642,5 (М); "Н ЯМР (СОСІ») 5 1,3 (Т, ЗМ), 3,8 (с, 6Н), 6,5 (с, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,8 (с, 2Н), 7,85 (с, 1 Н). 60 Приклад 26 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-5,6-диметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі н-1-карбононової кислоти етиловий естер.
МС т/2 572,7 (МУ); "Н ЯМР (СОСІв8) 5 1,3 (Т, ЗМ), 1,7 (д, ЗН), 1,8 (д, ЗН), 3,9 (д, ЗН), 4,3 (м, 2Н), 6,9 65 (дД,1Н), 71 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н).
Приклад 27 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б,7-диметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі н-1-карбононової кислоти етиловий естер.
МС т/г 272,7 (М"-300); "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,3 (Т, ЗМ), 2,3 (д, 6Н), 3,8 (с, ЗН), 6,6 (с, 1Н),7,2(с, 1Н),7,7(м, ЗН).
Приклад 28 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-7-трифторметокси-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер.
МС т/г 642,2 (М7); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 7,4 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н).
Приклад 29 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі нолін-1-карбононової кислоти 2,2,2-трихлор-1,1-диметил-етиловий естер.
МС т/» 743,2 (М"); "Н ЯМР (СОСІ») 5 1,9 (р, ЗН), 2,0 (с, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 7,1 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н).
Приклад 30 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б6-метилсульфаніл-3,4-дигідро-2Н- 12 хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер:
МС т/а 604,5 (М7); "Н ЯМР (СОСІз) 52,2 (р, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 6,8 (с, 1Н), 71 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,7 (м, ЗН).
Приклад 31 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б6-метансульфоніл-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/г 637,5 (М"--1); "Н ЯМР (СОСІз) 51,2 (ш, 6Н), 3,1 (с, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 7,5 (с, 1Н).
Приклад 32 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)етоксикарбоніламіно|-2-ізобутил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін- 1-карбононової кислоти ізопропіловий естер. сч
МС т/г 642,6 (М"--1); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 0,9 (5, 6Н), 1,1 (ш, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,6 (м, 2Н), 7,8 (м, ЗН).
Приклад 33 о цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-б-хлор-2-циклопропіл-7-трифторметил-3,4-дигідр о-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/ 662 (М 2), 679 (М"--19); "Н ЯМР (СОСІ») 5 7,03 (р, 1Н), 3,81 (с, ЗН). (ав)
Приклад 34 Ге) цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-6,7-дихлор-2-циклопропіл-3,4-дигідро-2Н-хінолін- 1-карбононової кислоти ізопропіловий естер. о
МС ті/ 627 (М), 644 (М"-н17); "Н ЯМР (СОСІ») 5 7,00 (р, 1Н), 3,81 (с, ЗН). со
Приклад 35 3о цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-7-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі ее, нолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/г 627 (М), 644 (М"н18); "Н ЯМР (СОСІ») 5 7,40 (5, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,81 (с, ЗН).
Приклад 36 « 20 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-7-хлор-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідр з о-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер. с Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 7,18 (р, 1Н), 3,81 (с, ЗН). з Приклад 37 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б, 7-біс-трифторметил-3,4-дигідро- 2Н-хінолін-1 -карбонової кислоти ізопропіловий естер. б МС т/» 695 (М7-1), 712 (М"-18); "Н ЯМР (СОСІ») 5 8,01 (с, 1Н), 3,83 (с, 1Н).
Приклад 38
Со цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-7-фтор-6-трифторметил-3,4-дигідр (95) о-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер. с 50 МС т/» 645 (М"-1), 662 (М"-18); "Н ЯМР (СОСІ») 5 7,81 (р, 1 Н), 3,81 (с, ЗН).
Приклад 39 м) цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)етоксикарбоніламіно)|-6,7-диметокси-2-феніл-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-ка рбононової кислоти етиловий естер.
МС т/2 654,6 (М"); "Н ЯМР (СОСІ8) 5 1,1 (Т, ЗМ), 2,4 (м, 1Н), 3,8 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 6,5 (с, 1Н), 7,6 22 (ш,2Н),7,7(ш, 1Н).
ГФ) Приклад 40 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)етоксикарбоніламіно!|-6,7-диметокси-2-(4--рифторметилфеніл)-3,4-дигідр о о-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер.
МС т/2 722,6 (М); "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,2 (Т, ЗМ), 3,8 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 6,5 (с, 1Н), 7,3 (д, 2Н), 7,5 60 (д,2н), 7,7 (ш, 2Н), 7,8 (ш, 1Н).
Приклад 41 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)-6,7-диметокси-2-тіофен-2-іл-3,4-дигідро-2 Н-хінолі н-1-карбононової кислоти етиловий естер. 65 МС т/2 646 (М"); "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,2 (Т, ЗМ), 3,8 (с, ЗН), 6,4 (с, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 7,5 (ш, 1Н), 7,6 (ш, 1Н), 7,8 (ш, 1Н).
Приклад 42 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-б-хлор-2-циклопропіл-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-ка рбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС ті/» 594 (М7-1), 611 (М"-18); "Н ЯМР (СОСІ») 5 6,91 (РБ, с, 1 Н).
Приклад 43 цис-4-(4-Бромтіофен-2-ілметил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін -1-карбононової кислота ізопропіловий естер.
МС ті/г 576 (М" 1), 593 (М" 18); "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,45-2,50 (ш, 1Н), 3,86 (с, ЗН).
Приклад 44 цис-2-Циклопропіл-4-(метоксикарбонілтіофен-2-ілметиламіно)-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карб ононової кислоти ізопропіловий естер.
МС ті/» 496 (М), 514 (М"--18); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,86 (р, ЗН), 7,26 (с, 1Н).
Приклад 45 12 цис-2-Циклопропіл-4-((3,5-дихлорбензил)метоксикарбоніламіно|-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-кар бононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/» 559 (М), "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 2,40-2,34 (ш, 1Н), 3,80 (с, ЗН).
Приклад 46 цис-4-«Бензилметоксикарбоніламіно)-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС ті/» 492 (М"-2), 509 (М"-19); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 2,30-2,35 (ш, 1 Н), 3,79 (с, ЗН).
Приклад 47 цис-(3,5-Бістрифторметилбензил)-(2-циклопропіл-1-трифторацетил-б6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідро-хінолі сч н-4-іл)укарбамінової кислоти метиловий естер.
МС т/ 655 (М"--19); "Н ЯМР (СОСІз) 5 7,25 (С5, с, 1Н). і9)
Приклад 48 цис-2-Циклопропіл-4-(4-ізопропенілциклогекс-1-енілметил)метоксикарбоніламіно|-б6-трифторметил-3,4-дигідр о-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер. ав)
МС ті/а 536 (М" 2), 553 (М"--19); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,74 (р, ЗН), 7,18 (с, 1Н). ФУ
Приклад 49 цис-4--Циклогекс-3-енілметилметоксикарбоніламіно)-2-циклопропіл-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- о карбононової кислоти ізопропіловий естер. со
МС т/ 496 (М 2), 513 (М"--19); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,73 (р, ЗН), 5,68 (ше, 2Н). 325 Приклад 50 ке, цис-2-Циклопропіл-4-((6,6-диметилбіцикло|3.1.1 )гепт-2-ен-2-ілметил)-метоксикарбоніламіно|-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер. «
МС ті/а 536 (М" 2), 553 (М"--19); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,74 (р, ЗН), 7,16 (с, 1Н). -о 70 Приклад 51 с цис-4-(Біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-ілметилметоксикарбоніламіно)-2-циклопропіл-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н :з» -хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/ 508 (М"-2), 525 (М"-19); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,30-1,42 (ш, 6Н), 3,73 (с, ЗН).
Приклад 52
Ге» цис-4-((2-Бром-3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідр о-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопроліловий естер. со МС т/ 706 (М), 724 (М"--19); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,78 (р, ЗН), 7,22 (с, 1Н). (9) Приклад 53 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-(2-етоксикарбоніл-циклопропіл)-б-трифтормети ї-о л-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер. с2 МС т/2 698,6 (М); "Но ЯМР (СОСІї) 5 1,2 (Т, ЗМ), 2,3 (ш, 1Н), 3,8 (с, ЗН), 4,1 (К, 4Н). 7,1(с, 1Н),7,5(с, 2Н),7,8(с, 1Н).
Приклад 54 оо цис-4-((2,4-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі о нолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/ 628 (М 2), 645 (М"--19); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,78 (р, ЗН), 7,20 (с, 1Н). о Приклад 55 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-7-метил-б-трифторметил-3,4-дигід 60 ро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/» 642 (М 2), 659 (М'-19); Н ЯМР (СОСІ») 5 2,46 (р, ЗН), 3,80 (ЗН).
Приклад 56 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-трет-бутил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хіно б лін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/2 643 (М7); "Н ЯМР (СОСІ5) 5 0,6 (р. 9Н), 1,1 (ш, 6Н), 3,8 (с, ЗН), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (ш/1Н), 7,7 (с,
1Н),7,8(с,2Н).
Приклад 57 цис-4-((б-Хлор-4-трифторметилпіридин-2-ілметил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4- дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС ті/ 595 (М 2), 612 (М"--19); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,78 (р, ЗН), 7,15 (с, 1Н).
Приклад 58 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклогексил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі нолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/а 669,1 (М"--1); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 3,8 (р, ЗН), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (ш, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,8(с,2Н).
Приклад 59 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-етилсульфаніл-3,4-дигідро-2 Н-хі нолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/2 318 (М'-300); "Н ЯМР (СОСІв) 5 1,3 (Т, ЗМ), 2,9 (Кк, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 6,9 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 12. 7,8 (с, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н).
Приклад 60 цис-2-Циклопропіл-4-((4-меркапто-3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніл-аміно|-6-трифторметил-3,4- дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/ 657 (М7-1), 658 (М"); "Н ЯМР (СОСІ»з ) 5 3,80 (р, ЗН), 7,15 (с, 1 Н). 20 Приклад 61 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі н-1-карбононової кислоти ізопропеніл естер.
МС т/а 625,5 (М7); "Н ЯМР (СОСІ») 5 2,0 (р, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 7,1 (с, 1Н). сч 25 Приклад 62 цис-4-12-(3,5-Біс-трифторметилфеніл)етил|метоксикарбоніламіно)-2-циклопропіл-б6-трифторметил-3,4-дигідр і) о-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/2 657 (МеМНаг)"; "Н ЯМР (СОСІв) 5 1,26 (5, ЗН), 1,31 (д, ЗН), 7,12 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,65 (с, 2Н), 7,76 (с, 1Н). ав) 30 Приклад 63 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі Ф нолін-1-карбононової кислоти пропіловий естер. со
МС т/» 627 (М); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 3,8 (р, ЗН), 7,1 (с, 1Н), 7,5-7,8 (м, 5Н). со
Приклад 64 3 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-2,3,4,6,7 8-гексагідро-циклопентаї! |се) діхінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер.
