UA126279C2 - Фармацевтична композиція, яка містить конструкти біспецифічних антитіл - Google Patents

Фармацевтична композиція, яка містить конструкти біспецифічних антитіл Download PDF

Info

Publication number
UA126279C2
UA126279C2 UAA201808908A UAA201808908A UA126279C2 UA 126279 C2 UA126279 C2 UA 126279C2 UA A201808908 A UAA201808908 A UA A201808908A UA A201808908 A UAA201808908 A UA A201808908A UA 126279 C2 UA126279 C2 UA 126279C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
aga
bev
tuv
tnv
stu
Prior art date
Application number
UAA201808908A
Other languages
English (en)
Inventor
Секгар Канапурам
Раміль Латіпов
Рамиль Латипов
Балакумар Танґарадж
Балакумар Тангарадж
Корнеліус Помпе
Корнелиус Помпе
Original Assignee
Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг
Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбг
Емджен Інк.
Эмджен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг, Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбг, Емджен Інк., Эмджен Инк. filed Critical Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг
Publication of UA126279C2 publication Critical patent/UA126279C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/145—Ultrafiltration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2315/00—Details relating to the membrane module operation
    • B01D2315/16—Diafiltration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

(57) Реферат:
Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла, що зв'язується з антигеном на поверхні цільової клітини СО19 або
СОз33 через перший зв'зувальний домен і з поверхневим антигеном СОЗ Т-клітин через другий зв'язувальний домен, де антиген на поверхні цільової клітини являє собою (ї) СО19, конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, або (ії) СО33, амінокислотну послідовність першого зв'язувального домену біспецифічного одноланцюгового конструкта переважно вибирають з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 99 та 109, амінокислотну послідовність другого зв'язувального домену біспецифічного одноланцюгового конструкта вибирають з групи, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 90; натрієву сіль сульфобутилового ефіру-В-цдциклодекстрину та буфер, вибраний з групи, що складається з фосфату калію, оцтової кислоти/ацетату натрію, лимонної кислоти/цитрату натрію, бурштинової кислоти/сукцинату натрію, винної кислоти/гтартрату натрію, гістидину/гістидину НСІ, гліцину, тріс, глутамату, ацетату і їхніх сумішей, де композиція зменшує менше ніж на 10 95 (маса/об'єм) або запобігає утворенню білкових агрегатів (видів з високою молекулярною масою, НМУМУ5).
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ПЇ Виникнення технології рекомбінантної ДНК дозволило розробити численні білкові фармацевтичні препарати за останні три десятиліття. Фармацевтичні препарати на основі білка на теперешній час входять до числа найбільш швидкозростаючих категорій терапевтичних агентів в (до)клінічних розробках і в якості комерційних продуктів. У порівнянні з невеликими хімічними фармацевтичними препаратами, білкові фармацевтичні препарати мають високу специфічність і активність при відносно низьких концентраціях і зазвичай забезпечують терапію таких значних захворювань, як різні види раку, аутоїмунні захворювання та порушення обміну речовин (Кобрегі5, Тгтепа5 ВіоїесппоІї. 2014 Дуи;32(7):372-80, ММапу, Іпї У Ріпапт. 1999 Аца 207185(2):129-88).
І2Ї Завдяки успіхам в процесах очищення в промисловому масштабі, рекомбінантні білки тепер можуть бути отримані з високим ступенем чистоти при першому виготовленні. Однак білки не дуже стабільні і дуже сприйнятливі до деградації, як хімічно, так і фізично. Хімічна деградація відноситься до модифікацій, які включають ковалентні зв'язки, такі як дезамідування, окиснення, розщеплення або утворення нових дисульфідних містків, гідроліз, ізомеризацію або деглікозилювання. Фізична деградація включає розгортання білка, небажану адсорбцію на поверхні і агрегацію. Робота з цими фізичними та хімічними нестабільностями є однією з найскладніших завдань у розвитку білкових фармацевтичних препаратів (Стпі еї аІ., Рнапт Рез,
Мої. 20, Мо. 9, ері 2003, рр. 1325-1336, ВКобрепв, Тгепаз Віоїеснпої. 2014 дди1І;32(7):372-80).
ІЗ) Агрегація білка являє собою значне явище фізичної нестабільності білків і відбувається через властиву тенденцію мінімізувати термодинамічно несприятливу взаємодію між розчинником і гідрофобними залишками білків. Це особливо проблематично, тому що воно зустрічається регулярно під час процесів рефолдінгу, очищення, стерилізації, транспортування і зберігання. Агрегація може відбуватися навіть в умовах розчину, де нативний стан білка підтримується високо термодинамічним сприятливим середовищем (наприклад, нейтральним рН і 37 "С) і відсутністтю стресів (Спі еї аІ., Рнагтт Рез, Мої. 20, Мо. 9, ері 2003, рр. 1325-1336,
Вобетів, Ттепав Віоїесппої. 2014 ди1І;32(7):372-80, Мапод, Іпї У Ріпапт. 1999 Ацд 20;185(2):129-88,
Маніег / Рнагт 5сі. 2009 5ер;98(9):2909-34.).
І4Ї Агрегація білків є проблематичною, оскільки вона може погіршити біологічну активність
Зо терапевтичних білків. Більш того, агрегація білків призводить до небажаної органолептики лікарського препарату і знижує вихід продукту через складні етапи очищення, які необхідні для видалення агрегатів з кінцевого продукту. Останнім часом також росте стурбованість і свідчення того, що присутність агрегованих білків (навіть гуманізованих або повністю людських білків) може значно збільшити ризик того, що у пацієнта буде розвиватися імунна відповідь на активний білюьовий мономер, що призведе до утворення нейтралізуючих антитіл і лікарської стійкості або інших несприятливих побічних ефектів (Майіег ) Рпагт осі. 2009 Зер;98(9):2909-
ЗА.
ЇЇ У літературі повідомлялося про деякі спроби мінімізувати агрегацію білка різними механізмами. Білки можуть бути стабілізовані і, таким чином, захищені від утворення агрегатів та інших хімічних змін шляхом модифікації їхньої первинної структури, тим самим збільшуючи внутрішню гідрофобність і зменшуючи зовнішню гідрофобність. Однак генна інженерія білків може призводити до порушення функціональності і/або підвищеної імуногенності. В іншому підході основна увага приділяється дисоціації агрегатів (званою "дезагрегацією") для відновлення функціональних, нативних мономерів з використанням різних механізмів, таких як температура, тиск, рН і солі. На теперешній час білкові агрегати видаляються у вигляді осаду головним чином на етапах тонкого очищення подальшої обробки. Однак у разі високих рівнів високомолекулярної ваги (ВММ), видалення значної кількості ВММ не тільки призводить до суттєвих втрат у виході, але також робить складним завдання створення надійного подальшого процесу (Спі еї аіІ.,, Рнапт Вез, Мої. 20, Мо. 9, Зері 2003, рр. 1325-1336).
І6Ї Збереження стабільності білка і активності в біологічних і біотехнологічних цілях створює серйозні проблеми. У даній галузі існує потреба в оптимізованих фармацевтичних композиціях, які забезпечують кращу стабілізацію терапевтичних білків і зменшують агрегацію та денатурацію під час розробки, наповнення, доставки, зберігання і введення, тим самим запобігаючи втраті функції та несприятливим імуногенним реакціям. Завдання цього винаходу полягає в тому, щоб задовольнити потребу в цьому.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Ї/Ї Нестабільність білка і, зокрема, агрегація білка є все більш складною проблемою в біотехнологічній галузі де агрегація зустрічається протягом усього часу існування терапевтичного білка, в тому числі при рефолдінгу, очищенні, стерилізації, транспортуванні і бо зберіганні. Таким чином, метою цього винаходу є створення стабільної фармацевтичної композиції, яка містить конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла, що зв'язується з антигеном на поверхні цільової клітини через перший зв'язуючий домен і з поверхневим антигенном СОЗ Т-клітин через другий зв'язуючий домен; В-циклодекстрин; та буфер.
ІВЇ В-циклодекстрин може бути присутнім в вибраній групі, яка складається з рД- циклодекстрину, метил-В-циклодекстрину, гідроксиетил-В-циклодекстрину, гідроксипропіл-р- циклодекстрину, етил-В-циклодекстрину, бутил-В-циклодекстрину, сукцініл-(2-гідроксипропіл)-Д- циклодекстрину, гептакіс(2,3,6-три-О-метил)-В-циклодекстрину, гептакіс(2,3,6-три-О-бензоїл)-р- циклодекстрину, натрієвої солі В-циклодекстринфосфата, натрієвої солі В- циклодекстринсульфата, тріацетил-В-циклодекстрину, гептанатріевої солі гептакіс(б6-О-сульфо)-
В-циклодекстрину, натрієвої солі карбоксиметил-В-циклодекстрину, натрієвої солі сульфобутилового ефіру-В-циклодекстрину, 6-О-р-толуолсульфоніл-В-циклодекстрину («і, зокрема, з натрієвої солі сульфобутилового ефіру-В-циклодекстрину, гідроксипропіл-р- циклодекстрину. Він може бути присутнім в концентрації від 0,195 до 2095 (маса/об'єм), переважно від 0,5 95 до 2 95 (маса/об'єм) і більш переважно від 0,8 95 до 1,5 95 (маса/об'єм).
ІЗ|Ї Біспецифічний одноланцюговий конструкт антитіла може бути присутнім в діапазоні концентрацій 0,1-5 мг/мл, бажано 0,2-2,5 мг/мл, більш бажано 0,25-1,0 мг/мл. Його перший зв'язуючий домен може зв'язуватися з СОЗ33. Зокрема, амінокислотну послідовність першого зв'язуючого домену біспецифічного одноланцюгового конструкту вибирають з групи, яка складається з 5ЕО ІО 99, 109, 119, 128, 137, 146, 155, 164 і 173 та амінокислотну послідовність другого зв'язуючого домену біспецифічного одноланцюгового конструкту вибирають з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 9, 18, 27, 36, 45, 54, 63, 72, 81, 179 та 90.
МОЇ Буфер може бути вибраний з групи, яка складається з фосфату калію, оцтової кислоти/ацетату натрію, лимонної кислоти/цитрату натрію, бурштинової кислоти/сукцинату натрію, винної кислоти/тартрату натрію, гістидину/гістидину НОСІ, гліцину, трис, глутамату, ацетату і їхніх сумішей та, зокрема, з фосфату калію, лимонної кислоти/цитрату натрію, бурштинової кислоти, гістидину, глутамату, ацетату і їхніх комбінацій. 11) Значення рН фармацевтичної композиції може становити від 4 до 7,5.
П2Ї Один або кілька наповнювачів можуть бути присутніми в запропонованій в цьому документі фармацевтичній композиції, включаючи сахарозу, трегалозу, манітол, сорбіт, аргінін,
Зо лізин, полісорбат 20, полісорбат 80, полоксамер 188, плюронік і їхні комбінації.
П13|Ї Композиція може містити один або кілька консервантів, зокрема бензиловий спирт, хлорбутанол, фенол, метакрезол, метилпарабен, феноксіеєтанол, пропілпарабен тіомеросал.
Структура і типова концентрація для використання цих консервантів описані в таблиці 1 у Меуег еї а. У Рпагт зсі. 96(12), 3155. 14 Також в цьому документі представлена фармацевтична композиція, вільна від консервантів, яка містить конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла, що має амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 100 або 110, і який знаходиться в концентрації близько 0,5 мг/мл, та додатково циклодекстрин у вигляді натрієвої солі сульфобутилового ефіру-р- циклодекстрину в концентрації близько 1 95 (маса/об'єм), і додатково буфер у вигляді фосфату калію в концентрації близько 10 мМ, причому зазначена композиція додатково містить сахарозу в концентрації близько 895 (маса/об'єм), та полісорбат 80 в концентрації близько 0,01 95 (маса/об'єм) при рН близько 6,0.
ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
151 Фігура 1: Кількісне визначення високомолекулярних сполук і конформера за допомогою ексклюзійної ультра-високоефективної рідинної хроматографії (5Е-ОРІ С) в препаратах АМО 330 (ЗБО І МО: 100), які містять полісорбат 20, 80 або НР-ВД-СО (гідроксипропіл-Д- циклодекстрин).
І16Ї Фігура 2: Вплив полісорбата (РБ) 20, 80 ії а НР-ВД-СО (гідроксипропіл-В-циклодекстрину) на кількість немономерних сполук (включаючи конформери, димери, агрегати) в препаратах
АМО 330 внаслідок факторів стресу: які не піддавалися стресу (А), спінення (В) і 10 циклів заморожування/розморожування (С). Кількісне визначення сполук досягалося за допомогою ексклюзійної ультра-високоефективної рідинної хроматографії (ЗЕ-ОРІ С). Концентрація білка визначалася тим же аналізом (детектування А280). 17 Фігура 3: Концентраційно-залежний ефект НР-ВД-СО і ЗВЕ-В6-СО (сульфобутилефір ВД- циклодекстрину) на здатність до агрегації (виміряний оптичною щільністю при 350 нм, оптичні щільності позначають хід променю 10 мм) АМО 103 в присутності 0,995 (об'єм/об'єм) бензилового спирту. 18) Фігура 4: Вимірювання інтенсивності випромінювання власної флуоресценції АМО 103 до (А) і після (В) інкубації при 37 "С протягом 24 годин в присутності 0,9 95 (об'єм/об'єм) 60 бензилового спирту.
П19| Фігура 5: Прогностичні моделі, отримані з експериментальних проектів (2-рівневий повний 4-факторний експеримент), які описують ефект збільшення концентрацій НР-В-СО (А) і
ЗВЕ-8В-СО (В) на оптичну щільність при 350 нм АМО 103 (ЗЕО ІЮО МО: 174).
І(2О| Фігура 6: Оцінка високомолекулярних сполук (ВММС) з використанням ексклюзійної хроматографії в різних складах, які містять 5 мг/мл СО33 2-ПАЇ В (5ЕО ІО МО: 175). (211) Фігура 7: Швидкість утворення високомолекулярних форм при 25 С і 37 "С для трьох різних складів МБІМ-ПАСВ (5ЕО ІЮО МО: 176) (КбОКТТТ (А), КбОБВЕЗИТ (В) і КбОКМ5ИТ (С)), яка визначається шляхом ексклюзійної хроматографії (ЗЕС). (22) Фігура 8: Формування варіантів за зарядом кислот при 25 С і 37 "С для трьох різних складів М5І М-пПАЇВ, які визначаються слабкою катіонообмінною ультрависокоефективною рідинною хроматографією (МУСХ-ОРІ С). (23) Фігура 9: Розчинність АМО 330 при 40 "С в присутності 12 95 ПЕГ-3350. Як ЗВЕ-В-СО (Каптізол), так і Альгінат (Протанал) збільшують розчинність агрегованого і мономерного АМО 330 при використанні в більш високих концентраціях. Однак 5ЗВЕ-В-СО переважно розчиняє мономер. Контроль ліворуч (1Х РВ5) інкубували без ЗВЕ-В-СО, тоді як контроль праворуч (1Х
РВ5) інкубували без ПЕГ і ЗВЕ-В-СО. (241) Фігура 10: Дані того ж експерименту, як зображено на фігурі 9, демонструють вплив різних концентрацій ЗВЕ-В-СО і альгінату на 95 мономерів і 95 агрегатів в АМО 330. ЗВЕ-В-СО при х 0,1-1 95 є ефективним при збільшенні вмісту мономеру за рахунок агрегатів (показано зеленим стрілками). На відміну від цього, дані альгінату показують протилежну тенденцію до збільшення агрегатів (показано червоною стрілкою). Було також показано, що 5ВЕ-В-СО знижує негативний вплив надмірної концентрації в цьому випадку. (25) Фігура 11: Середня відносна площа піку АМО 330 в ексклюзійній хроматографії (ЗЕС) після заміни буфера і концентрування білка за допомогою ультрафільтрації/центрифугування. (26) Фігура 12: А: Стислий опис максимальних концентрацій АМО 330, які досягаються за рахунок надмірної концентрації, розрахованої по головному піку ЗЕС ї- ВММ. Композиції ВЕ -Д-
СО (позначені зірочками) досягали більш високих концентрацій і підтримували більш високий 95 мономера. В: Дані того ж експерименту, як показано на фігурі 12А, де АМО 330 був в концентрації до 7-8 мг/мл в присутності зростаючих концентрацій 5ВЕ-В-СО з гліцином і
Зо сахарозою або без них (див. зірочки). Контроль ліворуч концентрували без 5ВЕ-В-СО. Контроль праворуч не концентрували вище його початкової концентрації 0,4 мг/мл. Додатковий зразок, мічений як "2 95 гліцин, 1 95 сахароза", концентрували без 5ЗВЕ-В-СО, щоб продемонструвати перевагу використання 5ВЕ-В-СО. С: Відносні площі піків АМО 330 СЕХ після 5 днів інкубації при 4 "С, середнє значення двох повторів. Всі зразки містять 20 мМ цитрату, 0,01 95 Р5-80, рн 6,0. Юр: Відносна площа основного піку АМО 330 після аналізу 5ЕС. Всі зразки також включають 20 мМ цитрату, 0,01 95 РБ-80, рН 6,0. (27| Фігура 13: Концентрація АМО 330, розрахована з головного піку ХЕС ї- ВММ. (28) Фігура 14: Відносна площа піку АМО 330 в 5ЕС після заміни буфера і концентрації. (29 Фігура 15: Підсумовані площі піків АМО 330 в 5ЕС (головний пік - ВММ) після інкубації з різними циклодекстринами.
ІЗОЇ Фігура 16: АМО 330 в 13 різних композиціях при 1 мг/мл і зберіганні при -20, -30 і -70 С до 6 тижнів.
ІЗ1ТЇ Фігура 17: А: Хоча 5ВЕ-В-СО при 0,5 95 сам по собі може виявитися недостатнім для забезпечення нормального ліофілізованого осаду, він сумісний з більш поширеними наповнювачами, такими як гліцин і манітол. Всі ці ліофілізовані осади добре розчинялися і майже не викликали агрегації або завису в присутності 5ВЕ-В-СО. В: Застосування ЗВЕ-В-СО (синя хроматограма, позначена стрілкою), але не а-циклодекстрана (рожева хроматограма, позначена стрілкою) зменшує 95 агрегатів після розчинення. Контрольна композиція без циклодекстрину (в густій чорній лінії) також показує підвищений рівень агрегатів, хоча і нижче, ніж а-циклодекстран. Ці результати демонструють перевагу застосування 5ВЕ-В-СЮО. С:
Аналітична 5ЕС різних композицій (до і після відповідає до ліофілізації і після розведення). 0:
Аналіз МРЕЇ (режим мікропотокової візуалізації) для різних композицій після ліофілізації.
ІЗ2І Фігура 18. Узагальнені результати максимальних концентрацій Рарса ВІТЕ? (5ЕО І МО: 177), які досягаються за рахунок надмірної концентрації. Композиції ЗВЕ-В-СО (позначені зірочками) досягали більш високих концентрацій білка в порівнянні з «-циклодекстраном і підтримували більш високий 95 мономера. Композиції «а-циклодекстрана втратили більшу частину їхнього розчинного білка через формування осаду.
ІЗЗ| Фігура 19. Загальний опис відсоткового вмісту високомолекулярних сполук (ВММС), які визначаються за допомогою ексклюзійної ультра-високоефективної рідинної хроматографії (5Е- бо ОРГ С) з урахуванням композиції конструкту антитіла СО33-5сЕс ВІТЕ.
ІЗ4Ї Фігура 20. Загальний опис відсоткового вмісту високомолекулярних сполук (ВММС), які визначаються за допомогою ексклюзійної ультра-високоефективної рідинної хроматографії (ЗЕ-
ОРГ С) з урахуванням композиції конструкту антитіла ЕГТ3-5сЕс ВІТЕ.
ІЗ5| Фігура 21. Загальний опис відсоткового вмісту високомолекулярних сполук (ВММС), які визначаються за допомогою ексклюзійної ультра-високоефективної рідинної хроматографії (5Е-
ОРГ С) з урахуванням композиції конструкту антитіла ВСМА-5сЕс ВІТЕ.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
ЇЇ Незважаючи на високу якість сучасних терапевтичних біотехнологічних продуктів і схожість рекомбінантних людських білків і антитіл з ендогенними білками людини, білкова нестабільність залишається важливою проблемою. Повідомлялося, що крім пов'язаних з якістю наслідків агрегації білків, таких як можлива втрата активності білка і небажана органолептика лікарського препарату, розчинні агрегати білка мають значні цитотоксичні ефекти і, що важливо, є потенційним фактором ризику розвитку імунної відповіді на білкові продукти.
ІЇЗ7| Агрегація білків може відбуватися протягом різних періодів життя протягом всього життєвого циклу білка, включаючи ферментацію, рефолдінг, очищення, наповнення, транспорт, зберігання або введення і сильно залежить від різних чинників навколишнього середовища. У цій галузі існує критична потреба в підвищенні стабільності та зменшенні агрегації терапевтичних білків; і оптимізовані фармацевтичні склади можуть допомогти в цьому. Автори цього винаходу досліджували вплив різних циклодекстринів на агрегацію біспецифічних конструктів антитіл (зокрема, біспецифічного активатора Т-клітин, ВІТЕУ) при впливі різних факторів стресу навколишнього середовища. Несподіваним чином, але винахідники виявили, що конструкти антитіл можуть бути значно стабілізовані в присутності циклодекстринів і, зокрема, В-циклодекстринів.
ЇЗ8| Таким чином, даний винахід забезпечує стабільну фармацевтичну композицію, яка включає а) конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла, що зв'язується з антигеном на поверхні цільової клітини через перший зв'язуючий домен і з поверхневим антигеном СОЗ Т- клітин через другий зв'язуючий домен, 5) В-циклодекстрин та с) буфер.
Стабільність
ІЗ9Ї Відповідно до цього винаходу термін "стабільність" або "стабілізація" відноситься до
Зо стабільності фармацевтичної композиції в цілому і, зокрема, до стабільності активної речовини (тобто конструкту біспецифічного одноланцюгового антитіла), особливо під час складання, наповнення, транспортування, зберігання і введення. Терміни "стабільність" або "стабільна" в контексті фармацевтичної композиції відповідно до винаходу і конструкту біспецифічного одноланцюгового антитіла зокрема відносяться до відновлення або запобігання утворенню білкових агрегатів (ВММС). Зокрема, термін "стабільність" також відноситься до колоїдної стабільності конструктів біспецифічних одноланцюгових антитіл, які входять до складу фармацевтичної композиції, описаної в цьому документі. "Колоїдна стабільність" є здатністю колоїдних частинок (таких як білки) залишатися диспергованими в рідинах протягом тривалого періоду часу (від декількох днів до декількох років).
І4ОЇ Термін «(білковий) агрегат", як описано в цьому документі, зазвичай охоплює білкові види з більш високою молекулярною масою, такі як "олігомери" або "мультимери", замість бажаних певних сполук (наприклад, мономера). Цей термін використовується в цьому документі взаємозамінно з термінами "високомолекулярні сполуки" і "ВММС". Агрегати білків зазвичай можуть відрізнятися за розміром (від малих (димерів) до великих агрегатів (не видимих неозброєним оком або навіть видимих частинок) і в межах нанометра до мікрометра в діаметрі), морфологією (приблизно від сферичної до фібрилярної), структурою білка (нативна порівняно з ненативною/денатурованою), типом міжмолекулярного зв'язування (ковалентний або нековалентні), оборотності і розчинності. Розчинні агрегати охоплюють розміри в діапазоні приблизно від 1 до 100 нм, а білкові частки охоплюють не видимі неозброєним оком (- 0,1-100 мкм) і видимі (» 100 м) в діапазоні. Всі вищезгадані типи білкових агрегатів зазвичай описуються терміном. Термін «(білковий) агрегат", таким чином, відноситься до всіх видів фізично зв'язаних або хімічно зв'язаних природних сполук двох або більше білкових мономерів. 41) Таким чином, термін "агрегація білка" або "неприродна агрегація" означає процес (и), за допомогою якого білкові молекули збираються в комплекси, що складаються з двох або більше білків, з окремими білками, позначеними як мономер. Існує декілька шляхів, які призводять до агрегації білків, котра може бути викликана широким спектром умов, включаючи температуру, механічне напруження, таке як струшування і перемішування, різку зміну тиску, заморожування і/або розморожування і процеси виготовлення композиції.
Температура бо І42| Підвищення температури прискорює хімічні реакції, такі як окиснення і дезамідування білків, що, в свою чергу, може сприяти агрегації. Більш висока температура також безпосередньо впливає на конформацію білків на четвертинному, третинному і вторинному рівнях структури і може призводити до індукуваного температурою розгортання, яке може сприяти агрегації.
Заморожування і розморожування
І43Ї Денатурація і агрегація білка можуть виникати під час заморожування/розморожування через складні фізичні і хімічних зміни, такі як створення нових кордонів розділів лід/розчин, адсорбції на поверхні контейнерів, кріоконцентрації білка і розчинених речовин та зміни рн через кристалізацію буферних компонентів.
Концентрація білка
Ї44| Збільшення концентрації білка може також посилювати утворення білкових агрегатів.
При високих концентраціях білка відбувається фазове виключення, термін, який використовувається для опису впливу високої сумарної кількості заповнення макромолекулярними розчиненими компонентами на поведінку кожної макромолекулярної сполуки в цьому розчині. Відповідно до цієї теорії виключених кількостей, може підтримуватися самосборка і, отже, потенційна агрегація.
Консерванти
І45) Антимікробні консерванти, такі як бензиловий спирт і фенол, часто необхідні в білкових рідких композиціях, для забезпечення стерильності протягом терміну придатності і, крім того, необхідні в багатодозових препаратах і деяких системах доставки ліків, наприклад, в шприц- ручках, в міні-помпах і місцевому застосуванні. Повідомлялося, що багато консервантів індукують агрегацію білка, хоча основний механізм недостатньо вивчений. Було висунуто припущення, що консерванти зв'язують і заповнюють білки в розгорнутому стані, які схильні до агрегації.
І46Ї Бажано, щоб фармацевтичні композиції за цим винаходом вважалися стабільними, тобто залишалися вільними або по суті вільними від білкових агрегатів навіть при впливі стресу, зокрема теплового стресу, зберіганні, поверхнево-індукованих стресах (наприклад, циклів заморожування розморожування, спіненні), концентруванні (шляхом ультра-і діафільтрації) або змішуванні з органічними сполуками, такими як антимікробні консерванти. Переважно,
Зо фармацевтичні композиції можуть мати подібні або навіть поліпшені характеристики в порівнянні з композиціями, що містять 5ВЕ-В-СО або НР Д-СО, які були оцінені в доданих прикладах. Фармацевтичні композиції винаходу переважно являють собою гомогенні розчини диспергованих конструктів мономерних біспецифічних одноланцюгових антитіл.
І47| Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що, хоча фармацевтична композиція ефективно забезпечує стабілізацію активної речовини (тобто зменшує або пригнічує утворення білкових агрегатів конструкту біспецифічного одноланцюгового антитіла), іноді можуть утворюватися деякі агрегати або конформери, однак без істотного ризику загального використання фармацевтичної композиції. У цьому контексті "істотно вільні" від агрегатів означають, що кількість агрегатів залишається нижче 10 95, 9 95, 8 У, 7 Чо, б о, 5 90, 4 90, З Уо, 2 9Уб або 195 (маса/об'єм), зокрема також при впливі стресових факторів навколишнього середовища, наприклад як оцінюється в доданих прикладах.
І48| Способи визначення присутності розчинних і нерозчинних агрегатів білка були, серед іншого, розглянуті Майіег еї аїЇ., / Рпапт 5сі. 2009 Зер;98(9):2909-34. Формування розчинних білкових агрегатів можна оцінити за допомогою ексклюзійної ультра-високоефективної рідинної хроматографії (5Е-ОРІ С), як описано в доданих прикладах. 5ЕС (ексклюзійна хроматографія) є одним з найбільш використовуваних аналітичних методів для детектування та кількісного визначення білкових агрегатів. Аналіз ЕС дозволяє встановити і розміри агрегатів, і їхню кількість. зЕО-ОРІ С дозволяє проводити селективний і швидкий розподіл макромолекул за їхньою формою та розміром (гідродинамічний радіус) в діапазоні молекулярних мас близько 5- 1000 кДа.
І49| Розчини білка виявляють оптичну властивість, звану опалесценцією або каламутністтю.
Оптична властивість розчину являє собою дію часток, присутніх для розсіювання і поглинання світла. Білки являють собою природні колоїди, а каламутність водних композицій залежить від концентрації білка, наявності твердих часток, розміру часток та кількості часток на одиницю об'єму. Каламутність може бути виміряна за допомогою оптичної спектроскопії у вигляді оптичної щільності в діапазоні 340-360 нм і використана для виявлення як розчинних, так і нерозчинних агрегатів.
І5ОЇ Більш того, перевірка зразків візуальними засобами як і раніше є важливим аспектом оцінки білкових агрегатів. Візуальна оцінка відсутності або наявності видимих агрегатів бо переважно виконується відповідно до 5-го тесту Німецького кодексу лікарських засобів (САС).
І51Т| Як зазначено в іншій частині цього документа, передбачається, що фармацевтична композиція за цим винаходом, швидше за все, під впливом ВД-циклодекстринів, що містяться в ній, сприяє підвищенню колоїдної стабільності конструктів біспецифічних одноланцюгових антитіл і, отже, демонструє зменшене або навіть відсутнє розділення фаз на межі рідина-рідина (ГРЗ). ГГ РБ5 є термодинамічно обумовленою подією, в котрій гомогенний білковий розчин розділяється на фазу, збіднену білком (зазвичай верхній шар) і фазу, збагачену білком (зазвичай нижній шар) з пониженням температури. ГРЗ зазвичай повністю оборотна, просто шляхом змішування двох фаз і підвищення температури розчину. Виникнення ГІ РБ5 відноситься до близкодіючих атрактивних білково-білююових взаємодій, що робить його мірою міцності білково-білкової атракції. Виявлено, що фармацевтичні композиції, які містять В-циклодекстрини відповідно до винаходу, містять більш високі концентрації конструктів біспецифічних одноланцюгових антитіл в ГРЗ фазі, збідненої білком, в порівнянні з фармацевтичними композиціями, що не містять В-циклодекстринів. Відповідно, фармацевтичні композиції винаходу передбачають прояв зниженого ГІ РБ5 або відсутність ГІ РБ5 взагалі, в порівнянні з контролем і, таким чином, сприяють підвищенню колоїдної стабільності конструктів біспецифічних одноланцюгових антитіл за цим винаходом. І ГРЗ можна індукувати, і вміст білка в різних фазах можна досліджувати, як описано в доданих прикладах.
І52Ї Стресовий фактор навколишнього середовища, зокрема, за допомогою термічної і/або хімічної денатурації, також призводить до конформаційних змін, які, в свою чергу, можуть сприяти агрегації. Несподіваним чином, автори цього винаходу виявили, що конструкти біспецифічних одноланцюгових антитіл також стабілізуються відповідно до конформаційних змін, які оцінюються шляхом вимірювання інтенсивності випромінювання власної флуоресценції ароматичних амінокислот. Таким чином, фармацевтична композиція за даним винаходом, переважно, також зменшує або пригнічує утворення конформеров (тобто неприродних, аномально згорнутих білкових молекул).
Конструкт антитіла
ІЗ3| Як пояснювалося раніше, стабільна фармацевтична композиція за цим винаходом містить конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла, що зв'язується з антигеном на поверхні цільової клітини через перший зв'язуючий домен і з поверхневим антигеном СОЗ Т-
Зо клітин через другий зв'язуючий домен.
І54| Термін "конструкт антитіла" зазвичай відноситься до молекули, в якій структура і/або функція(її) заснована(и) на структурі та/або функції антитіла, наприклад, повнорозмірної або цілої молекули імуноглобуліну. Таким чином, конструкт антитіла здатний зв'язуватися зі своєю специфічною мішенню або антигеном. Крім того, конструкт антитіла за цим винаходом містить мінімальні структурні вимоги до антитіла, які дозволяють цільове зв'язування. Ця мінімальна вимога може, наприклад, визначатися присутністю, щонайменше, трьох СОК легкого ланцюга (тобто СОКІ, СОК2 і СОКЗ області МІ) і/або трьох СОК важкого ланцюга (тобто СОКІ1, СОН2 і
СОКЗ області МН). Антитіла, на яких засновані, описані в цьому документі конструкти, включають, наприклад, моноклональні, рекомбінантні, химерні, деїімунізовані, гуманізовані і людські антитіла.
Ї55| У визначенні "конструкти антитіл" представлені повнорозмірні або цілі антитіла, включаючи антитіла верблюжих та інші імуноглобулінові антитіла, отримані способами або процесами біотехнологічної або білкової інженерії. Ці повнорозмірні антитіла можуть являти собою, наприклад, моноклональні, рекомбінантні, химерні, деімунізовані, гуманізовані і людські антитіла. Також у визначенні "конструкти антитіл" представлені фрагменти повнорозмірних антитіл, таких як МН, УНН, МІ, (5) аАБ, Ем, Га, Раб, Рабр'", Е (аб) 2 або "г Ід", ("напівантитіло").
Конструкти антитіл також можуть бути модифікованими фрагментами антитіл, також званими варіантами антитіл, такими як 5сЕм, ді-з-сЕм або бі (5) -5СЕм, зсЕм-Ес, зсЕм-блискавка, 5сЕар,
Еабр2, Еар3З, діатіла, одноланцюгові антитіла, тандемні діатела (Тапаар'5), тандемні аі-5сгЕм, тандемні ігі-з5сЕм, "мініантитіла", зі структурою як приклад, котра виглядає таким чином: (МН-МІ -
СНЗ) 2, (5сЕхм-СНЗ) 2 або (5сЕм-СНЗ-5сЕм) 2, мультиантітела, такі як триатіла або тетратіла, і однодоменні антитіла, такі як наноантитіла або антитіла з одним варіабельним доменом, що містять тільки один варіабельний домен, яким можуть бути МНН, Ммав МН або Мі, котрі специфічно зв'язують антиген або епітоп незалежно від інших М-областей або доменів. Також термін "конструкт антитіла" включає конструкти однодоменних антитіл, які складаються з (щонайменше) двох моноклональних однодоменних антитіл, які індивідуально вибирають з групи, що включає МН, МІ, МНН і Ммдв, та лінкер. Лінкер переважно знаходиться в формі пептидного лінкера. Аналогічно, "5сЕм-однодоменне мкАТ" являє собою конструкт моноклонального антитіла, що складається, щонайменше, з одного однодоменного антитіла, як бо описано вище, і однієї молекули 5сЕм, як описано вище. Знову ж, лінкер переважно знаходиться в формі пептидного лінкера.
І56Ї Крім того, визначення терміну "конструкти антитіл" зазвичай включає моновалентні, бівалентні і полівалентні/мультивалентні конструкти і, таким чином, моноспецифічні конструкти, специфічно зв'язуються тільки з однієї антигенною структурою, а також біспецифічні і поліспецифічні/мультиспецифічні конструкти, котрі специфічно зв'язують більше ніж одну антигенну структуру, наприклад дві, три або більше, через різні зв'язуючі домени. Більш того, визначення терміну "конструкти антитіл" включає молекули, що складаються тільки з одного поліпептидного ланцюга, а також молекули, що складаються з більш ніж одного поліпептидного ланцюга, при цьому ланцюги можуть бути або ідентичними (гомодимер, гомотрімер, або гомогенні олігомери), або різними (гетеродимер, гетеротример або гетероолігомер). У контексті цього винаходу особливо переважними є конструкти біспецифічних одноланцюгових антитіл, які зв'язуються з антигеном на поверхні цільової клітини через перший зв'язуючий домен і з поверхневим антигеном СОЗ Т-клітин через другий зв'язуючий домен.
Зв'язуючі домени
І57| Термін "зв'язуючий домен" характеризує домен, який (специфічно) зв'язується/взаємодіє з/розпізнає даний цільовий епітоп або даний цільовий сайт на цільових молекулах (антигенах).
Зв'язуючі домени переважно знаходяться в формі поліпептидів. Такі поліпептиди можуть включати білкові частини і небілкові частини (наприклад, хімічні лінкери або хімічні зшиваючі агенти, такі як глютаровий альдегід). Білки (включаючи їхні фрагменти, переважно біологічно активні фрагменти і пептиди, зазвичай мають менше 30 амінокислот) містять дві або більше амінокислоти, які зв'язані одна з однією за допомогою ковалентного пептидного зв'язку (що призводить до ланцюга амінокислот). Використовуваний в цьому документі термін "поліпептид" описує групу молекул, які зазвичай складаються більш ніж з 30 амінокислот. Поліпептиди можуть додатково утворювати мультимери, такі як димери, тримери і великі олігомери, тобто складатисяся більш ніж з однієї молекули поліпептиду. Молекули поліпептидів, що утворюють такі димери, тримери і т.д., можуть бути ідентичними або не ідентичними. Відповідні структури більш високого порядку таких мультимерів, отже, називаються гомо- чи гетеродимери, гомо- чи гетеротримерами і т.д. Прикладом гетеромультитермера є молекула антитіла, яка за своєю природньою форміою складається з двох ідентичних легких поліпептидних ланцюгів і двох ідентичних важких поліпептидних ланцюгів. Терміни "пептид", "поліпептид" і "білок" також відносяться до природньо модифікованих пептидів/поліпептидів/білків, де модифікація здійснюється, наприклад, через посттрансляційні модифікації, такі як глікозилювання, ацетилювання, фосфорилювання тощо. "Пептид", "поліпептид" або "білок", зазначений в цьому документі, також може бути хімічно модифікованим наприклад, через пегілювання. Такі модифікації добре відомі в даній галузі техніки і описані в цьому документі нижче.
І58ІЇ Структура і функція першого зв'язуючого домену і переважно також структура і/або функція другого зв'язуючого домену заснована на структурі і/або функції антитіла, наприклад, повнорозмірної або цілої молекули імуноглобуліну. Перший зв'язуючий домен характеризується наявністю трьох СОК легкого ланцюга (тобто СОМК1, СОК2 і СОКЗ варіабельної області легкого ланцюга (МІ)) і трьох СОК важкого ланцюга (тобто СОКІ, СОК2 та СОКЗ варіабельной області важкого ланцюга (МН)). Другий зв'язуючий домен, переважно, також містить мінімум структурних вимог до антитіла, яке дозволяє цільове зв'язування. Більш переважно, другий зв'язучий домен містить щонайменше три СОЕК легкого ланцюга (тобто СОК1, СОМК2 і СОКЗ МІ. області) і/або три
СОК важкого ланцюга (тобто СОКІ, СОМ2 і СОКЗ МН області). 59) Як згадувалося вище, зв'язучий домен може, як правило, містити варіабельну область легкого ланцюга (МІ) антитіла і варіабельну область важкого ланцюга (УН) антитіла; однак він не повинен містити обидві. Га-фрагменти, наприклад, мають дві області МН і часто зберігають деяку антигензв'язуючу функцію інтактного антигензв'язуючого домену. Приклади (модифікованих) антигензв'язуючих фрагментів антитіла включають (1) Рар-фрагмент, моновалентний фрагмент, що має МІ, МН, Сі ї СНІ-домени; (2) Е (ав ") 2-фрагмент, бівалентний фрагмент, що має два Еар-фрагмента, з'єднаних дисульфідним містком в шарнірній області; (3) Ба-фрагмент, що має два домена МН і СНІ; (4) Ем-фрагмент, що має домени МІ. і МН одного плеча антитіла, (5) адАбБ-фрагмент (Умага еї аї., (1989) Маїшиге 341: 544- 546), який має домен МН; (б) ізольовану область, що визначає компліментарність (СОК) та (7) єдиний ланцюг Ем (зсЕм).
Варіабельні області
ІБОЇ Термін "варіабельний" відноситься до частин антитіл або доменів імуноглобуліну, які виявляють варіабельність їхньої послідовності і які беруть участь у визначенні специфічності і афінності зв'язування конкретного антитіла (тобто "варіабельного домену (ів)»). Об'єднання 60 варіабельної області важкого ланцюга (МН) і варіабельної області легкого ланцюга (МІ) разом утворює один антигензв'язуючий сайт. Домен СН, найбільш близький до УН, позначається як
СНІ. Кожний легкий (І) ланцюг пов'язаний з важким (Н) ланцюгом одним ковалентним дисульфідним зв'язком, тоді як два Н-ланцюги пов'язані між собою одним або кількома дисульфідними зв'язками в залежності від изотипа Н-ланцюга.
І61| Варіабельність розподіляється нерівномірно по всім варіабельним доменам антитіл; вона зосереджена в доменах кожної з варіабельних областей важкого і легкого ланцюгів. Ці субдомени називаються "гіперваріабельними областями" або "областями, що визначають компліментарність" (СОК). СОК містять велику частину залишків, відповідальних за специфічні взаємодії антитіла з антигеном і, отже, сприяють функціональній активності молекули антитіла: вони є основними детермінантами антигенної специфічності.
І621 Конкретні певні границі і довжини СОК є предметом для різних систем класифікації та нумерації. Тому СОК можуть вказуватися за Караї, СпоїШіа, контактам або будь-яким іншим певним границям, включаючи описану в цьому документі систему нумерації. Незважаючи на різні границі, кожна з цих систем має деяку ступінь збігу в тому, що складає так звані "гіперваріабельні області" в границях варіабельних послідовностей. Таким чином, визначення
СОК відповідно до цих систем може відрізнятися по довжині і граничним областям щодо суміжної каркасної області. Див. наприклад, Кабаї (ап арргоасії Базей оп сго55-5ресієз зедиепсе магіабіїйу), Споїніа (ап арргоасі разей оп сгузіаПодгарніс віцаїев ої апіїдеп-апіїбоду сотрієхев) та/або МассСаїйшт (Кабаї єї аї., ос. сії; СпоїШтіа єї аї., 9). Мої. Віої, 1987, 196: 901-917; та
МассСаїшт еї аї., У. Мої. Віої, 1996, 262: 732). Ще одним стандартом для характеристики сайту зв'язування антигену є визначення АВМ, що використовується програмним забезпеченням для моделювання антитіл АВМ Охтога Моїіесшіаг. Див., наприклад, Ргоївіп 5Зедиєпсе апа Зтисіште
Апаїузів ої Апіїбоду Магпаріє Юотаїп5. Іп: Апіїбоду Епдіпеегіпуд Га Мапиаї! (Ед.: Опебреї, 5. апа
Копіептапп, В., Зргіпдег-Мепад, Неїдеїбегод). У тій мірі, в якій два методи ідентифікації залишків визначають області збігу, але не ідентичні області, їх можна об'єднати для визначення гібридної
СОК. Однак нумерація відповідно до так званої системи за Кабатом є кращою.
ІЄЗ| Як правило, СОК утворюють петлеву структуру, яка може бути класифікована як канонічна структура. Термін "канонічна структура" відноситься до конформації основного ланцюга, яка приймається контурами зв'язування антигена (СОК). З порівняльних структурних досліджень було встановлено, що п'ять з шести антигензв'язуючих петель мають тільки обмежений набор доступних конформацій. Кожна канонічна структура може бути охарактеризована торсійними кутами поліпептидного остова. Таким чином, відповідні петлі між антитілами можуть мати дуже схожі тривимірні структури, незважаючи на високу варіабельність амінокислотної послідовності в більшості частин петель (Споїпіа апа І евкК, У. Мої. Віо!., 1987, 196: 901; Споїніа єї аї!., Маїиге, 1989, 342: 877; Мапіп і Трогпіоп, У. Мої. Віої, 1996, 263: 800). Крім того, існує взаємозв'язок між прийнятою структурою петлі та її амінокислотними послідовностями. Конформація конкретного канонічного класу визначається довжиною петлі і амінокислотними залишками, що знаходяться в ключових положеннях всередині петлі, а також в межах консервативної каркасної ділянки (тобто поза петлею). Таким чином, призначення конкретного канонічного класу може бути засноване на наявності цих ключових амінокислотних залишків.
І64| Термін "канонічна структура" може також включати принцип такий як лінійна послідовність антитіла, наприклад, як каталогізовано за Кабатом (КарБбаї єї аї., Іос. сі). Схема (система) нумерації за Кабатом є широко прийнятим стандартом для нумерації амінокислотних залишків варіабельного домену антитіла певним чином і є кращою схемою, яка застосовується в цьому винаході, так і інших згаданих частинах цього документа. Додаткові структурні аспекти також можуть бути використані для визначення канонічної структури антитіла. Наприклад, ці відмінності, в повному обсязі відображені нумерацією за Кабатом, можуть бути описані системою нумерації Чотія і ін. та/або виявлені іншими методами, наприклад, кристалографією і двовимірним або тривимірним обчислювальним моделюванням. Відповідно, ця послідовність антитіл може бути поміщена в канонічний клас, який дозволяє, серед іншого, ідентифікувати відповідні послідовності каркасу (наприклад, виходячи з бажання включити в бібліотеку безліч канонічних структур). Нумерацію за Кабатом амінокислотних послідовностей антитіл і структурні аспекти, як описано Споїпіа еї аї., ос. сії. і їхні наслідки для тлумачення канонічних аспектів структури антитіл описано в літературі. Структури субодиниць і тривимірні конфігурації різних класів імуноглобулінів добре відомі в цій галузі техніки. Огляд структури антитіл див. Апііроаіев5:
А І арогаюгу Мапиаї, Соїа 5ргіпд Натог І арогайюгу, єдв. Напом еї а!., 1988.
І65| СОКЗ легкого ланцюга і, зокрема, СОКЗ важкого ланцюга може становити найбільш важливі детермінанти зв'язування антигену в варіабельних областях легкого і важкого ланцюга. бо У деяких конструктах антитіл СОКЗ важкого ланцюга, мабуть, становить основну область контакту між антигеном і антитілом. Схеми відбору іп міт, в яких варіюють тільки СОКЗ, можуть бути використані для зміни зв'язуючих властивостей антитіла або визначення того, які залишки вносять вклад у зв'язування антигена. Отже, СОКЗ, як правило, є найбільшим джерелом молекулярного різноманіття в сайті, що зв'язує антитіло. НЗ3, наприклад, може являти собою всього два амінокислотних залишку або більше ніж 26 амінокислот.
Каркасні і константні області
І66Ї Більш консервативні (тобто не гіперваріабельні) частини варіабельних доменів називаються "каркасними" областями (РЕМ) і забезпечують основу для шести СОЖК в тривимірному просторі для утворення антигензв'язуючої поверхні. Варіабельні домени, що зустрічаються в природі важких і легких ланцюгів, містять чотири ЕКМ-області (ЕК1, ЕК2, ЕКЗ і
ЕК4), в основному з прийнятою В-складчастою конфігурацією, з'єднані трьома гіперваріабельними областями, які утворюють петлі, що з'єднуються, а в деяких випадках утворюють частину структури В-складчастості. Гіперваріабельні області в кожному ланцюзі утримуються разом в безпосередній близькості від РЕМ і, з гіперваріабельними областями іншого ланцюга, сприяють утворенню антигензв'язуючого сайту (див. Кабаї єї аї., ос. сії.).
Константні домени безпосередньо не залучені до зв'язування антигену, але виявляють різні ефекторні функції, такі як, наприклад, залежна від антитіл, клітинно-опосередкована цитотоксичність і активація комплементу.
Специфічність зв'язування
Конструкти біспецифічних антитіл
ІЄ7| Як пояснювалося раніше, конструкт антитіла, який міститься в фармацевтичній композиції винаходу, зокрема, розглядається як конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла. Використовуваний в цьому документі термін "біспецифічний" відноситься до конструкту антитіла, який є "щонайменше біспецифічним", тобто він містить щонайменше перший зв'язуючий домен і другий зв'язуючий домен, при цьому перший зв'язуючий домен зв'язується з одним антигеном або мішенню, і другий зв'язуючий домен зв'язується з іншим антигеном або мішенню. Відповідно, конструкти антитіл, які описуються терміном, включають специфічність щонайменше для двох різних антигенів або мішеней. Термін "конструкт біспецифічного антитіла", таким чином, також включає конструкти мультиспецифічних антитіл,
Зо такі як триспецифічні конструкти антитіл, останні з яких включають три зв'язуючих домени або конструкти, що мають більше трьох (наприклад, чотири, п'ять ...) специфічностей. Враховуючи, що конструкти антитіл (принаймні) біспецифічні, вони не зустрічаються в природі, і вони помітно відрізняються від природніх продуктів. Таким чином, конструкт "біспецифічного" антитіла є штучним гібридним антитілом або імуноглобуліном, що має щонайменше два різних сайти зв'язування з різними специфічностями. Біспецифічні антитіла можуть бути отримані різними способами, відомими в даній галузі техніки, наприклад, шляхом хімічної кон'югації двох різних очищених моноклональних антитіл (мкАТ) або фрагментів антитіл або шляхом злиття двох гібридом, що призводять до клітинної лінії квадроми, яка продукує, зокрема, біспецифічні молекули їдсС (див. Копіеппапп апа Вгіпктапп, Огид Оібвсом Тодау. 2015 ди:20(7):838-47 ТОг гемієму).
Мішені
І68) Як вказувалося раніше, фармацевтична композиція за цим винаходом містить конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла, що зв'язується з антигеном на поверхні цільової клітини через перший зв'язуючий домен і з поверхневим антигеном СОЗ Т-клітин через другий зв'язуючий домен.
ІЄ9Ї Терміни «(специфічно) зв'язується 3", «(специфічно) розпізнає", «(специфічно), спрямований на" і "(специфічно) реагує з", відповідно до цього винаходу, означають, що зв'язуючий домен взаємодіє або специфічно взаємодіє з одним або більше, переважно, щонайменше з двома, більш переважно, щонайменше з трьома, і найбільш переважно, щонайменше з чотирма амінокислотами епітопу, розташованого на цільовому білку або антигені.
І7ОЇ Термін "епітоп" відноситься до сайту на антигені, з яким специфічно зв'язується зв'язуючий домен, такий як антитіло або імуноглобулін, або похідне, або фрагмент антитіла або імуноглобуліну. "Епітоп" є антигенним, і тому термін епітоп іноді також згадується в цьому документі як "антигенна структура" або "антигенна детермінанта". Таким чином, зв'язуючий домен є "сайтом взаємодії з антигеном". Зазначене зв'язування/взаємодія також розуміється як "специфічне розпізнавання". "Епітопи" можуть утворюватися як суміжними амінокислотами (лінійний епітоп), так і несуміжними амінокислотами, пов'язаними з третинним фолдінгом білка (конформаційний епітоп). Лінійні епітопи зазвичай включають щонайменше З або щонайменше 60 4, і більше зазвичай, щонайменше 5 або щонайменше 6, або щонайменше 7, наприклад, від 8 до 10 амінокислот в унікальній послідовності. Конформаційний епітоп зазвичай містить збільшену кількість амінокислот щодо лінійного епітопа. Методи визначення конформації епітопів включають, але не обмежуються ними, рентгенівську кристалографію, двовимірну ядерну магнітно-резонансну спектроскопію (20-ЯМР) і сайт-спрямоване спінове мічення, та електронну парамагнітну резонансну (ЕПР) спектроскопію.
Ї/1| Взаємодія між звя'зуючим доменом і епітопом або епітопним кластером має на увазі, що зв'язуючий домен проявляє помітну спорідненість до епітопів або епітопного кластера на конкретному білку або антигені і, як правило, не володіє значною реакційною здатністю з білками або антигенами, які не є мішенями. "Помітна спорідненість" включає зв'язування з афінністтю близько 105 М (КО) або більш сильне. Переважно зв'язування вважається специфічним, коли афінність становить від 10-2 до 108 М, від 10-72 до 109 М, від 10-12 до 1079 М, від 10-71! до 1038 М, переважно від 10-" до 109 М. Переважно, зв'язуючий домен за винаходом не суттєво чи в основному не зв'язується з білками або антигенами, відмінними від його білків- мішеней або антигенів (тобто, перший зв'язуючий і другий зв'язуючий домен не здатні зв'язуватися з білками, відмінними від їхнього цільового білка).
ІЇ7/21) Термін "несуттєво/в основному не зв'язується" або "не здатний зв'язуватися" означає, що зв'язуючий домен за цим винаходом не зв'язує білок або антиген, відмінний від його цільового білка або антигену, тобто не проявляє реактивності більше 30 95, переважно не більше 20 95, більш переважно не більше 10 95, особливо переважно не більше 9 95, 8 Об, 7 У, б 95 або 5 95 з білками або антигенами, відмінними від його цільового білка або антигену, через що зв'язування з його відповідним цільовим білюом або антигеном встановлюється рівним 100 б.
Ї/3| Як пояснюється в цьому документі, передбачається, що конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла розглядається, як той, що містить перший зв'язуючий домен, здатний зв'язуватися з цільовим антигеном поверхні клітини і другий зв'язуючий домен, здатний зв'язуватися з поверхневим антигеном СОЗ Т-клітин. Конструкт антитіла, зв'язуючі домени і, зокрема, другий зв'язуючий домен (який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітини), зокрема, розглядається, як той, що має наступний вигляд: пара МН-областей і Мі -областей знаходяться у вигляді одноланцюгового антитіла (5СЕм). Ділянки МН і МІ. розташовані в порядку
Зо МН-МІ або МІ-МН. Бажано, щоб МН-область розташовувалася на М-кінці відносно лінкерної послідовності, а МІ -область розташовувалася на С-кінці лінкерної послідовності.
І74Ї Другий зв'язуючий домен конструкту антитіла, що входить до складу фармацевтичної композиції винаходу, здатний зв'язуватися з поверхневим антигеном СОЗ Т-клітини. Т-клітини або Т-лімфоцити являють собою тип лімфоцитів (сам по собі тип лейкоцитів), які відіграють центральну роль в клітинно-опосередкованому імунітеті. Існує декілька підмножин Т-клітин, кожна з яких має певну функцію. Т-клітини можна відрізнити від інших лімфоцитів, таких як В- клітини і МК-клітини, за наявністю Т-клітинного рецептора (ТОК) на поверхні клітини. ТОК відповідає за розпізнавання антигенів, зв'язаних з молекулами головного комплексу гістосумісності (МНС), і складається з двох різних білкових ланцюгів. У 95 95 Т-клітин, ТС складається з альфа (ос) і бета (В) ланцюга. Коли ТСЕ взаємодіє з антигенними пептидом і МНС (комплекс пептид/мМмнНО), Т-лімфоцит активується за допомогою ряду біохімічних подій, опосередкованих зв'язаними ферментами, корецепторами, спеціалізованими адаптивними молекулами і активованими або вивільняючими транскрипційними факторами.
І75)| СОЗ-рецепторний комплекс являє собою білковий комплекс і складається з чотирьох ланцюгів. У ссавців комплекс містить ланцюг СОЗу (гамма), ланцюг СОЗб (дельта) і два ланцюги
СОзЗе (епсилон). Ці ланцюги зв'язуються з Т-клітинним рецептором (ТСК) і так званим с (дзета) ланцюгом з утворенням комплексу СОЗ-рецептора Т-клітин і генерують сигнал активації в Т- лімфоцитах. Ланцюги СОЗу (гамма), СОЗб (дельта) і СОЗє (епсилон) являють собою високоспоріднені білки клітинної поверхні суперродини імуноглобуліну, що містить один позаклітинний домен імуноглобуліну. Внутрішньоклітинні хвости молекул СОЗ містять один консервативний мотив, відомий як активуючий мотив імунорецептора на основі тирозину, або
ІТАМ для стислості, який необхідний для сигнальної спроможності ТС. Молекула СОЗ-епсилон являє собою поліпептид, який у людини кодується геном СОЗЕ, який знаходиться на хромосомі 11.
І/6Ї Другий зв'язуючий домен конструкту біспецифічного одноланцюгового антитіла, що входить до складу фармацевтичної композиції винаходу, здатний зв'язуватися з антигеном на поверхні цільової клітини. Зазначений антиген цільової клітинної поверхні може взагалі бути будь-яким антигеном, котрий може бути розпізнаний і пов'язаний з другим зв'язуючим доменом.
Припускається, що конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла утворює зв'язок між Т- бо клітинами і цільовими клітинами шляхом зв'язування з СОЗ і антигеном клітинної поверхні.
Таким чином, вважається, що конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла мобілізує Т- клітини до цільових клітини і переважно приводить Т-клітини до прояву цитотоксичної активності на цільових клітинах шляхом продукування проапоптичних білків, таких як перфорин і гранзими, тим самим впливаючи на цільову клітку. Таким чином, цільова клітина буде, як правило, клітиною, що призначена в якості цілі для опосередкованої Т-клітинної цитотоксичності і, отже, цитолізу. Наприклад, цільова клітина може бути клітиною пухлини, такою як злоякісна бластна клітина. Таким чином, поверхневий антиген цільової клітини може бути вибраний з сОо33, СО19, ЕАРаїрпа, М5І М, РСТЗ або ВСМА. СО33 конкретно розглядається як ціль для першого зв'язуючого домену конструкту біспецифічного одноланцюгового антитіла винаходу.
І/7| Бажані конструкти біспецифічних одноланцюгових антитіл за цим винаходом включають
АМО 103 (що містить перший розпізнавальний СО19 зв'язуючий домен), АМО 330 (що містить першу зв'язуючу область, яка розпізнає СО33), СОЗ33-специфічний НІ Е ВІТЕ, Р ТЗ3-специфічний
НГЕ ВІТЕ та ВСМА-специфічний НГ ЕЕ ВІТЕ, як оцінюється в доданих прикладах.
Ї/8| Зокрема, амінокислотну послідовність першого зв'язуючого домену біспецифічного одноланцюгового конструкту обирають з групи, яка складається з ЗЕО ІО 99, 109, 119, 128, 137, 146, 155, 164, 173, 183, 185 і 187 та амінокислотну послідовність другого зв'язуючого домену біспецифічного одноланцюгового конструкту обирають з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 9, 18, 27, 36, 45, 54, 63, 72, 81, 179 та 90.
Ї7/9| Бажані конструкти біспецифічних одноланцюгових антитіл даного винаходу, таким чином, включають конструкти, які містять або складаються з поліпептиду, що має амінокислотну послідовність, як показано в 5ЕО ІЮ МО, обраної з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 100,
ЗЕО ІО МО: 110, 5ЕО І МО: 174, 5ЕО ІО МО: 175, 5ЕО ІЮ МО: 176, 5ЕО ІО МО: 177, 5ЕО ІЮ МО: 180, 5ЕО ІО МО: 182, 5ЕО ІЮ МО: 184, 5ЕО ІЮ МО: 186, 5ЕО ІЮ МО: 188.
