NO318830B1 - 4-Karboksyaminosubstituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som CETP inhibitorer og farmasoytiske kombinasjonspreparat. - Google Patents

4-Karboksyaminosubstituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som CETP inhibitorer og farmasoytiske kombinasjonspreparat. Download PDF

Info

Publication number
NO318830B1
NO318830B1 NO20011350A NO20011350A NO318830B1 NO 318830 B1 NO318830 B1 NO 318830B1 NO 20011350 A NO20011350 A NO 20011350A NO 20011350 A NO20011350 A NO 20011350A NO 318830 B1 NO318830 B1 NO 318830B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trifluoromethyl
quinoline
dihydro
carboxylic acid
methoxycarbonylamino
Prior art date
Application number
NO20011350A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011350L (no
NO20011350D0 (no
Inventor
Michael Paul Deninno
George Tetteh Magnus-Aryitey
Roger Benjamin Ruggeri
Ronald Thure Wester
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20011350D0 publication Critical patent/NO20011350D0/no
Publication of NO20011350L publication Critical patent/NO20011350L/no
Publication of NO318830B1 publication Critical patent/NO318830B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 4-karboksyaminosubstituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som CETP inhibitorer og farmasøytisk kombinasjonspreparat.
Forbindelsene kan anvendes for å forhøye visse plasmalipidnivåer, inkludert høy tetthet lipoprotein (HDL)-kolesterol og redusere visse andre plasmalipidnivåer,
så som lav tetthet lipoprotein (LDL)-kolesterol og triglycerider og følgelig behandle sykdommer som er påvirket av lave nivåer av HDL kolesterol og/eller høye nivåer av LDL-kolesterol og triglycerider, så som aterosklerose og kardiovaskulære syksommer
i visse pattedyr (dvs, de som har CETP i deres plasma), inkludert mennesker.
Arterosklerose og assosiert koronararteriesykdom (CAD) er den ledende årsaken til dødelighet i den industrialiserte verden. Til tross for forsøk på å
modifisere sekundære risikofaktorer (røking, fedme, mangel på mosjon) og behandling av dyslipidemi med diettmodifikasjon og medikamentterapi, forblir koronarhjertesykdom (CHD) den mest vanlige dødsårsaken i USA, hvor kardiovaskulær sykdom utgjør 55% av alle dødsfallene, med 53% av disse assosiert med aterosklerotisk koronarhjertesykdom.
Risiko for utvikling av denne tilstanden har vist å være sterkt korrolert med visse plasmalipidnivåer. Idet forhøyet LDL-C kan være den mest kjente formen for dyslipidemi, er det på ingen måte den eneste signifikant lipidassosierte bidrager til CHD. Lav HDL-C er også en kjent risikofaktor for CHD (Gordon, D. M., et al.,; "High-density Lipoprotein Cholesterol og Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79. 8-15).
Høyt LDL-kolesterol og triglyceridnivåer er positivt korrelert, mens høye nivåer av HDL-kolesterol er negativt korrelert med risikoen for utvikling av kardiovaskulære sykdommer. Dyslipidemi er følgelig ikke en enhetlig risikoprofil for CHD, men kan bestå av en eller flere lipidawik.
Blant de mange faktorene som kontrollerer plasmanivåene til disse sykdoms-avhengighetsprinsippene, påvirker kolesterylesteroverføringsprotein DETP) aktiviteten alle tre. Rollen til dette 70.000 dalton plasma glykoproteinet til stede i et antall dyrearter, inkludert mennesker, er å overføre kolesterylester og triglycerid mellom lipoproteinpartikler, inkludert høy tetthet lipoproteiner (HDL), lav tetthet lipoproteiner (LDL), meget lav tetthet lipoproteiner (VLDL) og kylomikroner. Det nette resultat av CEPT aktivitet er en redusering av HDL kolesterol og en økning i LDL kolesterol. Denne effekten på lipoproteinprofilen antas å være pro-aterogent, speseitl i individer hvor lipidprofilen utgjør en øket risiko for CHD.
Ingen fullstendig tilfredsstillende HDL-forhøyende terapier eksisterer. Niacin kan i betydelig grad øke HDL, men har alvorlige tolereringsdeler som reduserer egnetheten. Fibrater og HMG CoA reduktanseinhibitorer øker HDL-C bare i moderat grad (-10-12%). Som et reusltat, er det et betydelig uoppfylt medisinsk behov for et godt tolerert middel som i betydelig grad kan forhøye plasma HDL nivåer for derved å reversere eller gjøre progresjon av aterosklerose saktere.
Til tross for at det er en mengde ateroskleroseterapier, er det et fortsatt behov og en kontinuerling søk innenfor dette fagområdet for alternative terapier.
EP0818448 (970624) beskriver fremstilling av visse, 5, 6, 7, 8 substituerte tetrahydrokinoliner og analoger som kolesterylesteroverføringsproteininhibitorer.
US patent nr. 5,231,102 beskriver en klasse 4-substituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som innehar en sur gruppe (eller gruppe konverterbar in yjyo) i 2-posisjonen som er spesifikke antagonister av N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorer og er derfor nyttige for behandling og/eller forhindring av neurodegenrative forstyrrelser.
US patent nr. 5,288,725 beskriver pyrrolokinolinbradykininantagonister. Denne oppfinnelsen er rettet mot forbindelser med formel I
eller et farmasøytisk akspetabelt salt av nevnte forbindelse;
hvori R<1>er W-X eller W-Y;
hvori W er karbonyl, tiokarbonyl, sulfinyl eller sulfonyl;
Xer-O-Y;
hvori Y er en fullstendig mettet, en- til seks-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede og nevnte karbon er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med halogen, (C3-C7)cykloalkyl, nevnte karbon er eventuelt mono-substituert med hydroksy eller (Ci-Ce)alkoksy;
R<2>er (Ci-C6)alkoksykarbonyl eller en delvis mettet, fullstendig mettet eller fullstendig umettet en- til seks-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede hvori karbonene, bortsett fra koblende karbon, kan eventuelt være mono-substituert med (CrC6)alkoksy eller (CrC6)alkyltio; eller nevnte R2 er (C3-C7)cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, (Ci-C6)alkyl, fenyl eventuelt substituert med trifluormetyl eller tienyl;
med den forutsetningen at R<2>ikke er metyl;
R3 er hydrogen, (d-CeJalkoksykarbonyl eller Q;
hvori Q erfenyl(Ci-C6)alkyl, tienyl(Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cylkloalkenyl(Ci-C4)alkyl, (C7-Cio)bicykloalkenyl{CrC4)alkyl, pyridyKd-OOalkyl, bifenyl(Ci-C4)alkyl eller (C3-C7)cykloalkyl(Ci-C4)alkyl;
hvori nevnte Q er eventuelt mono-, di- eller tri- eller tetra-substituert uavhengig med halogen, (Ci-Cejalkyl, {C2-C6)alkenyl, hvori nevnte (Ci-C6)alkyl substituenter er også eventuelt substituert med fra ett til ni fluoratomer;
R4 erQ1 eller V<1>;
hvori Q<1>er en fullstendig mettet, en- til seks-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede;
hvori V<1>er fenyKC^-OOalkyl;
R<5>,R6, R7 og R8 er hver uavhengig hydrogen eller T;
hvori nevnte T er halogen, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, (Ci-C4)alkyl-tio, (Cn-Csjalkanoyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl hvori nevnte (CrC6)akyl eller (Ci-C6)alkoksy substituent er også eventuelt substituert med fra en til ni fluoratomer; og
hvori R5 og R<6>, eller R6 og R7 og/ellerR<7>og R<8>også kan tas sammen og kan danne en fire- til åtte-leddet karbocyklisk ring som er delvis mettet.
Forbindelser som er foretrukket er forbindelser hvor
R2 er beta; og
C4 nitrogen er beta.
Forbindelser som er foretrukket er hvori
W er karbonyl;
X er 0-Y hvori Y er (C1-C4)alkyl, nevnte (C1-C4)alkyl substituent er eventuelt substituert med fra en til ni fluoratomer eller hydroksy;
Q erfenyl(C1-C4)alkyl eller pyridinyl(C1-C4)alkyl
hvori Q er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med halogen eller (C1-C6)alkyl, hvori nevnte (C1-C6)alkyl substituent har eventuelt fra en til ni fluoratomer;
R2 er en fullstendig mettet (C1-C4) lineær eller forgrenet karbonkjede; eller nevnte R2 er en fullstendig mettet tre- til fem-leddet ring; hvori nevnte R2 kjede eller ring er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med halogen eller metoksy; og R6 og R7 er hver uavhengig hydrogen, halogen eller (C1-C6)atkyl, nevnte (C1-C6)alkyl har eventuelt fra ett til ni fluoratomer;
R4er (C1-C4)alkyl; og
R5 og R8 er H,
eller et farmaøsytisk akspetabelt salt derav.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er forbindelsene [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylben2yl)-metoksykarbonylamino]-2-isopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-bistirfluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-klor-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetyl benzyl )-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyretertbutylester; [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; etler [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetyl benzyl )-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester, [2R,4S]-4-[{3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetyl benzyl )-metoksykarbonylamino]-2-metoksymetyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyre 2-hydroksyetylester;
[2S,4S}-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bistrif!uormetylbenzyl)-metoksykarbonylaminol-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluometylbenzyt)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopro trifluor-metyl-S^-dihydro^H-kinolin-l-karboksylsyrepropylester; eller [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifl 3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Spesielt foretrukne forbindelser er forbindelser er forbindelser hvori
a. Y er isopropyl;
R2 er isopropyl;
R3 er 3,5-bistrifluometylfenylmetyl;
R4 er metyl;
R6 ertrifluormetyl; og
R7 er H;
b. Y er isopropyl;
R2 er cyklopropyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R4 er metyl;
R6 er klor; og
R7 er H; c. Y er isopropyl;
R2 er cyklopropyl;
R3 er 3,5-diklorfenylmetyl;
R4 er metyl;
R6 er trifluormetyl; og
R7 er H; d. Yertertbutyl;
R2 er cyklopropyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R4 er metyl;
R6 trifluometyl; og
R7 er H;
e. Y er isopropyl;
R2 er cyklopropyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R4 er metyl;
R6 trifluormetyl; og
R7 er H;
f. Y er isopropyl;
R2 er cyklobutyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er metyl;
R6 er trifluormetyl; og
R7 er H;
g. Y er isopropyl;
R2 er etyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er metyl;
R6 er trifluormetyl; og
R7 er H;
h. Y er isopropyl;
R2 er metoksymetyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er metyl;
R6 er trifluormetyl; og
R7 er H; i. Y er 2-hydroksyetyl;
R2 er etyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er metyl;
R6 er H;
j. Y er etyl;
R2 er cyklopropyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er metyl;
R6 er trifluormetyl; og
R7 er H;
k. Y er etyl;
R2 er etyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R4 er metyl;
R6 er trifluormetyl; og
R7 er H; I. Y er n-propyl;
R2 er cyklopropyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R4 er metyl;
R6 er trifluormetyl; og
R7 er H; og
m. Y er n-propyl;
R2 er etyl;
R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl;
R4 er metyl;
R6 er trifluormetyl; og
R7 er H; eller et farmsøytisk akseptabelt salt derav.
Andre foretrukne forbindelser er forbindelsene;
[2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-isopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetyl benzyl )-metoksykarbonylamino]-6-klor-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyretertbutylester, [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-isopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklobutyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester;
pS^SH-KS.S-bistrifluormetyl benzyl )-metoksykarbonylamino]-2-metoksymetyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; PR^Sj^-KS.S-bistrifluormetyl benzyl )-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyre 2-hydroksyetylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreietylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetyfo 3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksy!syrepropylester; og [2R,4SH-[(3,5-btstrifluormetylbenzyO 3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk
kombinasjonssammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter [2R,4S]-4[(3,5-bis-trifluormeytl-benzyl)-metoksykatr)onyl-amino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinoline-1-karboksylsyreetylester og atorvastatin.
Det er mulig å anvende foreliggende forbindelse for behandling av aterosklerose, perifer vaskulær sykdom, dyilipidemi, hyperbetalipoproteinemi, hypoalfalipoproteinemi, hyperkoleterolemi, hypertriglyceridemi, familial-hyperkolesterolemi, kardiovaskulære forstyrrelser, angina, ischemi, hjerteischemi, slag, myokardial infarkt, reperfusjonsskade, angioplastisk restenose, hypertensjon, vaskulære komplikasjoner ved diabetes, fedme eller indoteoksemi i et pattedyr (inkludert et menneske enten hannkjønn eller hunnkjønn).
En foretrukket dosering er omtrent 0,001 til 100 mg/kg/dag av en forbindelse med formel eller et farmasøytisk akspetabelt salt av nevnte. En spesielt foretrukket dosering er omtrent 0,001 til 10 mg/kg/dag av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller av nevnte promedikament.
Som anvendt heri, angir betegnelsen pattedyr alle pattedyr som har CETP i deres plasma, for eksempel, kaniner og primater så som aper og mennesker. Visse andre pattedyr, f, eks. hunder, katter, kyr, geiter, sauer og hester inneholder ikke CETP i deres plasma og er ikke inkludert heri.
Betegnelsen "behandle" eller "behandling" som anvendt heri, innbefatter (f.eks. profylaktisk) og lindrende behandling.
Med "farmasøytisk akseptabel" menes at bærer, fortynningsmiddel, eksipienter og/eller salt må være kompatibel med de andre ingrediensene i formuleringen, og ikke skadelig for mottakeren derav.
Eksempler på fem- til seks-leddete aromatiske ringer som eventuelt har en eller to heteroatomer valgt uavhengig fra oksygen, nitrogen og svovel, innbefatter fenyl, furyl, tienyl, pyrrolyil, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyridiazinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl.
Eksempler på delvis mettete, fullstendige mettete eller fullstendige umettete fem- til åtte-leddete ringer som eventuelt har en til fire heteroatomer valgt uavhengig fra oksygen, svovel og nitrogen, innbefatter cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl og fenyl. Ytterligere eksempler på fem-leddete ringer innbefatter 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioksolanyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, 2H-imidazolyhl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoksazolyl, isotiazolyl, 1,2-ditiolyl, 1,3-ditiolyl, 3H-1.3-oksatiolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3,4-oksatriazolyl, 1,2,3,5-oksatriazolyl, 31-1-1,2,3-dioksazolyl, 1,2,4-dioksazolyl, 1,3,2-dioksazolyl, 1,3,4-dioksazolyl, 5H-1.2.5-oksatiazolyl og 1,3-oksatiolyl.
Ytterligere eksempler på seks-leddete ringer innbefatter 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, pyridinyl, piperidinyl, 1,2-dioksinyl, 1,3-dioksinyl, 1,4-dioksanyl, moroflinyl, 1,4-ditianyl, tiomorfolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, 1,2,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, 4H-1,2-oksazinyl, 2H-1,3-oksazinyl, 6H-1,3-oksazinyl, 6H-1,2-oksazinyl, 1,4-oksazinyl, 2H-1,2-oksazinyl, 4H-1,4-oksazinyl, 1,2,5-oksatiazinyl, 1,4-oksazinyl, o-isoksazinyl, p-isoksazinyl, 1,2,5-oksatiazinyl, 1,2,6-oksatiazinyl, 1,4,1-oksadiazinyl og 1,3,5,2-oksadiazinyl.
Ytterligere eksempler på syv-leddete ringer innbefatter azepinyl, oksepinyl og tiefinyl.
Eksempler på bicykliske ringer bestående av to kondenserte delvis mettete, fullstendig mettete eller fullstendig umettete fem- eller seks-leddete ringer, som uavhengig eventuelt har en til fire heteroatomer valgt uavhengig fra nitrogen, svovel og oksygen, innbefatter indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, 1H-isoindolyl, indolinyl, cyklopenta(b)pyridinyl, pyrano(3,4-b)pyrrolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzo(b)tienyl, benzo(c)tienyl, 1 H-indazolyl, indoksazinyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzitiazolyl, purinyl, 4H-kvinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kvinazolinyl, kvinoksalinyl, 1,8-naftyrtdinyl, pteridinyl, indenyl, isoindenyl, naftyl, tetralinyl, dekalinyl, 2H-1-benzopyranyl, pyrido(3,4-b)-pyridinyltpyridol(3,2-b)-pyridinyl, pyridol(4,3-b)pyridinyl, 2H-1,3-benzoksazinyl, 2H-1,4-benzoksazinyl, 1H-2,3-benzoksazinyl, 4H-3,1-benzoksazinyl, 2H-1,2-benzoksazinyl og 4H-1.4-benzoksazinyl.
Med alkylen menes mettet hydrokarbon (lineær eller forgrenet) hvori et hydrogenatom blir fjernet fra hver av de terminale karbonene. Eksempler på slike grupper (ved å anta at angitt lengde omfatter det bestemte eksemplet) er metylen, etylen, propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen).
Med halogen menes klor, brom, jod eller fluor.
Med alkyl menes lineær mettet hydrokarbon eller forgrenet mettet hydrokarbon. Eksempler på slike alkylgrupper (med å anta at angitt lengde omfatter det bestemte eksemplet) er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tertiær, butyl, pentyl, isopentyl, heopentyl, tertiærpentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, heksyl, isoheksyl, heptyl og oktyl.
Med alkoksy menes lineær mettet alkyl eller forgrenet mettet alkyl bundet gjennom en oksy. Eksempler på slike alkoksygrupper (ved å anta at angitt lengde omfatter det bestemte eksemplet) er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, teriærbutoksy, pentoksy, isopentoksy, netopentoksy, teriærpentoksy, heksoksy, isoheksoksy, heptoksy og oktoksy.
Det er å bemerke at dersom en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe kan være bundet eller på annen måte koblet til et angitt substrat gjennom forskjellige ringatomer uten å angi et spesifikt koblingspunkt, er alle mulige punkter inkludert, enten gjennom et karbonatom, eller for eksempel, et trivalent nitrogenatom. For eksempel angir betegnelsen "pyridyl" 2-, 3- eller 4-pyridyl, betegnelsen "tienyl" betyr 2- eller 3-tienyl osv.
Referanser (f.eks. krav 1) til "nevnte karbon" i angivelsen "nevnte karbon er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med halogen, nevnte karbon er eventuelt mono-substituert med hydroksy, refererer til hver av karbonene i karbonkjeden inkludert koblende karbon.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt" refererer til ikke-toksiske anionsalter inneholdende anioner så som (men ikke begrenset til) klorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, maleat, fumarat, oksalat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, metansulfonat og 4-toluensulfonat. Uttrykket refererer også til ikke-toksiske kationiske salter så som (men ikke begrenset til) natrium, kalium, kalsium, magnesium, ammonium eller protonert benzatin (N.N-dibenzyletylendiamin), kolin, etanolamin, dietanolamin, etylendiamin, meglamin (N-metylglukamin), benetamin (N-benzylfenetylamin), piperazin eller trometamin (2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol).
Som anvendt heri, refererer uttrykkene "reaksjons-inert løsningsmiddel" og "intert løsningsmiddel" til et løsningsmiddel eller en blanding derav som ikke regarerer med utgangsmaterialene, reagensene, mellomproduktene eller produkter på en måte som på en negativ måte påvirker utbyttet av ønsket produkt.
Betegnelsen "cis" refererer til orientering av to substituenter med referanse til hverandre og planet til ringen (enten begge "opp" eller begge "ned"). Analogt refererer betegelsen "trans" til orienteringen av to substituenter med referanse til hverandre og planet til ringen (substituentene er på motsatt side av ringen).
Alfa og beta refererer til orienteringen av en substituent med referanse til planet til ringen (dvs. siden). Beta er over planet til ringen (dvs. siden) og alfa er under planet til ringen (dvs. siden).
Kjemikere vil vite at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen vil inneholde en eller flere atomer som kan være i en spesiell stereokjemisk eller geometrisk konfigurasjon, som gir opphav til stereoisomerer og konfigurasjonsisomerer. Alle slike isomerer og blandinger derav er inkludert i denne oppfinnelsen. Hydrater og solvater av forindelsene ifølge oppfinnelsen er også inkludert.
Det er å bemerke at forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan eksistere i radiomerket form, dvs. nevnte forbindelser kan inneholde en eller flere atomer inneholdende en atommasse eller massenummer som er forskjellig fra atommassen eller massenumre som vanligvis finnes i naturen. Radioisotoper og hydrogen, karbon, fosfor, fluor og klor innbefatter henholdsvis<3>H,14C, ^P,<35>S, 1<8>F og<36>CI.
DTT betyr ditiotreitol. DMSO betyr dimetylsulfoksid. EDTA betyr etylendiamintetraeddiksyre.
Generelt kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen bli fremstilt ved fremgangsmåter som innbefatter fremgangsmåter analoge med de som er vist innenfor kjemiske områder, spesielt i lys av beskrivelsen innbefattet heri. Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er illustrert i følgende reaksjonsskjemaer. Andre fremgangsmåter kan bli beskrevet i den eksperimentelle delen.