МС ті/а 584 (М"); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 6,8 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н).
Приклад 65 « цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-етансульфініл-3,4-дигідро-2Н-хін 50 олі-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер. З с ТН ЯМР (СОСІз) 5 2,8 (ш ЗН), 4,1 (2Н), 3,8 (с, ЗН), 7,8 (с, 1Н). :з» Приклад 66 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-етансульфоніл-3,4-дигідро-2Н-хі нолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
ФО МС т/а 651,1 (МУ); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,7 (р, Н), 7,5 (с, 1Н).
Приклад 67 со цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-2,3,4,6,7 8-гексагідроциклопента|д 2) Їхінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер. со 50 МС т/г 298,3 (М"-300); "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,9 (Т, 4М), 3,8 (с, ЗН), 6,8 (с, 1Н), 7,6 (с, 1 Н), 7,7 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н).
Приклад 68 2 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопентил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2 Н-хі нолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/аг 655.2 (М7); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (ш, 2Н).
Приклад 69 о цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклобутил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хін олін-1-карбононової кислоти ізопроліловий естер. о МС т/г 640,1 (М7); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 7.1 (с, 1Н), 7,5 (ш, 2Н).
Приклад 70 60 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-7-метокси-6-трифторметил-3,4-диг ідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/2658 (М -2), 675 (М"-н19); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 3,88 (р, ЗН), 3,79 (с, ЗН).
Приклад 71 б цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклолропіл-2,3,4,6,7 8-гексагідроциклопентаг|а) хінолін-1-карбононової кислоти 1-етилпропіловий естер.
МС т/» 326,6 (М"-300); "Н ЯМР (СОСІз) 5 3,8 (р, ЗН), 6,8 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н).
Приклад 72 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-2,3,4,6,7 ,8-гексагідроциклопентаї|ді
Ххінолін-1-карбононової кислоти 2,2,2-трифторетиловий естер.
МС т/а 338,1 (М7-300); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 2,9 (ш, 4Н), 3,8 (с, ЗН), 6,8 (с, 1Н).
Приклад 73 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-2,3,4,6,7 8-гексагідро-циклопентаї! д)хінолін-1-карбононової кислоти дициклопропіл-метиловий естер.
МС т/2350,2 (М"-300); "Н ЯМР (СОСІз) 5 3,8 (р, ЗН), 6,8 (с, 1Н).
Приклад 74 цис-(3,5-Біс-трифторметилбензил)-(2-циклопропіл-1-трифторацетил-2,3,4,6,7 8-гексагідро-ТН-циклопентаї|діухі нолін-4-іл)/укарбамінової кислоти метиловий естер.
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 3,3 (р, ЗН), 6,9 (ш, 1Н), 7,8 (ш, 2Н).
Приклад 75 цис-4-((4-Хлор-3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідр о-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/2660 (М"); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 3,81 (р, ЗН), 7,12 (с, 1Н).
Приклад 76 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-ізопропіл-б-трифторметил-3,4-Дигідро-2Н-хінол ін-1-карбононової кислоти етиловий естер.
Т"Н ЯМР (СОСІ»з) 5 3,8 (р, ЗН), 7.1 (с, 1Н), 7,5 (ш, 2Н).
Приклад 77 Ге цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)-2-ізопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі н-1-карбононової кислоти пропіловий естер. о
ІН ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 71 (с, 1Н), 7,5 (ш, 2Н).
Приклад 78 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі о нолін-1-карбононової кислоти етиловий естер. Фо
МС ті/а 613,1 (МУ); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 7,1 (с, 1Н).
Приклад 79 Ше цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- с карбононової кислоти пропіловий естер.
МС т/2314,1 (М"-300); "Н ЯМР (СОСІЗз) 5 3,8 (р, ЗН), 7,1 (с, 1Н). ї-о
Приклад 80 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)-2-ізопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі н-1-карбононової кислоти 2-гідроксиетиловьійй естер. « 20 ТН ЯМР (СОСІ») 5 2,0 Су, ЗН), 3,8 (с, 5Н), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (ш, 2Н). з с Приклад 81 . цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклобутил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хін и?» олін-1-карбононової кислоти пропіловий естер
ТН ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (с, 2Н).
Приклад 82 (є) цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)-2-ізопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі со н-1-карбононової кислоти 2-метоксиетиловьій естер
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 3,3 (ш, 4Н), 3,6 (м, 4Н), 3,8 (с, ЗН), 7,1 (с, 1Н). о Приклад 83 со 20 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклобутил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хін олін-1-карбононової кислоти етиловий естер м МС ті/» 326 (М"-300); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 3,8 (р, ЗН), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (ш, 2Н).
Приклад 84 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дипдро-2Н-хінолін-1- 29 карбононової кислоти 2-гідроксиетиловий естер.
ГФ) МС т/2316,1 (М"-300); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 3,8 (р, ЗН), 7,1 (с, 1Н). з Приклад 85 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклобутил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хін во олін-1-карбононової кислоти 2-гідроксиетиловий естер.
МС т/аг 643,1 (М"2); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 3,8 (ш, 5Н), 7,1 (с, 1Н), 7,5-7,8 (м, 5Н).
Приклад 86 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-метоксиметил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбононової кислоти ізолропіловий естер 65 ТН ЯМР (СОСІ») 5 3,2 (с, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 7,1 (с, 1Н).
Приклад 87 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-метоксиметил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер
ТН ЯМР (СОСІ») 5 3,1 (р, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 71 (с, 1Н).
Приклад 88 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-метоксиметил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбононової кислоти пропіловий естер.
МС т/2630,9 (МУ); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 3,2 (р, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 71 (с, 1Н).
Приклад 89 цис-2-Циклопропіл-4-|Іметоксикарбоніл-(4-метил-3,5-біс-трифторметилбензил)-аміно|-б6-трифторметил-3,4-дигі дро-2Н-хінолін-1-карбонова кислота ізопропіловий естер.
МС т/аг 640,8 (М7); "Н ЯМР (СОСІ») 5 2,55 (р, ЗН), 3,79 (с, ЗН).
Приклад 90 цис-4-((2,6-Біс-трифторметилбіфеніл-4-ілметил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-ди 12 гідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/2703 (М 4-1), 705 (М"-к3); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 2,15-2,39 (ш, 1Н), 3,83 (ше, ЗН).
Приклад 91 цис-4-((3,5-Біс-трифторметил-циклогексилметил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-д игідро-2Н-хінолін-1 -карбонової кислоти ізопропіловий естер.
МС т/2633 (М"--1); "Н ЯМР (СОСІз) 5 3,74 (р, ЗН), 7,18 (с, 1Н).
Приклад 92 6,7-Диметокси-2-ізопропіл-4-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер. 4,6,7-Триметоксихінолін (0,3г, 1,4ммоль) розчиняли в безводному тетрагідрофурані (бмл). Суміш сч ов оХхОолоджували до -78"С і додавали ізопропілмагнійхлорид (0О0,вмл, 2М розчин в тетрагідрофурані, 1,бммоль).
Суміш перемішували при -787С протягом 10хв., потім додавали етилхлорформіат (0,16бмл, 1,бммоль). Реакційну і) суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі, потім додавали 1М НОСІ (бмл). Після перемішування протягом г, тетрагідрофуран видаляли в вакуумі, і водну фазу, що залишилася екстрагували етилацетатом (З3х5Омл). Органічні фази об'єднували і промивали водою (15мл), сушили над сульфат натрію, о зо Фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи 0,26бг неочищеного продукту. Очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 0-4095 етилацетат/гексан одержуючи вказаний в б» заголовку продукт (0,23г, 51905). ІН яЯМР (СОСІз) 6 0,85 (5, ЗН), 0,9 (д, ЗН), 1,33 (т, ЗН), 1,8 (м, 13), 28 Й щкКФо (дд, 1Н), 2,93 (дд, 1Н), 3,9 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 4,3 (м, 2Н), 4,5 (м, 1Н), 7,3 (шс,1Н), 7,37 (с, 1Н).
Приклади 93 і 94. со цис-4-Бензиламіно-6,7-диметокси-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер «0 і транс-4-Бензиламіно-6б,7-диметокси-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер. 6,7-Диметокси-2-ізопропіл-4-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер (Приклад 92) (0,254г, 0,79ммоль) об'єднували з триетиламіном (0,75мл, 5,4ммоль) і бензиламіном (0,17мл, 1,бммоль) в « безводному дихлорметані (4мл). Цей розчин поміщали в баню з водою кімнатної температури і повільно 70 додавали тетрахлорид титану (0,вмл, 1М розчин в дихлорметан, 0,д8ммоль). Після перемішування протягом ночі, - с обережно додавали розчин боргідриду натрію (0,27г, 7,2ммоль) в метанолі (бмл). Через З дні, суміш ц підлуговували 2М КОН і екстрагували етилацетатом (Зх5Омл), об'єднані органічні фази сушили над сульфат ,» натрію, фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи 0,315г матеріалу. Цей матеріал очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, який елюювали 0-3095 етилацетат в гексані одержуючи З5мг вказаного в заголовку Прикладу 93 цис-продукту. "Н ЯМР (СОСІз) 5 0,78 (5, ЗН), 0,88 (д, ЗН), 1,26 (т, ЗН), 1,35 (м, 1Н),
Ме, 1,9 (м, 1Н), 2,43 (ддд, 71Н), 3,57 (дд, 71Н), 3,85 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 3,95 (д, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 4,15 (м, оо 1Н), 4,25 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,25-7,45 (м, 5Н). Наступним елююванням силікагелю 40905 етилацетатом в гексані одержували 130 мг вказаного в заголовку Приклад 94 транс-продукту. "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 о 0,78 (д, ЗН), 0,88 (д, ЗН), 1,28 (т, ЗН), 1,8 (м, 1Н), 2,08 (т, 2Н), 3,70-3,85 (м, ЗН), 3,87 (с, 6Н),
Те) 20 4,10-4,35 (м, ЗН), 6,80 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,25-7,45 (м, 5Н).
Приклад 95 с цис-4-«Бензилметоксикарбоніламіно)-2-ізопропіл-б,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер:
До розчину цис-4-бензиламіно-6,7-диметокси-2-ізопропіл-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти 29 етилового естеру (Приклад 93) (22мг, О,О05ммоль) і піридину (0,5Омл, 6б,2ммоль) в безводному дихлорметані (мл)
ГФ) охолоджуємому на льодяній бані додавали метилхлорформіат (0,1Омл, 1,3ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі до реакційної суміші додавали воду (1Омл) і водний 2М розчин КОН (1Омл). о Розчин перемішували протягом ЗОхв., потім суміш екстрагували етилацетатом (2х1Омл). Органічні фази об'єднували і промивали 1М НОСІ (2х10мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (1Омл) і насиченим водним 60 розчином хлориду натрію (1Омл). Органічний шар сушили над сульфат натрію, фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи 88мг неочищеного продукту. Очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 0-4095 етилацетат/гексан одержуючи вказаний в заголовку продукт (12мг, 5095). МС т/2 471 (М'ч1), 488 (М'18); "Н ЯМР (СОСІз) 5 0,6-0,8 (м, 6Н), 1,25 (т, ЗН), 1,4 (м, 1), 1,8-2,3 в (м, ЗН), 3,8 (с, ЄН), 3,85 (с, ЗН), 4,0-4,3 (м, 5Н), 5,1 (м, 1Н), 6,96 (С8, шс, 1Н), 6,42 (С5, шс, 1Н), 7,2-7 4 (м, 5Н).