Пептидні лінкери
ІВОЇ Щонайменше, два зв'язуючих домену і варіабельні домени конструкту антитіла за цим винаходом можуть містити або не містити пептидні лінкери (спейсерні пептиди). Термін "пептидний лінкер" визначає, за цим винаходом, амінокислотну послідовність, за допомогою якої амінокислотні послідовності одного (варіабельного та/або зв'язуючого) домену та іншого (варіабельного та/або зв'язуючого) домену конструкту антитіла за винаходом зв'язані один з одним. Суттєвою технічною особливістю такого пептидного лінкера є те, що зазначений пептидний лінкер не містить ніякої активності полімеризації. Серед відповідних пептидних лінкерів, такі описані в патентах США 4751180 і 4935233 або УМО 88/09344.
ІЗВ1) У такому випадку, якщо використовується лінкер, цей лінкер переважно має довжину і послідовність, достатні для забезпечення того, щоб кожен з першого і другого доменів міг незалежно один від одного зберігати свої різні специфічності зв'язування. Для пептидних лінкерів, які з'єднують щонайменше два зв'язуючих домена в конструкті антитіла (або два варіабельних домена), ці пептидні лінкери можуть містити тільки декілька амінокислотних залишків, наприклад, 12 амінокислотних залишків або менше, таких як 11, 10, 9, 8, 7, 6 або 5 амінокислотних залишків. Передбачуваний пептидний лінкер з менш ніж 5 амінокислотами містить 4, 3, 2 або одну амінокислоту (амінокислоти) і може бути збагачений гліцином, тобто може складатися з однієї амінокислоти гліцину. Інший корисний пептидний лінкер характеризується амінокислотною послідовністю (зІу-СтТу-с1іу-Сіу-Зег (ЗЕО ІЮ МО: 178), тобто
СпІу«Зег, або їхніми полімерами, тобто (Сіу-Зег)х, де х являє собою ціле число 1 або більше.
Переважно, пептидні лінкери не сприяють утворенню будь-яких вторинних структур. Способи отримання злитих і функціонально зв'язаних біспецифічних одноланцюгових конструктів і їхні експресії в клітинах ссавців або бактеріях, добре відомі в даній галузі техніки (наприклад, затогоок еї а!., МоїІесшаг Сіопіпд: А І арогаїогу Мапиаї, 4 єд.,. Соід ргіпд Нагбог І арогаюгу
Ргезв, Соїа ріпа Нагброг, Мем Могк, 2012).
Похідні
ЇЗ2| Термін "конструкт антитіла" також включає похідні. Термін "похідне" зазвичай відноситься до конструкту антитіла, який ковалентно модифікований для встановлення додаткової функціональності. Ковалентні модифікації конструктів антитіл можуть бути введені після трансляції шляхом взаємодії специфічних амінокислотних залишків молекули з органічним дериватизуючим агентом, який здатний реагувати з обраними бічними ланцюгами або М- або С- кінцевими залишками. Дериватизацію конструктів антитіл можна використовувати для прикріплення терапевтичних чи діагностичних агентів, міток, груп, що подовжують період напіввиведення в сироватці молекули або введення неприродних амінокислот. Зазвичай застосовані хімічні модифікації включають наступні:
ІЗ3Ї Залишки цистеїнілу найчастіше піддають взаємодії з с-галогенацетатами (і відповідними 60 амінами), такими як хлороцтова кислота або хлорацетамід, з отриманням карбоксиметильних або карбоксиамідометильних похідних. Залишки цистеїнілу також дериватизують реакцією з бромтрифторацетоном, а-бром-В-(5-імідазоіїл)упропіоновою кислотою, хлорацетилфосфатом, М- алкілмалеїімідамі, З-нітро-2-піридилдисульфідом, метил-2-піридилдисульфідом, п- хлормеркурібензоатом, 2-хлормеркурі- 4-нітрофенолом або хлор-7-нітробенз-2-окса-1,3- діазолом.
ІВ4Ї Гістидільні залишки дериватизують реакцією з диетилпірокарбонатом при рН 5,5-7,0, оскільки цей агент відносно специфічний для гістидільного бічного ланцюга. Пара- бромфенацилбромід також корисний; реакцію переважно проводять в 0,1 М какодилаті натрію при рН 6,0. Лізиніл та амінокінцеві залишки реагують з бурштиновими або іншими ангідридами карбонової кислоти. Дериватизація з цими агентами призводить до зміни заряду лізинових залишків. Інші відповідні реагенти для дериватизації залишків з альфа-амінами включають імідоефіри, такі як метилпіколинімід; піридоксальфосфат; піридоксаль; хлороборогідрат; тринітробензолсульфокислоту; О-метилізосечовину; 2,4-пентандіон; і трансаміназ-каталізуєму реакцію з гліоксилатом. 85) Залишки аргінілу модифікують реакцією з одним або кількома звичайними реагентами, серед яких фенілгліоксаль, 2,3-бутандіон, 1,2-циклогександіон і нінгідрин. Дериватизація залишків аргініну вимагає, щоб реакція проводилася в лужних умовах через високу рКа гуанідинової функціональної групи. Крім того, ці реагенти можуть реагувати з групами лізину, а також з аргінін-епсилон-аміногрупою.
ІЗ6| Конкретну модифікацію тирозильних залишків можна отримати, зокрема, застосовуючи введення спектральних міток в тирозильні залишки шляхом взаємодії з ароматичними сполуками діазонію або тетранітрометаном. Найчастіше М-ацетилімідізол і тетранітрометан використовують для утворення О-ацетил-тирозильних сполук і З-нітропохідних, відповідно.
Тирозильні залишки йодують з використанням "25 або "3'Ї для отримання мічених білків для використання в радіоїмунологичному аналізі описаний вище спосіб з хлораміном Т є відповідним.
ІЗ87| Карбоксильні бічні групи (аспартил або глутаміл) селективно модифікують реакцією з карбодиїмідами (К'-М-С - М-К "У, де К і Е" є необов'язково різними алкільними групами, такими як 1-циклогексил-3-(2-морфолініл -4-етил) карбодиіїмід або 1-етил-3-(4-азон-4,4-диметилпентіл)
Зо карбодиїмід. Крім того, залишки аспартилу і глутамілу перетворюють в залишки аспарагінілу і глутамінілу за допомогою реакції з іонами амонію.
ІЇЗ8| Дериватизація за допомогою біфункціональних агентів корисна для зшивання конструктів антитіл за цим винаходом з водо-нерозчинним підтримуючим матриксом або поверхнею для використання в різних способах. Широко використовувані зшиваючі агенти включають, наприклад, 1,1-біс(діазоацетил)-2-фенілетан, глютаровий альдегід, ефіри М- гідроксісукциніміда, наприклад складні ефіри Кк! 4-азідосаліциловою кислотою, гомобіфункціональні імідоефіри, включаючи дисукциніміділові складні ефіри, такі як 3,3 "- дитіобіс(сукциніміділпропіонат) і біфункціональні малеїіміди, такі як біс-М-малеїмідо-1,8-октан.
Дериватизуючі агенти, такі як метил-3-(п-азидофеніл) дітіо| пропіомідат, дають фотоактивуючі проміжні продукти, які здатні утворювати зшивки в присутності світла. В альтернативному варіанті, реакційно здатні водо-нерозчинні матриці, такі як активовані ціаногенбромідом вуглеводи і реакційно здатні субстрати, описані в патенті США Мо 3969287; 3691016; 4195128; 4247642; 4229537; і 4330440, які використовуються для іммобілізації білка.
ІЗ9Ї Залишки глутамініла і аспарагініла часто дезамідують, відповідно, в залишки глутаміла і аспартила. В альтернативному варіанті, ці залишки дезамідують в слабокислих умовах. Будь- яка форма цих залишків входить в обсяг цього винаходу.
ІЗ2ОЇ Інші модифікації включають гідроксилювання проліну і лізину, фосфорилювання гідроксильних груп серільних або треонільних залишків, метилювання а-аміногруп лізинових, аргінінових і гістидинових бічних ланцюгів (Т. Е. Стеідйнйоп, Ргоїеїп5: Бігисішге апа Моїіесшіаг
Ргорепіє5з, МУ. Н. Егеетап 4 Со., Зап Егапсібзсо, 1983, рр. 79-86), ацетилювання М-кінцевого аміну і амідування будь-якої С-кінцевої карбоксильної групи.
Глікозилювання і деглікозилювання
ІЇ1| Інший тип ковалентної модифікації конструктів антитіл, включених в обсяг цього винаходу, включає зміну характеру глікозилювання білка. Як відомо в даній галузі техніки, характер глікозилювання може залежати як від послідовності білка (наприклад, наявності або відсутності окремих амінокислотних залишків глікозилювання, обговорюваних нижче), так і від клітини-господаря або організму, в якому утворюється білок. Конкретні системи експресії розглянуті нижче.
І92| Глікозилювання поліпептидів зазвичай є М-зв'язаним, або О-зв'язаним. М-зв'язане бо відноситься до приєднання вуглеводного фрагмента до бічного ланцюга аспарагінового залишку. Трипептідні послідовності аспарагін-Х-серин і аспарагін-Х-треонін, де Х являє собою будь-яку амінокислоту, крім проліну, являють собою послідовності розпізнавання для ферментативного приєднання вуглеводного фрагмента до бічного ланцюга аспарагіна. Таким чином, присутність будь-якої з цих трипептідних послідовностей в поліпептиді створює потенційний сайт глікозилювання. О-зв'язане глікозилювання відноситься до приєднання одного з цукрів М-ацетилгалактозаміну, галактози або ксилози до гідроксиамінокислоти, частіше серину або треоніну, хоча також можуть бути використані 5-гідроксипролін або 5-гідроксилізин.
І93Ї Додавання сайтів глікозилювання до конструкту антитіла зазвичай здійснюють шляхом зміни амінокислотної послідовності таким чином, щоб вона містила одну або декілька описаних вище трипептидних послідовностей (для сайтів М-зв'язаного глікозилювання). Зміну може також зробити шляхом додавання або заміщення одним або декількома залишками серину або треоніну в вихідну послідовність (для сайтів, О-зв'язаного глікозилювання). Для зручності, амінокислотна послідовність конструкту антитіла переважно змінюється за допомогою змін на рівні ДНК, зокрема, шляхом мутації ДНК, що кодує поліпептид, на заздалегідь обраних основах, так що генеруються кодони, які будуть транслюватися в потрібні амінокислоти.
І94| Іншим способом збільшення кількості вуглеводних фрагментів в конструкті антитіл є хімічне або ферментативне зв'язування глікозидів з білком. Ці процедури вигідні тим, що вони не вимагають продукції білка в клітині- господарю, яка має здатність до глікозилювання для М- та О-зв'язаного глікозилювання. В залежності від виду зв'язку, який використовується, цукор(и) можуть бути приєднані до (а) аргініну і гістидину, (5) вільним карбоксильним групам, (с) вільним сульфгідрильним групам, таким як цистеїн, (4) вільним гідроксильним групам, таким як серин, треонін або гідроксипролін, (е) ароматичних залишків, таких як фенілаланін, тирозин або триптофан, або (ї) амідної групи глутаміну. Ці способи описані в М/О 87/05330, та у Аріїй і
МУгівіоп, 1981, СВО Сі. Веу. Віоспет., рр. 259-306.
І95| Видалення вуглеводних фрагментів, присутніх у вихідному конструкті антитіла, може бути здійснено хімічно або ферментативно. Хімічне деглікозилювання вимагає впливу на білок сполук трифторметансульфонової кислоти або еквівалентної сполуки. Ця обробка призводить до розщеплення більшості або всіх цукрів, за винятком зв'язуючого цукру (М-ацетилглюкозаміну або М-ацетилгалактозаміну), залишаючи поліпептид неушкодженим. Спетіса! дедіусозуїайоп і
Зо дезстірей ру НакКітиааїп еї а!., 1987, Агсп. Віоспет. Віорпуз.259:52 апа ру Едаде еї аї., 1981,
Апа!.Віоспет.118:131. Ферментативне розщеплення вуглеводних фрагментів на поліпептидах може бути досягнуто за рахунок використання багатьох ендо- та екзоглікозидаз, як описано
ТроїаКигта єї аЇ.,, 1987, Мей. Еплутої.138:350. Глікозилювання в потенційних сайтах глікозилювання може бути припинено за допомогою сполук тунікаміцину, як описано ЮизКіп єї а!., 1982, 9. Віої. Спет.257:3105. Тунікаміцин блокує утворення білково-М-глікозидних зв'язків.
Небілкові полімери
І96|Ї В цьому документі розглядаються інші модифікації конструкту антитіла. Наприклад, інший тип ковалентної модифікації конструкту антитіла включає зв'язування конструкту антитіла з різними небілковими полімерами, включаючи, але не обмежуючись ними, різні поліоли, такі як різні поліоли, такі як поліетиленгліколь (пегілювання), поліпропіленгліколь, поліоксіалкілени, або сополімери поліетиленгліколю і поліпропіленглікюлю або вуглеводів, таких як гідроксиетилкрохмаль (наприклад, НЕЗуїайопФ)) або полісіалова кислота (наприклад, технологія
РоїуХепФ)). Крім того, як відомо в даній галузі техніки, амінокислотні заміни можуть бути зроблені в різних положеннях всередині конструкту антитіла, наприклад, щоб полегшити додавання полімерів, таких як ПЕГ.
Мітки
І97| У деяких варіантах реалізації ковалентна модифікація конструкту антитіл цього винаходу включає додавання однієї або декількох міток. Група, що мітить, може бути з'єднана з конструктом антитіла через спейсерні плечі різної довжини, щоб зменшити потенційну стеричну невідповідність. Різні способи для мічення білків відомі в галузі техніки і можуть бути використані при реалізації цього винаходу. Термін "мітка" або "група, що мітить" відноситься до будь-якої детектуємої мітки. Загалом, мітки потрапляють в різні класи, в залежності від аналізу, в якому вони повинні детектуватися, - наступні приклади включають, але не обмежуються: а) ізотопні мітки, які можуть бути радіоактивними або важкими ізотопами, такими як радіоіїзотопи або радіонукліди (наприклад, ЗН, 140, 15М, 355, 897, 90, 99Тс, 1111п, 125І, 1311) р) магнітні мітки (наприклад, магнітні частинки) с) окислювально-відновні активні групи а) оптичні барвники (включаючи, але не обмежуючись ними, хромофори, люмінофори та флуорофори), такі як флуоресцентні групи (наприклад, РІТС, родамін, лантаноїдні бо люмінофори), хемілюмінесцентні групи і флуорофор, які можуть бути або
"дрібномолекулярними" флюорами, або більоовими флюорами е) ферментативні групи (наприклад, пероксидаза хрону, В-галактозидаза, люцифераза, лужна фосфатаза)
І) біотинільовані групи 9) предетерміновані поліпептидні епітопи, які розпізнаються вторинним репортером (наприклад, послідовності пари лейцинової застібки-блискавки, сайти зв'язування для вторинних антитіл, метал-зв'язуючі домени, мітки епітопу і т.д.) (98 Під "флуоресцентною міткою" розуміється будь-яка молекула, яка може бути детектована за допомогою притаманних їй флуоресцентних властивостей. Відповідні флуоресцентні мітки включають, але не обмежуються ними, флуоресцеїн, родамін, тетраметилборамін, еозин, еритрозин, кумарин, метил-кумарини, пірен, малахітовий зелений, стильбен, люцифер жовтий, каскад Вішпе.), техаський червоний, ІАЕСАМ5, ЕВСАМ5, ВОБІРУ РІ,
І С Кей 640, Су 5, Су 5,5, І С Кеа 705, Огедоп дгееп, барвники АїПеха-Ріцог (АІеха Рійог 350, АІеха
Еіног 430, АІеха Рішог 488, АІеха Ріног 546, АЛіеха Ріног 568, АІеха Рішйог 594, АІеха Рішог 633, АІеха
Ріног 660, АІеха Рішог 680), Сазсаде Вісе, Сазсаде МУеїПом/ ії К-фікоеритрин (РЕ) (Молекулярні зонди, Ейдепе, ОК), РІТС, родамін і техаський червоний (Ріегсе, Косктога, І), Суб, Суб. 5, Су7 (АтегеПпат Ійе Зсіепсе, Піттобург, Пенсильванія). Відповідні оптичні барвники, включаючи флуорофори, описані в МоЇІесшціаг Ргобез5 Напарсок Бу Кіспага Р. Нацдіапа.
І929| Відповідні білкові флуоресцентні мітки також включають, але не обмежуються ними, зелений флуоресцентний білок, в тому числі види КепіїЇа, Рійозагси5 або Аедцогеа СЕР (Спае еї аЇ., 1994, бсівєпсе 263: 802-805), ЕСЕР (Сіопієсні І арогайогієв, Іпс., бепрапк Ассезвіоп Митбе"г 055762), синій флуоресцентний білок (ВЕР, Оцапішт Віогесппоіодієв5, Іпс. 1801 де Маізоппеиме
Віма. М/еві, Вій Ріоог, Мопігеа!, Оцебес, Сапада НЗН 199; 5іацрег, 1998, Віотесппідне5 24:462- 471; Неїт еї аї., 1996, Сит. Вісі. 6: 178-182), посилений жовтий флуоресцентний білок (ЕМЕР,
СіІопіесп І арогафогіе5, Іпс.), люцифераза (Іспікі еї аїІ., 1993, У. Іттипої. 150: 5408-5417), |Д- галактозидаза (Моїап еї аї., 1988, Ргос. Май. Асад. осі. ОБА, 85: 2603-2607) та Кепійа (М/О 92/15673, МО 95/07463, МО 98/14605, МО 98/26277, МО 99/49019, патенти США 5292658, 5418155, 5683888, 5741668, 5777079, 5804387, 5874304, 5876995, 5925558).
МО0О|Ї Домени лейцинової застібки-блискавки являють собою пептиди, які сприяють
Зо олігомеризації білків, в яких вони виявлені. Лейцинові застібки-блискавки були спочатку ідентифіковані в декількох ДНК-зв'язуючих білках (І апазспиї? єї а!., 1988, бсівєпсе 240: 1759) і з тих пір були виявлені в багатьох різних білках. Серед відомих лейцинових застібок-блискавок зустрічаються природні пептиди і їхні похідні, які димеризують або тримеризують. Приклади доменів лейцинових застібок-блискавок, що підходять для отримання розчинних олігомерних білків, описані в патентній заявці РСТ УМО 94/10308, а лейцинова застібка-блискавка, отримана з білка поверхнево-активної речовини О (ЗРО) легень, описана у Норре еї а!., 1994 РЕВЗ5 І ецег5 344: 191. Застосування модифікованої лейцинової застібки-блискавки, яка забезпечує стабільну тримеризацію гетерологічного білка, злитого з нею, описано у Рапіоу/ еї аї., 1994, бетіп.
Іттипої!. 6:267-78. В одному варіанті реалізації, рекомбінантні злиті білки, що містять фрагмент антитіла СОН1І9 або похідне, злите з пептидом лейцинової застібки-блискавки, експресуються в відповідних клітинах-господарях, а розчинні олігомерні фрагменти антитіла СОН1І9 або похідні, які утворюються, виділяють з супернатанту культури. 101) Конструкт антитіла може також містити додаткові пептиди або домени, які, наприклад, корисні при виділенні молекули або відносяться до адаптованого фармакокінетичного профілю молекули. Домени, корисні для виділення конструкту антитіла, можуть бути обрані з пептидних мотивів або вторинно введених фрагментів, які можуть бути захоплені способом виділення, наприклад, видільною колонкою. Необмежуючі варіанти реалізації таких додаткових доменів включають пептидні мотиви, відомі як Мус-їад, НАТ-іад, НА-іа9, ТАР-їіадау, С5Т-іа9, домен, що зв'язує хітин (СВО-іад), білок, що зв'язує мальтозу (МВР-іад), Ріад-їад, б5ігер-іад і їхні варіанти (наприклад, ЗігеріІ--ад) та Ніб-їад. Ніз-ї-аа-домени добре відомі як повтори послідовних Ні залишків в амінокислотній послідовності молекули, переважно з шести Ні5 залишків. Домени або пептиди, корисні для збільшення часу напіввиведення в сироватці крові (тобто часу, коли 50 95 введеного лікарського засобу віддаляються за допомогою біологічних процесів, наприклад метаболізму, екскреції і т.д.) конструктів антитіл, включають ті, які здатні зв'язуватися з іншими білками з переважним фармакокінетичним профілем в організмі людини, такі як сироватковий альбумін (наприклад, пептид АВ156) або константна область імуноглобулінів (Ес-домени або їхні варіанти). 102) Припускається, що конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла присутній у фармацевтичній композиції за винаходом в концентрації приблизно до 5 мг/мл, тобто близько 60 4,0 мг/мл, 3,0 мг/мл, 2,0 мг/мл, 1,0 мг/мл, 0,5 мг/мл, 0,25 мг/мл або 0,1 мг/мл. Переважно,
конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла присутній у фармацевтичній композиції в концентрації від 0,1 до 5 мг/мл, переважно 0,2-2,5 мг/мл, більш переважно 0,25-1,0 мг/мл.
Циклодекстрини 1031 Крім конструкту біспецифічного одноланцюгового антитіла і буфера, фармацевтична композиція за цим винаходом додатково містить В-циклодекстрин. Загалом, термін "циклодекстрин" або "Ср" відноситься до циклічних олігосахаридів, які складаються щонайменше з 6 або більше 1-54 зв'язаних одиниць а-О-глюкопіранозиду. Унітарна структура циклодекстринів характеризується гідрофобною порожниною з ефірними групами всередині і полярною зовнішньою стороною, яка характеризується первинними гідроксильними групами.
Багато циклодекстринів відомо в цій галузі техніки, включаючи 6б-членні (0-циклодекстрини), 7- членні (В-циклодекстрини) і 8-членні (у-циклодекстрини) циклодекстрини. В-циклодекстрини, які містять одиниці 7 а«-ЮО-глюкопіранозиду, є особливо бажаними компонентами фармацевтичної композиції за винаходом, оскільки вони, як було показано, здатні ефективно стабілізувати конструкти біспецифічних одноланцюгових антитіл за різних умов стресу. 104| Термін "циклодекстрин" (і, зокрема, «В-циклодекстрин") також охоплює хімічно модифіковані похідні (В-зуциклодекстрину. Загалом, будь-яка хімічна модифікація можлива до тих пір, поки вона не зменшує або не скасовує вигідні властивості фармацевтичної композиції, як показано в доданих прикладах, і, зокрема, якщо фармацевтичні композиції зберігають свою стабільність. Хімічно модифіковані похідні циклодекстрину зазвичай є результатом етерифікації або введення інших функціональних груп в 2-, 3- і б-гідроксильні групи глюкозних залишків.
Таким чином, цей термін включає циклодекстрини, які містять одну або декілька замін гідроксильних груп, наприклад алкілованих і гідроксиалкілованих циклодекстринів. 105) Для цілей винаходу термін "циклодекстрин" також включає фармацевтично прийнятну сіль (). Вираз "рармацевтична прийнятна сіль(і)», як використовується в цьому документі, означає такі солі циклодекстринів, які є безпечними і ефективними для введення.
Фармацевтично прийнятні солі включають солі, утворені з аніонами, такими як сполуки, отримані з соляної, фосфорної, оцтової, щавлевої, винної кислот і т. д., і ті, які утворені катіонами, такими як сполуки, отримані з гідроксидів натрію, калію, амонію, кальцію, заліза, ізопропіламіну, триетиламіну, 2-етіламіноетанолу, гістидину, прокаїну і т.д. Звичайно, будь-які
Зо протиіїони, використовувані в фармацевтичних препаратах, повинні вважатися безпечними, і існує декілька списків фармацевтично схвалених протиїіонів, які різняться в залежності від джерела. Затверджені солеутворювачі, наприклад, можна знайти в Напароок ої Рпагтасешіісаї зайв (еїапі РН, М/ептшй Са, еййогв. 2002. Напароок ої рнапптасешісаї! зайве: Ргорепієвз, зеЇесіоп апа ивзе. Меіппеіт/2игісй: УМїеу-МСН/УНСА.). 1106) Таким чином, припускається, що фармацевтична композиція цього винаходу містить р- циклодекстрин, зокрема, такий, який обрано з групи, що складається з рД-циклодекстрину, метил-В-циклодекстрину, гідроксиетил-В-циклодекстрину, гідроксипропіл-В-циклодекстрину, етил-В-циклодекстрину, бутил-В-циклодекстрин сукциніл-(2-гідроксипропіл)-В-циклодекстрину, гептакіс(2,3,6-три-О-метил)-В-циклодекстрину, гептакіс (2,3,6-три-О-бензоіл)-В-циклодекстрину, натрієвої солі В-дциклодекстринфосфата, натрієвої солі В-дциклодекстринсульфата, триацетил-р- цик лодекстрину, гептакіс(б-О-сульфо)-В-циклодекстринової гептанатрієвої солі, натрієвої солі карбоксиметил-В-циклодекстрину, сульфобутилової ефір-В-циклодекстринової натрієвої солі і 6-
О-р-толуолсульфоніл-В-циклодекстрину. Зокрема, В-циклодекстрин може бути натрієвою сіллю сульфобутилового ефіру-В-циклодекстрину ("ЗВЕ-В-СО"), гідроксипропіл-В-дциклодекстрином ("НР-В-СО"). 1107| В-циклодекстрин може бути присутнім в концентрації від 0,1 95 до 20 95 (маса/об'єм), бажано від 0,5 95 до 2 95 (маса/об'єм) і більш бажано від 0,8 95 до 1,5 95 (маса/об'єм). Зокрема, припускається, що концентрація хімічно немодифікованого ВД-циклодекстрину становить близько 1,895 (маса/об'єм) або менше, наприклад близько 1,695 (маса/об'єм), близько 1,595 (маса/об'єм), приблизно 1,495 (маса/об'єм), близько 1,395 (маса/об'єм), близько 1,295 (маса/об'єм), близько 1,195 (маса/об'єм), близько 1,095 (маса/об'єм), близько 0,995 (маса/об'єм), близько 0,895 (маса/об'єм) або менше, аж до концентрації близько 0,1 95 (маса/об'єм).
Буфери 1108| Фармацевтична композиція за цим винаходом додатково містить буфер, який може бути обраний з групи, що складається з фосфату калію, оцтової кислоти/ацетату натрію, лимонної кислоти/цитрату натрію, бурштинової кислоти/сукцината натрію, винної кислоти/тартрату натрію, гістидину/гистидину НСЇ, гліцину, трису, глутамату, ацетату і їхній суміші, зокрема, з фосфату калію, лимонної кислоти/цитрату натрію, бурштинової кислоти, бо гістидину, глутамату, ацетату та їхніх комбінацій.
11091 Відповідні концентрації буфера включають концентрації близько 200 мМ або менше, такі як близько 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 або 5
ММ. Фахівець у даній галузі техніки легко зможе регулювати концентрації буфера, щоб забезпечити стабільність фармацевтичної композиції як описано в цьому документі.
Передбачувані концентрації буфера у фармацевтичній композиції за винаходом конкретно знаходяться в діапазоні приблизно від 5 до приблизно 200 мМ, переважно приблизно від 5 до приблизно 100 мМ і більш переважно приблизно від 10 до приблизно 50 мМ. рн
М10Ї Фармацевтична композиція відповідно до винаходу може мати рН в діапазоні приблизно від 4 до приблизно 7,5, тобто рН 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 або 7,5. Переважно рн знаходиться в інтервалі приблизно від 5 до приблизно 7,5, більш переважно приблизно від 5,5 до приблизно 7,5.
Фармацевтична композиція 111) Використовуваний в цьому документі термін "фармацевтична композиція" відноситься до композиції, яка підходить для введення суб'єкту, який цього потребує. Терміни "суб'єкт" або "Індивідуум" або "тварина" або "пацієнт" використовуються в цьому документі як взаємозамінні для позначення будь-якого суб'єкта, особливо суб'єкта ссавця, для якого бажано введення фармацевтичної композиції за винаходом. До суб'єктів ссавців відносяться люди, тварини- примати, собаки, кішки, морські свинки, кролики, щури, миші, коні, велика рогата худоба, корови і т. п., причому люди є бажаними суб'єктами. Фармацевтична композиція за цим винаходом є стабільною і фармацевтично прийнятної, тобто здатною викликати бажаний терапевтичний ефект, не викликаючи небажаних місцевих або системних ефектів у суб'єкта, якому вводиться фармацевтична композиція. Фармацевтично прийнятні композиції за винаходом можуть, зокрема, бути стерильними і/або фармацевтично інертними. Зокрема, термін "фармацевтично прийнятний" може означати схвалений регулюючим органом або іншою загальновизнаною фармакопеєю для застосування на тваринах і, більш конкретно, на людях. 112) Фармацевтична композиція за винаходом включає один або декілька описаних в цьому документі конструкт(-ів) біспецифічних одноланцюгових антитіл, переважно в терапевтично ефективній кількості, В-дциклодекстрин та буфер. Під "терапевтично ефективною кількістю"
Зо мається на увазі кількість зазначеного конструкту, яка викликає бажаний терапевтичний ефект.
Терапевтична ефективність і токсичність можуть бути визначені стандартними фармацевтичними процедурами на клітинних культурах або експериментальних тваринах, наприклад ЕОзо (терапевтично ефективна для 50 95 вибірки) і 050 (летальна доза для 50 95 вибірки). Співвідношення доз між терапевтичним і токсичним ефектами є терапевтичним показником і може бути виражено як відношення ЕЮ»во//О5о. Зазвичай бажаними є фармацевтичні композиції, які демонструють великі терапевтичні показники.
Наповнювачі 113) Крім В-циклодекстрину і буфера, описаного раніше, фармацевтична композиція може необов'язково містити один або кілька додаткових наповнювачів, якщо вони не зменшують або не скасують її вигідні властивості, як описано в цьому документі, і, зокрема, її стабільність. (114) Наповнювачі можуть використовуватися у винаході для самих різних цілей, таких як регулювання фізичних, хімічних або біологічних властивостей композицій, таких як регулювання в'язкості і/або способів за цим винаходом для подальшого підвищення ефективності та/або для подальшої стабілізації таких складів і процесів проти деградації і псування через, наприклад, стреси, що виникають під час виготовлення, транспортування, зберігання, попередньої обробки, введення і подальшого використання. Термін "наповнювач", як правило, включає наповнювачі, єднальні речовини, розпушувачі, покриття, сорбенти, антиадгезиви, ковзаючі речовини, консерванти, антиоксиданти, ароматизатори, барвники, засоби для відбілювання, розчинники, співрозчинники, буферні агенти, хелатуючі агенти, агенти, які надають в'язкість, поверхнево- активні агенти, розріджувачі, зволожувачі, носії, розріджувачі, консерванти, емульгатори, стабілізатори та модифікатори тонічності. 15) Прийнятні наповнювачі переважно є фармацевтично прийнятними, тобто нетоксичними для реципієнтів при використовуваних дозах і концентраціях. 116) Приклади наповнювачів включають, без обмеження: - амінокислоти, такі як гліцин, аланін, глутамін, аспарагін, треонін, пролін, 2-фенілаланін, включаючи заряджені амінокислоти, переважно лізин, ацетат лізину, аргінін, глутамат та/або гістидин - консерванти, включаючи протимікробні препарати, такі як антибактеріальні і протигрибкові засоби бо - антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, метіонін, сульфіт натрію або гідросульфіт натрію; - буфери, буферні системи і буферні агенти, які використовуються для підтримки композиції при фізіологічному рН або при дещо нижчому рнН, зазвичай в діапазоні рН від близько 5 до близько 8 або 9; прикладами буферів є борат, бікарбонат, трис-НСІ, цитрати, фосфати або інші органічні кислоти, сукцинат, фосфат, гістидин і ацетат; наприклад трис-буфер, з рН близько 7,0- 8,5, або ацетатний буфер з рН близько 4,0-5,5; - неводні розчинники, такі як пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, такі як оливкова олія, та органічні складні ефіри для ін'єкції, такі як етилолеат; - водні носії, включаючи воду, спиртові/водні розчини, емульсії або суспензії, включаючи сольові і буферні середовища; - біорозкладні полімери, такі як складні поліефіри; - об'ємоутворюючі агенти, такі як манітол або гліцин; - хелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА); - ізотонічні та агенти, уповільнення абсороції; - комплексоутворювачі, такі як кофеїн, полівінілпіролідон, бета-циклодекстрин або гідроксипропіл-бета-циклодекстрин) - наповнювачі; - моносахариди; дисахариди; та інші вуглеводи (такі як глюкоза, маноза або декстрини); вуглеводи можуть бути невідновлювальними цукрами, переважно трегалозою, сахарозою, октасульфатом, сорбітом або ксилітом; - (низькомолекулярні) білки, поліпептиди або білкові носії, такі як людський або бичачий сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни, переважно людського походження; - барвники та ароматизатори; - сірковмісні відновники, такі як глутатіон, тіоктова кислота, тіогліколят натрію, тіогліцерин,
І(альфа|-монотіогліцерин і тіосульфат натрію - розріджувачі; - емульгатори; - гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; - солеутворюючі протиїіони, такі як натрій; - консерванти, такі як протимікробні засоби, антиоксиданти, хелатуючі агенти, інертні гази тощо; прикладами є: бензалконійхлорид, бензойна кислота, саліцилова кислота, тімеросал, фенетиловий спирт, метилпарабен, пропілларабен, хлоргексидин, сорбінова кислота або пероксид водню; - комплекси металів, такі як 7п-білкові комплекси; - розчинники та співрозчинники (такі як гліцерин, пропіленгліколь або поліетиленгліколь); - сахара і цукрові спирти, включаючи поліоли, трегалозу, сахарозу, октасульфат, маніт, сорбіт або ксиліт, стахіозу, манозу, сорбозу, ксилозу, рибозу, міонісітозу, галактозу, лактит, рибітол, міонізітол, галактит, гліцерин, циклітоли (наприклад, інозит), полієтиленгліколь; і багатоатомні цукрові спирти; - суспендуючі агенти; - поверхнево-активні речовини або агенти для змочування, такі як плюроніки, ПЕГ, складні ефіри сорбітану, полісорбати, такі як полісорбат 20, полісорбат, тритон, трометамін, лецитін, холестерин, тілоксапал; поверхнево-активні речовини можуть являти собою детергенти, переважно з молекулярною масою » 1,2 кДа та/або поліефір, переважно з молекулярної масою » З кКДа; необмежуючі приклади бажаних детергентів - Гуєеп 20, Тжшеєп 40, Туееп 60, Тжшеєп 80 та Тмееп 85; необмежуючі приклади для бажаних поліефірів являють собою ПЕГ 3000, ПЕГ 3350, ПЕГ 4000 ті ПЕГ 5000; - агенти, які поліпшують стабільність, такі як сахароза або сорбіт; - агенти, підсилюючі тонічність, такі як галогеніди лужних металів, переважно хлорид натрію
БО або калію, маніт, сорбіт; - парентеральні засоби доставки, включаючи розчин хлориду натрію, декстрозу Рінгера, декстрозу і хлорид натрію, розчини Рінгера з лактатами або фіксовані олії; - внутрішньовенні засоби доставки, в тому числі рідкі і поживні замінники, електролітні підкріплюючі добавки (наприклад, засновані на декстрозі Рінгера).
І117| Фахівцям в цій галузі техніки очевидно, що різні наповнювачі фармацевтичної композиції (наприклад, перераховані вище) можуть мати різні ефекти, наприклад, амінокислота може діяти як буфер, стабілізатор та/або антиоксидант; манітол може діяти як наповнювач та/або агент, який підвищує тонічність; хлорид натрію може діяти як засіб доставки та/або агент, який підвищує тонічність; і т.п. бо 118) Поліоли являють собою корисні стабілізуючі агенти як в рідких, так і в ліофілізованих складах для захисту білків від процесів фізичної та хімічної деградації, а також корисні для коригування тонічності складів. Поліоли включають цукри, наприклад манітол, сахарозу і сорбіт та багатоатомні спирти, такі як, наприклад, гліцерин і пропіленгліколь, і для цілей цього опису поліетиленгліколь (ПЕГ) і споріднені речовини. Манітол зазвичай використовується для забезпечення структурної стабільності осаду в ліофілізованих складах. Він забезпечує структурну стабільність в осаді. Зазвичай його використовують з ліопротектором, наприклад сахарозою. Сорбітол і сахароза є широко використовуваними агентами для регулювання тонічності та в якості стабілізаторів для захисту від стресів, від заморожування-розморожування під час транспортування або підготовки наповнювача під час виробничого процесу. ПЕГ корисний для стабілізації білків і як кріопротектор. 119) Поверхнево-активні речовини зазвичай використовуються для запобігання, мінімізації або зменшення адсорбції на поверхні. Молекули білка можуть бути сприйнятливі до адсорбції на поверхнях і денатурації та подальшої агрегації на кордонах повітря-рідина, тверда речовина і рідина-рідина. Ці ефекти зазвичай змінюються обернено пропорційно концентрації білка. Ці пошкоджувальні взаємодії зазвичай змінюються обернено пропорційно концентрації білка і зазвичай посилюються фізичним перемішуванням, наприклад, що виникає під час транспортування та обробки продукту. Зазвичай використовувані поверхнево-активні речовини включають полісорбат 20, полісорбат 80, інші складні ефіри жирних кислот поліетоксилатів сорбітану і полоксамер 188. Поверхнево-активні речовини також зазвичай використовуються для контролю конформаційної стабільності білка. Використання поверхнево-активних речовин в цьому відношенні специфічно для білка, оскільки будь-яка ця поверхнево-активна речовина зазвичай стабілізує деякі білки і дестабілізує інші. 120) Полісорбати сприйнятливі до окислювальної деградації і часто, як зазначено, містять достатню кількість пероксидів, щоб викликати окиснення залишків у бокових ланцюгах білка, особливо метіоніну. Отже, полісорбати слід використовувати обережно, а при їхньому використанні, повинні застосовуватися при найменшій ефективній концентрації. 121| Антиоксиданти можуть в якійсь мірі запобігти небажаному окисненню білків в фармацевтичних препаратах, підтримуючи належні рівні навколишнього кисню і температури і, уникаючи впливу світла. Антиоксидантні наповнювачі можуть також використовуватися для
Зо запобігання окислювальної деградації білків. Серед корисних антиоксидантів в цьому відношенні є відновники, поглиначі кисню/вільних радикалів і хелатуючі агенти. Антиоксиданти для використання в терапевтичних білкових композиціях переважно є водорозчинними і зберігають свою активність протягом усього терміну придатності продукту. ЕДТА являє собою корисний приклад. (122) Іони металів можуть діяти як кофактори білка і сприяти утворенню координаційних комплексів білка. Іони металів також можуть пригнічувати деякі процеси, при яких деградують білки. Однак іони металів також каталізують фізичні і хімічні процеси, при яких деградують білки. Іони магнію (10-120 мМ) можуть використовуватися для інгібування ізомеризації аспарагінової кислоти в ізоаспарагінову кислоту. їни Са? (до 100 мМ) можуть підвищити стабільність дезоксирибонуклеази людини. Ма", Мп"? і 2п-2, проте, можуть дестабілізувати рлДНКазу. Аналогічно, Са і 5? можуть стабілізувати фактор МІ, він може бути дестабілізований Ма", Мп»? і 212, би і Рег, та його агрегація може бути збільшена іонами
А. 123) Консерванти мають основну функцію пригнічення росту мікроорганізмів і забезпечення стерильності продукту протягом усього терміну зберігання або терміну використання лікарського препарату та особливо необхідні для багатодозових складів. У більшості випадків, використовувані консерванти включають бензиловий спирт, фенол та м-крезол. Хоча консерванти мають довгу історію використання з малими молекулами парентеральних препаратів, розробка білкових складів, які включають консерванти, може бути складним завданням. Консерванти майже завжди надають дестабілізуючий вплив (агрегацію) на білки, і це стало основним фактором обмеження їхнього використання в білкових складах. На сьогодні, більшість білкових препаратів були розроблені тільки для одноразового використання. Однак, коли можливі багатодозові склади, у них є додаткова перевага, що забезпечує зручність для пацієнта і підвищену конкурентоспроможність. Гарним прикладом є гормон росту людини (ПОН), де розвиток композицій, що зберігаються, призвів до комерціалізації більш зручних, багаторазових ін'єкційних ручок. 124) Як ї слід було очікувати, розробка рідких композицій, що містять консерванти, більш складна, ніж ліофілізованих складів. Ліофілізовані продукти можуть бути ліофілізовані без консерванту і відновлюватися розріджувачем, який містить консервант під час застосування. Це бо скорочує час, протягом якого консервант контактує з білком, що значно мінімізує пов'язані з цим ризики стабільності. При використанні рідких композицій ефективність консерванта і стабільність повинні зберігатися протягом всього терміну зберігання продукту (від 18 до 24 місяців). Важливо відзначити, що ефективність консерванта повинна бути продемонстрована в кінцевій рецептурі, яка містить активний лікарський засіб і всі компоненти наповнювача. 125) Солі можуть використовуватися відповідно до винаходу, наприклад, для регулювання іонної сили і/або ізотонічності фармацевтичної композиції та/або для подальшого поліпшення розчинності та/або фізичної стабільності конструкту антитіла або іншого інгредієнта. Як відомо, іони можуть стабілізувати природний стан білків шляхом зв'язування з зарядженими залишками на поверхні білка і шляхом екранування заряджених і полярних груп в білку та зниженням сили їхніх електростатичних взаємодій, атрактивних та взаємодій відштовхування. Іони також можуть стабілізувати денатурований стан білка шляхом зв'язування, зокрема, з денатурованими пептидними зв'язками (-СОМН) білка. Крім того, іонну взаємодію з зарядженими і полярними групами в білку також може зменшувати міжмолекулярна електростатична взаємодія і тим самим запобігати або зменшувати агрегацію білка і нерозчинність. Іонні молекули відрізняються своїм впливом на білки. Був розроблений ряд категоричних рангувань іонів та їхнього впливу на білки, які можуть бути використані при розробці фармацевтичних композицій за цим винаходом.
Одним із прикладів є ряд Гофмейстера, в якому ранжуються іонні і полярні неіонні розчинені речовини, за їхнім впливом на конформаційну стабільність білків в розчині. Стабілізуючі розчинені речовини називаються "космотропними". Дестабілізуючі розчинені речовини називаються "хаотропними". Космотропи, в більшості випадків, використовують у високих концентраціях (наприклад, » 1 моль сульфату амонію) для осадження білків з розчину ("висолювання"). Хаотропи в більшості випадків використовуються для денатурації і/або для солюбілізації білків ("всолювання"). Відносна ефективність іонів до "всолювання" і "висолювання" визначає їхнє положення в ряду Гофмейстера. 1126) Вільні амінокислоти можуть бути використані у фармацевтичній композиції в якості наповнювачів, стабілізаторів і антиоксидантів, а також в інших стандартних застосуваннях.
Лізин, пролін, серин і аланін можуть бути використані для стабілізації білків в препараті. Гліцин корисний при ліофілізації, для забезпечення правильної структури і властивостей осаду. Аргінін може бути корисний для інгібування агрегації білка в рідких і ліофілізованих складах. Метіонін
Зо корисний як антиоксидант.
П127| Особливо корисними наповнювачами для приготування фармацевтичної композиції є сахароза, трегалоза, манітол, сорбіт, аргінін, лізин, полісорбат 20, полісорбат 80, полоксамер 188, плюронік та їхні комбінації. Зазначені наповнювачі можуть бути присутніми у фармацевтичній композиції в різних концентраціях до тих пір, поки композиція виявляє бажані властивості, як проілюстровано в цьому документі, і, зокрема, сприяють стабілізації конструктів біспецифічних одноланцюгових антитіл, які містяться. Наприклад, сахароза може бути присутньою у фармацевтичній композиції в концентрації між 295 (маса/об'єм) і 12 95 (маса/об'єм), тобто в концентрації 12 95 (маса/об'єм), 11 95 (маса/об'єм), 10 95 (маса/об'єм), 9 95 (маса/об'єм), 895 (маса/об'єм), 7 95 (маса/об'єм), 6 95 (маса/об'єм), 595 (маса/об'єм), 4 95 (маса/об'єм), З 95 (маса/об'єм) або 295 (маса/об'єм). Переважні концентрації сахарози складають від 4 95 (маса/об'єм) до 10 95 (маса/об'єм), і більш переважно від 6 95 (маса/об'єм) до 1095 (маса/об'єм). Полісорбат 80 може бути присутнім у фармацевтичній композиції в концентрації між 0,001 95 (маса/об'єм) і 0,595 (маса/об'єм), тобто в концентрації 0,595 (маса/об'єм), 0,2 95 (маса/об'єм), 0,1 95 (маса/об'єм), 0,08 95 (маса/об'єм), 0,05 95 (маса/об'єм), 0,02 95 (маса/об'єм), 0,01 95 (маса/об'єм), 0,008 95 (маса/об'єм), 0,005 95 (маса/об'єм), 0,002 95 (маса/об'єм) або 0,001 95 (маса/об'єм). Переважні концентрації полісорбату 80 знаходяться в межах від 0,002 95 (маса/об'єм) до 0,5 95 (маса/об'єм), і переважно від 0,005 95 (маса/об'єм) до 0,02 95 (маса/об'єм). (128) Пропонована в цьому документі фармацевтична композиція може включати, зокрема, один або декілька консервантів.
І129| Корисні консерванти для приготування фармацевтичних композицій зазвичай включають протимікробні засоби (наприклад, антибактеріальні або протигрибкові засоби), антиоксиданти, хелатуючі агенти, інертні гази тощо; прикладами є: бензалконійхлорид, бензойна кислота, саліцилова кислота, тімеросал, фенетиловий спирт, метилпарабен, пропілпарабен, хлоргексидин, сорбінова кислота або перекис водню). Антимікробні консерванти являють собою речовини, які використовуються для продовження терміну придатності ліків шляхом зниження розповсюдження мікроорганізмів. Консерванти, які особливо корисні для приготування фармацевтичної композиції за винаходом, включають бензиловий спирт, хлорбутанол, фенол, метакрезол, метилпарабен, феноксіетанол, пропілпарабен тіомеросал. бо Структура і типова концентрація для використання цих консервантів описані в таблиці 1 у Меуег еї а. У Рпагт зсі. 96(12), 3155.
П30|Ї Вищезазначені консерванти можуть бути присутніми у фармацевтичній композиції в різних концентраціях. Наприклад, бензиловий спирт може бути присутнім в концентрації від 0,2 до 1,1 95 (об'єм/об'єм), хлорбутанол в концентрації від 0,3 до 0,5 95 (об'єм/об'єм), фенол в концентрації від 0,07 до 0, 5 95 (об'єм/об'єм), метакрезол в концентрації від 0,17 до 0-32 95 (об'єм/об'єм) або тіомеросал в концентрації від 0,003 до 0,01 95 (об'єм/об'єм). Переважні концентрації для метилпарабена знаходяться в діапазоні 0,05 і 0,595 (об'єм/об'єм), для феноксієтанолу в діапазоні 0,1 і З 95 (об'єм/об'єм) і для пропілпарабена в діапазоні 0,051 0,5 95 (об'єм/об'єм).
І131| Однак також є можливим, що фармацевтична композиція не містить ніяких консервантів. Зокрема, цей винахід, серед іншого, забезпечує фармацевтичну композицію, вільну від консервантів, яка містить конструкти біспецифічних одноланцюгових антитіл, що мають амінокислотну послідовність, наведену в ЗЕО ІЮ МО: 100 ї 110, в концентрації близько 0,5 мг/мл, сульфобутиловий ефір-В-циклодекстрин в концентрації близько 1 95 (маса/об'єм) та фосфат калію в концентрації близько 10 мМ і додатково сахарозу в концентрації близько 8 95 (маса/об'єм) і полісорбат 80 в концентрації близько 0,01 95 (маса/об'єм) при рН близько 6,0.
Форма
І132| Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути складені в різних формах, наприклад, у твердій, рідкій, замороженій, газоподібній або ліофілізованій формі і можуть бути, серед іншого, у вигляді мазі, крему, трансдермальних пластирів, гелю, порошку, таблетки, розчину, аерозолю, гранул, пігулок, суспензій, емульсії, капсули, сиропу, рідини, еліксиру, екстракту, настойки або рідких екстрактів. (133) У більшості випадків, для фармацевтичної композиції за винаходом допустимі різні форми запасання/дозування, тобто, в залежності від передбачуваного шляху введення, характеру доставки і бажаного дозування (див., наприклад, Кептіпдіоп'є РІагтасешіісаї зсіепсе5, 22па еййіоп, О51о, А., Еа., (2012)). Фахівець у даній галузі техніки повинен знати, що такий вибір конкретної лікарської форми може, наприклад, впливати на фізичний стан, стабільність, швидкість вивільнення іп мімо та швидкість кліренсу іп мімо конструкту антитіла за винаходом.
Зо І134| Наприклад, первинний носій або носій у фармацевтичній композиції може бути або водним, або неводним за своєю природою. Відповідним засобом доставки або носієм може бути вода для ін'єкцій, фізіологічний сольовий розчин або штучна спинномозкова рідина, можливо, доповнена іншими матеріалами, звичайними в композиціях для парентерального введення.
Нейтральний буферний фізіологічний розчин або фізіологічний розчин, змішаний з сироватковим альбуміном, являють собою додаткові засоби доставки. 135) Коли передбачається парентеральне введення, терапевтичні композиції за винаходом можуть бути представлені в формі, яка не містить пірогенів, парентерально прийнятного водного розчину, який містить бажаний конструкт антитіла в фармацевтично прийнятному носієві. Особливо відповідним засобом для парентеральної ін'єкції є стерильна дистильована вода, в якій конструкт антитіла складений у вигляді стерильного ізотонічного розчину, збереженого належним чином. Препарат може включати приготування бажаної молекули за допомогою агента, такого як ін'єкційні мікросфери, біорозкладні частинки, полімерні сполуки (такі як полімолочна кислота або полігліколева кислота), гранули або ліпосоми, які можуть забезпечувати контрольоване або уповільнене вивільнення продукту, який може доставлятися за допомогою ін'єкції уповільненого всмоктування. Також може бути використана гіалуронова кислота, яка має ефект стимуляції тривалого періоду в кровотоці. Пристрої доставки лікарського засобу, які імплантуються, можуть використовуватися для введення бажаного конструкту антитіла. 136 Препарати з »уповільненою або контрольованої подачею/вивільненням також передбачені в цьому документі. Фахівцям в даній галузі техніки також відомі методи для розробки багатьох інших уповільнюючих або контрольованих засобів доставки, таких як ліпосомні носії, біорозкладні мікрочастинки або пористі гранули та ін'єкції речовин уповільненого всмоктування. Див., наприклад, міжнародну патентну заявку Мо РСТ/О593/00829, яка описує контрольоване вивільнення пористих полімерних мікрочастинок для доставки фармацевтичних композицій. Препарати з уповільненим вивільненням можуть включати напівпроникні полімерні матриці в формі виробів, які мають форму, наприклад плівок або мікрокапсул. Матриці з уповільненим вивільненням можуть включати складні поліефіри, гідрогелі, полілактиди (як описано в патенті США Мо 3773919 і публікації Європейської патентної заявки Мо ЕР 058481), сополімери І -глутамінової кислоти і гамма-етил-і! -глутамату (Зічтап еї бо аІ., 1983, Віороїутет5 2: 547-556), полі (2-гідроксиетилметакрилат) (Гапдег єї аї., 1981, 5.
Віотеа.Маїег. Рез. 15:167-277 апа Іапдег, 1982, Спет. Тесп. 12: 98-105), етиленвінілацетат (Іапдег еї аїЇ.,, 1981, вище) або полі-О(-)-З-гідроксімасляну кислоту (публікація Європейської патентної заявки Мо ЕР 133988). Композиції з уповільненим вивільненням можуть також включати ліпосоми, які можуть бути отримані будь-яким зі способів, відомих в даній галузі техніки. Див, наприклад, Еррзівїп еї аїЇ.,, 1985, Ргос. Май. Асай. сі. О.5.А. 82: 3688-3692;
Публікація Європейської патентної заявки Мо ЕР 036676; ЕР 088046 і ЕР 143949. Конструкти антитіл можна також заключити в мікрокапсули, отримані, наприклад, способами коацервації або шляхом міжфазної полімеризації (наприклад, гідроксиметилцелюлоза або желатин- мікрокапсули і полі (метилметакрилатні) мікрокапсули відповідно), в системах доставки колоїдних лікарських засобів (наприклад, ліпосоми, мікросфери альбуміну, мікроемульсії, наночастинки і нанокапсули) або в макроемульсіях. Такі методи розкриті в Кептіпдфоп'є
Рпагтасеціїса! Зсієпсев, 22па еайіоп, Озвіо, А., Ед., (2012).
І137| Фармацевтичні композиції, які використовуються для введення іп мімо, зазвичай надаються у вигляді стерильних препаратів. Стерилізацію можна здійснювати шляхом фільтрації через стерильні фільтруючі мембрани. Коли композиція ліофілізована, стерилізація з використанням цього способу може бути проведена або до, або після ліофілізації та відновлення. Композиції для парентерального введення можуть зберігатися в ліофілізованій формі або в розчині. Парентеральні композиції зазвичай поміщають в контейнер, який має стерильний порт доступу, наприклад, внутрішньовенний пакет розчину або флакон з пробкою, котру проколюють голкою для підшкірної ін'єкції. 138) Конструкти антитіл, описані в цьому документі, можуть також бути складені у вигляді імуноліпосом. "Ліпосома" являє собою невелику везикулу, яка складається з різних типів ліпідів, фосфоліпідів і/або поверхнево-активної речовини, котрі корисні для доставки лікарського засобу ссавцю. Компоненти ліпосоми зазвичай збирають в бішарову структуру, аналогічну розташуванню ліпідів біологічних мембран. Ліпосоми, які містять конструкт антитіла, отримують способами, відомими в даній галузі техніки, такими як описано у Ерзієїп еї аї!., Ргос. Маї). Асай.
Зсі. ОБА, 82: 3688 (1985); Нулапо 6вї аї., Ргос. Маї! Асай. Зсі. О5А, 77: 4030 (1980) патенті США.
Мо 4485045 і 4544545; та УМО 97/38731. Ліпосоми зі збільшеним часом циркуляції описані в патенті США Мо 5013556. Особливо корисні ліпосоми можуть бути отримані способом обернено-
Зо фазового випаровування з ліпідною композицією, яка включає фосфатидилхолін, холестерин і
ПЕГ-дериватизований фосфатидилетаноламін (РЕС-РЕ). Ліпосоми продавлюють через фільтри з певним розміром пор, щоб отримати ліпосоми з необхідним діаметром. Раб "-фрагменти конструкту антитіла за цим винаходом можуть бути кон'юговані з ліпосомами, як описано у
Мапіп еї аї. У. Віої. Сет. 257: 286-288 (1982) за допомогою реакції дисульфідного обміну.
Хіміотерапевтичний засіб необов'язково міститься в ліпосомі. Див. Сабрілоп єї аї. у). Маїопаї!
Сапсег Іпві. 81 (19) 1484 (1989).
Додаткові активні агенти
І139| Передбачається, що композиція за винаходом може містити, крім описаного в цьому документі конструкту біспецифічного одноланцюгового антитіла, додаткові біологічно активні агенти в залежності від передбачуваного використання композиції. Такими агентами можуть бути, зокрема, лікарські засоби, що діють на пухлини і/або злоякісні клітини, але також можливі інші активні агенти в залежності від передбачуваного використання фармацевтичної композиції, включаючи агенти, які діють на шлунково-кишкову систему, лікарські засоби, що інгібують імунореакції (наприклад, кортикостероїди), препарати, що модулюють запальну відповідь, препарати, що діють на систему кровообігу та/або агенти, такі як цитокіни, відомі в даній галузі техніки. Також передбачається, що фармацевтична композиція за цим винаходом застосовується в спільній терапії, тобто в поєднанні з іншим протираковим лікарським засобом.
Зберігання
І140| Після того, як фармацевтична композиція була складена, її можна зберігати в стерильних флаконах у вигляді розчину, суспензії, гелю, емульсії, твердої речовини, кристала або у вигляді зневодненого або ліофілізованого порошку. Такі композиції можуть зберігатися або в готовій до вживання формі, або у формі (наприклад, ліофілізованій), яка відновлюється перед введенням. Наприклад, ліофілізовані композиції можуть бути відновлені, наприклад, в бактеріостатичній воді для ін'єкцій (ВУМЕЇ), фізіологічному сольовому розчині, забуференому фосфатом фізіологічному розчині (РВ5) або в тій же композиції, що і білок до ліофілізації.
Спосіб введення 1141) Фармацевтичну композицію за винаходом можна в цілому готувати для доставки будь- яким відповідним способом введення. У контексті цього винаходу способи введення включають, але не обмежуються, місцеві способи (такі як епікутальний, інгаляційний, назальний, бо офтальмологічний, аурикулярний/ вушний, вагінальний, слизовий), ентеральні способи (такі як оральний, шлунково-кишковий, під'язиковий, сублабіальний, букальний, ректальний); і парентеральні шляхи (такі як внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, внутрішньокістковий, внутрішньом'язовий, внутрішньомозковий, інтрацеребровентрікулярний, епідуральний, інтратекальний, підшкірний, внутрішньочеревний, екстраамніотичний, внутрішньосуглобовий, внутрішньосерцевий, інтрадермальний, внутрішньоосердковий, внутрішньоматковий, внутрішньоміхуровий, інтравітреальний, трансдермальний, інтраназальний, трансмукозальний, інтрасиновіальний, внутрішньопросвітний).
І142| Фармацевтичні композиції, які описані в цьому документі, особливо придатні для парентерального введення, наприклад підшкірної або внутрішньовенної доставки, наприклад, шляхом ін'єкції, такої як болюсная ін'єкція, або шляхом інфузії, такої як безперервна інфузія.