Som en innledende anmerkning kan det angis at det i fremstillingen av forbindelser med formel I er det angitt at noen av fremstillingsmetodene nyttige for fremstilling av forbindelsene beskrevet heri, kan kreve beskyttelse av fjern funksjonalitet (f.eks. primært amin, sekundært amin, karboksyl i formel I forløperne). Behovet for slik beskyttelse vil variere avhengig av naturen til den fjerne funksjonaliteten og betingelsene ved fremgangsmåtene. Behovet for slik beskyttelse kan lett bli bestemt av fagfolk innenfor dette området. Anvendelsen av slike beskyttelses/avbeskyttelses-metoder hører også inn under det som er kjent innenfor fagområdet. For generell beskrivelse av beskyttelsesgrupper og deres anvendelse, se T.W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991.
Foreksempel i reaksjonsskjemaene I og II inneholder visse formel I forbindelser primære aminer eller karboksylsyrefunksjonaliteter som kan interferere med reaksjonene i andre seter av molekylet dersom det blir latt stå ubeskyttet. Slike funksjonaliteter kan følgelig bli beskyttet med en hensiktsmessig beskyttelsesgruppe som kan bli fjernet i et påfølgende trinn. Egnete beskyttelsesgrupper for amin og karboksylsyrebeskyttelse innbefatter de beskyttelsesgruppene som vanligvis blir anvendt i peptidsyntese (så som N-t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og 9-fluor-enylmetylenoksykarbonyl for aminer og lavere alkyl eller benzylelstere for karboksyl-syrer) som generelt ikke er kjemisk reaktive under reaksjonsbetingelsene som er beskrevet og som typisk kan bli fjernet uten kjemisk hindring av andre funksjonaliteter i formel I forbindelsen.
Ifølge reaksjonsskjema I kan formel III forbindelsene hvori R<2>, R<5>, R6, R7 ogR<8>er som beskrevet ovenfor, og P<2>er en hensiktsmessig beskyttelsesgruppe som kan bli fremstilt fra hensiktsmessig formel II aromatisk amin hvori R<5>, R<6>, R7 og R<8>er som beskrevet ovenfor.
Tetrahydrokinolin med formel III blir fremstilt ved behandling med hensiktsmessig formel II aromatisk amin med nødvendig karboksyaldehyd i et inert løsnings-middel så som et hydrokarbon (f.eks. heksaner, pentaner eller cykloheksan), et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen eller xylen), et halogenkarbon (f.eks. diklormetan, kloroform, karbontetraklorid eller dikloretan), en eter (f.eks. dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioksan, dimetoksyetan, metyl tertbutyleter osv.) et nitril (f.eks. acetonitril eller propionitril), en nitroalkan (f.eks. nitrometan eller nitrobenzen), fortrinnsvis diklormetan med et dehydreringsmiddel (f.eks. natriumsulfat eller magnesiumsulfat) ved en temperatur på omtrent 0°C til omtrent 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i 1-24 timer (fortrinnsvis 1 time). Resulterende løsning blir behandlet med et egnet substituert (f.eks. benzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, metoksykarbonyil, forml-, acetyl-, diallyl- eller dibenzyl-), fortrinnsvis karboksybenzyloksy, N-vinylarter og med en Lewis-syre (f.eks. bortri- fluorid, bortrifluorieterat, zinkklorid, titantetraklorid, jerntriklorid, aluminiumtriklorid, alkylalluminiumdiklorid, dialkylaluminiumklorid eller ytterbium (III) triflat; fortrinnsvis bortrifluorideterat) eller en protisk syre så som en hydrohalogensyre (f.eks. fluor, klor, brom eller jod), en alkylsulfonsyre (f.eks. p-tolulen, metan eller trifluormetan) eller karboksylsyre (f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre eller benzosyre) ved en temperatur på fra omtrent -78°C til omtrent 50°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i 0,1 til 24 timer (fortrinnsvis 1 time).
Alternativt kan formel II amin og hensiktsmessig karboksyaldehyd bli kondensert ved behandling av en løsning av aminet og en alkylaminbase (fortrinnsvis trietylamin) i et polart aprotisk løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) med titantetraklorid i et polart aprotisk løsningsmiddel (fortrinnsvis i diklormetan) ved en temperatur på mellom -78°C til omtrent 40°C (fortrinnsvis 0°C) etterfulgt av behandling med karboksaldehyd ved en temperatur mellom omtrent -78°C til omtrent 40°C (fortrinnsvis 0°C). Reaksjonen blir latt forløpe i omtrent 0,1 til omtrent 10 timer (fortrinnvis 1 time) ved en temperatur omtrent 0°C til omtrent 40°C (fortrinnsvis romtemperatur) som tilveiebringer iminet som blir omsatt med en N-vinylarten som ovenfor.
Forbindelser med formel IV hvori R<1>, R<2>, R<5>, R6, R7 og R<8>er som beskrevet ovenfor, og P<1>og P<2>er beskyttelsesgrupper, kan bli fremstilt fra tilsvarnede formel III amin ved forskjellige amin reaksjonsveier kjent for fagfolk innenfor dette området.
Forbindelser med formel IV hvori R<1>, R<2>, R<5>, R6,R7og R<8>er som beskrevet ovenfor og P<1>og P<2>er hensiktsmessig differensierte beskyttelsesgrupper for amin-gruppene, blir fremstilt fra tilsvarende formel III tetrahydrokinolin ved anvendelse av standard metoder for derivatisering av aminer til funksjonelle grupper beskrevet for R<1>ovenfor, se Richard Larock, Comprehensive Orqanic Transformations.VCH Publishers Inc., New York, 1989 og Jerry March, Advanced Or<q>anic Chemistrv, Jon Wiley & Spons, New York, 1985. For eksempel blir en formel III forbindelse behandlet med hensiktsmessig karbonylklorid, sulfonylklorid eller sulfinylklorid, isocyantat eller tioisocyanat i et polart aportiks løsningsmiddel (fortrinnssvis diklormetan) i nærvær av en base (fortrinnsvis pyridin) ved en temperatur på fra omtrent -78°C til omtrent 100°C (fortrinnsvis begynnende ved 0°C og varmet til romtemperatur) i en periode på 1 til 24 timer (fortrinnsvis 12 timer).
Formel IV karbamat og ureaforbindelser (hvori R<1>er W=C(0), C=0-Y, S-Y, N(H)-Y eller NY2) kan bli fremstilt fra formel III aminer via tilsvarende karbamoyl klorider ved behandling av formel III amin med en fosgen løsning i et hydrokarbon løsningsmiddel (fortrinnsvis toluen) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 200°C (fortrinnsvis ved tilbakeløp) fra mellom 0,1 og 24 timer (fortrinnnsvis 2 timer).
Tilsvarende ureaer kan bli fremstilt ved behandling av en løsning av karbamoylklorider (fremstilt som beskrevet ovenfor) med hensiktsmessig amin i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) ved en temperatur mellom omtrent -78°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 12 timer).
Tilsvarende karbamat kan bli fremstilt ved behandling av en løsning av karbamoylklorider (fremstilt som beskrevet ovenfor) med hensiktsmessig alkohol og en egnet base (fortrinnsvis natriumhydrid) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis dioksan) ved en temperatur mellom omtrent -78°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 12 timer).
Alternativt kan tilsvarende karbamat bli fremstilt ved behandling av en løsning av karbamoylklorider ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 200°C i en hensiktsemssig alkohol i mellom 1 og 240 timer (fortrinnsvis 24 timer.).
Formel IV forbindelsen hvori R<1>er Y, kan bli fremstilt ved anvendelse av metoder kjent for fagfolk innenfor dette området for å introdusere Y substituenter så som en alkyl eller alkylkoblet substituent. Fremgangsmåtene innbefatter for eksempel dannelse av amidet fra formel 111 amin og en aktivert karboksylsyre etterfulgt av reduksjon av amidet med boran i et eterholdig løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. Alternativt kan alkyl eller alkylkoblet substituent tilknyttet ved reduksjon etter kondensering av formel III amin med nødvendig karbomyl-inneholdende reaktant. Aminet kan også bli omsatt med hensiktsmessig alkykl eller arylhalid ifølge metoder kjent for fagfolk innenfor dette området.
Formel III amin og en syre (f.eks. halogensyre, svovelsyre, sulfonsyre eller karboksyslsyre, fortrinnsvis eddiksyre) blir behandlet med hensiktsmessig karbonylinneholdende reaktant i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis etanol) ved en temperatur på omtrent 0°C til omtrent 100°C (fortrinnsvis romtemperatur) i omtrent 0,1 til 24 timer (fortrinnsvis 1 time) etterfulgt av behandling med en hydridkilde (f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, fortrinnsvis natriumtriacetoksyborhydrid) ved en temperatur på otmrent 0°C til omtrent 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i 0,1 til 100 timer (fortrinnsvis 5 timer).
Amin med formel V hvori R<1>, R<2>, R<5>, R<6>,R7 og R8 er som beskrevet ovenfor og P<1>er en beskyttelsesgruppe, kan bli fremstilt fra tilsvarende forbindelse med formel IV med avbeskyttelses (P<2>) ved anvendelse av metoder kjent for fagfolk innenfor dette område, inkludert hydrogenolyse, behandling med en syre (f.eks. trifluoreddiksyre, hydrobromsyre), en base (natriumhydroksid) eller omsetning med en nukleofil (f.eks. natriummetyltiolat, natriumcyanid osv.), og for trialkylsilyletoksykarbonyl-gruppen blir et fluorid anvendt (f.eks. tetrabutylammoniumfluorid). For fjerning av en benzyloksykarbonylgruppe blir hydrogenolyse utført ved behandling av forbindelse med formel IV med en hydridkilde (f.eks. 1 til 10 atmosfærer hydrogengass, cyklo-heksen eller ammoniumformat) i nærvær av en egnet katalysator (f.eks. 5-20% palladium på karobn, palladiumhydroksid; fortrinnsvis 10% palladium på karbon) i et polart løsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol eller etylacetat; fortrinnsvis etanol) ved en temperatur mellom omtrent -78°C og omtrent 100°C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur, i 0,1 til 24 timer, fortrinnnsvis 1 time.
Forbindelser med formel VI hvor R<1>, R<2>, R<5>, R<6>, R7 og R<8>er som beskrevet ovenfor og P<1>er en beskyttelsesgruppe som beskrevet ovenfor, kan bli fremstilt fra tilsvarende amin med formel V ved forskjellige aminreaksjonsveier kjent for fagfolk innenfor dette området.
Sekundært amin med formel VI hvori R<3>er som beskrevet ovenfor, kan bli fremstilt ved anvendelse av metoder kjent for fagfolk innenfor dette området for å introdusere R<3>substituenter så som alkyl eller alkylkoblet substituent. Metodene innbefatter for eksempel dannelse av et amid fra amin med formel V og en aktivert karboksylsyre etterfulgt av reduksjon av amidet med boran i et eterholdig løsnings-middel så som tetrahydrofuran. Alternativt kan alkyl eller alkylkoblet substituent tilknyttet ved reduksjon av hensiktsmessig imin, idet imin blir dannet ved kondensering av amin med formel V ved nødvendig karbonyl inneholdende reaktant. Videre kan formel V amin blir omsatt med hensiktsmessig alkylhalid ifølge metoder kjent for fagfolk innenfor dette området.
Amidet med formel V og en syre (f.eks. halogen, svovel, sulfon eller karboksyl, fortrinnnsvis saltsyre) blir behjandlet med hensiktsmessig karbonylinneholdende reaktant i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) ved en temperatur på omtrent 0°C til omtrent 100°C (fortrinnsvis romtemperatur) i omtrent 0,1 til 24 timer (fortrinnnsvis 1 time) etterfulgt av behandling med en hydridkilde (f.eks. natrium borhydrid eller natriumcuanoborhydrid; forgrinnsvis natrium triacetoksyborhydrid) ved en temperatur på omtrent 0°C til omtrent 100 °C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i 0,1 til 100 timer (fortrinnsvis 5 timer).
Forbindelse med formel VII hvori R<1>, R<2>, R5,R6, R7 og R<8>er som beskrevet ovenfor og P<1>og P<2>er beskyttende grupper, kan bli fremstilt fra tilsvarende forbindelse med formel IV ifølge metoder kjent for fagfolk innenfor dette området; for eksempel metodene beskrevet for introduksjon av R<3>substituenten ovenfor med overføring av forbindelsen med formel V til forbindelsen med formel VI. Etter dette kan tilsvarende forbindelse med formel VI bli fremstilt fra forbindelsen med formel VII ifølge hensiktsmessig avbeskyttelse så som metodene beskrevet ovenfor for overføring av forbindelsen med formel IV til forbindelsen med formel V.
Når R<3>er H og R<4>er som beskrevet ovenfor, kan R<4>blir representert ved r<3>i formlene VI og VII i skjema I, for dermed å tilveiebringe et synteseskjema for slike forbindelser.
Ifølge skjema II kan dihydrokinolonforbindelser med formel XI hvori R<2>, R<5>, R<6>, R<7>, R8 og Y er som beskrevet ovenfor og P<1>er en beskyttelsesgruppe, bli fremstilt fra tilsvarende kinoliner med formel X ved behandling med organometalliske arter og et klorformat etterfulgt av hydrolyse.
En blanding av formel X kinolin og et overskukdd (fortrinnsvis 1,5 ekvivalenter) av en organomagnesiumart (Grignard reagens) i et ppolart aprotiksk løsningsmiddel (f.eks. dietyleter eller diklormetan; fortrinnsvis tetrahydrofuran) blir behandlet med et overskudd (fortrinnsvis 1,5 ekvivalenter) av et Y- eller P<1->klorformat ved en temperatur mellom omtrent -100°C og omtrent 70°C (fortrinnsvis -78°C) etterfulgt av oppvarming itl en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 70°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 0,1 og 24 timer (fortrinnsvis 1 time). Den resulterende blandingen blir kombinert med et overskudd (fortrinnsvis 2 ekvivalenter) av en vandig syre (fortrinnsvis 1 molar saltsyre) og omfattende blandet i mellom 0,1 og 24 timer (fortrinnsvis 1 time, eller frem til hydirolyse av intermediær enoleter blir bestemt å være fullført).
Selvfølgelig er forbindelser med formel XI forbindelser med formel XVI hvori R<1>er -C(0)OY eller P<1>er-C(0)OP<1>uten ytterligere transformasjon.
Forbindelser med formel XV hvori R<2>, R<5>, R6, R7 ogR<8>er som beskrevet ovenfor, kan blir fremstilt fra tilsvarende dihydrokinolon (hvori forbindelsen XI inneholder P<1>) med formel XI med hensiktsmessig avbeskyttelse (inklduert spontan dekarboksylering) som beskrevet for transformasjon av forbindelsen med formel IV til forbindelsen med formel V.
Forbindelser med formel XVI hvori R<1>, R<2>, R<5>, R<6>, R7 og R8 er som beskrevet ovenfor og P<1>er en beskyttelsesgruppe, kan bli fremstilt fra tilsvarende dihydrokinolon med formel XV som beskrevet for overføring av forbindelsen med formel III til forbindelsen med formel IV. I visse tilfeller hvor reagenset også har reagert på 4-posisjonen til karbonyloksygen, kan substituenten bli hensiktsmessig fjernet ved behandling med syre (f.eks. vandig HCI) eller base (f.eks. vandig natriumhydroksid).
For forbindelsen med formel XVI hvori R<1>eller P<1>er lik forbindelsen med formel XI, er en slik transformasjon som beskrevet over ikke nødvendig.
Aminforbindelser med formel VI hvori R<1>, R<2>, R<5>, R6, R7 og R<8>er som beskrevet ovenfor og P<1>er en beskkyttelsesgruppe, kan bli fremstilt fra tilsvarende dihydrokinolon med formel XVI ifølge en reduktiv amineringssekvens. Dihydrokinolon med formel XVI kan ha et overskudd (fortrinnsvis 1,1 ekvivalenter) av et R3 amin og et overskudd (fortrinnsvis 7 ekvivalenter) av en aminbase (fortrinnsvis trietyllamin) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklrometan) blir behandlet med 0,5 til 1,0 ekvivalenter (fortrinnsvis 0,55 ekvivalenter) titantetraklorid som en løsning i et egnet polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 40°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 1 til 24 timer (fortrinnsvis 12 timer). Resulterende imin med formel XII blir redusert ved behandling med et reduksjonsmiddel (fortrinnsvis natriumborhydrid) i et hensiktsmessig polart løsningsmiddel (fortrinnsvis etanol) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 80°C (fortrinnsvis romtemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 12 timer) som resulterer i en blanding av diastereomere aminer med formel VI, som generelt favoriserer transisomeren. Alternativt kan reduksjonen bli utført ved behandling av imin med formel XII direkte med et overskudd (fortrinnsvis 5 ekvivalenter) zinkborhydrid som en løsning i eter (fortrinnsvis 0,2 molar) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 40°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 12 timer) som resulterer i en blanding av en diastereomere formel VI aminer som generelt favoriserer cis isomeren.
Alternativt er aminet med formel VI hvori R<1>, R<2>, R<5>, R6, R7 og R<8>er som beksrevet ovenfor og P<1>er en beskyttelsesgruppe som kan bli fremstilt fra tilsvarende formel XVI dihydrokinoloner ved dannelse av et oksim, reduksjon og substitusjon av aminet. Dehydrokinolon i formel XVI, overskudd (fortrinnsvis 3 ekvivalenter) hydroksylaminhydroklorid og et overskudd (fortrinnsvis 2,5 ekvivalenter) base (fortrinnsvis natriumacetat) blir omsatt ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis ved tilbakeløp) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 2 timer) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis etanol). Resulterende oksim med formel XIII blir behandlet med et overskudd (fortrinnsvis 6 ekvivalenter) vandig base (fortrinnsvis 2 N kaliumhydroksid) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis etanol) og et overskudd (fortrinnsvis 4 ekvivalenter) av en nikkel-aluminium legering (fortrinnsvis 1:1 i vekt) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 0,25 og 24 timer (fortrinnsvis 1 time). Resulterende amin med formel V blir oppnådd som en diastereomerblanding (som generelt favoriserer cis isomeren).
Sekundært amin med formel VI hvori R<1>, R<2>, R<5>, R6, R7 og R<8>er som beskrevet ovenfor og P<1>er en beskyttelsesgruppe, kan bli fremstilt fra hensiktsmessig amin med formel V som beskrevet i skjema l for overføring av forbindelsen med formel V til forbindelsen med formel VI.
Ifølge skjema III kan forbindelser med formel I som beskrevet ovenfor, bli fremstilt fra hensiktsmessig forbindelse med formel VI ved omdanning til ønsket karbamat. Amin med formel VI blir følgelig behandlet med hensiktsmessig aktivert karbonat (f.eks. klorformat, dikarbonat eller karbonyldiimidazol etterfulgt av hensiktsmessig alkohol) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) i nærvær av et overskudd av amin base (fortrinnsvis pyridin) ved en temperatur mellom omtrent - 20°C og omtrent 40°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 12 timer) for å tilveiebringe forbindelse med formel I.
Hvor hensiktsmessig ifølge skjema III dersom funksjonaliteten med R<1>er inkompatibel med reaksjonen for å danne forbindelsen med formel I, kan P<1>beskyttet formel VI forbindelse blir overført til forbindelsen med formel I gjennom beskyttelses-/avbeskyttelsessekvenserog introduksjon av en ønskete substituenter. Amin i formel VI blir følgelig behandlet med hensiktsmessig reagens (f.eks. beskyttelsesgruppeforiøper, aktivert karbonat (f.eks. klorformat, dikarbonat eller karbonylimidazol) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) i nærvær av et overskudd aminbase (fortrinnsvis pyridin) ved en temepratur mellom omtrent -20°C og omtrent 40°C (fortrinnsvis omgivelsesltemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 12 timer) for å tilveiebringe forbindelsen med formel XX.
Forbindelser med formel XX hvori P<2>er til stede, kan bli oppnådd som vist i skjema I for forbindelse Imed formel VII (som har P<1>).
Aminer med formel XXI hvori R<2>, R<5>, R<6>, R7,R8og R<4>er som beskrevet ovenfor og P<2>er en beskyttelsesgruppe, kan bli fremstilt fra forbindelsen med formel XX ved selektiv avbeskyttelse av O<1>.
Når P<1>for eksempel er t-butoksykarbonyl, blir forbindelsen med formel XXI hensiktsmessig fremstilt ved behandling med en syre (fortrinnsvis trifluoreddiksyre) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis romtemperatur) i 0,1 til 24 timer (fortrinnsvis 1 time).
Forbindelser med formel I eller forbindelser med formel XXII (hvori R<1>er som beskrevet ovenfor) kan bli fremstilt fra tilsvarende amin med formel XXI (hvori R<4>eller P<2>er til stede) ved forskjellige aminreaksjonsveier kjent for fagfolk innenfor dette området; for eksempel bli beskrevet i skjema I for overføring av forbindelse med formel III til forbindelsen med formel OV.
Aminer med formel XXIII kan bli fremstilt fra forbindelser med formel XXII ved egnet avbeskyttelse. Når P<2>for eksempel er benzyloksykarbonyl, blir forbindelsen med formel XXII fremstilt ved behandling med et overskudd av en hydridkilde (f.eks. cykloheken, hydrogengass eller fortrinnsvis ammoniumformat) i nærvær av 0,01 til 2 ekvivalenter (fortrinnsvis 0,1 ekvivalent) av en egnet katalysator (fortrinnsvis 10% palladium på karbon) i et polart løsnignsmiddel (fortrinnsvis etanol) ved en temperatur mellom 0°C og 100°C (fortrinnsvis romtemperatur) i 0,1 til 24 timer (fortrinnsvis 1 time).