Сполуку Прикладу 96 одержували з сполуки Прикладу 94 аналогічно способу описаному в Прикладі 95.
Приклад 96 транс-4-(Бензилметоксикарбоніламіно)-2-ізопропіл-б6,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер.
МС т/» 471 (М"-1), 488 (М'"н18). "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,86 (РО-ОМЕе, с, ЗН), 3,77 (С7-ОМЕе, с, ЗН).
Сполуки Прикладів 97-99 одержували аналогічно способу описаному в послідовності реакцій описаних в
Прикладах 92-95.
Приклад 97 цис-4-(«Бензилетоксикарбоніламіно)-2-етил-6,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбонової кислоти 70 етиловий естер.
МС ті/аг2 471 (М), 488 (М'-18); "Н ЯМР (СОС!) 5 7,00 (Р8, с, 1Н), 6,42 (С5, с, 1Н),0,71 (С2-ЕЇ, м, ЗН).
Приклад 98 транс-4-(Бензил-етоксикарбоніламіно)-2-етил-6,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер.
МС ті/ 471 (М), 488 (М"-18); "Н ЯМР (СОСІ») 5 6,47 (С5, с, 1Н), 0,86 (С2-Е., Т, ЗН).
Приклад 99 цис-2-Аліл-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-6,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-кар бононової кислоти етиловий естер.
МС т/2 605 (М'Н); "Н ЯМР (СОСІз) 5 7,7 брус, 1Н), 7,5 (шс, 2Н), 7,2 (шс, 1Н), 6,3 (шс, 1Н), 3,6 (с, ЗН), 720 48Б(т, зн, У-7Гц).
Приклад Т100А цис-4-Аміно-8-бром-2-циклопропіл-б-трифторметил-1,2,3 (4-тетрагідрохінолін
До розчину цис-4-бензилоксикарбоніламіно-8-бром-2-циклопропіл-б-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохіноліне ря (1,0г) (одержаному з 2-бром-4-трифторметиланіліну і циклоппропанкарбоксальдегіду як в Прикладі 1) в 20мл с дихлорметану протягом 5хв. додавали 30956 НВг в НОАс (1Омл) і одержану суміш перемішували протягом 18Гг. о
Реакційну суміш гасили 1М розчином К»СО»з, шари розділяли і водний шар екстрагували 5Омл дихлорметану.
Об'єднані екстракти сушили (МаЗСО)), фільтрували і концентрували, і залишок хроматографували (7090
ЕЮдс/гексан) одержуючи вказаний в заголовку продукт (500мг). МС т/2 335,9 (М"--1); "Н ЯМР (СОСІ») 5 0,3 (ш о зо 2Н), 0,6 (м, 2Н), 1,0 (м, 1Н), 4,0 (м, 1Н),7,5(с, 1Н), 7,6 (с, 1Н).
Приклад 100Б Ме) мис-4-І(3,5-Біс-трифторметилбензил)аміно|-8-бром-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін с
До розчину цис-4-аміно-8-бром-2-циклопропіл-б-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (Приклад 100А) (250мг, 0,75ммоль) в безводному дихлорметані (1Омл) додавали оцтову кислоту (112мг, 1,90ммоль) і потім со 3,5-біс(трифторметил)-бензальдегід (18О0мг, 0,75ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (791мг, 3,7Зммоль). «о
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5г. Реакційну суміш потім розводили дихлорметаном і промивали 1М МаонН. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи вказаний в заголовку неочищений продукт (420мг), який використовували без подальшої очистки. ІН ЯМР (СОСІз) 6 0,3 (цу, 2Н), 0,6 (м, 2Н), 1,0 (м, 1Н), 7,5 (с, 1Н), « 40. 7,8 (с, 2Н), 7,9 (с, 2Н). - с Приклад 1008 ц цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-8-бром-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідр "» о-2Н-хінолін цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)аміно|-8-бром-2-циклопропіл-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін (Приклад 100Б) (42Омг, 0,75ммоль) і піридин (148мг, 1,8в8ммоль) розчиняли в безводному дихлорметані (15мл) і (є) охолоджували до 0"С. Протягом їхв. додавали метилхлорформіат (142мг, 1,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при 07С протягом 1г, потім при кімнатній температурі протягом 24г. Реакційну суміш потім
Со розводили 5Омл дихлорметану і двічі промивали 1М НС. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, (95) фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи вказаний в заголовку продукт (400мг), який використовували с 50 без подальшої очистки. МС т/2 618,8 (М).
Приклад 100Г с2 цис-(3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-8-бром-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро- 2Н-хінолін-1-карбонілхлорид
Розчин цис-4-І(3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-8-бром-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2 о Н-хіноліну (Приклад 1008) (1,0г) в 5Омл 2095 фосгену в толуолі нагрівали із зворотнім холодильником протягом 24г. Додавали ще порцію фосген/толуол (5Омл) і нагрівали ще протягом 24г. Надлишок фосгену видаляли іме) пропускаючи азот. Одержаний розчин концентрували одержуючи неочищений вказаний в заголовку продукт, який використовували без подальшої очистки. МС т/2 681,5 (М). 60 Приклад 101 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-8-бром-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідр о-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
Розчин цис-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-8-бром-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2 бо | Н-хінолін-1-карбонілхлориду (Приклад 100Г) (1,5г) в ізопропанол нагрівали із зворотнім холодильником протягом 48г. Реакційну суміш охолоджували і концентрували, і залишок хроматографували (5-1095 ЕАс/гексан)
одержуючи вказаний в заголовку продукт (1,0ОГг).
МС т/» 705,4 (М"); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 71 (с, 1 Н), 7,8 (с, 2Н).
Приклад 102А цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі нолін цис-(3,5-Біс-трифторметилбензил)-(2-циклопропіл-1-трифторацетил-б-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолі н-4-іл)укарбамінової кислоти метиловий естер (Приклад 47) (900мг, 1,41ммоль) розчиняли в 20мл метанолу і бОмл тетрагідрофурану і до розчину додавали гідроксид літію (1,бмл 1,0М водний розчин, 1,бммоль). Після 70 витримування 2г при кімнатній температурі, додавали 100Омл води і суміш екстрагували етилацетатом (3х100мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали 5Омл насиченого водного розчину хлориду натрію, сушили над сульфат натрію, фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи вказаний в заголовку продукт (74Омг) у вигляді безбарвної твердої речовини, яку використовували без подальшої очистки.
МС ті/а 542 (Ма2)7"; "Н ЯМР (СОСІз) 50,2 (ш, 2Н), 0,55 (м, 2Н), 0,8 (м, 1Н).
Приклад 102Б цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі нолін-1-карбонілхлорид
Розчин цис-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі ну (Приклад 102А) (180мг, О,3Зммоль) в 2мл 1.93М розчину фосгену в толуолі нагрівали із зворотнім холодильником протягом 1г. Надлишок фосген видаляли пропускаючи азот і одержаний розчин концентрували одержуючи неочищений вказаний в заголовку продукт (208мг), який використовували без подальшої очистки. МС т/г2 621 (М--197); "Н ЯМР (СОСІз) 50,2 (ш, 1Н), 0,45 (м, 2Н), 0,55 (1Н), 0,75 (м, 1Н).
Приклад 1028 с цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі Ге) нолін-1-карбононової кислоти 2,2,2-трифторетиловий естер.
Розчин цис-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-Дигідро-2Н-хінолі н-1-карбонілхлориду (Приклад 102Б) (2Омг) в 2,2,2-трифторетанолі (5мл) нагрівали із зворотнім холодильником. о
Через 1г реакційну суміш охолоджували і концентрували і залишок хроматографували (5-1095 ЕОАс/гексан) Фд) одержуючи вказаний в заголовку продукт (22мг, 7795). МС т/2 685 (М"--19); "Н ЯМР (СОСІз) 5 3,82 (р, ЗН), 7,17 со (С5, с, 1Н).
Сполуки Прикладів 103-106 одержували використовуючи прийнятні спирти, аналогічно способу описаномув с послідовності реакцій Прикладів 102А-1028. со
Приклад 103 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі нолін-1-карбононової кислоти циклопропілметиловий естер.
МС т/г 640 (М 2), 657 (М"-19); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,81 (р, ЗН), 7,14 (С5, с, 1Н). «
Приклад 104 з с цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі
Й нолін-1-карбононової кислоти бутиловий естер. "» МС т/» 642 (М"-2), 659 (М"--19); ІН ЯМР (СОСІ»з) 5 3,81 (р, ЗН), 7,14 (С5, с, 1Н).
Приклад 105 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі (є) нолін-1-карбононової кислоти 2,2-диметил пропіловий естер. со МС т/г2 656 (М" 2), 673 (М"-19); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,81 (р, ЗН), 7,14 (С5, с, 1Н).
Приклад 106 о цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі о 20 нолін-1-карбононової кислоти пентиловий естер.
МС т/ 656 (М 2), 673 (М"--19); "Н ЯМР (СОСІ) 5 3,81 (с, ЗН), 7,14 (С5, с, 1Н). мк Приклад 107А цис-4-«М-Бензилоксикарбонт-М-трет-бутоксикарбонт)аміно-2-циклопропі'л-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хін олін-1-карбононової кислоти трет-бутиловий естер. 29 До розчину цис-(2-циклопропіл-б-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл)/укарбамінової кислоти
ГФ) бензилового естеру (4,0г, 10,Зммоль) (одержаному з 4-трифторметиланіліну і циклопропанкарбоксальдегіду як в
Прикладі 1) в 75О0мл безводного тетрагідрофурану додавали 4-диметиламінопіридин (5,0г) |і о ди-трет-бутилдикарбонат (8,96г, 41ммоль) і одержаний розчин перемішували протягом 24г. Реакційну суміш виливали в 100мл 2М НОСІ і екстрагували 2х200мл ЕЮАс. Об'єднані екстракти сушили (М9505), фільтрували і бо концентрували одержуючи вказаний в заголовку продукт (6б,5г), який використовували без подальшої очистки. "Н ЯМР (СОСІЗз) 5 1,4 (р, 9Н), 1,5 (с, 9Н), 2,35 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 4,0 (к, 1Н), 7,3 (с, 5Н), 7,5 (м, ЗН).