Фармацевтичні композиції можна вводити з використанням медичного пристрою. Приклади медичних пристроїв для введення фармацевтичних композицій описані в патентах США Мо 4475196; 4439196; 4447224; 4447233; 4486194; 4487603; 4596556; 4790824; 4941880; 5064413; 5312335; 5312335; 5383851 і 5399163. 1143) Фармацевтичну композицію за винаходом можна також вводити безперервно. В якості необмежуючого прикладу, безперервне або практично безперервне, тобто постійне введення, може бути реалізовано за допомогою невеликої насосної системи, котру носить пацієнт для дозування припливу конструкту антитіла в тіло пацієнта. Фармацевтичну композицію можна вводити, використовуючи зазначені насосні системи. Такі насосні системи зазвичай відомі в даній галузі техніки і зазвичай залежать від періодичної зміни картриджів, що містять терапевтичний агент, який потрібно вводити. При заміні картриджа в такий насосній системі може статися тимчасове переривання, так чи інакше, безперервного потоку терапевтичного агента в організм пацієнта. В такому випадку фаза введення перед заміною картриджа і фаза введення після заміни картриджа все ще будуть розглядатися в значенні фармацевтичних засобів і способів згідно цього винаходу разом, складаючи одне "безперервне введення" такого терапевтичного агента. 1144) Тривале або безперервне введення фармацевтичної композиції за винаходом може бути внутрішньовенним або підшкірним через пристрій для доставки рідини або невелику насосну систему, яка включає в себе механізм подачі рідини для виведення рідини з резервуара і повідний механізм для приведення в дію повідного механізму. Насосні системи для підшкірного введення можуть включати голку або катетер для проникнення в шкіру пацієнта і доставки відповідної композиції в тіло пацієнта. Зазначені насосні системи можуть бути безпосередньо закріплені або прикріплені до шкіри пацієнта незалежно від вени, артерії або кровоносної судини, тим самим забезпечуючи прямий контакт між насосною системою і шкірою пацієнта. Насосна система може бути прикріплена до шкіри пацієнта протягом 24 годин та до кількох днів. Насосна система може бути невеликого розміру з резервуаром для невеликих об'ємів. В якості необмежуючого прикладу об'єм резервуара для відповідної фармацевтичної композиції, яка підлягає введенню, може становити від 0,1 до 50 мл. 145| Тривале введення також може бути досягнуто трансдермально за допомогою пластиру, що носиться на шкірі і, який заміняється з інтервалами. Фахівець у цій галузі техніки знає системи пластирів для доставки ліків, придатних для цієї мети. Слід зазначити, що трансдермальне введення особливо піддається безперервному введенню, так як обмін першого відпрацьованого пластиру може бути успішно здійснений одночасно з розміщенням нового другого пластиру, наприклад, на поверхні шкіри, що безпосередньо примикає до першого відпрацьованого пластиру і, безпосередньо перед видаленням першого відпрацьованого пластиру. Проблема з перериванням потоку або збій подачі речовини не виникає. (146) Фахівець у даній галузі техніки легко зрозуміє, що фармацевтична композиція за винаходом може містити будь-який з вищезазначених наповнювачів або додаткові активні агенти або може бути надана в будь-якій зручній формі до тих пір, поки вона є стабільною і, переважно, має ті ж перевагами, що і фармацевтичні композиції, які містять ВД-циклодекстрини, котрі були оцінені в доданих прикладах. Фахівець у даній галузі техніки легко зможе регулювати різні компоненти, для забезпечення стабільної фармацевтичної композицію, тобто переважно, по суті, що не містить агрегатів іиабо конформерів фрагментів біспецифічних одноланцюгових антитіл, які входять до складу.
І147| Слід зазначити, що, використовувані в цьому документі, єдині форми включають множинні форми, якщо контекст явно не вказує на інше. Так, наприклад, посилання на "реагент" включає один або кілька таких різних реагентів, а посилання на "спосіб" включає посилання на еквівалентні етапи і способи, відомі фахівцям в цій галузі техніки, які можуть бути модифіковані або замінені способами, описаними в цьому документі. бо 148| Якщо не вказано інше, термін "дцонайменше", що передує ряду елементів, слід розуміти як такий, що стосується кожного елемента ряду. Фахівці в даній галузі техніки впізнають або зможуть встановити, використовуючи не більше ніж звичайні експерименти, багато еквівалентів конкретних варіантів реалізації винаходу, описаних в цьому документі. Такі еквіваленти призначені для охоплення цим винаходом. 11491 Термін "і/або" всюди, де він використовується, включає в себе значення "і", "або" і "все або будь-яку іншу комбінацію елементів, пов'язаних із зазначеним терміном". 150) Використовуваний в цьому документі термін "близько" або "приблизно" означає в межах 20 95, переважно в межах 10 95, і більш переважно в межах 5 95 від заданого значення або діапазону. Він включає, однак, також конкретне число, наприклад близько 20, включає в себе 20. 151) Термін "менше ніж" або "більше ніж" включає конкретне число. Наприклад, менш ніж 20 означає менше ніж або дорівнює йому. Точно також більше або понад ніж, означає більше або дорівнює або понад або дорівнює, відповідно. (1521) В цьому описі винаходу і в наступній формулі винаходу, якщо контекст не вимагає іншого, слово "містить" і його варіації, такі як "включає" і "що містить", слід розуміти як те, що включає вказане ціле значення або етап, або групу цілих значень або етапів, але не виключає будь-яке інше ціле значення, або етап або групу цілих значень або етапів. При використанні в цьому документі терміну "що містить", він може бути замінений терміном "включає" або "в тому числі" або іноді, коли він використовується в цьому документі, терміном "що має".
І153| При використанні в цьому документі "що складається 3", виключається будь-який елемент, етап або інгредієнт, не зазначений в пункті заявленої формули винаходу. При використанні в цьому документі терміну "що складається в основному з", не виключаються матеріали або етапи, які не роблять істотного впливу на основні і нові характеристики формули винаходу.
І154| У кожному прикладі в цьому документі будь-який з термінів "що містить", "що складається в основному з" і "що складається з", може бути замінений будь-яким з двох інших термінів. 155| Слід розуміти, що цей винахід не обмежується конкретною методологією, протоколами, матеріалами, реагентами та речовинами і т.д., описаними в цьому документі, і
Зо котрі можуть варіюватися. Використовувана в цьому документі термінологія призначена тільки для опису конкретних варіантів реалізації і не призначена для обмеження обсягу цього винаходу, який буде обмежено лише доданою формулою винаходу. 156) Всі публікації і патенти, наведені в тексті цього винаходу (включаючи всі патенти, патентні заявки, наукові публікації, винаходи виробника, інструкції і т.д.), незалежно від того, чи є вони наведеними вище або нижче, повністю включені в цей опис за допомогою посилання.
Ніщо в цьому документі не повинно тлумачитися як визнання того, що винахід не має права подавати такий опис в силу попереднього винаходу. У тій частині, в якій матеріал, включений через посилання, суперечить або несумісний з цим винаходом, винахід буде замінювати будь- який такий матеріал.
І157| Краще розуміння цього винаходу і його переваг буде отримано з наступних прикладів, представлених лише з метою ілюстрації. Приклади не призначені для обмеження обсягу цього винаходу будь-яким чином.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1: Вплив стресу, індукованого температурою на композиції, що містять АМОЗ3ЗО і
НР-В-СО 158) Очищений білок АМО 330 (ЗЕО ІЮ МО: 100), отриманий за допомогою хроматографії на гідроксіпатіті, діалізували в основний буфер композиції, що складається з 100 мМ трис- основи, 50 мМ дінатрійгідрофосфата, 4 95 (маса/об'єм) дигідрату трегалози при рН 5,2. Кінцева точка діалізу була підтверджена вимірами осмоляльності. Діалізований об'єм концентрували ультрафильтрацією і центрифугуванням до концентрації 0,96 мг/мл і стерилізували фільтруванням за допомогою 0,2 мкм фільтра РМОЕ (з полівініліденфториду). Попередньо сформований об'єм ділили на три об'ємні фракції однакового розміру. Їх доводили до рн 5,2, 5,6 і 6,0, відповідно, з використанням 5 М гідроксиду натрію і знову фільтрували за допомогою 0,2 мкм фільтра РМОР. Після встановлення рН попередньо змішані композиції були забезпечені необхідними об'ємами вихідних розчинів, що містять або 1 95 (маса/об'єм) полісорбат 20, 1 95 (маса/об'єм) полісорбат 80, або 4 95 (маса/об'єм) НР-В-СО. Концентрації полісорбату 20, полісорбату 80 ії НР-ВД-СО в кінцевих складах наведені на фігурі 1. Концентрацію кожної композиції доводили до 0,4 мг/мл, використовуючи базовий буфер, як описано вище. Всі наповнювачі застосовувалися в фармакопейній якості. Кінцеві композиції доводили до 150 мкл в бо поліпропіленових реакційних пробірках і інкубували в контрольованій шафі при 30 "С протягом
72 годин. Вміст конформера і високомолекулярних сполук (ВММСО) визначали за допомогою ексклюзійної ультра-високоефективної рідинної хроматографії (ЗЕ-ОРІ С). 5Е-ОРІ С проводили на системі ОРІ С Адийу Н-СіІаз5 (Умаїег5), використовуючи колонку Асдийу ОРІ С ВЕН2гОО 5ЕС 150 мм (М/агег5). Температуру колонки встановлювали на рівні 25 "С. Поділ варіантів за розміром досягався застосуванням ізократичного способу зі швидкістю рухомої фази 0,4 мл/хв.
Рухома фаза складалася з 100 мМ фосфату натрію, 250 мм Масі, рн 6,8. Загальний час запису хроматограми становить 6,0 хвилин. Зразки витримували при 8 "С в автосамплері до аналізу.
Введений об'єм становив 7,5 мкл. Для уникнення забруднення проб, після кожного зразка проводили проміжні введення 4095 АСМ (ацетонітрилу). Детектування грунтувалося на флуоресценції (збудження 280 нм, випромінювання 325 нм). Інтегрування піків виконувалося з використанням програмного забезпечення Етроуег?. Відзначалися відносні АОС (площі під кривою) мономера і варіанти розмірів. Можна продемонструвати, що утворення немономерних видів білка (включаючи конформери і високомолекулярні речовини) при температурному стресі (30 "С) можна інгібувати присутністю НР-В-СО (фігура 1). На відміну від композицій, що містять полісорбат 20 або 80, з перебігом часу спостерігалося утворення немономерних видів.
Приклад 2. Вплив поверхнево-індукованого стресу на композиції, що містять АМОЗ330 і НР-ВД- (ФВ)
І159| Подальший експеримент був проведений для того, щоб оцінити, чи стабілізує НР-В-СО
АМО 330 при впливі поверхнево-індукованих стресів. Препарат АМО 330, приготований в 35 мМ трис-гідрохлориді, 17,5 мМ гидрофосфаті натрію фосфату, 100 мМ гідрохлориді ГІ -аргініну і 1,4 95 (маса/об'єм) дигідраті трегалози, рН 6,0, був доповнений або полісорбатом 20, 80, або
НР-В-СО при різних концентраціях, наведених на фігурі 2 (по осі х). Всі наповнювачі застосовувалися в фармакопейній якості. Препарати доводилися до 1,0 мл в попередньо промитих і попередньо стерилізованих скляних флаконах ! типу. Флакони закривали стерилізованими пробками з бутилового каучуку і герметизували алюмінієвими ковпачками.
Препарати піддавалися стресу за допомогою (1) десяти послідовних циклів заморожування/розморожування і (2) спінювання. Заморожування і розморожування проводили в ліофілізаторі дослідного масштабу Ерзойоп 2-60 (Спгізі, септапу). Цільові температури для заморожування і розморожування встановлювалися на -50"7С і 20", відповідно.
Зо Використовувані швидкості заморожування і розморожування 0,3 К/хв. За кожною температурою йшло ізотермічне плато терміном до 1 години. Спінювання досягалося шляхом уприскування азоту в відповідний розчин протягом 1 години при 80 мл за хвилину з використанням ін'єкційної голки 215. Флакон вентилювали за допомогою другої ін'єкційної голки, забезпеченої стерильним фільтром. Зразки, що зберігаються при /(-70 С, використовувалися в якості контролю без стресових умов. Зразки аналізували за допомогою
ЗБЕ-ОРІ С і візуальної перевірки відповідно до 5 тесту Німецького кодексу лікарських засобів (САС). 5Е-ОРІС проводили як описано в прикладі 1. Для визначення концентрації білка, детектування додатково проводили через поглинання при 280 нм. (160) Контрольні зразки, що не піддавалися стресу, засвідчили, що немономерні види, включаючи конформери, димери і агрегати, більш численні в композиціях, що містять полісорбат 20 або 80, в порівнянні з препаратами з НР-ВД-СО. При стресі за допомогою спінювання і заморожування/розморожування в композиціях, що містять полісорбати збільшувалися немономерні види (фігура 2). Використання НР-В-СО зменшувало утворення немономерних видів. За відсутності будь-якої поверхнево-активної речовини спостерігалися втрати білка більше 8095, тоді як використання полісорбату і НР-ВД-СЮО призводило до кількісного відновлення білка. На відміну від композицій, без поверхнево-активних речовин, композиції, що містять НР-В-СО, практично не містили білкових агрегатів в діапазоні видимих розмірів (таблиця 1).
Таблия 1 Оцінка видимих частинок згідно РиЄиг 2.9.20. (Європейської фармакопеї). Оцінки результатів дослідження, що присвоєні відповідно до 5 тесту Німецького кодексу лікарських засобів (САС).
Таблиця 1 о Результат Виконання фармакопейних вимог (5 тест безстресу | -(0бб5'//ї1777о7|ї111так11с1 у
Таблиця 1 о Результат Виконання фармакопейних вимог (5 тест безстресу | без//////////////22 11111111 лохз/ | 77без77/177777717301Ї1111111111111111111сні11111 у
Спнювання | 01 7777/717717171717171761111Ї1111111111111111111ні111111 у (Спнювання | без | -:(:З Г 30 ЇЇ 77777771 1І"Фармакопейні вимоги відповідно до 5 тесту Німецького кодексу лікарських засобів (САС): результат перевірки «4.5
Приклад 3: Вплив бензилового спирту на композиції, що містять АМО103 і НР-ВД-СО або ЗВЕ-В-СО
І161| Вплив НР-ВД-СО і 5ВЕ-В-СО на стабільність конструктів антитіл ВІТЕ? в присутності бензилового спирту було досліджено в композиціях, що містять 0, мг/мл АМО 103 (блінатумомаб). Тому АМО 103 був складений в 20 мМ гістидині, 2 95 (маса/об'єм) дигідраті трегалози, 0,9 95 (маса/об'єм) хлориді натрію при рН 7,0. Ця композиція була доповнена різними концентраціями або НР-ВД-СО (0,5 і 1,0 95 маса/об'єм), або 5ВЕ-8В-СО (0,5, 1,0 і 2,0 95 маса/об'єм).
Композиція без циклодекстрину слугувала в якості контролю. Концентрація АМО 103 у всіх композиціях була доведена до 0,6 мг/мл. Всі наповнювачі застосовувалися в фармакопейній якості. Всі композиції змішували з 0,9 95 (об'єм/об'єм) бензиловим спиртом і доводили до 0,5 мл в поліпропіленових реакційних пробірках. Інкубацію проводили при 37 "С протягом 24 годин.
Зразки аналізували за допомогою УФ-спектрофотометрії для визначення ступеня оптичної щільності при 350 нм в якості оцінки для агрегації білка і за допомогою вимірювання інтенсивності випромінювання власної флуоресценції для визначення потенційних конформаційних змін. УФ-спектрофотометрію проводили на планшет-рідері Іпіїпйе М1000 (Тесап) з використанням прозорих, з половинним об'ємом лунок, 96-лункових планшетів (Сопіпод). Кожна лунка була заповнена 100 мкл розчину зразка. Вимірювання зразків проводили в трьох повторах. УФ-поглинання реєстрували при 350 нм. Інтенсивність випромінювання власної флуоресценції аналізували в одному і тому ж планшеті з нижньої сторони. Збудження здійснювалося при 278 нм. Інтенсивність випромінювання реєструвалася від 300 до 500 нм з кроком в 1 нм. Збуджуючі і емісійні діафрагми були встановлені на 10 і 5 нм відповідно. Під час вимірювань УФ і флуоресценції в планшетах проводили контроль температури (25 "С). (162) Оптичні щільності (ОЩ) при 350 нм вказують на зниження здатності до агрегації АМО 103 в присутності НР-В-СО або ЗВЕ-В-СО. Ефект був більш виражений при збільшенні концентрацій циклодекстрину (фігура 3). Агрегування АМО 103 в присутності бензилового спирту переходить в зміну локального оточення залишків триптофану, що виявляється за
Зо допомогою власної флуоресценції. Ці зміни мінімізувалися зі збільшенням концентрації різних
В-СО (фігура 4).
Приклад 4: Вплив бензилового спирту на композиції, що містять різні концентрації АМО10О3 і
В-СО 1163) Вплив збільшених концентрацій НР-В-СО і 5ВЕ-В-СО на здатність до агрегації АМО 103 (блінатумомаба) розглядалося за допомогою 2-рівневого повного 4-факторного експерименту.
АМО 103 був складений, як описано в прикладі 2. Однак його концентрація варіювалася від 0,2 до 0,6 мг/мл (таблиця 2).
Таблиця 2: 2-рівневий повний 4-факторний експеримент для оцінки впливу ЗВЕ-В-СО і НР-Д-
СО на здатність до агрегації АМО 103 в присутності бензилового спирту
Таблиця 2
В-СО В-СО АМа 103 Бензиловий спирт тип концентрація 95 мас./0б. концентрація мг/мл концентрація 95 об./06. 0 ов60000ГА- А - 5025 - Я -- 77иЙБ6ЙД08 ДЮ 0 ов60000ГА- А - 5025 - Я -- зВЕисо -- 25 - 2 77иЙщ08 1164) Всі зразки інкубували безпосередньо в прозорих з половинним об'ємом лунок, 96- лункових планшетах (Согпіпд) при 37 "С протягом 96 годин. Планшет покривали липкою плівкою, щоб уникнути втрат при випаровуванні. Знов таки, оптичні щільності при 350 нм брали як ступінь агрегації АМО 103 (див. приклад 3). Аналітичні дані оцінювалися за допомогою аналізу дисперсії (АМОМА) з використанням програмного забезпечення 5іаїйівіїса?. Нормальний розподіл виміряних значень було графічно підтверджено шляхом побудови очікуваних нормальних значень по відношенню до первинних продуктів. Прогностичні моделі (фігура 5) були створені в Зіаїййвіїса? на основі регресії аналітичних даних. Таким чином, враховувався чисто фактор впливів, а також бралися до уваги лінійні взаємодії між факторами. При заданих концентраціях АМС 103 і бензилового спирту, агрегацію АМО 103 можна зменшити зі збільшенням вмісту або НР-В-СО, або ЗВЕ-В-СО (фігура 5).
Приклад 5: Вплив стресу, викликаного зберіганням, на композиції, що містять конструкти біспецифічного антитіла і В-СО 1165) Препаративна лікарська речовина, що містить приблизно 1 мг/мл СО33 2-ПАЇВ в 20
ММ фосфаті калію, 150 мМ гідрохлориді І -аргініну і 6 95 (маса/об'єм) трегалозному дигідрат при рН 6,0 діалізували в 20 мм лимонній кислоті, 6 95 (маса/об'єм) сахарозі при рН 5,0 і 20 мМ фосфаті калію, 6 95 (маса/об'єм) сахарозі при рн 6,0 відповідно. Кінцеву точку діалізу визначали за допомогою вимірювань осмоляльності. Діаліз проводили з використанням пристроїв 5іїде А
І угеі?. Після діалізу матеріал, забуферений цитратом, був безпосередньо сконцентрований вище 7 мг/мл за допомогою комплектів МімазріпУ. Центрифугування проводили при приблизно 2000 д протягом 5 хв при 2-8 "С. Аналогічно обробляли буферизований матеріал з фосфатом калію. Однак матеріал був розділений на дві однакові об'ємні фракції до стадії центрифугування. Одну фракцію доводили до рН 7,0. рН другої фракції підтримували при рн 6,0. Після стерильної фільтрації через фільтр РМОЕ 0,2 мкм концентрати були остаточно складені шляхом додавання вихідних розчинів полісорбату 80 ії 5ВЕ-В-СО, де це можна застосувати. Цільова концентрація СОЗЗ 2-пПАЇ В становила 5,0 мг/мл. Готовими змішаними композиціями заповнювали попередньо промиті і попередньо стерилізовані скляні флакони І типу. Флакони закривали стерилізованими пробками з бутилового каучуку і герметизували алюмінієвими ковпачками. Об'єм наповнення складав 1,0 мл. Загальні відомості про склади наведені в таблиці 3. Флакони зберігали протягом шести днів в шафі з контрольованою температурою при 37 "С. Високомолекулярні сполуки визначали кількісно ЗЕ-ОРІС з використанням способу, описаного в прикладі 1. Введена кількість білка становила З мкг.
Таблия З
Загальні відомості про композиції СОЗЗ3 2-ПАЇ В
Лимонна : . ле сови | свар| зве Пеясокнтво| я сБоБит | 20мМм | -(////////// бобмаслоб/////// |0,01965 мас/об. | 5.0 сБо5ВЕЗИТ | 20ммМм | (рРз.///////7/7/7/7/7/7/ 696 масл/обї 95 мас./об.10,01 95 мас./об. | 5,0 квозит | 77777777 | 20мМ бБобмаслоб/////////// |0,0195 мас/об. | 6,0 кбо5ВЕЗИТ | | 20мМ Б 95 мас./об.1 95 мас./об.10,01 95 мас./об. | 6,0 к7лозит | 77771777 20мМ бБобмаслоб/ 10,01 95 мас.об. | 7,0
К7о5ВЕЗИТ | --/ | 20мМм Б масл/об/1 95 мас./об.| 0,01 95 мас./об. | 7,0
І166| Препарати, що містять ЗВЕ-В-СО (2, 4, Еб), показали більш низьку кількість високомолекулярних видів (ВММС) після інкубації в порівнянні з препаратами, вільними від 5 циклодекстрину. Ефект був більш виражений при рн 6 і 7, ніж при рН 5 (фігура 6).
Приклад 6: Вплив ультрафільтрації та діафільтрації на композиції, що містять конструкти біспецифічних антитіл і В-СО
І167| Очищений М5ІМ-ПАГВ (тобто ЗЕО ІЮ МО: 176) концентрували покроково шляхом ультрафільтрації (ШЕ). Спочатку проводили семиразове концентрування з використанням касети з регенерованою целюлозною мембраною і поверхнею 0,11 м. Подальше семиразове концентрування проводилося з меншою мембраною з поверхнею 50 см". Обидві мембрани мали границю відсічки за молекулярною масою (МУУСО) 10 кДа компонентів, що утримуються.
Для етапів ультрафільтрації та діафільтрації трансмембранний тиск був обмежений 1,4 бар.
Концентрований продукт був розділений на дві частини. Першу частину діафільтрували в буфер, що складається з 20 мМ фосфату калію, 150 мМ гідрохлориду І -аргініну, 6 95 (маса/об'єм) дигідрату трегалози при рН 6,0. Другу частину діафільтрували в буфер, що складається з 20 мМ фосфату калію, 2 95 (маса/об'єм) сахарози при рН 6,0. Кінцеві композиції, що перераховані в таблиці 4, були скориговані шляхом додавання концентрованих вихідних розчинів до діафільтраційних матеріалів. Всі наповнювачі застосовувалися в фармакопейній якості. Цільова концентрація МБ М-ПАЇ В становила 1,0 мг/мл.
Таблиця 4
Загальні відомості про композиції МІ М-НАЇ! В 26711111 Складкомпозицїїд//////777777ССсС 20 ММ фосфат калію, 150 мМ І -аргініну НСІ, 6 95 (маса/об'єм) дигідрат низький рівень | трегалози, 0,01 95 (маса/об'єм) полісорбату 80, рН 6,0 20 ММ фосфат калію, 1 95 (маса/об'єм) ЗВЕ-В-СО, 8 95 (маса/об'єм) сахароза, низький рівень |0,01 95 (маса/об'єм) полісорбат 80, рН 6,0 20 ММ фосфат калію, 150 мМ І -аргініну НСІ, 4 95 (маса/об'єм) манітол, 2 95 низький рівень | (маса/об'єм) сахароза, 0,01 95 (маса/об'єм) полісорбат 80, рН 6,0
І168) Нарешті, лікарську речовину М5І М-ПАГВ стерильно фільтрували через 0,2 мкм РМОЕ- фільтр і заповнювали в попередньо промиті і попередньо стерилізовані скляні флакони І типу.
Флакони закривали стерилізованими пробками з бутилового каучуку і герметизували алюмінієвими ковпачками. Об'єм наповнення складав 1,0 мл. Флакони зберігали протягом двох тижнів в шафах з контрольованою температурою при 25"С і 37"С, відповідно.
Високомолекулярні сполуки визначали кількісно 5Е-ОРІ С з використанням способу, описаного в прикладі 1. Введена кількість білка становила З мкг. Варіанти за зарядом кислот визначали з
Зо використанням слабкої катіонообмінної ультрависокоефективної рідинної хроматографії (МУСХ-
ОРІ С). МУСХ-ОРІ С проводили на ШРІ С Н сіаз5 Адийу (Умаїег5), використовуючи колонку Ргоїеїп-
Рак Ні Ке5 СМ 7нт 4,6 х 100 мм. Температуру колонки встановлювали на рівні 30 "С. Для досягнення хроматографічного розділу був застосований наступний градієнт (таблиця 5):
Таблиця 5
Загальні відомості про градієнт МУСХ-ОРІ С 06б0077111111Ї111111111111во111Ї111111111101 пи кс я ПО ТТ Я ПО» ПО 25:00 25,01 01111111 29:00 01111111 29:01 нн По по 33:00 ни ГП Я ПО по (169) Елюент А складався з 20 мМ фосфату натрію при рН 6,5. Елюент В складався з 20 мМ фосфату натрію, 250 мМ хлориду натрію, рН 6,5. Введена кількість білка становила З мкг.
Швидкість потоку становила 0,65 мл/хв. Перед введенням зразки витримували в автосамплері при 8 "С. Визначення білка грунтувалося на вимірі інтенсивності внутрішньої флуоресценції.
Збудження проводили при 280 нм і емісію визначали при 330 нм. Варіанти за зарядом кислот визначали кількісно на основі відносної площі під кривою (АС). Інтегрування виконувалося з використанням програмного забезпечення Етроугег?.
І170| Для композиції з 5ВЕ-В-СО спостерігалися найнижчі швидкості утворення високомолекулярних видів (ВММС) (фігура 7В). Хімічна стабільність також була найбільш виражена для композиції, що містить ЗВЕ-В-СО, яка позначена найнижчою фракцією варіантів за зарядом кислот (фігура 8).
Приклад 7. ГРЗ у АМО 330 з 5ВЕ-В-СО та альгінатом 171) СС РБ: Розділ фаз на границі рідина-рідина (Г.РБ5) викликано сумарною атрактивною взаємодією між колоїдними частинкам (наприклад, білками) і, таким чином, є показником сили цієї взаємодії. Коли є атракція між білками, ГІ. РБ5 відбувається в співіснуючих фазах, збагачених білком і збіднених білком за умов, що температура досить низька. У ГГ РБ5 співіснуючі фази знаходяться в справжній термодинамічній рівновазі і повністю оборотні, а концентрації співіснуючих фаз залежать тільки від температури, а не від початкової концентрації білка. ГІ Р можна індукувати додаванням ПЕГ. Якщо є більш сильна атракція між білками, тим нижче концентрація ПЕГ, яка необхідна для ГІ Р5, що, в свою чергу, вказує на те, що ці білки легко агрегуються. При даній температурі і концентрації ПЕГ, наповнювачі, що підвищують колоїдну стабільність білка, призводять до більш високої концентрації білка в фазі, збідненої білком. Це збільшення концентрації білюа може бути виміряно хроматографічно щодо контролю без наповнювача. При розробці рецептури бажано спостерігати ГРЗ і оцінювати атракцію між білковими молекулами. (172)! Метою цього експерименту є використання ГРО для оцінки впливу З5ВЕ-В-СО і альгінату на колоїдну стабільність АМО 330.
Зо
Таблиця 6
Склад композиції і приготування о Склад розчин Приготування розчин Об'єм розчину др У р У р У
АМО 330 (1,2 мг/мл) Потрібно 180 мкл
ЇХ Рв 5 мл ТОХ РВЗчЯз мл 50 мл води якості тій с 6 5ВЕ-В-СО в 1Х РВ5 (рН
С відповідно до їх РВ5 Згв'г 0,1 96 5ВЕ-В-СО в 1Х РВ5 10 мкл я 4,99 мл В 1 95 альгінат в їх РВ5 (рН для 0,1 95 альгінату в їх РВ5 500 мкл Е4,5 мл В
Ін 2496 ПЕГ 3350 ВХ РВ5 4,8 гв20 г ни
Таблиця 7
Композиція зразка і приготування: ді Склад зразка Приготування зразка Кінцевий
Зразка д зр р У Р об'єм (мкл)
АМОа 330-1Х РВЄ, 0 95 ПЕГ (10 мкл Ачн40 мкл В) 5 50 мкл В
АМОа 330-1Х РВЄ, 0 95 ПЕГ (10 мкл Ачн40 мкл В) 5 50 мкл В
АМОа 330-1Х РВЄ, 12 95 ПЕГ (10 мкл Ан40 мкл В) з 50 мкл Н
АМОа 330-1Х РВЄ, 12 95 ПЕГ (10 мкл Ан40 мкл В) з 50 мкл Н 31 Аме 330-0,001 95 5ВЕ-В-СО, 12 96 ПЕГ | мкл Ат! мкл БЄК39 мкл В) Чо 32 |АМО 330-0,001 95 5ВЕ-В-СО, 12 96 ПЕГ | мкл Ат! мкл БЄК39 мкл В) болю
АМО 330-0,01 95 БВЕ-В-СО, 1296 ПЕГО | мкл де! мкл 059 мкл В) Чо
АМО 33040,01 35 ЗВЕ-В-СО, 1296 ПЕС ОБО мкл де! мкл ОК39 мкл В) Чо
АМО 330401 95 5ВЕ-В-СО, 1296 ПЕС БО мкл ЛЄТО мкл 0530 мкл В) Чо
АМО 330401 95 5ВЕ-В-СО, 1296 ПЕС БО мкл ЛЄТО мкл 030 мкл В) Чо
АМО 33041 55 ЗВЕ-В-СО, 1296 ПЕГО БО мкл де? мкл СУ36 мкл В) Чо
АМО 33041 55 ЗВЕ-В-СО, 1296 ЕГО ОБО мкл дн? мкл 736 мкл В) Чо
АМО 330-0,001 95 альгінат, 1296 ЕГО (СО мклоде! мкл 9539 мкл В) Чо
АМО 330-0,001 95 альгінат, 12 95 ПЕГ укл ди мкл 39 мкл В) Чо
АМО 33040,01 95 альгінат, 1296 ПЕГО(е мкл Акт мкл 59 мкл В) з о зою
АМО 33040,01 95 альгінат, 1296 ПЕГ Об мкл Ак! мкл без мкл В) х тою 9-1. |АМО 330-0,1 95 альгінат, 12 95 ПЕГ (10 мкл ДЯТО мкл еЗО мкл В) Я 300 50 мкл Н 9-2. | АМО 330-0,1 965 альгінат, 1296 ПЕГ 000 мкл АТО мклобкЗО мкл В) 00 50 мкл Н 173) Був приготований інший розчин/зразок композиції, як зазначено в таблиці 6 і 7 вище.
Зразки готували (кінцева концентрація АМО 330 0,12 мг/мл) і інкубували при 40 "С протягом трьох днів. Потім зразки мікроцентрифугували (центрифуга Еррепдогі 5418, І оців, МО, ОА) протягом 20 секунд і 80 мкл супернатанту видаляли і аналізували за допомогою аналітичної
СЕХ (катіонообмінної хроматографії) (колонка РгоРас М/СХ-10, 2 мм ІС) в хроматографічній системі Адіїепі (Адіїепі 1200, Запіа Сіага, СА, О5А). (174) Аналітична СЕХ: 70 мкл зразка вводили в колонку СЕХ, яку кондиціонували 20 мМ лимонною кислотою, 0,005 95 азиду натрію, рН 6,0 і елюювали 20 мМ лимонною кислотою, 1 М хлоридом натрію, 0,005 95 азидом натрію, рН 6,0, з часом градиєнтного елюювання 30 хв (загальний час аналізу: 45 хв/введення) з максимальною концентрацією 500 мМ хлориду натрію при швидкості потоку 0,2 мл/хв. Під час хроматографічного аналізу температуру автосамплера підтримували на рівні 40 "С. На хроматограмах розраховувалися площі піків зразків (фігура 9 і 10).
Приклад 8: Буферний обмін і концентрація білла АМО 330 при ультрафільтраційном центрифугуванні в присутності 4 різних композицій (включаючи ЗВЕ-8В-СО)
Таблиця 8
Склад розчину і приготування (об'єм в мл): омпозиція розчину розчину розчину приготування застосовувалося не 40 95 каптізол в ІХРВ5 и 0 |500 мМ аргінін, 500 мМ глутамінв В, рН 6,0 млн Бл
Е 35 мМ трис, 17,5 мМ фосфат натрію, 50 мМ аргінін, 1,4 95 трегалоза, рН 6,0 65 95 сахароза (мас/об) в В и 18 95 манітол (мас/об) в В и 1 965 полісорбат 80 (мас/об) в В и 17 1196 ПЕГ-4000 (мас/об) ВЕ, РНВ,О и 35 мМ трис, 17,5 мМ фосфат натрію, 50 мМ аргінін,
КО 496 трегалоза, 0,05 ПЕГ 4000, рН 6,0 95 мл Ех5 мл . й 63,8 мл В--10 мл ї 10 мМ цитрат, 50 мМ аргінін, 50 мМ глутамін, 2 Фо р о . о . 3,1 мл Е--22,2 сахароза, 4 95 манітол, 0,01 95 полісорбат 80, рН 6,0 мл 5-1 мл Н
Таблиця 9
Композиція зразка і приготування:
Приготування зразка 144. |АМО 330 в 10 мМ цитраті, рН 6,0 2 мл А, заміна буфера в В при центрифугуванні/фільтрації нижні
АМС 330 в 10 мМ цитраті, рН 6,0, 1 95 каптізоли | 7 МЛ А, заміна буфера в .) при ентрифугуванні/фільтрації нужиіжнннинннининнинниншшшш
АМО 330 в 35 мМ трис, 17,5 мМ фосфат натрію, . 3-1. |50 мМ аргінін, 1,4 трегалоза, 0,05 96 ПЕГ 4000, 7 мл й» заміна буфера в К при рн во центрифугуванні/фільтрації ва
АМО 330 в 10 мМ цитраті, 50 мМ аргінін, 50 мМ . 4-4. |глутамін, 295 сахароза, 495 манітол, 0,0195 7 м пифувантіфіньх Сри полісорбат 80, рН 6,0 центрифугу рац ве
АМО 330 без заміни буфера 110 мкл А в віалах ВЕРХ ве (175) Початкова концентрація білка становила 0,4 мг/мл. 2 мл 0,4 мг/мл АМО 330 поміщали в 15-ти мл пробірку з фільтром Атісоп ишйга, МУУСО (номінальне відсікання по молекулярній масі) 10000. 10 мл відповідного буфера додавали в кожну пробірку і обережно змішували з білком і центрифугували (центрифуга Аїедга 6К, ВесКтап СошгГег, Вгеа, СА, О5А) протягом З годин при 2000 об/хв при 4 "С. Потім ультраконцентрат обережно змішували і пробірки з фільтром центрифугировали протягом 1,5 год. при 2500 об/хв при 25 "С. Після отримання об'єму 200-250 мкл ультраконцентрату, до кожного додавали 10 мл відповідного буфера і обережно змішували з ультраконцентратом, а потім центрифугували протягом 30 хв при 2500 об/хв при 25 "С до кінцевого об'єму 200-250 мкл. Кінцева концентрація білка в 4 різних складах становила від 2,9 до 3,7 мг/мл.
Зо
(176) Аналітична 5ЕС: Зразки аналізували аналітичною 5ЕС (ТЗКаєї! З30005УУХІ, 7,8 мм І,
РА, США) в хроматографічній системі Адіепі (Адіїепі 1200, Запіа СіІага, СА, О5А) з рухомим буфером з 100 мМ фосфату натрію, 250 мм хлориду натрію, рН 6, 8 при швидкості потоку 0,5 мл/хв (загальний час аналізу: 35 хв/введення). Температура автосамплера підтримувалася на рівні 4 "С під час хроматографічного аналізу.
І177| Наявність 5ВЕ-В-СО, мабуть, забезпечує значний захист АМО 330 від утворення ВММ під час концентрування білка ультрафільтрацією з найнижчою відносною кількістю агрегатів в складі, що містить ЗВЕ-В-СО. Композиція, що містить аргінін, глутамат, сахарозу, маніт і РБ-80, мала найбільшу кількість ВММ, за якою йде композиція, яка містить трис, фосфат, аргінін, трегалозу і ПЕГ 4000 (фігура 11). Аналіз СЕХ показав аналогічний ефект (дані не представлені).
Приклад 9: Дрібномасштабне дослідження композиції АМО 330, включаючи ЗВЕ-В-СО (ПП РБ, ЕТ, ОБСЄ) (178) Метою цього експерименту є оцінка стійкості АМО 330 після різних стресів в 14 різних композиціях. Зокрема, АМО 330 оцінювали після ГГ РБ, 20 циклів заморожування/розморожування (3/Р) і концентрування ультрафільтрацією/центрифугуванням (ОЕС). Як показано в прикладі 8, 5ВЕ-В-СО забезпечує захист від агрегації АМО 330 і додатково оцінюється в цьому експерименті. Для ШЕС (фігура 12 А, В) було досліджено лише 5 композицій. Для досліджень ГІ РЗ і З/Р (фігура 12 С, 2) було досліджено 14 композицій. Зразки
ГРЗ аналізували аналітичною СЕХ, тоді як зразки ОЕС і З3/Р аналізували як аналітичною 5ЕС, такі СЕХ.
Матеріали та методи:
Таблиця 10
Приготування стокового розчину:
ІО розчину Композиція розчину Приготування розчину Об'єм - 2 МАМО 330, заміна дала тя дими АМО 330, потім он во щі 94 буферав А центрац . центрація д льтрафільтрацією/уцентрифугуванням мл є - 10 46 5ВЕ-Б5-СО (об/об) в А, 5г довести до 50г в А, рН довести до 50 мл рнв,о 6,0
Е 15 95 гліцин (06/06) в А, рН 7,5г довести до 50г в А, рН довести до 6,0 6,0 40 95 сахароза (об/об) в А, |/|10г довести до 25гв А 14 95 манітол (06/06) в А 3,5 гдовести до 25Ггв А ВИ
Н 400 мМ аргінін в А, рН 6,0 3,484г аргініну довести до 50г в А, рН БО МП довести до 6,0 200 мМ аргінін, 200 мМ/1,742г аргініну ж- 1,471г глутамін глутамін в А, рН 6,0 довести до 50г в А, рН довести до 6,0 в) 1595 дигідрат трегалози (об/об) в А 3,75 г, довести до 25гГвВ А 25 мл
Кк 26 96 ПЕГ 3350 (об/об) в А, 10,4г, довести до 40г в А, рН довести 40 мл рн, до 6,0
ГО01,93 мпдМО 3300,074 95 5100 мкл В я 168 мкл С 2268 мкл полісорбат 80
М 40 96 5ВЕ-6-СО (об/об) в А, бг, довести до 15г в А, рН довести до 15 мл рН 6,0 6,0 55 96 сахарозав А 13,75г, довести до 25гв А
Ультрафільтрація/центрифугування (ЕС):
Таблиця 11
Підготовка зразка до ОЕС (об'єм в мкл) 11111111 | 2омМ цит | РБ-8О зрама| Комзніязана АГ | Ек 2-1ОЕС Контроль у/:.:/ 7/1 792 |08| | ЇЇ 3-1 ЕС 0,5 35 ЗВЕ-В-СО 75ае |08| 4 | Її 4-1 ЕС 1 96 ЗВЕ-В-СО ле |08| 8 | її 5-1 ОС 2 96 ЗВЕ-В-СО 632 |08| 16 | Ї! 2 ув ЗВЕ-В-СО, 2 95 гліцин, 1 95 8-1 ЕС| его6гліцин,!ЗУесахароза | 665 |08| | 07| 2
І179| Для кожного зразка, 4 мл 0,4 мг/мл АМО 330 поміщали в пробірку з фільтром Атісоп
ОНга 15 мл ММУ/СО (відсікання по молекулярній масі) 10000. В кожну пробірку додавали 8 мл відповідного буфера і обережно змішували з білком і центрифугували (центрифуга АПедга 6В,
ВесКтап СошиНег, Вгеа, СА, ЮБА) при 2000 об/хв (4000 9) при 20 С до тих пір, поки об'єм ультраконцентрату не складав 200-250 мкл. Цей процес повторювали двічі загалом протягом З етапів концентрації. Потім ультраконцентрат перемішували піпетором, видаляли з фільтраційної пробірки, поміщали в пробірку Еррепадогї і мікроцентрифугували (центрифуга
Еррепаоп 5418, 5 оці5, МО, ОА) прі максимальній швидкості протягом 2 хв. Після цього вимірювали концентрацію білка супернатанту і аналізували аналітичною ЗЕС (такий же опис, як в прикладі 8) шляхом введення 20 мкл. Кожен зразок був підготовлений у двох повторностях.
ІП РБ: 1180) Зразки готували, як описано в таблиці нижче, і інкубували протягом 5 днів при 4 "с.
Кінцевий об'єм всіх зразків становив 240 мкл. Після інкубації зразки піддавали мікроцентрифугуванню (центрифуга Еррепаогі 5418, 5 оціз, МО, ОБА) протягом 20 с, потім 200 мкл супернатанту видаляли для аналітичної СЕХ (такий же опис, як в прикладі 7), за винятком того, що підтримувалася температура автосамплера при 25 760.
Таблиця 12
Підготовка зразка композиції для ГІ Р: мМ | АМО 330-- 40 95 .. ' - . 55 90 . 0: | Аргінін я
Об'єм в мкл (цитрат, ПолісорбатоВеЕ- Гліцин аха оза Манітол, Аргінін глутамат Трегалоза ПЕГ онво| 80 Д-СО й ут
Сет НС НИСНННО СТ СТО ВИСНО СОЯ ВСЯ НОСОК зразка
Контроль, опт ат змо 111111
Контроль,
Яна ЯН І МИ ПОН ПН НААН ПАНИ НААН НС 0,5 ую 5ВЕ-
З |В-СО,13 95 84,6 32,4 З 120
ПЕГ
1 95 ЗВЕ-В- 4| СО, 139651 81,6 32,4 120
ПЕГ
2 У ЗВЕ-В- 5ІСО,13 95 | 75,6 32,4 12 120
ПЕГ
1 95 ЗВЕ-В-
СО, 1 9 гліцин, 1 Ус! 45,2 32,4 32 4,4 120 сахароза, 13 96 ПЕГ 20
20 мМ | АМО 330-- 40 95 .. ' - . 55 90 . 0: | Аргінін я
Об'єм в мкл (цитрат, ПолісорбатоВеЕ- Гліцин аха оза Манітол, Аргінін глутамат Трегалоза ПЕГ онво| 80 Д-СО й ут 4 95 гліцин, зап е| зм | 611 11рю 2 9о гліцин, 1 96 сахароза, 51,2 32,4 32 44 120 13 95 ПЕГ 4 90 манітол, 19 32,4 68,6 120 13 95 ПЕГ 100 мМ 10) аргінін, 27,6 32,4 120 13 95 ПЕГ 50 ММ аргінін, 50 11 ММ 27,6 32,4 120 глутамат, 13 95 ПЕГ 4 90 12| сахароза, | 70,1 32,4 17,5 120 13 95 ПЕГ 4 90 дегидрат 13 трегалози, 23,6 32,4 64 120 13 95 ПЕГ 1 95 ЗВЕ-В-
СО, 495 | 641 14 сахароза, 32,4 17,5 120 13 95 ПЕГ 1 95 ЗВЕ-В-
СО, 4 96
БАЗ З2А 87. | 68,6 120 сахароза, 13 95 ПЕГ
І181| Збільшення концентрації 5ВЕ-В8-СО призвело до збільшення вилучення мономера при збереженні відносно низького рівня агрегатів. зЗВЕ-В8-СО діяв ще краще, коли він поєднувався з сахарозою, манітолом і сахарозою, і особливо з гліцином і сахарозою. Це особливо впадає в очі, тому що тільки гліцин діяв досить погано, і він не набагато краще поєднувався з сахарозою.
Заморожування/розморожування (3/Р):
Таблиця 13
Приготування композиції зразка для З/Р: 20 ММ | АМО 330 --| 40 95 о ..
Об'єм в мкл цитрат, | ПолісорбатзВеЕ-В-| Гліцин 55 6 Манітол Аргінін я Трегалоза он 80 со сахароза глутамат)
ОЇ Складзрака | А | г | М| ЕЇ мМ | 0 | ! | 9
Контроль,-70"С |207,61 324 | | її ( ЇЇ її
Контроль,-30С | 207,61 324 | | її ( |! її 0,5 96 ЗВЕ-В-СО, - ме! ва | 8111 0,5 96 ЗВЕ-В-СО, - мев| ги || | | 111
20 ММ | АМО 330 --| 40 95 о ..
Об'єм в мкл цитрат, | ПолісорбатзВЕ-ВД- Гліциняха ва Манітол лрпнін я Трегалоза он 6,0 во со й ут 195 5ВЕ-В-СО, - мів)! зва |в 111 195 5ВЕ-В-СО, - від амер м 61111 295 ЗВЕ-В-СО, - вві зма) 111 295 ЗВЕ-В-СО, - від рве) вм 21111 1 до ЗВЕ-8-СО, 29 гліцин, 1 95 сахароза, 165,2 32,4 32 4,4 --0с 1 до ЗВЕ-8-СО, 29 гліцин, 1 95 10 сахароза, 165,2 32,4 32 4,4 -300 496гліцин,-70 С | 143,6| 324 | |64| | / ї/ 496гліцин,-30С | 143,6| 324 | |64| | / ї/ 29 гліцин, 1 95 29 гліцин, 1 95 495 манітол, -(-- свідо ре, я 1111 495 манітол, -(--
КС НЕСЛИ НОСИ НИ ННЯ НОЯ ОСС ПОН ПОН
50 мМ аргінін, 50 17 |мМмМ глутамат, - 147,6 32,4 т07с 50 мМ аргінін, 50 18|мМ глутамат, - 147,6 32,4
Зоо 4 90 дегідрат 4 90 дегідрат 1 до ЗВЕ-8-СО, 21495 сахароза, -| 1841 32,4 17,5 т07с 1 до ЗВЕ-8-СО, 22|495 сахароза, -| 1841 32,4 17,5
Зо с 1 до ЗВЕ-8-СО, 231495 манітол, 2 Фо 124,3 32,4 8,7 68,6 сахароза, -70 "С 1 до ЗВЕ-8-СО, 24495 манітол, 2 Фо 124,3 32,4 8,7 68,6 сахароза, -30 С 1182) Зразки були підготовлені відповідно до таблиці вище. Виконували 20 циклів З/Р із зразками, що зберігаються принаймні годину при -70"С або -30"С під час кожного заморожування, і при кімнатній температурі не більше однієї години під час розморожування.
Кінцевий об'єм кожного зразка становив 240 мкл. Аліквоти видаляли для аналітичного аналізу
ЗЕС (аналогічно прикладу 8) після 0 і 20 циклів. 183) Наявність 5ВЕ-В-СО, мабуть, дає перевагу для зниження агрегації і збільшення відносних рівнів мономера під час З/Р в порівнянні з іншими препаратами. Композиції, в яких
ЗВЕ-8В-СО використовували в комбінації з іншими ексципієнтами, також добре діяли, особливо з гліцином і сахарозою.
Приклад 10: Порівняння ефектів ЗВЕ-В-СО і 2-гідроксипропіл-бета-циклодекстрину
І184| Як було показано в попередньому експерименті ШЕС, 5ВЕ-В8-СО забезпечую значний захист АМО 330 від агрегації під час концентрування білка. В цьому експерименті впливи на
АМО 330 при концентруванні білка ОРС порівнюються в присутності або ЗВЕ-В-СО, або іншого циклодекстрину, 2-гідроксипропіл-бета-циклодекстрину (2-НР-В-СО).
Матеріали та методи: 185) 20 мл 0,4 мг/мл АМО 330 концентрували до -« 10 мл в пробірках з фільтром Атісоп
Ойга 15 мл МУУСО 10000. Ультраконцентрат пробірок об'єднували і концентрацію білка потім вимірювали за допомогою 5ОЇОМУРЕ (з використанням коефіцієнта екстинкції 2,319 мл/(мг"см)) і визначили як 0,83 мг/мл. Потім цей білок був використаний при приготуванні зразків для ОБС. 186) Всі зразки містили 10 мМ фосфату калію, 8 95 сахарозу, 0,01 95 полісорбату-80, рН 6,0.
І187| Були протестовані п'ять характеристик зразків: 1) контроль тільки з використанням буфера, 2) з додаванням 1 95 5ВЕ-В-СО, 3) з додаванням 2 95 5ВЕ-В-СО, 4) 1 96 2-НР-ВД-СО і 5) з додаванням 295 2-НР-В-СО. Було приготовано 50 мл кожного з 5 буферів. Зразок кожної композиції випробовували в двох повторностях. (188) Для кожного зразка 0,875 мл АМО 330 поміщали в пробірку з фільтром Атісоп ОПга об'ємом 4 мл з МУУСО 10000. В кожну пробірку додавали 3,125 мл відповідного буфера і обережно змішували з білком, і пробірки з фільтром центрифугували (центрифуга АїПедга 6Е,
ВесКтап Сошнег, Вгеа, СА, США) при відцдентровому прискоренні 4000 д при 25 "С, поки об'єм ультраконцентрату не перевищував 100 мкл. Додавали 4 мл додаткового буфера і зразки знову концентрували до «- 100 мкл. Ультраконцентрат потім обережно перемішували піпетором, і 45 мкл видаляли з фільтрувальної пробірки, поміщали в пробірку Еррепабогі і мікроцентрифугували (центрифуга Еппендорфа 5418, Сент-Луїс, Міссурі, США) з максимальною швидкістю протягом 2 хв. Супернатант аналізували аналітичною 5ЕС (так само, як в прикладі 8). Неконцентрований
АМО 330 (0,4 мг/мл) також аналізували для порівняння. 1189) В цьому експерименті, АМО 330 концентрували до -- 10 мг/мл в присутності 1 і 2 95
ЗВЕ-В-СО або 2-НР-ВД-СО. Композиції, що містять ЗВЕ-В-СО, позначені зірочками. Контроль
Зо ліворуч (позначений як 0,4 мг/мл) не концентрували вище рівня, починаючи з концентрації 0,4 мг/мл. Другий ліворуч (позначений як Контроль на фігурах 4а і 45) являє собою зразок, який був концентрований без будь-якого циклодекстрину. Порівняння складів ЗВЕ-В-СО ї 2-НР-ВД-СО показало перевагу використання 5ВЕ-В-СО. На фігурі 13 показано максимальну досягнуту концентрацію; На фігурі 14 показано склад цих концентрованих розчинів в перерахунку на Фо агрегату і 96 мономера.
Приклад 11: Порівняння ефектів чотирьох різних циклодекстринов на їхню здатність підтримувати АМО 330 в розчинній неагрегованій формі. 190) В попередніх експериментах було показано, що 5ВЕ-В8-СО зменшує агрегацію в АМО 330. Метою цього експерименту є оцінка інших циклодекстринів в порівнянні з 5ВЕ-В-СО. Рівні агрегації в АМО 330 вимірювали після 1-4 днів інкубації при 4"С і 2570 з 4 різними циклодекстринами.
Матеріали та методи: 1911|Ї Всі зразки також містили 2 мг/мл АМО 330, 20 мМ цитрат і 0,01 95 полісорбат-80, рн 6,0. Зразки готували і зберігали в пробірках Еррепадогї (таблиця 14). Пробірки були загорнуті в пластик і захищалися від світла під час інкубації. Аліквоти були взяті після інкубації протягом 1 та 4 днів при 4"С ї 25"С (Тпептойб5пег Зсіепійіс, (Мемжм'іпдіоп, МН) Нааке А28). Аліквоти центрифугували деякий час в мікроцентрифузі (центрифуга Еррепаогі 5418, 5. оці5, МО, ОА), і супернатанти аналізували аналітичною 5ЕС.
Таблиця 14
Композиція зразка і приготування:
НЕ
НЕ во фоммитатснео 00 дстосовувдлося | 111
СХ С ЗЕСТНННННО обснооній НОНННННННЯ
ІЮ розчину Складрозчину | Приготування розчину 10 956 альфа-циклодекстрин (а0-СО) 1,0 г, довести до 10 г в в В в 10 мл 10 956 гамма-циклодекстрин (у-СО) 1,0 г, довести до 10 г в
Е в В в 10 мл
Е 10 95 2-гідроксипропіл-бета- 1,0 г, довести до 10 г в 10 МЛ циклодекстрин (2-НР-В-СО) в В В . НЕ о - 116 полісороат во в В застосовувалося
Н 2 М/мло АМО 3300019 95 мкл Ан мкл С 500 мкл полісорбат-80
Таблиця 15
Композиція зразка і приготування: . Температура
ІО Зразка Склад зразка Приготування Об'єм об єм зберігання зразка аліквоти (С)
Контроль при 47С Контроль 95 мкл Ня5 мкл В | 100 мкл |/| 50 мкл 4 (холодильник)
Контроль при 25"7С Контроль 95 мкл Ня5 мкл В | 100 мкл |/| 50 мкл 256 (термостат) бе ЗВЕ-В-СО при де, ВЕ-8-СО | 95мклНе5 мкл 100 мкл | 50 мкл 4 с (холодильник) 0,59 ЗВЕ-В-СО при о в. 256 0,5 96 5ВЕ-В-СО 95 мкл Н-5 мкл С | 100 мкл | 50 мкл (термостат) 0,596а-СОпри4 "С 10,5 95 20-С0 95 мкл Ня5 мклО | 100 мкл | 50 мкл ас (холодильник) 256 о, - о о, - 0,5 96 а-СО при 25 "С. (0,5 96 а-СО 95 мкл Не5 мкл 0,59уСОпри4 "С 1|0,5 95 у-СО0 95 мкл Не5 мкл Е | 100 мкл | 50 мкл 4 (холодильник) 256 о - о о, - 0,5 95 У-СО при 257С 10,5 95 у-СО 95 мкл Ня5 мкл Е 4" холодильник 0,595 2-НР-ВД-СО при с/ 2. цдро. 256 252с 0,5 У6 2-НР-В-СО | 95 мкл Не5 мкл Б | 100 мкл | 50 мкл (термостат) 192) Чотири різних циклодекстрину, включаючи 5ВЕ-В-СО, випробовували на здатність підтримувати АМО 330 в розчинній неагрегованій формі. Білок при х- 2 мг/мл інкубували протягом 4 днів при 4" і 25 "С без додаткового концентрування. Всі зразки також містили 20 мМ цитрату і 0,01 95 полісорбату-80, рН 6,0. 11931 В кінці 4 днів при 4 "С, склад 0,5 95 5ВЕ-В-СО мав вищу загальну площу піку ЗЕС, що вказує на більш високу концентрацію розчинних білків. Інші склади осаджувалися і агрегувалися з різним ступенем. Цей результат показує, що ЗВЕ-В-СО є більш ефективним стабілізатором і солюбілізатором АМО 330 при обох температурах (47 і 25 "С) в порівнянні з а-циклодекстрином, у-циклодекстрином або гідроксипропіл В-циклодекстринами, які начебто кращі при 25 "С (фігура 15).
Приклад 12: АМО 330 в 13 різних композиціях при 1 мг/мл і зберіганні при -20, -30 ї -70 "С до 6 тижнів.
І194| Метою цього експерименту є розробка стабільної замороженої і ліофілізованої композиції для АМО 330 5ВЕ-В-СО, і Тійоп Х-100 оцінювали в якості наповнювача композиції.
Полікарбонатні пляшки будуть використовуватися в модельованому зберіганні фармацевтичної субстанції (05) при заморожуванні.
Матеріали та методи:
І195| З вихідної концентрацією 0,4 мг/мл для АМО 330, буфер обміну ОР/ОЕ (буфери, перераховані в таблиці 16) проводили з використанням двох прозорих нЗсаіе ТЕР-систем з
Зб дельта-тиском, встановленим на рівні - 23 р5і (одиниць тиску). Використовувалися чотири касети Мійїроге Реїїїсоп З ОкКгасеї! 10 КО 0,11 м2 і два збірних насосно-компресорних вузла. Після обміну матеріал переконцентровували до 1,2 мг/мл і збирали в стерильні контейнери МаІдепе.
Таблиця 16
Склад композиції:
Абревіатура м
ІО Зразка композиції Склад композиції 10 мМ цитрат, 1945 5ВЕ-В-СО, 2 95 гліцин, 1 95 сахароза, 0,01 Фо
КО 1 своСразиР полісорбат 80, рН 6,0 10 мМ цитрат, 195 5ВЕ-8В-СО, 4 95 манітол, 2 95 сахароза, 0,01 Фо
Ко СвоСрМБиР полісорбат 80, рН 6,0 о Що о о :
СвОСреиР ЦД цитрат, 1 95 5ВЕ-В-СО, 8 95 сахароза, 0,01 95 полісорбат 80, рн 10 мМ гістидин, 1945 5ВЕ-В-СО, 2 95 гліцин, 1 95 сахароза, 0,01 Фо
КО 4 нвоСразиР полісорбат 80, рН 6,0 10 мМ гістидин, 1 95 5ВЕ-8В-СО, 4 95 манітол, 2 95 сахароза, 0,01 Фо
КО 5 невоСрМЗиР полісорбат 80, рН 6,0 : о Що о о :
НвоСсреиР о "М гістидин, 1 95 5ВЕ-8-СО, 8 95 сахароза, 0,01 95 полісорбат 80, 10 мМ фосфат калію, 1 95 5ВЕ-8В-СО, 2 95 гліцин, 1 95 сахароза, 0,01 Фо
КО 7 КРБОСрОВиР полісорбат 80, рН 6,0 10 мМ фосфат калію, 1 945 5ВЕ-В-СО, 495 манітол, 2 95 сахароза,
Ко8 |КРБОСРМБМР | 003 5; полісорбат 80, рН 6,0 : о Що о о : КРВОСРеИР го мм фосфат калію, 1 95 5ВЕ-В-СО, 8 95 сахароза, 0,01 95 полісорбат коло |КРвОСровит | 10 мМ фосфат калію, 195 5ВЕ-В-СО, 295 гліцин, 1 95 сахароза,
Кото |КРБОСрОЗИТ 0,004 95 Ттйоп Х-100, рН 6,0 10 мМ фосфат калію, 1 945 5ВЕ-В-СО, 495 манітол, 2 95 сахароза,
Кол |КРбОСРМБИТ 0,004 95 Тійоп Х-100, рН 6,0 ї Ге) Ще о, Ге) П Щ
КО 12 КРбОСрИТ Нв калію, 1 95 5ВЕ-В-СО, 8 95 сахароза, 0,004 95 Топ Х 35 мМ Трис, 17,5 мМ фосфат натрію, 50 мМ аргінін, 1,4 95 трегалоза,
КО13 /пЕг 4000 0,05 95 ПЕГ 4000 при рН 6,0.