Forbindelsen med formel l hvori R4 er som beskrevet ovenfor, kan bli fremstilt ved anvendelse av metoder beskrevet for omdanning av forbindelsen med formel VI til forbindelsen med formel I i skjema III ovenfor.
Ifølge skjema IV er forbindelser med formel V hvori R<1>, R<2>, R<5>, R6, R7 og R<8>er som beskrevet ovenfor og R<6>er en eterkoblet gruppe, bli oppnådd fra kinoloner med formel XXX som har en OP<3>gruppe, hvori P<3>er en beskyttelsesgruppe, i R<6>posisjon ved anvendelse av følgende metoder. På en analog måte kan i tillegg slike fremgangsmåter bli anvendt for å fremstille tilsvarende forbindelser hvori R<5>, R<7>eller R6 er en eterkoblet gruppe begynnende fra tilsvarende formel XXX forbindelse som har enOP<3>gruppe med enten R<5>, R<7>eller R<8>posisjonene.
Kinolon med formel XXX blir kombinert med hydroksylaminhydroklorid og en mineralbase (fortrinnsvis natriumacetat) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis etanol) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis ved tilbakeløp) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 2 timer) for å tilveiebringe oksimet med formel
XXXI.
Oksimet med formel XXXI blir behandlet med et overskukdd (fortrinnsvis seks ekvivalenter) av en vandig base (fortrinnsvis 2 N kaliumhydroksid) og et overskudd (fortrinnsvis fire ekvialenter) av en nikkel-aluminiumlegering (fortrinnsvis 1:1 i vekt) i et polarlt lønsintsmiddel (fortrinnsvis etanol) ved en temperatur omtrent 0°C og 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 0,25 og 24 timer (fortrinnsvis 2 timer) for å femstille tilsvarende amin med formel XXXII. Om nødvendig kan P<3>beskyttelsesgruppen bli fjernet ved anvendelse av standard metoder dersom oksim-transformasjon ikke resulterer i en slik spaltning.
Alternativt kan forbindelsen med formel XXX bli avbeskyttet (fjerning av P<3>) ved metoder kjent for fagfolk innenfor dette området for dannelsen av oksim med formet XXXI (hvori P<3>er H) som deretter kan bli redusert for å danne min med formel
XXXII.
- Forbindelsen med formel V hvori R6 er en oksykoblet gruppe, kan bli fremstilt ved behandling av alkohol med formel XXXII under for eksempel Mitsunonu-betingelser. Feno med formel XXXII blir behandlet med et fosfin (fortrinnsvis trifenylfosfin) og et azodikarboksylat (fortrinnsvis bis-(N-metylpiperazinyl)azodikarboks-amid) og nødvendig alkohol i et polart lønsingsmiddel (fortrinnsvis benzen).
Selvfølgelig kan i skjemaene I og II resulterende formel V forbindelse bli overført til formel VI forløpere for formel I forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Alternativ er forbindelsen med formel XX hvori R<6>er en eterkoblet gruppe og hvoriR<1>,R<2>, R3 og R<4>er som beskrevet ovenfor og P<1>og P<2>er beskyttelsegrupper, bli fremstilt fra alkoholer med formel XXXII som beskrevet nedenfor. I tillegg kan slike fremgangsmåter på en analog måte bli anvendt for å fremstille tilsvarende forbindelser hvori R<5>, R7 eller R<8>er en eterkoblet gruppe begynnende fra tilsvarende forbindelse med formel XXXII og deretter til slutt forbindelse med formel XXX (dvs. forbindelsen med formel XXX som har en P<3>0- ved enten R<5>, R7 eller R<8>posisjonene).
Sekundært amin med formel XXXIII hvori R<3>er som beskrevet ovenfor, kan bli fremstilt fra tilsvarende forbindelse med formel XXXII ifølge metoder i skjema I beskrevet overfor for anvending av forbindelsen emd formel V til forbindelsen med formel VI.
Forbindelser med formel XXXIV hvor R<4>er som beskrevet ovenfor, kan bli fremstilt fra aminer med formel XXXIII ifølge metoder analoge med de som er beskrevet i skjema III for transformasjon av forbindelsen med formel VI til forbindelsen med formel I.
Fenol med formel XXXV kan bli selektivt avbeskyttet for eksempel når R4C>2CO- er til stede ved behjandling av karbonat med formel XXXIV med kaliumkarbonat i et polart løsnignsmiddel (fortrinnsvis metanol) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis omgivelsestemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 12 timer).
Tilsvarende XX etere kan bli fremstilt fra fenol med formel XXXV for eksempel ved Mitsunobu-betingelser beskrevet ovenfor for omdanning av forbindelser med formel XXXII til forbindelser med formel V.
Selvfølgelig vil fagfolk innenfor dette området bemerke at fenol kan bli derivatisert til forskjellige funksjonelle grupper ved anvendelse av standard metoder, for eksempel som beskrevet i March eller Larock, eller ved omdanning til tilsvarende triflat for anvendelse i forskjellige reaksjoner som involverer overgangsmetall-katalysering.
Til tross for at følgende beskrivelse i skjema V er rettet mot modifikasjoner av R<6>posisjonen (R<6>posisjonen beskrevet i formel I ovenfor), vil fagfolk bemerke at analoge metoder kan gjelde for R<5>, R7 ogR<8>posisjonene.
Ifølge skjema V er alkohol med formel LI hvori R<1>, R<2>, R<5>, R6,R7og R<8>er som beskrevet ovenfor, P<1>og P<2>er beskyttelsesgrupper og X<1>er en koblingsgruppe hvori et karbon (f.eks. metylen) er direkte koblet til karbonylgruppen som kan bli fremstilt fra tilsvarende ester (hvori R<12>er en hensiktsmessig alkylgruppe) ved reduksjon.
Ester med formel L blir følgelig behandlign med natriumborhydrid/metanol eller et boran-dimetylsulfidkompleks i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis tetrahydrofuran) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis ved tilbakeløp) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 3 timer).
Forbindelser med formel LII hvori R<1>, R<2>, R3R4,R5, R7 og R<8>er som beskrevet ovenfor, P<1>og P<2>er beskyttelsesgrupper og hvori R6 posisjonen innbefatter en alkylhalidfunksjonalitet, kan bli fremstilt fra tilsvarende alkohol med formel LI ved behandling med et trialkylfosfin (fortrinnsvis trifenylfosfin) og et dihalogen (f.eks. brom) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) ved en temperatur mellom omtrent -78°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis 0°C) i mellom 0,1 og 10 timer (fortrinnsvis 0,5 timer) etterfulgt av oppvarming til romtemperatur i mellom 0,1 og 10 timer (fortrinnsvis 3 timer).
Forbindelser med formel Lill hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5, R7 og R<8>er som beskrevet ovenfor, P<1>og P<2>er beskyttelsesgrupper, R<6>posisjonen innbefatter eter eller tioetergrupper (dvs. Y<1>er S eller O) og R<13>er en karbonkoblet substituent, kan bli fremstilt ved behandling av lakylhalid med formel LII i et polart løsnignsmiddel (fortrinnsvis N.N-dimetylformamid) med nødvendig alkoksid eller tioalkoksid ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis ved romtemperatur) i mellom 1 og 24 timer (fortrinnsvis 6 timer).
Alternativt kan eter og tioetere med formel Lill bli fremstilt ved behandling med tilsvamede alkoholer med formel LIV og tioler (dvs. Y<1>er S eller O), hvori X<1>er en substituent koblet direkte gjennom karbon til metylengruppen, med en base (fortrinnsvis natriumhydrid) og nødvendig aikyleringsmiddel i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis N.N-dimetylformamid) ved en temperatur mellom 0°C og 100°C (fortrinnsvis ved romtemperatur) i mellom 1 og 50 timer (fortrinnsvis 18 timer).
Forbindelser med formel LV hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5, R7 og R<8>er som beskrevet ovenfor, P<1>og P<2>er beskyttelsesgrupper, R6 posisjonen innbefatter alkylhalider (f.eks. fluorider) og X<1>er en substituent som er karbon koblet direkte til metylengruppen, kan bli fremstilt ved behandling av tilsvarende alkohol med formel LI med et halogeneringsmiddel. Foreksempel blir alkoholen behandlet med et fluorineringsmiddel (fortrinnsvis dietylaminosvoveltrifluor) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis 1,2-diklorean) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og 100°C (fortrinnsvis 80°C) i mellom 0,1 og 10 timer (fortrinnsvis 0,75 timer).
Amidforbindelser med formel LVII hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>,R<7>og R<8>er som beskrevet ovenfor, P<1>og P<2>er beksyttelsesgrupper og hvori R<6>innbefatter en amidfunksjonalitet (slik at X er en substituent som er karbonkoblet direkte til karbonylgruppen ogR10og R<11>er substituenter valgt for å tilveiebringeR<6>substituent definert ovenfor), kan bli fremstilt fra tilsvarende karboksylsyre med formel LVI som deretter kan bli fremstilt fra tilsvarende karboksylester med formel L.
Ester med formel L blir behandlet med et vandig hydroksid (fortrinnsvis litium, natrium eller kalium) i et polart lønsingsmiddel (fortrinnnsvis tetrahydrofuran og/eller natrium eller metanol) ived en temperatur mellom otmrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis romtemperatur) i mellom 0,1 og 100 timer (fortrinnsvis 1 time).
Amid med formel LVI I kan bli fremstilt fra tilsvarende ysre med formel LVI ved standard metoder. Omdanning av karboksylsyren til syrekloridet ved oppløsning av syren i tionylklorid og opprettholdelse av løsningen ved en temperatur mellom 0°C og omtrent 80°C (fortrinnsvis sved tilbakeløp) i mellom 0,1 og 24 timer (fortrinnsvis 1 time) ved avdampning av tionylklorid i overskudd er foretrukket. Dette trinnet er etterfulgt av behandling av resulterende syrekloridrest i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) med hensiktsmessig amin valgt for å tilveiebringe amidfunksjonaliteten, og eventuelt aminbase (fortrinnsvis metylamin) ved en temperatur mellom omtrent -78°C og omtent 100°C (fortrinnsvis romtemperatur) i mellom 0,1 og 100 timer (fortrinnsvis 1 time).
Til tross for at følgende beskrivelse i skjema VI er rettet mot modifikasjoner av R<8>posisjonen, vil fagfolk innenfor dette området bemerke at analoge metoder kan bli anvendt på R<5>,R<6>og R7 posisjonene.
Ifølge skjema VI er forbindelsen med formel LXII hvori R<1>, R<2>, R3, R4, R5 og R<7>er som beskrevet ovenfor og P<1>og P<2>er beskyttelsesgrupper, kan bli fremstilt fra tilsvarende formel LX forbindelse ved nitrering. Forbindelse med formel LX blir behandlet med nitrosyltriflat i et halogenert løsningsmiddel, så som diklormetan ved en temperatur på omtrent -78°C til omtrent 0°C i omtrent 0,5 timer til omtrent 3 timer etterfulgt av oppvarming til omgivelsestemperatur.
Amin med formel LXII hvori R<1>, R<2>, R3,R4, R5 og R7 er som beskrevet ovenfor og P<1>og P<2>er beskyttelsesgrupper, kan bli fremstilt fra tilsvarende forbindelse med formel LXI ved reduksjon. Forbindelse med formel LXI blir hydrogenert ved behandling med hydrogengass inærværav en edelmetallkatalysator (f.eks. palladium på karbon) i et polart løsnignsmiddel så som metanol ved en temperatur på omtrent 0°C til omtrent 100°C i omtrent 1 til 24 timer ved forhøyet trykk (f.eks. 1 til 3 atmosfærer).
Forbindelsen med formel LXIII hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<7>er som beskrevet ovenfor, P<1>og P<2>er beskyttende grupper og R<8>er en aminkoblet funksjonalitet, kan bli fremstilt fra tilvarende formel LXII.
Amin med formel LXII blir derivatisert ved å følge prosedyrer som er analoge med de som er beskrevet i skjema I for omdanning av forbindelsen med formel III til forbindelsen med formel IV.
Forbindelsen med formel LXIV hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og R7 er som beskrevet ovenfor og P<1>og P<2>er beskyttelsesgrupper som kan bli fremstilt fra tilsvarende forbindelse med formet LXII. Amin med formel LXII blir behandlet med t-butylnitrat og vannfri kobberhalid i et polart løsningsmiddel ved en temperatur på 30°C til omtrent 100°C i omtrent 1 time til omtrent 24 timer.
Fagfolk innenfor dette området vil selvfølgelig forstå at halidet kan bli derivatisert i forskjellige grupper ved anvendelse av standard metoder, for eksempel som beskrevet i Larock eller March.
Ifølge skjema VII er heterocykler med formel LXXI hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og R<8>er som beskrevet ovenfor,P<1>og P<2>er beskyttelsesgrupper og R<20>er en nitrogeninneholdende heterocyklisk gruppe kondensert til kinolinringstrukturen, som kan bli fremstilt fra forbindelsen emd formel LXX, hvori P<3>er en beskyttelsesgruppe, ved selektiv avbeskyttelse.
Når P<3>er for eksmepel benzyloksykarbonyl, blir forbindelsen emd formel LXX hensiktsmessig spaltet for å tilveiebringe forbindelsen med LXXI ved behjandling med en hydrogenkilde (fortrinnsvis 3 atmosfærer hydrogengass) i nærvær av en egnet katalysator (fortrinnsvis 10% palladium på karbon) i et polart løsningsmiddel (fortrinnsvis etanol) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis romtemepratur) i 0,1 til 24 timer (fortrinnsvis 1 time).
Forbindelser med formel LXXI I hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5og R<8>er som beskrevet ovenfor,P<1>ogP<2>er beskyttende grupper, R<20>er en nitrogeninneholdende heterocyklisk gruppe kondensert til kinolinringstrukturen, og "substituenten" er valgt for å tilveiebringe ønskete forbindelser beskrevet ovenfor, kan bli fremstilt fra korresponderende formel LXXI amin ved forskjellige aminreaksjonsveier kjent for fagfolk innenfor dette området; for eksempel de som er beskrevet i skjema l for overføring av formel III forbindelser til formel IV forbindelser.
Forbindelser med formel LXX kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåtene beksrevet i skjemaene l, II og III. For eksempel i skjema II blir kinoliner med formel X dannet ved fremgangsmåter kjent for fagfolk innenfor dette området fra arylaminer med formel II hvori R<5>og R<6>, R<6>ogR<7>eller R<7>og R<8>omfatter en ring som beskrevet ovenfor. Disse bicykliske arylaminene blir også syntetisert ved forskjellige metoder kjent for fagfolk innenfor dette området. Slike bicykliske arylaminer blir anvendt i sekvensen og transformasjoner som illustrert skjkemaene I og III for å fremstille ønskete forbindelser.
Forbindelser med formel LXX kan også bli oppnådd fra forbindelser med formel I, hvori R5 ogR<6>, R6 ogR<7>, eller R7 og R<8>inneholder funksjonalitet som kan underkastes cyklisering, for eksempel ifølge skjema VIII, som dermed danner den ønskete ringen ved anvendelse av fremgangsmåter kjent for fagfolk innenfor dette området for å cyklisere slike substituenter.
For eksempel blir forbindelsen med formel LXXXII ifølge skjema VIII omsatt med P<3>NH2for å tilveiebringe P<3>beskyttet isoindolin.
Ifølge skjema VIII blir formel LXXX diester redusert ifølge tilsvarende formel LXXXI dialkoholer ifølge metoder analoge med de som er beskrevet i skjema V for transformasjon av formel L forbindelser til formel LI forbindelser. Aktivering av disse alkoholene for elektrofilt angrep kan bli oppnådd ifølge et antall standard metoder, så som omdanning til et halid eller sulfonat (fortrinnsvis omdanning til formel LXXXII bis-bromid ved behandling med to ekvivalenter dibromtrifenylfosforan). Dannelse av formel LXXXI 11 tiacykle kan bli oppnådd ved behandling av bis-bromid med et sulfid (fortrinnsvis natriumsutfid) i et vandig/organisk ikke blandbart løsningsmiddelsystem (fortrinnsvis en vann- og tuoluenblanding) inneholdende en egnet faseoverførings-katalysator (fortrinnsvis trietylheksylammoniumbromid) ved en temperatur på mellom 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis romtemperatur) i mellom 1 og 100 timer (fortrinnsvis 12 timer).
Oksygenheterocykler med formel LXXXIV kan bli dannet ved dannelse av standard forestringsmetoder som inkluderer en nukleofil forflytningsreaksjon med et hensiktsmessig bis-elektrofil fra tilsvarende forbindelse med formel LXXXII. For eksempel kan dannelse av oksacyklen bli oppnådd ved behandling av et bis-bromid i et vandig ikke blandbart løsningsmiddel (fortrinnsvis benzen) med en vandig hydroksidløsning (fortrinnsvis 30% natriuimhydroksid) inneholdende en egnet faseoverføringskatalysator (fortrinnsvis benzyl tri-n-butylammoniumklorid) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (fortrinnsvis 80°C) i mellom 1 og 100 timer (fortrinnsvis 4 timer).
Formel LXXXV og LXXXVI laktoner, hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<8>er som beskrevet ovenfor og P<1>og P<2>er beskyttelsesgrupper, kan bli dannet ved anvendelse av standard laktoniseringsmetoder som innbefatter en oksidativ cyklisering av korresponderende dialkohbol med formel LXXXI. En egnet bis-alkohol ble behandlet med et oksideringsmiddel (fortrinnsvis pyridiniumklorkromat) i et polart aprotisk løsningsmiddel (fortrinnsvis diklormetan) ved en temperatur mellom omtrent 0°C og omtrent 100°C (hensiktsmessig romtemperatur) i mellom 1 og 100 timer
(fortrinnsvis 24 timer) for å danne en blanding av formel LXXXV og LXXXVI laktoner som kan bli separert ifølge standard metoder.
Glykosider blir fremstilt ved omsetning av alkoholen og et karbohydrat i et inert løsningsmiddel så som toluen i nærvær av syre. Typisk blir vann dannet i reaksjonen fjernet når det blir dannet, som beskrevet ovenfor. En alternativ prosedyre er omsetning av alkoholen med et egnet beskyttet glykosylhalid i nærvær av base etterfulgt av avbeskyttelse.
N-(l-hydroksyalkyl) amider, N-(1-hydroksy-1-(alkoksykarbonyl)metyl) amider kan bli fremstilt ved omsetning av opphavsamidet med hensiktsmessig aldehyd under nøytrale eller basiske betingelser (f.eks. natriumetoksid i etanol) ved tempera-turer mellom 25 og 70°C. N-alkoksymetyl eller N-1-(alkoksy)alkyl derivater kan bli oppnådd ved omsetning av den N-usubstituerte forbindelsen med nødvendig alkylhalid i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel.
Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan også bli anvendt sammen med andre farmasøytiske midler (f.eks. LDL-kolesterolreduserende midler, triglycerid-reduserende midler) for behandling av sykdommen/tilstander beskrevet heri. De kan for eksempel bli anvendt i kombinasjon med kolesterolsynteseinhibitorer, kolesterol-absorpsjonsinhibitorer, MTP/Apo B sekresjonsinhibitorer og andre kolesterolreduserende midler så som fibrater, niacin, ione-bytteharpikser, antioksidanter, ACAT inhibitorer og gallesyresekvestranter. Ved kombinasjonsterapibehandling blir både forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen og andre medikamentterapier admini strert til pattedyr (f. eks. mennesker, hannkjønn eller hunnkjønn) ved konvensjonelle metoder.
En hvilken som helst HMG-CoA reduktaseinhibitor kan bli anvendt sammen med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen HMG-CoA reduktaseinhibitor refererer til forbindelser som inhiberer bioomdanning av hydroksymetylgtutarylcoenzym A til mevalonsyre katalysert av enzymet HMG-CoA reduktase. En slik inhibisjon blir lett bestemt av fagfolk innenfor dette området ifølge standard analyser (f.eks. Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509 og referanser sitert deri). Forskjellige av disse forbindelsene er beskrevet og angitt nedenfor, men andre HMG-CoA reduktaseinhibitorer vil være kjent for fagfolk innenfor dette området. US patent nr. 4,231,938 (beskrivelsen er herved inkorporert som referanse) beskriver visse forbindelser isolert etter dyrking av en mikroorganisme som hører til slekten Aspergillus, så som lovastatin. Også US pat. nr. 4,444,674 (beskrivelsen er herved inkorporert som refeanse) beskriver syntetiske derivater av ovennevnte forbindelser, så som simvastatin. Videre beskriver US pat. nr. 4,739,973 (beskrivelsen er inkorporert heri som referanse) visse substituerte indoler, så som fluvastatin. Også US pat. nr. 4,346,227 (beskrivelsen er inkorporert heri som referanse) beskriver ML-236B derivater, så som pravastin. EP-491226A (beskrivelsen er inkorporert heri som referanse) beskriver visse pyridyldihydroksyheptensyrer, så som rivastatin. I tillegg beskriver US pat. nr. 5,273,995 (beskrivelsen er inkorporert heri som referanse) visse 6-[2-(substituert-pyrrol-1-yl)-alkyl]pyran-2-oner så som atorvastatin.