Приклад 107Б цис-4-трет-Бутоксикарбоніламіно-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти трет-бутиловий естер. 65 Суміш цис-(М-бензилоксикарбоніл-М-трет-бутоксикарбонт)аміно-2-циклопропт-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- карбононової кислоти трет-бутилового естеру (Приклад 107А) (6,5г) і 1095 Ра/С в БоОмл ЕЮН і 5Омл циклогексену кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 1г охолоджену реакційну суміш фільтрували крізь ЦелітФб і Концентрували одержуючи вказаний в заголовку продукт (3,4г), який використовували без подальшої очистки. "Н ЯМР (СОСІЗз) 5 1,5 (5, 18Н), 1,7 (м, 1 Н), 2,5 (м, 1 Н), 4,0 (к, 1 Н), 7,6(м, ЗН).
Приклад 1078 цис-4-Аміно-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти трет-бутиловий естер. 70 Трифтороцтову кислоту (3,4г) додавали порціями до розчину цис-4-трет-бутоксикарбоніламіно-2-циклопропіл-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти трет-бутилового естеру (Приклад 107Б) (3,4г, 7,4ммоль) в 150мл дихлорметану і реакційну суміш перемішували до зникнення вихідних матераїілів, що визначали за допомогою тонкошарової хроматографії. Додавали маленьку кількість 1М Маон і реакційну суміш сушили (Мо95О)), фільтрували і концентрували. Після хроматографії на 75 силікагелі (5095 етилацетатігексан до 595 МеОН:дихлорметан) одержували вказаний в заголовку продукт (1,0г). "Н ЯМР (СОСІ») 5 1,5 (р, 9Н), 1,7 (м, 1Н), 2,5 (м, 1Н), 4,1 (к, 1Н), 7,6 (м, ЗН).
Приклад 107Г цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хі нолін-1-карбононової кислоти трет-бутиловий естер цис-4-Аміно-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти трет-бутиловий естер (Приклад 1078) (1,0г) піддавали відновному амінуванню (3,5-біс(трифторметил)бензальдегідом як в
Прикладі 4 і адилюванням метилхлорформіатом як в Прикладі 5) одержуючи 2,4г вказаної в заголовку сполуку.
МС т/» 640 (МУ); "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,5 (р, 9Н), 3,8 (с, ЗН), 7,1 (с, 1Н), 7,5-8,0 (м, 4Н).
Сполуки Прикладів 108-111 одержували виходячи з прийнятних вихідних матеріалів аналогічно способу с описаному в послідовності реакцій в Прикладах 107А-107Г. Ге)
Приклад 108 цис-К3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б6-трифторметокси-3,4-дигідро-2Н-хі нолін-1-карбононової кислоти трет-бутиловий естер.
МС т/г 657,3 (М7); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 6,8 (Т, 1 Н). о 3о Приклад 109 Ге) цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- с карбононової кислоти трет-бутиловий естер
МС т/х 529,1 (М -СО»-ІВи); "Н ЯМР (СОСІ») 5 0,9 (Т, ЗН), 1,4 (с, 9Н), 8 (с, ЗН), 7,4 (с, 1Н). со
Приклад 110 «о цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)-2-ізопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі н-1-карбонснової кислоти трет-бутиловий естер
ТН ЯМР (СОСІЗз) 5 1,4 (р, 9Н), 3,8 (с, ЗН), 7,1 (с, 1Н), 7,8 (ш, 2Н). «
Приклад 111 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-2,3,4,6,7,8-гексагідроциклопента|9І - с хінолін-1-карбононової кислоти трет-бутиловий естер в МС т/2513,2 (М -СО»-ІВи); "Н ЯМР (СОСІ») 5 2,1 (Т, 2М), 2,9 (м, 4Н), 3,8 (с, ЗН), 6,8 (с, 1Н). я Приклад 112А (3,5-Біс-трифторметилбензил)-(7,8-диметокси-1-оксо-3,За,4,5-тетрагідро-2-окса-96-азациклопента(а|нафтале н-5-іл)/укарбамінової кислоти метиловий естер: (22) До розчину оо цис-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)-6,7-диметокси-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1,2-дикарбонон ової кислоти 2-бутилового естеру 1-етилового естеру (Приклад 5) (100мг, О,15ммоль) в 8,5мл метанолу при 07С о додавали боргідрид натрію (57мг, 1,5ммоль) і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом со 20 1г. Реакційну суміш виливали у воду і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували використовуючи 8090 м) етилацетат/гексан одержуючи вказаний в заголовку продукт (7Омг).
ТН ЯМР (СОСІ») 5 1,8 Су, 1Н), 2,4 (ш, 1Н), 3,6 (с, ЗН), 6,5 (ш, 1Н), 7,6 (ш, 2Н), 7,9 (с, 1Н).
Приклад 112Б 29 Цис-(3,5-Біс-трифторметилбензил)-(6,7-диметокси-2-метилсульфанілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл)амін
ГФ) :
До розчину о (3,5-біс-трифторметилбензил)-(7,8-диметокси-1-оксо-3,За,4,5-тетрагідро-2-окса-95-азациклопента(|а|нафтален-5-ї л)карбамінової кислоти метиловий естер (Приклад 112А) (700мг) в диметилформаміді (15мл) додавали 60 метилтіолат натрію (105мг, 1,5ммоль) і одержаний розчин нагрівали при 907С протягом 15г. Реакційну суміш охолоджували, додавали воду і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Екстракти сушили (Мао5оО)), фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували використовуючи 2595 етилацетат/гексан одержуючи вказаний в заголовку продукт (120мг).
Приклад 1128 бо Цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)етоксикарбоніламіно)|-6,7-диметокси-2-метилсульфанілметил-3,4-дигідр о-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер.
До охолодженого льодом розчину цис-(3,5-біс-трифторметилбензил)-(6,7-диметокси-2-метилсульфанілметил-1,2,3,4-тетрапдрохінолін-4-іл)аміну (Приклад 112Б) (120мг) і піридину (0,50Омл) в дихлорметані (ЗОмл) додавали етилхлорформіат (0,5мл). Розчин перемішували при 0"С протягом ЗОхв. і потім при кімнатній температурі протягом 18г. Реакційну суміш гасили водою і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували 2595 етилацетат/гексан одержуючи вказаний в заголовку продукт (10Омг).
МС т/г 638,3 (М7); "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,1 (р, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 6,4 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н).
Приклад 113 цис-4-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)-2-(2-гідроксиметил-циклопропіл)-6-трифторметил -3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
До киплячого розчину 75 Ццис-4-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-(2-етоксикарбонілциклопропіл)-6-трифторметил-3, 4-дигідро-2Н-хінолін-1-карбононової кислоти ізопропілового естеру (Приклад 53) (10Омг, О,14ммоль) в метанолі (40мл) порціями додавали боргідрид натрію (1,0г) і одержану суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ще ЗОхв. Охолоджену реакційну суміш концентрували і залишок розділяли між етилацетатом і 2М НОЇ.
Водний шар знову екстрагували етилацетатом і об'єднані екстракти сушили (Мао5О)), фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували 15-2095 етилацетат/гексан одержуючи вказаний в заголовку продукт (55мг).
МС т/г 657,2 (М7); "Н ЯМР (СОСІ») 5 3,8 (р, ЗН), 3,9 (к, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (с, 2Н), 7,7 (с, 1Н).
Сполуки Прикладів 114-122 одержували в оптично збагаченій формі шляхом розділення відповідного рацемату або проміжної сполуки, що використовується при його одержанні, використовуючи методи описанів СМ опибі. о
Приклад 114 4(5)-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2(5)-ізопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хіно лін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер,
Енантіомер вказаного в заголовку Прикладу 20 продукту. о
Приклад 115 (о) 4(5)-К3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2(5)-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбононової кислоти ізопропіловий естер. о
Енантіомер вказаного в заголовку Прикладу 10 продукту. со
Приклад 116
Зо 4(5)-К3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2(5)-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- іс), хінолін-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер.
Енантіомер вказаного в заголовку Прикладу 107Г продукту.
Приклад 117 « 4(5)-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2(5)-циклопропіл-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбононової кислоти пропіловий естер. т с Енантіомер вказаного в заголовку Прикладу 63 продукту. "» Приклад 118 " 4(5)-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2(К)-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін- 1-карбононової кислоти ізопропіловий естер.
Енантіомер вказаного в заголовку Прикладу 15 продукту. б» Приклад 119 оо 4(5)-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2(5)-циклопропіл-б6-трифторметил-3,4-Дигідро-2Н- хінолін-1-карбононової кислоти етиловий естер. о Енантіомер вказаного в заголовку Прикладу 78 продукту. со 070 Приклад 120 4(5)-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2(К)-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін- м) 1-карбононової кислоти етиловий естер.
Енантіомер вказаного в заголовку Прикладу 7Е продукту.
Приклад 121 оо 4(5)-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2(К)-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін- о 1-карбононової кислоти пропіловий естер.
Енантіомер вказаного в заголовку Прикладу 79 продукту. де Приклад 122 4(5)-((3,5-Біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2(К)-етил-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін- 60 1-карбононової кислоти 2-гідроксиетиловий естер.
Енантіомер Прикладу 84.