М9бЇ Буфер для композиції, ПЕГ ії стокові поверхнево-активні речовини були свіжоприготованими і додані для отримання кінцевого матеріалу композиції. Зразки доводилися до об'єму 15 мл в 30 мл ПК-пляшках (МаЇдепе) для цього експерименту. Всі зразки фільтрували в стерильному ковпаку з використанням блок-фільтрів 5(егімех (0,22 мкм) перед наповненням.
Кінцева концентрація білка в ПК-пляшках становить 1 мг/мл.
І197| У стаціонарних експериментах, зразки вимірювали за допомогою аналітичної 5ЕС (аналогічно прикладу 8) при 1-0 і 1-6 тижнів.
Результати:
І1198)Ї ЗВЕ-В-СО включали в композиції АМО 330, котрі інкубували при різних температурах.
Результати після 6 тижнів зберігання показали, що всі композиції, що містять ЗВЕ-В-СО, були стабільними на відміну від композиції на основі використання ПЕГ-4000 і без ЗВЕ-В-СО.
І199| Порівняння між композицією на основі 5ВЕ-В-СО і ПЕГ демонструє перевагу використання ЗВЕ-В-СО. Композиція на основі ПЕГ агрегується і осідає в значній мірі після зберігання при -20 "С (фігура 16).
Приклад 13: Оцінка двох циклодекстринів (ЗВЕ-В-СО і са-циклодекстрину) в якості наповнювачів для ліофілізованої композиції для АМО 330. (200) Цей експеримент був проведений для визначення носія ліофілізованої композиції, який може бути розроблений для молекул ВІТЕХ. В якості модельного білка використовувався АМО 330 ВІіТЕЯ. Два циклодекстрину (ЗВЕ-В-СО і а-ціклодекстран) оцінювали як наповнювачі композиції.
Матеріали та методи:
І201| Концентрація лікарської речовини АМО 330 становить 0,4 мг/мл. В АМО 330 буфер замінювали на відповідні буфери (перераховані в таблиці 17) з використанням МійПіроге
Сепігіргер5 (номінальна границя молекулярної маси (ММУМІ) 30000 15 мл): 1. Аліквотована по 30 мл 05 (фармацевтична субстанція) АМО 330 ділилася на два (2 х 15 мл) контейнера Сепігіргер для зразків на композицію 2. Додавали 4,4 мл відповідного буфера для композиції в кожен фільтраційний збирач
Сепігіргер (щоб запобігти надмірній концентрації О5) 3. Центрифугували (центрифуга АПедга б6К, ВесКтап Сошкег, Вгеа, СА, ОБА) при 1500хд9 протягом 20 хв при 25 "С (центрифугували до рівноважного стану); х 5 мл білка залишалося в кожному контейнері для зразків, З-разова концентрація до цільових 1,2 мг/мл 4. Фільтрат декантували в кожному фільтраційному збирачі і замінювали на 4,4 мл свіжого буфера для композиції; в кожен контейнер для зразків додавали 10 мл свіжого буфера композиції 5. Центрифугували як на етапі З 6. Етапи 4-5 повторювали ще чотири рази (п'ять загальних замін буфера, «- 243-кратне сумарне розведення) 7. Матеріал із заміненим буфером зберігали всю ніч при 4 "С
Таблиця 17
Компоненти композиції для ліофілізації:
Концентрація Й
ІО Зразка композиції Буфер Наповнювач Поверхнево-активна рн речовина (мг/мл) 4 95 (мас/об) 0,01 95 (мас/об) свовит 0,85 20 ММ цитрат сахароза полісорбат 80 2 9о (мас/об) гліцин, 1 95 0,01 95 (мас/об) своавит 0,85 20 мМ цитрат (мас/об) полісорбат 80 сахароза 4 95 манітол, 2 96 0,01 95 (мас/об)
СбОоМ 5, 0,85 20 мМ цитрат (мас/об) полісорбат 80 сахароза 15 мМ аргігін, 4 95 ' 0,01 95 (мас/об) сахароза 0,5 95 (мас/об) 0,01 95 (мас/об) свосСрт 0,85 20 ММ цитрат | оВЕ--со полісорбат 80 0,5 95 (мас/об) о свосрит 0,85 20 мМ цитрат ЗВЕ-0-СО,495 01 5 (мас/об) полісорбат 80 (мас/об) сазароза 0,5 95 (мас/об)
ЗВЕ-0Б-СО, 2 95 о
СбоСразит 0,85 20 мМ цитрат | (мас/об) гліцин, 0,01 і (мас/об) о полісорбат 80 1 95 (мас/об) сахароза 0,5 95 (мас/об)
ЗВЕ-Б-СО, 4 95
СсвбоСрмМ (мас/об) 0,01 95 (мас/об) вит 0,85 20 мМ цитрат манітол, 2 95 полісорбат 80 (мас/об) сахароза 0,5 95 (мас/об) а- | 0,01 95 (мас/об) І шїгої
СбОА сі 0,85 20 мМ цитрат циклодекстрин /Е68 0,5 95 (мас/об) а-циклодекстрин |0,01 95 (мас/об) І шігої
СбОА си. 0,85 20 мМ цитрат 4 95 (мас/об) Еб8 сахароза
ІО Зразка композиції Буфер Наповнювач рн речовина (мг/мл) 0,5 95 (мас/об) а-циклодекстрин,
СвОодсои. 0,85 20 ММ цитрат 2 Че (мас/об) 0,01 95 (мас/об) І шїгої гліцин, 1 95 Е68 (мас/об) сахароза 0,5 95 (мас/об) а-циклодекстрин,
СбОА СМ 4 95 (масс/об) 0,01 95 (мас/об) ви. 0,85 20 ММ цитрат манітол, Ї што! Е68 2 9о (мас/об) сахароза
І202| Буфер композиції і стокові поверхнево-активні речовини додавали для отримання кінцевого готового матеріалу. Зразки доводили до об'єму 2 мл в скляних флаконах по 5 см3 (спо Туре 1А) із загальною кількістю 4 флакона на композицію. Всі зразки фільтрували в стерильному ковпаку з використанням блок-фільтрів біегімех (0,22 мкм) перед наповненням.
Після заповнення, флакони були нещільно закриті гумовими пробками для ліофілізації (фігура 17А).
І203| Три флакона на композицію ліофілізували з використанням модифікованого консервативного циклу ліофілізації (температура відпалу -17", загальний час циклу 66 годин).
Один флакон на композицію, що залишився, зарезервували для аналізу 1-0 (до ліофілізації). До розчинення, ліофілізовані осади візуально перевірялися на предмет структурної цілісності і однорідності. Ліофілізовані зразки розчиняли в 1,96 мл води Міїї-О і обережно перемішували до повного розчинення для подальшого аналізу. Зразки до ліофілізації і після розчинення аналізували за допомогою аналітичної 5ЕС і режиму мікропотокової візуалізації (МЕ). (204| Результати ЗЕС показали, що композиції, які містять 5ВЕ-В-СО, генерують більш низькі рівні видів ВММ до і після ліофілізації в порівнянні з препаратами з с-циклодекстраном або взагалі без циклодекстрана. Інші наповнювачі композиції (сахароза, гліцин, манітол), мабуть, істотно не впливали на рівні видів ВММ (фігури 178, С).
Ї205| МЕ! виявив помірне збільшення кількості невидимих неозброєним оком частинок (більшість в діапазоні 1-2 мкм) для більшості композицій після ліофілізації. Різке збільшення спостерігалося для однієї з композицій «-циклодекстрана, СбОАсі. Дві композиції, що містять
ЗВЕ-В-СО (каптізолу, СбОСрт і СбОоСрмМ5итТ, містили найменшу кількість невидимих неозброєним оком частинок після ліофілізації (фігура 170).
Приклад 14: Дрібномасштабні дослідження композиції Рар аірпа ВІіТЕЄ, включаючи 5ВЕ-рД-
СО і с-циклодекстан (ЕС, ГІ Р і З3/Р). (206) Метою цього експерименту є оцінка стабільності Рар аІрпа ВІТЕ? після різних стресів в різних композиціях. Зокрема, ЕАР аїІрна ВІіТЕ? (5ЕО І МО: 177) оцінювали після І І РБ, 20 циклів заморожування/розморожування (3/Р) і концентрації ультрафильтрацією/центрифугуванням
Зо (ОЕС). Результати попередніх досліджень з аналогічними препаратами показали, що ЗВЕ-В-СО позитивно впливає на стабільність АМО 330 ВІТЕ?, і в цьому дослідженні було вивчено вплив на
ЗВЕ-В-СО на РГАР ВІТЕ?.
Матеріали та методи:
І207| Для кожної тестованої композиції готували 30 мл буфера.
Таблиця 18
Зразок композиції і приготування: Контроль (КОТ) приготований з мМ фосфатом калію, 161 мМ аргініном з рН 7,6--4 95 трегалоза в концентрації 2,65 мг/мл. 77771771 96 | 196 | 4096 | ло95 | 1595 | 5595 | 1895
ІО
Склад ее 1 11171117 зка
Не
Кон- засто-| Не Не Не Не Не Не Не
КО!1 троль сову- |застосо- |застосо- |застосо- |застосо- |застосо- |застосо- |застосо- вало- | вувалося | вувалося | вувалося | вувалося | вувалося | вувалося | вувалося ся
Кон- троль,
КО2 10,01 96 | 29,7 0,3 полісо- рбат-80 0,5 до
ЗВЕ-В- коз | СО, (29325 оз 0,375 0,01 95 " " " полісо- рбат-80 0,5 до
ЗВЕ-В-
СО, 2 96 гліцин, 1 95
КО4 сахаро- 24,78 0,3 0,375 4 0,545 за, 0,01 95 полісор- бат-80 0,5 до
ЗВЕ-В-
СО,4 95 манітол, 2 У
КО5 сахаро- 21,565 0,3 0,375 1,09 6,67 за, 0,01 95 полісор- бат-80 0,5 95 а-
Со,
Коб 0,195 Е- 25,5 З 1,5 68 0,5 95 а-
СО, 2 96 гліцин,
КО7 196 (|20,955 З 1,5 4 0,545 сахаро- за, 0,1 95
Е-68
77771771 96 | 196 | 4096 | ло95 | 1595 | 5595 | 1895 зразка зка 0,5 95 а-
СО,4 95 манітол, ков 29 |17,74 З 1,5 1,09 6,67 сахаро- за, 0,1 95
Е-68 (208| Для кожного зразка, 375 мкл 2,65 мг/мл ЕАР альфа ВІіТЕ? (приготований в 10 мМ фосфаті калію, 161 мМ аргініні з рН 7,64 95 трегалоза) поміщали в пробірку з фільтром Атісоп
Ойга 4 МУУСО 10000. В кожну пробірку додавали 3,5 мл відповідного буфера і змішували з білком, і пробірки центрифугували (центрифуга Аїедга 6К, ВесКіттап СошйКег, Вгеа, СА, США) при 4000 д при 25 "С, поки об'єм ультраконцентрату не перевищував 50 мкл. Етапи додавання буфера і центрифугування повторювали двічі в цілому на 3-х етапах концентрування. Потім ультраконцентрат обережно змішували піпетором, видаляли з пробірки з фільтром, поміщали в пробірку Еррепаогї і мікроцентрифугували (центрифуга Еррепадогії 5418, 5 оці5, МО, БА) з максимальною швидкістю протягом 2 хв. Супернатант потім аналізували за допомогою 5ЕС.
Кожен зразок був підготовлений у двох повторностях. Неконцентрований ЕАР альфа ВІіТЕ? (2,65 мг/мл) також аналізували для порівняння.
І209| Присутність ЗВЕ-В-СО, мабуть, збільшувала відносний головний пік компонента, що визначався в ЕС, пригнічуючи утворення видів ВММ під час концентрації білка. Присутність а- циклодекстрана призводила до дуже низького відновленню білка і високих відносних рівнів видів ВММ. (210| Результати Рар аірпа ІГР: Результати ГРЗ з Рар а ВіТЕ? ії 5ВЕ-В-СО можна порівняти з результатами ГІ Р5 з АМО 330. а-циклодекстран не чинив ніякого позитивного або негативного впливу на колоїдну стабільність цієї молекули (фігура 18).
Приклад 15: Дослідження композиції для конструкту антитіла СО33-5сЕс ВІТЕ (211) Конструкт антитіла СЮО33-5СсЕс ВІіТЕ очищали з використанням білка А і катіонообмінної хроматографії (СЕХ). Елюат СЕХ діалізували в 10 мМ буфері І -глутамінової кислоти при рН 4,2 з використанням касет для діалізу, що містять мембрани з номінальним відсіканням по молекулярній масі (МУУСО) 10 кДа. Діаліз проводили при 2-8 "С. Концентрація діалізованого продукту становила 2,3 мг/мл. Матеріал додатково концентрували за допомогою ультрафільтраційного центрифугування (ШЕС) з використанням концентраторів, що містять мембрани з МУУСО 10 кДа. Концентрований матеріал фільтрували через фільтр з розміром пор 0,22 мкм. Концентрація після фільтрації становила 2,7 мг/мл. Матеріал повністю готували відповідно до композицій, перерахованих в таблиці 19, за допомогою об'єднання із стоковими розчинами. Кінцева концентрація білка становить 1,0 мг/мл. (212) Таблиця 19: Загальні відомості про композиції, що тестуються; НРВСОО: гідроксипропіл- бета-циклодекстрин; РБ5 80: полісорбат 80.
Таблиця 19
Ї-глутамінова| Манітол | Сахароза Дигідрат о
ТЕ тк
Ім МІ (мас/об)| | (мас/об)| (мас/об) вламзит | ло | 40 | 20 | 00 | 00 | 001 сламтт | ло | 40 | 00 | 20 | 00 | 001 6л25ит | ло | 00 | 80 | 00 | 00 | 001 бла | ло | 00 | 00 | 80 | 00 | 001 еланРТ2ЗиИТ | 10 | 00 | 40 | 00 | 7120 | 001 елгнРІ2ТІТ | 10 | 00 | 00 | 40 | 7120 | 001 елгнРеМТ | 0 | 40 | 00 | 00 | 60 | 001 е4гнРбЗиИТ | 10 | 00 | 60 | 00 | 60 | 001
Ї-глутамінова| Манітол | Сахароза Дигідрат о
Ееся
Ім МІ (мас/об)| | (мас/об)| (мас/об) е4гнРбТІТ | 0 | 00 | 00 | 60 | 60 | 001
І213| Композиції заповнювали до 1,0 мл в скляних флаконах 2К типу І, які закривали бутилкаучуковими пробками і алюмінієвими ковпачками. Флакони зберігали при -20 ї -70 76.
Зразки діставали в певні моменти часу. Після відбору проб, флакони розморожували при кімнатній температурі і аналізували за допомогою ексклюзійної ультра-високоефективної рідинної хроматографії (ЗЕ-ОРІ С) з кількісною оцінкою процентного вмісту високомолекулярних сполук. зЕ-ОРІ С проводили на системі ОРІ С Адийу Н-СіІаз5 (УМаїег5), використовуючи колонку
Асдийу ОРІ С ВЕН2ОО 5ЕС 150 мм (Умаїег5). Температуру колонки встановлювали на рівні 25 "С.
Поділ варіантів за розміром досягався застосуванням ізократичного способу зі швидкістю рухомої фази 0,4 мл/хв. Рухома фаза складалася з 100 мМ фосфату натрію, 250 мм масі, рн 6,8. Загальний час запису хроматограми становить 6,0 хвилин. Зразки витримували при 8 "С в автосамплері до аналізу. Сумарна кількість введеного білка З мкг. Для уникнення забруднення проб, після кожного зразка проводили проміжні введення 4095 АСМ (ацетонітрилу).
Детектування грунтувалося на флуоресценції (збудження при 280 нм, емісія при 325 нм).
Інтегрування піків виконувалося з використанням програмного забезпечення Етроуег-.
Відзначалася відносна площа під кривою ВММС (фігура 18). (214| Зберігання готової композиції конструкту антитіла СОЗ33-5сЕс ВіТЕ при -70 С або нижче інгібувало утворення ВММС. Проте, ВММС значно збільшилися при зберіганні при -20 "С для композицій, які не містили НРВСО. На відміну від цього, білок зберегли від утворення
ВММС при -20"С в присутності НРВСО незалежно від його концентрації (б або 12 95).
Присутність манітолу негативно позначилася на стабільності при -20 "С, що було відзначено збільшенням ВММС.
Приклад 16: Дослідження композиції для конструкту антитіла ЕІ .Т3-5сЕс ВІТЕ (215| Два різних конструкту антитіл РІТ3-5сЕс ВІТЕ (РІ/1-50Ес і РІГ 2-50Ес) очищали з використанням хроматографії на білку А і СЕХ. Після СЕХ всі конструкти піддавали діафільтрації в буфері, який складається з 10 мМ І -глутамінової кислоти, 4 95 (маса/об'єм) сахарози при рН 4,2. МУУСО використовуваної мембрани становило 10 кДа. Діафільтратний продукт (концентрація білка 1,7 мг/мл) концентрували за допомогою ультрафільтрації (МУУСО
Зо 10 кДа) до досягнення концентрації 7,6 мг/мл. Потім матеріал фільтрували через фільтр 0,2 мкм і повністю складали шляхом об'єднання зі стоковими розчинами наповнювачів. Огляд композицій представлено в таблиці 20. (216) Таблиця 20: Загальні відомості про композиції, що тестувалися; рН доводили до 4,2 для всіх композицій; НРВСОО: гідроксипропіл-бета-циклодекстрин; РЗ5 80: полісорбат 80.
Таблиця 20
Імг/млі кислота (мМ| (о (мас/об)| | (до (мас/об)| | (до (мас/об) бла5ит 171150 | 777171717171077777 17711190 1.ЮюЮр.00 1ю001 (217| Обидві композиції заповнювали до 1,3 мл в скляних флаконах 2К типу І, які закривали бутилкаучуковими пробками і алюмінієвими ковпачками. Флакони зберігали при -20 "С. Зразки діставали в певні моменти часу. Після відбору проб, флакони розморожували при кімнатній температурі і аналізували за допомогою ексклюзійної ультра-високоефективної рідинної хроматографії (ЗЕ-ОРІ С) з кількісною оцінкою процентного вмісту високомолекулярних сполук.
ЗЕ-ОРІ С проводили на системі ОРІ С Адийу Н-Сіазз5 (УМагег5), використовуючи колонку Асдийу
ОРГС ВЕН2ОО 5ЕС 150 мм (Умаїег5). Температуру колонки встановлювали на рівні 25 "С. Поділ варіантів за розміром досягався застосуванням ізократичного способу зі швидкістю рухомої фази 0,4 мл/хв. Рухома фаза складалася з 100 мМ фосфату натрію, 250 мМ Масі, рН 6,8.
Загальний час запису хроматограми становить 6,0 хвилин. Зразки витримували при 8 "С в автосамплері до аналізу. Сумарна кількість введеного білка З мкг. Для уникнення забруднення проб, після кожного зразка проводили проміжні введення 4095 АСМ (ацетонітрилу).
Детектірваніеє грунтувалося на флуоресценції (збудження при 280 нм, емісія при 325 нм).
Інтегрування піків виконувалося з використанням програмного забезпечення Етроуег-.
Відзначалася відносна площа під кривою ВММС (фігура 19).
Приклад 17: Дослідження коспозіції конструктів антитіл ВСМА-5сЕс ВІіТЕ (218) Два конструкту антитіл ВСМА-5сЕс ВІТЕ (ВС1-5сЕс і ВС2-5сЕс) очищали, формували, зберігали і аналізували, як описано в прикладі 16. Загальні відомості про композицій представлені в таблиці 21. (219| Таблиця 21: Загальні відомості про композиції, що тестувалися; рН доводили до 4,2 для всіх композицій; НРВСОО: гідроксипропіл-бета-циклодекстрин; РЗ5 80: полісорбат 80.
Таблиця 21 (Імг/млі кислота (мМ| (ую (мас/об)| | (до (мас/об)|| (95 (мас/об) бла5ит | 50 | щ ло 1790 | 00 | щ 001 е4гнРІТ2ЗиИТ | 50 | (ло 1 60 | 60 | 001 (229) На фігурі 20 показано відсотковий вміст ВММС в залежності від складу для обох конструктів антитіл. Відсотковий вміст ВММС збільшувався на 1,6 95 (ВС1-5сЕс) і 1,9 95 (ВО- 5СЕс) відповідно у композиціях, вільних від НРВСОСО, через чотири тижні. На відміну від цього, утворення ВММС інгібувалося в препаратах, що містять 6 95 НРВОО.
ЗЕО
РЕННЯ НИК З ЗНИН
МО: 6. |с0о31 фУНнсСОовВЗз |НОМРОМ5УУЗЕРАМЇ////777771711111111111111111111
ЕМО МЕЗО МОРОИБІ КІ БСААЗИЕТЕМІМАММУМВОАР
7. Ї|соз з УН СКагеЕМУмМАВІВЗКУМММАТУМАрЗУКОАЕТІЗАВОЗКМТАМІ.
І - ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНОаМЕаМЗУУЗЕРАУМУаОаТтІ МТМ
Зо
ОТМУМТОЕРБІ ТУИЗРОСТУТ ТСаЗБТаАМУТ5аМУРММУМООК
Со3З 1 МІ РаОАРВОа ІС ТКРГАРЕТРАВЕБОБІ ЇЇ ЧСКААЇІ ТІ БИМОРЕ
РЕАЕМУСА М УЗМАМУУгСааТткітмі.
ЕМО МЕЗО МОРОИБІ КІ БСААЗИЕТЕМІМАММУМВОАР
СКагеЕМУмМАВІВЗКУМММАТУМАрЗУКОАЕТІЗАВОЗКМТАМІ.
ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНОаМЕаМЗУУЗЕРАУМУаОаТтІ МТМ
Со3З 1 СЕМ з5асасоаса,5асайВОГММТОЕРБІ ТУИБРОС,ТМУТІ ТСС
ЗзЗТадУТ5ахууРМИММООКРИаСАРАВИаааТтКкКРАРЕТРАВНЕ
За саКкААІ ТІ ЗаМОРЕВСЕАЕМУУСА М УЗМА!АМУУБаааТИт
КІТМ.
ЕМО МЕЗО МОРОИБІ КІ БСААЗИЕТЕМКУАММУ УВОА
16. соЗ 2 УН РОаКаГЕУМУМАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗАОО5КМТАМУ
І - ГОМУММІ КТЕОТАУУУСУВНОаМеамМмМІівУМ Ам аОоаТтІ МТУ
Зо
ОТМУМТОЕРБІ ТУИЗРОСТУТ ТСаЗБТаАМУТ5аМУРММУМООК 17. 603 2 МІ РаОАРВОа ІС ТКРГАРЕТРАВЕБОБІ ЇЇ ЧСКААЇІ ТІ БИМОРЕ
РЕАЕМУСА М УЗМАМУУгСааТткітмі.
ЗЕО
РУС НИНІ НИМИ
МО:
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРООБІ КІ БСААБОЕТЕМКУАММУ УВОА
РОКОГЕМУМАВІВЗЕКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗАОО5КМТАУ
ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУ ВНОМЕеО МОМ ЗУ АМС, МТМ 18. ІС03 2 СЕМ звасвас5асааБайсаБОГТУМТОЕРБІ ТУБРОСТМТІ ТСО
ЗЗТаАУТ5ахууУРМУМУООКРООСАРВИ ІССТКРІ АРОТРАНЕ
БаБІІ СаКААЇ ТІ БЗОМОРЕОЕАЕУУСАЇ М УЗМвМмУБааваТат
КІ ТМ.
ЕМОЇ МЕЗИСОЇ ЕОРОССБІ КІ БСААБОЕТЕМ5УАММУ УВОАХА - ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУВНОаМЕеОаМ5мІ ЗЕМ АУМУ СОТ МТ
У55
БІВ ла пав 26. ІСО03 З МІ. РООАРВОПІССТКЕІ АРОТРАВЕБОБІ І СОКААЇ ТІ ЗОМОРЕ
РЕАЕМУСАЇ М УЗМАУММЕсССаткітміІ.
ЕМОЇ МЕЗИСОЇ ЕОРОССБІ КІ БСААБОЕТЕМ5УАММУ УВОАХА
РОКОГЕМУМАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗАРОБКМТАУ
ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУВНОаМЕеОаМ5мІ ЗЕМ АУМУ СОТ МТ 27. |ІСОЗ З СЕМ УуззассазасасоасаайоОГММТОЕРБІ ТУ5РОСТМТІ ТО а55ТаАМТ5аУуУРММУМООКРООАРВИ Іа ТКЕЇ АРаТтРАВ
ЕБО5БІ І СОКААЇІ ТІ ЗХОМОРЕРЕАЕУУСАІ М У5МАМУРСОИТ
КІ ТМ.
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРОСБІ КІ БСААБИЕТЕМАХАММУУВОА
- ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУВНОаМЕеОаМ5мІ 5МЕАУМУСсОаТІ МТУ
БІ ла пов 35. ІСОЗ3 4 МІ. РООАРВОПІССТКЕІ АРОТРАВЕБОБІ І СОКААЇ ТІ ЗОМОРЕ
РЕАЕМУСАЇ М УЗМАУММЕсССаткітміІ.
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРОСБІ КІ БСААБИЕТЕМАХАММУУВОА
РОКОГЕМУМАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗАРОБКМТАУ
ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУВНОаМЕеОаМ5мІ 5МЕАУМУСсОаТІ МТУ 36. |СОЗ 4 СЕМ звасвас5асааБайсаБОГТУМТОЕРБІ ТУБРОСТМТІ ТСО
ЗЗТаАУТ5ахууУРМУМУООКРООСАРВИ ІССТКРІ АРОТРАНЕ
БаБІІ СаКААЇ ТІ БЗОМОРЕОЕАЕМУУСАЇ М УЗМвМмУБааваТат
КІ ТМ.
ЗЕО
РУС НИНІ НИМИ
МО:
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРООБІ КІ БСААБИЕЄТЕМУМАММУ УВОА
43. |СсОЗ 5 УН РОКОГЕУМ/МАВІВЗКУМММАТУМАОЗУККАЕТІЗВОО5КМТАУ - ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУВНО МЕМ ММА СОСТІ МТ
У55
ОТММТОЕРБІ ТУБРОСТМТІ ТСА55ТаАУТ5аУуУРМУМООК 44. |С03 5 МІ. РООАРВО ІЗАТОМАРБЗОТРАВЕБОБІ ЇЇ СОКААЇ ТІ БСМОР
ЕРЕАЕУМСАЇ М УЗМАММУвсСИЦИТКІ ТМ.
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРООБІ КІ БСААБИЕЄТЕМУМАММУ УВОА
РОКОГЕУМ/МАВІВЗКУМММАТУМАОЗУККАЕТІЗВОО5КМТАУ
ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУВНО МЕМ ММА СОСТІ МТ
45. |СО3 5 СЕМ УуззассазасасоасаайоОГММТОЕРБІ ТУ5РОСТМТІ ТО
В55ТаАМТЗахууРМММООКРИасОАРВО ІЗАТОМАРБЗИатРА
ВЕБО5І І СОКААЇІ ТІ ЗХМОРЕОЕАЕУМСАЇ М/УЗМАУММвсО аТКІ ТМ.
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРООБІ КІ БСААБОЕТЕМКУАММУ УВОА во. |СОЗ 6 УН РОКОГЕУМ/МАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОАЕТІЗВОО5КМТАУ - ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУВНОаМЕОаМ5УТ5УМАММУ СХОСТІ МТМ 55
ОТММТОЕРБІ ТУбРОСТМУТІ ТСИБЗТаАУТ5аМУРМУМУСОК 53. |ІС0О3 6 МІ. РООАРВОПІССТКЕІ АРОТРАВЕБОБІ І СОКААЇ ТІ ЗОМОРЕ
РЕАЕМУСАЇ М УЗМАУММЕсССаткітміІ.
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРООБІ КІ БСААБОЕЄТЕМКМАММУ УВОА
РОКОГЕУМ/МАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОАЕТІЗВОО5КМТАУ
ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУВНОаМЕОаМ5УТ5УМАММУ СХОСТІ МТМ 54. |СО03 6 СЕМ звасвас5асааБайсаБОГТУМТОЕРБІ ТУБРОСТМТІ ТСО
ЗЗТаАУТ5ахууУРМУМУООКРООСАРВИ ІССТКРІ АРОТРАНЕ
БаБІІ СаКААЇ ТІ БЗОМОРЕОЕАЕМУУСАЇ М УЗМвМмУБааваТат
КІ ТМ. 60. |С03 7 |УнсСовВЗз |НАМЕОМ5МІЗМУВАМЇГГ//: 77711111
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРООБІ КІ БСААБОЕТЕМОУАММУУВОА
61. Їсоз 7 УН РОКОГЕУМ/МАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКЕВЕТІЗВОО5КМТАУ - ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУ ВНАМЕОМ5МІ БМУЕАУМУСОСТІ МТ
У55
ОТММТОЕРБІ ТУБРОСТМТІ ТСА55ТаАУТ5аУуУРМУМООК 62. |СО3 7 МІ. РООАРВО ІЗАТОМАРБЗОТРАВЕБОБІ ЇЇ СОКААЇ ТІ БСМОР
ЕРЕАЕУМСАЇ М УЗМАММУвсСИЦИТКІ ТМ.
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРООБІ КІ БСААБОЕТЕМОУАММУУВОА
РОКОГЕУМ/МАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКЕВЕТІЗВОО5КМТАУ
ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУ ВНАМЕОЯМ5МІ БМУЕАУ МУ СОСТІ МТ 63. |С0О3 7 СЕМ УуззассазасасоасаайоОГММТОЕРБІ ТУ5РОСТМТІ ТО
В55ТаАМТЗахууРМММООКРИасОАРВО ІЗАТОМАРБЗИатРА
ВЕБО5І І СОКААЇІ ТІ ЗХМОРЕОЕАЕУМСАЇ М/УЗМАУММвсО аТКІ ТМ.
ЗЕО
РУСІ НИНІ НИЄ НН
МО: 66. |С038 |МосСовЗ 0 фАІМУ5МАМІМГСГС/С//777777777777111111111111111 68. (003 8 ф|УнсСОов2 |ВІВБКУММУАТУУХАЮВУКК С/Г 69. 003 8 ф|УНнсСОовВЗ 0 |НОМРОМБУМІЗММАМЇГ/:71111111111111111111
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРООБІ КІ БСААБИЕЄТЕМУМАММУ УВОА
- ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУ ВНОМЕеО МОМ БУМ АУМУ СОСТІ МТ
У55
БВ ла пав 71. ІСО3 8 МІ. РООАРВОПІССТКЕІ АРОТРАВЕБОБІ І СОКААЇ ТІ ЗОМОРЕ
РЕАЕМУСАЇ М УЗМАУММЕсССаткітміІ.
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРООБІ КІ БСААБИЕЄТЕМУМАММУ УВОА
РОКОГЕУМ/МАВІВЗКУМММАТУМАОЗУККАЕТІЗВОО5КМТАУ
ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУ ВНОМЕеО МОМ БУМ АУМУ СОСТІ МТ 72. |СОЗ 8 СЕМ УуззассазасасоасаайоОГММТОЕРБІ ТУ5РОСТМТІ ТО а55ТаАМТ5аУуУРММУМООКРООАРВИ Іа ТКЕЇ АРаАТРАВ
ЕБО5БІ І СОКААЇІ ТІ ЗХОМОРЕРЕАЕУУСАІ М У5МАМУРСОИТ
КІ ТМ.
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРООБІ КІ БСААБОЕЄТЕМ5УАММУ УВОА - ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУ ВНаОМЕОа МУ УБМУМ Ам СОСТІ МТ
У55
СН а нова со3 9 МІ. РООАРВОПІССТКЕІ АРОТРАВЕБОБІ І СОКААЇ ТІ ЗОМОРЕ
РЕАЕМУСМІ М УЗМАУММЕСС,аткітміІ.
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРООБІ КІ БСААБОЕЄТЕМ5УАММУ УВОА
РОКОГЕМУМАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗАРОБКМТАУ
ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУ ВНаОМЕОа МУ УБМУМ Ам СОСТІ МТ 81. |ІС03 9 СЕМ УуззассазасасоасаайоОГММТОЕРБІ ТУ5РОСТМТІ ТО а5Б5ТаАМТ5амМиРМММООКРООАРВСО ІаСИТКРЕІ АРАТРАВ
ЕБО5БІ І СОКААЇІ ТІ ЗХОМОРЕВЕАЕМУСМІ М У5МАМУРСОИТ
КІ ТМ. 86. |СО3 10 ф|УнсСОов2 |ВІВБКУММУАТУУХАЮВУКО ЇЇ Г-/:7
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРООБІ КІ БСААБОЕТЕМКУАММУ УВОА
- ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУ ВНОМЕеО МОМ ЗУ АМС, МТМ вію мо Олек
СоЗ 10 МІ. РООАРВОПІССТКЕІ АРОТРАВЕБОБІ І СОКААЇ ТІ ЗОМОРЕ
РЕАЕМУСМІ М УЗМАУММЕСС,аткітміІ.
ЗЕО
ІО Опис ПОСЛІДОВНІСТЬ
МО:
ЕМОЇ МЕЗО СІ МОРООБІ КІ БСААБОЕТЕМКУАММУ УВОА
РОКОГЕМУМАВІВЗЕКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗАОО5КМТАУ
ГОММУМІ КТЕОТАМУМСУ ВНОМЕеО МОМ ЗУ АМС, МТМ
СоЗ 10 СЕМ звасвас5асааБайсаБОГТУМТОЕРБІ ТУБРОСТМТІ ТСО
ЗЗТаАУТ5амМУРМУМООКРООСАРВИГ ІССТКРЕІ АРОТРАВЕ
БаБ5БІІ СаКААЇ ТІ БЗаОМОРЕОЕАЕУУСУ! М У5МвМмУвБааваТат
КІ ТМ. 96. |со33 1 (МО сСоВЗ 0 ОЇОО5АНЕРІТЇГ/Г/://ССССС/С/С/С/:/ ССС: /: оС
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА 97. |СО33 1 УН РОВІ ЕМ/МОУЛМТУТОЕРТУАОКЕРОСАУМТМТТОТ5Т5ТАУ
І - МЕІВМ ФО ООТАМУМСАВМУ БУ БО СУМОМ аОСТеУТМ 55
РІММТО5РОБІ ТУ5І СЕВТТІМСКОБОБМІ О5ЗТМКМ5І АМУ/ У
СО33 1 М ОСООКРООРРКИ ЇЇ БМУАЗТАЕБСІРОВЕЗОаБО5ОТОЕТІ ТІОБР
ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ БІК
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА
РОВІ ЕМ/МОУЛМТУТОЕРТУАОКЕРОСАУМТМТТОТ5Т5ТАУ
МЕІВМ ФО ООТАМУМСАВМУ БУ БО СУМОМ аОСТеУТМ
СО33 1 СЕМ звасв,ас5,асава5апИас5ОММТО5РОБІ ТУБІ СЕВТТІМСК
ЗБОБМІ 0551 МКМ5І АМУООКРИОРРКИ ЇЇ ЗМУАЗТВЕЗИЇР
РАЕЗабЗаватовЕТтІ ТПІО5РОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРООС
ТВ ЕК
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА
РОВІ ЕМ/МОУЛМТУТОЕРТУАОКЕРОСАУМТМТТОТ5Т5ТАУ
МЕІВМ ФО ООТАМУМСАВМУ БУ БО СУМОМ во, звасв,ас5,асвавБавааБОЇММТО5РОБІ ТУБІ СЕВТТІМСК
ЗБОБМІ 0551 МКМ5І АМУООКРИОРРКИ ЇЇ ЗМУАЗТВЕЗИЇР біспецифічна РАЕЗабЗаватовЕТтІ ТПІО5РОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРООС 100. | СОЗ3З 1 молекула ТАГЕІКЗаСОС5ЕМОЇ МЕБО СОЇ МОРОСБІ КІ БСААБОЕТЕ
МКУАММУУВОАРОаКаИаЇ ЕМУМАВІВНЗЕКУМММАТУМАОБУКОВ
ЕТІБАРОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАМУУУСУВНОаМЕамМмІВМУ жАУмсОстІ УТтиИ5БОСОСБОИИИаБааСОаБОТУМТОЕРБІ.
ТУБРОСТМТІ ТСО55ТОАМТ5ОМУРМУ МООКРОСАРНСОНІС
СТКЕ АРОТРАВЕ5БО5БІ І СОКААЇ ТІ З0МОРЕВСЕАЕМУСМІ.
М УБМАММУвгасаТткі ТМ.
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА 107. | сОоз3 2 УН РООСІ ЕММОУМІМТУТаЕРТМАСКЕеОСАМТМТТОТ5Т5ТАУМ
І - ЕІВМЕФСООТАУУУСАВМУ ЗМУ БОСУМУУЕрМУсОоатТеМТУ5
РІММТО5РОБІ ТУ5І СЕВТТІМСКОБОБМІ О5ЗТМКМ5І АМУ/ У 108. | С033 2 МІ. ОСООКРООРРКИ ЇЇ БМУАЗТАЕБСІРОВЕЗОаБО5ОТОЕТІ ТІОБР
ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕОСОИТВІ БІК
ЗЕО
ІО Опис ПОСЛІДОВНІСТЬ
МО:
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА
РООСІ ЕММОУМІМТУТаЕРТМАСКЕеОСАМТМТТОТ5Т5ТАУМ
ЕІВМЕФСООТАУУУСАВМУ ЗМУ БОСУМУУЕрМУсОоатТеМТУ5 109. | С033 2 СЕМ зассо5асаабзасоа5БОІММТО5РОБІ ТУМ5І СЕВТТІМСК
ЗОБМІ О55ТМКМ5І А МООКРООРРКИЇ БУХАЗТАЕБИСЇІРО
ВЕЗОаБаватовЕтІ ТІОБРОРЕОБАТУМСОО5ЗАНЕРІТРОаССОТ
ВІ ЕІК
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА
РООСІ ЕММОУМІМТУТаЕРТМАСКЕеОСАМТМТТОТ5Т5ТАУМ
ЕІВМЕФСООТАУУУСАВМУ ЗМУ БОСУМУУЕрМУсОоатТеМТУ5 зассо5асаабзасоа5БОІММТО5РОБІ ТУМ5І СЕВТТІМСКО
ЗОБМІ О55ТМКМ5І А МООКРООРРКИЇЇ БУХАЗТАЕБИЇІРО біспецифічна ВЕЗОаБаватовЕтІ ТІОБРОРЕОБАТУМСОО5ЗАНЕРІТРОаССОТ 110. 12033 2 молекула ВАГЕІКБа СО а5ЕМОЇ МЕЗО СОЇ МОРОСБІ КІ БСААБОЕТЕМ
КУАММУМУУВОАРОаКаИаЇ ЕМУМАВІВНЗЕКУМММАТУМАОБУКОВЕТ
ІЗАРОБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНОаТмМмЕамемівМуА
УухсоОості мтузБОСОСаИаЗБИАИаСа5аСООБОТММТОЕРБІ ТМ 5РОСТМТІ ТСО55ТОАМТ5амМуУРМУМООКРОСАРНСЦИСИТ
КЕГАРСТРАНВЕ5О5І І СОКААЇ ТІ БИМОРЕОЕАЕУМСМІ МУ
МАМ УвгОасаИткі тм.
ОМОГ МОБСАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУМ ВО 117. !С033 З УН РОВІ ЕМ/МОУЛМТУТОЕРТУАВСОСЕКОа ВМТ М550Т5Т5ТАМІ.
ЕІМ5І АБООТАІММСАВМУ ЗУ ВаУУУМЕрУмсОостУТУ
РІММТО5РОБІ ТУ5І СЕВТТІМСКОБОБМІ О5БЗКМКМ5І АМ/У 118. 12033 З МІ. ОСООКРООРРКИ ЇЇ БМУАЗТАЕБСІРОВЕЗОаБО5ОТОЕТІ ТІОБІ.
ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ БІК
ОМОГ МОБСАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУМ ВО
РОВІ ЕМ/МОУЛМТУТОЕРТУАВСОСЕКОа ВМТ М550Т5Т5ТАМІ.
ЕІМ5І АБООТАІУ САМУ БУ Бра У УМЕрУМмУсОостТУТУ55 119. 12033 З СЕМ савсаб5ааа,!5асас5ОІММТО5РОБІТМ5І СЕВТТІМСКо5
О5МІ О5Б5КМКМ5І АМУМООКРООРРКИ І 5МУАЗТАЕБСІРОВ
ЕЗБИаБабБатоЕТтІ ТОБІ ОРЕОБАТУУСООЗАНЕРІТРаОСТА
І БІК
ОМОІ МОБСАЕУККРОАБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА 123. | СОЗ3 4 мі сов! РООСВІ КУ МСОСУЛМТУТОЕРТУАВСОСЕКа ВМТ МТ5ОТ5Т5ТАХІ.
І - ЕГНМІ АВБОЮТАУУМСАВМУ ЗМУ ОСУУУУЕрумаосвсттУтУ5
РІММТО5РОБІ ТУ5І СЕВТТІМСКОБОБМІ О5БЗКМКМ5І АМ/У 127. | 6033 4 МІ. ОСООКРООРРКИ ЇЇ БМУАЗТАЕБСІРОВЕЗОаБО5ОТОЕТІ ТІОБІ.
ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ БІК
ЗЕО
РУСИ НИНІ НИЄ ЗНИННИ
МО:
ОМОІ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА
РООСВІ КУ МСОСУЛМТУТОЕРТУАВСОСЕКа ВМТ МТ5ОТ5Т5ТАХІ.
ЕГНМІ АВБОЮТАУУМСАВМУ ЗМУ БОСУУУМЕрУумаосттУтУ5 128. 6033 4 СЕМ зассо5асаабзасоа5БОІММТО5РОБІ ТУМ5І СЕВТТІМСК
ЗОБМІ О55КМКМ5І АМУООКРИООРРКИЇЇ 56М/АЗБТАЕБИСЇІРО
ВЕЗаБаватовті ТОБІ ОРЕОБАТУУСООЗАНЕРІТЕСОСТ
ВІ ЕІК
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА - ЕІВМ АВМОСТАУУУСАВМУ ЗУ Бра У МЕ УМО маю жо 0 Он, 136. | СОЗ3З3 5 МІ. ОСООКРООРРКИ ЇЇ БМУАЗТАЕБСІРОВЕЗОаБО5ОТОЕТІ ТІОБІ.
ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ БІК
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА
РООСВІ КУ МСОСУЛМТУТОЕРТУАВСОСЕКОа ВМТ МТ ОТ5Т5ТАУМ
ЕІВМ АВМОСТАУУУСАВМУ ЗУ Бра У МЕ УМО 137. | 2033 5 СЕМ зассо5асаабзасоа5БОІММТО5РОБІ ТУМ5І СЕВТТІМСК
ЗОБМІ О55КМКМ5І АМУООКРИООРРКИЇЇ 56М/АЗБТАЕБИСЇІРО
ВЕЗаБаватовті ТОБІ ОРЕОБАТУУСООЗАНЕРІТЕСОСТ
ВІ ЕІК
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА - МЕІ55І АВБООТАМУУСАВМ МУ ЗОСУУУУ Ер УМ вот маю мо 0 Он, 145. | 033 6 МІ. ОСООКРООРРКИ ЇЇ БМУАЗТАЕБСІРОВЕЗОаБО5ОТОЕТІ ТІОБІ.
ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ БІК
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА
РООСВІ КУ МСОСУЛМТУТОЕРТУАВСОСЕКОа ВМТ МТ5ОТ5Т5ТАУ 146. | СОЗ3З3 6 СЕМ звасв,ас5,асвавБавааБОЇММТО5РОБІ ТУБІ СЕВТТІМСК
ЗБОБМІ О5ЗКМКМ5І АМУООКРИООРРКИІЇ ЗУМУАЗТВЕЗИЇР
РАЕЗабзаватовтІ ТОБІ ОРЕОБАТУУСООЗАНЕРІТЕСОС
ТВ ЕК
ЗЕО
ІО Опис ПОСЛІДОВНІСТЬ
МО:
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА 153. | СО33 7 УН РОВІ ЕМ/МОУММТУТОЕТМУАОКЕРОСАМТЕТОТ5Т5ТАУМ
І - ЕГАМІ КБЬОТАМУМСАВМУ ЗМУ ВОСУУУМЕрУма,адаттУтУ5
РІММТО5РОБМТУ5І СЕВТТІМСКОЗОБМІ О5ЗТМКМ5І Ам У 154. |С033 7 МІ. ОСООКРООРРКИ ЇЇ БМУАЗТАЕБСІРОВЕЗОаБО5ОТОЕТІ ТІОБІ.
ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ ПІК
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА
РОВІ ЕМ/МОУММТУТОЕТМУАОКЕРОСАМТЕТОТ5Т5ТАУМ
ЕГАМІ КБЬОТАМУМСАВМУ ЗМУ ВОСУУУМЕрУма,адаттУтУ5 155. 2033 7 СЕМ зассо5асаабзасоа5БОІММТО5РОБМТМУ5І СЕВТТІМСК
ЗБОБМІ 0551 МКМ5І АМУООКРИОРРКИ ЇЇ ЗМУАЗТВЕЗИЇР
РАЕЗабзаватовтІ ТОБ5БІ ОоРЕОБАТУУСООЗАНЕРІТЕСОС
ТВІ ІК
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА 162. ЇСсОз3 8 УН РОВІ ЕМ/МОУММТУТОЕТМУАОКЕРОСАМТЕТОТ5Т5ТАУМ
І - ЕГАМІ КБЬОТАМУМСАВМУ ЗМУ ВОСУУУМЕрУма,адаттУтУ5 5
РІММТО5РОБІ 5У5І СЕВТТІМСКОЗОБМІ О5ЗТМКМ5І Ам У 163. | С033 8 МІ. ОСООКРООРРКИ ЇЇ БМУАЗТАЕБСІРОВЕЗОаБО5ОТОЕТІ ТІОБІ.
ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ БІК
ОМОГ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУ ТЕТ, ММ УКОА
РОВІ ЕМ/МОУММТУТОЕТМУАОКЕРОСАМТЕТОТ5Т5ТАУМ
ЕГАМІ КБЬОТАМУМСАВМУ ЗМУ ВОСУУУМЕрУма,адаттУтУ5 164. | 033 8 СЕМ зассо5асаабзасоа5БОІММТО5РОБІ 5М5І СЕВТТІМСК
ЗОБМІ О55ТМКМ5І А МООКРООРРКИЇЇ БУХАЗТАЕБИЇІРО
ВЕЗаБаватовті ТОБІ ОРЕОБАТУУСООЗАНЕРІТЕСОСТ
ВІ ЕІК
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА 171. Їсоз3 9 УН РОВІ ЕМ/МОУЛМТУТОЕРТУАОКЕРОСАУМТМТТОТ5Т5ТАУ
І - МЕІВМІ АБО ТАУУМСАВМУ ЗМУ УУМЕрУмараттМтУ 55
РІММТО5РОБІ ТУ5І СЕВТТІМСКОБОБМІ О55ММКМ5І АМ/ У 172. | С033 9 МІ. ОСООКРООРРКИ ЇЇ БМУАЗТАЕБСІРОВЕЗОаБО5ОТОЕТІ Тра.
ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ БІК
ОМОІ МОБОАЕУККРОЕБУКУЗСКАБОУТЕТММаММУУУКОА
РОВІ ЕМ/МОУЛМТУТОЕРТУАОКЕРОСАУМТМТТОТ5Т5ТАУ
МЕІВМІ АБО ТАУУМСАВМУ ЗМУ УУМЕрУМмаосвттУтУ 173. | 2033 9 СЕМ звасв,ас5,асвавБавааБОЇММТО5РОБІ ТУБІ СЕВТТІМСК
ЗБОБМІ О5ЗММКМ5І АМУМООКРООРРКИ І ЗБМАЗТАЕЗИЇІР
РАЕЗабзаватовтІі ТІО ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРОСОС
ТВІ ЕІК
ЗЕ
ІО Опис ПОСЛІДОВНІСТЬ
МО:
РІОГТО5РАБІ АМ5І авОВАТІЗСКАЗОЗУЮрУрИарвбімі мимо
ІРООРРКИ ІМОАБМІ М5СОІРРАЕБОаЗавБатовтІ МІНРМЕКМО
ААТУНСООЗТЕОРУТРОСИатКІ ЕІКСОССКЬЗОСООСБОС,Саа
ОМО! ООБИаАЕЇ МАРОЗБУКІЗСКАБамАБЄЗБУМ ММ КО
РООСІ ЕУММІСОС М РОСИаОЮТМУМОаКеЕКаИКАТІ ТАСЕЗ555ТАУМ біспецифічна ОЇ 55І АБЕОБАМУЕСАКВЕТТ ТУ КУУУАМО УМ ССОСТТМТМ 174. | 6019 молекула звБациааБОІКІ ОО5САБЇ АВРОАБУКМЗСКТахУтТЕтНУТМ
НУМУУКОАРООСІ ЕУМаМІМРОКОаУТМУМОКЕКОКАТІ ТОК
ЗБТАУМОЇ 551 ТЗЕО5БАМУУСАВУМОВОоНМСІ ОМ СОСТІ т
У5Б5МЕ,в,азаавБа,аЗаавасМОпІО! ТОВРАІМ5АБРОЕКМТ
МТСВАББЗЗУБУМММ МООКБатЗРКАУМІМОТ5КМАБаМРУВ
ЕБаБабБат5уУві ТІЗЗЄМЕАЕСААТУУСООМ/55МРІ ТЕСАСТ
КГЕКНННННН
ОМОЇ МОБСАЕМККРОЕБУКУЗСКАБИаТМТЕТММамММУМУкКОА
РООСІ ЕМ/МСУМІМТУТаЕРТМАЮКЕОСАМТМТТОТ5Т5ТАУМ
ЕІВМІ аСяОО тТАУУМСАНМУ ЗМ ОС У МУ воатеУТМ засвава5асаавБасаа5рІММТО5РОБІ ТМ5І аЕНТТІМСКО 5ОБМІ 055 МКМ5І Ам МООКРООРРКИ ЇЇ 5БУХАВБТВЕБИЇІРО
ВЕБОаЗаватовЕтІ ТІОБРОРЕОБАТУМСОО5БАНЕРІТРОаСИОТ
ВГЕІКБасаавЕМОЇ МЕЗО СОЇ МОРОСБІ КІ БСААБИаЕТЕМ
КУАММУМУУКОАРОаКаї ЕУМУМАВІВНЗКУМММАТУМАОБМКОВЕТ
ІЗАВООБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНОамМЕеамМОмМІЗУМА участі митив5аса,аа5асаавБаавсавотумМТОЕРБІ ТМ
БРОСТМТІ ТСО55ТаАМТ5амМиРМММООКРОаОАРНСОГ СаИТт
КЕР АРСОТРАНЕБОБІ І ЧСКААЇ ТІ БИМОРЕОЕАЕМУУСМІ МУ біспецифічна | МЕУИМЕаСсССОИТтТКІ ТМ РОЯВИСЗБАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕК 175. | 6033 2 молекула-пА | А МПА ГАОМІ ООСРЕРЕОНМУКІ УМЕМТЕРАКТОМАОЕБАЕМС в ОК5ІНТІ ЕООКІ СТМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕНМЕСРЕЇ.
ОНКООМРМІ РВ МАРЕМОММСТАЄНОМЕЕТРЕЇ ККУ МЕІАНВ
НРУЕМАРЕЇЇ ЕРАКАУКААЕТЕССОААОКААСІЇЇ РКІ СОБІ НО
ЕСКАБЗББАКОНІ КСАБІ ОКЕСЕНКАЕКАУМ АМАНВІ БОВЕРКАЕЕ
АЕМ5КІ МТОІЇ ТКУНТЕССНОа І І ЕСАООВАВІ АКМІСЕМОЮ5І
З5КІ КЕССЕКРІ І ЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАОВІ РОЇ ААСЕМЕБК
РМСКМУАЕАКОМРЕЇ ЯМРЕІ МЕМАВАНРОУБУМІ І І ВІ АКТУЕТ
ТГЕКССАААОРНЕСХАКМЕОСЕРКРІ МЕЕРОМИКОМСЕЇ ГЕО
І сЕУКЕРОМАТ УВУТККУРОМОТРТІ МЕМЗА М СсКУИа5КССК
НРЕАКАМРСАЕОМІ 5ММІ МОЇ СМІ НЕКТРИЗБОВМУТКССТЕБІ
ММААРСЕБЗАГЕМОЕТУМРКЕЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕНОЇК
КОТА МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММОСБААЕМЕКССКАВСОКЕТ
СЕАЕЕСККІ МААБОААГ СІ ЮУНННННН
ЗЕ
ІО Опис ПОСЛІДОВНІСТЬ
МО:
ОМОЇ МЕБ СОЇ МКРОСБІ ВІ БСААБОЕТЕ5БОМУМТУММІВОАР
СКаИгеЕмМІ 5МмІ555автТІММАрБУКОаВЕТІВВОМАКМІ БІ ОММ
ЗІ ВАЕОТАУУУСАНКОВМЗНЕОУМСвОСсТІ Ути5БОСОа5аа ссавасай5О0ІОмМтТО5РББУБАБМИаОрВМТІТСВАБОСІМТМІ.
АМУООКРОКАРКЦИ ІМаАБаї оОБЕИМРОНЕБИаБавБатонті ТІ
ЗБ ОРЕОБАТУУСООАКОЕРАТРООСаТКМЕІКЗвапаБЕМО
Ї МЕЗО МОРОСБІ КІ БСААБОЄТЕМКМАМММ М ВОАРОК
СГЕМУМАВІНЗЕКУМММАТУМАВЗУКОВЕТІЗАООБКМТАМІ ОМ
ММ КТЕОТАМУУУСУАНОамМмЕамМмомі УМА СОСТІ УтТУЗВЗаА асвБасао5аайаабвОГММТОЕРБІ ТМ5РОСТМТІ ТСОа55тТ
САМТЗаМУРММУМООКРИОаОСОАРВОС ПСО ТКЕРІ АРаТРАНЕбО5
ГП аСОСКААЇ ТІ БОМОРЕОЕАЕМУСМІ МУЗМАММвгасаТткі тм біспецифічна | РОСООСБОАНКОЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІ ТАБАОМІ ОСС 176. | М5 4 молекула-нА! | РЕОНУКІ ММЕМТЕРЕАКТОМАВЕБАЕМСОКОБІ НТІ ЕС ОКІ СТУ в АТІ ВЕТУСЕМАЮССАКОЕРЕВАВМЕСНЕІ ОНКООМРМІ РА МАР
ЕМОММСТАЕНОМЕЕТРЕЇ ККУЇ МЕІАКВНРУЄЕМАРЕЇІЇ ЕБАКВУ
КААЕТЕССОААОКААСІ І РКІ ОБ АРЕСКАБЗАКОНІ КСАБІ.
ОКЕРСЕВАЕКАМАМАНІ ЗОНКЕРКАЕРАЕМ5КІ МТОІ ТКМНТЕС
СНарі ЕСАООВАОІ АКМІСЕМОЮ5ІЗОКІ КЕССЕКРІ І ЕКЗН
СІАЕМЕМОЕМРАЮВІ РБІ ААДОЕРЕМЕБКОМСКМУАЕАКОМРБІ ЯМЕ
І МФМЕМАВАНРОМБУМЦИ ТІ ВІ АКТУЄТТІ ЕКССАААОРНЕСХАК
МЕОЕРКРІ МЕЕРОМИКОМСЕЇ ГЕО ЗЕМКЕОМАГ МАУТККМ
РОМ5ТРТІ МЕМБЕМ ОКМаЗКССКНРЕАКАМРСАЕОМІ 5ММ
ГМО СМІ НЕКТРИБОВУТКОССТЕБІ ММА АРСЕБАЇ ЕМОЕТУМ
РКЕЕРМАЕТЕТЕНАПВІСТІ ЗЕКЕНОЇККОТАЇ МЕІЇ УКНКРКАТК
ЕОЇ КАММОСРГААЕРЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОАХА г агомнннннн
ОМОЇ МОБСАЕМККРИаАБУКУЗСКАБИаМТЕТЕМТІНМУМУНОАН
СОБІ ЕМ МОИааТтмеРММатРММоОкЕКаТнкмМтІМОТ5А5БТАУМЕЇ.
В5І ВБЕОТАМУУСАВВНІАМаУОсєЕСНАМО УМ СхОСТІ МТУ асавБасса5ацасйоОММтТОТРЕБІРМИТРИЕРАБІБЗСКОО
ОБ У5БАМОКММІ АММООКРИаОБРКІ МУ АЗТАЕБОМРОВ біспецифічна ЕБОаБабБОаИтОЕТІ КІЗАМЕАЕО Ма У УСООМУЕБУРІ ТЕСОЗИТК 177. | ЕАРа молекула МЕІКЗаССИаСОБЕМОЇ МЕБИ СИ МОРООБІ КІ БСААБИаєТтТЕМК
ХАМММ/УВОАРИОаКИаї ЕММАВІНЗЕКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІ
ЗНАООБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУАНОамМЕаТмМ5мІВУМА участі митив5аса,аа5асаавБаавсавотумМТОЕРБІ ТМ
БРОСТМТІ ТСО55ТаАМТ5амМиРМММООКРОаОАРНСОГ СаИТт
КЕР АРСОТРАНЕБОБІ І ЧСКААЇ ТІ БИМОРЕОЕАЕМУУСМІ МУ
МАМ УвгСсааТтк тМІ НННННН
ЕМОЇ МЕЗО СОЇ МОРОСБІ ВІ БСААБаЕТЕМЗУАММУМУУВОА
РОаКаГЕММАВІНЗКУММУАТУМАрЗУКаВЕТІБАВОЗКМТАХУ
ГОММ5І КТЕОТАМУУСУВНаМЕаМЗУМБУМАУМ СОСТІ МТ 179. | 124 СЕМ Уу5зБасасва,саа5асвсавОГТММТОЕРБІ ТУ5РОСТМТІ ТО
С55ТаАУТ5амУиРМММООКРИОИОАРВОИ ІССТКРІ АРСТРАВ
ЕБОБІ І ЧОКААЇІ ТІ БОМОРЕОЕАЕМУУСМІ МУ5МАММБаа,аТат
КІ ТМ.
ЗЕ
ІО Опис ПОСЛІДОВНІСТЬ
МО:
ОМОЇ МОБСАЕМККРОЕБУКУЗСКАБИаТМТЕТММамММУМУкКОА
РООСІ ЕМ/МСУМІМТУТаЕРТМАЮКЕОСАМТМТТОТ5Т5ТАУМ
ЕІВМІ аСяОО тТАУУМСАНМУ ЗМ ОС У МУ воатеУТМ засвава5асаавБасаа5рІММТО5РОБІ ТМ5І аЕНТТІМСКО 5ОБМІ 055 МКМ5І Ам МООКРООРРКИ ЇЇ 5БУХАВБТВЕБИЇІРО
ВЕБОаЗаватовЕтІ ТІОБРОРЕОБАТУМСОО5БАНЕРІТРОаСИОТ
ВГЕІКБасаавЕМОЇ МЕЗО СОЇ МОРОСБІ КІ БСААБИаЕТЕМ
КУАММУМУУКОАРОаКаї ЕУМУМАВІВНЗКУМММАТУМАОБМКОВЕТ
ІЗАВООБКМТАМІ ОМММІ КТЕОТАУУУСУВНОамМЕеамМОмМІЗУМА участі митив5аса,аа5асаавБаавсавотумМТОЕРБІ ТМ
Конструкт БРОСТМТІ ТСО55ТаАМТ5аИмМмуиРММИМООКРОаОАРНИОГ І, антитіла біспецифічна КЕР АРСОТРАНЕБОБІ І ЧСКААЇ ТІ БИМОРЕОЕАЕМУУСМІ МУ 180. | СО33-5сЕс молекула НІ Е чАМмУвгасаткі тм авсаОКТНТсСРРСРАРЕЇІЇ СОаРБМЕЇ Е
ВіТЕ РРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕММ УМрИаМЕМ
СО33 2-5сЕс НМІАКТКРСЕЕОМавтУвсСУ5МІ ТМ НОМ МОКЕУКСКМУ5М
КА РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОММУТІ РРОВНЕЕМТКМОМ5І ТС.
УКагУРБОІАМЕМЖМ ЕЄМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОРОБЕРІ УБКІ.
ТУОКБАУМООСММЕЗСВУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І БРОКОСО аввгассвазассавзасасаЗзаса,вЗааааЗоОКктТнтТоСРРОСРА
РЕП ааРБМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕМ
КЕММУУУрамМЕМНМАКТКРСЕєОУСаЗТУАСУБМІ ТМ НОМУ
І МаКЕМКСКМ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАВЕРОМУТІ РРОВЕ
ЕМТКМОМ5І ТСІ УКОЕУРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ. рораввЕгвіІ мк ГМОКЗАМООСММЕЗСВ5УМНЕАІ НМНУТО
КБІ 5І РОК
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ БаЕ5І ММАНМОаМ5УЛАВОР
РОКСІ ЕМ АНІЕЄЄМОЕКВУ БТІ КУА! ТІБКОБОЗКТОММІ ТМТ 181. Кк СЕУ ММОРМОТАТУУСАНІ МО МабБОамММаБЕрууциоатІімтУвБа
І асвБасаво5аавааБОЮМТО5РББІ ЗАБМИаОВМТІТСВА5
ОСІВМОЇ СМ МООКРОКАРКВІ ІМААБТІ ОБОМРОНЕбО5О5
СТЕЕТСТІЗБІ ОРЕОРАТУМУСІ ОНМОМРІ ТЕаСИаТКкКМЕїК
ОМТІ КЕБОРТІ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ БаЕ5І ММАНМОаМ5УЛАВОР
РОКСІ ЕМ АНІЕЄЄМОЕКВУ БТІ КУА! ТІБКОБОЗКТОММІ ТМТ
ММОРМОТАТУУСАНІ МО МабБОамММаБЕрууцоаті мтувба асвБасаво5аавааБОЮМТО5РББІ ЗАБМИаОВМТІТСВА5
ОСІВМОЇ СМ МООКРОКАРКАЇ ІМААБТІ ОБОМРОНЕЗОа5О5
СТЕЕТІ ТІББІ ОРЕОБАТУМСІ ОНМОМРІ ТЕЯСИаИткМБІКаа
СИавЕМОЇ МЕЗО МОРОСБІ КІ БСААБИаЕТЕМКУАМІММУ М
ВОАРОаКаї! ЕМ/МАВІНЗКУММУАТУМАОБУМКОВЕТІЗАрОБКМ
ТАМ ОМММІ КТЕОТАМУУУСУМАНОаТмМЕаМЗМІЗУМАММУСОСТІ.
Конструкт мтувБОСОСОсЗОасСааааааВОГММТОЕРБІ ТМ5РОСТМТІ. антитіла | | тСа55ТаАМТ5амМмиРМУМООКРИаСАРВС ІССТКЕІ АРСТР 182. | ЕІ Т3-5сЕс біспецифічна |АВЕ5О5І І СОКААЇ ТІ ЗХ0МОРЕВЕАЕУМСМІ М У5МАМУМвса
І вВітЕ молекула НЕ | ТК ТМ СС ОКТНТСРРОРАРЕЇІЇ СОРБОМБІ ЕРРКРКОТІ.
ЕІ 1-5сЕс МІБАТРЕМТСУММОМЗ5НЕОРЕМКЕММУ УМВИМЕМНМАКТКРС
ЕЕОХОа5ТУВСУБМІ ТМ НОМ МЕОКЕМУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕК
ТІЗКАКООРНАКЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ ТСІ МКаЕМРБО
ІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ УК ТМОКВАМ
ОООСММЕЗБСВУМНЕАЇ НЯНУТОКОВІ 5І ЗРОКОСЬОССЗвСИа сасаБасосоа5аса,ввасаавокКтТнНтТоРРОРАРЕЇ ЇЇ ааРБ
МЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕМКЕММУ У ДСС
МЕМНМАКТКРСЕЄОМавТУАСМ5МІ ТМІ НОЮУМ/ЛІ МОКЕУКСК
М5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5БІ.
ТС УКаЕМРБОІАМЕЖМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЕРБІ М
ЗКІ ТМОКЗАМОСаММЕ5С5УМНЕАІ НМНУТОКОІ 5І РОК
ЗЕ
ІО Опис ПОСЛІДОВНІСТЬ
МО:
ОМТІ КЕБОРАЇ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ БаБ5І ММАВНМАМ5ЗУМВОР
РОКСІ ЕМ АНІЕЄЄМОЕКВУ БТІ КОВІ ТІЗКОТЗКБОММІ ТМТ
183. Кк? СЕУ ММОРЕОТАТУУСАВІМОМСаТОаМмУагЕрума,оси мтУивБаа
І вавасса5асасйВБоОюмМтТО5РББІБАБМИарАМТІТСВАбО
СТАМОЇГ АМ/МООКРОКАРКВІ ІМААББОІ ОБОУМРОЗНЕЗОБОбОа
ТЕЕТІ ТІЗБІ ОРЕОБАТУМСІ ОНМЗУРІ ТЕРЯСаТткМЕїКк
ОМТІ КЕБОРАЇ МКРТЕТІ ТІ ТСТІ БаБ5І ММАВНМАМ5ЗУМВОР
РОКСІ ЕМ АНІЕЄЄМОЕКВУ БТІ КОВІ ТІЗКОТЗКБОММІ ТМТ
ММОРЕОТАТУУСАВІМОМСаТОаМмУагЕрума,оси мтУивБаа вавасса5асвасйВБоОюмМтТО5РББІЗАБМарАМТІТСВАБО
СТАМОЇГ АМ/МООКРОКАРКВІ ІМААББОІ ОБОУМРОЗНЕЗОБОбОа
ТЕЕТІ ТІЗБ ОРЕОБАТУМСІ ОНМ5УРІ ТРЯСаТКкМБІКЗООСОа
С5ЕМОЇ МЕБ СС МОРОСБІ КІ БСААБОЕТЕМКУАММУМ У
ОСОАРОКаОаЇ ЕМ/МАВІВЗКУМММАТУМАВЗУКОНЕТІЗАООБКМТ
АХ ОМММІ КТЕОТАМУУСУ АННИ МЕеа МОУ ЗУМАУМСОСТІ М
Конструкт ту5Басаа5ассавасааоОГММТОЕРБІ ТМ5РОС,ТМТІ Т антитіла СсОаББЗТаАМТ5аМуУРМУМООКРИаОАРКСПІССТКРЕІ АРИТРА 184. | ЕІ Т3-5СЕс біспецифічна | ВЕБО5ІИ ЇЇ СОКААІ ТІ БОМОРЕВБЕАЕМУСМІ МУУЗМАММУвгса
І вВітЕ молекула НЕ | ТК ТМ СС ОКТНТСРРОРАРЕЇІЇ СОРБОМБІ ЕРРКРКОТІ.
ЕІ 2-сЕс МІБАТРЕМТСУММОМЗ5НЕОРЕМКЕММУ УМВИМЕМНМАКТКРС
ЕЕОХОа5ТУВСУБМІ ТМ НОМ МОКЕМУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕК
ТІЗКАКООРНАКЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ ТСІ МКаЕМРБО
ІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ УК ТМОКВАМ
ОООСММЕЗБСВУМНЕАЇ НЯНУТОКОВІ 5І ЗРОКОСЬОССЗвСИа сасаБасосоа5аса,ввасаавокКтТнНтТоРРОРАРЕЇ ЇЇ ааРБ
МЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕМКЕММУ У ДСС
МЕМНМАКТКРСЕЄОМавТУАСМ5МІ ТМІ НОЮУМ/ЛІ МОКЕУКСК
М5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ.
ТС УКаЕМРБОІАМЕЖМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЕРБІ М
ЗКІ ТМОКЗАМОСаММЕ5С5УМНЕАІ НМНУТОКОІ 5І РОК
ОМОЇ МОБСАЕМККРИаАБУКУЗСКАБИаМТЕТМНІНМУУВОАР
СОСГЕМУМаТмІМРУРЕОУНАУМЕКЕОСВАТМТ5ОТ5Т5ТУУМ 185. | ВСІ СЕУ ЕГ55І ВАБЕОТАМУУСАНООСУУВОТОМІ ОМУСОСТІ МТУ55а
І асвБасаво5аавааВБОЮМТО5РББІ АБМИаОВМТІТСОАБ
ОБІБММІ МУ МООКРОКАРКІ І ІИУТЗВІ НТаМРОВЕЗОБИаБа
ТОЕТЕТІЗБІ ЕРЕОІАТУУСООСМТІ РМ ТРИ, СИткКіІ БІК
ЗЕ
ІО Опис ПОСЛІДОВНІСТЬ
МО:
ОМОЇ МОБСАЕМККРИаАБУКУЗСКАБИаМТЕТМНІНМУУВОАР
СОСГЕМУМаТмІМРУРЕОУНАУМЕКЕОСВАТМТ5ОТ5Т5ТУУМ
ЕГ55І ВАБЕОТАМУУСАНООСУУВОТОМІ ОМУСОСТІ МТУ55а асвБасаво5аавааВБОЮМТО5РББІ АБМИаОВМТІТСОАБ
ОБІБММІ МУ МООКРОКАРКІ І ІИУТЗВІ НТаМРОВЕЗОБИаБа
ТОЕТЕТІЗ5БІ ЕРЕОІАТУУСООСМТІ РУТРаСаткіІ ЕІКЗОС,СИ
С5ЕМОЇ МЕБ СС МОРОСБІ КІ БСААБОЕТЕМКУАММУМ У
ОСОАРОКаОаЇ ЕМ МАВІВЗКУМММАТУМАВЗУКОНЕТІЗАООБКМТ
АХ ОМММІ КТЕОТАМУУСУ АННИ МЕеа МОУ ЗУМАУМУСОСТІ М
Конструкт ту5Басаа5ассавасааоОГММТОЕРБІ ТМ5РОС,ТМТІ Т антитіла | | СсОаББЗТаАМТ5аМуУРМУМООКРИаОАРКСПІССТКРЕІ АРИТРА 186. | ВСМА-5сЕс біспецифічна | ВЕБО5ІИ ЇЇ СОКААІ ТІ БОМОРЕВБЕАЕМУСМІ МУУЗМАММУвгса
І ВІТЕ 1 молекула НЕ | ТК ТМ СС ОКТНТСРРОРАРЕЇІЇ СОРБОМБІ ЕРРКРКОТІ.
ВСІ -5сЕс МІБАТРЕМТСУММОМЗ5НЕОРЕМКЕММУ УМВИМЕМНМАКТКРС
ЕЕОХОа5ТУВСУБМІ ТМ НОМ МЕОКЕМУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕК
ТІЗКАКООРНАКЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ ТСІ МКаЕМРБО
ІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ УК ТМОКВАМ
ОООСММЕЗБСВУМНЕАЇ НЯНУТОКОВІ 5І ЗРОКОСЬОССЗвСИа сасаБасосоа5аса,ввасаавокКтТнНтТоРРОРАРЕЇ ЇЇ ааРБ
МЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕМКЕММУ У ДСС
МЕМНМАКТКРСЕЄОМавТУАСМ5МІ ТМІ НОЮУМ/ЛІ МОКЕУКСК
М5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ.
ТС УКаЕМРБОІАМЕЖМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЕРБІ М
ЗКІ ТМОКЗАМОСаММЕ5С5УМНЕАІ НМНУТОКОІ 5І РОК
ОМОЇ МОБСАЕМККРИаАБУКУЗСКАБИаМТЕТМНІНМУУВОАР
СОСГЕМУМОМІМРУРОМНАУМЕКЕОСВАТМТ5ОТ5Т5ТУУМ 187. | ВС СЕУ ЕГ55І ВАБЕОТАМУУСАНООСУУВОТОМІ ОМУСОСТІ МТУ55а
І асвБасаво5аавааВБОЮМТО5РББІ АБМИаОВМТІТСОАБ
ОБІБММІ МУ МООКРОКАРКІ І ІИУТЗВІ НТаМРОВЕЗОБИаБа
ТОЕТЕТІЗ5І ЕРЕОІАТУУСОССМТІ РМ ТЕСОСТКІ ЕК
ОМОЇ МОБСАЕМККРОАБУКУВСКАБОМТЕТМНІНМУУВОАР
СОСГЕМУМОМІМРУРОМНАУМЕКЕОСВАТМТ5ОТ5Т5ТМУМ
ЕГ55І ВАБЕОТАМУУСАНООСУУВОТОМІ ОМУСОСТІ МТУ55а асвБасаво5аавааВБОЮМТО5РББІ АБМИаОВМТІТСОАБ
ОБІБММІ МУ МООКРОКАРКІ І ІИУТЗВІ НТаМРОВЕЗОБИаБа
ТОЕТЕТІЗ5І ЕРЕОІАТУУСООСМТІ РУ ТЕСОСТКІ ЕІКЗОСО
С5ЕМОЇ МЕБ СС МОРОСБІ КІ БСААБОЕТЕМКМАММУММ У
ОСОАРОКаОаЇ ЕМ/МАВІВЗКУМММАТУМАВЗУКОНЕТІЗАООБКМТ
АХ ОМММІ КТЕОТАМУУСУ АННИ МЕеа МОУ ЗУМАУМУСОСТІ М
Конструкт ту5Басаа5ассавасааоОГММТОЕРБІ ТМ5РОС,ТМТІ Т антитіла | | СсОаББЗТаАМТ5аМуУРМУМООКРИаОАРКСПІССТКРЕІ АРИТРА 188. | ВСМА-5сЕс біспецифічна | ВЕБО5ІИ ЇЇ СОКААІ ТІ БОМОРЕВБЕАЕМУСМІ МУУЗМАММУвгса
І ВіТЕ 2 молекула НЕ | ТК ТМ СС ОКТНТСРРОРАРЕЇЇ СОРБОМРБІЇ ЕРРКРКОТІ.
ВС2-есЕс МІБАТРЕМТСУММОМЗ5НЕОРЕМКЕММУ УМВИМЕМНМАКТКРС
ЕЕОХОа5ТУВСУБМІ ТМ НОМ МЕОКЕМУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕК
ТІЗКАКООРНАКЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ ТСІ МКаЕМРБО
ІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ УК ТМОКВАМ
ОООСММЕЗБСВУМНЕАЇ НЯНУТОКОВІ 5І ЗРОКОСЬОССЗвСИа сасаБасосоа5аса,ввасаавокКтТнНтТоРРОРАРЕЇ ЇЇ ааРБ
МЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕМКЕММУ У ДСС
МЕМНМАКТКРСЕЄОМавТУАСМ5МІ ТМІ НОЮУМ/ЛІ МОКЕУКСК
М5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ.
ТС УКаЕМРБОІАМЕЖМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЕРБІ М
ЗКІ ТМОКЗАМОСаММЕ5С5УМНЕАІ НМНУТОКОІ 5І РОК
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 АМСЕМ БЕБЕАВСН (МОМІСН) СМВН
АмсЕМ ІМС. «1205 ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЯКА МІСТИТЬ КОНнНСТРУКТИ БІСПЕЦИФІЧНИХ
АНТИТІЛ
«1305 АМОС15602РСТ «1605 188 «1705 РАТЕМТІМ ВЕРСІЇ 3.5 «2105 1 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 1
СЬХ 5БЕВ БЕВ ТНВ бІУ АгА МАІ ТНЕ БЕВ СОІУ ТУувВ ТУув Рво АБ 1 5 10 «2105 2 «2115 7 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 2 сьух ТнНВ ГПУу5 РНЕ ГО АгА РЕОо 1 5 «2105 З «2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 З
АгА ТЕО Тер ТУВБ 5ЕВ А5М Аво ТеР УА, 1 5 «2105 4 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 4
ТїЕ ТУВ АГА МЕТ Ав 1 5 «21055 «2115 19 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 5
Авс ТІЕ Авс о 5БЕВ МПуУ5 ТУув А5мМ Ам ТУВ АгТА ТНнНЕ ТУВ ТУВ АГА А5Р БЕВ 1 5 10 15
УА ТУ ЕВ
«2105 6 60 «2115 14 «2125 БіІлОокК
«2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 6
НІ5 су А5М РНЕ Спу АБ5М БЕВ ТУВ МАї БЕВ РНЕ РНЕ АтА ТУВ 1 5 10 «2105 7 «2115 125 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 7 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ АБ5М ТІ ТУВ
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 20 АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 БЕВ Авс РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ Авс АбБР Абе ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 25 85 90 95
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ МАї бБЕВ РНЕ РНЕ 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ сСпу ТнНвВ ГК МА ОТНЕ МА БЕВ ЕВ 115 120 125 30 «2105 8 «2115 109 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 35 «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 8 см ТНнВ МА МАІ ТНЕ СІМ бі) РО БЕВ ГО ТНВ МАЇ БЕВ РВО СТУ СТУ 1 5 10 15
Тнв МА ОТнНВ ПО ТНЕ Суб СТУ 5БЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ СТУ 40 20 25 30
Тув ТУв Рво А5М ТЕР МА СІМ СІМ ПУу5 Рво бу СІМ АгА Рво Аво СУ 35 40 45
ТЕО ТТ Су бу ТНЕ ПУу5 РНЕ ГЕО АтТА Рво сту ТнНЕ РвОо АгА Авс РнНЕ 50 55 бо 45 ЗЕВ СУ ЗЕВ МЕ ГЕО бу СУ ГУ5 АтТА АГА ГЕО ТНВ ГЕО 5БЕВ СГУ МАЇ, 65 70 75 80 сьм Рво сі) АбБР обі) АгА Сі) ТУВв ТУВ Суб АгТА ГЕО ТЕР ТУВ ЕВ Ав 85 90 95
Авс ТВЕР ОМА РНЕ СтіУу Су бу ТНЕ МПУ5 ПЕО ТНВ ОМА ТЕО 50 100 105 «2105 39 «2115 249 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ 55 «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 9 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15 10) ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ АБ5М ТІ ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 50 55 бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 БЕВ Авс РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ Авс АбБР Абе ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ МАї бБЕВ РНЕ РНЕ 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 115 120 125
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 130 135 140
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 145 150 155 160
Тнв Су5 СУ ЕВ БЕВ ТНВ СІУ АгА МАІ ТНВ БЕВ су ТУув ТУув Рвро АБ 165 170 175
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ПУу5 Рво сту СІМ АгА РЕво Авс СТУ ГЕО ТІЕ СТУ СТУ 180 185 190
Тнв ГПУу5 РНЕ МЕ) АГА Рво сІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 195 200 205
ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 210 215 220 сь АгА Сі) ТУВв ТУвВ Суб АГА ГЕО ТЕР ТУВ 5БЕВ Аб5М Авс ТВЕР МАГ РНЕ 225 230 235 240 сь сту сру ТнНв ГУ5 ГЕО ТНВ МА ГЕО 245 «2105 10 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 10
СЬХ 5БЕВ БЕВ ТНВ бІУ АгА МАІ ТНЕ БЕВ СОІУ ТУувВ ТУув Рво АБ 1 5 10 «2105 11 «2115 7 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 11
Сьх Тнв ГПу5 РнЕ ГК АГА РвВОо 1 5 «2105 12 «2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 12
АгА ТЕО Тер ТУВБ 5ЕВ А5М Аво ТеР УА, 1 5 «2105 13 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ 60 «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД
«4005 13
Тх5 ТУВ АГА МЕТ АБ 1 5 «2105 14 «2115 19 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 14
Авс ТІЕ Авс о 5БЕВ МПуУ5 ТУув А5мМ Ам ТУВ АгТА ТНнНЕ ТУВ ТУВ АГА А5Р БЕВ 1 5 10 15
УА ГУБ АР
«2105 15 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 15
НІ5 су А5М РНЕ Спу АБ5М БЕВ ТУВ ТІЕ БЕВ ТУВ ТВЕР АтТА ТУВ 1 5 10 «2105 16 «2115 125 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 16 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М ПУ5 ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 50 55 бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 АБ5Р Авс РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ Авс АбБР Абе ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ІТЕ бБЕВ ТУВ Тер 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ сСпу ТнНвВ ГК МА ОТНЕ МА БЕВ ЕВ 115 120 125 «2105 17 «2115 109 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 17 см ТНнВ МА МАІ ТНЕ СІМ бі) РО БЕВ ГО ТНВ МАЇ БЕВ РВО СТУ СТУ 1 5 10 15
Тнв МА ОТнНВ ПО ТНЕ Суб СТУ 5БЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ СТУ 20 25 30
Тув ТУв Рво А5М ТЕР МА СІМ СІМ ПУу5 Рво бу СІМ АгА Рво Аво СУ 35 40 45 10) ТЕО ТТ Су бу ТНЕ ПУу5 РНЕ ГЕО АтТА Рво сту ТнНЕ РвОо АгА Авс РнНЕ 50 55 бо
ЗЕВ СУ ЗЕВ МЕ ГЕО бу СУ ГУ5 АтТА АГА ГЕО ТНВ ГЕО 5БЕВ СГУ МАЇ, 65 70 75 80 сьм Рво сі) АбБР обі) АгА Сі) ТУВв ТУВ Суб АгТА ГЕО ТЕР ТУВ ЕВ Ав 85 90 95
Авс ТВЕР ОМА РНЕ СтіУу Су бу ТНЕ МПУ5 ПЕО ТНВ ОМА ТЕО 100 105 «2105 18 «2115 249 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 18 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М ПУ5 ТУВ
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 20 АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 АБ5Р Авс РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ Авс АбБР Абе ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 25 85 90 95
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ІТЕ бБЕВ ТУВ Тер 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 115 120 125 0) СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 130 135 140
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 145 150 155 160
Тнв Су5 СУ ЕВ БЕВ ТНВ СІУ АгА МАІ ТНВ БЕВ су ТУув ТУув Рвро АБ 35 165 170 175
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ПУу5 Рво сту СІМ АгА РЕво Авс СТУ ГЕО ТІЕ СТУ СТУ 180 185 190
Тнв ГПУу5 РНЕ МЕ) АГА Рво сІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 195 200 205 40 ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 210 215 220 сь АгА Сі) ТУВв ТУвВ Суб АГА ГЕО ТЕР ТУВ 5БЕВ Аб5М Авс ТВЕР МАГ РНЕ 225 230 235 240 сь сту сру ТнНв ГУ5 ГЕО ТНВ МА ГЕО 45 245 «2105 19 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ 50 «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 19
СЬХ 5БЕВ БЕВ ТНВ бІУ АгА МАІ ТНЕ БЕВ СОІУ ТУувВ ТУув Рво АБ 1 5 10 55 «2105 20 «2115 7 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 10) «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 Щ 20 бо сьух ТнНВ ГПУу5 РНЕ ГО АгА РЕОо 1 5 «2105 21 «2115 9 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 21
АгА Тк ТвР ТУвВ бЕВ А5М Авс о ТВР МА, 1 5 «2105 22 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 Щ 22
ЗЕВ ТУВ АгА МЕТ Ав 1 5 «2105 23 «2115 19 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 23
Авс ТІЕ Авс о 5БЕВ МПуУ5 ТУув А5мМ Ам ТУВ АгТА ТНнНЕ ТУВ ТУВ АГА А5Р БЕВ 1 5 10 15
УАг ГУ5 СТУ «2105 24 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 24
НІ5 су А5М РНЕ Спу АБ5М БЕВ ТУВ ГЕО БЕВ РНЕ ТВЕР АтТА ТУВ 1 5 10 «2105 25 «2115 125 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 Щ 25 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СУ ПЕ бі) бІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ АБ5М БЕВ ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 50 55 бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 су Аво РНЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АбБР ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95 10) Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ГЕО бБЕВ РНЕ ТЕР 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ сСпу ТнНвВ ГК МА ОТНЕ МА БЕВ ЕВ 115 120 125 «2105 26 «2115 109 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 Щ 26 см ТНнВ МА МАІ ТНЕ СІМ бі) РО БЕВ ГО ТНВ МАЇ БЕВ РВО СТУ СТУ 1 5 10 15
Тнв МА ОТнНВ ПО ТНЕ Суб СТУ 5БЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ СТУ 20 25 30
Тув ТУв Рво А5М ТЕР МА СІМ СІМ ПУу5 Рво бу СІМ АгА Рво Аво СУ 35 40 45
ТЕО ТТ Су бу ТНЕ ПУу5 РНЕ ГЕО АтТА Рво сту ТнНЕ РвОо АгА Авс РнНЕ 50 55 бо
ЗЕВ СУ ЗЕВ МЕ ГЕО бу СУ ГУ5 АтТА АГА ГЕО ТНВ ГЕО 5БЕВ СГУ МАЇ, 65 70 75 80 сьм Рво сі) АбБР обі) АгА Сі) ТУВв ТУВ Суб АгТА ГЕО ТЕР ТУВ ЕВ Ав 85 90 95
Авс ТВЕР ОМА РНЕ СтіУу Су бу ТНЕ МПУ5 ПЕО ТНВ ОМА ТЕО 100 105 «2105 27 «2115 249 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 27 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СУ ПЕ бі) бІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ АБ5М БЕВ ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 50 55 бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 су Аво РНЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АбБР ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ГЕО бБЕВ РНЕ ТЕР 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 115 120 125
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 130 135 140
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 145 150 155 160
Тнв Су5 СУ ЕВ БЕВ ТНВ СІУ АгА МАІ ТНВ БЕВ су ТУув ТУув Рвро АБ 165 170 175
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ПУу5 Рво сту СІМ АгА РЕво Авс СТУ ГЕО ТІЕ СТУ СТУ 180 185 190
Тнв ГПУу5 РНЕ МЕ) АГА Рво сІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 195 200 205
ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 210 215 220 сь АгА Сі) ТУВв ТУвВ Суб АГА ГЕО ТЕР ТУВ 5БЕВ Аб5М Авс ТВЕР МАГ РНЕ 10) 225 230 235 240 сь сту сру ТнНв ГУ5 ГЕО ТНВ МА ГЕО
«2105 28 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 28
СЬХ 5БЕВ БЕВ ТНВ бІУ АгА МАІ ТНЕ БЕВ СОІУ ТУувВ ТУув Рво АБ 1 5 10 «2105 29 «2115 7 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 29 сьух ТнНВ ГПУу5 РНЕ ГО АгА РЕОо 1 5 «2105 30 «2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 30
АгА ТЕО Тер ТУВБ 5ЕВ А5М Аво ТеР УА, 1 5 «2105 31 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 31
Авс ТУВв АгТА МЕТ Ав 1 5 «2105 32 «2115 19 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 32
Авс ТІЕ Авс о 5БЕВ МПуУ5 ТУув А5мМ Ам ТУВ АгТА ТНнНЕ ТУВ ТУВ АГА А5Р БЕВ 1 5 10 15
УА оТх5 сту «2105 33 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 33
НІ5 су А5М РНЕ Спу АБ5М БЕВ ТУВ ГЕО БЕВ ТУВ РНЕ АтТА ТУВ 1 5 10 «2105 34 «2115 125
Гс10) «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ
«223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 34 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М Авс ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 50 55 бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 су Аво РНЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АбБР ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ГЕО бБЕВ ТУВ РНЕ 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ сСпу ТнНвВ ГК МА ОТНЕ МА БЕВ ЕВ 115 120 125 «2105 35 «2115 109 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 35 см ТНнВ МА МАІ ТНЕ СІМ бі) РО БЕВ ГО ТНВ МАЇ БЕВ РВО СТУ СТУ 1 5 10 15
Тнв МА ОТнНВ ПО ТНЕ Суб СТУ 5БЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ СТУ 20 25 30
Тув ТУв Рво А5М ТЕР МА СІМ СІМ ПУу5 Рво бу СІМ АгА Рво Аво СУ
ТЕО ТТ Су бу ТНЕ ПУу5 РНЕ ГЕО АтТА Рво сту ТнНЕ РвОо АгА Авс РнНЕ бо 35 ЗЕВ СУ ЗЕВ МЕ ГЕО бу СУ ГУ5 АтТА АГА ГЕО ТНВ ГЕО 5БЕВ СГУ МАЇ, 65 70 75 80 сьм Рво сі) АбБР обі) АгА Сі) ТУВв ТУВ Суб АгТА ГЕО ТЕР ТУВ ЕВ Ав 85 90 95
Авс ТВЕР ОМА РНЕ СтіУу Су бу ТНЕ МПУ5 ПЕО ТНВ ОМА ТЕО 40 100 105 «2105 36 «2115 249 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ 45 «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 36 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15 50 ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М Авс ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 55 50 55 бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 су Аво РНЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АбБР ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95 10) Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ГЕО бБЕВ ТУВ РНЕ 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 115 120 125
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 130 135 140
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 145 150 155 160
Тнв Су5 СУ ЕВ БЕВ ТНВ СІУ АгА МАІ ТНВ БЕВ су ТУув ТУув Рвро АБ 165 170 175
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ПУу5 Рво сту СІМ АгА РЕво Авс СТУ ГЕО ТІЕ СТУ СТУ 180 185 190
Тнв ГПУу5 РНЕ МЕ) АГА Рво сІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 195 200 205
ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 210 215 220 сь АгА Сі) ТУВв ТУвВ Суб АГА ГЕО ТЕР ТУВ 5БЕВ Аб5М Авс ТВЕР МАГ РНЕ 225 230 235 240 сь сту сру ТнНв ГУ5 ГЕО ТНВ МА ГЕО 245 «2105 37 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 37
Авс БЕВ БЕВ ТНЕ СІ АГА МАІ ТНВ БЕВ Сі ТУув ТУув Рво Ав 1 5 10 «2105 38 «2115 7 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 38
АгА ТНвВ А5Р МЕТ Авс РеЕо ЕВ 1 5 «2105 39 «2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 39
АгА ТЕО Тер ТУВБ 5ЕВ А5М Аво ТеР УА, 1 5 «2105 40 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 40
УА ТУВ АгА МЕТ АБ 1 5 «2105» 41 «2115 19 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 10) «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 41
Авс ТІЕ Авс о 5БЕВ МПуУ5 ТУув А5мМ Ам ТУВ АгТА ТНнНЕ ТУВ ТУВ АГА А5Р БЕВ 1 5 10 15
УА ГУБ ПУу5 «2105 42 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 42
НІ5 су А5М РНЕ Спу АБ5М БЕВ ТУВ ГЕО БЕВ ТВЕР ТВР АтТА ТУВ 1 5 10 «2105 43 «2115 125 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 43 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ АБ5М УА ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА,
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР бо
ЗЕВ МАІ ТУ5 ПУБ Авсо РНЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АбБР ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 0) 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ГЕО бБЕВ ТВЕР Тер 100 105 110 35 АгА ТУВ ТВР сту СІМ сСпу ТнНвВ ГК МА ОТНЕ МА БЕВ ЕВ 115 120 125 «2105 44 «2115 109 «2125 БіІлОокК 40 «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 44 см ТНнВ МА МАІ ТНЕ СІМ бі) РО БЕВ ГО ТНВ МАЇ БЕВ РВО СТУ СТУ 45 1 5 10 15
Тнв МА ОТнНВ ПЕ ТнНЕ Су5 Авс о 5БЕВ бБЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ СТУ 20 25 30
Тув ТУв Рво А5М ТЕР МА СІМ СІМ ПУу5 Рво бу СІМ АгА Рво Аво СУ 35 40 45 50 ТЕО ТїЕ Су АгТА ТНЕ АБ5Р МЕТ Авс РвОо 5ЕВ Сі ТНЕ Рво АгА Авс РнНЕ 50 55 бо
ЗЕВ СУ ЗЕВ МЕ ГЕО бу СУ ГУ5 АтТА АГА ГЕО ТНВ ГЕО 5БЕВ СГУ МАЇ, 65 70 75 80 сьм Рво сі) АбБР обі) АгА Сі) ТУВв ТУВ Суб АгТА ГЕО ТЕР ТУВ ЕВ Ав 55 85 90 95
Авс ТВЕР ОМА РНЕ СтіУу Су бу ТНЕ МПУ5 ПЕО ТНВ ОМА ТЕО 100 105 «2105 45 «2115 249
Гс10) «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ
«223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 45 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ АБ5М УА ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 50 55 бо
ЗЕВ МАІ ТУ5 ПУБ Авсо РНЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АбБР ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ГЕО бБЕВ ТВЕР Тер 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 115 120 125
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 130 135 140
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 145 150 155 160
Тнв Су5 Авс 5БЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ су ТУув ТУув Рвро АБ 165 170 175
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ГПУу5 Рво сту СІМ АГА Рво Авс сту ГЕО ТІЕ СУ АгА 180 185 190
Тнв АбБР МЕТ Авс РЕБО Б5БЕВ СІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 195 200 205 0) ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 210 215 220 сь АгА Сі) ТУВв ТУвВ Суб АГА ГЕО ТЕР ТУВ 5БЕВ Аб5М Авс ТВЕР МАГ РНЕ 225 230 235 240 сь сту сру ТнНв ГУ5 ГЕО ТНВ МА ГЕО 245 «2105 46 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 46
СЬХ 5БЕВ БЕВ ТНВ бІУ АгА МАІ ТНЕ БЕВ СОІУ ТУувВ ТУув Рво АБ 1 5 10 «2105 47 «2115 7 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 47 сьух ТнНВ ГПУу5 РНЕ ГО АгА РЕОо 1 5 «2105 48 «2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД 60 «4005 48
АгА ТЕО Тер ТУВБ 5ЕВ А5М Аво ТеР УА,
1 5 «2105 49 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 49
Тх5 ТУВ АГА МЕТ АБ 1 5 «2105 50 «2115 19 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 50
Авс ТІЕ Авс о 5БЕВ МПуУ5 ТУув А5мМ Ам ТУВ АгТА ТНнНЕ ТУВ ТУВ АГА А5Р БЕВ 1 5 10 15
УА ГПХУ5 БЕВ «2105 51 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 51
НІ5 су А5М РНЕ Спу АБ5М БЕВ ТУвВ ТНВ БЕВ ТУВ ТУВ АгА ТУВ 1 5 10 «2105 52 «2115 125 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 52 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М ПУ5 ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 БЕВ Авс РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ Авс АбБР Абе ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95 50 ТУув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу Аб5М РНЕ Спу Аб5М БЕВ ТУВ ТНВ БЕВ ТУВ ТУВ 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ сСпу ТнНвВ ГК МА ОТНЕ МА БЕВ ЕВ 115 120 125 «2105 53 55 «2115 109 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД 60 «4005 53 см ТНнВ МА МАІ ТНЕ СІМ бі) РО БЕВ ГО ТНВ МАЇ БЕВ РВО СТУ СТУ
1 5 10 15
Тнв МА ОТнНВ ПО ТНЕ Суб СТУ 5БЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ СТУ 20 25 30
Тув ТУв Рво А5М ТЕР МА СІМ СІМ ПУу5 Рво бу СІМ АгА Рво Аво СУ 35 40 45
ТЕО ТТ Су бу ТНЕ ПУу5 РНЕ ГЕО АтТА Рво сту ТнНЕ РвОо АгА Авс РнНЕ 50 55 бо
ЗЕВ СУ ЗЕВ МЕ ГЕО бу СУ ГУ5 АтТА АГА ГЕО ТНВ ГЕО 5БЕВ СГУ МАЇ, 65 70 75 80 сьм Рво сі) АбБР обі) АгА Сі) ТУВв ТУВ Суб АгТА ГЕО ТЕР ТУВ ЕВ Ав 85 90 95
Авс ТВЕР ОМА РНЕ СтіУу Су бу ТНЕ МПУ5 ПЕО ТНВ ОМА ТЕО 100 105 «2105 54 «2115 249 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 54 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М ПУ5 ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА,
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 БЕВ Авс РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ Авс АбБР Абе ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 0) 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95
ТУув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу Аб5М РНЕ Спу Аб5М БЕВ ТУВ ТНВ БЕВ ТУВ ТУВ 100 105 110 35 АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 115 120 125
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 130 135 140
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 40 145 150 155 160
Тнв Су5 СУ ЕВ БЕВ ТНВ СІУ АгА МАІ ТНВ БЕВ су ТУув ТУув Рвро АБ 165 170 175
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ПУу5 Рво сту СІМ АгА РЕво Авс СТУ ГЕО ТІЕ СТУ СТУ 180 185 190 45 Тнв ГПУу5 РНЕ МЕ) АГА Рво сІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 195 200 205
ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 210 215 220 сь АгА Сі) ТУВв ТУвВ Суб АГА ГЕО ТЕР ТУВ 5БЕВ Аб5М Авс ТВЕР МАГ РНЕ 50 225 230 235 240 сь сту сру ТнНв ГУ5 ГЕО ТНВ МА ГЕО 245 «2105 55 «2115 14 55 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 155 10) Авс БЕВ БЕВ ТНЕ СІ АГА МАІ ТНВ БЕВ Сі ТУув ТУув Рво Ав 1 5 10
«2105 56 «2115 7 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 56
АгА ТНнвВ АБР МЕТ АВС РВБО Б5ЕВ 1 5 «2105 57 «2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 57
АгА ТЕО Тер ТУВБ 5ЕВ А5М Аво ТеР УА, 1 5 «2105 58 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 58 сьу ТУВ АГА МЕТ АБ 1 5 «2105 59 «2115 19 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 59
Авс ТІЕ Авс о 5БЕВ МПуУ5 ТУув А5мМ Ам ТУВ АгТА ТНнНЕ ТУВ ТУВ АГА А5Р БЕВ 1 5 10 15
УА ОГж5 цу «2105 60 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 60
НІ5 Авс А5М РНЕ Спу АБ5М БЕВ ТУВ ГЕО БЕВ ТВЕР РНЕ АтА ТУВ 1 5 10 «2105 61 «2115 125 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 61 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М Сстьу ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА,
Гс10) 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР
50 55 бо
ЗЕВ МАІ ТГу5 сі) Авсо РНЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АбБР ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95
Тув Су5 УМА Авсо НІ5 Авс Аб5М РНЕ Сі АБ5М БЕВ ТУВ ГЕО бБЕВ ТВЕР РНЕ 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ сСпу ТнНвВ ГК МА ОТНЕ МА БЕВ ЕВ 115 120 125 «2105 652 «2115 109 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 62 см ТНнВ МА МАІ ТНЕ СІМ бі) РО БЕВ ГО ТНВ МАЇ БЕВ РВО СТУ СТУ 1 5 10 15
Тнв МА ОТнНВ ПЕ ТнНЕ Су5 Авс о 5БЕВ бБЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ СТУ 20 25 30
Тув ТУв Рво А5М ТЕР МА СІМ СІМ ПУу5 Рво бу СІМ АгА Рво Аво СУ 35 40 45
ТЕО ТїЕ Су АгТА ТНЕ АБ5Р МЕТ Авс РвОо 5ЕВ Сі ТНЕ Рво АгА Авс РнНЕ 50 55 бо
ЗЕВ СУ ЗЕВ МЕ ГЕО бу СУ ГУ5 АтТА АГА ГЕО ТНВ ГЕО 5БЕВ СГУ МАЇ, 65 70 75 80 сьм Рво сі) АбБР обі) АгА Сі) ТУВв ТУВ Суб АгТА ГЕО ТЕР ТУВ ЕВ Ав 85 90 95
Авс ТВЕР ОМА РНЕ СтіУу Су бу ТНЕ МПУ5 ПЕО ТНВ ОМА ТЕО 100 105 «2105 63 «2115 249 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 63 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М Сстьу ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР бо
ЗЕВ МАІ ТГу5 сі) Авсо РНЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АбБР ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95 50 Тув Су5 УМА Авсо НІ5 Авс Аб5М РНЕ Сі АБ5М БЕВ ТУВ ГЕО бБЕВ ТВЕР РНЕ 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 115 120 125
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 55 130 135 140
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 145 150 155 160
Тнв Су5 Авс 5БЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ су ТУув ТУув Рвро АБ 165 170 175 10) ТВвР МА ОсСІМ СІМ ГПУу5 Рво сту СІМ АГА Рво Авс сту ГЕО ТІЕ СУ АгА 180 185 190
Тнв АбБР МЕТ Авс РЕБО Б5БЕВ СІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 195 200 205
ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 210 215 220 сь АгА Сі) ТУВв ТУвВ Суб АГА ГЕО ТЕР ТУВ 5БЕВ Аб5М Авс ТВЕР МАГ РНЕ 225 230 235 240 сь сту сру ТнНв ГУ5 ГЕО ТНВ МА ГЕО 245 «2105 64 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 64
СЬХ 5БЕВ БЕВ ТНВ бІУ АгА МАІ ТНЕ БЕВ СОІУ ТУувВ ТУув Рво АБ 1 5 10 «2105 65 «2115 7 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 65
Сьх Тнв ГПу5 РнЕ ГК АГА РвВОо 1 5 «2105 66 «2115 9 «2125 БіІлОокК 0) «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 66
АгА ТЕО Тер ТУВБ 5ЕВ А5М Аво ТеР УА, 1 5 «2105 67 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 67
УА ТУВ АгА МЕТ АБ 1 5 «2105 68 «2115 19 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 68
Авс ТІЕ Авс о 5БЕВ МПуУ5 ТУув А5мМ Ам ТУВ АгТА ТНнНЕ ТУВ ТУВ АГА А5Р БЕВ 1 5 10 15
УА ГУБ ПУу5 «2105 69 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ 60 «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД
«4005 69
НІ5 су А5М РНЕ Спу АБ5М БЕВ ТУВ ТІЕ БЕВ ТВЕР ТВР АтТА ТУВ 1 5 10 «2105 70 «2115 125 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 70 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ АБ5М УА ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 50 55 бо
ЗЕВ МАІ ТУ5 ПУБ Авсо РНЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АбБР ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ІТЕ бБЕВ ТВЕР ТЕР 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ сСпу ТнНвВ ГК МА ОТНЕ МА БЕВ ЕВ 115 120 125 «2105 71 «2115 109 «2125 БіІлОокК 0) «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 71 см ТНнВ МА МАІ ТНЕ СІМ бі) РО БЕВ ГО ТНВ МАЇ БЕВ РВО СТУ СТУ 1 5 10 15
Тнв МА ОТнНВ ПО ТНЕ Суб СТУ 5БЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ СТУ 20 25 30
Тув ТУв Рво А5М ТЕР МА СІМ СІМ ПУу5 Рво бу СІМ АгА Рво Аво СУ 35 40 45
ТЕО ТТ Су бу ТНЕ ПУу5 РНЕ ГЕО АтТА Рво сту ТнНЕ РвОо АгА Авс РнНЕ 50 55 бо
ЗЕВ СУ ЗЕВ МЕ ГЕО бу СУ ГУ5 АтТА АГА ГЕО ТНВ ГЕО 5БЕВ СГУ МАЇ, 65 70 75 80 сьм Рво сі) АбБР обі) АгА Сі) ТУВв ТУВ Суб АгТА ГЕО ТЕР ТУВ ЕВ Ав 85 90 95
Авс ТВЕР ОМА РНЕ СтіУу Су бу ТНЕ МПУ5 ПЕО ТНВ ОМА ТЕО 100 105 «2105 72 «2115 249 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 72 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ АБ5М УА ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА,
Гс10) 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР
50 55 бо
ЗЕВ МАІ ТУ5 ПУБ Авсо РНЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АбБР ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ІТЕ бБЕВ ТВЕР ТЕР 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 115 120 125
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 130 135 140
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 145 150 155 160
Тнв Су5 СУ ЕВ БЕВ ТНВ СІУ АгА МАІ ТНВ БЕВ су ТУув ТУув Рвро АБ 165 170 175
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ПУу5 Рво сту СІМ АгА РЕво Авс СТУ ГЕО ТІЕ СТУ СТУ 180 185 190
Тнв ГПУу5 РНЕ МЕ) АГА Рво сІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 195 200 205
ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 210 215 220 сь АгА Сі) ТУВв ТУвВ Суб АГА ГЕО ТЕР ТУВ 5БЕВ Аб5М Авс ТВЕР МАГ РНЕ 225 230 235 240 сь сту сру ТнНв ГУ5 ГЕО ТНВ МА ГЕО 245 «2105 73 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 73 сСЬХ 5БЕВ БЕВ ТНВ бІУ АгА МАІ ТНВ БЕВ су Ав5М ТУув Рво АБ 1 5 10 «2105 74 «2115 7 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 74 сьух ТнНВ ГПУу5 РНЕ ГО АгА РЕОо 1 5 «2105 75 «2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 75
УА ТЕО ТВР ТУВ БЕВ Ам Авс ТВР УА, 1 5 «2105 76 «2115 5 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 76 10) ЗЕВ ТУВ АгА МЕТ Ам 1 5
«2105 77 «2115 19 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 77
Авс ТІЕ Авс о 5БЕВ МПуУ5 ТУув А5мМ Ам ТУВ АгТА ТНнНЕ ТУВ ТУВ АГА А5Р БЕВ 1 5 10 15
МАї ГУБ СТУ «2105 78 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 78
НІ5 су А5М РНЕ Спу АБ5М БЕВ ТУВ МАї БЕВ ТВЕР ТВЕР АтТА ТУВ 1 5 10 «2105 79 «2115 125 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 79 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15 0) ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ АБ5М БЕВ ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА,
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 35 50 55 бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 су Аво РНЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АбБР ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95 40 Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ МАЇ бЕВ ТВЕР Тер 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ сСпу ТнНвВ ГК МА ОТНЕ МА БЕВ ЕВ 115 120 125 «2105 80 45 «2115 109 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 80 см ТНнВ МА МАІ ТНЕ СІМ бі) РО БЕВ ГО ТНВ МАЇ БЕВ РВО СТУ СТУ 1 5 10 15
Тнв МА ОТнНВ ПО ТНЕ Суб СТУ 5БЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ СТУ 20 25 30
Ав5Мм Тув Рво Аб5М ТВР МАГ бІіМ бІМ ГПУ5 Рво су СІМ АтТА Рво Ав су 35 40 45
ТЕО ТТ Су бу ТНЕ ПУу5 РНЕ ГЕО АтТА Рво сту ТнНЕ РвОо АгА Авс РнНЕ 50 55 бо
ЗЕВ СУ ЗЕВ МЕ ГЕО бу СУ ГУ5 АтТА АГА ГЕО ТНВ ГЕО 5БЕВ СГУ МАЇ, 10) 65 70 75 80 сьм Рво сі) АбБР обі) АгА Сі) ТУВв ТУВвВ Суб МАЇ ТЕО ТВР ТУВ ЕВ Ав
85 90 95
Авс ТВЕР ОМА РНЕ СтіУу Су бу ТНЕ МПУ5 ПЕО ТНВ ОМА ТЕО 100 105 «2105 81 «2115 249 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 81 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ АБ5М БЕВ ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 50 55 бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 су Аво РНЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АбБР ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ МАЇ бЕВ ТВЕР Тер 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 115 120 125
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 130 135 140
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 0) 145 150 155 160
Тнв Су5 СУ ЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ су Ав5М ТУув Рво АБ 165 170 175
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ПУу5 Рво сту СІМ АгА РЕво Авс СТУ ГЕО ТІЕ СТУ СТУ 180 185 190
Тнв ГПУу5 РНЕ МЕ) АГА Рво сІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 195 200 205
ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 210 215 220 сь АгА Сі) ТУВв ТУв Суб МА ГЕО ТеР ТУВ БЕВ Аб5М Авсо ТВЕР МАГ РНЕ 225 230 235 240 сь сту сру ТнНв ГУ5 ГЕО ТНВ МА ГЕО 245 «2105 82 «2115 14 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 82 сСЬХ 5БЕВ БЕВ ТНВ бІУ АгА МАІ ТНВ БЕВ су Ав5М ТУув Рво АБ 1 5 10 «2105 83 «2115 7 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 83 сьух ТнНВ ГПУу5 РНЕ ГО АгА РЕОо
Гс10) 1 5 «2105 84
«2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 84
УА ТЕО ТВР ТУВ БЕВ Ам Авс ТВР УА, 1 5 «2105 85 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 85
Тх5 ТУВ АГА МЕТ АБ 1 5 «2105 86 «2115 19 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 86
Авс ТІЕ Авс о 5БЕВ МПуУ5 ТУув А5мМ Ам ТУВ АгТА ТНнНЕ ТУВ ТУВ АГА А5Р БЕВ 1 5 10 15
УА ГУБ АР
«2105 87 «2115 14 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 87
НІ5 су А5М РНЕ Спу АБ5М БЕВ ТУВ ТІЕ БЕВ ТУВ ТВЕР АтТА ТУВ 1 5 10 «2105 88 «2115 125 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 88 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М ПУ5 ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 50 55 бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 АБ5Р Авс РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ Авс АбБР Абе ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ІТЕ бБЕВ ТУВ Тер 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ сСпу ТнНвВ ГК МА ОТНЕ МА БЕВ ЕВ
Гс10) 115 120 125 «2105 89
«2115 109 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 89 см ТНнВ МА МАІ ТНЕ СІМ бі) РО БЕВ ГО ТНВ МАЇ БЕВ РВО СТУ СТУ 1 5 10 15
Тнв МА ОТнНВ ПО ТНЕ Суб СТУ 5БЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ СТУ 20 25 30