En hvilken som helst MPT/Apo B sekresjons (mikrosomalt triglycerid-overføringsprotein og/eller apolipoprotein B) inhibitor kan bli anvendt sammen med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen MTP/Apo B sekresjonsinhibitor refererer til forbindelser som inhiberer sekresjon av triglycerider, kolesterylester og fosfolipider. En slik inhibisjon blir lett bestemt av fagfolk innenfor dette området ifølge standard analyser (f.eks. Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). Forskjellige av disse forbindelser er beskrevet og referert til nedenfor, men andre MTP/Apo B sekresjonsinhibitorer vil være kjent for fagfolk innenfor dette området.
WO 96/40640 og WO 98/23593 er to eksempelvise publikasjoner.
Følgende MTP/Apo B sekresjonsinhibitorer er for eksempel spesielt nyttige: 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre [2-(1 H-[1,2,4]triazol-3-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid;
4*-trifluormetylbifeny1-2-karboksylsyre [2-(2-acetylaminoetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6]-amid;
(2-{6-[(4'-trifluormetylbifenyt-2-karbonyl)-amino]-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2 karbaminsyremetylester;
4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre [2-{1 -H-imidazol-2-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid;
4,-trifluormetylbifeniyl-2-karboksylsyre [2-(2,2-difenyletyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid; og
4,-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre [2-(2-etoksyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl]-amid.
Utgangsmaterialer og reagenser for ovennevnte formel I forbindelser er også lett tilgjengelige eller kan lett bli syntetisert av fagfolk innenfor dette området ved anvendelse av konvensjonelle metoder innen organisk syntese. Mange av forbindelsene anvendt heri er relatert til eller avledet fra forbindelser som det er stor vitenskapelig interesse for og kommersielt behov for, og dermed er mange av disse forbindelsene kommersielt tilgjengelige eller beskrevet i litteraturen eller blir lett fremstilt fra andre vanlig tilgjengelige forbindelser ifølge metoder som er beskrevet i litteraturen.
Noen av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen eller mellomprodukter har i deres syntese asymmetriske karbonatomer og er derfor enantiomerer eller diasteromerer. Diasteromere blandinger kan bli separert til deres individuelle diasteromerer på grunnlag av deres fysisk kjemiske forskjelliger ifølge metoder kjent per se, for eksempel ved kromatografi og/eller fraksjonskrystallisering. Enantiomerer kan bli separert ved for eksempel chiral HPLC metoder eller omdanning av denne enantiomere blandingen til en diasteromer blanding med omsetning med en hensiktsmessig optisk aktiv forbindelse (f.eks. alkohol), separering av diateromerene og omdanning (f.eks. hydrolysering) av individuelle diastereomerertil tilsvarende rene enantiomerer. En enantiomerblanding av forbindelse med formel I eller et mellomprodukt i deres syntese som inneholder en sur eller basisk gruppe, kan bli separert i deres omgivende rene enantiomerer ved å danne et diasteromerisk salt med en optisk ren chiral base eller syre (f.eks. 1-fenyiletylamin eller tatarsyre) og separering av diasteromerene ved fraksjonskrystallisering etterfulgt av nøytralisering for å bryte salter, for dermed å danne tilsvarnede rene enantiomerer. Alle slike isomrer, inkludert diasteromerer, enantiomerer og blandinger derav, er å betrakte som en del av denne oppfinnelsen. Noen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er også atropisomerer (f.eks. substituerte biaryler) og er betraktet som del av denne oppfinnelsen.
Mer spesifikt kan forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen bli oppnådd i enantiomer enriket form ved oppløsning av racematet av den endelige forbindelsen eller et mellomprodukt i deres syntese (fortrinnsvis sluttforbindelse) ved anvendelse av kromatografi (fortrinnsvis høytrykksvæskekromatografi (HPLC) på en asymmetrisk harpiks (fortrinnsvis Chiralcel™ eller OD [oppnådd fra Chiral Techologies, Exton, Pennsylvania] med en mobil fase bestående av et hydrokarbon (fortrinnsvis heptan eller heksan) inneholdende mellom 0 og 50% isopropanol (fortrinnsvis mellom 2 og 20%) og mellom 0 og 5% av et alkyklamin (fortrinnsvis 0,1% dietylamin). Konsentrering av produktinneholdende fraksjoner tilveiebringer ønskete materialer.
Noen av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen er sure, og de danner et salt med farmasøytisk akspetabelt kation. Noen av forbindelsene med formel I ifølge denne oppfinnelsen er basiske, og de danner et salt med et farmasøytisk akseptabelt anion. Alle slike salter hører inn under rammen av denne oppfinnelsen, og de kan bli fremstilt ved konvensjonelle metoder så som kombinering av sure og basiske deler, vanligvis i et støkiometrisk forhold, i enten et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig metidum, etter behov. Saltene blir isolert ved filtering, ved presipitering med et ikke-løsningsmiddel etterfulgt av filtrering, ved avdampning av løsningsmidlet eller når det gjelder vandige løsninger, ved lysofilisering, etter behov. Forbindelsene kan bli oppnådd i krystallinsk form ved oppløsning i et hensiktsmessig løsnings-middeler) så som etanol, heksaner eller vann/etanolblandinger.
I tillegg, når forbindelser ifølge formel I ifølge oppfinnelsen danner hydrater eller solvalter, er det også inn under rammen av oppfinnelsen.
Forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen, salter av slike forbindelser er alle tilpasset for terapeutisk anvendelse som midler som inhierer kolesterolesteroverføringsproteinaktiviteten i pattedyr, spesielt mennesker. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen forhøyer dermed plasma HDL kolesterol, dets assosierte komponenter og funksjoner utført av dem i pattedyr, spesielt mennesker. I kraft av deres aktivitet, produserer disse midlene også plasmanivåene av triglycerider, VLDL kolesterol LDL kolesterol og deres assosierte komponenter i pattedyr, spesielt mennesker. Disse forbindelsene er følgelig nyttige for behandling og korreksjon av forskjellige dyslipidemier observert å være assosiert med utvikling og forekomst av aterosklerose og kardiovaskulær sykdom, indkluert hypoalfalipoproteinemt, hyperbetalipoproteinemi, hypertriglyceridemi og familal-hyperkolesterolemi.
Videre, introduksjon av et funksjonelt CETP gen i et dyr som mangler CETP (mus) resulterer i reduserte HDL nivåer (Agellon, L. B., et al: J. Biol. Chem. (1991) 266:10796-10801.) og øke mottakeligheten for atherosklerose (Marotti, K. R., et al: Nature (1993) 364: 73-75). Inhibisjon av CETP aktiviteten med et inhibitorisk antistoff øker HDL-kolesterol i hamster (Evans. G. F. et al: J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645.) og kanin (Whitlock, M. E. et al: J. Clin. Invest. (1989) 84:129-137). Sukppresjon av øket plasma CETP ved intravenøs injeksjon med antisens oligodeoksynukleotider mot CETP mRNA reduserer aterosklerose i kolesterol-fårete kaniner (Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem. (1998) 273; 5033-5036.). Det er viktig at humane individer som mangler plasma CETP på grunn av en genetisk mutasjon innear betydelig forhøyete plasma HDL-kolesterolnivåer og apolipoprotein A-I, hoved apoproteinkomponent til HDL. Videre demonstrerer i tillegg de fleste betydelig redusert plasma eller delkolesterol og apolipoprotein B (hoved apolipoprotein-komponent itl LDL. (Inazu, A., Brown, M.L. Hesler, C.B. et al: N, Engl. J. Med. (1990) 323: 1234-1238).
På grunn av den negative korrelasjonen mellom nivåer av HDL kolesterol og HDL assosierte lipoproteiner, og den positive korrelasjonen mellom triglycerider, LDL kolesterol og deres assierte apolipoproteiner i blodet med utvkling av kardiovaskulære, cerebral vaskulære og perifere vaskulære sykdommer, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I, og salter av slike forbindelser, på grunn av deres farmakologiske virkning, nyttige for forhindring, vurdering og/eller regresjon av aterosklerose og assosierte sykdomstilstander. Dette innbefatter kardiovaskulære forstyrrelser (f.eks. angina, hjerteischemi og myokardialt infarkt), komplikasjoner forårsaket av kardiovaskulære sykdomsterapier (f.eks. reperfusjonsskade og angioplastisk restenose) hypertensjon, slag og aterosklerose assosiert med organtransplantasjon.
På grunn av de fordelaktige effektene som ofte er assosiert med forhøyete HDL nivåer, gir et middel som inhiberer CETP aktivetien i mennesker, på grunn av dets HDL forøkte evne verdifulle trekk ved terapi i et antall andre sykdomsområder i tillegg.
På grunn av evnen som forbindelser med formel I ifølge denne oppfinnelsen, og salter av slike forbindelser har til å endre lipoproteinsammensetningen via inhibisjon av kolesterolesteroverføring, kan de anvendes for behandling av vaskulære komplikasjoner assosiert med diabetes. Hyperlipidemi er til stede i de fleste individer med diabetes mellius (Howard, B. V. 1987, J. Lipid Res. 28, 613). Selv i nærvær av normale lipidnivåer opplever individer med diabetes en høyere risiko for kardiovaskulær sykdom (Kannel, W. B. og McGee, D. L. 1979. Diabets Care 2,120). CETP-mediert kolesterylesteroverføring er kjent for å være unromalt forøket i både insulin-avhengig (Bagdade, J. D., Subbaiah, P. V. og Ritter, M. C, 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21,161) og ikke-insulinavhengig diabetes (Bagdade J. D. Ritter, M, C. Lane, J. og Subbaiah, 1993. Atherosclerosis 104, 69). Det er blitt foreslått at den normale økningen i kolesteroloverføring resulterer i forandringer i lipoproteinsammensetningen, spesielt for VLDL og LDL, som er mer aterogene (Bagdade, J. D., Wagner, J. K. Rudel, L.L. og Clarkson, T. B. 1995, J. LipidRes. 36, 759). Disse forandringer blir ikke nødvendigvis observert i løpet av rutinemessig lipidskrining. Foreliggende oppfinnelse er følgelig nyttig for redusering av risikoen for vaskulære komplikasjoner som et resultat av en diabetisk tilstand.
De beskrevne midlene er nyttig for behandling av fedme. I både mennesker (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G, og McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research, 36 (12): 2551-61) og ikke-humane primater (Quinet, E., Tall, A., Ramarkishnan, R. ogRudel, L., 1991. Journal of Clinicat Investigation. 87 (5): 1559-66) mRNA for CEPYTP blir uttrtykt i høyere nivåer i adiposvev. Adiposmessage øker med tilføring av fett (Martin. L. J. Connelly, P. W. Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z, J., Maguire, G., Wuinet, E., Tall, A.R., Marcel, Y. L. og McPherson, R., 1993. Journal of Lipid research. 34 (3): 437-476) og blir translatert tit funksjonelt trasnferprotein og bidrar gjennom sekresjon i betydelig grad til plasma CET>P nivåer. I human adipocyter blir hovedmengden av kolesterol gitt av plasma LDL og HDL (Fong, B. S., og Angel, A., 1989. Biochimica et Biopysica Acta. 1004 (1): 53-60). Opptak av HDL kolesterylester er stort sett avhengig av DETP (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H.. Milne, R. og McPherson, R., 1997. Journal of Biologicai Chemistry. 272 (38):23572-7). Denne evnen som CETP har til å stimulere HDL kolesterylopptak, sammen med forsterket binding av HDL til adipocyter i fete individer (Jimenez, J. G., Fong, B., Julien, P., Despres, J. P., Rotstein, L., og Angel, A., 1989. International Journal ofobesity. 13 (5):600-709) foreslår en rolle for CETP, ikke bare for dannelse av lav HDL fenotype for disse individene, men også for utvikling av fedme i seg selv ved å fremme kolesterolakkumulering. Inhibitorer av CETP aktivitet som blokkerer denne prosessen, virker derfor som nyttige adjuvants i diett-terapi for å forårsake vektreduksjon.
CETP inhibitorer er nyttige for behandling av betennelse grunnet Gram-negativt sepsis og septisk sjokk. Den systemiske toksisiteten til Gram-negativt sepsis er stort sett forårsaket av endotoksin, et lipopolysakkarid (LPS) frigjort fra den ytre overflaten av bakterier som forårsaker en omfattende inflammatorisk respons. Lipopolysakkarider kan danne komplekser med lipoproteiner (Ulevitch, R. J., Johhston, A.R., og Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). In vitro studier har demonstrert at binding av LPS til HDL i vesentlig grad reduserer produksjonen og frigjøring av mediatorer ved betennelse (Ulevitch, R. J., Johhston, A. R., 1978. J. Clin. Invest. 62,1313-24). In vivo studier viser at transgene mus som uttrykker humant apo-AI og forhøyete HDL nivåer, blir beskyttet av septisk sjokk (Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M. og Rubin, A. L. 1993. Proe. Nati. Acad. Sei. 90,12044-44). Administrering av gjenopprettet HDL til mennesker eksponert for endotoksin resutlerer i en redusert inflammatorisk respons (Pajkrt, D., Doran, J. E., Koster, F., Lerch, P. G., Arnet, B., van der Poll, T. ten Cate, J. W. og van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). CETP inhibitorer svekker ved at de øker HDL nivåene utviklingen av betennelse og septisk sjokk.
Anvendelse av forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen, deres promedikamenter og salter av slike forbindelser og promedikamenter som medisinske midler for behandling av ovenenvnte sykdom/tilstand i pattedyr (f.eks. mennesker, hannkjønn eller hunnkjønn) er demonstrert ved aktiviteten til forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen i konvensjonelle analyser og in vivo analyser beskrevet nedenfor, in vivo analysen (med hensiktsmessig modifikasjoner som er kjent for fagfolk) kan bli anvendt for å bestemme aktiviteten av andre lipid eller triglycerid kontrollerende midler samt forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Kombinasjonsprotokollen beskrevet nedenfor er nyttig for demonstrering av anvendbarheten av kombinasjoner av lipid og triglyceridmidler (f.eks. forbindelsene ifølge oppfinnelsen) beskrevet heri. Slike analyser tilveiebringer også et middel hvorved aktiviteter av forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen, deres promedikamenter og salter av slike forbindelser og promedikamenter (eller andre midler beskrevet heri) kan bli sammenlignet med hverandre og med aktivitetene til andre kjente forbindelser. Resultater av disse sammenligningene er nyttige for å bestemme doseringsnivåer i pattedyr, inkludert mennesker, for behandling av slike sykdommer.
Følgende protokoller kan selvfølgelig bli variert av fagfolk innenfor dette området.
Hyperalfakolesterolemisk aktivitet til forbindelser med formel I kan bli bestemt ved å vurdere effekten av disse forbindelsene på virkningen av kolesterylester-overføringsprotein ved å måle det relative overføringsforholdet til radjomerkete lipider mellom lipoproteinfraksjoner, vesentlig som tidligere beskrevet av Morton i J. Biol. Chem. 256,11992,1982 og av Dias i Clin. Chem 34. 2322,1968.
CEPT IN VITRO ANALYSER
Nedenfor følger en kort beskrivelse av analysen av kolesterylesteroverføring i humant plasma ( in vitro) og dyreplasma ( eks vivo) ; CETP aktivieten i nærvær eller fravær av medikament blir vurdert ved å bestemme overføring av<3>H-merket kolesteryloleat (CO) fra eksogen spor HDL til ikke HDL lipoprotein fraksjon i humant plasma, eller fra<3>H-merket LDL til HDL fraksjonen i transgent museplasma. Merkete humane lipoproteinsubstrater ble dannet i likhet med metoden beskrevet av Morton hvori endogen CETP aktivitet i plasma blir anvendt for å overføre<3>H-CO fra fosfolipidliposomert.il alle lipoproteinfraksjoneen i plasma.<3>H-merket LDL og HDL blir deretter isolert ved sekvenseiell ultrasentrifugering ved tetthetskutt på 1,019-1,063 og 1,10-1,21 g/ml. For aktivitetsanalysen blir<3>H-merket lipoprotein tilsatt til plasma ved 10-25 mmol CO/ml og prøver inkubert ved 37°C i 2,5-31. Ikke-HDL lipoproteiner blir deretter prsipitert ved tilsetning av et likt volum 20% (Wt/vol) polyetylenglykol 8000 (Dias). Prøven blir sentrifugert 750 g 2 20 minutter og radioaktiviteten innbefatter i HDL inneholdende supernatant bestemt ved væskescintillasjon. Innføring av varierende mengder av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen som en løsning i dimetylsulfoskid til humant plasma, før tilsetning av radiomerket kolesteryloleat, og sammenligning av relative mengder av radiomerking som blir overført muliggjør at relative kolesterylesteroverføringsinhibitoriske aktiviteter blir bestemt.
CETP IN VIVO ANALYSE
Aktiviteten av disse forbindelsen in vivo kan bli bestemt ut fra mengden av middel som er nødvendig å bli administrert, i forhold til kontrollen, for å inhibere kolesterylesteroverføringsaktiviteten med 50% ved forskjellige tidspunkter eks vivo eller for å forhøye HDL kolesterolet med en gitt prosentandel i en CETP-inneholdende dyreart. Transgene mus som uttrykker både humant CETP og human apoliprotein Al (Charles River, Boston, MA), kan bli anvendt for å vurdere forbindelsene in vivo. Forbindelser som skal bli udnersøkt, blir administrert ved oral føring i en emulsjonsbærer inneholdende olivenolje og natriumtaurocholat. Blod blir tappet fra mus netroorbitalt for dosering. Ved forskjellige tidspunkter etter dosering, varierende fra 41. til 241, blir dyrene ofret, blod oppnådd ved hjertepunktering, og lipidparametere målt, inkludert total kolesterol, HDL og LDL kolesterol og triglycerider. CETP aktivitet blir bestemt ifølge en metode som ligner den som er beskrevet ovenfor med unntakelse av at<3>H-kolesteryloleat inneholdende LDL blir anvendt som donorkilde i forhold til HDL. Verdier oppnådd for lipider og overføringsaktivitet blir sammenlignet med de som blir oppnådd før dosering og/eller med de fra mus som kun mottar bærer.
PLASMA LIPIDANALYSE
Aktiviteten til disse forbindelsene kan også bli demonstrert ved å bestemme mengde midler som er nødvenidg for å endre plasmalipidnivåer, for eksempel HDL kolesterolnivåer, eller LDL kolesterolnivåer, VLDL kolesterolnivåer eller triglycerider, i plasma til visse pattedyr, for eksempel marmorsett som innehar CETP aktivitet og en lasma lipoproteinprofil som ligner den hos mennesker (Crook et al. Arteriosklerosis 10, 625,1990). Marmorsett fra voksne blir inndelt i behandlingsgrupper slik at hver gruppe kan en lignende gjennomsnittlig +SD for total, HDL og/eller LDL plasma-kolesterolkonsentrasjoner. Etter gruppeinndeling blir marmorsett dosert daglig med forbindelsen som en diettmessig sammenblanding eller med intragastrisk intubasjon fra en til åtte dager. Kontrollmarmorsett mottar bare doseringsbærer. Plasmatotal, LDL, VLDL og HDL kolesterolverdier, kan bli bestemt ved et hvilket som helst punkt i løpet av studien ved oppnåelse av blod fra en antecubital vene og separering av plasma lipoproteiner til deres individuelle subklasser ved tetthetsgradiets-sentrifugering, og ved måling av kolesterolkonsentrasjonen som tidligere beskrevet (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625,1990).
IN VIVO ATEROSKLEROSEANALYSE
Anti-aterosklerotiske effekter til forbindelsene kan bli bestemt ut fra mengden av forbindelse som er nødvendig for å redusere lipiddeponering i kaninaorta. Hann
New Zealand hvite kaniner blir foret med en diett inneholdende 0,2% kolesterol og 10% kokosolje i 4 dager (foret én gang pr. dag). Kaniner blir blodtappet fra marginal-ørevenen og totale plasmakolesterolverdier blir bestemt ut fra disse prøvene. Kaninene blir deretter inndelt i behandlingsgrupper slik at hver gruppe har en lignende gjennomsnittlig ±SD for total plasmakolesterolkonsentrasjon, HDL kolesterolkonsentrasjon, triglyceridkonsentrasjon og/eller kolesteryloverførings-proteinaktivitet. Etter gruppeinndeling blir kaninene dosert daglig med forbindelsen gitt som en diettmessig sammenblanding eller på et lite stykke gelatinbasert grunnlag. Kontrollkaniner mottar bare doseringsbæreren, som enten er mat eller getalingrunnlaget. Kolesterol/kokosoljedietten blir fortsatt sammen med administrering av forbindelsen i løpet av studien. Plasmakolesterolverdier og kolsterylesteroverføringsproteinaktivitet kan bli bestemt ved et hvilket som helst punkt i løpet av studien ved oppnåelse av blod fra marginal ørevenen. Etter 3-5 måneder blir kaninene ofret, og aorta blir fjernet fra toraksbuen til grenen av bekkenarteriene. Aorta blir renset for adventitia, åpnet langsgående og deretter farvet med Sudan IV som beskrevet av Holman et al. (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47). Prosent av overflateområdet som blir farvet, blir kvantifisert ved densitometri ved anvendelse av et Optimas billedanalyseringssytem (Image Processing Systems). Redusert lipiddeponering blir vist ved en reduksjon i prosentoverflateareal farvet i gruppen som mottar forbindelsen sammenlignet med kontrollkaniner.