Claims (1)

  1. Формула винаходу б5
    1. 4-Карбоксіаміно-2-заміщені-1,2,3,4-тетрагідрохіноліни загальної формули І:
    Го) «ХК Ом ов 5 ви т 2 Е! а Ї ве 0 г В! їх пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки і згаданої пролікарської форми; де В! є воднем, У, М/-Х або Му-У; де МУ є карбонілом, тіокарбонілом, сульфінілом або сульфонілом; Х є -О-Х, -5-У, -М(Н)-М або -М-(М)»;
    де У для кожного випадку є, незалежно, 7 або повністю насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим 1-10-ч-ленним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, в якому вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним або двома гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту і згаданий вуглець є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий вуглець є,
    необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно-, або дизаміщеним оксо, і згаданий вуглецевий ланцюг є, необов'язково, монозаміщеним 7;
    де 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-8--ленним кільцем, що необов'язково має до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, або біциклічним се кільцем, що містить два конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених о 3-6--ленних кільця, взятих незалежно, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню;
    де згаданий 7 замісник є, необов'язково, незалежно моно-, ди- або тризаміщеним галогеном, (Со-Св)алкенілом, (С.і-Св)алкілом, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (С1-Су)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (2
    (С1-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С--Св)алкіламіном, де згаданий (С.--Св)алкільний замісник є, Фо необов'язково, незалежно моно-, ди- або тризаміщеним галогеном, гідрокси, (С 4-Св)алкокси, (С4-С/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С.-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(Сі-Св)алкіламіном, (зе) згаданий (Сі-Св)алкільний замісник є також, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомами фтору; со
    В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-6-ч-ленним нерозгалуженим або
    Зо розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, в якому вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, со бути заміщені одним або двома гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом « сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або
    50 дизаміщеним оксо; або згаданий Б? є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим З с 3-7--ленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, :з» сірки і азоту, де згадане в2 кільце є, необов'язково, приєднаним через (С.4-С.)алкіл; де згадане 2 кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С,-С)алкенілом, (С1-Св)алкілом, гідрокси, (С4-Св)алкокси, (С--Су)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, Ге» (С4-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С--Св)алкіламіном, де згаданий (С.4-Св)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, (С 1-Св)алкокси, (С4-С/)алкілтіо, со оксо або (С.і-Св)алкілоксикарбонілом; оз при умові, що К2 не є метилом; сг ВЗ є воднем або О; де О є повністю насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим 1-6--ленним нерозгалуженим «2 або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що вибирають з кисню, сірки і азоту і згаданий вуглець є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно-
    або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно-або дизаміщеним оксо, і згаданий о вуглецевий ланцюг є, необов'язково, монозаміщеним М; ко де М є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-8--ленним кільцем, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, або
    60 біциклічним кільцем, що містить два частково насичених, повністю насичених або повністю ненасичених 3-6--ленних кільця, взятих незалежно, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню;
    де згаданий М замісник є, необов'язково, моно-, ди-, три-, або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (Сі-Св)алкілом, (Со-Св)алкенілом, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С.4-Су)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо,
    65 карбоксамоїлом, моно-М- або ди-М,М-(С1-Св)алкілкарбоксамоїлом, карбокси, (С.-Св)алкілоксикарбонілом,
    моно-М- або ди-М,М-(С1і-Св)алкіламіном, де згаданий (Сі-Св)алкільний або (Со-Сб)алкенільний замісники є,
    необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, гідрокси, (С 1-Св)алкокси, (С.і-Су/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С--Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(Сі-Св)алкіламіно, згаданий (Сі-Св)алкільний або (Со-Св)алкенільний замісники також, необов'язково, заміщені від одного до дев'яти атомами фтору; В є або м; де СО! є повністю насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим 1-6--ленним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що вибирають з кисню, сірки і азоту і згаданий вуглець є, необов'язково, 70 моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно-або дизаміщеним оксо, і згаданий вуглецевий ланцюг є, необов'язково, монозаміщеним М 7; де М' є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6б--ленним кільцем, що 72 необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий М! замісник є, необов'язково, моно-, ди-, три-, або тетразаміщеним, незалежно, галогеном,
    (С.-Св)алкілом, (С1-Св)алкокси, аміно, нітро, ціано, (С4-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С4-Св)алкіламіном, де згаданий (С--Св)алкільний замісник є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий (Сі-Св)алкільний замісник є також, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомами фтору; де або ВЗ повинен містити М, або В" повинен містити М 1; 25, 5 в і 28 кожний є незалежно воднем, зв'язком, нітро або галогеном, де згаданий зв'язок є заміщеним Т або частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим (С1-С1і2») нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглець може, необов'язково, бути заміщеним одним або двома с об Гетероатомами, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним о гідрокси, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, і згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним Т; о зо де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-8--ленним кільцем, що необов'язково має від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, або ме) біциклічним кільцем, що містить два конденсованих частково насичених, повністю насичених або повністю со ненасичених 3-б--ленних кільця, взятих незалежно, що необов'язково мають від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; со де згаданий ї замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, со (С4-Св)алкілом, (Со-Св)алкенілом, гідрокси, (С4-Св)алкокси, (С.4-Су)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С4-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С--Св)алкіламіном, де згаданий (С.4-Св)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, гідрокси, (С 1-Св)алкокси, (С.і-Су/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С--Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С-4-Св)алкіламіном, згаданий « (С4-Св)алкільний замісник є також, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомами фтору; і з с де В? і 29 або 5 і В", і/або В" і З можуть також бути взяті разом і можуть утворювати, принаймні, одне й 4-8--ленне кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим, що необов'язково має від одного до и"? трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; де згадане кільце або кільця утворені В? і 29 або З і в", або В' і 8 є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, (С41-Св)алкілом, (С4-С/)алкілсульфонілом, (Со-Св)алкенілом, гідрокси, (о) (С4-Св)алкокси, (Сі-С/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С4-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або бо ди-М,М-(С4-Св)алкіламіном, де згаданий (С.--Св)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С--С/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (95) (С4-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-( С--Св)алкіламіном, згаданий (Сі-Св)алкільний замісник є со 50 також, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомами фтору; при умові, що коли К2 є карбоксилом або (С.-Су)алкілкарбоксилом, тоді В! не є воднем. с2 2. Сполука згідно з пунктом 1, де В2 є бета; СЯ азот є бета; 59 В'єму; ГФ) МУ є карбонілом, тіокарбонілом або -505-; 7 Х є -0-х-, 5-Х-, МЩ(Н)-У- або -М-(М)»-; М для кожного випадку є, незалежно, 2 або (С.-С/)алкілом, згаданий (С4-С/)алкіл, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомами фтору або гідрокси, або згаданий (С.-Су)алкіл, необов'язково, монозаміщений 7; бо де 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6--ленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С4-Сд)алкілом, (С4-С/)алкокси, (Сі-Су/)алкілтіо, нітро, ціано, оксо, або (С.-С./)алкілоксикарбонілом, згаданий в (С4-Сд)алкіл є, необов'язково, заміщеним від одного до дев'яти атомами фтору; В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4-членним нерозгалуженим або -БО0-
    розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; або згаданий В є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5-ч-ленним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане КБ? кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси,
    70. (С.-С)алкокси або (С.-Св)алкоксикарбонілом; ВЗ єОМ, дес є (С1-С/)алкілом і М є 5-6--ленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; В" є (С4-Сдалкілом; 25 їв кожен є, незалежно, Н, галогеном, Т або (С1-Св)алкілом, згаданий (Сі-Св)алкіл, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (С.-Св)алкіл є, необов'язково, монозаміщеним Т; де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6б--ленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий ї замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С4-Св)алкілом, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С.-Су/)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С.--Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С1-Св)алкіламіном, де згаданий (С.і-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного с 29 до дев'яти атомів фтору; і Го) врівЗен, і її фармацевтично прийнятна сіль.
    З. Сполука згідно з пунктом 2, де о МУ є карбонілом; Х є О-У, де У є (С4-С/)алкілом, згаданий (С.--С/)алкільний замісник, необов'язково, заміщений від одного до (22) дев'яти атомами фтору або гідрокси; со О є (Сі-Су)алкілом і М є фенілом, піридинілом або піримідинілом; де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С 1-Св)алкілом, (ее) гідрокси, (С4-Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (С4-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від «со одного до дев'яти атомів фтору; В2 є повністю насиченим (С.4-С)/) нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом; або згаданий В2 є повністю насиченим 3-5-ч-ленним кільцем; де згаданий 2 ланцюг або кільце є, необов'язково, моно-, ди- « або тризаміщеним, незалежно, галогеном; 259 ї В" кожен є, незалежно, воднем, галогеном або (С4-Св)алкілом, згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, - с необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; і а її фбармацевтично прийнятна сіль. ,» 4. Сполука згідно з пунктом 3, де О є метилом і М є фенілом або піридинілом; де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С 1-Со)алкілом Ге) або нітро, де згаданий (С.-Со)алкіл, необов'язково має від одного до п'яти атомів фтору, бо або її фармацевтично прийнятна сіль.
    5. Сполука згідно з пунктом 1, де згаданою сполукою є: (95) (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-ізопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хін со 50 олін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-б-хлор-2-циклопропіл-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- 62 карбонової кислоти ізопропіловий естер; (25,4512-циклопропіл-4-((3,5-дихлорбензил)метоксикарбоніламіно|-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-к арбонової кислоти ізопропіловий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н -хінолін-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; о (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н іме) -хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклобутил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- 60 хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; або фармацевтично прийнятна сіль згаданих сполук.
    6. Сполука згідно з пунктом 1, де згаданою сполукою є: (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін -1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; 65 (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-метоксиметил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2 Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер;
    (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін -1-карбонової кислоти 2-гідроксіетиловий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н -хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер; (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін -1-карбонової кислоти етиловий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н -хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий естер; 70 (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін -1-карбонової кислоти пропіловий естер; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    7. Сполука згідно з пунктом 4, де У є ізопропілом; В? є ізопропілом; ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; В є метилом; В5 є трифторметилом; і В є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    8. Сполука згідно з пунктом 4, де У є ізопропілом; В2 є циклопропілом; ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; В є метилом; сч 2 є хлором; і В є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. о
    9. Сполука згідно з пунктом 4, де У є ізопропілом; В2 є циклопропілом; ВЗ є З,5-дихлорфенілметилом; о В є метилом; Ф В5 є трифторметилом; і со В є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    10. Сполука згідно з пунктом 4, де (ге) У є трет-бутилом; с В2 є циклопропілом; ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; В є метилом; « В5 є трифторметилом; і В є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. З с 11. Сполука згідно з пунктом 4, де "» У є ізопропілом; " В2 є циклопропілом; 15 ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; б» В є метилом; В5 є трифторметилом; і со В є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. оз 12. Сполука згідно з пунктом 4, де У є ізопропілом; ї-о В2 є циклобутилом; (зе) ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; В є метилом; В5 є трифторметилом; і В є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. ГФ) 13. Сполука згідно з пунктом 4, де 7 У є ізопропілом; В2 є етилом; во ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; В є метилом; 25 є трифторметилом; і В є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    14. Сполука згідно з пунктом 4, де 65 У є ізопропілом; В2 є метоксиметилом;
    ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; В є метилом; 25 є трифторметилом; і В є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    15. Сполука згідно з пунктом 4, де У є 2-гідроксіетилом; В2 є етилом; ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; то В є метилом; В5 є трифторметилом; і В є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    16. Сполука згідно з пунктом 4, де У є етилом; В2 є циклопропілом; ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; В є метилом; В5 є трифторметилом; і В є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    17. Сполука згідно з пунктом 4, де У є етилом; В2 є етилом; ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; сч В" є метилом; В5 є трифторметилом; і о В є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    18. Сполука згідно з пунктом 4, де У є н-пропілом; | «в) В2 є циклопропілом; Фо ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; В є метилом; о В5 є трифторметилом; і (ее) В є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль. «о
    19. Сполука згідно з пунктом 4, де У є н-пропілом; В2 є етилом; « ВЗ є 3,5-біс-трифторметилфенілметилом; В" є метилом; о, с 25 є трифторметилом; і з» В є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    20. Сполука, що вибирають з групи, що вміщує: (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)-2-ізопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хін олін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; б (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-б-хлор-2-циклопропіл-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1- (ее) карбонової кислоти ізопропіловий естер; (25,4512-циклопропіл-4-((3,5-дихлорбензил)метоксикарбоніламіно|-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-к о арбонової кислоти ізопропіловий естер; (се) 20 (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н -хінолін-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер; с (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н -хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклобутил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н- хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; ГФ) (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін -1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; о (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-метоксиметил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2 Н-хінолін-1-карбонової кислоти ізопропіловий естер; 60 (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін -1-карбонової кислоти 2-гідроксіетиловий естер; (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н -хінолін-1-карбонової кислоти етиловий естер; (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно|-2-етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін бо -1-карбонової кислоти етиловий естер;