Ав5Мм Тув Рво Аб5М ТВР МАГ бІіМ бІМ ГПУ5 Рво су СІМ АтТА Рво Ав су 35 40 45
ТЕО ТТ Су бу ТНЕ ПУу5 РНЕ ГЕО АтТА Рво сту ТнНЕ РвОо АгА Авс РнНЕ 50 55 бо
ЗЕВ СУ ЗЕВ МЕ ГЕО бу СУ ГУ5 АтТА АГА ГЕО ТНВ ГЕО 5БЕВ СГУ МАЇ, 65 70 75 80 сьм Рво сі) АбБР обі) АгА Сі) ТУВв ТУВвВ Суб МАЇ ТЕО ТВР ТУВ ЕВ Ав 85 90 95
Авс ТВЕР ОМА РНЕ СтіУу Су бу ТНЕ МПУ5 ПЕО ТНВ ОМА ТЕО 100 105 «2105 90 «2115 249 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 90 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15 0) ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М ПУ5 ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА,
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 35 50 55 бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 АБ5Р Авс РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ Авс АбБР Абе ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95 40 Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ІТЕ бБЕВ ТУВ Тер 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 115 120 125
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 45 130 135 140
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 145 150 155 160
Тнв Су5 СУ ЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ су Ав5М ТУув Рво АБ 165 170 175
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ПУу5 Рво сту СІМ АгА РЕво Авс СТУ ГЕО ТІЕ СТУ СТУ 180 185 190
Тнв ГПУу5 РНЕ МЕ) АГА Рво сІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 195 200 205
ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 210 215 220 сь АгА Сі) ТУВв ТУв Суб МА ГЕО ТеР ТУВ БЕВ Аб5М Авсо ТВЕР МАГ РНЕ 225 230 235 240 сь сту сру ТнНв ГУ5 ГЕО ТНВ МА ГЕО 245 60 «2105 91 «2115 5
«2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 91
Ав5М ТУВ ТУ МЕТ Ав 1 5 «2105 192 «2115 17 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 92
ТВР І1Е А5мМ ТнЕ Тув Тнв су ст) Рво ТНнЕ ТУВ АгТА АБР ГПУ РНЕ СІМ 1 5 10 15 сьу «2105 93 «2115 13 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 93
ТВЕР БЕВ ТВЕР БЕВ АБР СіУ ТУВ ТУВ МАІ ТУуВ РНЕ АБР ТУВ 1 5 10 «2105 94 «2115 17 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 94
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МАІ ТЕО АбБР ОБЕВ БЕВ ТНВ Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 1 5 10 15
Аї1А «2105 95 «2115 7 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 95
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Ав бі ЕВ 1 5 «2105 96 «2115 9 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 96 сьм сім бБЕВ АБА НІ5 РнЕ Рво ІїЕ ТНВ 1 5 «2105 97 «2115 122 «2125 БіІлОокК 10) «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205
«223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 97
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ спУу ГЕО 910) ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР ГПУу5 РНЕ 50 55 бо сьм сту Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНнЕ ТНнвВ АбР ОТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ТїЕ Авс Аб5м о ГкО сту Сі АбБР АбР ТНВЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь біМ сруУу ТНВ БЕВ МА ТНВ МА БЕВ ЕВ 115 120 «2105 98 «2115 113 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 98
АБР ТІЕ МА МЕТ ТНнНЕ СІМ БЕВ Рво АБР БЕВ ГЕО ТНВ МАГ ОбБЕВ ГК су 1 5 10 15 сь Авс ТНнЕ ТнНВ ТЕ Аб5М Суб ГУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МА ТГКО АБР ОБЕВ 20 25 30 0) ЗЕВ ТНВ Ам ПУБ АБ5М БЕВ ГК АгТА ТВЕР ТУВ СІМ СІМ МПУ5 Рво су СІМ
Рво Рво ГПУу5 ПЕ ПЕО ГЕО БЕВ ТВЕР АгТА БЕВ ТНВ Авс с) БЕВ ОБУ ТІЕ бо
Рво Аб5Р Авс РНЕ Б5БЕВ СУ БЕВ СТУ ЕВ Сх ТНВ АбБР ОРНЕ ТНВЕ ГЕО ТНВ 35 65 70 75 80
ТІїЕ АБР БЕВ Рво Сім Рво бі АбБР ЕВ АгА ТнвВ ТУВ ТуУув Суб СІМ СІМ 85 90 95
ЗЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІЕ ТНВ РНЕ СІ СІМ Су ТНВ Авс ПК ОО ТІ 100 105 110 40 Тх5 «2105 99 «2115 250 «2125 БіІлОокК 45 «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 99
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 50 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ спУу ГЕО 910) ТВР МЕТ 35 40 45 55 сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР ГПУу5 РНЕ 50 55 бо сьм сту Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНнЕ ТНнвВ АбР ОТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ТїЕ Авс Аб5м о ГкО сту Сі АбБР АбР ТНВЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб
Гс10) 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР
100 105 110 сь біМ су ТНВ ОБЕВ МА ТНВ МА БЕВ БЕВ СТУ СХ СБУ СТУ БЕВ СТУ 115 120 125 сь сі су БЕВ СТУ СІ Сх СУ БЕВ АБР ТТЕ МАЇ МЕТ ТНВ СІМ БЕ 130 135 140
Рво АБР ОБЕВ МЕ ТНВ МА БЕВ ГО сту бі) Авсо ТНнвВ ТНЕ ТТЕ Ав5М СуУ5 145 150 155 160
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МАІ ТЕО АбБР ОБЕВ БЕВ ТНВ Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 165 170 175
АгА ТЕР ТУВв СІМ СІМ ПУу5 Рво су СІМ Рво Рво ГУу5 ГЕО ПЕО ГЕО БЕВ 180 185 190
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс бі БЕВ СУ ТТЕ РВБО АбБР Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ 195 200 205 сСьХ 5БЕВ Су ТНВ АбБР ОРНЕ ТНЕ ГЕО ТНВ ІЕЕ Аб5Р ОБЕВ Рво СІМ РВвОо цу 210 215 220
АБР БЕВ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 бІМ СІМ 5БЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІ ТНВ 225 230 235 240
РнЕ СУ СІМ СПУ ТНЕ Авс ГК б) ІТТЕ ГУ5 245 250 «2105 100 «2115 505 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 100
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ спУу ГЕО 910) ТВР МЕТ сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР ГПУу5 РНЕ бо 35 сьм сту Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНнЕ ТНнвВ АбР ОТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ТїЕ Авс Аб5м о ГкО сту Сі АбБР АбР ТНВЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 40 100 105 110 сь біМ су ТНВ ОБЕВ МА ТНВ МА БЕВ БЕВ СТУ СХ СБУ СТУ БЕВ СТУ 115 120 125 сь сі су БЕВ СТУ СІ Сх СУ БЕВ АБР ТТЕ МАЇ МЕТ ТНВ СІМ БЕ 130 135 140 45 Рво АБР ОБЕВ МЕ ТНВ МА БЕВ ГО сту бі) Авсо ТНнвВ ТНЕ ТТЕ Ав5М СуУ5 145 150 155 160
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МАІ ТЕО АбБР ОБЕВ БЕВ ТНВ Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 165 170 175
АгА ТЕР ТУВв СІМ СІМ ПУу5 Рво су СІМ Рво Рво ГУу5 ГЕО ПЕО ГЕО БЕВ 50 180 185 190
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс бі БЕВ СУ ТТЕ РВБО АбБР Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ 195 200 205 сСьХ 5БЕВ Су ТНВ АбБР ОРНЕ ТНЕ ГЕО ТНВ ІЕЕ Аб5Р ОБЕВ Рво СІМ РВвОо цу 210 215 220 55 АБР БЕВ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 бІМ СІМ 5БЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІ ТНВ 225 230 235 240
РнЕ СіУ СІМ СПУ ТНВ Авс ГЕО 91) ІТЕ ПУ5 БЕВ СТУ СТУ СТУ СХ БЕВ 245 250 255 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ
Гс10) 260 265 270
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М ПУ5 ТУВ
275 280 285
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 290 295 1010)
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 305 310 315 320
ЗЕВ МАІ ГУ5 АБ5Р Авс РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ Авс АбБР Абе ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 325 330 335
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 340 345 350
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ІТЕ бБЕВ ТУВ Тер 355 360 365
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 370 375 380
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 385 390 395 400
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 405 410 415
Тнв Су5 СУ ЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ су Ав5М ТУув Рво АБ 420 425 430
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ПУу5 Рво сту СІМ АгА РЕво Авс СТУ ГЕО ТІЕ СТУ СТУ 435 440 445
Тнв ГПУу5 РНЕ МЕ) АГА Рво сІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 450 455 460
ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 465 470 475 480 сь АгА Сі) ТУВв ТУв Суб МА ГЕО ТеР ТУВ БЕВ Аб5М Авсо ТВЕР МАГ РНЕ 485 490 495 сь сту сру ТнНв ГУ5 ГЕО ТНВ МА ГЕО 500 505 «2105 101 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 101
Ав5М ТУВ ТУ МЕТ Ав 1 5 «2105 102 «2115 17 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 102
ТВР І1Е А5мМ ТнЕ Тув Тнв су ст) Рво ТНнЕ ТУВ АгТА АБР ГПУ РНЕ СІМ 1 5 10 15 сьу «2105 103 «2115 13 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 103
ТВЕР БЕВ ТВЕР БЕВ АБР СіУ ТУВ ТУВ МАІ ТУуВ РНЕ АБР ТУВ 1 5 10 «2105 104 60 «2115 17 «2125 БіІлОокК
«2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 104
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МАІ ТЕО АбБР ОБЕВ БЕВ ТНВ Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 1 5 10 15
Аї1А «2105 105 «2115 7 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 105
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Ав бі ЕВ 1 5 «2105 106 «2115 9 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 106 сьм сім бБЕВ АБА НІ5 РнЕ Рво ІїЕ ТНВ 1 5 «2105 107 «2115 122 «2125 БіІлОокК 0) «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 107
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ Суб ГЕО 910) ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР ГПУу5 РНЕ 50 55 бо сьм сту Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНнЕ ТНнвВ АбР ОТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ТїЕ Авс Аб5м о ГкО сту Сі АбБР АбР ТНВЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь біМ сруУу ТНВ БЕВ МА ТНВ МА БЕВ ЕВ 115 120 «2105 108 «2115 113 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 108
АБР ТІЕ МА МЕТ ТНнНЕ СІМ БЕВ Рво АБР БЕВ ГЕО ТНВ МАГ ОбБЕВ ГК су 1 5 10 15 сь Авс ТНнЕ ТнНВ ТЕ Аб5М Суб ГУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МА ТГКО АБР ОБЕВ
Гс10) 20 25 30
ЗЕВ ТНВ Ам ПУБ АБ5М БЕВ ГК АгТА ТВЕР ТУВ СІМ СІМ МПУ5 Рво су СІМ
35 40 45
Рво Рво ГПУу5 ПЕ ПЕО ГЕО БЕВ ТВЕР АгТА БЕВ ТНВ Авс с) БЕВ ОБУ ТІЕ 50 55 бо
Рво Аб5Р Авс РНЕ Б5БЕВ СУ БЕВ СТУ ЕВ Сх ТНВ АбБР ОРНЕ ТНВЕ ГЕО ТНВ 65 70 75 80
ТІїЕ АБР БЕВ Рво Сім Рво бі АбБР ЕВ АгА ТнвВ ТУВ ТуУув Суб СІМ СІМ 85 90 95
ЗЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІЕ ТНВ РНЕ СтіУ Суб бу ТНВ Авс ПК ОО ТІ 100 105 110
Тх5 «2105 109 «2115 250 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 109
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ Суб ГЕО 910) ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР ГПУу5 РНЕ 50 55 бо сьм сту Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНнЕ ТНнвВ АбР ОТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ТїЕ Авс Аб5м о ГкО сту Сі АбБР АбР ТНВЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь біМ су ТНВ ОБЕВ МА ТНВ МА БЕВ БЕВ СТУ СХ СБУ СТУ БЕВ СТУ 115 120 125 сь сі су БЕВ СТУ СІ Сх СУ БЕВ АБР ТТЕ МАЇ МЕТ ТНВ СІМ БЕ 130 135 140
Рво АБР ОБЕВ МЕ ТНВ МА БЕВ ГО сту бі) Авсо ТНнвВ ТНЕ ТТЕ Ав5М СуУ5 145 150 155 160
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МАІ ТЕО АбБР ОБЕВ БЕВ ТНВ Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 165 170 175
АгА ТЕР ТУВв СІМ СІМ ПУу5 Рво су СІМ Рво Рво ГУу5 ГЕО ПЕО ГЕО БЕВ 180 185 190
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс бі БЕВ СУ ТТЕ РВБО АбБР Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ 195 200 205 сСьХ 5БЕВ Су ТНВ АбБР ОРНЕ ТНЕ ГЕО ТНВ ІЕЕ Аб5Р ОБЕВ Рво СІМ РВвОо цу 210 215 220
АБР БЕВ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 бІМ СІМ 5БЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІ ТНВ 225 230 235 240
РнЕ Су Су5 сту ТНЕ Авс ГК б) ІТТЕ ГУ5 245 250 «2105 110 «2115 505 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 110
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15 10) ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ Суб ГЕО 910) ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР ГПУу5 РНЕ 50 55 бо сьм сту Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНнЕ ТНнвВ АбР ОТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ТїЕ Авс Аб5м о ГкО сту Сі АбБР АбР ТНВЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь біМ су ТНВ ОБЕВ МА ТНВ МА БЕВ БЕВ СТУ СХ СБУ СТУ БЕВ СТУ 115 120 125 сь сі су БЕВ СТУ СІ Сх СУ БЕВ АБР ТТЕ МАЇ МЕТ ТНВ СІМ БЕ 130 135 140
Рво АБР ОБЕВ МЕ ТНВ МА БЕВ ГО сту бі) Авсо ТНнвВ ТНЕ ТТЕ Ав5М СуУ5 145 150 155 160
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МАІ ТЕО АбБР ОБЕВ БЕВ ТНВ Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 165 170 175
АгА ТЕР ТУВв СІМ СІМ ПУу5 Рво су СІМ Рво Рво ГУу5 ГЕО ПЕО ГЕО БЕВ 180 185 190
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс бі БЕВ СУ ТТЕ РВБО АбБР Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ 195 200 205 сСьХ 5БЕВ Су ТНВ АбБР ОРНЕ ТНЕ ГЕО ТНВ ІЕЕ Аб5Р ОБЕВ Рво СІМ РВвОо цу 210 215 220
АБР БЕВ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 бІМ СІМ 5БЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІ ТНВ 225 230 235 240
РнЕ Су Су5 сту ТнНв Авс ГК 91) ІТЕ ПУ5 БЕВ СТУ СТУ СТУ СХ БЕВ 245 250 255 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 260 265 270
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М ПУ5 ТУВ 275 280 285
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 290 295 1010)
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 305 310 315 320
ЗЕВ МАІ ГУ5 АБ5Р Авс РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ Авс АбБР Абе ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 325 330 335
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 340 345 350
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ІТЕ бБЕВ ТУВ Тер 355 360 365
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 370 375 380
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 385 390 395 400
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 405 410 415
Тнв Су5 СУ ЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ су Ав5М ТУув Рво АБ 420 425 430
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ПУу5 Рво сту СІМ АгА РЕво Авс СТУ ГЕО ТІЕ СТУ СТУ 435 440 445
Тнв ГПУу5 РНЕ МЕ) АГА Рво сІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 450 455 460
ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 465 470 475 480 сь АгА Сі) ТУВв ТУв Суб МА ГЕО ТеР ТУВ БЕВ Аб5М Авсо ТВЕР МАГ РНЕ 485 490 495 сь сту сру ТнНв ГУ5 ГЕО ТНВ МА ГЕО
Гс10) 500 505 «2105 111
«2115. 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 111
Ав5М ТУВ ТУ МЕТ Ав 1 5 «2105 112 «2115 17 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 112
ТВР ІїЕ А5М ТнЕ Тув Тнв сту сі) Рво ТнвВ ТУВ АгА Аб5Р АБР РНЕ ГУ5 1 5 10 15 сьу «2105 113 «2115 13 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 113
ТВЕР БЕВ ТВЕР БЕВ АБР СіУ ТУВ ТУВ МАІ ТУуВ РНЕ АБР ТУВ 1 5 10 «2105 114 «2115 17 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 114
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ ЕВ МАІ ТЕО АбБРОБЕВ БЕВ МПУ5 Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 1 5 10 15
Аї1А «2105 115 «2115 7 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 115
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Ав бі ЕВ 1 5 «2105 116 «2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 116 сьм бІМ БЕВ АгТА НІ5 РНЕ РвБО ТІ ТНЕ 1 5 «2105 117 «2115 122
Гс10) «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ
«223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 117
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ о Авсо біМ АГА Рво сьу СІМ сСпУу ГЕО 910) ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТІЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР АБР РНЕ 50 55 бо
ТУ5 сі Авс МАІ ТНЕ МЕТ б5БЕВ БЕВ АбБР ТНЕ ЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
ТЕО бі) ТТЕ Аб5М БЕВ ГЕО Авсо БЕВ АбБР Абе. ТНВ АГА ТІЕ ТУВ ТУув Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь ім сруУу ТНнвВ ТНЕ МА ТНВ МА БЕВ ЕВ 115 120 «2105 118 «2115 113 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 118
АБР ТІЕ МА МЕТ ТНнНЕ СІМ БЕВ Рво АБР БЕВ ГЕО ТНВ МАГ ОбБЕВ ГК су 1 5 10 15 сь Авс ТНнЕ ТнНВ ТЕ Аб5М Суб ГУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МА ТГКО АБР ОБЕВ 20 25 30
ЗЕВ Гу5 АБ5М МПуУ5 АБ5М БЕВ ГК АгТА ТВЕР ТУВ СІМ СІМ МПУ5 Рво су СІМ
Рво Рво ГПУу5 ПЕ ПЕО ГЕО БЕВ ТВЕР АгТА БЕВ ТНВ Авс с) БЕВ ОБУ ТІЕ бо 35 Рво Аб5Р Авс РНЕ Б5БЕВ СУ БЕВ СТУ ЕВ Сх ТНВ АбБР ОРНЕ ТНВЕ ГЕО ТНВ 65 70 75 80
ТїЕ АБР ОБЕВ ПЕ Сім Рво бі АБР ЕВ АгА ТнвВ ТУВ ТУув Суб СІМ СІМ 85 90 95
ЗЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІЕ ТНВ РНЕ СІ СІМ Су ТНВ Авс ПК ОО ТІ 40 100 105 110
Тх5 «2105 119 «2115 250 45 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 119 50 СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ о Авсо біМ АГА Рво сьу СІМ сСпУу ГЕО 910) ТВР МЕТ 55 35 40 45 сСьу ТВР ТІЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР АБР РНЕ 50 55 бо
ТУ5 сі Авс МАІ ТНЕ МЕТ б5БЕВ БЕВ АбБР ТНЕ ЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80 10) ТЕО бі) ТТЕ Аб5М БЕВ ГЕО Авсо БЕВ АбБР Абе. ТНВ АГА ТІЕ ТУВ ТУув Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь сім сруУу ТнНвВ ТНЕ МА ТНЕ МА БЕВ БЕВ СТУ СУ СБУ СТУ БЕВ СТУ 115 120 125 сь сі су БЕВ СТУ СІ Сх СУ БЕВ АБР ТТЕ МАЇ МЕТ ТНВ СІМ БЕ 130 135 140
Рво АБР ОБЕВ МЕ ТНВ МА БЕВ ГО сту бі) Авсо ТНнвВ ТНЕ ТТЕ Ав5М СуУ5 145 150 155 160
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ ЕВ МАІ ТЕО АбБРОБЕВ БЕВ МПУ5 Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 165 170 175
АгА ТЕР ТУВв СІМ СІМ ПУу5 Рво су СІМ Рво Рво ГУу5 ГЕО ПЕО ГЕО БЕВ 180 185 190
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс бі БЕВ СУ ТТЕ РВБО АбБР Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ 195 200 205 сСьХ 5БЕВ Су ТНВ АбБР ОРНЕ ТНЕ ГЕО ТНВ ІЕЕ АБРОБЕВ ГкЕО СІМ РвОо цу 210 215 220
АБР БЕВ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 бІМ СІМ 5БЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІ ТНВ 225 230 235 240
РнЕ СУ СІМ СПУ ТНЕ Авс ГК б) ІТТЕ ГУ5 245 250 «2105 120 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 120
Ав5М ТУВ ТУ МЕТ Ав 1 5 «2105 121 «2115 17 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 121
ТВР ІїЕ А5М ТнЕ Тув Тнв сту сі) Рво ТнвВ ТУВ АгА Аб5Р АБР РНЕ ГУ5 1 5 10 15 сьу «2105 122 «2115 13 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 122
ТВЕР БЕВ ТВЕР БЕВ АБР СіУ ТУВ ТУВ МАІ ТУуВ РНЕ АБР ТУВ 1 5 10 «2105 123 «2115 122 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 123
СМ МАГ ОбІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ СУ АгТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво СТУ АтА 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ
Гс10) 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сту СІМ спуУу ГЕО ГУ5 ТВР МЕТ
35 40 45 сСьу ТВР ТІЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР АБР РНЕ 50 55 бо
ТУ5 сі Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНВ БЕВ АбБР ТНЕ ЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
ТЕО сі) ТЕО НІ5 Ам ГЕО Авсо БЕВ АбБР АбБР ТНВ АГА МАІ ТУВ ТУув Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сьх сім Сьу Тнв ТнВ МА ТНВ ОМА БЕВ БЕВ 115 120 «2105 124 «2115 17 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 124
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ ЕВ МАІ ТЕО АбБРОБЕВ БЕВ МПУ5 Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 1 5 10 15
Аї1А «2105 125 «2115 7 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 125 0) ТВР АГА БЕВ ТНВ Авс СІ ЕВ 1 5 «2105 126 «2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 126 сьм бІМ БЕВ АгТА НІ5 РНЕ РвБО ТІ ТНЕ 1 5 «2105 127 «2115 113 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 127
АБР ТІЕ МА МЕТ ТНнНЕ СІМ БЕВ Рво АБР БЕВ ГЕО ТНВ МАГ ОбБЕВ ГК су 1 5 10 15 сь Авс ТНнЕ ТнНВ ТЕ Аб5М Суб ГУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МА ТГКО АБР ОБЕВ 20 25 30
ЗЕВ Гу5 АБ5М МПуУ5 АБ5М БЕВ ГК АгТА ТВЕР ТУВ СІМ СІМ МПУ5 Рво су СІМ 35 40 45
Рво Рво ГПУу5 ПЕ ПЕО ГЕО БЕВ ТВЕР АгТА БЕВ ТНВ Авс с) БЕВ ОБУ ТІЕ 50 55 бо
Рво Аб5Р Авс РНЕ Б5БЕВ СУ БЕВ СТУ ЕВ Сх ТНВ АбБР ОРНЕ ТНВЕ ГЕО ТНВ 65 70 75 80
ТїЕ АБР ОБЕВ ПЕ Сім Рво бі АБР ЕВ АгА ТнвВ ТУВ ТУув Суб СІМ СІМ 85 90 95 10) ЗЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІЕ ТНВ РНЕ СІ СІМ Су ТНВ Авс ПК ОО ТІ 100 105 110
Тх5 «2105 128 «2115 250 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 128
СМ МАГ ОбІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ СУ АгТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво СТУ АтА 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сту СІМ спуУу ГЕО ГУ5 ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТІЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР АБР РНЕ 50 55 бо
ТУ5 сі Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНВ БЕВ АбБР ТНЕ ЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
ТЕО сі) ТЕО НІ5 Ам ГЕО Авсо БЕВ АбБР АбБР ТНВ АГА МАІ ТУВ ТУув Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь сім сруУу ТнНвВ ТНЕ МА ТНЕ МА БЕВ БЕВ СТУ СУ СБУ СТУ БЕВ СТУ 115 120 125 сь сі су БЕВ СТУ СІ Сх СУ БЕВ АБР ТТЕ МАЇ МЕТ ТНВ СІМ БЕ 130 135 140
Рво АБР ОБЕВ МЕ ТНВ МА БЕВ ГО сту бі) Авсо ТНнвВ ТНЕ ТТЕ Ав5М СуУ5 145 150 155 160 0) ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ ЕВ МАІ ТЕО АбБРОБЕВ БЕВ МПУ5 Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 165 170 175
АгА ТЕР ТУВв СІМ СІМ ПУу5 Рво су СІМ Рво Рво ГУу5 ГЕО ПЕО ГЕО БЕВ 180 185 190
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс бі БЕВ СУ ТТЕ РВБО АбБР Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ 195 200 205 сСьХ 5БЕВ Су ТНВ АбБР ОРНЕ ТНЕ ГЕО ТНВ ІЕЕ АБРОБЕВ ГкЕО СІМ РвОо цу 210 215 220
АБР БЕВ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 бІМ СІМ 5БЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІ ТНВ 225 230 235 240
РнЕ Сх СІМ Сх ТНнв о Авс о ГвоО бі ТТв Гх5 245 250 «2105 129 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 129
Ав5М ТУВ ТУ МЕТ Ав 1 5 «2105 130 «2115 17 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 130
ТВР ІїЕ А5М ТнЕ Тув Тнв сту сі) Рво ТнвВ ТУВ АгА Аб5Р АБР РНЕ ГУ5 1 5 10 15
Гс10) сту
«2105 131 «2115 13 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 131
ТВЕР БЕВ ТВЕР БЕВ АБР СіУ ТУВ ТУВ МАІ ТУуВ РНЕ АБР ТУВ 1 5 10 «2105 132 «2115 17 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 132
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ ЕВ МАІ ТЕО АбБРОБЕВ БЕВ МПУ5 Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 1 5 10 15
Аї1А «2105 133 «2115 7 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 133
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Ав бі ЕВ 1 5 «2105 134 «2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 134 сьм бІМ БЕВ АгТА НІ5 РНЕ РвБО ТІ ТНЕ 1 5 «2105 135 «2115 122 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 135
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сту СІМ спуУу ГЕО ГУ5 ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТІЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР АБР РНЕ 50 55 бо
ТУ5 сі Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТнНЕ ТНнвВ АбР ТНЕ ЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ТїЕ Авс Аб5мМ о ГкуО Авс А5М Абе ОАбР ОТНЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 10) сьх сім Сьу Тнв ТнВ МА ТНВ ОМА БЕВ БЕВ 115 120
«2105 136 «2115 113 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 136
АБР ТІЕ МА МЕТ ТНнНЕ СІМ БЕВ Рво АБР БЕВ ГЕО ТНВ МАГ ОбБЕВ ГК су 1 5 10 15 сь Авс ТНнЕ ТнНВ ТЕ Аб5М Суб ГУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МА ТГКО АБР ОБЕВ 20 25 30
ЗЕВ Гу5 АБ5М МПуУ5 АБ5М БЕВ ГК АгТА ТВЕР ТУВ СІМ СІМ МПУ5 Рво су СІМ 35 40 45
Рво Рво ГПУу5 ПЕ ПЕО ГЕО БЕВ ТВЕР АгТА БЕВ ТНВ Авс с) БЕВ ОБУ ТІЕ 50 55 бо
Рво Аб5Р Авс РНЕ Б5БЕВ СУ БЕВ СТУ ЕВ Сх ТНВ АбБР ОРНЕ ТНВЕ ГЕО ТНВ 65 70 75 80
ТїЕ АБР ОБЕВ ПЕ Сім Рво бі АБР ЕВ АгА ТнвВ ТУВ ТУув Суб СІМ СІМ 85 90 95
ЗЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІЕ ТНВ РНЕ СІ СІМ Су ТНВ Авс ПК ОО ТІ 100 105 110
Тх5 «2105 137 «2115 250 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 137
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сту СІМ спуУу ГЕО ГУ5 ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТІЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР АБР РНЕ 50 55 бо
ТУ5 сі Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТнНЕ ТНнвВ АбР ТНЕ ЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ТїЕ Авс Аб5мМ о ГкуО Авс А5М Абе ОАбР ОТНЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь сім сруУу ТнНвВ ТНЕ МА ТНЕ МА БЕВ БЕВ СТУ СУ СБУ СТУ БЕВ СТУ 115 120 125 сь сі су БЕВ СТУ СІ Сх СУ БЕВ АБР ТТЕ МАЇ МЕТ ТНВ СІМ БЕ 130 135 140
Рво АБР ОБЕВ МЕ ТНВ МА БЕВ ГО сту бі) Авсо ТНнвВ ТНЕ ТТЕ Ав5М СуУ5 145 150 155 160
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ ЕВ МАІ ТЕО АбБРОБЕВ БЕВ МПУ5 Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 165 170 175
АгА ТЕР ТУВв СІМ СІМ ПУу5 Рво су СІМ Рво Рво ГУу5 ГЕО ПЕО ГЕО БЕВ 180 185 190
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс бі БЕВ СУ ТТЕ РВБО АбБР Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ 195 200 205 сСьХ 5БЕВ Су ТНВ АбБР ОРНЕ ТНЕ ГЕО ТНВ ІЕЕ АБРОБЕВ ГкЕО СІМ РвОо цу 210 215 220
АБР БЕВ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 бІМ СІМ 5БЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІ ТНВ 10) 225 230 235 240
РнЕ СУ СІМ СПУ ТНЕ Авс ГК б) ІТТЕ ГУ5
245 250 «2105 138 «2115. 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 138
Ав5М ТУВ ТУ МЕТ Ав 1 5 «2105 139 «2115 17 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 139
ТВР ІїЕ А5М ТнЕ Тув Тнв сту сі) Рво ТнвВ ТУВ АгА Аб5Р АБР РНЕ ГУ5 1 5 10 15
СТУ
«2105 140 «2115 13 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 140
ТВЕР БЕВ ТВЕР БЕВ АБР СіУ ТУВ ТУВ МАІ ТУуВ РНЕ АБР ТУВ 1 5 10 «2105 141 «2115 17 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 141
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ ЕВ МАІ ТЕО АбБРОБЕВ БЕВ МПУ5 Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 1 5 10 15
АТА
«2105 142 «2115 7 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 142
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Ав бі ЕВ 1 5 «2105 143 «2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 143 сьм бІМ БЕВ АгТА НІ5 РНЕ РвБО ТІ ТНЕ 1 5
Гс10) «2105 144 «2115 122
«2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 144
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сту СІМ спуУу ГЕО ГУ5 ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТІЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР АБР РНЕ 50 55 бо
ТУ5 сі Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНВ БЕВ АбБР ТНЕ ЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) Тї1Е БЕВ БЕВ Гу Авс б5БЕВ АбБР АР ТНЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сьх сім Сьу Тнв ТнВ МА ТНВ ОМА БЕВ БЕВ 115 120 «2105 145 «2115 113 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 145
АБР ТІЕ МА МЕТ ТНнНЕ СІМ БЕВ Рво АБР БЕВ ГЕО ТНВ МАГ ОбБЕВ ГК су 1 5 10 15 сь Авс ТНнЕ ТнНВ ТЕ Аб5М Суб ГУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МА ТГКО АБР ОБЕВ 20 25 30
ЗЕВ Гу5 АБ5М МПуУ5 АБ5М БЕВ ГК АгТА ТВЕР ТУВ СІМ СІМ МПУ5 Рво су СІМ 35 Рво Рво ГПУу5 ПЕ ПЕО ГЕО БЕВ ТВЕР АгТА БЕВ ТНВ Авс с) БЕВ ОБУ ТІЕ бо
Рво Аб5Р Авс РНЕ Б5БЕВ СУ БЕВ СТУ ЕВ Сх ТНВ АбБР ОРНЕ ТНВЕ ГЕО ТНВ 65 70 75 80
ТїЕ АБР ОБЕВ ПЕ Сім Рво бі АБР ЕВ АгА ТнвВ ТУВ ТУув Суб СІМ СІМ 40 85 90 95
ЗЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІЕ ТНВ РНЕ СІ СІМ Су ТНВ Авс ПК ОО ТІ 100 105 110
Тх5 45 «2105 146 «2115 250 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 50 «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 146
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 55 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сту СІМ спуУу ГЕО ГУ5 ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТІЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР АБР РНЕ 50 55 бо 10) ТУ5 сі Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНВ БЕВ АбБР ТНЕ ЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) Тї1Е БЕВ БЕВ Гу Авс б5БЕВ АбБР АР ТНЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь сім сруУу ТнНвВ ТНЕ МА ТНЕ МА БЕВ БЕВ СТУ СУ СБУ СТУ БЕВ СТУ 115 120 125 сь сі су БЕВ СТУ СІ Сх СУ БЕВ АБР ТТЕ МАЇ МЕТ ТНВ СІМ БЕ 130 135 140
Рво АБР ОБЕВ МЕ ТНВ МА БЕВ ГО сту бі) Авсо ТНнвВ ТНЕ ТТЕ Ав5М СуУ5 145 150 155 160
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ ЕВ МАІ ТЕО АбБРОБЕВ БЕВ МПУ5 Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 165 170 175
АгА ТЕР ТУВв СІМ СІМ ПУу5 Рво су СІМ Рво Рво ГУу5 ГЕО ПЕО ГЕО БЕВ 180 185 190
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс бі БЕВ СУ ТТЕ РВБО АбБР Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ 195 200 205 сСьХ 5БЕВ Су ТНВ АбБР ОРНЕ ТНЕ ГЕО ТНВ ІЕЕ АБРОБЕВ ГкЕО СІМ РвОо цу 210 215 220
АБР БЕВ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 бІМ СІМ 5БЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІ ТНВ 225 230 235 240
РнЕ СУ СІМ СПУ ТНЕ Авс ГК б) ІТТЕ ГУ5 245 250 «2105 147 «2115 5 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 147 0) Ам ТУвВ бу МЕТ Ам 1 5 «2105 148 «2115 17 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 148
ТВР І1Е А5мМ ТнЕ Тув Тнв су сі) ТНв А5М ТУВ АгТА АБР ГПУ РНЕ СІМ 1 5 10 15 сьу «2105 149 «2115 13 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 149
ТВЕР БЕВ ТВЕР БЕВ АБР СіУ ТУВ ТУВ МАІ ТУуВ РНЕ АБР ТУВ 1 5 10 «2105 150 «2115 17 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 150
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МАІ ТЕО АбБР ОБЕВ БЕВ ТНВ Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО
Гс10) 1 5 10 15
Аї1А
«2105 151 «2115 6 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 151
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс СІ 1 5 «2105 152 «2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 152 сьм бІМ БЕВ АгТА НІ5 РНЕ РвБО ТІ ТНЕ 1 5 «2105 153 «2115 122 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 153
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ спУу ГЕО 910) ТВР МЕТ сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі ТНЕ А5М ТУВ АгТА АБР ГПУу5 РНЕ бо 35 сьм сту Авс МАІ ТНЕ РНЕ ТНВ БЕВ АбБР ТНЕ ЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ГПК) Авс Аб5м ГО ГУ5 5БЕВ АбБР АР ТНВ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 40 100 105 110 сь ім сруУу ТНнвВ ТНЕ МА ТНВ МА БЕВ ЕВ 115 120 «2105 154 «2115 113 45 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 154 50 АБР ТІЕ МА МЕТ ТНнНЕ СІМ БЕВ Рво АБР БЕВ МЕТ ТНВ МАГ ОбБЕВ ГК сгУ 1 5 10 15 сь Авс ТНнЕ ТнНВ ТЕ Аб5М Суб ГУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МА ТГКО АБР ОБЕВ 20 25 30
ЗЕВ ТНВ Ам ПУБ АБ5М БЕВ ГК АгТА ТВЕР ТУВ СІМ СІМ МПУ5 Рво су СІМ 55 35 40 45
Рво Рво ГПУу5 ПЕ ПЕО ГЕО БЕВ ТВЕР АгТА БЕВ ТНВ Авс с) БЕВ ОБУ ТІЕ 50 55 бо
Рво Аб5Р Авс РНЕ Б5БЕВ СУ БЕВ СТУ ЕВ Сх ТНВ АбБР ОРНЕ ТНВЕ ГЕО ТНВ 65 70 75 80 10) ТїЕ АБР ОБЕВ ПЕ Сім Рво бі АБР ЕВ АгА ТнвВ ТУВ ТУув Суб СІМ СІМ 85 90 95
ЗЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІЕ ТНВ РНЕ СІ СІМ Сіу ТНВ Авс ГЕО АБРОТІЕ 100 105 110
Тх5 «2105 155 «2115 250 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 155
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ спУу ГЕО 910) ТВР МЕТ сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі ТНЕ А5М ТУВ АгТА АБР ГПУу5 РНЕ бо 20 сьм сту Авс МАІ ТНЕ РНЕ ТНВ БЕВ АбБР ТНЕ ЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ГПК) Авс Аб5м ГО ГУ5 5БЕВ АбБР АР ТНВ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 25 100 105 110 сь сім сруУу ТнНвВ ТНЕ МА ТНЕ МА БЕВ БЕВ СТУ СУ СБУ СТУ БЕВ СТУ 115 120 125 сь сі су БЕВ СТУ СІ Сх СУ БЕВ АБР ТТЕ МАЇ МЕТ ТНВ СІМ БЕ 130 135 140 0) Рво АбБР БЕВ МЕТ ТНВ МА БЕВ ГО сту бі) Авсо ТнНвВ ТНЕ ТТЕ Ав5М СуУ5 145 150 155 160
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МАІ ТЕО АбБР ОБЕВ БЕВ ТНВ Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 165 170 175
АгА ТЕР ТУВв СІМ СІМ ПУу5 Рво су СІМ Рво Рво ГУу5 ГЕО ПЕО ГЕО БЕВ 35 180 185 190
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс бі БЕВ СУ ТТЕ РВБО АбБР Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ 195 200 205 сСьХ 5БЕВ Су ТНВ АбБР ОРНЕ ТНЕ ГЕО ТНВ ІЕЕ АБРОБЕВ ГкЕО СІМ РвОо цу 210 215 220 40 АБР БЕВ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 бІМ СІМ 5БЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІ ТНВ 225 230 235 240
РнЕ СУ СІМ СПУ ТНЕ Авс ГК АБР ОТІТЕ ГУ5 245 250 «2105 156 45 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД 50 «4005 156
Ав5М ТУВ ТУ МЕТ Ав 1 5 «2105 157 «2115 17 55 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 157 10) ТВР І1Е А5мМ ТнЕ Тув Тнв су сі) ТНв А5М ТУВ АгТА АБР ГПУ РНЕ СІМ 1 5 10 15 сьу «2105 158 «2115 13 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 158
ТВЕР БЕВ ТВЕР БЕВ АБР СіУ ТУВ ТУВ МАІ ТУуВ РНЕ АБР ТУВ 1 5 10 «2105 159 «2115 17 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 159
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МАІ ТЕО АбБР ОБЕВ БЕВ ТНВ Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 1 5 10 15
Аї1А «2105 160 «2115 7 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 160 0) ТВР АГА БЕВ ТНВ Авс СІ ЕВ 1 5 «2105 161 «2115 9 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 161 сьм бІМ БЕВ АгТА НІ5 РНЕ РвБО ТІ ТНЕ 1 5 «2105 162 «2115 122 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 162
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ спУу ГЕО 910) ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі ТНЕ А5М ТУВ АгТА АБР ГПУу5 РНЕ 50 55 бо сьм сту Авс МАІ ТНЕ РНЕ ТНВ БЕВ АбБР ТНЕ ЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ГПК) Авс Аб5м ГО ГУ5 5БЕВ АбБР АР ТНВ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95 10) АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь ім сруУу ТНнвВ ТНЕ МА ТНВ МА БЕВ ЕВ 115 120 «2105 163 «2115 113 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 163
АБР ТІЕ МА МЕТ ТНнНЕ СІМ БЕВ Рво АБР БЕВ ГЕО БЕВ МАГ ОбБЕВ ГЕО су 1 5 10 15 сь Авс ТНнЕ ТнНВ ТЕ Аб5М Суб ГУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МА ТГКО АБР ОБЕВ 20 25 30
ЗЕВ ТНВ Ам ПУБ АБ5М БЕВ ГК АгТА ТВЕР ТУВ СІМ СІМ МПУ5 Рво су СІМ 35 40 45
Рво Рво ГПУу5 ПЕ ПЕО ГЕО БЕВ ТВЕР АгТА БЕВ ТНВ Авс с) БЕВ ОБУ ТІЕ 50 55 бо
Рво Аб5Р Авс РНЕ Б5БЕВ СУ БЕВ СТУ ЕВ Сх ТНВ АбБР ОРНЕ ТНВЕ ГЕО ТНВ 65 70 75 80
ТїЕ АБР ОБЕВ ПЕ Сім Рво бі АБР ЕВ АгА ТнвВ ТУВ ТУув Суб СІМ СІМ 85 90 95
ЗЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІЕ ТНВ РНЕ СІ СІМ Су ТНВ Авс ПК ОО ТІ 100 105 110
Тх5 «2105 164 «2115 250 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 164
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ спУу ГЕО 910) ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі ТНЕ А5М ТУВ АгТА АБР ГПУу5 РНЕ 50 55 бо сьм сту Авс МАІ ТНЕ РНЕ ТНВ БЕВ АбБР ТНЕ ЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ГПК) Авс Аб5м ГО ГУ5 5БЕВ АбБР АР ТНВ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь сім сруУу ТнНвВ ТНЕ МА ТНЕ МА БЕВ БЕВ СТУ СУ СБУ СТУ БЕВ СТУ 115 120 125 сь сі су БЕВ СТУ СІ Сх СУ БЕВ АБР ТТЕ МАЇ МЕТ ТНВ СІМ БЕ 130 135 140
Рво АБР БЕВ МПЕО бБЕВ МА БЕВ ГкО сту бі) Авсо ТнНвВ ТНЕ ТТЕ Ав5М СуУ5 145 150 155 160
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МАІ ТЕО АбБР ОБЕВ БЕВ ТНВ Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 165 170 175
АгА ТЕР ТУВв СІМ СІМ ПУу5 Рво су СІМ Рво Рво ГУу5 ГЕО ПЕО ГЕО БЕВ 180 185 190
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс бі БЕВ СУ ТТЕ РВБО АбБР Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ 195 200 205 сСьХ 5БЕВ Су ТНВ АбБР ОРНЕ ТНЕ ГЕО ТНВ ІЕЕ АБРОБЕВ ГкЕО СІМ РвОо цу 10) 210 215 220
АБР БЕВ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 бІМ СІМ 5БЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІ ТНВ
225 230 235 240
РнЕ СУ СІМ СПУ ТНЕ Авс ГК б) ІТТЕ ГУ5 245 250 «2105 165 «2115 5 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 165
Ав5М ТУВ ТУ МЕТ Ав 1 5 «2105 166 «2115 17 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 166
ТВР І1Е А5мМ ТнЕ Тув Тнв су ст) Рво ТНнЕ ТУВ АгТА АБР ГПУ РНЕ СІМ 1 5 10 15 сьу «2105 167 «2115 13 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 167
ТВЕР БЕВ ТВЕР БЕВ АБР СіУ ТУВ ТУВ МАІ ТУуВ РНЕ АБР ТУВ 1 5 10 «2105 168 «2115 17 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 168
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МА ТЕО АбБРОБЕВ БЕВ А5М Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 1 5 10 15
Аї1А «2105 169 «2115 7 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 169
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Ав бі ЕВ 1 5 «2105 170 «2115 9 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 170 10) сьм сім бБЕВ АБА НІ5 РнЕ Рво ІїЕ ТНВ 1 5
«2105 171 «2115 122 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205» «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 171
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ спУу ГЕО 910) ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР ГПУу5 РНЕ 50 55 бо сьм сту Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНнЕ ТНнвВ АбР ОТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) Тї1Е Авс Аб5м о ГкуО Авс б5БЕВ АбБР АР ТНВ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь ім сруУу ТНнвВ ТНЕ МА ТНВ МА БЕВ ЕВ 115 120 «2105 172 «2115 113 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 172
АБР ТІЕ МА МЕТ ТНнНЕ СІМ БЕВ Рво АБР БЕВ ГЕО ТНВ МАГ ОбБЕВ ГК су 1 5 10 15 сь Авс ТНнЕ ТнНВ ТЕ Аб5М Суб ГУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МА ТГКО АБР ОБЕВ 20 25 30
ЗЕВ А5М АБ5М ГПуУ5 АБ5М БЕВ ГК АгТА ТВЕР ТУВ СІМ СІМ МПУ5 Рво су СІМ 35 40 45
Рво Рво ГПУу5 ПЕ ПЕО ГЕО БЕВ ТВЕР АгТА БЕВ ТНВ Авс с) БЕВ ОБУ ТІЕ 50 55 бо
Рво Аб5Р Авс РНЕ Б5БЕВ СУ БЕВ СТУ ЕВ Сх ТНВ АбБР ОРНЕ ТНВЕ ГЕО ТНВ 65 70 75 80
ТПЕ АБР СТУ ПЕ Сім Рво бі АБР ЕВ АгА ТнвВ ТУВ ТУув Суб СІМ СІМ 85 90 95
ЗЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІЕ ТНВ РНЕ СІ СІМ Су ТНВ Авс ПК ОО ТІ 100 105 110
Тх5 «2105 173 «2115 250 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 173
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ спУу ГЕО 910) ТВР МЕТ 35 40 45 10) сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР ГПУу5 РНЕ 50 55 бо сьм сту Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНнЕ ТНнвВ АбР ОТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) Тї1Е Авс Аб5м о ГкуО Авс б5БЕВ АбБР АР ТНВ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь сім сруУу ТнНвВ ТНЕ МА ТНЕ МА БЕВ БЕВ СТУ СУ СБУ СТУ БЕВ СТУ 115 120 125 сь сі су БЕВ СТУ СІ Сх СУ БЕВ АБР ТТЕ МАЇ МЕТ ТНВ СІМ БЕ 130 135 140
Рво АБР ОБЕВ МЕ ТНВ МА БЕВ ГО сту бі) Авсо ТНнвВ ТНЕ ТТЕ Ав5М СуУ5 145 150 155 160
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МА ТЕО АбБРОБЕВ БЕВ А5М Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 165 170 175
АгА ТЕР ТУВв СІМ СІМ ПУу5 Рво су СІМ Рво Рво ГУу5 ГЕО ПЕО ГЕО БЕВ 180 185 190
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс бі БЕВ СУ ТТЕ РВБО АбБР Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ 195 200 205 сСьХ 5БЕВ Су ТНВ АбБРОРНЕ ТНЕ ГЕО ТНВ ТЕ АбБР Су ГЕО СІМ Рво цу 210 215 220
АБР БЕВ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 бІМ СІМ 5БЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІ ТНВ 225 230 235 240
РнЕ СУ СІМ СПУ ТНЕ Авс ГК б) ІТТЕ ГУ5 245 250 «2105 174 «2115 504 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 0) «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 174
АБР ТІЕ СІМ ГЕО ТнНВ бІМ БЕВ Рво АгА 5БЕВ ГЕО АГА МА 5БЕВ ГЕО СОгУ 1 5 10 15 сім Авс АГА ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Суб ГУ5 АТА 5ЕВ СІМ БЕВ МАІ АБР ТУВ АР 20 25 30 сьу АБ5Р БЕВ ТУВ ГО А5М ТВР ТУВ СІМ СІМ ТІЕ Рво бу СІМ Рво Рево 35 40 45
Тж5 ПЕО ТЕО ТІЕ ТУВ Аб5Р АГА БЕВ АБМ ГЕО МАЇ БЕВ СУ ТЕ Рво Рево 50 55 бо
Авс РНЕ БЕВ СІУ 5БЕВ СУ БЕВ СОІУ ТНВ АБР РНЕ ТНВ ГкО АБ5М ТЕ НІ5 65 70 75 80
РвОо МАІ об) МУ5 МАї АбБР АгТА АтТА ТНЕ ТУувВ НІ5 Суб СІМ СІМ БЕВ ТНВ 85 90 95 сь Аб5Р РвОо ТВЕР ТНЕ РНЕ СтУу Су бу ТНЕ ОМПУ5 ПЕО 10 ТІЕ ГУ5 СТУ 100 105 110
СЬУ СУ СБУ БЕВ СТУ СІ СУ СУ БЕВ СТУ СІ СУ СТУ БЕВ СІМ УА
115 120 125 сьм о ПкЕО сім бІМ БЕВ СУ АГА бі ГО МА о Авсо РЕБО СУ БЕВ ЗБЕВ УА 130 135 140
ТУ5 ТІЕ БЕВ Су5 ГУу5 АгА БЕВ СУ ТУВ АгА РНЕ БЕВ БЕВ ТУВ ТВР МЕТ 145 150 155 160
АБ5М ТВЕР ОМА оГУ5 Сім Авс Рво сту СІМ сь ГЕО бі ТВЕР ТІЕ СОгУ СІМ 165 170 175
ТїЕ ТВЕР Рво сту АБР Су АбБР ТНЕ А5М ТУув Аб5М СТУ ПУБ РНЕ ГУ5 СТУ 180 185 190
Тх5 АгТА ТНнвВ ГЕО ТНЕ АгА АР СІ БЕВ БЕВ ОБЕВ ТНВ АГА ТУВ МЕТ СІМ 195 200 205
ТЕО б5БЕВ БЕВ ГЕО АТА 5ЕВ бі) АбБР БЕВ АгТА МАІ ТУВ РНЕ Су5 АгА Авс 210 215 220 10) Авс бі Тнв ТнЕ ТнНВ МАї біУу Авс ТУвВ ТУвВ ТУВ АтТА МЕТ АБР ТУВ ТЕР 225 230 235 240 сь бімМ сруУу ТнНвВ ТНЕ МА ТНВ МАІЇ ЕВ БЕВ СХ СУ СТУ СТУ 5ЕВ АР 245 250 255
ТїЕ ГПУу5 ГПО СІМ СІМ БЕВ СіУ АгА СІ) ГЕО) АГА Авс Рво СІУ АГА БЕВ 260 265 270
УА о ГУ5 МЕТ БЕВ Су5 ГУу5 ТНЕ бБЕВ Су ТУВв ТНЕ РНЕ ТНЕ Авс ТУВ ТНЕ 275 280 285
МЕТ НІ5 ТВР МА ГУу5 СІМ Авс Рво бігу бІМ су МПК б) ТВЕР ТТЕ СТУ 290 295 1010)
ТУВ І1Е А5М РвВОо БЕВ Авс сту ТУувВ ТНВ Аб5мМ ТУВ Ав5М Сім ТГПУ5 РНЕ ГУу5 305 310 315 320
АБР ГУу5 АтТА ТНЕ ПЕ ТНнЕ ТнвВ АБР МПуУ5 БЕВ БЕВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ МЕТ 325 330 335 сім ПЕО БЕВ БЕВ ГО ТНВ БЕВ бі) АБР БЕВ АгТА МАІ ТУВ ТУВ Суб АтА 340 345 350
Авс ТУув ТУвВ АбР АБ5Р НІ5 Тув Суб ГЕО АБРОТУВ ТВР сту СІМ сту ТНВ 355 360 365
Тнв ГЕО ТНВ МАЇ БЕВ ОБЕВ МАГ ОСІ) СУ СБУ БЕВ СТУ СІУ БЕВ СТУ СТУ 370 375 380
ЗЕВ СУ СТУ ЕВ Сх СУ МА Абе ОАБР ОТТЕ СІМ ГБО ТНВ СІМ БЕВ Рво 385 390 395 400
АгА ТІЕ МЕТ 5ЕВ АгА БЕВ Рво бІУ сі) МПУу5 МА ТНВ МЕТ ТнЕ Суб Авс 405 410 415
АгА БЕВ БЕВ БЕВ МАІ БЕВ ТУВ МЕТ Аб5М ТВР ТУВ СІМ СІМ ГУБ БЕВ СТУ 420 425 430
ТнНВ БЕВ Рво ПУу5 Авс ТВЕР ТЕ ТУуВ Аб5Р ТНВ БЕВ ГУу5 МАї АГА БЕВ СТУ 435 440 445
УАІ Рво Тув Авс РНЕ БЕВ СТУ БЕВ СУ БЕВ СТУ ТНВ БЕВ ТУВ ЕВ ТЕО 450 455 460
ТНВ І1Е 5БЕВ 5БЕВ МЕТ бі АтТА Сі) Аб5Р АГА АтТА ТНЕ Тув ТУув СУБ СІМ 0) 465 470 475 480
СІМ ТВР БЕВ БЕВ Ам Рво ГЕО ТНВ РНЕ СУ АгА СпУу ТнвВ ГПУ5 ГЕО у 485 490 495
ТЕО ПУу5 НІ5 НІ5 НІ5 НІ5 НІ5 НІ5 500 «2105 175 «2115 1104 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 175
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ Суб ГЕО 910) ТВР МЕТ 35 40 45 сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР ГПУу5 РНЕ бо 50 сьм сту Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНнЕ ТНнвВ АбР ОТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ТїЕ Авс Аб5м о ГкО сту Сі АбБР АбР ТНВЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 55 100 105 110 сь біМ су ТНВ ОБЕВ МА ТНВ МА БЕВ БЕВ СТУ СХ СБУ СТУ БЕВ СТУ 115 120 125 сь сі су БЕВ СТУ СІ Сх СУ БЕВ АБР ТТЕ МАЇ МЕТ ТНВ СІМ БЕ 130 135 140 10) Рво АБР ОБЕВ МЕ ТНВ МА БЕВ ГО сту бі) Авсо ТНнвВ ТНЕ ТТЕ Ав5М СуУ5 145 150 155 160
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МАІ ТЕО АбБР ОБЕВ БЕВ ТНВ Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 165 170 175
АгА ТЕР ТУВв СІМ СІМ ПУу5 Рво су СІМ Рво Рво ГУу5 ГЕО ПЕО ГЕО БЕВ 180 185 190
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс бі БЕВ СУ ТТЕ РВБО АбБР Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ 195 200 205 сСьХ 5БЕВ Су ТНВ АбБР ОРНЕ ТНЕ ГЕО ТНВ ІЕЕ Аб5Р ОБЕВ Рво СІМ РВвОо цу 210 215 220
АБР БЕВ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 бІМ СІМ 5БЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІ ТНВ 225 230 235 240
РнЕ Су Су5 сту ТнНв Авс ГК 91) ІТЕ ПУ5 БЕВ СТУ СТУ СТУ СХ БЕВ 245 250 255 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 260 265 270
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М ПУ5 ТУВ 275 280 285
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 290 295 1010)
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 305 310 315 320
ЗЕВ МАІ ГУ5 АБ5Р Авс РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ Авс АбБР Абе ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 325 330 335
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 340 345 350
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ІТЕ бБЕВ ТУВ Тер 355 360 365
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 370 375 380
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 0) 385 390 395 400
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 405 410 415
Тнв Су5 СУ ЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ су Ав5М ТУув Рво АБ 420 425 430
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ПУу5 Рво сту СІМ АгА РЕво Авс СТУ ГЕО ТІЕ СТУ СТУ 435 440 445
Тнв ГПУу5 РНЕ МЕ) АГА Рво сІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 450 455 460
ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 465 470 475 480 сь АгА Сі) ТУВв ТУв Суб МА ГЕО ТеР ТУВ БЕВ Аб5М Авсо ТВЕР МАГ РНЕ 485 490 495 сь сх сру ТНнв ГУ5 ПЕ ТНВ ОМАІ ТГК Рво Сі СУ СТУ СТУ ЕВ АР 500 505 510
АгА НІ5 ГУ5 5БЕВ бі) МАї АГА НІ5 Авс РНЕ ГУ5 АР ТЕО сту б) бі 515 520 525
АБ5М РнЕ ГПУу5 АгТА ПЕ МАї ГЕО ТТЕ АгТА РНЕ АГА СІМ ТУВ ПЕ СІМ СІМ 530 535 540
Су5 Рво РНЕ бішШ АбБР НІ5 МА ГУ5 ГО МАГ ОАвМ бі) МА ТНЕ сі) РНЕ 545 550 555 5560
АгА ТУу5 Тнв Суб МАї АГА АбБР б БЕВ АгА СІ А5М Суб АБР ГУБ БЕВ 565 570 575
ТЕО НІ5 Тнв ГЕО РНЕ СІУ АБР ГУ5 ГЕО Суб ТНВ МАї АГА ТнВ Гку Аво 580 585 590 сь ТнвЕ ТУув брУу 510) МЕТ АГА АР Суб Суб АгТА ГПУ5 СІМ с) Рво цу 555 бо 6Оо5
Авс А5Мм сі Суб РНЕ ГЕО СІМ НІб5 МПУу5 Аб5Р АбБР Ам Рво Ав5М ТЕО Рво 610 615 620
Авс ГЕО МА оАвс Рво бі) МАї АбБР ОМА МЕТ Су5 ТНВ АгА РНЕ НІ5 АР 10) 625 630 635 640
АвМм бі бі ТНЕ РНЕ ГЕО ГУу5 ГУу5 ТУ ГЕО ТУВ бі) ТТ1Е АгА Авс Авс
645 650 655
НІ5 Рво Тув РНЕ ТУВ АГА Рво сі) ГЕО ГЕО РНЕ РНЕ АтТА ГПУ5 Авс ТУВ бо 665 670
ТУ5 АгТА АГА РНЕ ТНЕ Сі) Суб Суб СІМ АгА АтТА Аб5Р ГУуУ5 АтТА АтТА Суб 675 680 685
ТЕО ПЕ Рво ГУу5 ГО АБР ОСІ) ГЕО Авсо АР Сі) Су ГУ5 АТА БЕВ бЕВ 690 695 700
АгА ТУ5 СІМ Авс ГЕО ГПУу5 Суб АТА БЕВ МПК СІМ ГУ5 РНЕ СТУ СІ) Ав 705 710 715 720
АгА РНЕ ГУу5 АТА ТВЕР АГА МАІ АгТА Авс ГЕО БЕВ СІМ Авс РНЕ Рво ГУу5 725 730 735
АгА бі РНЕ АгА СІ) МАІ БЕВ ГПУ5 ГЕО МА ТНВ о АБРОТГЕО ТНВ ТПУ5 МА, 740 745 750
НІ5 Тнв сту Суб Суб НІб5 су АБРОГКЕО ТЕО бі Суб АтТА А5Р АбБР Авс 755 760 765
АгА АБР ГК АтТА МПУу5 ТУВ ТІЕ Суб сі) АБ5М бІМ АР БЕВ ІТЕ БЕВ БЕВ 770 775 780
Тх5 ПЕ ГПУу5 бі Су5 Суб бі) ГУу5 Рво ГЕО Пк бі) ГУ5 БЕВ НІВ Суб 785 790 795 800
ТЕ АГА б) МАГ осі) А5М АбБР СІ) МЕТ Рво АГА АБР ГЕО РВО БЕВ ГЕО 805 810 815
АгА АГА АБР ОРНЕ МАІ бі) БЕВ ГУ5 АБР МА Су5 ГУу5 АБ5М ТУВ АГА СІ 820 825 830
АгА ТУ5 АР ОМА РНЕ ГЕО СіУу МЕТ РНЕ ГЕО) ТУув бі ТУВ АгА Авс Авс 835 840 845
НІ5 Рво Аб5Р ТУвВ БЕВ МА МАГ ОТГЕО ГЕО ГЕО Авс ГЕО АтТА ГПУ5 Тнв ТУВ 850 855 860 сь ТнВ ТнвВ ГЕО о ГПУу5 Суб Суб АтТА АтТА АтТА Аб5Р Рво НІ сту Суб 865 870 875 880 0) ТУув АТА ГПУу5 МАІ РНЕ АбБР бі РНЕ МПУ5 Рво ГЕО МА ост) бі) РВОо СІМ 885 890 895
АвБМ ГЕО ТІЕ ГПУу5 СІМ Аб5М Суб 50 ГЕО РНнЕ Спо бімМ ГБО сту сі) ТУВ 900 905 910
ТГу5 РНЕ СІМ Аб5М АгА ГЕО ГЕО МАІ Авс о ТУв ТНВ ПУ ГУ5 МА ОрРВО СІМ 915 920 925
УА БЕВ ТНЕ Рво Тнв Пк МАГ обі) МА БЕВ Авс АВМ ГЕО бу ГУ5 УА, 930 935 940 сСьХ 5БЕВ ГПУу5 Суб5 Суб ГПУу5 НІб Рво бі АгА МПУ5 Авс МЕТ Рво Суб АтА 945 950 955 960 сь АР ТУув ГЕО БЕВ МАГ МА ГЕО Ам СІМ ГПК Суб МАО ТКО НІВ ЦО 965 970 975
ТГу5 ТНне РЕБО МА 5ЕВ Аб5Р Авсо МАІ ТНВ ГПУу5 Суб Суб ТНВ о бО0 ЕВ ТЕО 980 985 990
УА ОАБ5М Авс Авс Рво Су5 РНЕ 5БЕВ АГА ГЕО) бі) МА АбБР бі ТНЕ ТУВ 995 1000 1005
УА оРво ГУу5 сі) РНЕ А5М АГА бі) ТНВ РНЕ ТНЕ РНЕ НіІ5 АГА АвБР 1010 1015 1020
ТїЕ Су5 Тнв ГЕО БЕВ Сі) ПУу5 бі) Авсо бІМ ТІЕ ГУ5 ГУ5 СІМ ТНВ 1025 1030 1035
АгА ТЕО МА обі ГкЕО0 МАГ оОГПУ5 НІб5 ПУу5 Рво ГУу5 АтТА Тнв ГУу5 су 1040 1045 1050 сьм ПЕ ПУБ АгА МАІ МЕТ АбБР АбБР РНЕ АгТА АтТА РНЕ МАї сі) ГУу5 1055 1060 1065
Су5 Суб ГПУу5 АгА АбБР АбБР ГУу5 бі ТНЕ Суб РНЕ АГА бі) б) СТУ 1070 1075 1080
Тж5 пуб ГЕО МА АГА АгТА БЕВ бІМ АгА АтТА ГЕО) Сіу ТЕО АбБвР ОТУВ 1085 1090 1095
НІ5 НІ5 НіІ5 НІ5 НІ5 НІ5 1100
Гс10) «2105 176 «2115 1093
«2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 176 сім МАГ обІМ ГЕО МАГ ОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ТУ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО Авс ГЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ 5БЕВ АБР ТУВ 20 25 30
ТуУув МЕТ ТНнНЕ ТВЕР ТїЕ Авс бІМ АгА Рво Спу ГУуУ5 Оу МПЕО бі) ТВЕР ГЕО 35 40 45
ЗЕВ ТУВ ІЕЕ ЕВ БЕВ БЕВ СІУ ЕВ ТНВ ТІЕ ТУВ ТУВ АГА АБР БЕВ МАЇ, 50 55 бо
ТГУ5 сі Авсо РНЕ ТНЕ ІїЕ БЕВ Авсо АбБР Аб5М АгТА ГПУ5 АБ5М БЕВ ГЕО РНЕ 65 70 75 80
ТЕО бімМ МЕТ Аб5М БЕВ МЕ Аво АГА бі АР ТНВ АГА МАІ ТУВ ТУув Суб 85 90 95
АгА Авс АбБР Авс А5М БЕВ НІ5 РНЕ А5Р ТУВ ТЕР СІУ СІМ Сі ТНВ ГЕО 100 105 110
УА ТНЕ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СТУ СУ СУ БЕВ СТУ СІХУ СБУ СТУ БЕВ СТУ
115 120 125 сь сх су БЕВ АБР ІТЕ СІМ МЕТ ТНВ СІМ ЕВ РО БЕВ БЕВ МАГ БЕВ 130 135 140
АгА БЕВ МА о сіУ АБР Авсо МАІ ТНВ ТТЕ ТНВЕ Суб Авсо АТА БЕВ СІМ СУ 145 150 155 160
ТїЕ А5мМ ТНЕ ТВР ГЕО) АГА ТеР ТУВ СІМ СІМ ГУу5 Рво сту МПУ5 АГА РЕо 165 170 175
Тж5 ПЕО ТЕО ТІЕ ТУВ СУ АГА БЕВ СУ ГЕО СІМ БЕВ СУ МАГ ОРВО 5ЕВ 180 185 190 0) Авс РНЕ БЕВ СТУ 5БЕВ СУ БЕВ СОІУ ТНВ АБ5Р РНЕ ТНВ ГК ТНЕ ТЕ БЕВ 195 200 205
ЗЕВ ГЕО СІМ Рво бі) АбБР РНЕ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 СІМ СІМ АГА ГУу5 210 215 220
ЗЕВ РНЕ Рво Авс ТнНЕ РНЕ СУ СІМ СПУ ТНВ о ГПУ5 МА о бІО0 ТІЕ ПУ5 БЕВ 225 230 235 240 сь сх бу СТУ БЕВ 01) МА ОбІМ ГкО МАГ ОСІО0 БЕВ бу СТУ СТУ ТЕО 245 250 255
МА осСІМ Рво Спу СУ БЕВ МЕ ПУ5 ГЕО БЕВ Суб АгТА АГА БЕВ СІУ РНЕ 260 265 270
Тнв РНЕ А5М ПУу5 ТУвВ АгТА МЕТ А5М ТВЕР МАІ Авс СІМ АгА РЕБО СіУ ГУ5 275 280 285 сьжх ПО бі) ТВЕР МАГ АгА Авс ТІЕ АВС БЕВ МУЗ ТУув А5М АБ5М ТУВ АтА 290 295 1010)
Тнв ТУв ТУвВ АгА АбБР БЕВ МА о ГПуУ5 Аб5Р Авс РНЕ ТНЕ ІїЕ Б5БЕВ Аво АБР 305 310 315 320
АБР БЕВ ГУу5 А5М ТНВ АГА ТУВ ГЕО СІМ МЕТ Аб5м АБМ ГЕО МПУ5 ТНЕ бі 325 330 335
АБР ТнНвВ АтТА УМАІ Тув ТУув Су5 МА оАвсо НІб5 Су АБ5М РНЕ СУ АБ5М БЕВ 340 345 350
ТУВ І1Е 5ЕВ ТУВ ТЕР АГА ТУВ ТВР Сі СІМ бу ТНЕ ГЕО МАг ТНЕ МА, 355 360 365
ЗЕВ БЕВ СТУ СІ СУ СУ БЕВ СТУ СІ СБУ СТУ БЕВ СТУ Сх СУ СТУ 370 375 380
ЗЕВ СІМ ТНЕ МА ОМАІ ТНВоОбІМ СО) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бБЕВ РВБО СТУ 385 390 395 400 сьух ТнНВ МА Тнв о ГкоО ТНВЕ Суб СУ БЕВ БЕВ ТНВ Су АГА МА ТНЕ бЕВ 405 410 415 сьжх А5М Тув Рво АБ5М ТВР МАЇ СІМ СІМ ГУу5 Рво сту СІМ АгТА Рво Авс 420 425 430 10) сьжх ПЕО ТЕ бу СОІУ ТНВЕ ПУ5 РНЕ ГЕО АтТА Рво сту ТнНЕ РвОо АгА Авс 435 440 445
РНЕ БЕВ С1У БЕВ МПЕО ГЕО бІУ СТУ МПУ5 АГА АгТА ГкО ТНВЕ ГЕО БЕВ СТУ 450 455 460
МА осСІМ Рво сі) АбБР бі АгА СІ) ТУув ТУВв Суб МАГ ГЕО ТВЕР ОТУВ ЕВ 465 470 475 480
Ав5М Авс о ТВР ОМА РНЕ Спу бу бІУ ТНВЕ ПУ5 ГЕО ТНВ ОМА ГЕО РВО су 485 490 495 сь су су БЕВ АбБР АгА НІб5 ГУ5 БЕВ 010) МАї АГА НІ5 Авс РНЕ ПУ5 500 505 510
АБР ГЕО бу ст) сі) АБ5М РНЕ ГУу5 АгА ГЕО МА ГК ІТЕ АтТА РНЕ АгІА 515 520 525 сьм ТУв ГЕО бімМ СІМ Суб Рво РНЕ бі Аб5Р НІВ МА ГУ5 ГЕО МАг АБ 530 535 540 сь МА оТнНВ обі РНЕ АТА МПУ5 Тнв Су5 МАГ о АгТА АБР СІ БЕВ АГА ЦІ 545 550 555 5560
Ав5Мм Су5 АбБР ГУу5 БЕВ ГЕО НІ5 ТНВ ГЕО РНЕ Сгу АР ОГУ5 ГЕО Суб ТНВ 565 570 575
УА АгА ТНЕ ГЕО Авс бі ТНВЕ ТУВ Су бі МЕТ АгА АБ5Р Суб СУу5 АгА 580 585 590
ТБ о бімМ спо Рво сі) Авсо А5М бі) Су5 РНЕ МПК СІМ НІ5 ГУ5 АБР АвБР 555 бо 6Оо5
Ав5м Рво АБ5М ГЕО Рво Авс ГЕО МА оАвс Рво бі) МАї АбБР ОМАЇ МЕТ Суб 610 615 620
Тнв АтТА РНЕ НІ5 АбБР Ам сто) Сі) ТНВ РНЕ ГО ГУу5 ПУу5 ТУув ГЕО ТУВ 625 630 635 640 сь ТЕ АГА Авс Авс НІ5 Рво ТУувВ РНЕ ТУВ АгА Рво бі ГЕО ГЕО РнНЕ 645 650 655
РНЕ АГА ГУу5 Авс ТУвВ ГПУу5 АгТА АтТА РНЕ ТНВЕ Сі) Су5 Суб СІМ АГА АтА бо 665 670
АБР ГУ5 АтТА АтТА Суб ГЕО ГЕО Рво ПУу5 ГЕО АБР обі ГЕО Авсо АР Су 675 680 685 сьу ПуУ5 АГА БЕВ БЕВ АгА ПГПУ5 СІМ Авс ГЕО МПУ5 Суб АГА БЕВ ГЕО СІМ 690 695 700
ТБ РнЕ Су бі Авс АгА РНЕ ГУ5 АгТА ТЕР АгТА МАї АГА Авс ТЕО 5ЕВ 705 710 715 720 см Авс РНЕ Рво ГПУу5 АГА бі) РНЕ АгТА 010) МАІ БЕВ ГУ5 ГО МАГ ОТНЕ 725 730 735
АБР ГЕО ТнНвВ о ГПУ5 МАІ НІ5 Тнв сі) Суб Суб НІВ бу АБР ОПЕК ТЕО бі 740 745 750
Суб АтА АбБР АР Авс АгТА Аб5Р ГЕО АтТА ГПуУ5 ТУВ ТІЕ Су5 со) АБМ СІМ 755 760 765
АБР БЕВ ІТІЕ 5БЕВ 5БЕВ ГПУ5 ГЕО ГУу5 ст) Суб Суб бі ГУу5 Рво ТЕО ГЕО 770 775 780 сь ГМУу5 БЕВ НІ5 Суб ТЕ АГА бі) МА осіО0 АВМ АБР бі МЕТ РВО АтА 785 790 795 800
АБР ГЕО Рво 5ЕВ Мк) АГА АГА АбБР ОРНЕ МАІ бі) БЕВ ГУу5 АВР МАГ Суб 805 810 815
ТБ А5М ТУВ АГА со) АгА МПУ5 АР МА РНЕ МЕ Сіу МЕТ РНЕ ТЕО ТУВ 820 825 830 сь ТУвВ АГА Авс Авс НІ5 Рво АбБР ТУВ БЕВ МАГ МАГ ТКЕО ГкО Тв Ав 835 840 845
ТЕО АгТА ГПУ5 Тнв ТУв сі) ТнНвВ Тнв ГкО сі ГПУу5 Суб Суб5 АтТА АтТА АтА 850 855 860
АБР Рво НІ5 сту Суб ТУувВ АгТА ГУу5 МАІ РНЕ АбБР СІ РНЕ МПУ5 Рво ГЕ 865 870 875 880
МА осо сі) Рво Сім АБМ ГЕО ТТЕ ТГУу5 бІіМ Ам Суб бі) ГЕО РНЕ СТ) 885 890 895 сьм о ПпвоО сру бі ТУвВ о ПУу5 РНЕ Сім Аб5М АгТА ГЕО ГЕО МАІї Авс ТУВ ТНЕ 900 905 910
Тх5 ПУБ МА Рво бІМ МА бЕВ ТНЕ Рво ТНЕ ПЕО МАГ Обі) МАІ ЕВ Ав
Гс10) 915 920 925
АвМ ГЕО бу ГУБ МАї СіУ БЕВ ГУу5 Суб Суб ГПУ5 НІ5 Рво су АГА ГУу5
930 935 940
Авс МЕТ Рво Суб АгА бі) АбБР ТУВ ПЕ БЕВ МА МАГ ОТЕО АБ5М о бІМ ГЕО 945 950 955 960
Су5 МА ОТКЕО НІ5 о) МПУу5 ТнНвВ РВБОо МА 5ЕВ Аб5Р Авсо МАІ ТНЕ ГПУу5 Суб 965 970 975
Су5 Тнв б) БЕВ ГкО МАГ Аб5М Авс Авс Рво Суб РНЕ БЕВ АГА ГЕО ЦО 980 985 990
УА о АБР ОСІі) ТНЕ ТУВ МАГ о Рво МПУу5 бі) РНЕ А5М АтТА Сі) ТНВ РНЕ ТНЕ 995 1000 1005
РНЕ НІ5 АггА АбБР ТІЕ Суб ТНнНЕ ГЕО бБЕВ б) ГУу5 бі Ав бІМ ТЕ 1010 1015 1020
Тх5 пуб СІМ ТНВ АГА ГЕО МАБоО біб ГкО МАГ оОГПУ5 НІб пуб Рво ГУу5 1025 1030 1035
АгА Тнв ПУб5 бі) СІМ ГЕО МПУ5 АгТА УМАІї МЕТ АбР АбБР РНЕ АтТА АгІА 1040 1045 1050
РнЕ МА сп) ГУу5 Суб Суб МПуУ5 АгА Аб5Р АБР ГУу5 сі Тнв Суб РНЕ 1055 1060 1065
АгА бі бі) бру ГУу5 ГУу5 ПЕ МАГ о АгТА АГА БЕВ СІМ АГА АтТА ТЕО 1070 1075 1080
Сьх ГкоО АбБР ТУвВ НІ5 НІ5 НІ5 НіІ5 НІ5 НІ5 1085 1090 «2105 177 «2115 513 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 177
СМ МАГ ОбІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ СУ АгТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво СТУ АтА 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУувВ ТНВ РНЕ ТНЕ Сі) ТУВ 20 25 30
ТНВ ІТ1Е НІ5 ТВЕР МАї Авс бІМ АгА НІ5 Су СІМ ЕВ МПЕО бі) ТВЕР МЕТ 35 сь бі ТЕ Аб5мМ Рво А5М Ав5М біу ТІЕ Рво А5М Тув Аб5мМ СІМ ПУБ РнНЕ бо
ТБ сі Авс МАІ ТНЕ ІїЕ ТНВ МАї АбБР ОТНЕ ЕВ АГА БЕВ ТНВ АтТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ГПК) Авс о БЕВ ГО Авс о бБЕВ бі) АбР ТНВЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 40 85 90 95
АгА Авс Авс Авс ТІ АГА ТУВ су ТУВ АБР бі) СІУ НІ5 АгТА МЕТ АР 100 105 110
ТУув ТВР сьу СІМ спруУу ТнНвВ о ГкО МАГ ОТНВ МА БЕВ БЕВ СТУ СУ СУ СТУ 115 120 125 45 ЗЕВ СТУ СУ СУ СХ БЕВ біУ СУ СХ Сх БЕВ АбБР ТТЕ МАї МЕТ ТНВ 130 135 140 сьм ТнНе Рво РНЕ БЕВ ПЕ Рво МАІ ТнНЕ Рво сту бі) РВО АгА БЕВ ТІ 145 150 155 160
ЗЕВ Су5 ГУБ БЕВ БЕВ СІМ БЕВ ТЕО МЕ ТУВ БЕВ Авс Ав5М Сім ТПУ5 АБ 50 165 170 175
ТУув ГЕО АгА ТВЕР ТУуВв СІМ СІМ МПУ5 Рво Спу СІМ БЕВ Рво ПУ5 ТЕО ГЕО 180 185 190
ТІїЕ ТУВ ТВЕР АгА 5БЕВ ТНВ Авос б) ЕВ Сх МА Рво АР Авс РНЕ Б5ЕВ 195 200 205 55 сСЬХ 5БЕВ СУ БЕВ СТУ ТНВ АБР РНЕ ТНВ ГЕО МПУ5 ТІЕ БЕВ Авс МАГ ОсЦу 210 215 220
АгА бі АБР ОМА СіУ МА ТУВ ТУвВ Суб Сім біМ ТУВ РНЕ бБЕВ ТУув Рво 225 230 235 240
ТЕО ТНнЕ РНЕ СіУ сІУ СсСЬУ ТНВ о ГПУ5 МА о бІОб0 ТТЕ МПУ5 БЕВ СТУ СТУ СТУ
Гс10) 245 250 255 сСьЖХ бБЕВ ОО МАГ ОСІМ МПЕО МА Обі БЕВ сь Сі бу ГЕО МА ОсСІМ Рево
260 265 270 сьжх іх БЕВ ГК ГУу5 МЕ БЕВ Суб АТА АТА 5БЕВ Су РНЕ ТНЕ РНЕ Ав 275 280 285
ТГУ5 ТУВ АГА МЕТ Аб5М ТВР МАї Авс бІМ АгА Рво Спу ГУу5 СТУ ПЕ цу 290 295 1010)
ТВР МА о АтТА Авс ТІЕ Авс БЕВ МУЗ ТУув А5мМ Аб5М ТУВ АтТА ТнЕ ТуУув ТУВ 305 310 315 320
АгА АБР ОБЕВ МА о ГПУ5 АбБР Авсо РНЕ ТНЕ ТІ1Е БЕВ АВС АбБР АБР БЕВ ГУу5 325 330 335
Ав5М ТнвВ АтТА Тув ПО СІМ МЕТ Аб5Мм Ав5М ГЕО ГПУу5 ТНнвВ осіО0 АВР ТНЕ АГА 340 345 350
УАІ ТУув ТУвВ Суб МАІ Авс НІб5 Сі АБ5М РНЕ бІУ АБ5М бБЕВ ТУВ ТІЕ ЕВ 355 360 365
ТУув Тер АгА ТУВ ТЕР СіУ СІМ СПУ ТНВ ГЕО МА ТНЕ МАї бБЕВ БЕВ СТУ 370 375 380 сСЬХ СІ СБУ БЕВ СТУ СПУ Сх СУ БЕВ СТУ СТУ СУ СУ БЕВ СІМ ТНВ 385 390 395 400
МА ОМА о ТНнВ о біМ бі РвОо 5БЕВ МПЕО ТНВ МА 5БЕВ Рво Ст біУу ТНВ УА 405 410 415
Тнв ГкоО ТнВ Суб СУ БЕВ БЕВ ТНВ Су АГА МА ТНЕ бБЕВ Су Аб5М ТУВ 420 425 430
Рво АБ5М ТВР МАГ о сім Сім ГУу5 Рво сту СІМ АГА Рво Авс о сіХ ТЕО ТІВ 435 440 445 сь сі ТнНВ о ГПУу5 РНЕ МЕ АгА РЕБОо СіУу ТНЕ Рво АгА Авсо РНЕ БЕВ СТУ 450 455 460
ЗЕВ ГЕО ГО сту су ГУу5 АтТА АтТА ГЕО ТНВ ГЕО БЕВ СТУ МАї СІМ Рво 465 470 475 480 сь АР бі) АгТА СІ) ТУувВ ТУВв Су5 МА ГЕО ТВР ТУВ БЕВ Аб5М Авс Тер 485 490 495 0) УА ОРНЕ СІ Су бу ТНВ ГПУ5 ПЕО ТНВ МА ТГкО НІ НІб5 НІ5 НІ5 НІ 500 505 510
НІ5 «2105 178 «2115 4 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ЛІНКЕР «4005 178 сь СІ СУ БЕВ 1 «2105 179 «2115 249 «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 179 сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 1 5 10 15
ЗЕВ ГЕО Авс ГЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ АБ5М БЕВ ТУВ 20 25 30
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 35 40 45
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 50 55 бо
ЗЕВ МАІ ГУ5 су Аво РНЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АбБР ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 65 70 75 80 10) АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5М БЕВ ГО ГПУ5 ТнНВЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 85 90 95
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ МАЇ бЕВ ТВЕР Тер 100 105 110
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 115 120 125
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 130 135 140
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 145 150 155 160
Тнв Су5 СУ ЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ су Ав5М ТУув Рво АБ 165 170 175
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ПУу5 Рво сту СІМ АгА РЕво Авс СТУ ГЕО ТІЕ СТУ СТУ 180 185 190
Тнв ГПУу5 РНЕ МЕ) АГА Рво сІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 195 200 205
ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 210 215 220 сь АгА Сі) ТУВв ТУв Суб МА ГЕО ТеР ТУВ БЕВ Аб5М Авсо ТВЕР МАГ РНЕ 225 230 235 240 сь сту сру ТнНв ГУ5 ГЕО ТНВ МА ГЕО 245 «2105 180 «2115 993 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 180
СМ МАГ обІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ бСіУ АТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво сту цу 1 5 10 15 0) ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ бБЕВ Суб ГУ5 АгТА 5БЕВ Сі ТУув ТНВ РНЕ ТНЕ А5М ТУВ 20 25 30 сСьХ МЕТ Аб5М ТВР МАГ ОГУу5 СІМ АГА Рво сьу СІМ Суб ГЕО 910) ТВР МЕТ сСьу ТВР ТТЕ Аб5мМ ТНЕ ТУувВ ТНнв о біу бі Рво ТНнЕ ТУвВ АгА АБР ГПУу5 РНЕ 35 50 55 бо сьм сту Авс МАІ ТНЕ МЕТ ТНнЕ ТНнвВ АбР ОТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ АгТА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) ТїЕ Авс Аб5м о ГкО сту Сі АбБР АбР ТНВЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95 40 АгА Авс ТЕР 5БЕВ ТВЕР БЕВ АР су ТУувВ ТУВ МАІ ТУВ РНЕ АБР ТУВ ТЕР 100 105 110 сь біМ су ТНВ ОБЕВ МА ТНВ МА БЕВ БЕВ СТУ СХ СБУ СТУ БЕВ СТУ 115 120 125 сь сі су БЕВ СТУ СІ Сх СУ БЕВ АБР ТТЕ МАЇ МЕТ ТНВ СІМ БЕ 45 130 135 140
Рво АБР ОБЕВ МЕ ТНВ МА БЕВ ГО сту бі) Авсо ТНнвВ ТНЕ ТТЕ Ав5М СуУ5 145 150 155 160
ТУ5 БЕВ БЕВ СІМ БЕВ МАІ ТЕО АбБР ОБЕВ БЕВ ТНВ Ам ГУу5 АБМ БЕВ ТЕО 165 170 175
АгА ТЕР ТУВв СІМ СІМ ПУу5 Рво су СІМ Рво Рво ГУу5 ГЕО ПЕО ГЕО БЕВ 180 185 190
ТВР АтТА 5БЕВ ТНЕ Авс бі БЕВ СУ ТТЕ РВБО АбБР Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ 195 200 205 сСьХ 5БЕВ Су ТНВ АбБР ОРНЕ ТНЕ ГЕО ТНВ ІЕЕ Аб5Р ОБЕВ Рво СІМ РВвОо цу 210 215 220
АБР БЕВ АтТА ТНЕ ТУув ТУув Су5 бІМ СІМ 5БЕВ АГА НІ5 РНЕ РвВО ТІ ТНВ 225 230 235 240
РнЕ Су Су5 сту ТнНв Авс ГК 91) ІТЕ ПУ5 БЕВ СТУ СТУ СТУ СХ БЕВ 245 250 255 10) сь МАГ обІМ ГЕО МАГ оОсСІО0 5БЕВ СУ бу СТУ МЕ МА ОбІМ РВОо СТУ СТУ 260 265 270
ЗЕВ ГЕО ГУ5 МЕО 5БЕВ Суб АГА АТА 5БЕВ Сі РНЕ ТНВ РНЕ А5М ПУ5 ТУВ 275 280 285
АгА МЕТ АБ5М ТВР МАІ Авс о біІМ АгА Рво сту ГУ5 бу ГЕО бі) ТВЕР МА, 290 295 1010)
АгА Авс ТчІЕ Авс о 5БЕВ ГПУу5 ТУВв Аб5М А5М ТУВ АГА ТНЕ ТУув ТУВ АГА АБР 305 310 315 320
ЗЕВ МАІ ГУ5 АБ5Р Авс РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ Авс АбБР Абе ОБЕВ МПУу5 Ав5М ТНВ 325 330 335
АгА ТУув ГЕО СІМ МЕТ Аб5мМ Ам ГО ГПУу5 ТнНвЕ бі) АбР ТНЕ АгА УА ТУВ 340 345 350
Тув Су5 УМА о Авсо НІ5 біу АБМ РНЕ СіУ АБ5М БЕВ ТУВ ІТЕ бБЕВ ТУВ Тер 355 360 365
АгА ТУВ ТВР сту СІМ Спу ТнНвВ ГК МА ОТНВ МАЇ БЕВ БЕВ СТУ СХ СУ 370 375 380
СТЬ 5БЕВ СУ СУ СТУ СІУ БЕВ СТУ СІУ сСЬУ СІХ БЕВ СІМ ТНЕ МАГ УА 385 390 395 400
Тнв бІМ сі) РВО БЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РВОо бу СТУ ТНВ МАї ТНВ ГЕ 405 410 415
Тнв Су5 СУ ЕВ БЕВ ТНВ бу АгА МАІ ТНВ БЕВ су Ав5М ТУув Рво АБ 420 425 430
ТВвР МА ОсСІМ СІМ ПУу5 Рво сту СІМ АгА РЕво Авс СТУ ГЕО ТІЕ СТУ СТУ 435 440 445
Тнв ГПУу5 РНЕ МЕ) АГА Рво сІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ 5БЕВ СІХ БЕВ ГЕО 450 455 460
ТЕО сту су ГУу5 АгА АтТА ГЕО ТнНВ ГО 5БЕВ СХ МАГ о бІМ Рво су) АР 465 470 475 480 сь АгА Сі) ТУВв ТУв Суб МА ГЕО ТеР ТУВ БЕВ Аб5М Авсо ТВЕР МАГ РНЕ 485 490 495 сь сту сру ТнНв ПУ ПО ТНВ ОМАг ГкО сту сту су біру АБР ГУу5 ТНЕ 500 505 510
НІ5 ТнЕ Суб Рво Рво Суб Рво АгА Рво бі) ГЕО ТЕО СіУ Су РО ЕВ 515 520 525
МА ОРНЕ МЕ РНЕ Рво Рво ПУу5 Рво ГУу5 АбБР ТНЕ ГПК МЕТ ТІЕ ЕВ Аво 530 535 540
Тнв Рво сі) МАї ТНнвВ СУу5 МАГ ОМА МАї АБРОМАІ ЕВ НІ5 бі) АБР Рво 545 550 555 5560 сь МАг о ТУ5 РНЕ Ам ТВР ТУВ МАІї АбБР ОСТЬУ МАГ Обі) МАІ НІ5 АБ5М АтА 565 570 575
КГУ5 Тнв ПУу5 Рво Суб сі) бі) бімМ ТУвВ СТУ ЕВ ТНЕ ТУВ Авс Суб УА, 580 585 590
ЗЕВ МАІ ТЕО ТНВ МАІ ТЕО НІ5 сім АБ5Р ОТВР ГЕО Ам сту МПУу5 бі) ТУВ 555 бо 6Оо5
Тх5 Суб ГПУ5 МА ЗЕВ АВМ ПУ5 АГА ГЕО Рво АтТА РВО ТІЕ Сі ГПУу5 ТНЕ 610 615 620
ТїЕ БЕВ ГПУу5 АгА МПУ5 Су СІМ Рво Авс бі) Рво СІМ МА ТУувВ ТНВ ГЕО 625 630 635 640
Рво Рво 5БЕВ Авс бі) бі) МЕТ ТНЕ МПУу5 АБ5М о бІМ МАГ ОбБЕВ ГЕО ТнНвЕ Суб 645 650 655
ТЕО МАї ТГУ5 біУу РНЕ ТУувВ РвВОо БЕВ АР ТТЕ АгТА МАЇ СІ ТВЕР СТО) БЕВ бо 665 670
АвМм бі бІМ Рво сі) Аб5мМ Аб5мМ ТУв ПУу5 ТНнвЕ Тнв Рво Рво УМАї ТЕО АвБР 675 680 685
ЗЕВ АБР СОІУ БЕВ РНЕ РНЕ ГЕО ТУВ 5БЕВ МПУу5 ГЕО ТНВ МА АБР ГУ5 БЕВ 690 695 700
Авс ТВЕР бІМ СІМ Сі АБ5М МАІ РНЕ Б5БЕВ Суб БЕВ МА МЕТ НІ бі) АГА 705 710 715 720
ТЕО НІ5 Ав5М НІ5 ТУв ТнНнЕ Сім ГПУ5 БЕВ ГЕО ЕВ ГЕО БЕВ Рво сту ПУБ 725 730 735
СЬУ СІ СБУ СТУ БЕВ СТУ СІ СБУ СТУ БЕВ СТУ СУ СБУ СТУ БЕВ СТУ
Гс10) 740 745 750 сь Сі СБУ БЕВ СТУ СПУ Сх СУ БЕВ СТУ СІ СУ СУ БЕВ АБР ГУБ
755 760 765
Тнв НІ5 ТнЕ Суб Рво Рво Су5 Рво АгТА Рво бі ГК ГЕО сту сСрУу Рво 770 775 780
ЗЕВ МАІ РНЕ МЕ РНЕ Рво Рво ГУу5 Рво ПУ5 АбБР ТНВ ТКкО МЕТ ТЕ БЕВ 785 790 795 800
Авс Тнв Рво сі) МАІ ТНнвВ СУу5 МАГ ОМАг УМАг АБР ОМА ЕВ НІВ бі) АБР 805 810 815
Рво бі МА оГПУу5 РНЕ Аб5М ТВеР ТУВ МАї АбБР СУ МАГ ОСІ) МАї НІВ АБ 820 825 830
АгА ТУ5 Тнв пуб Рво Суб бі) со) СІМ ТУув СУ БЕВ ТНЕ ТУВ Аво Суб 835 840 845
МА ОБЕВ МАІ ТЕО ТНВ ОМА о ГЕО НІб біМ АбБР ОТВР ОГкЕО Ав5М о біу ГУ5 сту 850 855 860
ТУув ГУу5 Суб ПУ5 МА БЕВ Ам ГПуУ5 АГА ГЕО Рво АгТА РВО ТІЕ СішШ ГУу5 865 870 875 880
ТНВ ІїЕ 5БЕВ МПУ5 АГА ГУу5 сту СІМ Рво Авс бі Рво СІМ МА ТУуВ ТНЕ 885 890 895
ТЕО Рво РЕО БЕВ Авс сі) бі) МЕТ Тнв ГУу5 АБ5М сім МА БЕВ ТЕО ТНЕ 900 905 910
Суб ПЕО МА ГУу5 сту РНЕ ТУв РБО БЕВ АБР ТІЕ АГА МАІ 91) ТВР цу 915 920 925
ЗЕВ А5М сту СІМ Рво сі) Аб5мМ Аб5мМ ТУвВ ГПУу5 Тнв ТНнВ Рво РВО МУАї ГЕ 930 935 940
АБР БЕВ АБР СУ бБЕВ РНЕ РНЕ ГК ТУВ бБЕВ ГПУу5 ГЕО ТНЕ МАї АБР ГУу5 945 950 955 960
ЗЕВ Авс ТВР СІМ СІМ Су АБ5М МАГ РНЕ БЕВ Суб БЕВ МА МЕТ НІВ б 965 970 975
АгА ТЕО НІ5 Аб5М НІ Тув ТнвВ бІМ ГМУ5 БЕВ ГЕО БЕВ ГК 5БЕВ РВО СгУ 980 985 990
Тх5 «2105 181 «2115 246 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 181 сім МА ОТНнВ оГкЕО ГУу5 01) БЕВ Су Рво ТНВ Пк МА ГУу5 Рво ТнНЕ цу 1 5 10 15
Тнв Пк ТНнВ ПЕ Тнв о Су5 ТНЕ ГЕО БЕВ бу РНЕ 5БЕВ ГЕО Аб5М АБ5М АгА 20 25 30
Авс МЕТ бІУ МАЇ б5ЕВ ТВЕР ТІЕ Авс СІМ Рво Рво бІіУ ГПУу5 Суб ГЕО бі) 35 40 45
ТВвР ГЕО АгА НІ5 ТІЕ РНЕ БЕВ А5М АР СІ ГУ5 БЕВ ТУВ БЕВ ТНВ ЕВ бо
ТЕО пуб А5М Авс ГЕО ТНВ ТТЕ БЕВ ГУу5 АБР БЕВ БЕВ ГУ5 ТНЕ СІМ УА 65 70 75 80
УА ТЕО ТНВЕ МЕТ Тнв Аб5М МАГ Аб5Р РВО МАІї АбБР ТНЕ АтТА ТнЕ ТУуВв ТУВ 50 85 90 95
Суб АтА Авс ТІЕ МА СІ ТУВ СУ БЕВ СТУ ТВР ТУВ СУ РНЕ РНЕ АР 100 105 110
ТУув ТВР сьу СІМ спруУу ТнНвВ о ГкО МАГ ОТНВ МА БЕВ БЕВ СТУ СУ СУ СТУ 115 120 125 55 ЗЕВ СТУ СУ СУ СХ БЕВ біУ СУ СХ Сх БЕВ АР ТТЕ СІМ МЕТ ТНВ 130 135 140
СІМ бБЕВ РЕБО БЕВ БЕВ МПК БЕВ АГА БЕВ МА Сі АбБР Аво МАГ ТНВ ТІ 145 150 155 160
Тнв Су5 Авс АгА БЕВ СІМ су ІЕЕ Авс Аб5М АбБР ГК су ТВР ТУВ СІМ
Гс10) 165 170 175 сьм пуб Рво бу ГПУу5 АгА Рво ГУу5 Авс ТЕО ТТЕ ТУВ АГА АтТА Б5ЕВ ТНЕ
180 185 190
ТЕО СІМ БЕВ біУ МА ОРВО б5БЕВ Аво РНЕ БЕВ СІУ БЕВ СТУ БЕВ СТУ ТНВ 195 200 205 сь РнНЕ ТНЕ ГЕО ТНЕ ІТЕ БЕВ БЕВ ГкЕО СІМ Рво бі) АбБР РНЕ АтТА ТНЕ 210 215 220
Тув ТУв Суб ПЕ СІМ НІ5 АБМ бБЕВ ТУвВ Рво ГЕО ТНЕ РНЕ СУ Суб СТУ 225 230 235 240
Тнв ГУ5 МАГ обі) ТТЕ ГУу5 245 «2105 182 «2115 989 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 182 сім МА ОТНнВ оГкЕО ГУу5 01) БЕВ Су Рво ТНВ Пк МА ГУу5 Рво ТнНЕ цу 1 5 10 15
Тнв Пк ТНнВ ПЕ Тнв о Су5 ТНЕ ГЕО БЕВ бу РНЕ 5БЕВ ГЕО Аб5М АБ5М АгА 20 25 30
Авс МЕТ бІУ МАЇ б5ЕВ ТВЕР ТІЕ Авс СІМ Рво Рво бІіУ ГПУу5 Суб ГЕО бі) 35 40 45
ТВвР ГЕО АгА НІ5 ТІЕ РНЕ БЕВ А5М АР СІ ГУ5 БЕВ ТУВ БЕВ ТНВ ЕВ 50 55 бо
ТЕО пуб А5М Авс ГЕО ТНВ ТТЕ БЕВ ГУу5 АБР БЕВ БЕВ ГУ5 ТНЕ СІМ УА 65 70 75 80
УА ТЕО ТНВЕ МЕТ Тнв Аб5М МАГ Аб5Р РВО МАІї АбБР ТНЕ АтТА ТнЕ ТУуВв ТУВ 85 90 95
Суб АтА Авс ТІЕ МА СІ ТУВ СУ БЕВ СТУ ТВР ТУВ СУ РНЕ РНЕ АР 100 105 110
ТУув ТВР сьу СІМ спруУу ТнНвВ о ГкО МАГ ОТНВ МА БЕВ БЕВ СТУ СУ СУ СТУ 115 120 125
ЗЕВ СТУ СУ СУ СХ БЕВ біУ СУ СХ Сх БЕВ АР ТТЕ СІМ МЕТ ТНВ 130 135 140
СІМ бБЕВ РЕБО БЕВ БЕВ МПК БЕВ АГА БЕВ МА Сі АбБР Аво МАГ ТНВ ТІ 145 150 155 160
Тнв Су5 Авс АгА БЕВ СІМ су ІЕЕ Авс Аб5М АбБР ГК су ТВР ТУВ СІМ 165 170 175 сьм пуб Рво бу ГПУу5 АгА Рво ГУу5 Авс ТЕО ТТЕ ТУВ АГА АтТА Б5ЕВ ТНЕ 180 185 190
ТЕО СІМ БЕВ біУ МА ОРВО б5БЕВ Аво РНЕ БЕВ СІУ БЕВ СТУ БЕВ СТУ ТНВ 195 200 205 сь РнНЕ ТНЕ ГЕО ТНЕ ІТЕ БЕВ БЕВ ГкЕО СІМ Рво бі) АбБР РНЕ АтТА ТНЕ 210 215 220
Тув ТУв Суб ПЕ СІМ НІ5 АБМ бБЕВ ТУвВ Рво ГЕО ТНЕ РНЕ СУ Суб СТУ 225 230 235 240
Тнв ГУу5 МАГ обі) ТТЕ ГУ5 БЕВ СТУ Сі СУ СТУ БЕВ 01) МА ОСІМ ГЕО 245 250 255
УА ОсІО0 бБЕВ Су бу СТУ МБО МА о бімМ Рво сту СУ БЕВ ГЕО ГУ5 ТЕО 260 265 270
ЗЕВ Су5 АгТА АгТА БЕВ Спу РНЕ ТНЕ РНЕ А5М ГУу5 ТУВ АгА МЕТ А5М ТЕР 275 280 285
УА оАвс біМ АГА Рво сту МПУу5 сь ГЕО бі ТВЕР МАї АГА Авс ТІЕ Аво 290 295 1010)
ЗЕВ Гу5 ТУВ А5М А5М ТУвВ АтТА ТНЕ ТУув ТУвВ АГА АБР БЕВ МАІ ГУ5 АБР 305 310 315 320
Авс РнЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АБР БЕВ ПУ5 Ам ТНВ АгА ТУВ ГЕО СІМ 325 330 335
МЕТ А5мМ Ав5М ГЕО ГУу5 ТНЕ сі) АЗ5Р ТНВ АтТА УМАІ ТУув ТУув СУу5 УМА Аво
Гс10) 340 345 350
НІ5 бІУ А5М РНЕ Спу А5М БЕВ ТУВ ТІЕ БЕВ ТУВ ТВЕР АгТА ТУВ ТЕР СТУ
355 360 365 сьм су ТНнв ГЕО МАГ ОТНВЕ МАЇ БЕВ ОБЕВ СТУ СІ СХ СБУ БЕВ СТУ СТУ 370 375 380 сь іх БЕВ бу сту СІ бу БЕВ СІМ ТНВ МАї МА Тнв осСІМ с) РеВво 385 390 395 400
ЗЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РвОо бу сту ТНВ МАІ ТНнвВ о ГкЕО ТНЕ Суб СУ БЕВ 405 410 415
ЗЕВ ТНВ су АГА МАІ ТНВ БЕВ СУ Ав5М ТУув Рво АБ5М ТВЕР МАЇ СІМ СІМ 420 425 430
ТГу5 Рво сСгру бІМ АгА Рво Авс біу ГК ІЕЕ СУ сСпуУу ТнНвВ о ГУу5 РНЕ ТЕО 435 440 445
АГА Рво бІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ бБЕВ Сх БЕВ ГкЕО ТвО сту сту ГУу5 450 455 460
АгА АГА ГЕО ТНЕ ПЕО БЕВ бу МА ОсСІМ Рво бі) АбБР б) АгА СІ) ТУВ 465 470 475 480
ТУув Су5 МА ГЕО ТВЕР ОТУВ БЕВ А5М Авсо ТВЕР ОМА РНЕ СУ Су СіУ ТНЕ 485 490 495
Тх5 ПЕО ТНВ ОМА о ТкО сту бу бу СІУ АБР МПУ5 ТНЕ НІ5 ТНЕ Суб Рево 500 505 510
Рво Суб Рво АГА Рво сі) ГЕО) ТЕО сту Спу РВвОо 5БЕВ МА РНЕ ТЕО РНЕ 515 520 525
Рво Рво ГПУу5 Рво ПУу5 АбБР ТНВ ГЕО МЕТ ТТЕ БЕВ Авс ТНВ РВО 1) МА, 530 535 540
Тнв Су5 МАГ ОМАї МАг АбБРОМАГ 5ЕВ НІ5 бі) АбБР Рво 017) МАг ТУ5 РНЕ 545 550 555 5560
АБ5М ТЕР ТУВ МАГ о АбБР СУ МА бі) МА НІ Аб5М АтТА ГУу5 ТнНЕ ПУ5 Рво 565 570 575
Су5 сі біо бІіМ ТУвВ СТУ бБЕВ ТНВЕ ТУВ Авс Суб МАГ БЕВ МАГ ОТвО ТНЕ 580 585 590 0) МАГ ОТЕО НІб5 біМ АбБР о ТВР ГЕО А5М о бСіу ГУу5 стіоО0 ТУвВ ПУу5 Суб5 ГУу5 УА, 555 бо 6Оо5
ЗЕВ АБ5М ГУБ АгА ГЕО РЕБО АгТА Рво ТІїЕ Сі) ГУ5 ТНВ ІЕЕ ЕВ ПУ5 АгА 610 615 620
ТБ сих бімМ Рво Авс сі) Рво СІМ МАІ ТУВ ТНВ ПЕ Рво РВОо 5ЕВ Аво 625 630 635 640 сь бі) МЕТ Тнв ГПУу5 Ав5М о бІіМ МАї БЕВ ГО ТнНВ Суб ГЕО МАО ГУу5 СТУ 645 650 655
РнЕ ТУувВ РвБО 5ЕВ АБ5Р ТІЕ АгТА МАГ СІ) ТВЕР бі) БЕВ Ам Сі СІМ Рво бо 665 670 сь А5М А5мМ ТУв Гу ТнНЕ ТнНе Рво Рво МА ТГК) АБ5РОБЕВ АБР СТУ БЕВ 675 680 685
РнЕ РнЕ ГО ТУуВ БЕВ ГПУу5 ГЕО ТНЕ МАї АбБР ГУ5 БЕВ Авс ТВР СІМ СІМ 690 695 700 сьжх АБ5М МАІ РНЕ БЕВ Суб БЕВ МА МЕТ НІб5 бі) АГА ГЕО НІВ АвБМ НІВ 705 710 715 720
ТУув Тнв СІМ ПУ5 БЕВ ГЕО БЕВ МПЕО бЕВ РВБО бу ГУу5 СУ СУ СУ СТУ 725 730 735
ЗЕВ СТУ СТУ СТУ СХ БЕВ СТУ СТУ СТУ СХ БЕВ СТУ СТУ СТУ СХ БЕВ
740 745 750 сь су срУ СТУ БЕВ СТУ Сх бСрУу СІУ БЕВ АВР ГУ ТнНВ НІ5 ТнНнЕ Суб 755 760 765
Рво Рво Су5 Рво АГА РЕво бішШ ТЕО Мк Су бу РвОо 5ЕВ МАї РНЕ ГЕ 770 775 780
РнЕ Рво Рво Пу5 Рво ГУу5 АР ТНЕ МПК МЕТ ТІЕ 5БЕВ Авс ТнНВ РВОо С) 785 790 795 800
УАІ ОТнНЕ Суб МАГ ОМАІ МАГ ОАБРОМАЇ БЕВ НІ5 91) АБР РВОо бі) МАГ ОГУ5 805 810 815
РнЕ А5М ТеР ТУВ МАї АБР СІУ МАГ ОСІ) МА НІ5 Аб5М АтТА МПУу5 ТнНВ ГУу5 820 825 830 10) Рво Суб сі) сі) СІМ ТУВ бІУ БЕВ ТНВЕ ТУвВ Авсо Суб МАГ 5ЕВ МАГ ГЕО 835 840 845
Тнв МА ОГЕО НІб біМ АбБР ОТВР ОПЕК А5М о біу ГУу5 сі ТУВ ГПУ5 Суб ГУБ 850 855 860
УА БЕВ АВМ ГПУ5 АГА ГО Рво АтТА РЕБО ТІЕ сі) МПУу5 ТНВ ТІЕ БЕВ ГУу5 865 870 875 880
АгА ТУ5 сіУ СІМ Рво Авс бі Рво СІМ МАІ ТУув ТнНвВ ГО Ро РВО 5ЕВ 885 890 895
Авс бі бі МЕТ ТнНЕ ПУ5 Ам о бІМ МАГ бБЕВ ГЕО ТНнвВ Суб ГЕО МАГ ОГУу5 900 905 910 сьу РНнЕ ТУув РБО ЕВ АВР ТІЕ АГА МА СІ) ТВР СІ) БЕВ АБМ сту СІМ 915 920 925
Рво сш Ам А5М ТУв ГПУу5 Тнв ТнНЕ Рво РвБОо МАІ Тк АБР ОБЕВ АБР СТУ 930 935 940
ЗЕВ РНЕ РНЕ МЕ ТУВ БЕВ ГПУу5 ГЕО ТНВ МА АбБР ОГУ5 5БЕВ АвВс ТВЕР СІМ 945 950 955 960 сьм сих АБ5М МА РНЕ бБЕВ Суб БЕВ МА МЕТ НІ5 бі) АгА ГЕО НІВ Ав 965 970 975
НІ5 ТУув Тнв Сім ГПУ5 БЕВ ГЕО ЕВ ГЕО БЕВ Рво сту ПУ5 980 985 «2105 183 «2115 246 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 183 сім МА ОТНнВ оГкЕО ГУу5 01) БЕВ бСіУу Рво АгА ГЕО МАІ ГУу5 Рво ТнНЕ цу 1 5 10 15
Тнв Пк ТНнВ ПЕ Тнв о Су5 ТНЕ ГЕО БЕВ бу РНЕ 5БЕВ ГЕО Аб5М АБ5М АгА 20 25 30 0) Авс МЕТ АтТА УАІ б5ЕВ ТВЕР ТІЕ Авс СІМ Рво Рво бІіУ ГПУу5 Суб ГЕО бі
ТВвР ГЕО АгА НІ5 ТІЕ РНЕ БЕВ А5М АР СІ ГУ5 БЕВ ТУВ БЕВ ТНВ ЕВ бо
ТЕО ПУ5 БЕВ Авс ТЕО ТНВ ТТЕ БЕВ ГУу5 АБР ТНВ БЕВ ГУ5 БЕВ СІМ МА 35 65 70 75 80
УА ТЕО ТнНВЕ МЕТ Тнв Аб5М МЕТ Аб5Р Рво бі АбР ТНЕ АтТА ТнЕ ТУуВв ТУВ 85 90 95
Суб АтА Авс ТІЕ МА о СсіУ ТУувВ Сіу ТНВ сСіУ ТВР ТУВ СУ РНЕ РНЕ АР 100 105 110 40 ТУуВв ТВР сьу ІМ бОрУ ТІЕ ГБО МАГ ТНВ МА БЕВ БЕВ СТУ СУ СУ СТУ 115 120 125
ЗЕВ СТУ СУ СУ СХ БЕВ біУ СУ СХ Сх БЕВ АР ТТЕ СІМ МЕТ ТНВ 130 135 140
СІМ бБЕВ РЕБО БЕВ БЕВ МПК БЕВ АГА БЕВ МА Сі АбБР Аво МАГ ТНВ ТІ 45 145 150 155 160
Тнв Су5 Авс АгА БЕВ СІМ су ІТЇЕ Авс Аб5М АР ГК АгА ТВЕР ТУВ СІМ 165 170 175 сьм пуб Рво бу ГПУу5 АгА Рво ГПУу5 Авс ГЕО ТТЕ ТУВ АГА АТА Б5ЕВ 5ЕВ 180 185 190 50 ТЕО СІМ БЕВ біУ МА ОРВО б5БЕВ Аво РНЕ БЕВ СІУ БЕВ СТУ БЕВ СТУ ТНВ 195 200 205 сь РнНЕ ТНЕ ГЕО ТНЕ ІТЕ БЕВ БЕВ ГкЕО СІМ Рво бі) АбБР РНЕ АтТА ТНЕ 210 215 220
Тув ТУв Суб ПЕ СІМ НІ5 АБМ бБЕВ ТУвВ Рво ГЕО ТНЕ РНЕ СУ Суб СТУ 55 225 230 235 240
Тнв ГУ5 МАГ обі) ТТЕ ГУу5 245 «2105 184 «2115 989
Гс10) «2125 Білок «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ
«223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 184 сім МА ОТНнВ оГкЕО ГУу5 01) БЕВ бСіУу Рво АгА ГЕО МАІ ГУу5 Рво ТнНЕ цу 1 5 10 15
Тнв Пк ТНнВ ПЕ Тнв о Су5 ТНЕ ГЕО БЕВ бу РНЕ 5БЕВ ГЕО Аб5М АБ5М АгА 20 25 30
Авс МЕТ АтТА УАІ б5ЕВ ТВЕР ТІЕ Авс СІМ Рво Рво бІіУ ГПУу5 Суб ГЕО бі 35 40 45
ТВвР ГЕО АгА НІ5 ТІЕ РНЕ БЕВ А5М АР СІ ГУ5 БЕВ ТУВ БЕВ ТНВ ЕВ 50 55 бо
ТЕО ПУ5 БЕВ Авс ТЕО ТНВ ТТЕ БЕВ ГУу5 АБР ТНВ БЕВ ГУ5 БЕВ СІМ МА 65 70 75 80
УА ТЕО ТнНВЕ МЕТ Тнв Аб5М МЕТ Аб5Р Рво бі АбР ТНЕ АтТА ТнЕ ТУуВв ТУВ 85 90 95
Суб АтА Авс ТІЕ МА о СсіУ ТУувВ Сіу ТНВ сСіУ ТВР ТУВ СУ РНЕ РНЕ АР 100 105 110
ТУуВв ТВР сьу ІМ бОрУ ТІЕ ГБО МАГ ТНВ МА БЕВ БЕВ СТУ СУ СУ СТУ 115 120 125
ЗЕВ СТУ СУ СУ СХ БЕВ біУ СУ СХ Сх БЕВ АР ТТЕ СІМ МЕТ ТНВ 130 135 140
СІМ бБЕВ РЕБО БЕВ БЕВ МПК БЕВ АГА БЕВ МА Сі АбБР Аво МАГ ТНВ ТІ 145 150 155 160
Тнв Су5 Авс АгА БЕВ СІМ су ІТЇЕ Авс Аб5М АР ГК АгА ТВЕР ТУВ СІМ 165 170 175 сьм пуб Рво бу ГПУу5 АгА Рво ГПУу5 Авс ГЕО ТТЕ ТУВ АГА АТА Б5ЕВ 5ЕВ 180 185 190
ТЕО СІМ БЕВ біУ МА ОРВО б5БЕВ Аво РНЕ БЕВ СІУ БЕВ СТУ БЕВ СТУ ТНВ 195 200 205 0) сь РнНЕ ТНЕ ГЕО ТНЕ ІТЕ БЕВ БЕВ ГкЕО СІМ Рво бі) АбБР РНЕ АтТА ТНЕ 210 215 220
Тув ТУв Суб ПЕ СІМ НІ5 АБМ бБЕВ ТУвВ Рво ГЕО ТНЕ РНЕ СУ Суб СТУ 225 230 235 240
Тнв ГУу5 МАГ обі) ТТЕ ГУ5 БЕВ СТУ Сі СУ СТУ БЕВ 01) МА ОСІМ ГЕО 245 250 255
УА ОсІО0 бБЕВ Су бу СТУ МБО МА о бімМ Рво сту СУ БЕВ ГЕО ГУ5 ТЕО 260 265 270
ЗЕВ Су5 АгТА АгТА БЕВ Спу РНЕ ТНЕ РНЕ А5М ГУу5 ТУВ АгА МЕТ А5М ТЕР 275 280 285
УА оАвс біМ АГА Рво сту МПУу5 сь ГЕО бі ТВЕР МАї АГА Авс ТІЕ Аво 290 295 1010)
ЗЕВ Гу5 ТУВ А5М А5М ТУвВ АтТА ТНЕ ТУув ТУвВ АГА АБР БЕВ МАІ ГУ5 АБР 305 310 315 320
Авс РнЕ ТНВ ІЕЕ 5БЕВ Авс АбБР АБР БЕВ ПУ5 Ам ТНВ АгА ТУВ ГЕО СІМ 325 330 335
МЕТ А5мМ Ав5М ГЕО ГУу5 ТНЕ сі) АЗ5Р ТНВ АтТА УМАІ ТУув ТУув СУу5 УМА Аво 340 345 350
НІ5 бІУ А5М РНЕ Спу А5М БЕВ ТУВ ТІЕ БЕВ ТУВ ТВЕР АгТА ТУВ ТЕР СТУ 355 360 365 сьм су ТНнв ГЕО МАГ ОТНВЕ МАЇ БЕВ ОБЕВ СТУ СІ СХ СБУ БЕВ СТУ СТУ 370 375 380 сь іх БЕВ бу сту СІ бу БЕВ СІМ ТНВ МАї МА Тнв осСІМ с) РеВво 385 390 395 400
ЗЕВ ГЕО ТНЕ МАї бЕВ РвОо бу сту ТНВ МАІ ТНнвВ о ГкЕО ТНЕ Суб СУ БЕВ 405 410 415
ЗЕВ ТНВ су АГА МАІ ТНВ БЕВ СУ Ав5М ТУув Рво АБ5М ТВЕР МАЇ СІМ СІМ 420 425 430
ТГу5 Рво сСгру бІМ АгА Рво Авс біу ГК ІЕЕ СУ сСпуУу ТнНвВ о ГУу5 РНЕ ТЕО 435 440 445 10) АГА Рво бІУ ТНЕ Рво АГА Авсо РНЕ бБЕВ Сх БЕВ ГкЕО ТвО сту сту ГУу5 450 455 460
АгА АГА ГЕО ТНЕ ПЕО БЕВ бу МА ОсСІМ Рво бі) АбБР б) АгА СІ) ТУВ 465 470 475 480
ТУув Су5 МА ГЕО ТВЕР ОТУВ БЕВ А5М Авсо ТВЕР ОМА РНЕ СУ Су СіУ ТНЕ 485 490 495
Тх5 ПЕО ТНВ ОМА о ТкО сту бу бу СІУ АБР МПУ5 ТНЕ НІ5 ТНЕ Суб Рево 500 505 510
Рво Суб Рво АГА Рво сі) ГЕО) ТЕО сту Спу РВвОо 5БЕВ МА РНЕ ТЕО РНЕ 515 520 525
Рво Рво ГПУу5 Рво ПУу5 АбБР ТНВ ГЕО МЕТ ТТЕ БЕВ Авс ТНВ РВО 1) МА, 530 535 540
Тнв Су5 МАГ ОМАї МАг АбБРОМАГ 5ЕВ НІ5 бі) АбБР Рво 017) МАг ТУ5 РНЕ 545 550 555 5560
АБ5М ТЕР ТУВ МАГ о АбБР СУ МА бі) МА НІ Аб5М АтТА ГУу5 ТнНЕ ПУ5 Рво 565 570 575
Су5 сі біо бІіМ ТУвВ СТУ бБЕВ ТНВЕ ТУВ Авс Суб МАГ БЕВ МАГ ОТвО ТНЕ 580 585 590
МАГ ОТЕО НІб5 біМ АбБР о ТВР ГЕО А5М о бСіу ГУу5 стіоО0 ТУвВ ПУу5 Суб5 ГУу5 УА, 555 бо 6Оо5
ЗЕВ АБ5М ГУБ АгА ГЕО РЕБО АгТА Рво ТІїЕ Сі) ГУ5 ТНВ ІЕЕ ЕВ ПУ5 АгА 610 615 620
ТБ сих бімМ Рво Авс сі) Рво СІМ МАІ ТУВ ТНВ ПЕ Рво РВОо 5ЕВ Аво 625 630 635 640 сь бі) МЕТ Тнв ГПУу5 Ав5М о бІіМ МАї БЕВ ГО ТнНВ Суб ГЕО МАО ГУу5 СТУ 645 650 655
РнЕ ТУувВ РвБО 5ЕВ АБ5Р ТІЕ АгТА МАГ СІ) ТВЕР бі) БЕВ Ам Сі СІМ Рво бо 665 670 сь А5М А5мМ ТУв Гу ТнНЕ ТнНе Рво Рво МА ТГК) АБ5РОБЕВ АБР СТУ БЕВ 675 680 685
РнЕ РнЕ ГО ТУуВ БЕВ ГПУу5 ГЕО ТНЕ МАї АбБР ГУ5 БЕВ Авс ТВР СІМ СІМ 0) 690 695 700 сьжх АБ5М МАІ РНЕ БЕВ Суб БЕВ МА МЕТ НІб5 бі) АГА ГЕО НІВ АвБМ НІВ 705 710 715 720
ТУув Тнв СІМ ПУ5 БЕВ ГЕО БЕВ МПЕО бЕВ РВБО бу ГУу5 СУ СУ СУ СТУ 725 730 735
ЗЕВ СТУ СТУ СТУ СХ БЕВ СТУ СТУ СТУ СХ БЕВ СТУ СТУ СТУ СХ БЕВ
740 745 750 сь су срУ СТУ БЕВ СТУ Сх бСрУу СІУ БЕВ АВР ГУ ТнНВ НІ5 ТнНнЕ Суб 755 760 765
Рво Рво Су5 Рво АГА РЕво бішШ ТЕО Мк Су бу РвОо 5ЕВ МАї РНЕ ГЕ 770 775 780
РнЕ Рво Рво Пу5 Рво ГУу5 АР ТНЕ МПК МЕТ ТІЕ 5БЕВ Авс ТнНВ РВОо С) 785 790 795 800
УАІ ОТнНЕ Суб МАГ ОМАІ МАГ ОАБРОМАЇ БЕВ НІ5 91) АБР РВОо бі) МАГ ОГУ5 805 810 815
РнЕ А5М ТеР ТУВ МАї АБР СІУ МАГ ОСІ) МА НІ5 Аб5М АтТА МПУу5 ТнНВ ГУу5 820 825 830
Рво Суб сі) сі) СІМ ТУВ бІУ БЕВ ТНВЕ ТУвВ Авсо Суб МАГ 5ЕВ МАГ ГЕО 835 840 845
Тнв МА ОГЕО НІб біМ АбБР ОТВР ОПЕК А5М о біу ГУу5 сі ТУВ ГПУ5 Суб ГУБ 850 855 860
УА БЕВ АВМ ГПУ5 АГА ГО Рво АтТА РЕБО ТІЕ сі) МПУу5 ТНВ ТІЕ БЕВ ГУу5 865 870 875 880
АгА ТУ5 сіУ СІМ Рво Авс бі Рво СІМ МАІ ТУув ТнНвВ ГО Ро РВО 5ЕВ 885 890 895
Авс бі бі МЕТ ТнНЕ ПУ5 Ам о бІМ МАГ бБЕВ ГЕО ТНнвВ Суб ГЕО МАГ ОГУу5 900 905 910 сьу РНнЕ ТУув РБО ЕВ АВР ТІЕ АГА МА СІ) ТВР СІ) БЕВ АБМ сту СІМ 915 920 925
Рво сш Ам А5М ТУв ГПУу5 Тнв ТнНЕ Рво РвБОо МАІ Тк АБР ОБЕВ АБР СТУ 10) 930 935 940
ЗЕВ РНЕ РНЕ МЕ ТУВ БЕВ ГПУу5 ГЕО ТНВ МА АбБР ОГУ5 5БЕВ АвВс ТВЕР СІМ
945 950 955 960 сьм сих АБ5М МА РНЕ бБЕВ Суб БЕВ МА МЕТ НІ5 бі) АгА ГЕО НІВ Ав 965 970 975
НІ5 ТУув Тнв Сім ГПУ5 БЕВ ГЕО ЕВ ГЕО БЕВ Рво сту ПУ5 980 985 «2105 185 «2115 243 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 185
СМ МАГ ОбІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ СУ АгТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво СТУ АтА 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ БбБЕВ СУу5 ГУ5 АгТА 5БЕВ Ст ТУувВ ТНВ РНЕ ТНВЕ Ав5М НІВ
ТІШЕ ТІЕ НІ5 ТВР МАї Авс бІМ АгА Рво сп Сім Су5 ГЕО бі) ТВЕР МЕТ сьу ТУВ ТЕ Аб5м Рво Тув Рво Сіу ТУВ НІ5 АгТА ТУув А5Мм со) ПУБ РНЕ 20 50 55 бо см сту Авс АгТА ТНЕ МЕТ ТНВ БЕВ АбБР ТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ МА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) МПК БЕВ БЕВ ГК Авс о бБЕВ бі) АбР ТНВЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95 25 АгА Авс АБР сСіу ТУув ТУув Авсо АбБР ОТНВЕ АБР ОМА ГКЕО Абе ОТУВ ТВР ОГУ 100 105 110 сьм су ТНнв ГЕО МАГ ОТНВЕ МАЇ БЕВ ОБЕВ СТУ СІ СХ СБУ БЕВ СТУ СТУ 115 120 125 сь бі БЕВ бу сту СУ СУ БЕВ АБР ІТЕ СІМ МЕТ ТНВ СІМ ЕВ РВвОо 0) 130 135 140
ЗЕВ БЕВ ГКО ЕВ АГА БЕВ МА су АБР Авс МАІ ТНВ ІчТТЕ ТНВ Суб СІМ 145 150 155 160
АгА БЕВ СІМ АБР ТІЕ БЕВ Аб5М ТУВ ПЕ А5М ТВЕР ОТУВ СІМ СІМ ГПУ5 Рво 165 170 175 35 сьх ПуУ5 АГА Рво ГУу5 ПЕ ГЕО ТІЕ ТУВв ТУв ТНВ БЕВ Авс ГвО НІ5 ТНВ 180 185 190 сСьу МА РвБОо БЕВ Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ СТУ БЕВ Су ТНВ АБР РНЕ ТНЕ 195 200 205
РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ 5БЕВ ГЕО бі Рво Сі) Аб5Р ТІЕ АтТА ТНЕ ТУув Тув Суб 40 210 215 220 сь сім спу Аб5М ТНЕ ПЕ Рво ТЕР ТНВ РНЕ СтУу Суб біУу ТНЕ ГПУ ТЕО 225 230 235 240 сь ТТЕ ГУу5 45 «2105 186 «2115 986 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «2235» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 186
СМ МАГ ОбІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ СУ АгТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво СТУ АтА 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ БбБЕВ СУу5 ГУ5 АгТА 5БЕВ Ст ТУувВ ТНВ РНЕ ТНВЕ Ав5М НІВ 20 25 30
ТІШЕ ТІЕ НІ5 ТВР МАї Авс бІМ АгА Рво сп Сім Су5 ГЕО бі) ТВЕР МЕТ 35 40 45 сьу ТУВ ТЕ Аб5м Рво Тув Рво Сіу ТУВ НІ5 АгТА ТУув А5Мм со) ПУБ РНЕ 50 55 бо 10) см сту Авс АгТА ТНЕ МЕТ ТНВ БЕВ АбБР ТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ МА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) МПК БЕВ БЕВ ГК Авс о бБЕВ бі) АбР ТНВЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс АБР сСіу ТУув ТУув Авсо АбБР ОТНВЕ АБР ОМА ГКЕО Абе ОТУВ ТВР ОГУ 100 105 110 сьм су ТНнв ГЕО МАГ ОТНВЕ МАЇ БЕВ ОБЕВ СТУ СІ СХ СБУ БЕВ СТУ СТУ 115 120 125 сь бі БЕВ бу сту СУ СУ БЕВ АБР ІТЕ СІМ МЕТ ТНВ СІМ ЕВ РВвОо 130 135 140
ЗЕВ БЕВ ГКО ЕВ АГА БЕВ МА су АБР Авс МАІ ТНВ ІчТТЕ ТНВ Суб СІМ 145 150 155 160
АгА БЕВ СІМ АБР ТІЕ БЕВ Аб5М ТУВ ПЕ А5М ТВЕР ОТУВ СІМ СІМ ГПУ5 Рво 165 170 175 сьх ПуУ5 АГА Рво ГУу5 ПЕ ГЕО ТІЕ ТУВв ТУв ТНВ БЕВ Авс ГвО НІ5 ТНВ 180 185 190 сСьу МА РвБОо БЕВ Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ СТУ БЕВ Су ТНВ АБР РНЕ ТНЕ 195 200 205
РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ 5БЕВ ГЕО бі Рво Сі) Аб5Р ТІЕ АтТА ТНЕ ТУув Тув Суб 210 215 220 сь сім спу Аб5М ТНЕ ПЕ Рво ТЕР ТНВ РНЕ СтУу Суб біУу ТНЕ ГПУ ТЕО 225 230 235 240 сь ТїЕ ТПУ5 БЕВ СТУ СПУ Сх СУ БЕВ 0100 МАГ ОСІМ ГЕО МАГ ОСІО ЕВ 245 250 255 сьжх сх су ГЕО МА оОсСІМ Рво бігу СУ БЕВ ГПК ПУ ГЕО БЕВ Суб АтА 260 265 270
АгА БЕВ бІУ РНЕ ТНЕ РНЕ Аб5Мм ГУу5 ТУВ АГА МЕТ АБ5М ТеР МАї Авс СІМ 275 280 285
АгА Рво бІУ ПУБ сі ГЕО бі ТВЕР МА АгТА Авс ТІЕ Авс о бБЕВ ПУ5 ТУВ 290 295 1010)
А5М А5мМ ТУВ АгТА ТНЕ ТУув ТУВ АгТА АБР БЕВ МА ГУу5 АБР Авс РНЕ ТНЕ 0) 305 310 315 320
ТїЕ БЕВ Авс АБ5Р АБ5Р БЕВ ГУу5 Аб5М ТНВ АГА ТУуВв ГО СІМ МЕТ Ав5Мм АБ 325 330 335
ТЕО ПУ5 ТНнвВ обі АбР ТНВ АГА МАІ ТУВ ТУв Суб МА Аво НІ5 сту Ав 340 345 350
РНнЕ СіУу АБМ БЕВ ТУВ ТІЕ БЕВ ТУВ ТВЕР АгА ТУВ ТЕР сту СІМ сту ТНВ 355 360 365
ТЕО МАІ ТНВ МАІЇ 5ЕВ БЕВ СУ СБУ СТУ СТУ ЕВ СУ СУ СУ СТУ 5ЕВ 370 375 380 сь сх бу бу БЕВ СІМ ТНВ МА МА ОТНЕ СІМ бі) РВБОо БЕВ ТЕО ТНЕ 385 390 395 400
УА 5БЕВ Рво Спу бу ТНЕ МА о Тнв ГЕО ТнНВ Суб СІУ БЕВ БЕВ ТНВ СТУ 405 410 415
АгА МАІ ТНВ БЕВ Сіх А5М ТУув Рво Аб5М ТВР МА бімМ СІМ ГУБ РВО су 420 425 430 сім АгА Рво Авс су ГЕО ТІ Су бу ТНЕ МПУ5 РНЕ ТЕО АгТА РвОо СТУ 435 440 445
Тнв Рво АгА Авс РНЕ БЕВ СОІУ 5БЕВ МЕ ТЕО бу СТУ МПУ5 АгТА АГА ГЕ 450 455 460
Тнв ГЕО 5БЕВ СУ МА ОбІіМ Рво сі) АБР бі) АГА сі) ТУвВ ТУВ СУ5 МА, 465 470 475 480
ТЕО ТВР ТУВ БЕВ Ам Авс ТВЕР МАІ РНЕ СУ Сі Су ТНВ о ГУ5 ТЕО ТНЕ 485 490 495
МАГ ОТГЕО сту бу брУу су АБР МПУ5 ТНВ НІ5 ТНЕ Суб Рво Рво Су5 Рео 500 505 510
АгА РвОо бі ГЕО ПЕ Су бу Рво 5ЕВ МАї РНЕ ГЕО РНЕ Рво Рво ГУ5 515 520 525
Рво ГУу5 АбБР ТНВЕ ПЕО МЕТ ТІЕ 5БЕВ Авс ТНнЕ Рво бі МА ОТнНВ СУ5 МА, 530 535 540
МА ОМА АВР ОМАЇ БЕВ НІ5 сі) АБР Рво бі) МАГ о ГУ5 РНЕ Ам ТВеР ТУВ 10) 545 550 555 5560
УМА ОАБРОСІУ МА Обі МАГ НІВ А5М АГА ГУу5 ТНЕ МПУу5 Рво Су5 бі) су
565 570 575 сьм ТУв су БЕВ ТНЕ ТУувВ Авсо СУуб5 МАГ ОБЕВ МАг ТЕО ТНВ ОМА ОТвО НІ 580 585 590 сім АБ5Р ОТВР ГкЕО Ам сту ПУу5 бі ТУвВ ГУБ Суб ГПУ МАІ БЕВ АБ5М ГУБ 555 бо 6Оо5
АгА ТЕО Рво АгТА РВО ТІЕ Сі ГПУу5 ТНЕ ТІЕ БЕВ ГУ5 АгТА МПУ5 СУ СІМ 610 615 620
Рво Авс осі) Рво сім МАІ ТУвВ ТНЕ ПО Рво РеОо 5БЕВ Авс бі) 01) МЕТ 625 630 635 640
Тнв ГУу5 Ав5М СІМ МА БЕВ ГО ТНВ Суб ГЕО МА ГУ5 сту РНЕ ТУуВв Рво 645 650 655
ЗЕВ АБР ІТЕ АГА МАІ бі ТВР 010) ЕВ А5М бу СІМ Рво сі) Ам АБ бо 665 670
ТУув ПУу5 ТнЕ ТНне Рво Рво МА ГЕО Аб5Р ОБЕВ АбБР СТУ БЕВ РНЕ РНЕ ГЕ 675 680 685
ТУВ ЕВ МУЗ ПЕ ТНВ МАІ АБР ОГУ5 бБЕВ Авс ТВЕР СІМ СІМ Сі АВМ МА, 690 695 700
РнЕ БЕВ Суб БЕВ МАІ МЕТ НІ5 сі) АгА ГЕО НІ5 АБ5М НІ5 ТУув ТНВ СІМ 705 710 715 720
ТУ5 бБЕВ ГЕО БЕВ ТКО ЕВ Рво Су ГУ5 СТУ СТУ СУ СБУ БЕВ СТУ СТУ 725 730 735
СЬХ СІ БЕВ СТУ СТУ СТУ СХ БЕВ СТУ СТУ СУ СХ БЕВ СТУ СТУ СТУ
740 745 750
СЬЖХ 5БЕВ СУ СУ СТУ СТУ БЕВ АБР ГУу5 ТНЕ НІб5 ТнЕ Су5 Рво Рво Суб 755 760 765
Рво АгА Рво сі) ГЕО ГЕО біУ сту РО БЕВ МАІ РНЕ ГЕО РНЕ РЕОо Рево 770 775 780
ТГу5 Рво ГПУу5 АбБР ОТНЕ ПЕ МЕТ ТІЕ БЕВ Авс ТНнВ Рво бі) МА ОТнНЕ Суб 785 790 795 800 0) МАГ ОМА УМАї АБРОМАІ БЕВ НІ5 бі) АбБР ОРво 010) МАГ ТПУ5 РНЕ АБМ Тер 805 810 815
ТУуВв МА о АБР ОСІУ МА Обі МАГ О НІВ АБ5М АГА ГУу5 ТНЕ ПУу5 Рво Суб Су 820 825 830 сь Сім ТУув бу БЕВ ТНВЕ ТУвВ Авс Суб МАГ ОбБЕВ МАГ ГкЕО ТНЕ МАГ ОТО 835 840 845
НІ5 СІМ Аб5Р ТВР ГЕО Ам о сіУ ГПУу5 сі) ТУВв ГУу5 Суб ГУБ МАЇ БЕВ АБ 850 855 860
ТБ АтТА ГЕО Рво АтТА Рво ТІЕ Сі) ГУу5 ТНЕ ІїЕ 5БЕВ ГПУ5 АгТА ГУу5 СТУ 865 870 875 880 сьм Рво Авс бі Рво СІМ МА ТУув ТНВ ГЕО Рво РЕБО БЕВ Авс с) цу 885 890 895
МЕТ ТнЕ ПУу5 Ав5М о біМ МАГ ОбБЕВ МПкЕО ТНЕ о СУу5 ГО МА оГПУ5 Су РНЕ ТУВ 900 905 910
РЕБО БЕВ АБР ІТЕ АГА МАІ бі ТВЕР СІ) БЕВ А5М су СІМ Рво сп) АБ 915 920 925
Ав5Мм ТУув ГПУу5 ТнЕ ТнНе Рво Рво МА ГЕО Аб5РОБЕВ АБР СТУ БЕВ РНЕ РНЕ 930 935 940
ТЕО ТУув БЕВ ГУу5 ГЕО ТНВ МАї АбБР ОГУ5 5БЕВ Авсо ТВЕР СІМ СІМ СТУ АБ 945 950 955 960
УА РНЕ бБЕВ Суб БЕВ МА МЕТ НІ бі) АГА ГК НІ5 Ав5М НІб5 ТУувВ ТНЕ 965 970 975 см ПУ5 БЕВ ГЕО БЕВ МПЕО бБЕВ РВО бу ГУ5 980 985 «2105 187 «2115 243 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД
Гс10) «4005 187
СМ МАГ ОбІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ СУ АгТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво СТУ АтА
1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ БбБЕВ СУу5 ГУ5 АгТА 5БЕВ Ст ТУувВ ТНВ РНЕ ТНВЕ Ав5М НІВ 20 25 30
ТІШЕ ТІЕ НІ5 ТВР МАї Авс бІМ АгА Рво Сп СІМ СТУ ГЕО бі) ТВЕР МЕТ 35 40 45 сьу ТУВ ТЕ Аб5м Рво Тув Рво Сіу ТУВ НІ5 АгТА ТУув А5Мм со) ПУБ РНЕ 50 55 бо см сту Авс АгТА ТНЕ МЕТ ТНВ БЕВ АбБР ТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ МА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) МПК БЕВ БЕВ ГК Авс о бБЕВ бі) АбР ТНВЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 85 90 95
АгА Авс АБР сСіу ТУув ТУув Авсо АбБР ОТНВЕ АБР ОМА ГКЕО Абе ОТУВ ТВР ОГУ 100 105 110 сьм су ТНнв ГЕО МАГ ОТНВЕ МАЇ БЕВ ОБЕВ СТУ СІ СХ СБУ БЕВ СТУ СТУ 115 120 125 сь бі БЕВ бу сту СУ СУ БЕВ АБР ІТЕ СІМ МЕТ ТНВ СІМ ЕВ РВвОо 130 135 140
ЗЕВ БЕВ ГКО ЕВ АГА БЕВ МА су АБР Авс МАІ ТНВ ІчТТЕ ТНВ Суб СІМ 145 150 155 160
АгА БЕВ СІМ АБР ТІЕ БЕВ Аб5М ТУВ ПЕ А5М ТВЕР ОТУВ СІМ СІМ ГПУ5 Рво 165 170 175 сьх ПуУ5 АГА Рво ГУу5 ПЕ ГЕО ТІЕ ТУВв ТУв ТНВ БЕВ Авс ГвО НІ5 ТНВ 180 185 190 сСьу МА РвБОо БЕВ Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ СТУ БЕВ Су ТНВ АБР РНЕ ТНЕ 195 200 205
РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ 5БЕВ ГЕО бі Рво Сі) Аб5Р ТІЕ АтТА ТНЕ ТУув Тув Суб 210 215 220 сь сім спу Аб5М ТНЕ ПЕ Рво ТЕР ТНВ РНЕ СіУ СІМ бу ТНЕ ПУБ ТЕО 225 230 235 240 біш ІТЕ ГУу5 «2105 188 «2115 986 «2125 БіІлОокК «2135 ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2205 «223» СИНТЕТИЧНИЙ ПЕПТИД «4005 188
СМ МАГ ОбІМ ГЕО МАГ ОСІМ БЕВ СУ АгТА СІ) МАї ТУ5 ГУу5 Рво СТУ АтА 1 5 10 15
ЗЕВ МАІ ГУ5 МАІ БбБЕВ СУу5 ГУ5 АгТА 5БЕВ Ст ТУувВ ТНВ РНЕ ТНВЕ Ав5М НІВ 20 25 30
ТІШЕ ТІЕ НІ5 ТВР МАї Авс бІМ АгА Рво Сп СІМ СТУ ГЕО бі) ТВЕР МЕТ 35 40 45 сьу ТУВ ТЕ Аб5м Рво Тув Рво Сіу ТУВ НІ5 АгТА ТУув А5Мм со) ПУБ РНЕ бо см сту Авс АгТА ТНЕ МЕТ ТНВ БЕВ АбБР ТНЕ бБЕВ ТНВ БЕВ ТНВ МА ТУВ 65 70 75 80
МЕТ сі) МПК БЕВ БЕВ ГК Авс о бБЕВ бі) АбР ТНВЕ АгТА УМАІ ТуУув ТУуВв Суб 50 85 90 95
АгА Авс АБР сСіу ТУув ТУув Авсо АбБР ОТНВЕ АБР ОМА ГКЕО Абе ОТУВ ТВР ОГУ 100 105 110 сьм су ТНнв ГЕО МАГ ОТНВЕ МАЇ БЕВ ОБЕВ СТУ СІ СХ СБУ БЕВ СТУ СТУ 115 120 125 55 сь бі БЕВ бу сту СУ СУ БЕВ АБР ІТЕ СІМ МЕТ ТНВ СІМ ЕВ РВвОо 130 135 140
ЗЕВ БЕВ ГКО ЕВ АГА БЕВ МА су АБР Авс МАІ ТНВ ІчТТЕ ТНВ Суб СІМ 145 150 155 160
АгА БЕВ СІМ АБР ТІЕ БЕВ Аб5М ТУВ ПЕ А5М ТВЕР ОТУВ СІМ СІМ ГПУ5 Рво
Гс10) 165 170 175 сьх ПуУ5 АГА Рво ГУу5 ПЕ ГЕО ТІЕ ТУВв ТУв ТНВ БЕВ Авс ГвО НІ5 ТНВ
180 185 190 сСьу МА РвБОо БЕВ Авс РНЕ БЕВ СУ БЕВ СТУ БЕВ Су ТНВ АБР РНЕ ТНЕ 195 200 205
РНЕ ТНВ ІЇ1Е 5БЕВ 5БЕВ ГЕО бі Рво Сі) Аб5Р ТІЕ АтТА ТНЕ ТУув Тув Суб 210 215 220 сь сім спу Аб5М ТНЕ ПЕ Рво ТЕР ТНВ РНЕ СіУ СІМ бу ТНЕ ПУБ ТЕО 225 230 235 240 сь ТїЕ ТПУ5 БЕВ СТУ СПУ Сх СУ БЕВ 0100 МАГ ОСІМ ГЕО МАГ ОСІО ЕВ 245 250 255 сьжх сх су ГЕО МА оОсСІМ Рво бігу СУ БЕВ ГПК ПУ ГЕО БЕВ Суб АтА 260 265 270
АгА БЕВ бІУ РНЕ ТНЕ РНЕ Аб5Мм ГУу5 ТУВ АГА МЕТ АБ5М ТеР МАї Авс СІМ 275 280 285
АгА Рво бІУ ПУБ сі ГЕО бі ТВЕР МА АгТА Авс ТІЕ Авс о бБЕВ ПУ5 ТУВ 290 295 1010)
А5М А5мМ ТУВ АгТА ТНЕ ТУув ТУВ АгТА АБР БЕВ МА ГУу5 АБР Авс РНЕ ТНЕ 305 310 315 320
ТїЕ БЕВ Авс АБ5Р АБ5Р БЕВ ГУу5 Аб5М ТНВ АГА ТУуВв ГО СІМ МЕТ Ав5Мм АБ 325 330 335
ТЕО ПУ5 ТНнвВ обі АбР ТНВ АГА МАІ ТУВ ТУв Суб МА Аво НІ5 сту Ав 340 345 350
РНнЕ СіУу АБМ БЕВ ТУВ ТІЕ БЕВ ТУВ ТВЕР АгА ТУВ ТЕР сту СІМ сту ТНВ 355 360 365
ТЕО МАІ ТНВ МАІЇ 5ЕВ БЕВ СУ СБУ СТУ СТУ ЕВ СУ СУ СУ СТУ 5ЕВ 370 375 380 сь сх бу бу БЕВ СІМ ТНВ МА МА ОТНЕ СІМ бі) РВБОо БЕВ ТЕО ТНЕ 385 390 395 400
УА 5БЕВ Рво Спу бу ТНЕ МА о Тнв ГЕО ТнНВ Суб СІУ БЕВ БЕВ ТНВ СТУ 405 410 415 0) АгА МАІ ТНВ БЕВ Сіх А5М ТУув Рво Аб5М ТВР МА бімМ СІМ ГУБ РВО су 420 425 430 сім АгА Рво Авс су ГЕО ТІ Су бу ТНЕ МПУ5 РНЕ ТЕО АгТА РвОо СТУ 435 440 445
Тнв Рво АгА Авс РНЕ БЕВ СОІУ 5БЕВ МЕ ТЕО бу СТУ МПУ5 АгТА АГА ГЕ 450 455 460
Тнв ГЕО 5БЕВ СУ МА ОбІіМ Рво сі) АБР бі) АГА сі) ТУвВ ТУВ СУ5 МА, 465 470 475 480
ТЕО ТВР ТУВ БЕВ Ам Авс ТВЕР МАІ РНЕ СУ Сі Су ТНВ о ГУ5 ТЕО ТНЕ 485 490 495
МАГ ОТГЕО сту бу брУу су АБР МПУ5 ТНВ НІ5 ТНЕ Суб Рво Рво Су5 Рео 500 505 510
АгА РвОо бі ГЕО ПЕ Су бу Рво 5ЕВ МАї РНЕ ГЕО РНЕ Рво Рво ГУ5 515 520 525
Рво ГУу5 АбБР ТНВЕ ПЕО МЕТ ТІЕ 5БЕВ Авс ТНнЕ Рво бі МА ОТнНВ СУ5 МА, 530 535 540
МА ОМА АВР ОМАЇ БЕВ НІ5 сі) АБР Рво бі) МАГ о ГУ5 РНЕ Ам ТВеР ТУВ 545 550 555 5560
УМА ОАБРОСІУ МА Обі МАГ НІВ А5М АГА ГУу5 ТНЕ МПУу5 Рво Су5 бі) су 565 570 575 сьм ТУв су БЕВ ТНЕ ТУувВ Авсо СУуб5 МАГ ОБЕВ МАг ТЕО ТНВ ОМА ОТвО НІ 580 585 590 сім АБ5Р ОТВР ГкЕО Ам сту ПУу5 бі ТУвВ ГУБ Суб ГПУ МАІ БЕВ АБ5М ГУБ 555 бо 6Оо5
АгА ТЕО Рво АгТА РВО ТІЕ Сі ГПУу5 ТНЕ ТІЕ БЕВ ГУ5 АгТА МПУ5 СУ СІМ 610 615 620
Рво Авс осі) Рво сім МАІ ТУвВ ТНЕ ПО Рво РеОо 5БЕВ Авс бі) 01) МЕТ 625 630 635 640
Тнв ГУу5 Ав5М СІМ МА БЕВ ГО ТНВ Суб ГЕО МА ГУ5 сту РНЕ ТУуВв Рво 645 650 655 10) ЗЕВ АБР ІТЕ АГА МАІ бі ТВР 010) ЕВ А5М бу СІМ Рво сі) Ам АБ бо 665 670
ТУув ПУу5 ТнЕ ТНне Рво Рво МА ГЕО Аб5Р ОБЕВ АбБР СТУ БЕВ РНЕ РНЕ ГЕ 675 680 685
ТУВ ЕВ МУЗ ПЕ ТНВ МАІ АБР ОГУ5 бБЕВ Авс ТВЕР СІМ СІМ Сі АВМ МА, 690 695 700
РнЕ БЕВ Суб БЕВ МАІ МЕТ НІ5 сі) АгА ГЕО НІ5 АБ5М НІ5 ТУув ТНВ СІМ 705 710 715 720
ТУ5 бБЕВ ГЕО БЕВ ТКО ЕВ Рво Су ГУ5 СТУ СТУ СУ СБУ БЕВ СТУ СТУ 725 730 735
СЬХ СІ БЕВ СТУ СТУ СТУ СХ БЕВ СТУ СТУ СУ СХ БЕВ СТУ СТУ СТУ
740 745 750
СЬЖХ 5БЕВ СУ СУ СТУ СТУ БЕВ АБР ГУу5 ТНЕ НІб5 ТнЕ Су5 Рво Рво Суб 755 760 765
Рво АгА Рво сі) ГЕО ГЕО біУ сту РО БЕВ МАІ РНЕ ГЕО РНЕ РЕОо Рево 770 775 780
ТГу5 Рво ГПУу5 АбБР ОТНЕ ПЕ МЕТ ТІЕ БЕВ Авс ТНнВ Рво бі) МА ОТнНЕ Суб 785 790 795 800
МАГ ОМА УМАї АБРОМАІ БЕВ НІ5 бі) АбБР ОРво 010) МАГ ТПУ5 РНЕ АБМ Тер 805 810 815
ТУуВв МА о АБР ОСІУ МА Обі МАГ О НІВ АБ5М АГА ГУу5 ТНЕ ПУу5 Рво Суб Су 820 825 830 сь Сім ТУув бу БЕВ ТНВЕ ТУвВ Авс Суб МАГ ОбБЕВ МАГ ГкЕО ТНЕ МАГ ОТО 835 840 845
НІ5 СІМ Аб5Р ТВР ГЕО Ам о сіУ ГПУу5 сі) ТУВв ГУу5 Суб ГУБ МАЇ БЕВ АБ 850 855 860
ТБ АтТА ГЕО Рво АтТА Рво ТІЕ Сі) ГУу5 ТНЕ ІїЕ 5БЕВ ГПУ5 АгТА ГУу5 СТУ 865 870 875 880 сьм Рво Авс бі Рво СІМ МА ТУув ТНВ ГЕО Рво РЕБО БЕВ Авс с) цу 885 890 895
МЕТ ТнЕ ПУу5 Ав5М о біМ МАГ ОбБЕВ МПкЕО ТНЕ о СУу5 ГО МА оГПУ5 Су РНЕ ТУВ 900 905 910
РЕБО БЕВ АБР ІТЕ АГА МАІ бі ТВЕР СІ) БЕВ А5М су СІМ Рво сп) АБ 915 920 925
Ав5Мм ТУув ГПУу5 ТнЕ ТнНе Рво Рво МА ГЕО Аб5РОБЕВ АБР СТУ БЕВ РНЕ РНЕ 930 935 940
ТЕО ТУув БЕВ ГУу5 ГЕО ТНВ МАї АбБР ОГУ5 5БЕВ Авсо ТВЕР СІМ СІМ СТУ АБ 945 950 955 960
УА РНЕ бБЕВ Суб БЕВ МА МЕТ НІ бі) АГА ГК НІ5 Ав5М НІб5 ТУувВ ТНЕ 965 970 975 см ПУ5 БЕВ ГЕО БЕВ МПЕО бБЕВ РВО бу ГУ5

Claims (1)

  1. 980 985 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Фармацевтична композиція, яка містить - конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла, що зв'язується з антигеном на поверхні цільової клітини СО19 або СОЗ3З3 через перший зв'язувальний домен і з поверхневим антигеном СОЗ Т-клітин через другий зв'язувальний домен, де антиген на поверхні цільової клітини являє собою () СО019, конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 174, або (і) СО33, амінокислотну послідовність першого зв'язувального домену біспецифічного одноланцюгового конструкта переважно вибирають з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 99 та 109, амінокислотну послідовність другого зв'язувального домену біспецифічного одноланцюгового конструкта вибирають з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 90, - натрієву сіль сульфобутилового ефіру-В-циклодекстрину та - буфер, вибраний з групи, що складається з фосфату калію, оцтової кислоти/ацетату натрію, лимонної кислоти/цитрату натрію, бурштинової кислоти/сукцинату натрію, винної бо кислоти/тартрату натрію, гістидину/гістидину НСЇ, гліцину, тріс, глутамату, ацетату і їхніх сумішей, де композиція зменшує менше ніж на 10 95 (маса/об'єм) або запобігає утворенню білкових агрегатів (видів з високою молекулярною масою, НМУУ5).
    2. Композиція за п. 1, де В-циклодекстрин присутній у концентрації від 0,1 до 20 95 (маса/об'єм), переважно від 0,5 до 2 95 (маса/об'єм) і більш переважно від 0,8 до 1,5 95 (маса/об'єм).
    3. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де конструкт біспецифічного одноланцюгового антитіла присутній в діапазоні концентрацій 0,1-5 мг/мл, переважно 0,2-2,5 мг/мл, більш переважно 0,25-1,0 мг/мл.
    4. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що рН композиції знаходиться в діапазоні 4-7,5.
    5. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка додатково містить один або декілька наповнювачів, вибраних з групи, що складається з сахарози, трегалози, манітолу, сорбіту, аргініну, лізину, полісорбату 20, полісорбату 80, полоксамеру 188, плюроніку та їхніх комбінацій.
    6. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить один або декілька консервантів.
    7. Композиція за п. 6, де один або декілька консервантів вибрані з групи, що складається з бензилового спирту, хлорбутанолу, фенолу, метакрезолу, метилпарабену, феноксіетанолу, пропілпарабену і тіомеросалю.
    8. Композиція за п. 1, де композиція не містить консервантів, амінокислотна послідовність конструкта біспецифічного одноланцюгового антитіла являє собою 5ЕО ІЮ МО: 100 або 110, Її конструкт знаходиться в концентрації приблизно 0,5 мг/мл, натрієва сіль сульфобутилового ефіру-В-циклодекстрину знаходиться в концентрації приблизно 1 95 (маса/об'єм), зазначений буфер являє собою фосфат калію в концентрації приблизно 10 мМ, і зазначена композиція додатково містить сахарозу в концентрації приблизно 8 95 (маса/об'єм) і полісорбат 80 в концентрації приблизно 0,01 95 (маса/об'єм) при рН приблизно 6,0.
    9. Композиція за п. 1, де натрієва сіль сульфобутилового ефіру-В-циклодекстрину знаходиться в концентрації приблизно 1 95 (маса/об'єм), буфер являє собою фосфат калію в концентрації приблизно 10 мМ, і композиція додатково включає манітол в концентрації приблизно 2 95, сахарозу в концентрації приблизно 2 95 (маса/об'єм) і полісорбат 80 в концентрації приблизно 0,01 95 (маса/об'єм) при рН приблизно 6,0. ФІ НЕ щ «ТО «Т?Дода є Ж Вод ШИНИ НИНИНИНННННННИ и : о вм вв пов в в ТО : 7 і помсеннмтвю | " : що | пелкенват і " ї зво
    Фіг. 2 А дме 330- Ще не піддавався стресу (зберігання -709С " / о нн ння НН НН НН я НЕ АН | о ж о З ше нини ОЗ зд В Димер БІ он В ОО ба Ковфюрмер і 00 в : Є ! «тя» Намінаньна вони. імглмяї ї шк - що нн нн її х ПИШНЕ ХУ 4 ши: Ж Шш. КЕ Я я В а й ай ха . що я й її 5 х - - дк Я ши ше В А В М у Ку « В АМО 330- Спінювання зо и вищ ЗНЗ пи нн «ЗИ зни чен бо Бе : - їз вени дід 25 КЕ : Кощо., 100 9 Вбимірвнаконц нов о і ї ШЕ: : я - і зісчвюе -Номінаяена мон. . . : лю а ! рок Б і С
    : І. пн пи нн пивна ши ше шк ше Ще ад ! Ку я Як о я У С я Кей я - : що Фе а ис ще хе КИ я Я К й КЕ ко ши «ее !
    Фіг. 2 (продовження) б ше Енн ни ЗНУ Мини ЗЕ ЗН Ни нищнн М вв Агрегати МБ) щ па В Кишеня ЩІ ЩЕ. ші є й -Е с «оо в й я" й є я Ки
    Фіг. З Без є п ВЕ ЗІБ НЕ еВ певне МеВ фіг. 4А фіг ав Я лах х ! ї Зекю Е ев жк КЕ : ; : ДЕ маку СВК дних : У Ел 000200ТЖВ ВЕВи Фо КВ ї г но х : в пря що ни а -з45 5 О МАКІВ і --Звжфинев -- МОБ НЕво Биме МИ шрвж 0, човон : ши пре Я ен ШИ 5 й й Н «е щу Бе : СБННАКЮ сон юж ДИ ! я ши ще Е шо м ко Ж . . пи . . йно 5 БК у ї Ь! З 7 ' Я о.
    Ше « ХО.
    В У : Б аа У : Жов йнвню ши в на й | У т мої з Хе : зу Е Ко : , іс кю зо за и -к хо з з м в З свжина хи (вм, Довжина хви (хі Деввнна хвилі нм)
    Ж АМО 103 ОБ мглмл, що стабілізовані за допомогою ЗВЕЧНСЮ Ж О праект:кКЕ- 01457 ЗО 5 нм ча годі СІКХ резоосссттс ст кове ванни ви дес Є с ВО 0 шо м ві шо зв . Б ХОВ слів с я ? Х ш Х їх в з й «04 34 85 8 3 55 «8 45 5 зе вай ВЕ яв Конц.
    ЦД б масово! ЩІ о в АМОа 103 2 Об ме, що скабінізовані за допомога НР-ДАСО ЧА проект: СЕН: 0195457 ЗОШ Зб нагод З повною мн нн нн нн Фо І п Я ке 5. ши бат с ща КО си КА їв З 3 жа УЗ и І ЗЕ их ков «А Кони.
    ЦЯ (95 (масові Що
    Фиг. 6 я т і ж Тбднівпри ЗУЄ о. ех ПТ: щі в : З Е г ї 2 я ! - та Х Хо сх КІ Х ї В В г ших ши ше ших ших ше й сеу5ц С5ЗО5ВЕВЦцї КЕОБиТ КОВОВЕИ клВиІ КУО5ВЕБЦІ
    Фіг. 7 А 125 у «квот КО шКБОВТи ІЗ шо З ї Ж а і щ : о і 2 З 4 ЧасТтижинії в 12 4 ї Фе КБОЗНЕзЦТ 25 ш КБО5ВЕбиТ (35С)
    1. В о 1 " ШЕ ШЕ ще в ши нин и о ї й З й Часітижнії
    Фіг. 7 (продовження) С й ! ж КвОДМБиТ (2 вкБовмевт (З с)
    16. о З ' ох ад із жа ав й Ще ши НО НВ й пи В: і й З й Чає (тижні!
    Фіг. 8 Зо І ГІТО шітижа З ше Тотижд 35 втітижд 37 штотиждЗис 225 я 520 - 15. я. - ПТ "ШЕ в; : Бе . ОР . | . : НЯ . . РО БЕ . НЕ . КБОКТИ КОООВЕВОТ КБОВМБИТ
    Фіг. 9 ях : в Монамер (стовичик ліворуч!
    я . з Агрегати (ставтквяє правюрув) їз ї | я ко Кк Ки ку Ку ай « о Ку в нн А НО НИ НН НН НН
    Фіг. 1о и Ї Ж Мономерістовачик ліворуч) що Ж во ! Ж Агрегати шк й праворучі ші ши ши ши ши ші ше ше що нини нини ІК, й з ! х і де х а У й й «бух я Ки й М КИ Ку с С ки я ки я
    ФІГ Середня відносна площа піка АМО 330 в ексклюзійній хроматографії (ЕС після заміни буфера ії концентрації білка за допомогою ультрафільтрацій центрифугування (всі розчини! Ж дея - сер. віднос, ВМ (стовичиак вання Ж 0 вн я 7 ліворуч) пеловистю етвичик - в ше ши МИетенх зд мову МИМЛИ" Сокме МЕжевхо 5 ммарг сахароза, п учи т ДИ вно іпетсорогі) трегалоза, вняй вно
    Фіг. 12 ? нн нн й. 4 ше шк шк ш шк З ше ше о з ш шк шк шк шк шк шк в ко Ту се т
    - іворуч тету . й щ сер . с пол « й і ТИ НН, с во шини І я що . і с в І й Б аг . | і . . -- ой ВХ . й Ме ГУ Я М я азот умі | . і. . ії. . . в ства хе с |і о . . . . овен З ва . . і . п 29 тен з її о | . . і. ча р ян ее мети ч . . і. . щ В УІІШИН з МЕ Я М щ 60 7 га
    Фіг 13 а се 5 КІ ш- КУ й : Й Ой мими Коитрель ОТ5ОБЕЙ СК5ВЕ Іжа НР о зва НР» АМеЗ3О єв Ф вс яко
    Фіг. 14 Ж шт Шк ше ше 5 з Пас т в шк в. п ШИ! ши я В сто у п. в. як І; з (етовпчик лівову х ддмгінл Контроль ІК5АЕ. ЗКЗВЕ ЗМ. ЖЕ Ж Головний істовичик праворуч) ВОЗ я в в ве
    Се Ши є ЕІ ПИ Днння, г : п МНН жі дні пчих правову. трОЗ5 . 1 о о 1 Ії :етюв - | -х шо ФЕАОО а де пон є ; с зверсо пес при 8 Контроль о п пи пря й тиж а площа ває "Сумарна пох ше
    Фіг. 16 зійна мс Пненннннн 1 ловочик ззо св "ція, нення її і ев асювми) ПІИПНИНИННИК з ВИТ ВИТ я о | | . 1 п з . |і о | що БІ
    Фіг 17 й Б її! ср ШІ МО Я о М я : МО. Кс М о ен ОН п ПК пон ше п с т. 1 г с в 5 ши й й й шу ОО В В її: ЕЕ я МВт ОО НЯ ІОНИ По Я о СеОКО ЕВ ох я - 005 ак -кх ПИШИ ПИППИИИТИИИ ППП НАКИП СБОМБИЗЇ після розчинення « СеОЛЕМБОЛ, після розчинення СВОСВМ ЧОЇ пісня розчинення ськ С ШЕ в і ше: Й : ше ше і Ой Чодовний- 19186 !
    ГБ. і щ 0150 ГбмМмцитра ОБ 5ВЕ ВСЮ фемантоя, |. -ї і Дн ЩЕ: І. 296 сахароза, ПОТ Р-ВО (полісорбать рН 60): а і я і Е КЕ: щ-о ОЗ ЗВУК В ЗОВ, : зач У скік со ВН Ед осн З еваіііісккткнжкня ї ДЯ мно НВО онов У ев ео00000ща вв 000 хз БУ ЩЕ зе зе 8 Фіг 17 іпродовження!
    Фігура 17 (продовження) і йаної тографн (ЗЕС) БЕ вок ко ОО кох Н Ж шу МІ ВИ БА ВОК ЖЕ х І ВИШІ ІЗ ЗИШИ ЗИКИИВ МІШШИУ МИОИВ ЗИ І ВЕК ЖИ ВИШІ ФИИИХ ЗОКЕИЕ МШИ) МШЕСИВ УА І ВШ МИШІ ВИШІ ФК ЗОКЕИЕ МШШИУ МШЕСИВ УА : МИШИЕ МИЛИХ ВИШУ ШИК ВИННА КВ МВ ВХ : МИНЕ ЗИМИМу вип ВЖИВ ЗИ ЖИ) МИХ У ННЯ ШИК МНИХ ВИШУ ВИШ ВИННА МИ МА ВИХ ЗУ Я о В В пу : МНЕ Ну ВЕ ВН В В МЕ ВА вк ККЯ мог У : Тих ВИННІ Мет в ВИ ДЕ ВЕНАХ МЕиІ иа я ГЕ В КИ : т- ШИНИ, а МЕРІ в ВЕ ВИ МУ ВИ МА Й БВ МЕННВ що пооші ТА МИНИН фол Да ПО ВА КЕ що шої МЛК ше МОНО ЗІННК КЕ МИНЕ МЕ КИНЕ МИШІ ЗИ МКУ МИНЕ ЕВ В ВИЩА В ОХ ні кі МИШИК ММ ВИБШНВ МИШЕ ВИ --2 НИ ДНК ВАНН ВИНИ ДИН АНУ ВИН МВ В В р ЕК -- : МОМ МН ВЕНА ЗНння ФК оннну МАН Я ЩЕ МИШИу МИНА ИН МВ МОНУ МИНА ЗА В В. дл МА ЕК ш : М МИ ВИНИ МИ ОКУ КЕ МЕ БА МЕ МЕ ВИШ ФИНИЩ МНН ФЕНИ МЕ с ПЕ В КО ЕН що : ПИИК ЗИННИМ ВШ ДИ ВИШІ ВЕН ДЕНИВ МИЛИХ МИШІ ВНИХ МЕНА ИН МВ ВИННУ МИШІ ФА КИ ТЯ ЕК : МИШИК МЕМ КИНЕ М ФО МНЕ) ВЕТІВ ВНЕВ МИНЕ ВИШ МКИВ ЗИМА ЗК МНН ВИН ЗНА КН ВИШ КИЯНИ, ПК В ші ВЕН ЯН НН НН хі МИШКИ КИНЕ М ВИШ МНЕ) ВЕТІВ ФЕВ МИНЕ МИШІ КИМ МИША ЗНА МНН ВИК ЗНА КИ ВЖЕ ИМЯ МІВ -х ло МНЕ фена винна дн ВНУ ВИННІ Ви фени НЕ Му НН в фея Му В фа Я БЕ КИНЯ вЯ що БОЖІ МОМ МЕН винна Дня у МАННУ МАННя ВНИМ фен фену вин МН ДАНА ВН ВА ПО КЕ БИК ВКА ПА рт Ге : нн и І КН М М М М І І фа Мина виш КОМ КИНЕ В : МИШИК МЕМ КИНЕ М ФО МОЕНУ ВЕТІВ ВНЕВ МИНЕ ВИШ МКИВ ЗИМА ЗК МНН ВИН ЗНА КН НБИШШЕ КИНИХ МИПКНе Я ВВ А : МИШИК МЕМ КИНЕ М ФО МОЕНУ ВЕТІВ ВНЕВ МИНЕ ВИШ МКИВ ЗИМА ЗК МНН ВИН ЗНА КН НБИШШЕ КИНИХ МИПКНО ННЯ ВЕН Я е : МИШИК МЕМ КИНЕ М ФО МОЕНУ ВЕТІВ ВНЕВ МИНЕ ВИШ МКИВ ЗИМА ЗК МНН ВИН ЗНА КН НБИШШЕ КИНИХ МИПКНО ННЯ ВВ Й ж РОБ а Б : МИШИК МЕМ КИНЕ М ФО МОЕНУ ВЕТІВ ВНЕВ МИНЕ ВИШ МКИВ ЗИМА ЗК МНН ВИН ЗНА КН НБИШШЕ КИНИХ МИПКНе ННЯ ВЕН Й гії МНЕ дення винна дн ВНУ ВИННІ Ви фния НЕ НК ВАННА дн фея Му ВН фа вн БОННІ МА Ву ВНІ БА шо ух ЗИМИ МЕНЕ вина Дн НУ МАНІ МНК ВНИМ Мен вену МНН М ДАНА ВИ ВА ПІВ ВЕК НИХ МИННОВ ВННу ВНІ НИ : нн А М М М М М М І М ІВ Не : мч А і І НН І М І ВКЛ ВИННА ВИН ВВ ре ш : МИНЕ Мн МН ВИННУ ВИННІ В ВНИМ МНЕ Ну ВА М КН ВНУ МНК ДВ нн КЕ КИКНХ КК ВЕНУ ВК рен - : нн и І М КН НН М М М І І А І ек ожщі ЖЕН МІ МЕ УНИЕ М НЯ В НИХ г.
    Му ВЕНА В А В ВА В БЕ ВА КУ Я ря що МНЕ вн М ВИННУ ВНІ В фНиМ НВ Ну ВА М КН ВНУ В ВВ ин КЕ КИКНХ КК ВЕНУ В ТЕЙ У ОО м МІ В В І І ЕТ І В ІІ В В І І І ООБИНИЕ ШИХ ВИШННЮ ВИННУ ВНУ ИНА : ШИН МИ ВИНИ МИНА ВИННУ БИК, МИНИУ ВЕНИ МЕНЕ ВИНИ ВИН МИННК ЗНННК ИН МИНИЗ МИКННЕ КН ннннх ВКА ВВ БОНН ШЕННЯ ВНННИВ ВИНИ : МО и в В и Ви В КІ І М І М А І М І І : МО и в В и Ви В КІ І М І М В І : МО и в В и Ви В КІ І І М І М М М І В І І ї МО и в В Ви В КІ М І М М І В І І Н ме в А М М, А НН І М І І І І І НТ ЕУ м І І А ІН І А І М І І І І І ху МНИХ МИНН НН ЗННиН жиНи КНИу БУ фИННХ ЕК ІК А АК А КВ А А А КТ АТ : ни А А и І КН М І І І І І ин НК Ва вия в ВИН ВА В : МО и в В и Ви В КІ І І М І М І М І І : МО и в В и Ви В КІ І І М І М І М І І : МО и в В и Ви В КІ І І М І М І М І І : МО и в В Ви В КІ І М І М М І М І : о и Ки и НВ и В и І В В ВО мм г АНА В В В КН ВВ КВ М ВА В М В ВВ А ВВ ВВ КИ Я й А сддтячнк Ух З - С у оо Ж и ЮК В а 58 Ва Ба 3 Е з 5285 Б В т є ж да ху В М ву -- ЖОВ шк ек Ж і с й І Оощ їх КЕ ок ОК їх щ Ії Кк З Ж Ко і ї , вт м во юю нка тов АЙ С (ДО Ек ДН х жи чн п ни о В Не НН оон о о в о НВ І ПН А НЕ НК ш М о из я Еш 4 мое ОО ОВО У -й й чх щ ох її да ОО Я сом НН у Не ВУ ес яко ЩЕ дес ЗО зв о в в а НН В о З З НОЯ що щ-шо БО Ж ОО Ж ож я шо ЗО 5 Ж о ОО ох м ОО ЖК шо Ж ШО ж ж С 0 5 З М ЕЕ М в ух ш Б ее з НН З Не В А в НН НН Но НЕ ЕНН С НН НКУ МН А: че ОО ЖОМ ОО х У ОХ ж А Ж ЩО що М хх о з З М ВН - ж ша ОМ оОо поОжОй шОООВ МЕ ї В; дО Юм ХО я: шов т ін М ях ТУ М 23 чо АХ Ж Ху М ОКО хх ї у хА КУ їм - ж В СНУ х я сф сукупно кількості частинок на ма івсі частинки! - масинтабований вЯгНнИд, х оно ее жовті ПН ж Н ПО й зихни ТО ІсЯ Н І й В лк щкХ пи п яжомет З КЕ Ж за За ПН МК я ЕН Є ММ щ во Ж для У що мех ШОН ни КУ да ОБЖ ПО ще У Я ТК пІЖ ще ЕІ КО нич я О ке доОНМХю.
    ВУ що ще З ОБ ООММЮ: З ТЕ ВЗ Я ЩЕ з и вм Я в Б В а шо В Б сх г чваивБазвасвавзчвавааяиВв Кк У є ТОЖ о ік есй т Ж Я :ОЄЕ (Ен г У: ОюОЕк : Н НЕ тов тої хе Га хх ой р хо т а и и НН о а о и о З З НА НК о Фо що фо щої щої 5 З а: ДА ов ож й й що Ж й В ОВ о В ш що м шк Еш М ий Ж Еш Ж В ЩЕ х хх З У 5 хх ХЕ ни ви и НО В В І і І НС З А НН З МО лк Ж їх ЖОВ ЛЮ ОО У МО щу жо що м поОоБ ово х ж В х Й о нн нн ОН ИН АХ ОО Ху що хх МОВ шо Ж ря іде Ж її Я що МУ їх СО сх тд що ОО Що Й м НЕ у Я ху ОО МОЖ С ж щу Кот Бе І Бех хе
    Фіг18 шшишищ Фіг 19
UAA201808908A 2016-01-25 2017-01-25 Фармацевтична композиція, яка містить конструкти біспецифічних антитіл UA126279C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662286552P 2016-01-25 2016-01-25
PCT/EP2017/051486 WO2017129585A1 (en) 2016-01-25 2017-01-25 Pharmaceutical composition comprising bispecific antibody constructs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126279C2 true UA126279C2 (uk) 2022-09-14

Family

ID=57960407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201808908A UA126279C2 (uk) 2016-01-25 2017-01-25 Фармацевтична композиція, яка містить конструкти біспецифічних антитіл

Country Status (34)

Country Link
US (2) US11419933B2 (uk)
EP (1) EP3408295B1 (uk)
JP (1) JP7168451B2 (uk)
KR (1) KR20180100439A (uk)
CN (1) CN109071657B (uk)
AR (1) AR107444A1 (uk)
AU (1) AU2017213050B2 (uk)
BR (1) BR112018014986A2 (uk)
CA (1) CA3011082A1 (uk)
CL (1) CL2018001953A1 (uk)
CO (1) CO2018008754A2 (uk)
CR (1) CR20180408A (uk)
DK (1) DK3408295T5 (uk)
EA (1) EA201891694A1 (uk)
ES (1) ES2959257T3 (uk)
FI (1) FI3408295T3 (uk)
HK (1) HK1257646A1 (uk)
HU (1) HUE063319T2 (uk)
IL (1) IL260753B2 (uk)
JO (1) JOP20170017B1 (uk)
LT (1) LT3408295T (uk)
MA (1) MA46820A (uk)
MX (1) MX2018009060A (uk)
PH (1) PH12018501419A1 (uk)
PL (1) PL3408295T3 (uk)
PT (1) PT3408295T (uk)
SG (1) SG11201805738QA (uk)
SI (1) SI3408295T1 (uk)
TN (1) TN2018000260A1 (uk)
TW (1) TWI797073B (uk)
UA (1) UA126279C2 (uk)
UY (1) UY37092A (uk)
WO (1) WO2017129585A1 (uk)
ZA (1) ZA201804354B (uk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3050963B1 (en) 2005-03-31 2019-09-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of polypeptide by regulation of assembly
WO2007114319A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体の血中動態を制御する方法
CN101874042B9 (zh) 2007-09-26 2019-01-01 中外制药株式会社 利用cdr的氨基酸取代来改变抗体等电点的方法
NL2011406C2 (en) 2013-09-06 2015-03-10 Bionovion Holding B V Method for obtaining april-binding peptides, process for producing the peptides, april-binding peptides obtainable with said method/process and use of the april-binding peptides.
EP3050896B1 (en) 2013-09-27 2021-07-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing polypeptide heteromultimer
TWI700300B (zh) 2014-09-26 2020-08-01 日商中外製藥股份有限公司 中和具有第ｖｉｉｉ凝血因子（ｆｖｉｉｉ）機能替代活性的物質之抗體
TWI701435B (zh) 2014-09-26 2020-08-11 日商中外製藥股份有限公司 測定ｆｖｉｉｉ的反應性之方法
US11142587B2 (en) 2015-04-01 2021-10-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing polypeptide hetero-oligomer
TWI796283B (zh) * 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
BR112018006810A2 (pt) 2015-10-07 2018-10-23 Apellis Pharmaceuticals Inc regimes de dosagem
WO2017115773A1 (ja) 2015-12-28 2017-07-06 中外製薬株式会社 Ｆｃ領域含有ポリペプチドの精製を効率化するための方法
TWI797073B (zh) * 2016-01-25 2023-04-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 包含雙特異性抗體建構物之醫藥組合物
US11352438B2 (en) 2016-09-06 2022-06-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of using a bispecific antibody that recognizes coagulation factor IX and/or activated coagulation factor IX and coagulation factor X and/or activated coagulation factor X
JOP20190189A1 (ar) * 2017-02-02 2019-08-01 Amgen Res Munich Gmbh تركيبة صيدلانية ذات درجة حموضة منخفضة تتضمن بنيات جسم مضاد يستهدف الخلية t
CN106800598B (zh) * 2017-02-09 2020-08-07 广州桂雨生物科技有限公司 一种抗体保存液及其制备方法
CN110831544B (zh) 2017-04-07 2022-11-18 阿佩利斯制药有限公司 长效坎普他汀类似物、其组合物的给药方案及其医药用途
MX2019013142A (es) * 2017-05-05 2019-12-16 Amgen Inc Composicion farmaceutica que comprende construcciones de anticuerpos biespecificas para mejorar el almacenamiento y la administracion.
JP2020534255A (ja) * 2017-09-15 2020-11-26 アムジエン・インコーポレーテツド 治療用タンパク質の凍結乾燥医薬配合物のためのプロセス
MA51747A (fr) * 2018-02-08 2020-12-16 Amgen Inc Formulation d'anticorps pharmaceutique à ph faible
CA3090840A1 (en) * 2018-02-09 2019-08-15 Genmab A/S Pharmaceutical compositions comprising bispecific antibodies directed against cd3 and cd20 and their uses
BR112020023187A2 (pt) 2018-05-16 2021-04-20 Janssen Biotech, Inc. métodos para tratamento de cânceres e de aumento da eficácia de agentes terapêuticos de redirecionamento de células t
CN110540590B (zh) * 2018-05-29 2023-08-18 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种自免疫抑制物的开发和应用
US11492409B2 (en) 2018-06-01 2022-11-08 Novartis Ag Binding molecules against BCMA and uses thereof
WO2020004652A1 (ja) * 2018-06-29 2020-01-02 学校法人同志社 エムリカサンを含む製剤
TWI838389B (zh) 2018-07-19 2024-04-11 美商再生元醫藥公司 雙特異性抗-BCMAｘ抗-CD3抗體及其用途
AU2019316164A1 (en) * 2018-07-31 2021-01-21 Amgen Inc. Dosing regimen for BCMA-CD3 bispecific antibodies
KR20210070314A (ko) * 2018-10-01 2021-06-14 암젠 인크 이중특이적 항체의 응집을 감소시키는 방법
SG11202103670XA (en) * 2018-10-10 2021-05-28 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing tagged site-antihuman antibody fab fragment complex
KR20210121136A (ko) * 2019-01-29 2021-10-07 상하이 지아오통 유니버시티 키메라 항원 수용체 및 그 용용
AU2020381536A1 (en) * 2019-11-13 2022-04-21 Amgen Inc. Method for reduced aggregate formation in downstream processing of bispecific antigen-binding molecules
EP4087870A4 (en) * 2020-01-10 2024-04-03 Rhode Island Hospital ANTIBODIES DIRECTED AGAINST PFGARP TO KILL PLASMODIUM FALCIPARUM MALARIA PARASITES AND PROTECT AGAINST INFECTION AND SERIOUS ILLNESS
US20210379183A1 (en) * 2020-05-29 2021-12-09 Chinook Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING IgA NEPHROPATHY WITH AN APRIL BINDING ANTIBODY
MX2022015872A (es) 2020-06-11 2023-05-16 Provention Bio Inc Metodos y composiciones para prevenir diabetes tipo 1.
WO2022111547A1 (en) * 2020-11-24 2022-06-02 The University Of Hong Kong Inhaled powder formulations for respiratory delivery of antibodies
CN115581765A (zh) * 2021-07-05 2023-01-10 山东新时代药业有限公司 一种重组人源化抗bcma/cd3双特异性抗体注射液
WO2023201237A1 (en) * 2022-04-11 2023-10-19 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Compositions and methods
WO2024068987A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 Deep Piction Gmbh Methods for large tissue labeling, clearing and imaging using antibodies
CN115969986A (zh) * 2022-12-30 2023-04-18 上海药明生物技术有限公司 羟丙基β环糊精稳定MMAE类抗体药物偶联物制剂的应用
CN117603358A (zh) * 2023-02-24 2024-02-27 中国科学院微生物研究所 一种广谱新型冠状病毒的双特异性抗体

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0088046B1 (de) 1982-02-17 1987-12-09 Ciba-Geigy Ag Lipide in wässriger Phase
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US4615885A (en) 1983-11-01 1986-10-07 Terumo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing urokinase
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4751180A (en) 1985-03-28 1988-06-14 Chiron Corporation Expression using fused genes providing for protein product
US4935233A (en) 1985-12-02 1990-06-19 G. D. Searle And Company Covalently linked polypeptide cell modulators
WO1987005330A1 (en) 1986-03-07 1987-09-11 Michel Louis Eugene Bergh Method for enhancing glycoprotein stability
DE3856559T2 (de) 1987-05-21 2004-04-29 Micromet Ag Multifunktionelle Proteine mit vorbestimmter Zielsetzung
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5683888A (en) 1989-07-22 1997-11-04 University Of Wales College Of Medicine Modified bioluminescent proteins and their use
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5292658A (en) 1989-12-29 1994-03-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Boyd Graduate Studies Research Center Cloning and expressions of Renilla luciferase
EP0575319B1 (en) 1991-03-11 1999-11-10 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Cloning and expression of renilla luciferase
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
PT672141E (pt) 1992-10-23 2003-09-30 Immunex Corp Metodos de preparacao de proteinas oligomericas soluveis
ATE400651T1 (de) 1993-09-10 2008-07-15 Univ Columbia Verwendung von grünem fluoreszenzprotein
WO1995021191A1 (en) 1994-02-04 1995-08-10 William Ward Bioluminescent indicator based upon the expression of a gene for a modified green-fluorescent protein
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US5777079A (en) 1994-11-10 1998-07-07 The Regents Of The University Of California Modified green fluorescent proteins
US5874304A (en) 1996-01-18 1999-02-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Humanized green fluorescent protein genes and methods
US5804387A (en) 1996-02-01 1998-09-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University FACS-optimized mutants of the green fluorescent protein (GFP)
US5876995A (en) 1996-02-06 1999-03-02 Bryan; Bruce Bioluminescent novelty items
US5925558A (en) 1996-07-16 1999-07-20 The Regents Of The University Of California Assays for protein kinases using fluorescent protein substrates
US5976796A (en) 1996-10-04 1999-11-02 Loma Linda University Construction and expression of renilla luciferase and green fluorescent protein fusion genes
US6458547B1 (en) 1996-12-12 2002-10-01 Prolume, Ltd. Apparatus and method for detecting and identifying infectious agents
DE69938293T2 (de) 1998-03-27 2009-03-12 Bruce J. Beverly Hills Bryan Luciferase, gfp fluoreszenzproteine, kodierende nukleinsaüre und ihre verwendung in der diagnose
JP2000081435A (ja) * 1998-09-07 2000-03-21 Wako Pure Chem Ind Ltd 蛋白質の安定化剤
JP2000226336A (ja) * 1998-11-30 2000-08-15 Sankyo Co Ltd 免疫グロブリン製剤
EA009123B1 (ru) 2003-01-14 2007-10-26 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Парентеральные композиции пептидов для лечения системной красной волчанки
AU2004242846A1 (en) 2003-05-31 2004-12-09 Micromet Ag Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-CD3, anti-CD19 antibody constructs for the treatment of B-cell related disorders
CA2542239C (en) * 2003-10-16 2014-12-30 Micromet Ag Multispecific deimmunized cd3-binders
CA2683370C (en) * 2007-04-03 2022-12-13 Micromet Ag Cross-species-specific binding domain
US10981998B2 (en) * 2008-10-01 2021-04-20 Amgen Research (Munich) Gmbh Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody
JP2014500879A (ja) * 2010-11-16 2014-01-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｃｍａ発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法
TWI679212B (zh) * 2011-11-15 2019-12-11 美商安進股份有限公司 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子
WO2014140368A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Amgen Research (Munich) Gmbh Antibody constructs for influenza m2 and cd3
TWI688401B (zh) * 2013-09-13 2020-03-21 美商安進公司 用於治療骨髓性白血病的表觀遺傳因子與靶向ｃｄ３３及ｃｄ３之雙特異性化合物的組合
EP3593812A3 (en) * 2014-03-15 2020-05-27 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
US9300829B2 (en) 2014-04-04 2016-03-29 Canon Kabushiki Kaisha Image reading apparatus and correction method thereof
US9212225B1 (en) 2014-07-01 2015-12-15 Amphivena Therapeutics, Inc. Bispecific CD33 and CD3 binding proteins
TWI797073B (zh) * 2016-01-25 2023-04-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 包含雙特異性抗體建構物之醫藥組合物

Also Published As

Publication number Publication date
ES2959257T3 (es) 2024-02-22
HUE063319T2 (hu) 2024-01-28
JOP20170017B1 (ar) 2021-08-17
IL260753B2 (en) 2023-11-01
LT3408295T (lt) 2023-09-11
PL3408295T3 (pl) 2024-01-03
TN2018000260A1 (en) 2020-01-16
EA201891694A1 (ru) 2019-01-31
BR112018014986A2 (pt) 2018-12-11
EP3408295B1 (en) 2023-07-26
CO2018008754A2 (es) 2018-08-31
CN109071657A (zh) 2018-12-21
WO2017129585A1 (en) 2017-08-03
ZA201804354B (en) 2022-12-21
EP3408295A1 (en) 2018-12-05
PT3408295T (pt) 2023-10-13
PH12018501419A1 (en) 2019-01-28
MA46820A (fr) 2019-09-25
IL260753A (uk) 2018-09-20
UY37092A (es) 2017-08-31
SG11201805738QA (en) 2018-08-30
SI3408295T1 (sl) 2023-11-30
US20170209571A1 (en) 2017-07-27
AU2017213050A1 (en) 2018-07-19
JP2019506406A (ja) 2019-03-07
JP7168451B2 (ja) 2022-11-09
DK3408295T3 (da) 2023-10-09
AU2017213050B2 (en) 2024-02-29
US11419933B2 (en) 2022-08-23
DK3408295T5 (da) 2024-09-23
US20230103401A1 (en) 2023-04-06
FI3408295T3 (fi) 2023-09-15
TWI797073B (zh) 2023-04-01
HK1257646A1 (zh) 2019-10-25
TW201728339A (zh) 2017-08-16
MX2018009060A (es) 2019-02-21
CN109071657B (zh) 2022-05-31
CR20180408A (es) 2019-03-04
CL2018001953A1 (es) 2019-02-01
IL260753B1 (en) 2023-07-01
CA3011082A1 (en) 2017-08-03
AR107444A1 (es) 2018-05-02
KR20180100439A (ko) 2018-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126279C2 (uk) Фармацевтична композиція, яка містить конструкти біспецифічних антитіл
US11655301B2 (en) Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
US10596111B2 (en) Methods of making lyophilized compositions comprising albumin-VEGF paclitaxel nanoparticle complexes
US11241387B2 (en) Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
CN105163763B (zh) 抗egfr抗体药物偶联物制剂
US20190202916A1 (en) Carrier-pd-l1 binding agent compositions for treating cancers
UA126657C2 (uk) ОДНОЛАНЦЮГОВА КОНСТРУКЦІЯ АНТИТІЛА ДО BCMA І CD3<font face="Symbol">e</font>
US20100260766A1 (en) Stable antibody formulations
AU2016308337A1 (en) Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
EA027900B1 (ru) Связывающие антиген cd27l белки
UA128330C2 (uk) Конструкція на основі біспецифічного антитіла, спрямована на muc17 і cd3
CN111148510A (zh) 用于治疗性蛋白质的冻干药物配制品的方法
US10695401B2 (en) Use of vimentin in the modulation of acute inflammation and thrombosis
EA040882B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая конструкты биспецифических антител
CN116688115B (zh) 一种PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白制剂及其用途
WO2021220216A1 (en) Methods for clearing vitreous hemorrhage
AU2022214200A1 (en) Platelet alpha-granules for delivery of multiple proteins
UA119531C2 (uk) Водна композиція, яка містить сполуку, що нейтралізує гм-ксф
UA116522C2 (uk) Спосіб лікування метаболічного розладу мутантним fgf21