ANTIFEDMEPROTOKOLL
Evne som CETP inhibitorer har til å forårsake vekttap, kan bli vurdert i fete humane individer med kroppsmasseindeks (BMI) > 30 kg/m<2>. Doser av inhibitor blir administrert i tilstrekkelig grad for å resutlere i en økning på > 25% i HDL nivåer. BMI og kroppsvektfordeling, definert som liv UW) til hofte (H) forhold (WHR) blir registert i løpet av 3-6 måneder-studiene. og resultater for behandlingsgruppene blir sammenlignet med de som mottar placebo.
IN VIVO SEPSISANALYSE
In vivo studier viser at trangene mus som uttrykker humane apo-AI og forhøyete HDL nivåer, er besktytetfor septisk sjokk. Evnen som CETP inhibitorer har til å bli beskyttet fra septisk sjokk, kan bli demonstrert i transgene mus som uttrykker både humane apo-AI og humane CETP gransgener (Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M. og Rubin. A. L., 1993. Proe. Nati. Acad. Sei. 90, 12040-44). LPS avleidet fra E. co// blir administrert 30 mg/kg ved i.p. injeksjon til dyr som er blitt administrert en CETP inhibitor ved en hensiktsmessig dose for å oppnå forhøying av HDL. Antall overlevende mus blir bestemt fra tidspunkter opp til 481. etter LPS injeksjon og sammenlignet med mus som mottok kun bærer (minus CETP inhibitor).
Administrering av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan være via en hvilket som helst metode som leverer en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen systemisk og/eller lokalt. Disse metodene innbefatter orale veier, parenterale, intraduodenale veier osv. Generelt blir forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen administrert oralt, men parenteral administrering (f.eks. intravenøs, intramuskulær, subkutant eller intramedullær) kan bli avnendt, for eksempel når oral administrering er uhensikts-messig for formålet eller når pasienten ikke har evne til å spalte medikamentet.
Generelt blir en mengde av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen anvendt som er tilstrekkelig for å oppnå ønsket terapeutisk effekt (f.eks. HDL forhøyning).
Generelt utgjør en effektiv dosering av forbindelser med formel I ifølge oppfinenlsen, deres promedikamenter og salter av slike forbindelser og promedik-menter i området 0,01 til 10 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,1 til 5 mg/kg/dag.
En dosering av kombinasjon av farmasøytiske midler som blir anvendt sammen med CEPT inhibitorer, blir anvendt som er effektive for indikajsonen som blir behandlet.
For eksempel er en effektiv dosering for HMG-CoA reduktaseinhibotrer typisk i området 0,01 til 100 mg/da/kg/dag. Generelt er en effektiv dosering for MTP/Apo B sekresjonsinhibitorer i området 0,01 til 100 mg/kg/dag.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelsen blir generelt administrert i form av en farmasøytisk sammensetning omfattende minst en av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel beholder, fortynningsmiddel eller bærer. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan bli administrert individuelt eller sammen i en hvilken som helst konvensjonell oral, parenteral, rektal eller transdermal doseringsform.
For oral administrering kan en farmasøytisk sammensetning være i form av løsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere og lignende. Tabletter inneholdende forskjellige eksipienter så som natriumsitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat, blir anvendt sammen med forskjellige oppløsningsmidler så som stivelse og fortrinnsvis potet eller tapiokastivelse og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler så som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasi. I tillegg kan smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte være meget nyttig for tablettdannende formål. Faste sammensetninger av en lignende type blir også anvendt som fyllstoff i bløte og hardt-fylte gelatinkapsler; og foretrukne materialer i denne sammenhengen innbefatter også laktose eller melkesukker samt polyetylenglykoler med høy molekylvekt. En foretrukket formulering eller en løsning eller suspensjon i en olje, for eksempel olivensolje, Miglyol™ eller Capmul™ i bløt gelatinkapsel. Antioksidanter kan bi tilsatt for å forhindre lagtidsdegradering etter behov. Når vandige suspensjoenr og/eller eliksirer er ønsket for oral administrering, kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen bli kombinert med forskjellige søtningsmidler, smaksmidler, farvemidler, emulgerings-midler og/eller suspenderingsmidler, samt slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerin og forskjellige lignende kombinasjoner derav.
For parenteral administrering kan løsninger i sesam eller peanøttolje eller i vandig propylenglykol bli anvendt, samt sterile vandige lønsing er av tilsvarende vann-oppløselige salter. Slike vandige løsninger kan om nødvendig bli bufret på egnet måte, og det flytende fortynningsmidlet først gjort isotonisk med tilstrekkelig saltvann eller glukose. Disse vandige løsningene er spesielt egnete for intravenøse, intramuskulære, subkutane og intraperitoneale injeksjonsformål. I denne sammenhengen blir anvendt sterilt vandig medium lett oppnådd ifølge standard teknikker velkjente for fagfolk innenfor dette området.
For transdertal administrering (f.eks. topisk) blir fortynnete sterile, vandige eller delvis vandige løsninger (vanligvis i omtrent 0,1% til 5% konsentrasjon) ellers like ovennevnte parenterale løsninger, fremstilt.
Metoder for fremstilling av forskjellige farmasøytiske sammensetninger med en viss mengde aktivt ingrediens er kjent, eller vil være innlysende, i lys av beskrivelsen for fagfolk innenfor dette området. For eksempler på metoder for fremstilling av farmasøytiske sammensetnigner, se Reminqton' s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15"<1>Edition (1975).
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan inneholde 0,1%-95% av oppfinnelsen, fortrinnsvis 1%-70%. I ethvert tilfelle vil sammensetninger eller formuleringer som skal bli adminsitrert, inneholde en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en mengde som er effektiv for å behandle sykdommen/tilstanden til individet som blir behandlet, f.eks. aterosklerose.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen enten alene eller i kombinasjon med hverandre eller andre forbindelser, bør generelt bli administrert i en hensiktsmessig formulering.
I formuleringene som følger betyr "aktivt ingrediens" en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen.
Formulering 1: Gelatin kapsler
Harde gelatinkapsler blir dannet ved anvendelse av følgende:
En tablettformulering blir dannet ved anvendelse av ingrediensene nedenfor: Formulering 2: Tabletter
Komponentene blir blandet og komprimert for å danne tabletter.
Alternativt blir tabletter som hver inneholder 0,25-100 mg aktivt ingrediens dannet som følger:
De aktive ingrediensene, stivelse og cellulose blilr sendt gjennom en nr. 45 mest US sikt og grundig blandet. Løsning av polyvinylpyrrolidon blir blandet med reuslterende pulvere som deretter blir sendt gjennom en nr. 14 mesh US sikt. Granuler produsert på denne måten blir tørket ved 50° - 60°C og sendt gjennom en nr. 18 mesh US sikt. Natriumkarboksymetylstivelse, magnesiumstearat og talk, på forhånd sendt gjennom en nr. 60 US sikt blir deretter tilsatt til granulene som etter blanding blir komprimert på en tablettmaksin for å tilveiebringe tabletter.
Suspensjoner som hver inneholder 0,25-100 mg av aktivt ingrediens pr. 5 ml dose blir dannet som følger:
Formulering 4: Suspensjoner
Det aktive ingredienset blir sendt gjennom en nr. 45 mesh US sikt og blandet med natriumkarboksmetylcellulose og sirup for å danne glatt pasta. Benzosyreløsning, smak og farve blir fortynnet med noe av vannet og tilsatt med omrøring. Tilstrekkelig vann blir deretter tilsatt for å produsere nødvendig volum.
En aerosolløsning blir dannet inneholdende følgende ingredienser:
Formulering 5: Aerosol
Det aktive ingredienset blir blandet med etanol og blandingen tilsatt til en porsjon av drivmiddel 22, avkjølt til 30°C og overført til en ifyllingsinnretning. Nødvendig mengde blir deretter tilsatt til en rustfri stålbeholder og fortynnet med gjenværende drivmiddel. Ventilenheter blir deretter koblet til beholderne.
Suppositorier blir dannet som følger:
Formulering 6: Suppositorier
Det aktive ingredienset blir sendt gjennom en nr. 60 mesh US sikt og suspendert i mettete fettsyreglycerider på forhånd smeltet ved anvendelse av minimal nødvendig varme. Blandingen blir deretter helt inn i en supposoitorieform med nominell 2 g kapasitet og latt avkjølt.
En intravenøs formulering blir fremstilt som følger:
Formulering 7: Intravenøs løsning
Løsningen av ovennevnte ingredienser blir administrert intravenøst til en pasient i en rate på omtrent 1 ml pr. minutt.
Bløte gelatinkapsler blir fremstilt ved anvendelse av følgende:
Formulering 8: Bløt gelatinkapsel med oljeformulering:
Det aktive ingredienset kan også være en kombinasjon av midler.
GENERELLE EKSPERIMENTELLE PROSEDYRER
NMR spektere ble registrert på en Varian XL-300 (Vanan CO., Palo Alot, California) et Bruker AM-300 spektrometer (Bruker Co. Billerica, Massachusetts) eller en Varian UNIty 400 ved omtrent 23°C ved 300 MHz for proton og 75,4 mHz for karbonkjerne. Kjemiske skift blir uttrykt i deler pr. million nedfelt fra tetrametylsilan. Toppformene blir uttrykt som følger: s, singlett, d, dublett, t, triplett, q, kvartett, m, multiplett, bs=bredsinglett. Resonanser angitt som byttbare fremkom ikke i et separat NMR eksperiment hvor prøven ble ristet med flere dråper D20 i samme løsningsmiddel. Atmosfærisk trykk kjemisk ionisering (APCI) massespektere ble oppnådd på et Fisons Platform II spektrometer. Kjemisk iontseringsmassespektra ble oppnådd på et Hewlett-Packard 5989 instrumt (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (ammoniakkionisering, PBMS). Når intensiteten til fluor eller brom-inneholdende ioner er beskrevet, ble ventet tetthetsforhold observert (omtrent 3:1 for<35>Cl/<37>CI-inneholdende inoner) og 1:1 for79Br/<81>Br-inneholdende ioner) og intensiteten for bare lavlere masseion er gitt.
Kolonnekromatografi ble utført med enten Baker Silica Gel (40 um) (J. T. Baker, Philipsburg, N.J.) eller Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) i glasskolonner under lavt nitrogentrykk. Radial kromatografi ble utført ved anvendelse av et Chromatron (modell 7924T, Harrison Research). Dersom ikke annet er angitt, ble reagenser anvendt som oppnådd fra kommersielle kilder. Dimetylformamid, 2-propanol, tetrahydrofurna og diklormetan anvendt som rekasjonsmidler var vannfri kvalitet tilført av Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Mikroanalyser ble utført av Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Betegnelsene "konsentrert" og "avdampet" refererer til fjerning av løsningsmiddel ved vannutsugningstrykk på en roterende avdamper med en badetemperatur på mindre enn 45°C. Reaksjoner utført ved "0-20°C" eller "0-25°C" ble utført med innkledende avkjøling av beholderen i et isolert isbad som ble latt bli oppvarmet til romtemperatur over flere timer. Forkortelsene "min" og "t" står for "minutter" og "timer".
Eksempler
Eksempel 1
c/' s- 4- benzvloksvkarbonvlamino- 6. 7- dimetoksv- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin- 2- karboksyl-svrebutvlester. 3,4-dimetoksyanilin (7,5 g, 49,0 mmol), n-butylglyoksylat (6,5 g, 49,0 mmol) og vannfri natriumsulfat (20 g) ble omrørt i vannfri diklormetan (100 ml) ved romtemperatur. Etter 90 min. ble natriumsulfat filtrert ut, og til filtratet ble det tilsatt O-benzl-N-vinylkarbamat (5,0 g, 28,2 mmol), etterfulgt av bortrifluoriddietyleterat (1,0 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 181. ble reaksjonsblandingen konsentrert og råproduktet renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 25% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel for å tilveiebringe 7,0 g av tittelproduktet. 1H NMR (CDCI3) 8 0,05 (t, 3H), 1,4(m,2H), 1,6(m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,2 (q, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,4 (m, 5H). Eksempel 2 c/s^-benzytoksykarbonylamino-ej-dimetoksy-S^-dihydro^H-kinolin-l^-dikarboksylsyre 2-butylester 1-etylester:Til en løsning av c/s-4-benzyloksykarbonylamino-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2karboksylsyrebutylester (eksempel 1) 3,0 g, 6,8 mmol) i vannfri diklormetan (100 ml) ble det tilsatt pyridin (1,34 g, 16,9). Blandingen bl avkjølt til 0°C, og etylklorformat (1,47 g, 13,6 mmol) ble sakte tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 30 min. og deretter ved romtemperatur i 181. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med 2N HCI, og det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert/vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi ved anvnedelse av 20% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen (3,1 g).<1>H NMR (CDCI3) 8 0,85 (t, 3H), 1,3(m, 5H), 1,5(m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,4(m,6H).
Eksempel 3
c/s-4-amino-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1,2-dikarboksylsyre 2-butylester 1-etylester: c/s-4-benzyloksykarbonylamino-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1,2-dikarboksylsyre 2-butylester 1-etylester (eksempel 2) (800 mg), 10% palladium
på karbon (800 mg) og en blanding av etanolcykloheksan (2:1, 60 ml) ble oppvarmet til 70°C i 21. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom celitt og konsentrert/vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi ved anvendelse av til 5%
metanol/etylacetat ga tittelforbindelsen (500 mg).<1>H NMR (CDCI3) 8 0,9 (5, 3H). 1,4 (m, 5H), 2,5(m, 1H), 3,0 (d, 6H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (s, 1H).
Eksempel 4
c/s-4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1,2-dikarboksylsyre 2-butylester 1-etylester: Til en løsning av 4-amino-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1,2-dikarboksylsyre 2-butylester 1-etylester (eksempel 3) (500 mg, 1,30 mmol) i vannfri diktoretan (30 ml) ble det tilsatt eddiksyre (79 mg, 1,30 mmol), etterfulgt av 3,5-bis(trifluormetyl)benzaldehyd (318 mg, 1,30 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (418 mg, 1,97 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med kloroform og vasket med 1N NaOH. Det organiske laget ble separert, tørket og magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert / vakuum for å tilveiebringe rå tittelforbindelse (omtrent 500 mg) som ble anvendt direkte i eksempel 5. Eksempel 5 c/s-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1,2-dikarboksylsyre 2-butylester 1 -etylester: c/s-4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1,2-dikarboksylsyre 2-butylester 1-etylester (eksempel 4) (ca. 500 mg, 0,83 mmol) og pyridin (195 mg, 2,5 mmol) ble løst opp i vannfri diklormetan (100 ml) og avkjølt til 0°C. Metylklorformat (195 g, 2,1 mmol) ble sakte tilatt. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 11. og deretter ved romtemperatur i 181. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med kloroform og vasket med 1N HCI. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, fitlrlert og konsentrert /' vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 15% etylacetat/heksaner som eluseringsmiddel ta tittelproduktet (400 mg). MS m/ z 664,2 (M+);1H NMR (CDCI3) 8 0,9 (t, 3H), 1,3(t,3H), 1,5 (m, 2H), 3,85 (s,3H), 4,0 (t, 2H), 6,3 (s, H), 7,8 (s, 1H).
Eksempel 6
frans-4-[(3-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1,2-dikarboksylsyre 2-butylester 1 -etylester: trans-4-amino-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1,2-dikarboksylsyre 2-butylester 1-etylester ble isolert som en mindre komponent i løpet av fremstillingen i eksempel 3, og ble ført til ønsket produkt som beskrevet i eksemplene 4 og 5.<1>H NMR (CDCI3) 8 0,9 (t, 3H), 1,3(t,3H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,8(s,1H).
Eksempel 7A
Propyliden-(4-trifluormetylfenyl)-amin: Til en løsning av 4-trifluormetylanilin (3,3 g, 20,5 mmol) og trietylamin (8,3 g, 83 mmol) i 100 ml i diklormetan, avkjølt i et is/vannbad, ble det sakte tilsatt titantetraklorid (11,4 ml av en 1,0M løsning i diklormetan, 114 mmol). Etter 25 min. ble propionaldehyd (1,8 g, 25,6 mmol) sakte tilsatt som en løsning i diklormetan. Etter en ytterligere time med omrøring i is/vannbad ble en vandig kaliumkarbonatløsning tilsatt (~ 100 ml av en 1M løsning). Den organiske fasen ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert / vakuum for å tilveiebringe rått tittelprodukt som ble anvendt uten ytterligere rensing.<1>H NMR (CDCI3) 5 1,2 (t, 3H), 2,5 (dq, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,84 (t, 1H, J =4,4 Hz).
Eksempel 7B
c/s-(2-etyl-6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-4-yl)-karbaminsyrebenzylester: Rå propyliden-(4-trifluormetylfenyl)-amino fra eksempel 7A og O-benzyl-N-vinylkarbamat (3,1 g, 17,4 mmol) ble kombinert i 200 ml diklormetan, og blandingen ble avkjølt i et is/vannbad idet bortrifluoriddietyleterat (0,25 g, 1,7 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 11. ble reaksjonsblandingen konsentrert til ca. 50 ml og direkte renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 50% diklormetan/heksaner som elueringsmiddel for tilveiebringing av 2,5 g avtittelproduktet.<1>H NMR (CDCI3) 5 0,96 (t,3H), 1,42 (q,1H), 1,53 (m,2H), 2,29 (m,1H), 3,37 (m,1H), 4,05 (s,1H), 4,88 (d,1H), 5,00 (m, 1H),5,16(s, 2H), 6,55 (d,1H), 7,20 (dd, 1H), 7,36 (m, 6H). Eksempel 7C c/s-4-benzyloksykarbonylamino-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: En løsning av c/s-(2-etyl-6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-4-yl)-karbaminsyrebenzylester (eksempel 7B) (37,0 g, 97,9 mmol) og pyridin (/23,2 g, 293,7 mmol) i diklormetan (1 I) ble avkjølt i et is/vannbad idet etylklorformat (37,2 g, 342,6 mmol) ble sakte tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur over natt ble blandingen avkjølt med et is/vannbad idet 1M kalium-hydroksidløsning ble tilsatt for å stoppe reaksjonen. Den organiske fasen ble vasket to ganger med 2M saltsyreløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert; vakuum for å tilveiebringe råproduktet som ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 10-15% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel for å tilveiebringe 40 g av tittelproduktet.<1>H NMR (CDCI3) 5 0,83 (t, 3H). 1,28 (t, 3H), 1,4-1,6 (m,3H), 2,53 (m,1H), 4,23 (m, 2H), 4,47 (m,1H), 4,80 (m, 1H), 4,94 (m, 1h), 5,18 (s,2h), 7,3-7,6 (m, 8H). Eksempel 7D c/s-4-amino-2-etyl-6-trifluormet En løsning av c/s-4-benzyloksykarbonylamino-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyretylester (eksempel 8C) (18,0 g, 40 mmol) i 150 ml hver av cykloheksan og etanol ble behjandlet med 10% palladium på karbon (10,0 g, 50 vekt-% vann). Etter oppvarming ved tilbakeløp i 11. ble den avkjølte blandingen avkjølt gjennom celitt og konsentrert / vakuum for å tilveiebringe råproduktet som ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 10-15% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel for å tilveiebringe 8,8 g av tittel produktet.<1>H NMR (CDCI3) 5 0,83 (t, 3H), 1,28 (m,3H), 1,45 (m,1H), 1,6(m, 1H), 2,49 (m,1H), 3,81 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 7,47 (m,2H), 7,69 (s, 1H). Eksempel 7E c/s^-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: En løsning av c/s-4-amino-2-etyl-6-trifluoretyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester (eksempel 7D) (8,8 g, 27,8 mmol) ble behandlet sekvensielt med eddiksyre (5,0 g, 83,5 mmol) 3,5-bistrifluormetylbenzaldehyd (6,74 g, 27,8 mmol), etterfulgt av natriumtriacetoksykborhydrid (29,5 g, 139,2 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 241. ble blandingen kombinert med 500 ml 1M kaliumhydroksid, og det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml). Kombinerte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe råprodukt som ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 5-10% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel for å tilveiebringe 13,8 g av tittelproduktet.<1>H NMR (CDCI3) 8 0,85 (t, 3H), 1,27 (m, 4H), 1,45 (m, 2h), 1,67 (m,1H), 2,66 (m,1H), 3,56 (m,1H), 4,1-4,3 (m. 4H), 4,42 (m,1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,5Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,76 (s,1H), 7,79 (s,1h), 7,91 (s, 2H). Eksempel 7F c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: En løsning av c/s-4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-3tyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetyester (eksempel 7D) (2,0 g, 3,7 mmol) og pyridin (0,58 g, 7,4 mmol) i 100 ml diklormetan ble avkjølt i et is/vannbad idet metylklorforma (0,87 g, 9,2 mmol) ble sakte tilsatt. Etter omrøring over natt ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med en 2N saltsyrelønsing, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert/vakuum for å tilveiebringe råproduktet som ble renset ved silikagelkromatografi ved anvendesle av 5-10% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel for å tilveiebringe 1,8 g av tittelproduktet. MS m/ z 601 (M<+>+ 1).<1>H NMR sammenblandet blanding av konformer, CDCI3) 6 0,6-0,8 (bm, 3H), 1,2-1,3 (bm, 3H), 1,3-1,5 (bm, 2H), 1,6-1,75 (bm, 1H), 2,1-2,3 (bm, 1H), 3,7-3,9 (bs, 3H), 4,0-4,4 (bm, 4h), 5,0-5,6 (bm, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,4-7,6 (bm, 2H), 7,6-7,8 (bm, 3H).
Ved anvendelse av hensiktsmessige utgangsmaterialer ble eksemplene 8-91 fremstilt på en analog måte som sekvensen av reaksjoner beskrevet for eksemplene 1-5 eller 7A-7F etter behov.
Eksempel 8
c/s^-^-S.S-bistrifluormetylbenzylJ-metoksykarbonyl-aminoj^-cyklopropyl-e-trifluormetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 628,3 (M<+>).<1>H NMR (CDCI3) 8 6,85 (s, 1H). Eksempel 9 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6,7-difluor-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 580,2 (M<+>).<1>H NMR (CDCI3) 8 3,8 (s, 3H), 6,8 (t, 1H). Eksempel 10 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 626,5 (M+). 1H NMR (CDCI3) 8 3,75 (s, 3H), 7,1 (s, 1H). Eksempel 11 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6,7-dimetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 586,3 (M<+>).<1>H NMR (CDCI3) 8 3,8 (s, 3H), 6,7 (s, 1H). Eksempel 12 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-6-pentafluoretyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 662,4 (M<+>).<1>H NMR (CDCI3) 8 3,7 (s, 3H), 7,1 (s, 1H).
Eksempel 13
c/'s-4-[(3,5-bistritluormetylbenzyl)-metoksykarbonyl-amino]-2-cyW trifluormetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 642,3 (M<+>).<1>H NMR (CDCI3) 5 3,8 (s, 3H), 6,75 (s, 1H). Eksempel 14 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonyl-amino]-2-cyklopropyl-7-trifluormetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 642,3 (M<+>).<1>H NMR (CDCI3) 5 3,8 (s, 3H), 7,0 (m, 1H). Eksempel 15 c/s-4-[(3,5-bistrifluoiTTietylbenzyl)-m dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester MS m/ z 614,5 (M<+>).<1>H NMR (CDCI3) 5 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H). Eksempel 16 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-propyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 328 (M<+>-300).<1>H NMR (CDCI3)S3,8(s,3H), 7,1 (s, 1H). Eksempel 17 c/s-4-[(3,5-bistritluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-secbutyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinoliri-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/z 642,5 (M<+>).<1>H NMR (CDCI3) 6 3,8 (s, 3H), 7,0 (s, 1H). Eksempel 18 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-isopropoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 655 (M<+>+ 1).<1>H NMR (CDCI3)8 0,8 (br, 13H), 2,4 (br, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H). Eksempel 19 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-isobutyl-6-trifluormetyl-3.4- dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 342 (M<+>- 300). <1>H NMR (CDCI3) 5 0,9 (m, 6H), 1,1 (br, 1H), 2,2 (br, 1H), 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7.5- 7,9 (m, 5H). Eksempel 20 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzl)-metoksykarbonylamino]-2-isopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester MS m/ z 629,2 (M<+>+ 1). <1>H NMR (CDCI3) 8 0,7 (d, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (br, 2H), 7,8 (m, 3H). Eksempel 21 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbe^ 3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 328 (M<+>- 300);<1>H NMR (CDCI3) 5 1,1 (br, 1H), 2,1 (br, 1H), 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (br, 2H). Eksempel 22 cfs-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-etoksy^^ 3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 643,3 (M+ );<1>H NMR (CDCI3) 8 0,7 (d, 3H), 0,8 (d, 3H), 2,1 (br, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (br, 2H). Eksempel 23 cfe-4-[(3,5-bistrifluormetylberi27l)-isorpopoksykarbonylamino]-2-isoporpyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 656,3 (M<+>).<1>H NMR(CDCI3)5 0,7(d,3H), 0,8(d,3H), 1,2(d,3H), 1,3(d,3H), 7,1 (s, 1H), 7,6(br,2H), 7,8 (s, 2H). Eksempel 24 c/s-6-acetyl-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 586,4 (M+). 1H NMR (CDCI3)6 2,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,5-8,0 (m, 6H). Eksempel 25 c/'s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-metoksy-7-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 642,5 (M<+>); <1>H NMR (CDCI3) 8 1,3 (t, 3H); 3,8 (s, 6H), 6,5 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 7,85 (s, 1H). Eksempel 26 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-5,6-dimetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester; MS m/ z 572,7 (M+); 1H NMR (CDCI3)8 1,3(t,3H), 1,7(d,3H), 1,8(d,3H), 3,9 (d, 3H), 4,3 (m, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,5 (s, 1H). Eksempel 27 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylblenzyl)-metoksykarbonyilamino]-2-cyklopropyl-6,7-dimetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ s 272,7 (M<+>- 300); 1H NMR (CDCI3)81,3(t,3H), 2,3(d,6H), 3,8 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,7 (m, 3H). Eksempel 28 c/s^-[{3,5-bistrifluormetylbenzyt)-metoksykarbonylamino]-2-cyW trifluormetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 642,2 (M<+>);
'H NMR (CDCb) 5 3,8 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (s, 1H).
Eksempel 29
c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-.trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyre 2,2,2-triklor-1,1-dimetyletylester: MS m/ z 743,2 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 8 1,0 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,8 (s, 1H). Eksempel 30 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-metylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 604,5 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 8 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7(m,3H). Eksempel 31 c/s-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonyilamino]-2-cyklpropyl-6-metansulfonyl-.3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 637,5 (M<+>+ 1);<1>H NMR(CDCI3)8 1,2 (m,6H), 3,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,5 (s, 1H). Eksempel 32 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-etoksykarbonyilamino]-2-isobutyl-6-trifluormety^ dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/z 642,6 (M<+>-1);<1>H NMR (CDCI3) 8 0,9 (d, 6H), 1,1 (br, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 3H). Eksempel 33 c/s-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6-klor-2-cyklopropyl-7-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 662 (M<+>+ 2), 679 (M<+>+ 19);<1>H NMR (CDCI3) 8 7,03 (s, 1H), 3,81 (s, 3H). Eksempel 34 c/s-4-[(3,5-bistrifluoiTnetylbenzyl)-metoksykarbonyilamino)-6,7-diklor-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 627 (M<+>), 644 (M<+>+ 17);<1>H NMR (CDCI3) 8 7,00 (s, 1H), 3,81 (s, 3H). Eksempel 35 c/s-4-[{3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-7-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 627 (M<+>+ 1),644(M<+>+ 18); 1H NMR (CDCI3) 8 7,40 (d, 1H), 7,06 (d,1H), 3,81 (s, 3H). Eksempel 36 c/s-4-[(3,5-bistrifluormety^^ trifluormetyl3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisorpopylester: * H NMR (CDCI3) 6 7,18 (s, 1H), 3,81 (s, 3H). Eksempel 37 c/s^-KS.S-bistrifluormeytlbenzylJ-metoksykarbonylaminol^-cyklopropyl-ej-bistrifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 695 (M+ + 1), 712(M<+>+18);<1>H NMR (CDCI3) 5 8,01 (s, 1H), 3,83 (s,1H). Eksempel 38 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-7-fluor-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 645 (M<+>+1), 662 (M<+>+ 18); 'H NMR (CDCI3) 8 7,81 (s, 1H), 3,81 (s, 3H). Eksempel 39 c/s-4-[{3,5-bistrifluormetylbenzyl)-etoksykarbonylamino]-7,8-dimetoksy-2-fenyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 654,6 (M+ ); 1H NMR (CDCI3) 8 1,1 (t,3H), 2,4 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 6,5 (s, 1H), 7,6 (br, 2H), 7,7 (br, 1H). Eksempel 40 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-etoksykarbonylamino]-6,7-dimetoksy-2-(4-trifluormetylfenyl)-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 722,6 (M<+>); 'H NMR (CDCI3) 8 1,2 (t, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,5 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (br, 2H), 7,8 (br, 1H). Eksempel 41 c/s^-[(3,5-bistrifiuormetytbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6,7-dimetoksy-2-tiofen-2-yl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester: MS m/ z 646 (M+ ); 1H NMR (CDCI3)81,2(t,3H), 3,8 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,5 (br, 1H), 7,6 (br, 1H), 7,8 (br, 1H). Eksempel 42 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonlamino]-6-kklor-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 594 (M<+>+ 1);<1>H NMR (CDCI3)S6,91(C5, s, 1H). Eksempel 43 c/s-4-[(4-bromtiofen-2-ylmetyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 576 (M+ + 1);<1>H NMR (CDCI3) 5 2,45-2,50 (m, 1H), 3,86 (s, 3H). Eksempel 44 c/s-2-cyklopropyl-4-(metoksykarbonyffi dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropyplester: MS m/ z 496 (M+ ), 514 (M<+>+ 18);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,86 (s, 3H), 7,26 (s, 1H). Eksempel 45 c/s-cyklopropyl-4-[(3,5-diklorbenzyl)-metoksy dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester, MS m/ z 559 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 8 2,40-2,34 (m, 1H), 3,80 (s, 3H). Eksempel 46 c/s-4-(benzylmetoksykarbonylamino)-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 492 (M+ + 2), 509 (M+ + 19); 1H NMR (CDCI3) 8 2,30-2,35 (m, 1H), 3,79 (s, 3H). Eksempel 47 c/s-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-(2-cyklopropyM tetrahydrokinolin-4-yl)-karbaminsyremetylester MS m/ z 655 (M<+>+ 19);<1>H NMR (CDCI3)8 7,25 (C5, s, 1H). Eksempel 48 c/s-2-cyklopropyl-4-[{4-isopropenylcykloheks-1-enylmetyl)-metoksykarbonylamino]-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 536 (M<+>+ 2), 553 (M++ 19); 1H NMR (CDCI3) 8 3,74 (s, 3H), 7,18 (s,1H). Eksempel 49 c/s-4-[cyklohek-3-enylmetylmetoksykarbonylamino)-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester MS m/ z 496 (M<+>+ 2), 513 (M<+>+ 19); 'H NMR (CDCI3) 8 3,73 (s, 3H), 5,68 (bs, 2H).
Eksempel 50
c/s-2-cyklopropyl-4-[(6,6-dimetylbicyklo[3,1,1]hept-2-en-2-ylmetyl)-metoksykarbonylamino]-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisorpopylester: MS m/ z 536 (M<+>+ 2), 553 (M<+>+ 19);<1>H NMR CDCI3) 8 3,74 (s,3H), 7,16 (s, 1H). Eksempel 51 c/s-4-(bicyklo]2,2,1]hept-5-en-2-ylmetylmetoksykarbonylamino)-2-cyklopropyl-6-trifluometyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 508 (M<+>+ 2), 525 (M+ + 19);<1>H NMR (CDCI3) 6 1,30-1,42 (m, 6H), 3,73 (s, 3H). Eksempel 52 c/'s-4-[(2-brom-3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 706 (M<+>+ 1) ,724(M+ + 19);<1>H NMR (CDCI3) 6 3,78 (s, 3H), 7,22 (s,1H).
Eksempel 53
c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-(2-etoksykarbonylcyklopropyl)-6-tritluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 686,6 (M+ );<1>H NMR (CDCI3) 8 1,2 (t, 3H), 2,3 (br,1H), 3,8 (8, 3H), 4,1 (q, 4H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,8 (s, 1H). Eksempel 54 c/s-4-[(2t4-bistrifluormetylben<yl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 628 (M<+>+ 2) , 645 (M+ + 19); 1H NMR (CDCI3) 8 3,78 (s, 3H), 7,20 (s, 1H). Eksempel 55 c/s-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-7-metyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 642 (M<+>+ 2), 659 (M<+>+ 19);<1>H NMR (CDCI3) 8 2,46 (s, 3H), 3,80 (3H). Eksempel 56 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoks^ 3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 643 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 8 0,6 (s, 9H), 1,1 (br, 6H), 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,5(br,1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 2H). Eksempel 57 c/s-4-[(6-klor-4-trifluormetyopyridin-2-ylmetyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropypl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboskylsyreisopropylester: MS m/z595(M+ + 2),612(M+ + 19);1H NMR (CDCI3) 8 3,78 (s, 3H), 7,15 (s,1H). Eksempel 58 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cykloheksyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/ z 669,1 (M<+> + 1);<1>H NMR (CDCb) 5 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (br, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 2H). Eksempel 59 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-etylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/z 318 (M<+>- 300);<1>H NMR(CDCI3)51,3(t, 3H), 2,9 (q, 2H), 3,8 (s. 3H), 6,9(s,1H), 7,4 (s, 1H), 7.6 (8. 1H). 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H). Eksempel 60 c/s-2-cyklopropyl-4-[(4-merkapto-3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/z 657 (M<+>- 1), 658 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,80 (s, 3H), 7,15 (s, 1H). Eksempel 61 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropenylester: MS m/z 625,5 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 8 2,0 (s, 3H), 7,1 (s, 1H). Eksempel 62 c/s-4-{[2-(3,5-bistrifluormetylfenyl)-etyl]-metoksykarboriylamino}-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester: MS m/z 657 (M<+>+ NH3);<1>H NMR(CDCI3)81,26(d, 3H), 1,31 (d, 3H), 7,12(s,1H), 7,50(d,1H), 7,59 (d, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,76 (s, 1H). Eksempel 63 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonyilamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester. MS m/z 627 (M<+>+ 1);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,0 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,5-7,8 (m, 5H). Eksempel 64 c/s-4-[(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]kinolin-1-karboksylsyreetylester. MS m/z 584 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,8 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (s, 1H). Eksempel 65 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-etansulfinyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester.<1>H NMR (CDCI3) 8 2,8 (s, 3H), 4,1 (2H), 3,8 (s, 3H), 7,8 (s, 1H). Eksempel 66 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylben2yl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-etansulfonyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester. MS m/ z 651,1 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 5 3,70 (s, H), 7,5 (s, 1H). Eksempel 67 c/s^-ttS.S-bistrifluoiTnetylbenzyO-metoksykarbonylaminol^-cyklopropyl^.S^.ej.S-heksahydrocyklopenta[g]kinolin-1-karboskylsyreisopropylester. MS m/ z 293,3 (M<+->300);<1>H NMR (CDCI3) 6 2,9 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H). Eksempel 68 c;s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopentyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester. MS m/ z 655,2 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (br, 2H). Eksempel 69 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopentyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester. MS m/ z 640,1 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (br, 2H). Eksempel 70 c/"s-4-[(3,5-bistritluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-7-metoksy-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester. MS m/ z 658 (M<+>+ 2), 675 (M<+>19);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). Eksempel 71 c/s-4-[(3,5-bistrifluoiTnetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-2,3,4,5,6,8-heksahydrocyklopenta[g]kinolin-1-karboksylsyre 1-etylpropylester. MS m/ z 326,6 (M<+>-300);1H NMR (CDCI3) 8 3,8 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 1H). Eksempel 72 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]kinolin-1-karboksylsyre 2,2,2-trifluoretylester. MS m/ z 338,1 (M<+->300);<1>H NMR (CDCI3) 8 2,9 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (s, 1H). Eksempel 73 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-2,3,4,6,7,8-heksahydrocyklopenta[g]kinolin-1 -karboksylsyredicyklopropylmetylester. MS m/ z 350,2 (M<+->300);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,8 (s, 3H), 6,8 (s, 1H). Eksempel 74 c/s-(3,5-bistrifluormetyl benzyl )-(2-cyklopropyl-1-trifluoracetyl-2,3,4,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[g]kinolin-4-yl)-karbaminsyremetylester.<1>H NMR (CDCI3) 6 3,80 (s, 3H), 6,9 (br, 1H), 7,8 (br, 2H). Eksempel 75 c/s-4-[(4-klor-3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester. MS m/ z 660 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 5 3,81 (s, 3H), 7,12 (s,1H). Eksempel 76 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-isopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester. 1H NMR (CDCI3) 6 3,81 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,5(br,2H). Eksempel 77 c/s^-KS.S-bistrifluormetylbenzyO-metoksykarbonylaminoJ^-isopropyl-e-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester.<1>H NMR (CDCI3) 8 3,0 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,5(br,2H). Eksempel 78 c/s-4-[3,5-bistrilfuometylbenzy)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester. MS m/ z 613,1 (M+ ); 'H NMR (CDCI3)8 3,8(s,3H), 7,1 (s, 1H). Eksempel 79 c/"s-4-[(3,5-bistrifluorme1ylbenzyl)-meto dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester. MS m/ z 314,1 (M<+>- 300);<*>H NMR (CDCI3) 8 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H). Eksempel 80 c/s^-[(3,5-btstrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-isopropyl-6-trilfuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyre 2-hydroksyetylester.<1>H NMR (CDCI3) 8 2,0 (br, 3H), 3,8 (s, 5H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (br, 2H). Eksempel 81 ds-4-[(3,5-bistrifluormetyl benzyl )-metoksykarbonylamino]-2-cyklobutyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester. 1H NMR (CDCI3) 8 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H),. 7,5 (s, 2H). Eksempel 82 c/s-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarb^ 3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyre 2-metoksyetylester.<1>H NMR (CDCI3) 6 3,3 (m,4H), 3,6(m,4H), 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H). Eksempel 83 c/s^-[(3,5-bistrifluormetylbenz 3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester. MS m/z 326 (M<+>- 300);<1>H NMR (CDCI3) 5 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (br, 2H). Eksempel 84 c/s^-KS.S-bistrilfuormetylbenz^^ dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyre 2-hydroksyetylester. MS m/ z 316,1 (M<+>- 300); 'H NMR (CDCI3) 8 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H). Eksempel 85 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklobutyl-6-tirfluormety^ 3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyre 2-hydroksyetylester. MS m/z 643 (M<+>+ 2);
<1>H NMR (CDCI3) 8 3,8 (m, 5H), 7,1 (s, 1H), 7,5-7,8 (m, 5H).
Eksempel 86
c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-metoksymetyl-6-tritluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester.<1>H NMR (CDCI3) 8 3,2(s,3H), 3,8(s,3H), 7,1 (s,1H). Eksempel 87 c/s-4-[(3,5-bistriftuormetyl benzyl )-metoksykarbonylamino]-2-metoksymetyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester.<1>H NMR (CDCI3) 8 3,1 <s,3H), 3,8(s,3H), 7,1 (s, 1H). Eksempel 88 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-metoksymetyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester. MS m/ z 630,8 58 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H). Eksempel 89 c/s-2-cyklopropyl-4-[metoksykarbonyl-(4-metyl-3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-6-trifluormetyt-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester. MS m/ z 640,8 (M<+>1);<1>H NMR (CDCI3) 8 2,55 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). Eksempel 90 c/s-4-[2,6-bistritluormetylbifenyl-4-ylmetyl^ trifluoimetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester. MS m/z 703 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 5 2,15-2,39 (m, 1H), 3,83 (bs, 3H) Eksempel 91 c;s^-[(3,5-bistrifluormetylcykloheksylmetyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester. MS m/z 633 (M<+>+ 1);<1>H NMR (CDCI3) 6 3,74 (s, 3H), 7,18 (s,1H). Eksempel 92 6,7-dimetosky-2-isopropyl-4-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreetylester. 4,6,7-trimetoksykinolin )0,3 g, 1,4 mmol) ble løst opp i vannfri tetrahydrofuran (6 ml). Blandingen ble avkjølt til -78°C, og isopropylmagnesiumklorid (0,8 ml av en 2M løsning i tetrahydrofuran, 1,6 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 10 min., og deretter ble etylklorformat (0,16 ml, 1,6 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble varmet til romtemperatur og omrørt over natt, og deretter ble 1N HCI (6 ml) tilsatt. Etter omrøring i 11. ble tetrahydrofuran fjernet / vakuum, og gjenværende vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske fasene ble kombinert og vasket med vann (15 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert / vakuum for å tilveiebringe 0,26 g råprodukt. Rensing ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 0-40% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel ga tittelproduktet (0,23 g, 51%).<1>H NMR (CDCI3) 5 0,85 (d, 3H), 0,9 (d, 3H), (1,33(t,3H), 1,8 (m, 1H), 2,8 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,9(s,3H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 4,5(m,1H), 7,3 (bs, 1H), 7,37 (s, 1H). Eksemplene 93 og 94 c/s^-benzylamino-e^-dimetoksy^-isopropyl-S^-dihydro^H-kinolin-l-karboksylsyreetylester og fra/7s-4-benzylamino-6,7-dimetoksy-2-isopropyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester. 6,7-dimetoksy-2-isopropyl-4-okso-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester (eksempel 92) (0,254 g, 0,79 mmol) ble kombinert med trietylamin (0,75 ml, 5,4 mmol) og benzylamin (0,17 ml, 1,6 mmol) i vannfri diklormetan (4 ml). Denne løsningen ble nedsenket i et romtemperatur-vannbad og titantetraklorid (0,8 ml av en 1M løsning i diklormetan, 0,8 mmol) ble sakte tilsatt. Etter omrøring over natt ble en løsning av natriuimborhydrid (0,27 g, 7,2 mmol) i metanol (6 ml) forsiktig tilsatt til blandingen. Etter 3 dager ble blandingen gjort basisk med 2N KOH og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml), kombinerte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 0,315 g av materialet. Dette materialet ble renset ved silikagelkromatografi eluerende med 0,30% etylacetat i heksaner for å tilveiebringe 35 mg av tittel cis produktet ifølge eksempel 93.<1>H NMR (CDCI3) 8 0,78 (d,3H), 0,88 (d,3H), 1,26 (t,3H); 1,35 (m,1H), 1,0 (m, 1H), 2,43 (ddd, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H). 3,87 (s,3H), 3,95 (d,1H), 4,07 (d,1H), 4,15 (m,1H), 4,25 (m, 2H), 6,95 (s,1H), 7,03 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H). Ytterligere eluering av silikagel med 40% etylacetat i heksaner ga 130 mg av tittel trans produktet ifølge eksempel 94.1H NMR (CDCI3) 8 0,78 (d,3H), 0,88 (d,3H), 1,28 (t,3H), 1,8(m, 1H), 2,08 (t, 2H), 3,70-3,85 (m, 3H), 3,87 (s,6H), 4,10-4,35 (m, 3H), 6,80 (s.1H), 7,10 (s,1H), 7,25-7,45 (m, 5H). Eksempel 95 c/s-S-fbenzylmetoksykarbonylamino^-isopropyl-ej-dimetoksy-S^-dihydro^H-kinolin-1-karboksylsyreetylester. Til en løsning av c/"s-4-benzylamino-6,7-dimetoksy-2-isopropyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester (eksempel 93) (22 mg, 0,05 mmol) og pyridin (0,50 ml, 6,2mmol) i vannfri diklormetan (1 ml) ble det tilsatt metylklorformat (0,10 ml, 1,3 mmol) med avkjøling i et isbad. Etter omrøring ved romtemepratur over natt ble vann (10 ml) og vandig 2N KOH (10 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Løsningen ble omrørt i 30 min., og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat (2x10 ml). De organiske faser ble kombienrt og vasket med 1N HCI (2x10 ml) en mettet natriumbikarbonatløsning (10 ml) og saltvann (10 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert/vakuum for å tilveiebringe 88 mg råprodukt. Rensing ved silikagelkromatografi ved anvendelse av 0-40% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel ga tittelproduktet (12 mg, 50%). MS m/ z 471 (M<+>+ 1), 488 (M<+>18);<1>H NMR (CDCI3) 8 0,6-0,8 (m, 6H), 1,25 (t,3H), 1,4 (m, 1H), 1,8-2,3 (m, 3H), 3,8 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,0-4,3 (m, 5H), 5,1 (m, 1H), 6,95 (C8, bs, 1H), 6,42 (C5, bs, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Eksempel 96 ble fremstilt fra eksempel 94 på en analog måte som eksempel 95.
Eksempel 96
^farJS-4-(benzylmetoksykarbonylamino)-2-isopropyl-6l7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester. MS m/ z 471 (M<+>+ 1), 488 (M<+>18<1>H NMR (CDCI3) 8 3,86 (C6-OMe, s, 3H), 3,77 (C7-OMe, s, 3H).
Eksemplene 97-99 ble fremstilt på en analog måte som sekvensen av reaksjoner beskrevet for eksemplene 92-95.
Eksempel 97
c/s-4-(benzyletoksykarbonylamino)-2-etyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester. MS m/z 471 (M<+>+ 1), 488 (M<+>18);<1>H NMR (CDCI3) 8 7,00 (C8, s, 1H), 6,42 (C5, s, 1H), 0,71 (C2-Et, m, 3H). Eksempel 98 frans-4-(benzyletoksykarbonylamino)-2-etyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester. MS m/z 471 (M<+>+ 1), 488 (M<+>+18);<1>H NMR (CDCI3) 8 6,47 (C5,s, 1H), 0,86 (C2-Et, t, 3H). Eksempel 99 c/s-2-allyl-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonyulamino]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester. MS m/ z 605 (M+ + H); 1H NMR (CDCI3) S7,7(bs, 1H), 7,5(bs,2H), 7,2 (bs, 1H), 6,3 (bs, 1H), 3,6 (s, 3H), 1,35(t,3H,J = 7 Hz). Eksempel 100 A c/s-4-amino-8-brom-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin. Til en løsning av c/s-4-benzyloksykarbonylamino-8-brom-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (1,0 g) (fremstilt fra 2-brom-4-trifluoretylanilin og cyklopanekarboksaldehyd som i eksempel 1) i 20 ml diklormetan ble det tilsatt 30% HBr i HOAc (10 ml) i løpet av 5 min. og resulterende blanding ble omrørt i 181. Reaksjonen ble stoppet med 1M K2CO3løsning, lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med 50 ml diklormetan. Kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSCM), filtrert og konsentrert, og resten ble kromatografert /70% EtOAc/heksan) for å tilveiebringe tittelproduktet (500 mg). MS m/z 335,9 (M+ + 1);<1>H NMR (CDCI3) 8 0,3(m,2H), 0,6(m,2H), 1,0(m,1H), 4,0 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H). Eksempel 100B c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-amino]-8-brom-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin. Til en løsning av c/s-4-amino-8-brom-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (eksempel 100A) (250 mg, 0,75 mmol) i vannfri diklormetan (10 ml) ble det tilsatt eddiksyre (112 mg, 1,90 mmol), etterfulgt av 3,5-bis(trifluormetyl)benzaldehyd (180 mg, 0,75 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (791 mg, 3,73 mmol). Reaksjonsn ble omrørt ved romtemperatur i 51. Reaksjons blandingen ble deretter fortynnet med diklormetan og vasket med 1N NaOH. Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert / vakuum for å tilveiebringe rått tittelprodukt (420 mg) som ble anvendt uten ytterligere rensing.<1>H NMR (CDCI3) 5 0,3 (m, 2H), 0,6 (m, 2H), 1,0 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,8 (s, 2H), 7,9 (s, 2H). Eksempel 100C c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-8-brom-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin c/s-4-[(3,5-bistrifluorrnetylbenzyl)-amino]-8-brom-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin (eksempel 100B) (420 mg, 0,75 mmol) og pyridin (148 mg, 1,88 mmol) ble løst opp i vanfri diklormetan (15 ml) og avkjølt til 0°C. Metylklorforma (142 mg, 1,5 mmol) ble tilsatt over 1 min. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 11. og deretter ved romtemperatur i 241. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 50 ml diklormetan og vasket to ganger med 1N HCI. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert / vakuum for å tilveiebringe tittelproduktet (400 mg) som ble anvendt uten ytterligere rensing. MS m/ z 618,8 (M<+>). Eksempel 100D c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-8-brom-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karbonylklorid En løsning av c/s-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-8-brom-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin (eksempel 100C) (1,0 g) i 50 ml av en 20% fosgen i toluenløsning ble oppvarmet til tilbakeløp i 241. Ytterligere fosgen/toluen (50 ml) ble tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 241. Overskudd fosgen ble fjernet med spyling ved nitrogen. Resulterende løsning ble konsentrert for å tilveiebringe rått tittelprodukt som ble anvendt uten ytterligere rensing. MS m/ z 681,5 (M<+>). Eksempel 101 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-8-brom-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyreisopropylester En løsning av c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-8-brom-2-cyklopropyl-6-triftuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinotin-1-karbonylklorid (eksempel 100D) (1,5 g) i isopropanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 481. Reaksjonen ble avkjølt og konsentrert, og resten ble kromatografert (5-10% EtOAc/heksan) for å tilveiebringe tittelproduktet (1,0 g). MS m/ z 705,4 (M+ ); 1H NMR (CDCI3) 5 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,8 (s, 2H). Eksempel 102A c/'s-4-[(3,5-bistrifluonTietylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3.4-dihydro-2-H-kinolin c/s-(3,5-bistrifluomietylbenzyl)-2-cyklopropyl-1-trifluoracetyl-6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-4-yl)-karbaminsyremetylester {eksempel 47) (900 mg, 1,41 mmol) ble løst opp i 20 ml metanol og 60 ml tetrahydrofuran før tilsetning av litiumhydroksid (1,8 ml i 1,0M vandig løsning, 1,6 mmol) til løsningen. Etter 21. ved romtemperatur ble 100 ml vann tilsatt og blandingen ekstrahert med 50 etylacetat (3 x 100 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 50 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrrt/vakuum for å tilveiebringe tittelproduktet (740 mg) som et farveløst faststoff som ble anvendt uten ytterligere rensing. MS m/ z 542 (M+ + 2);<1>H NMR (CDCI3) 8 0,2 (m, 2H), 0,55 (m,1H). Eksempel 102B c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karnonylklorid En løsning av c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzylJ-metoksykarbonylaminoJ^-cyklopropyl-e-trifluormetyl-S^-dihydro-2H-kinolin (eksempel 102A) (1980 mg, 0,33 mmol) i 2 ml av en 1.93M løsning av fosgen i toluen ble oppvarmet til tilbakeløpet i 1 t. Overskudd fosgen ble fjernet ved spyling med nitrogen, og resulterende løsning ble konsentrert for å tilveiebringe rått tittelprodukt (208 mg) som bie anvendt uten ytterligere rensing. MS m/z621 (M<+>+ 19);<1>H NMR (CDCI3) 80,2 (m, 1H), 0,45 (rn, 2H), 0,55 (1H), 0,85 (m,1H). Eksempel 102C c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyre 2,2,2-trifluoretylester. En løsning av c;s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-triflormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karbonylklorid (eksempel 102B) (20 mg) i 2,2,2-trifluoretanol (5 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 11. ble reaksjonen avkjølt og konsentrert, og resten ble kromatografert (5-10% EtOAc/heksan) for å tilveiebringe tittelproduktet (22 mg, 77%). MS m/ z 685 (M<+>+ 19);<1>H NMR (CDCt3) 8 3,82 (s, 3H), 7,17 (C5, s, 1H).
Eksemplene 103-106 ble fremstilt ved anvendelse av hensiktsmessig alkohol på en analog måte som sekvensen av reaksjoner anvendt i eksemplene 102A-102C.
Eksempel 103
c/s-4-[(3,5-bistrilfuormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrecyklopropylmetylester. MS m/ z 640 (M+ + 2), 657 (M+ + 19); 1H NMR (CDCI3) 5 3,81 (s, 3H), 7,14 (C5, s, 1H). Eksempel 104 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykaroonylamino2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyrebutylester. MS m/ z 642 (M<+>+ 2), 659 (M<+>+19);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,81 (s, 3H), 7,14 (C5, s, 1H). Eksempel 105 c/s-4-[(3,5,-bistrifluoiTnetylbenzy^ trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyre 2,2-dimetylpropylester. MS m/ z 656 (M<+>+ 2), 673 (M<+>+19);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,81 (s, 3H), 7,14 (C5, s, 1H). Eksempel 106 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyrepentylester. MS m/ z 656 (M<+>+ 2), 673 (M<+>+19);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,81 (s, 3H), 7,14 (C5, s, 1H). Eksempel 107A c/s-4-(N-benzyloksykarbonyl-N-tertbutoksykarbonyl)amino-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreterterbutylester. Til en løsning av c/s-(2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-4-yl)-karbaminsyrebenzylester (4,0 g, 10,3 mmol) (fremstilt fra 4-trifluormetylanilin og cyklopropankarboksaldehyd) som i eksempel 1) i 150 ml vannfri tetrahydrofuran ble det tilsatt 4-dimetylalminopyridin (5,0 g) og ditertbutyldikarbonat (8,96 g, 41 mmol), og resulterende løsning ble omrørt i 241. Reaksjonsblandingen ble helt i 100 ml 2N HCI og ble ekstrahert 2 x 200 ml EtOAc. Kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe tittelproduktet (6,5 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing.<1>H NMR (CDCI3) 8 1,4 (s, 9H), 1,5 (2, 9H), 2,35 (m,1H), 2,55 (m, 1H), 4,0 (q, 1H), 7,3 (s, 6H), 7,5 (m, 3H). Eksempel 107B c/s-4-tertbutoksykarbonylamino-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyretertbutylester. En blanding av c/s-4-(N-benzyloksykarbonyl-N-tertbutoksykarbonyl)amino-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1- karboksylsyretertbutyester (eksempel 107A) (6,5 g) og 10% Pd/C i 50 ml EtOH og 50 ml cykloheksan ble tilbakestrømmet i 1 t. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt® og konsentrert for å tilveiebringe tittelproduktet (3,4 g) som ble anvendt uten ytterligere resning. 'H NMR (CDCI3) 8 1,5 (d, 18H), 1,7 (m, 1H), 2,5
(m, 1H), 4,0 (q, 1H), 7,6 (rn, 3H).
Eksempel 107C
c/s-4-amkno-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyre tertbutylester. Trifluoreddiksyre (3,4 g) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av c/s-4-tertbutoksykarbonylamino-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyre tertbutylester (eksempel 107B) (3,4 g, 7,4 mmol) i 150 ml diklormetan, og reaksjonen ble omrørt helt til utgangsmateriale ikke ble observert ved tynnsjikts-kromatografi. En liten mengde 1N NaOH ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble tøkret (MgS04), filtrert og konsentrert. Kromatografi på silikagel (50% etylacetat/heksan gjennom 5% MeOH:diklormetan) ta tittelproduktet (1,0 g).<1>H NMR (CDCI3)S1,5(s, 9H), 1,7(m,1H), 2,5 (m, 1H), 4,1 (q, 1H), 7,6 (m, 3H). Eksempel 107D c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro2H-kvinlin-1 -karboksylsyre tertbutylester. c/s-4-amino-2-cyklopropyl-6-t"rifluometyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksyslyre tertbutylester (eksempel 107C) (1,0 g) ble utsatt for reduktiv aminering (med 3,5-bis(trifluormetyl)benzaldehyd som i eksempel 4 og acylering med metylklorforma som i eksempel 5) for å tilveiebring 2,4 g av tittelforbindelsen. MS m/ z 640 (M+ );<1>H NMR(CDCI3)8 1,5(s,9H), 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,5-8,0 (m, 4H). Eksemplene 108-111 ble fremstilt for hensiktsmessige utgangsmterialer på en analog måte som sekvensen av reaksjoner beskrevet for eksemplene 107A-107D. Eksempel 108 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylblenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluormetoksy-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyre tertbutylester. MS m/ z 657,3 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,8 (s, 3H), 6,8 (t, 1H). Eksempel 109 c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyre tertbutylester. MS m/ z 529,1 (M+ - C02-tBu);<1>H NMR (CDCI3) 8 0,9 (t, 3H), 1,4(s,9H), 8 (s, 3H), 7,4 (s, 1H). Eksempel 110 c/s-4-[(3,5-bis-trifluormeytlbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-isopropyl-6-trifl 3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyre tertbutylester. 1H NMR (CDCI3) 8 1,4 (s, 9H), 3,8(s,3H), 7,1 (s, 1H), 7,8 (br, 2H). Eksempel 111 c/s^-ftS.S-bistrifluormetylbenzylJ-metoksykarbonylaminol^-cyklopropyl^.S^.e^.S-heksahydrocykloperta[g]kinolin-1-karboksylsyre tertbutylester. MS m/ z 513,2 (M<+>- C02tBu);<1>H NMR (CDCI3) 8 2,1 (t, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (s, 1H). Eksempel 112A (3,5-bistrifluormetylbenzyl)-(7,8-dimetoksy-1-okso-3,3a,4,5-tetrahydro-2-oksa-9b-azacyklopenta[a]naftalen-5-yl)-karbaminsyremetylester. Til en løsning av cis-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2H-kvinlin-1,2-dikarboksylsyre 2-butylester 1-etyletser (eksempel 5) (100 mg, 0,15 mmol) i 8,5 ml metanol ved 0°'C ble det tilsatt natriumborhydrid (57 mg, 1,5 mmol), og resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 11. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Kombinerte ekstrakter ble tørket over magnesiumsulftat, filtrert og konsentrert. Resten ble kromatografert ved anvendelse av 80% etylacetat/heksaner for å tilveiebringe tittelproduktet (70 mg). <1>H NMR(CDCI3)8 1,8 (br, 1H), 2.4 (br, 1H), 3,6 (s, 3H), 6,5 (br, 1H), 7,6 (br, 2H), 7,9 (s, 1H). Eksempel 112B c/s-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-6,7-dimetoksy-2-metylsulfanylmetyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-4-yl)-amin: Til en løsning av (3,5-bistrifluormetylbenzyl)-(7,8-dimetoksy-1-okso-3,3a,4,5,tetrahydro-2-oksa, 9b-azacyklopenta[a]naftalen-5-yl)-karbaminsyremetylester (eksempel 112A) (700 mg) i dimetylformamid (15 ml) ble det tilsatt natriummetyltiolat (105 mg, 1,5 mmol), og resulterende løsning ble oppvarmet til 90°C i 151. Reaksjonen ble avkjølt, vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Resten ble kromatografert ved anvendelse av 25% etylacetat/heksaner for å tilveiebringe tittelproduktet (120 mg). Eksempel 112C c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbn<yl)-etoksykarbonylamino]-6,7-dimetoksy-2-metylsulfanylmetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester. Til en en is- kald løsning av c/s-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-(6,7-dimetoksy-2-metylsulfanylmetyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-4-yl)-amino (eksempel 12B) (120 mg) og pyridin (0,50 ml) i diklormetan (30 ml) ble det tilsatt etyl klorformat (0,5 ml). Løsningen ble omrørt ved 0°C i 30 min. og deretter ved romtemperatur i 181. Reaksjonen ble stoppet med vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Kombinerte ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrlert og konsentrert. Resten ble kromatografert med 25% etylacetat/heksaner for å tilveiebringe tittelproduktet (100 mg). MS m/ z 638,3 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 8 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,5 (s,1H).
Eksempel 113
c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-(2-hydroksymetylcyklopropyl)-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester. Til en løsning av c/s-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-(2-etoksykarbonylcyklopropyl)-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester (eksempel 53) (100 mg, 0,14 mmol) i tilbakestrømmende metnaol (40 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (1,0 g) i porsjoner, og resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere 30 min. Den avkjølte reaksjonen ble konsentrert, og resten ble fordelt mellom etylacetat og 2N HCI. Det vandige laget ble ekstrahert på ny med etylacetat, og kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Resten ble kromatografert med 15-20% etylacetat/heksan for å tilveiebringe tittelproduktet (55 mg). MS m/ z 657,2 (M<+>);<1>H NMR (CDCI3) 8 3,8 (s, 3H), 3,9 (q, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,7 (s, 1H).
Eksemplene 114-122 ble fremstilt i optisk anriket form ved oppløsning av tilsvarende angitte rasemat eller et mellomprodukt ved dets syntese ved anvendelse av metodene beskrevet i beskrivelsen.
Eksempel 114
4(S)-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylaminoj-2(S)-isopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester.
Enantiomer av tittelproduktet ifølge eksempel 20.
Eksempel 115
4(S)-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2(S)-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester.
Enantiomer av tittelproduktet ifølge eksempel 10.
Eksempel 116
4(S)-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2(S)-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyretertbutylester.
Enantiomer av tittelproduktet ifølge eksempel 107D.
Eksempel 117
4(S)-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2(S)-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester.
Enantiomer av tittelproduktet ifølge eksempel 63.
Eksempel 118
4(S)-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2(R)-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreproylester.
Enantiomer av tittelproduktet ifølge eksempel 15.
Eksempel 119
4(S)-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2{S)-cyklopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreettylester.
Enantiomer av tittelproduktet ifølge eksempel 78.
Eksempel 120
4(S)-[(3f5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2(R)-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinotin-1-karboksylsyretetylester.
Enantiomer av tittelproduktet ifølge eksempel 7F.
Eksempel 121
4(S)-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2(R)-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester.
Enantiomer av tittelproduktet ifølge eksempel 79.
Eksempel 122 4(S)-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2(R)-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyre 2-hydroksyetylester.
Enantiomer ifølge eksempel 84.

Claims (21)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel I
eller et farmasøytisk akspetabelt salt av nevnte forbindelse; hvori R<1>er W-X eller W-Y; hvori W er karbonyl, tiokarbonyl, sulfinyl eller sulfonyl; Xer-O-Y; hvori Y er en fullstendig mettet, en- til seks-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede og nevnte karbon er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med halogen, (C3-C7)cykloalkyl, nevnte karbon er eventuelt mono-substituert med hydroksy eller (CrC6)alkoksy; R<2>er (Ci-C6)alkoksykarbonyl eller en delvis mettet, fullstendig mettet eller fullstendig umettet en- til seks-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede hvori karbonene, bortsett fra koblende karbon, kan eventuelt være mono-substituert med {C^CeJalkoksy eller (Ci-C6)alkyltio; eller nevnte R2 er (C3-C7)cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, (Ci-C6)alkyl, fenyl eventuelt substituert med trifluormetyl eller tienyl; med den forutsetningen at R<2>ikke er metyl; R3 er hydrogen, (Ci-Csjalkoksykarbonyl eller Q; hvori Q erfenylfd-CsJalkyl, tienyl(Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cylkloalkenyl(CrC4)alkyl, (C7-C10)bicykloalkenyl(Ci-C4)alkyl, pyridyl{Ct-C4)alkyl, bifenyl{C1-C4)alkyl eller (C3-C7)cykloalkyl(Ci-C4)alkyl; hvori nevnte Q er eventuelt mono-, di- eller tri- eller tetra-substituert uavhengig med halogen, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, hvori nevnte (Ci-Ce)alkyl substituenter er også eventuelt substituert med fra ett til ni fluoratomer; R<4>erQ<1>eller V<1>; hvori Q<1>er en fullstendig mettet, en- til seks-leddet lineær eller forgrenet karbonkjede; hvori V<1>erfenyl-(Ci-C4)alkyl; R<5>,R<6>, R7 ogR<8>er hver uavhengig hydrogen eller T; hvori nevnte T er halogen, (CrCeJalkyl, (Ci-Cejalkoksy, (Ci-C4)alkyl-tio, (Cr C6)alkanoyl, (Ci-Cejalkylsulfonyl hvori nevnte (Ci-Ce)akyl eller (CrC6)alkoksy substituent er også eventuelt substituert med fra en til ni fluoratomer; og hvori R5 og R<5>, ellerR<6>og R<7>og/ellerR7og R8 også kan tas sammen og kan danne en fire- til åtte-leddet karbocyklisk ring som er delvis mettet.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R2 er beta; og C<4>nitrogen er beta.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat W er karbonyl; X er O-Y hvori Y er (Ci-C4)alkyl, nevnte (d-C4)alkyl substituent er eventuelt substituert med fra en til ni fluoratomer eller hydroksy; Q er fenyl(CrC4)alkyl eller pyridinyl(CrC4)alkyl hvori Q er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med halogen eller (Ci-C6)alkyl, hvori nevnte (Ci-Ce)alkyl substituent har eventuelt fra en til ni fluoratomer; R<2>er en fullstendig mettet (C1-C4) lineær eller forgrenet karbonkjede; eller nevnte R<2>er en fullstendig mettet tre- til fem-leddet ring; hvori nevnte R2 kjede eller ring er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med halogen eller metoksy; og R6 og R<7>er hver uavhengig hydrogen, halogen eller (CrC6)alkyl, nevnte (C-i-CeJalkyl har eventuelt fra ett til ni fluoratomer; R4 er (Ci-C4)alkyl; og R<5>og R<8>erH, eller et farmaøsytisk akspetabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav3,karakterisert vedat Q er fenylmetyl eller pyridinylmetyl; eventuelt mono-, di- eller tri-substituert uavhengig med halogen, (Ci-C2)alkyl hvori nevnte (d-C2)alkyl har eventuelt fra en til fem fluoratomer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte forbindelse er [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetyl benzyl )-metoksykarbonylamino]-2-isopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-klor-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyretertbutylester; [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; eller [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelser.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte forbindelse er [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-metoksy fluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; [2R,4S]^-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluorm 3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyre 2-hydroksyetylester; pS^Sl^-ItS.S-bistirfluormetylbenzylJ-metoksykarbonylaminol^-cyklopropyl-e-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetyl benzyl )-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester; [2S,4S]-4-[{3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester; eller [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetyl benzyl )-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifiuormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat Y er isopropyl; R2 er isopropyl; R3 er 3,5-bistrifluometylfenylmetyl; R<4>er metyl; R<6>er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat Y er isopropyl; R<2>er cyklopropyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er metyl; R6 er klor; og R7 er H, eller et farmasøytisk akspetabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat Y er isoporpyl; R2 er cyklopropyl; R3 er 3,5-diklorfenylmetyl; R4 er metyl; R<6>er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat Y er tert-butyl; R2 er cyklopropyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er metyl; R<6>trifluometyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav krav 4,karakterisert vedat Y er isoporpyl; R2 er cyklopropyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er metyl; R<6>trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat Y er isopropyl; R<2>er cyklobutyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R<4>er metyl; R6 er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat Y er isopropyl; R2 er etyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er metyl; R6 er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat Y er isopropyl; R2 er metoksymetyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er metyl; R<6>er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Forbindelse ifølge krav4,karakterisert vedat Y er 2-hydroksyetyl; R2 er etyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R<4>er metyl; R<6>er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat Y er etyl; R2 er cyklopropyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er metyl; R6 er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat Y er etyl; R2 er etyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er metyl; R6 er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akspetabelt salt derav.
18. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat Y er isopropyl; R2 er c<y>klopropyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R<4>er metyl; R6 er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
19. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat Y er n-propyl; R2 er etyl; R3 er 3,5-bistrifluormetylfenylmetyl; R4 er metyl; R<6>er trifluormetyl; og R7 er H, eller et farmasøytisk akspetabelt salt derav.
20. Forbindelse,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylben2yl)-metoksykarbonylamino]-2-isopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6-klor-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyretertbutylester; [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-isopropyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklobutyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluonnetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-metoksymetyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreisopropylester; [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -karboksylsyre 2-hydroksyetylester; [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreietylester; [2R,4S]-4-[{3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyreetylester; [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluor-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester; og [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-karboksylsyrepropylester, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
21. Farmasøytisk kombinasjonssammensetning,karakterisert vedat den omfatter [2R,4S]-4[{3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metoksykarbonyl-amino]-2-etyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-2H-kinoline-1 -karboksylsyreetylester og atorvastatin.
NO20011350A 1998-09-17 2001-03-16 4-Karboksyaminosubstituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som CETP inhibitorer og farmasoytiske kombinasjonspreparat. NO318830B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10086098P 1998-09-17 1998-09-17
PCT/IB1999/001532 WO2000017164A1 (en) 1998-09-17 1999-09-10 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011350D0 NO20011350D0 (no) 2001-03-16
NO20011350L NO20011350L (no) 2001-05-09
NO318830B1 true NO318830B1 (no) 2005-05-09

Family

ID=22281914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011350A NO318830B1 (no) 1998-09-17 2001-03-16 4-Karboksyaminosubstituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som CETP inhibitorer og farmasoytiske kombinasjonspreparat.

Country Status (47)

Country Link
US (4) US6197786B1 (no)
EP (1) EP1114031B1 (no)
JP (3) JP3626685B2 (no)
KR (1) KR100428330B1 (no)
CN (1) CN1331858C (no)
AP (1) AP1346A (no)
AR (1) AR021481A1 (no)
AT (1) ATE297898T1 (no)
AU (1) AU752566B2 (no)
BG (1) BG65125B1 (no)
BR (1) BR9913810A (no)
CA (1) CA2344350C (no)
CO (1) CO5370678A1 (no)
CR (1) CR6310A (no)
CU (1) CU23082A3 (no)
CZ (1) CZ2001955A3 (no)
DE (1) DE69925845T2 (no)
DK (1) DK1114031T3 (no)
DZ (1) DZ2890A1 (no)
EA (1) EA004674B1 (no)
EE (1) EE200100166A (no)
ES (1) ES2243069T3 (no)
GE (1) GEP20033051B (no)
GT (1) GT199900150A (no)
HK (1) HK1040243A1 (no)
HN (1) HN1999000154A (no)
HR (1) HRP20010201A2 (no)
HU (1) HUP0103506A3 (no)
ID (1) ID28026A (no)
IL (3) IL141505A0 (no)
IS (1) IS5859A (no)
MA (1) MA26688A1 (no)
MY (1) MY130670A (no)
NO (1) NO318830B1 (no)
NZ (1) NZ509840A (no)
OA (1) OA11650A (no)
PA (1) PA8481401A1 (no)
PE (1) PE20001069A1 (no)
PL (1) PL347099A1 (no)
PT (1) PT1114031E (no)
SK (1) SK3542001A3 (no)
TN (1) TNSN99171A1 (no)
TR (1) TR200100768T2 (no)
TW (1) TWI242007B (no)
UA (1) UA68390C2 (no)
WO (1) WO2000017164A1 (no)
YU (1) YU16501A (no)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7906153B2 (en) * 1998-04-08 2011-03-15 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Anti-inflammatory compositions for treating multiple sclerosis
US7799766B2 (en) * 1998-04-08 2010-09-21 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Composition for treating hormonally-dependent cancers
US6984667B2 (en) * 1998-04-08 2006-01-10 Theta Biomedical Consulting And Development Co. Synergistic proteoglycan compositions for inflammatory conditions
US20080153761A1 (en) * 1998-04-08 2008-06-26 Theoharides Theoharis C Compositions for protection against superficial vasodilator flush syndrome, and methods of use
US20050220909A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Theoharides Theoharis C Composition for protection against superficial vasodilator flush syndrome
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US20040230559A1 (en) * 1999-08-09 2004-11-18 Mark Newman Information processing device and information processing method
HN2000000203A (es) * 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
CO5271716A1 (es) * 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
DZ3409A1 (fr) * 2000-08-15 2002-02-21 Pfizer Prod Inc Association therapeuthique
AU2001286243A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline compounds
CZ20032900A3 (cs) 2001-04-30 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Sloučeniny vhodné jako meziprodukty
EE200400024A (et) * 2001-06-21 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Kolesterüülestri ülekandevalgu inhibiitorite iseemulgeeruvad formulatsioonid
JP2004534812A (ja) 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物
BR0211028A (pt) * 2001-06-22 2004-06-15 Pfizer Prod Inc Solução aquosa, método para formação de associações de fármaco e polìmero, composições farmacêuticas, método para formação de uma composição farmacêutica e produto
MXPA03011922A (es) * 2001-06-22 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que contienen un dispersion solida de un farmaco ligeramente soluble en una matriz y plimero mejorador de solubilidad.
DE60238193D1 (de) 2001-06-22 2010-12-16 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend adsorbate eines arzneimittels in amorpher form
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
GT200200170A (es) * 2001-09-28 2003-05-23 Preparacion de inhibidor de cetp anhidro
US7202247B2 (en) 2001-12-19 2007-04-10 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
MXPA04005864A (es) * 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
JP2005523262A (ja) 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
BR0307332A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem farmacêuticas de liberação controlada de um inibidor da proteìna de transferência do éster de colesterol
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
JP2005517690A (ja) * 2002-02-01 2005-06-16 ファイザー・プロダクツ・インク 固体薬物分散物を含有する即時放出剤形
JP4865989B2 (ja) 2002-02-01 2012-02-01 ベンド・リサーチ・インコーポレーテッド 改良された噴霧乾燥装置を使用する均質な噴霧乾燥された固体の非晶質薬物分散物を製造する方法
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
DE60311821T2 (de) 2002-08-30 2007-10-31 Japan Tobacco Inc. Dibenzylaminverbindung und deren medizinische verwendung
US7504508B2 (en) * 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
BR0315041A (pt) * 2002-10-04 2005-08-16 Millennium Pharm Inc Métodos para inibir crth2 em um indivìduo que necessita inibição de crth2; composto; e composição farmacêutica
US20090181966A1 (en) * 2002-10-04 2009-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EP1556356B1 (en) * 2002-10-21 2006-05-31 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
US20040181075A1 (en) * 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
ATE407670T1 (de) 2002-12-20 2008-09-15 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
EP1581210B1 (en) * 2002-12-20 2008-03-19 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
WO2004072042A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivative and their use for modulation of lxr activity
WO2004072046A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivatives and their use for modulation of lxr activity
CA2519458A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
ZA200508159B (en) * 2003-03-17 2007-03-28 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
NZ542852A (en) 2003-03-17 2008-09-26 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
NZ543741A (en) * 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
JP2007501217A (ja) * 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤を制御放出し、そしてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を即時放出する投薬形態
BRPI0413277A (pt) 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc composições farmacêuticas de adsorvatos de medicamentos amorfos e materiais que formam microfases lipofìlicas
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
RU2330682C2 (ru) 2003-09-26 2008-08-10 Джапан Тобакко Инк. Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов
JP2007507481A (ja) * 2003-09-30 2007-03-29 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｅｔｐ阻害薬及びその代謝産物
EP2098512A1 (en) * 2003-10-08 2009-09-09 Eli Lilly &amp; Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
DE602004020649D1 (de) * 2003-11-07 2009-05-28 Jj Pharma Inc Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
ATE402180T1 (de) 2004-03-26 2008-08-15 Lilly Co Eli Verbindungen zur behandlung von dyslipidemie
US7923043B2 (en) * 2004-03-30 2011-04-12 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome
MY139887A (en) * 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
UA90269C2 (ru) * 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
WO2006012093A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2006033001A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds
CA2624601C (en) 2004-10-06 2018-07-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
TW200619191A (en) 2004-10-27 2006-06-16 Sankyo Co Phenyl compounds with more than 2 substitutes
ATE439347T1 (de) * 2004-11-23 2009-08-15 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptansäure- derivate als hmg-co-a-reductase-inhibitoren zur behandlung von lipidemia
WO2006069162A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
US8617604B2 (en) 2005-02-03 2013-12-31 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
MX2007010215A (es) * 2005-02-24 2007-11-07 Millennium Pharm Inc Antagonistas del receptor pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
JP4681526B2 (ja) * 2005-09-29 2011-05-11 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US8026377B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
UY30244A1 (es) * 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
US20100029716A1 (en) * 2006-04-10 2010-02-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel 1,2,3,4- tetrahydroquinoline derivatives
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
ITMI20062254A1 (it) * 2006-11-24 2008-05-25 Acraf Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
CL2008000684A1 (es) 2007-03-09 2008-08-01 Indigene Pharmaceuticals Inc Composicion farmaceutica que comprende metformina r-(+) lipoato y un inhibidor de reductasa hmg-coa; formulacion de dosis unitaria; y uso en el tratamiento de una complicacion diabetica.
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
ES2559838T3 (es) 2007-03-16 2016-02-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterol
MX2009010962A (es) 2007-04-13 2009-12-16 Kowa Co Compuesto pirimidina novedoso que tiene estructura de dibencilamina y medicamento que comprende el mismo.
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
AU2010247391A1 (en) 2009-05-15 2011-12-01 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors
BRPI1010600A2 (pt) 2009-05-15 2016-03-15 Novartis Ag aril piridina como inibidores de aldosterona sintase
MA33364B1 (fr) 2009-05-28 2012-06-01 Novartis Ag Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine
EA019511B1 (ru) 2009-05-28 2014-04-30 Новартис Аг Замещенные производные аминопропионовой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
TWI450896B (zh) * 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
US9050275B2 (en) * 2009-08-03 2015-06-09 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Methods of screening for and treating autism spectrum disorders and compositions for same
US9176146B2 (en) * 2009-08-03 2015-11-03 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Methods of treating autism spectrum disorders and compositions for same
EP2993169B1 (en) 2009-11-17 2017-12-20 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
EP2507234B1 (en) 2009-11-30 2014-03-12 Novartis AG Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
SG183321A1 (en) 2010-02-19 2012-09-27 Boehringer Ingelheim Int Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
CA2799708A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
EP2668507B1 (en) 2011-01-26 2017-08-23 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method for assessing a subject's risk of having a cardiovascular disease.
US20130053404A1 (en) 2011-02-17 2013-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
AR087577A1 (es) 2011-08-17 2014-04-03 Boehringer Ingelheim Int Derivados de furo[3,4-c]quinolina, medicamentos que contienen dichos compuestos, su uso y proceso para su preparacion
TWI537262B (zh) * 2011-08-17 2016-06-11 美國禮來大藥廠 供治療糖尿病使用之新穎１，２，３，４－四氫喹啉衍生物
EP2789347A4 (en) 2011-11-29 2015-12-16 Kowa Co AGENT FOR INHIBITING THE EXPRESSION OF NPC1L1 AND / OR LIPG MRA AND AGENT FOR PREVENTING AND / OR TREATING OBESITY
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
SI2956464T1 (en) 2013-02-14 2018-08-31 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors (neutral endopeptidases)
SG11201507496UA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
SG11201600211XA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
UY35671A (es) 2013-07-25 2015-02-27 Novartis Ag Bioconjugados de polipéptidos de apelina sintética
KR102456013B1 (ko) 2014-07-30 2022-10-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 고밀도 지질단백질(hdl)-상승 제제 또는 hdl-모방 제제에 의한 치료법에 대한 반응성을 예측하기 위한 유전 표지
CN107108558B (zh) 2014-08-12 2019-11-19 狄智玛制药私人有限公司 制备用于制备四氢喹啉衍生物的合成中间体的方法
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
MA41580A (fr) 2015-01-23 2017-11-29 Novartis Ag Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
SG11202107614PA (en) 2019-01-18 2021-08-30 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231402A (en) * 1985-04-02 1993-07-27 Telefunken Systemtechnik Gmbh Method for detecting and classifying helicopters
ATE147732T1 (de) * 1989-03-08 1997-02-15 Merck Sharp & Dohme Tetrahydroquinolin-derivate, verwendbar bei neurodegenerativen krankheiten
US5231102A (en) 1989-03-08 1993-07-27 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5401848A (en) * 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
JPH0676403B2 (ja) 1991-01-18 1994-09-28 エスエス製薬株式会社 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤
US5288725A (en) 1992-10-15 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Pyrroloquinoline Bradykinin antagonist
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US6170342B1 (en) * 1997-05-19 2001-01-09 Particle Science Spiral sampler
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
CZ20032900A3 (cs) * 2001-04-30 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Sloučeniny vhodné jako meziprodukty

Also Published As

Publication number Publication date
US20050245570A1 (en) 2005-11-03
CR6310A (es) 2003-11-25
US20040092550A1 (en) 2004-05-13
ATE297898T1 (de) 2005-07-15
NZ509840A (en) 2002-11-26
EP1114031B1 (en) 2005-06-15
TWI242007B (en) 2005-10-21
CZ2001955A3 (cs) 2001-12-12
CA2344350C (en) 2007-01-02
PA8481401A1 (es) 2002-02-21
HK1040243A1 (zh) 2002-05-31
JP2006188542A (ja) 2006-07-20
DK1114031T3 (da) 2005-09-12
EA004674B1 (ru) 2004-06-24
AP2001002101A0 (en) 2001-03-31
EP1114031A1 (en) 2001-07-11
ES2243069T3 (es) 2005-11-16
JP2004339239A (ja) 2004-12-02
HUP0103506A2 (hu) 2002-01-28
SK3542001A3 (en) 2002-06-04
IL141505A0 (en) 2002-03-10
HUP0103506A3 (en) 2002-11-28
NO20011350L (no) 2001-05-09
US6906082B2 (en) 2005-06-14
IL141505A (en) 2007-02-11
EA200100202A1 (ru) 2001-10-22
AU752566B2 (en) 2002-09-19
US6197786B1 (en) 2001-03-06
DE69925845D1 (en) 2005-07-21
DE69925845T2 (de) 2006-05-18
IS5859A (is) 2001-02-23
CU23082A3 (es) 2005-08-17
NO20011350D0 (no) 2001-03-16
ID28026A (id) 2001-05-03
CN1331858C (zh) 2007-08-15
GT199900150A (es) 2001-03-03
TR200100768T2 (tr) 2001-07-23
EE200100166A (et) 2002-06-17
AR021481A1 (es) 2002-07-24
CN1318058A (zh) 2001-10-17
OA11650A (en) 2004-12-07
BG105428A (en) 2002-01-31
DZ2890A1 (fr) 2003-12-15
HN1999000154A (es) 2000-01-12
JP3626685B2 (ja) 2005-03-09
KR20010085813A (ko) 2001-09-07
YU16501A (sh) 2004-05-12
BG65125B1 (bg) 2007-03-30
PT1114031E (pt) 2005-09-30
TNSN99171A1 (fr) 2005-11-10
BR9913810A (pt) 2001-06-19
PL347099A1 (en) 2002-03-25
MY130670A (en) 2007-07-31
MA26688A1 (fr) 2004-12-20
CO5370678A1 (es) 2004-02-27
GEP20033051B (en) 2003-08-25
KR100428330B1 (ko) 2004-04-28
HRP20010201A2 (en) 2002-04-30
UA68390C2 (en) 2004-08-16
CA2344350A1 (en) 2000-03-30
AU5440199A (en) 2000-04-10
PE20001069A1 (es) 2000-10-19
US6586448B1 (en) 2003-07-01
WO2000017164A1 (en) 2000-03-30
IL173393A0 (en) 2006-06-11
JP2002526475A (ja) 2002-08-20
AP1346A (en) 2004-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318830B1 (no) 4-Karboksyaminosubstituerte 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner som CETP inhibitorer og farmasoytiske kombinasjonspreparat.
EP1114033B1 (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
US6140342A (en) Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
EP1114032B1 (en) 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
EP0992496B1 (en) Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as CETP inhibitors
AU775607B2 (en) 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as CETP inhibitors
MXPA01002759A (en) 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
MXPA01002880A (en) 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
EP1607389A1 (en) 4-protected-amino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as intermediates for CETP inhibitors
MXPA99008586A (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines in ani
MXPA01002753A (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
MXPA99008584A (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas oxi-substitui