    (25,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)метоксикарбоніламіно)|-2-циклопропіл-б-трифторметил-3,4-дигідро-2Н -хінолін-1-карбонової кислоти пропіловий естер; (2К,4514-((3,5-біс-трифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно|-2-етил-б6-трифторметил-3,4-дигідро-2Н-хінолі н-1-карбонової кислоти пропіловий естер; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
    21. Сполука згідно з пунктом 1, де В2 є бета; СЯ азот є бета; 70 В є Му-Х; МУ є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом; Х є -0-х-, 5-Х-, МЩ(Н)-У- або -М-(М)»-; М для кожного випадку є, незалежно, 7 або (С .4-С/)алкілом, згаданий (С.--Су/)алкіл, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (С 4-С/)алкіл, необов'язково, монозаміщений 7; де 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6--ленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С4-Сд)алкілом, (Сі-С/)алкокси, (С.4-С/)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С.--Св)алкілоксикарбонілом, згаданий (С4-С)алкільний замісник, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомами фтору; В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4--ленним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, с необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; о або згаданий В? є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5--ленним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане КБ? кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, зо (С.-С)алкокси або (С4-Св)алкоксикарбонілом; о ВЗ є О-М, де С є (С1-Су)алкілом і М є 5-6б--ленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю Ме ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з со кисню, сірки і азоту; де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, со (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, «о необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; В" є (С4-Сдалкілом; і вої в або 5 і Б", або В і 28 узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю « ненасиченим п'яти- або шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; - с де згадане кільце, утворене КЕ? і 29 або В і В", або В" і КЗ є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, ч» незалежно, галогеном, (С.4-Су/)алкілом, (С4-С/)алкілсульфонілом, (С.--С/)алкенілом, гідрокси, (С.і-С/)алкокси, " (Сі--Сд)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С--С/)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкіламіном, де згаданий (С.--Су/)алкільний замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, гідрокси, (С--С/)алкокси, (С.--Су/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (2) (С4-С/)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С.--С/)алкіламіном або згаданий (Сі-С/)алкільний замісник, о необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; при умові, в залежності від обставин, що 25, 8, В і/або 28, коли не утворюють кільце, є воднями; о або її фармацевтично прийнятна сіль. со 020 22. Сполука згідно з пунктом 1, де В2 є бета; с С" азот є бета; В є мМу-У; МУ є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом; М є (С4-Св)алкілом, згаданий (С--Св)алкіл, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору або (Ф; згаданий (Сі-Св)алкіл, необов'язково, монозаміщений 7; ГІ де 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6--ленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; во де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-Сд)алкілом, (С4і-Сл)алкокси, (С4-Су/)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С.і-Св)алкілоксикарбонілом, згаданий (С4-Сд)алкіл, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомами фтору; В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4--ленним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути 65 заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, -Б4-
    монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; або згаданий В? є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5--ленним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане К2 кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси,
    (С.-С)алкокси або (С4-Св)алкоксикарбонілом; ВЗ є О-М, де О є (С4-С)алкілом і М є п'яти- або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно 70 вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; В є (С1-Сд)алкілом; т5 25 їв кожен є, незалежно, (Сі-Св)алкілом або (С.4-Св)алкокси, згадані (С4-Св)алкільний або (С.4-Св)алкокси замісники, необов'язково, мають від одного до дев'яти атомів фтору або згадані (С -Св)алкокси або (С4-Св)алкільний замісники, необов'язково, моно-заміщені Т; де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6б--ленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий ї замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С4-Св)алкілом, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С.-Су/)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С.--Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С1-Св)алкіламіном, де згаданий (С.і-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; або 25 і В" узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти або см шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з (о) азоту, сірки і кисню; де згадане кільце, утворене вів є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С4-Сд)алкілом, (С1-Су/)алкілсульфонілом, (С2-С/)алкенілом, гідрокси, (С4-Сл)алкокси, (С4-Су/)алкілтіо, аміно, су зо нітро, ціано, оксо, карбокси, (С.4-С/)алкілоксикарбонілом, моно-М - або ди-М,М-(С1-С/)алкіламіном, де згаданий (С1-С/)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; Ме) вВРів є Н; со або її фармацевтично прийнятна сіль.
    23. Сполука згідно з пунктом 1, де со В2 є бета; Ге) СЯ азот є бета; В' є х; М є (Со-Св)алкенілом або (Сі-Св)алкілом, згаданий (Со-Св)алкеніл або (Сі-Св)алкіл, необов'язково, мають « від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (Со-Св)алкеніл або (Сі-Св)алкіл, необов'язково, монозаміщені
    407. - с де 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6--ленним кільцем, що "» необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; " де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С4-Сд)алкілом, (Сі-С/)алкокси, (С.4-С/)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С.4-С/)алкілоксикарбонілом, згаданий (С4-С)алкільний замісник, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомами фтору; б В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4 членним нерозгалуженим або Ге | розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, о необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, (Те) 20 монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; Шк або згаданий В є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5-ч-ленним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане КБ? кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси,
    (С.-С)алкокси або (С4-Св)алкоксикарбонілом; іФ) ВЗ єОМ, дес є (С4-С)алкілом і М є п'яти- або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або ко повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; во де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; В" є (С4-Сдалкілом; 25 їв кожен є, незалежно, (Сі-Св)алкілом або (С.4-Св)алкокси, згадані (С4-Св)алкільний або (С.4-Св)алкокси бо замісники, необов'язково мають від одного до дев'яти атомів фтору або згадані (Со -Св)алкокси або (С4-Св)алкільний замісники, необов'язково, моно-заміщені Т,
    де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6б--ленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий Т замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С1-Св)алкілом, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (С4-С.у)алкілтіо, аміно, оКсО, карбокси, (С4-Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С4-С/)алкіламіном, де згаданий (С.і-С/)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; або 5 і В" узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти- або шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з 70 азоту, сірки і кисню; де згадане кільце, утворене вої в, є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С4-С/)алкілом, (С4-С/)алкілсульфонілом, (Со-С/)алкенілом, гідрокси, (Сі-С/)алкокси, (С4-Су/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С.4-С/)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С.4-С/)алкіламіном, де згаданий (С4-С)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; В? і 28 є Н, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    24. Сполука згідно з пунктом 1, де В2 є бета; СЯ азот є бета; В є 7; 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6б--ленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С4-Сд)алкілом, (Сі-С/)алкокси, (С.4-С/)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С.--Св)алкілоксикарбонілом, згаданий сч (С4-С)алкільний замісник, необов'язково має від одного до дев'яти атомів фтору; В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4--ленним нерозгалуженим або (о) розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, о монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; (о) або згаданий В є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5-ч-ленним кільцем, що со необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане КБ? кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси, со
    (С.-Ср)алкокси або (С.-Св)алкоксикарбонілом; Ге) ВЗ єОМ, дес є (С4-С)алкілом і М є п'яти- або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; « де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном,
    (С.-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, - с необов'язково має від одного до дев'яти атомів фтору; хз» В" є (С4-Сдалкілом; В її В кожен є, незалежно, (С1-Св)алкілом або (С.-Св)алкокси, згадані (С--Св)алкільний або (С.1-Св)алкокси замісники, необов'язково мають від одного до дев'яти атомів фтору або згадані (Со 3-Св)алкокси або (С4-Св)алкільний замісники, необов'язково, моно-заміщені Т; б де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6б--ленним кільцем, що Ге | необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий ї замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, о (С4-Св)алкілом, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С.-Су/)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С.--Св)алкілоксикарбонілом, (се) 20 моно-М- або ди-М,М-(С1-Св)алкіламіном, де згаданий (С.--Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; о або 5 ї В 7 узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти- або шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох ря гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; де згадане кільце, утворене 25 їв, є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (Ф) (С4-С/)алкілом, (С4-С/)алкілсульфонілом, (Со-С/)алкенілом, гідрокси, (Сі-С/)алкокси, (С4-Су/)алкілтіо, аміно, ГІ нітро, ціано, оксо, карбокси, (С.4-С/)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С.4-С/)алкіламіном, де згаданий (С4-С)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; во Вів є Н, або її фбармацевтично прийнятна сіль.
    25. Сполука згідно з пунктом 1, де В2 є бета; СЯ - азот є бета; 65 В є Му-7; МУ є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом; -58в-
    7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6б--ленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С4-Сд)алкілом, (С4-С/)алкокси, (Сі-Су/)алкілтіо, нітро, ціано, оксо, або (С.і-Свб)алкілоксикарбонілом, згаданий (С4-С)алкільний замісник, необов'язково має від одного до дев'яти атомів фтору; В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4-членним нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, 70 необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; або згаданий К2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5--ленним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, 75 що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане К2 кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси,
    (С.-С)алкокси або (С4-Св)алкоксикарбонілом; ВЗ єОМ, дес є (С4-С)алкілом і М є п'яти- або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; В є (С1-Сд)алкілом; с » 25 їв кожен є, незалежно, (Сі-Св)алкілом або (С.4-Св)алкокси, згадані (С4-Св)алкільний або (С.4-Св)алкокси о замісники, необов'язково, мають від одного до дев'яти атомів фтору або згадані (С -Св)алкокси або (С4-Св)алкільний замісники, необов'язково, моно-заміщені Т; де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6б--ленним кільцем, що о 30 необов'язково мають від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий ї замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (о) (С4-Св)алкілом, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С.-Су/)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С.--Св)алкілоксикарбонілом, со моно-М- або ди-М,М-(С1-Св)алкіламіном, де згаданий (С.і-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; (ге) 35 або 5 і В" узяті разом і утворюють кільце, що є частково насиченим або повністю ненасиченим п'яти- або «о шестичленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, сірки і кисню; де згадане кільце, утворене 25 їв, є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С4-С,)алкілом, (С4-Су/)алкілсульфонілом, (С4-С/)алкенілом, « 40 гідрокси, (С4і-С/)алкокси, (С.4-Су/)алкілтіо, аміно, нітро, ціано, оксо, карбокси, (С4-Су/у)алкілоксикарбонілом, - с моно-М- або ди-М,М-(С1-С/)алкіламіном, де згаданий (С.-Су/)алкільний замісник, необов'язково, має від одного ц до дев'яти атомів фтору; ,» В5і в є Н, або її фбармацевтично прийнятна сіль. 45 26. Сполука згідно з пунктом 1, де (о) В2 є бета; со С" азот є бета; В є му-х; о МУ є карбонілом, тіокарбонілом або сульфонілом; со 020 Х є -0О-У-, 8-Х-, Щ(Н)-У- або -М-(ХУ)»-; о М для кожного випадку є, незалежно, 7 або (С 4-С/)алкілом, згаданий (С.і-С/)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору або згаданий (Со 3-Су/)алкіл, необов'язково, монозаміщений 7; де 7 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-6--ленним кільцем, що необов'язково має від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; ГФ) де згаданий 7 замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, кю (С4-Сд)алкілом, (Сі-С/)алкокси, (С.4-С/)алкілтіо, нітро, ціано, оксо або (С.4-С/)алкілоксикарбонілом, згаданий (С4-С)алкільний замісник, необов'язково, заміщений від одного до дев'яти атомами фтору; В2 є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 1-4--ленним нерозгалуженим або бо розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, де вуглеці, інші ніж зв'язуючий вуглець, можуть, необов'язково, бути заміщеними одним гетероатомом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту, де згадані атоми вуглецю є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеними, незалежно, галогеном, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним оксо, згаданий вуглець є, необов'язково, монозаміщеним гідрокси, згаданий атом сірки є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо, згаданий атом азоту є, необов'язково, моно- або дизаміщеним оксо; 65 або згаданий В є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 3-5-ч-ленним кільцем, що необов'язково має один гетероатом, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане К? кільце є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, гідрокси,
    (С.-С)алкокси або (С4-Св)алкоксикарбонілом; ВЗ єОМ, дес є (С4-С)алкілом і М є п'яти- або шестичленним частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим кільцем, що необов'язково має від одного до трьох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згадане М кільце є, необов'язково, моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, незалежно, галогеном, (Сі-Св)алкілом, гідрокси, (С--Св)алкокси, нітро, ціано або оксо, де згаданий (Сі-Св)алкільний замісник, 70 необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; В є (С1-Сд)алкілом; принаймні одна з КУ ії в/ є (С.-Сл)алкокси і принаймні один з БУ ії Б/ є (С.-Св)алкілом, згадані
    (С.-С)алкільний і (Сі-С/)алкокси замісники, необов'язково мають від одного до дев'яти атомів фтору або згадані (С.-Св)алкільний і (С4-С/)алкокси замісники, необов'язково, монозаміщені Т; т5 де Т є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6--ленним кільцем, що необов'язково мають від одного до двох гетероатомів, що незалежно вибирають з кисню, сірки і азоту; де згаданий ТТ замісник є, необов'язково, моно-, ди- або тризаміщеним, незалежно, галогеном, (С4-Св)алкілом, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С.-Су/)алкілтіо, аміно, оксо, карбокси, (С.--Св)алкілоксикарбонілом, моно-М- або ди-М,М-(С1-Св)алкіламіном, де згаданий (С.і-Св)алкільний замісник, необов'язково, має від одного до дев'яти атомів фтору; Вів є НН, або її фбармацевтично прийнятна сіль.
    27. Спосіб лікування атеросклерозу, периферійного васкулярного захворювання, дісліпідемії, сч гіпербеталіпопротеїнемії, гіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеролемії, гіпертригліцеридемії, спадкової гіперхолестеролемії, кардіоваскулярних захворювань, ангіни, ішемії, серцевої ішемії, інсульту, інфаркту (о) міокарда, реперфузивних ушкоджень, ангіопластичного рестенозу, гіпертензії, васкулярних ушкоджень, спричинених діабетом, ожиріння або ендотоксемії у ссавця (включаючи людину, що є або чоловіком, або жінкою), в якому призначають ссавцю, що потребує лікування атеросклерозу, периферійного васкулярного о захворювання, дісліпідемії, гіпербеталіпопротеїнемії, гіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеролемії, гіпертригліцеридемії, спадкової гіперхолестеролемії, кардіоваскулярних захворювань, ангіни, ішемії, серцевої (є) ішемії, інсульту, інфаркту міокарда, реперфузивних ушкоджень, ангіопластичного рестенозу, гіпертензії, со васкулярних ушкоджень, спричинених діабетом, ожиріння або ендотоксемії, лікувальної кількості сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої г) пролікарської форми. «со
    28. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують атеросклероз.
    29. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують периферійне васкулярне захворювання.
    30. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують дісліпідемію.
    31. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують гіпербеталіпопротеїнемію. « 20 32. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують гіпоальфаліпопротеїнемію. ш-в
    33. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують гіперхолестеролемію. с 34. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують гіпертригліцеридемію. :з» 35. Спосіб згідно з пунктом 27, де лікують кардіоваскулярні захворювання.
    36. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і о фармацевтично прийнятний носій.
    37. Фармацевтична композиція для лікування атеросклерозу, периферійного васкулярного захворювання, (ее) дісліпідемії, гіпербеталіпопротеїнемії, гіпоальфаліпопротеїнемії, гіперхолестеролемії, гіпертригліцеридемії, о спадкової гіперхолестеролемії, кардіоваскулярних захворювань, ангіни, ішемії, серцевої ішемії, інсульту, інфаркту міокарда, реперфузивних ушкоджень, ангіопластичного рестенозу, гіпертензії, васкулярних ушкоджень, іс), спричинених діабетом, ожиріння або ендотоксемії у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість о сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій.
    38. Фармацевтична композиція для лікування атеросклерозу у ссавця, яка містить ефективну для лікування вв атеросклерозу кількість сполуки згідно з пунктом 1, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій. (Ф) 39. Фармацевтична комбінована композиція, що включає терапевтично ефективну кількість композиції, що ГІ містить першу сполуку, згаданою першою сполукою є сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми; другу сполуку, згаданою бо Другою сполукою є інгібітор, НМО-СоА-редуктази, інгібітор секреції ППМТ/Аро В, активатор РРАК, інгібітор повторного поглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорбції холестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібрат, ніацин, іонообмінна смола, антиоксидант, інгібітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти; і фармацевтичний носій.
    40. Фармацевтична комбінована композиція згідно з пунктом 39, де другою сполукою є інгібітор 65 НМО-СоА-редуктази або інгібітор секреції ППМТ/Аро В.
    41. Фармацевтична комбінована композиція згідно з пунктом 39, де другою сполукою є ловастатин,
    симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин або ривастатин.
    42. Спосіб лікування атеросклерозу у ссавця, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, першу сполуку, згаданою першою сполукою є сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми; і другу сполуку, згаданою другою сполукою є інгібітор НМО-СоА-редуктази, інгібітор секреції ППМТ/Аро В, активатор РРАК, інгібітор повторного поглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорбції холестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібрат, ніацин, іонообмінна смола, антиоксидант, інгібітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти, де кількості першої і другої сполук підібрані таким чином, що дають терапевтичний ефект. 70 43. Спосіб лікування атеросклерозу згідно з пунктом 42, в якому другою сполукою є інгібітор НМО-СоА-редуктази або інгібітор секреції ППМТ/Аро В.
    44. Спосіб лікування атеросклерозу згідно з пунктом 42, в якому другою сполукою є ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин або ривастатин.
    45. Набір, що містить: а) першу сполуку, згаданою першою сполукою є сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій, у вигляді першої дозованої форми; б) другу сполуку, згаданою другою сполукою є інгібітор НМО-СоА-редуктази, інгібітор секреції ППМТ/Аро В, активатор РРАК, інгібітор повторного поглинання жовчної кислоти, інгібітор абсорбції холестеролу, інгібітор синтезу холестеролу, фібрат, ніацин, іонообмінна смола, антиоксидант, інгібітор АСАТ або секвестрант жовчної кислоти і фармацевтично прийнятний носій, у вигляді другої дозованої форми; і в) контейнер, що містить згадані першу і другу дозовані форми, де кількості першої і другої сполук забезпечують терапевтичний ефект.
    46. Набір згідно з пунктом 45, де згаданою другою сполукою є інгібітор НМО-СоА-редуктази або інгібітор сч ов секреції ППМТ/Аро В.
    47. Набір згідно з пунктом 45, де згаданою другою сполукою є ловастатин, симвастатин, правастатин, (8) флувастатин, аторвастатин або ривастатин. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о зо Мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ме со с (Се) -
    с . и? (22) (ее) (95) о 50 (42) Ф) іме) 60 б5
UA2001031790A 1998-09-17 1999-10-09 4-carboxamine-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cholesteryl ester transfer protein inhibitors UA68390C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10086098P 1998-09-17 1998-09-17
PCT/IB1999/001532 WO2000017164A1 (en) 1998-09-17 1999-09-10 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA68390C2 true UA68390C2 (en) 2004-08-16

Family

ID=22281914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001031790A UA68390C2 (en) 1998-09-17 1999-10-09 4-carboxamine-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cholesteryl ester transfer protein inhibitors

Country Status (47)

Country Link
US (4) US6197786B1 (uk)
EP (1) EP1114031B1 (uk)
JP (3) JP3626685B2 (uk)
KR (1) KR100428330B1 (uk)
CN (1) CN1331858C (uk)
AP (1) AP1346A (uk)
AR (1) AR021481A1 (uk)
AT (1) ATE297898T1 (uk)
AU (1) AU752566B2 (uk)
BG (1) BG65125B1 (uk)
BR (1) BR9913810A (uk)
CA (1) CA2344350C (uk)
CO (1) CO5370678A1 (uk)
CR (1) CR6310A (uk)
CU (1) CU23082A3 (uk)
CZ (1) CZ2001955A3 (uk)
DE (1) DE69925845T2 (uk)
DK (1) DK1114031T3 (uk)
DZ (1) DZ2890A1 (uk)
EA (1) EA004674B1 (uk)
EE (1) EE200100166A (uk)
ES (1) ES2243069T3 (uk)
GE (1) GEP20033051B (uk)
GT (1) GT199900150A (uk)
HK (1) HK1040243A1 (uk)
HN (1) HN1999000154A (uk)
HR (1) HRP20010201A2 (uk)
HU (1) HUP0103506A3 (uk)
ID (1) ID28026A (uk)
IL (3) IL141505A0 (uk)
IS (1) IS5859A (uk)
MA (1) MA26688A1 (uk)
MY (1) MY130670A (uk)
NO (1) NO318830B1 (uk)
NZ (1) NZ509840A (uk)
OA (1) OA11650A (uk)
PA (1) PA8481401A1 (uk)
PE (1) PE20001069A1 (uk)
PL (1) PL347099A1 (uk)
PT (1) PT1114031E (uk)
SK (1) SK3542001A3 (uk)
TN (1) TNSN99171A1 (uk)
TR (1) TR200100768T2 (uk)
TW (1) TWI242007B (uk)
UA (1) UA68390C2 (uk)
WO (1) WO2000017164A1 (uk)
YU (1) YU16501A (uk)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050220909A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Theoharides Theoharis C Composition for protection against superficial vasodilator flush syndrome
US7906153B2 (en) * 1998-04-08 2011-03-15 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Anti-inflammatory compositions for treating multiple sclerosis
US20080153761A1 (en) * 1998-04-08 2008-06-26 Theoharides Theoharis C Compositions for protection against superficial vasodilator flush syndrome, and methods of use
US7799766B2 (en) * 1998-04-08 2010-09-21 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Composition for treating hormonally-dependent cancers
US6984667B2 (en) * 1998-04-08 2006-01-10 Theta Biomedical Consulting And Development Co. Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US20040230559A1 (en) * 1999-08-09 2004-11-18 Mark Newman Information processing device and information processing method
CO5271716A1 (es) * 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
HN2000000203A (es) * 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1309329A2 (en) * 2000-08-15 2003-05-14 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination of a cetp inhibitor and atorvastatin
AU2001286243A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline compounds
CZ20032900A3 (cs) 2001-04-30 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Sloučeniny vhodné jako meziprodukty
JP2005500314A (ja) * 2001-06-21 2005-01-06 ファイザー・プロダクツ・インク コレステロールエステル転送蛋白インヒビターの自己乳化性製剤
EA006777B1 (ru) * 2001-06-22 2006-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства
EP1401503B1 (en) 2001-06-22 2007-05-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug and a solubility-enhancing polymer
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
JP2004534811A (ja) * 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物
BR0210518A (pt) 2001-06-22 2004-06-22 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões de drogas e polìmeros neutros
GT200200170A (es) * 2001-09-28 2003-05-23 Preparacion de inhibidor de cetp anhidro
AU2002361811A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
WO2003053368A2 (en) * 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
EP1469832B2 (en) * 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
CN1309370C (zh) 2002-02-01 2007-04-11 辉瑞产品公司 使用改进的喷雾干燥设备制备均匀喷雾干燥的固体非晶形药物分散体的方法
KR20040079967A (ko) * 2002-02-01 2004-09-16 화이자 프로덕츠 인크. 고체 약물 분산액을 함유하는 속방형 제형
BR0307332A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem farmacêuticas de liberação controlada de um inibidor da proteìna de transferência do éster de colesterol
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
CN1289467C (zh) 2002-08-30 2006-12-13 日本烟草产业株式会社 二苄胺化合物及其药物用途
AU2003277285B2 (en) * 2002-10-04 2007-12-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US20090181966A1 (en) * 2002-10-04 2009-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7504508B2 (en) * 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EP1556356B1 (en) * 2002-10-21 2006-05-31 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
US20040181075A1 (en) * 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
DE60331873D1 (de) 2002-12-20 2010-05-06 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen CETP-Hemmer und einen HMG-CoA Reduktase Hemmer
CA2509688A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
WO2004072042A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivative and their use for modulation of lxr activity
WO2004072046A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivatives and their use for modulation of lxr activity
EP1603554A1 (en) * 2003-03-17 2005-12-14 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
US20040225018A1 (en) 2003-03-17 2004-11-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
ZA200508159B (en) * 2003-03-17 2007-03-28 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
KR20110117731A (ko) * 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
WO2005011634A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Dosage forms providing controlled release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors
CA2532931A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
EP1670446A2 (en) 2003-09-26 2006-06-21 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
JP2007507481A (ja) * 2003-09-30 2007-03-29 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｅｔｐ阻害薬及びその代謝産物
MXPA06003927A (es) * 2003-10-08 2008-02-07 Lilly Co Eli Compuestos y metodos para tratar dislipidemia.
ATE428411T1 (de) * 2003-11-07 2009-05-15 Jj Pharma Inc Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20070208003A1 (en) 2004-03-26 2007-09-06 Bell Michael G Compounds and methods for treating dyslipidemia
US7923043B2 (en) * 2004-03-30 2011-04-12 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome
UA90269C2 (uk) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагідрохінолінові похідні і спосіб їх одержання
TWI345568B (en) * 2004-04-02 2011-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same
KR20070041452A (ko) * 2004-06-24 2007-04-18 일라이 릴리 앤드 캄파니 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2006033001A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds
US9164104B2 (en) 2004-10-06 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
NZ555325A (en) 2004-10-27 2009-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzene compound having 2 or more substituents
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
WO2006069162A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
EP1844078B1 (en) 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006091674A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
JP4681526B2 (ja) * 2005-09-29 2011-05-11 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
UY30244A1 (es) 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
US20100029716A1 (en) * 2006-04-10 2010-02-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel 1,2,3,4- tetrahydroquinoline derivatives
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
ITMI20062254A1 (it) * 2006-11-24 2008-05-25 Acraf Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
US8759383B2 (en) 2007-03-16 2014-06-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
DK2149563T3 (en) 2007-04-13 2015-02-02 Kowa Co Novel pyrimidine compound with dibenzylaminstruktur, and medicine comprising the compound
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
CA2761853A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors
PE20120403A1 (es) 2009-05-15 2012-05-03 Novartis Ag Aril-piridinas como inhibidoras de sintasa de aldosterona
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
TWI450896B (zh) 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
US9050275B2 (en) * 2009-08-03 2015-06-09 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Methods of screening for and treating autism spectrum disorders and compositions for same
US9176146B2 (en) * 2009-08-03 2015-11-03 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Methods of treating autism spectrum disorders and compositions for same
CN102712589B (zh) 2009-11-17 2015-05-13 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
JP5575913B2 (ja) 2009-11-30 2014-08-20 ノバルティス アーゲー アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体
MX2012009149A (es) 2010-02-19 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridina triciclicos, medicamentos que contienen tales compuestos, su uso y proceso para su preparacion.
JP2013528172A (ja) 2010-05-21 2013-07-08 ファイザー・インク ２−フェニルベンゾイルアミド
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
EP2668507B1 (en) 2011-01-26 2017-08-23 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method for assessing a subject's risk of having a cardiovascular disease.
JP2014506887A (ja) 2011-02-17 2014-03-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 三環式ピリジン誘導体、このような化合物を含有する医薬、それらの使用およびそれらの調製のためのプロセス
JP2014513923A (ja) 2011-03-04 2014-06-19 ファイザー・インク Ｅｄｎ３様ペプチドおよびその使用
US9150583B2 (en) 2011-08-17 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Furo[3,4-c]quinoline derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
TWI537262B (zh) * 2011-08-17 2016-06-11 美國禮來大藥廠 供治療糖尿病使用之新穎１，２，３，４－四氫喹啉衍生物
WO2013080999A1 (ja) 2011-11-29 2013-06-06 興和株式会社 ＮＰＣ１Ｌ１及び／又はＬＩＰＧ ｍＲＮＡの発現抑制剤並びに肥満症の予防及び／又は治療剤
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
PE20151666A1 (es) 2013-02-14 2015-11-19 Novartis Ag Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
PE20160991A1 (es) 2013-07-25 2016-10-15 Novartis Ag Bioconjugados de polipeptidos de apelina sintetica
CN105612172A (zh) 2013-07-25 2016-05-25 诺华股份有限公司 用于治疗心力衰竭的环状多肽
EP3174995B1 (en) 2014-07-30 2020-08-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Genetic markers for predicting responsiveness to therapy with hdl-raising or hdl mimicking agent
WO2016024858A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Dezima Pharma B.V. Process for preparing synthetic intermediates for preparing tetrahydroquinoline derivatives
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
BR112017014194A2 (pt) 2015-01-23 2018-01-09 Novartis Ag conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231402A (en) * 1985-04-02 1993-07-27 Telefunken Systemtechnik Gmbh Method for detecting and classifying helicopters
EP0386839B1 (en) * 1989-03-08 1997-01-15 Merck Sharp & Dohme Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
US5231102A (en) 1989-03-08 1993-07-27 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5401848A (en) * 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
JPH0676403B2 (ja) 1991-01-18 1994-09-28 エスエス製薬株式会社 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤
US5288725A (en) 1992-10-15 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Pyrroloquinoline Bradykinin antagonist
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US6170342B1 (en) * 1997-05-19 2001-01-09 Particle Science Spiral sampler
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6140342A (en) 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
CZ20032900A3 (cs) * 2001-04-30 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Sloučeniny vhodné jako meziprodukty

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004339239A (ja) 2004-12-02
IL173393A0 (en) 2006-06-11
CA2344350C (en) 2007-01-02
NO20011350L (no) 2001-05-09
US6586448B1 (en) 2003-07-01
DE69925845T2 (de) 2006-05-18
GEP20033051B (en) 2003-08-25
DE69925845D1 (en) 2005-07-21
US6906082B2 (en) 2005-06-14
HN1999000154A (es) 2000-01-12
DZ2890A1 (fr) 2003-12-15
IL141505A0 (en) 2002-03-10
CN1331858C (zh) 2007-08-15
JP3626685B2 (ja) 2005-03-09
PL347099A1 (en) 2002-03-25
GT199900150A (es) 2001-03-03
EA004674B1 (ru) 2004-06-24
TR200100768T2 (tr) 2001-07-23
AU752566B2 (en) 2002-09-19
JP2006188542A (ja) 2006-07-20
PE20001069A1 (es) 2000-10-19
EA200100202A1 (ru) 2001-10-22
KR20010085813A (ko) 2001-09-07
PA8481401A1 (es) 2002-02-21
BR9913810A (pt) 2001-06-19
DK1114031T3 (da) 2005-09-12
NZ509840A (en) 2002-11-26
BG105428A (en) 2002-01-31
AU5440199A (en) 2000-04-10
MA26688A1 (fr) 2004-12-20
CA2344350A1 (en) 2000-03-30
HUP0103506A2 (hu) 2002-01-28
PT1114031E (pt) 2005-09-30
JP2002526475A (ja) 2002-08-20
HUP0103506A3 (en) 2002-11-28
AP1346A (en) 2004-12-15
IL141505A (en) 2007-02-11
WO2000017164A1 (en) 2000-03-30
US20040092550A1 (en) 2004-05-13
TNSN99171A1 (fr) 2005-11-10
NO20011350D0 (no) 2001-03-16
CN1318058A (zh) 2001-10-17
NO318830B1 (no) 2005-05-09
HRP20010201A2 (en) 2002-04-30
TWI242007B (en) 2005-10-21
EE200100166A (et) 2002-06-17
OA11650A (en) 2004-12-07
CZ2001955A3 (cs) 2001-12-12
ES2243069T3 (es) 2005-11-16
CU23082A3 (es) 2005-08-17
EP1114031A1 (en) 2001-07-11
CO5370678A1 (es) 2004-02-27
IS5859A (is) 2001-02-23
HK1040243A1 (zh) 2002-05-31
CR6310A (es) 2003-11-25
SK3542001A3 (en) 2002-06-04
ID28026A (id) 2001-05-03
EP1114031B1 (en) 2005-06-15
BG65125B1 (bg) 2007-03-30
ATE297898T1 (de) 2005-07-15
KR100428330B1 (ko) 2004-04-28
US20050245570A1 (en) 2005-11-03
YU16501A (sh) 2004-05-12
US6197786B1 (en) 2001-03-06
MY130670A (en) 2007-07-31
AR021481A1 (es) 2002-07-24
AP2001002101A0 (en) 2001-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA68390C2 (en) 4-carboxamine-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cholesteryl ester transfer protein inhibitors
JP3561474B2 (ja) Ｃｅｔｐ阻害剤としての４−アミノ置換−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
DE69920727T2 (de) 4-carboxamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoline als cetp inhibitoren
CA2282183C (en) Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
JP3469829B2 (ja) 環化４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
AU775607B2 (en) 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as CETP inhibitors
MXPA99008584A (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas oxi-substitui
MXPA99008586A (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines in ani
MXPA01002753A (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors