UA124793C2 - Заміщені похідні ксантину - Google Patents
Заміщені похідні ксантину Download PDFInfo
- Publication number
- UA124793C2 UA124793C2 UAA202000735A UAA202000735A UA124793C2 UA 124793 C2 UA124793 C2 UA 124793C2 UA A202000735 A UAA202000735 A UA A202000735A UA A202000735 A UAA202000735 A UA A202000735A UA 124793 C2 UA124793 C2 UA 124793C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- intermediate compound
- disorder
- disorders
- mmol
- disease
- Prior art date
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 300
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 115
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 6
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025967 Dissociative Identity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000810 Separation Anxiety Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 206010013461 dissociative amnesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027881 multiple personality disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 108010037150 Transient Receptor Potential Channels Proteins 0.000 claims description 2
- 102000011753 Transient Receptor Potential Channels Human genes 0.000 claims description 2
- 230000005032 impulse control Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 abstract description 20
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 102000003621 TRPC5 Human genes 0.000 abstract 1
- 101150042815 TRPC5 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 97
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 90
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 17
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 16
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000010291 membrane polarization Effects 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRVSQUNWTBLLOC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CN=C1C=O QRVSQUNWTBLLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- -1 M-methylephedrine Chemical compound 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- BLSRGJPGRJBHQK-BUSXIPJBSA-N (2s)-2-amino-1-(2-diphenoxyphosphorylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCCC1P(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 BLSRGJPGRJBHQK-BUSXIPJBSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- LZMATGARSSLFMQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)NC(N)=O LZMATGARSSLFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- XOLSMTBBIZDHSG-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluorocyclopropyl)methanol Chemical compound OCC1CC1(F)F XOLSMTBBIZDHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLVBJUSDXESQT-LSLKUGRBSA-N (2S)-2-amino-N-(1-diphenoxyphosphorylethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(C(C)NC(=O)[C@@H](N)C)OC1=CC=CC=C1 YOLVBJUSDXESQT-LSLKUGRBSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)C=C1 IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYCCUPSLEFLBNR-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=N1 ZYCCUPSLEFLBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILSBVXOYWKUWLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)-3-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CN=C1OCC1CC1 ILSBVXOYWKUWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHWSWGXNZDSHLM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-iodopyridine Chemical compound ClC1=NC=CC=C1I OHWSWGXNZDSHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHUCWCSEZGVJO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-1h-pyridin-2-one Chemical compound FC1=CNC(=O)C(Br)=C1 UPHUCWCSEZGVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1F JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MABOHZPAWTVABD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(chloromethyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=C(Cl)C=N1 MABOHZPAWTVABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001459693 Dipterocarpus zeylanicus Species 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000407429 Maja Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRRJYERADSBBPI-JIZZDEOASA-L dicesium;(2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O VRRJYERADSBBPI-JIZZDEOASA-L 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- QGBQGMHXBSLYLZ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(1-naphthalen-1-ylnaphthalen-2-yl)phosphane Chemical group C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=CC=CC2=C1 QGBQGMHXBSLYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical group CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010262 intracellular communication Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002221 methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008555 neuronal activation Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000012481 regulation of membrane potential Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000025874 separation anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 230000012232 skeletal muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується заміщених похідних ксантину, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування в терапії, особливо при лікуванні станів, пов'язаних з TRPC5-вмісними іонними каналами.
Description
Галузь винаходу
Даний винахід стосується заміщених похідних ксантину, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування в терапії, особливо при лікуванні або профілактиці станів, пов'язаних з
ТАРС5-вмісними іонними каналами.
Рівень техніки винаходу
Існує багато білків іонних каналів, що опосередковують потік іонів через клітинні мембрани.
Належна експресія і функція білків іонних каналів має важливе значення для підтримки клітинної функції і внутрішньоклітинної комунікації. Численні захворювання є результатом неправильної регуляції мембранного потенціалу або неправильного поводження з кальцієм.
Враховуючи центральне значення іонних каналів у модуляції мембранного потенціалу й іонного потоку в клітинах, ідентифікація засобів, які можуть стимулювати або інгібувати певні іонні канали, становить великий інтерес як інструментів дослідження і як можливих терапевтичних засобів.
Катіонні канали, такі як катіонний канал транзиторного рецепторного потенціалу (ТЕР) підсімейства С, член 5 (ТКРС5), модулюють потік іонів кальцію і натрію через клітинні мембрани. Приплив натрію і кальцію призводить до деполяризації клітини. Це збільшує імовірність того, що потенціал-залежні іонні канали досягнуть порогу, необхідного для активації.
У результаті активація неселективних катіонних каналів може підвищити електричну збудливість і збільшити частоту потенціалозалежних подій. Потенціалозалежні події включають, але не обмежуються ними, нейронні потенціали дії, потенціали дії серцевого м'яза, скорочення гладких м'язів, скорочення серцевого м'яза і скорочення скелетних м'язів.
Приплив кальцію, що викликається активацією неселективних катіонних каналів, таких як
ТАРС», також змінює внутрішньоклітинну концентрацію вільного кальцію. Кальцій є убіквітарним вторинним месенджером всередині клітини і зміни у внутрішньоклітинному рівні кальцію здійснюють сильний вплив на сигнальну трансдукцію і експресію генів. Таким чином, активація неселективних катіонних каналів, таких як ТКРО5, може призвести до змін в експресії генів і клітинного фенотипу. Події експресії генів включають, але не обмежуються ними, продукування
МРНК, що кодують рецептори клітинної поверхні, іонні канали і кінази. Ці зміни в експресії генів можуть призвести до підвищеної збудливості в цій клітині.
Зо Гомомерні іонні канали ТЕРС5 являють собою керовані сигнальною трансдукцією Са?- проникні канали, які переважно експресуються в нейронах. ТКРО5 утворює гомомультимерні структури, такі як тетрамери (тобто гомомультимери ТКРС5), і гетеромультимерні структури, такі як тетрамери (тобто гетеромультимери ТКРО5-ТКРСІ1). Якщо явно не вказано інше, при використанні в даному описі терміну ТКРСО5, наприклад, при ідентифікації модулятора ТКРС5, такого як антагоніст ТЕРС5, термін ТЕРС5 використовується загалом, охоплюючи будь-який один або обидва з ТКЕРС5 гомомультимера або гетеромультимера (наприклад, ТКРСО5-ТРАСІ1 або ТАРС5-ТКРС4 гетеромультимер). Приклади ТКРС5 в літературі включають наступне:
Маїште 2008 дап. 3; 451 (7174):69-72; Мої Рпаптасої. 2008 дап.; 73 (1):42-9; ) Віої Спет. 2007
Мом. 16; 282 (46):33868-78; Віоспет Віорпуз НКе5 Соттип. 2008 дап. 11; 365 (2):239-45; .) Віо!
Спет. 2006 Моу. 3; 281 (44):33487-96; Єшг У Рпаптасої. 2005 Маг. 14; 510 (3):217-22; ) Віої Спет. 2006 Реб. 24; 281 (8):4977-82; Віоспет бос Тгапе. 2007 ЕРебгиагу; 35 (РІ.1):101-4; Напаб Ехр
Ріпаптасої. 2007; (179):109-23; у) Віої Снет. 2005 Маг. 25; 280 (12):10997-1006; У РНузіо!ї. 2006
Уап. 15; 570 (РІ 2):219-35; и Маї Меиговзсі. (2003) 6: 837-45.
Модуляція функції білків ТКРОС5 забезпечує засоби модуляції гомеостазу кальцію, гомеостазу натрію, мембранної поляризації і/або внутрішньоклітинного рівня кальцію, і сполуки, які можуть модулювати функцію ТКРС5, є корисними в багатьох аспектах, включаючи, але не обмежуючись ними, підтримку гомеостазу кальцію, модулювання внутрішньоклітинних рівнів кальцію, модулювання мембранної поляризації і лікування або профілактику захворювань, розладів або станів, пов'язаних з гомеостазом кальцію і/або натрію або дисгомеостаз.
Сполуки, які інгібують іонні канали, що містять ТКРС5, є корисними, наприклад, для лікування таких станів, як нейропсихіатричний розлад, нейродегенеративне порушення, нефропатія і епілепсії шляхом модулювання активності катіонного каналу транзиторного рецепторного потенціалу підсімейства С, члена 5 (ТКРС5), який може існувати в гомомультимерній формі, а також у гетеромультимерній формі з іншими іонними каналами, такими як ТЕРС1 або ТЕРСЗ (тобто ТАРС5-ТЕРСІ1 і ТКЕРС1-ТАРСЗ-ТКРС5Б). У УМО 2014/143799 описані похідні ксантину, які інгібують ТКЕРС5. Вони модулюють функцію ТКРОС5 шляхом інгібування ТКРО5-опосередкованого іонного потоку або шляхом інгібування вхідного потоку, вихідного потоку або обох потоків, опосередкованих ТКРСО5.
Детальний опис винаходу 60 Даний винахід надає нові заміщені похідні ксантину, які несподівано є потужними ТКРСО5-
інгібіторами. Сполуки даного винаходу відрізняються від структурно найбільш близьких сполук, розкритих в УМО 2014/143799, тим, що Св-положення ксантину у сполуках за даним винаходом заміщене гетероарильною групою, а не фенільною групою.
Зокрема, даний винахід надає наступні сполуки:
Е
Е
(в) ном й 52 ра | / Х / о М М М ра у, ше: (в)
Кук до М -
ХА о М М М
Е з
Е
(в) до М -
РОБИ, о М М М
А. у,
до РОГ ооо
А 2 док М - х2О-О
А 2 до М - о0-О
А 2
Но | що 2-0
А. 2
Но М - х29-
А 2 но7 м й - хо
А 2?
А 4
А
А елро-о-
А о що елро-о-
А о що
А хг 5, ра аг но7 им й о-чУІ
Аз 1 но7 им й а ач док М - х20- рак 2 до М - хо ра М до М - 0-О рАНН 3 поле ль | - о ран : до М - оо ра 5
Он (в) ;
АоА, М -
АХ Ій- и о М М М ра у,
Е он (в) ),
АоА, М -
А Ій- 7 о М М М ра у,
СІ он (в) у,
Ж ЛА о М М М
А у, ; або їх фармацевтично прийнятну сіль.
Сполуки за даним винаходом модулюють функцію ТЕРС5 шляхом інгібування ТКРСО5- опосередкованого іонного потоку або шляхом інгібування вхідного потоку, вихідного потоку або обох потоків, опосередкованих ТКРО5. Вони характеризуються більш високою селективністю для ТКРСОС5 відносно неспоріднених рецепторів/каналів, зокрема, відносно каналу ПЕКО, порівняно зі сполуками найближчого рівня техніки у МО 2014/143799, зокрема, відносно каналу
НЕВО.
Інгібування каналу ПЕКОС і подальша уповільнена серцева реполяризація пов'язані з підвищеним ризиком специфічної поліморфної шлуночкової тахіаритмії, піруетної тахікардії, як було встановлено Запдиіпейні еї а. (1995, СеїІ, 81 (2): 299-307) і подальшими даними. Для мінімізації такого ризику звичайною практикою є скринінг на інгібування каналу ПЕКС в системі іп мійго з використанням гетерологічної експресії каналу ПЕКО, і є важливою частиною подальшого доклінічного профілювання, рекомендованого в посібнику ІСН 57В (Іпіегпайопаї!
Сопіегепсе оп Наптопігаїйоп (2005): ІСН Торіс 5 7 В; Тне попсіїпіса! ЕмаІнайоп ої Те Роїепіа! гг деіауєйд Мепігісшаг Рероїагігайноп (ОТ Іпегма! Ргоіопдайоп) бу Нитап РІаптасецшіїса!5). У зв'язку з цим, слабке інгібування каналу ПЕКО або взаємодія, така як продемонстрована сполуками за даним винаходом, надто бажане. Отже, сполуки за даним винаходом є більш ефективними для терапії людини.
Даний винахід, таким чином, надає сполуки для застосування при лікуванні розладу, опосередкованого ТКРСО5.
Даний винахід також стосується способів лікування ТЕРС5-опосередкованого розладу у людини, які включають введення суб'єкту сполуки або композиції сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.
В одному аспекті винахід стосується способу лікування стану, при якому знижена активність
ТКРС5 може знижувати тяжкість стану, шляхом введення антагоніста ТКРС5, такого як сполука, як описано в цьому документі, яка інгібує ТКРСОС5-опосередкований потік і/або ТеРС5- опосередкований іонний потік. У цьому документі описані сполуки, які є антагоністами ТКРС5, у яких виміряна ІС5О для інгібування ТКРСОС5 становить 10 наномоль або менше. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в цьому документі, які є антагоністами ТЕРС5, інгібують один або обидва з вхідного і вихідного ТКРО5-опосередкованих потоків з ІС50, що дорівнює 10 наномоль або менше. У певних варіантах здійснення сполуки, описані в цьому документі, інгібують щонайменше 9595 ТАРСОС5-опосередкованого потоку або ТКЕРС5-опосередкованого іонного потоку при введенні в концентрації 1 мікромоль або менше. У той же час описані в цьому документі сполуки практично не взаємодіють з каналом ПЕКО. Описані в цьому документі сполуки, які є антагоністами ТКРСО5 і мають виміряну ІС50 для інгібування ПЕКС 1 мікромоль або більше, переважно 5 мікромоль або більше, і особливо переважно 10 мікромоль або
Зо більше.
У іншому аспекті сполуки, описані в цьому документі, які є антагоністами ТКРСО5, можуть бути використані для інгібування функції ТКРС5, наприклад, ТКРО5-опосередкованого потоку або ТКРО5-опосередкованого іонного потоку. У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в цьому документі, можна використовувати для інгібування ТКРО5-опосередкованого потоку іп міго, наприклад, в клітинах у культурі. У інших варіантах здійснення сполуки, описані в цьому документі, можуть бути використані для інгібування ТЕРС5-опосередкованого потоку іп мімо. У деяких варіантах здійснення сполуки, описані в цьому документі, інгібують як вхідний, так і вихідний ТКРО5-опосередкований потік.
Визначення
Терміни, конкретно не визначені в цьому документі, повинні мати значення, які будуть дані їм фахівцем в даній галузі в світлі розкриття і контексту.
Терміни "антагоніст" ії "інгібітор" використовуються взаємозаміно для позначення засобу, який знижує або пригнічує біологічну активність, наприклад, для пригнічення активності іонного каналу, такого як ТКРС5. Іонні канали ТКРС5, описані в цьому документі, включають гомомультимерні і гетеромультимерні структури (наприклад, гомомультимерний ТКРСЗ5 і гетеромерний ТКРО5-ТАЕРСІ1 або ТКРО5-ТАЕРСЯ4). Антагоністи ТКРСОС5 включають інгібітори, що мають будь-яку комбінацію структурних і/або функціональних властивостей, розкритих в цьому документі. "Ефективна кількість", наприклад, антагоніста ТКРС5 щодо способів інгібування або лікування, стосується кількості антагоніста в препараті, яка, коли застосовується як частина бажаного режиму дозування, дає бажаний клінічний або функціональний результат. Без зв'язку з теорією, ефективна кількість антагоніста ТКРО5 для використання в способах за даним винаходом включає кількість антагоніста ТЕРС5, ефективну для зниження однієї або більше ніж однієї функції каналу ТКРСО5 іп міго або іп мімо. Типові функції включають, без обмеження, мембранну поляризацію (наприклад, антагоніст може стимулювати гіперполяризацію клітини), іонний потік, концентрацію іонів у клітині, вихідний потік і вхідний потік. Сполуки, які є антагоністами функції ТКРС5, включають сполуки, які є антагоністами функціональної активності ТЕРС5 іп міїго або іп мімо. Коли конкретна функціональна активність виключно легко спостерігається в аналізі іп міго, тоді здатність сполуки інгібувати функцію ТЕРС5 в цьому бо аналізі іп мійго служить як обгрунтоване підтвердження активності цієї сполуки. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість являє собою кількість, достатню для інгібування
ТАРС5-опосередкованого потоку, і/або кількість, достатню для інгібування ТКРС5Б- опосередкованого іонного потоку.
Антагоністи ТКРС5 для використання у способах за даним винаходом можуть бути охарактеризовані відповідно до їх активності або відсутності активності відносно одного або більше інших іонних каналів. Коли згадуються інші іонні канали, інгібування функції таких інших іонних каналів визначають аналогічно. Наприклад, інгібування іонного каналу або активності іонного каналу означає, що антагоніст інгібує одну або більше ніж одну функціональну активність іншого іонного каналу. Такі функції включають потік, опосередкований конкретним іонним каналом, іонний потік або мембранну поляризацію.
Терміни "сполука" і "засіб" використані взаємозамінно і стосуються інгібіторів/антагоністів за винаходом.
Описані в цьому документі сполуки можуть бути асиметричними (наприклад, такими, що мають один або більше стереоцентрів). Всі стереоізомери, такі як енантіомери і діастереомери, охоплені, якщо не вказано інше. Сполуки за даним винаходом, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формі. Способи, якими отримують оптично активні форми з оптично активних вихідних речовин, відомі в даній галузі, наприклад, розділення рацемічних сумішей або стереоселективний синтез.
Розділення рацемічних сумішей сполук може бути здійснене будь-яким з численних способів, відомих в даній галузі Приклад способу включає фракційну перекристалізацію з використанням "хіральної розділяючої кислоти", яка є оптично активною солеутворювальною органічною кислотою. Придатними розділлючими агентами для способів фракційної перекристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, такі як О- і Г-форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдалевої кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти, такі як Д- камфорсульфонова кислота. Інші розділяючі агенти, придатні для фракційної кристалізації, включають стереоіїзомерно чисті форми о-метилбензиламіну (наприклад, 5- і К-форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцинол, норефедрин, ефедрин, М-метилефедрин, циклогексилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан.
Зо Розділення рацемічних сумішей може бути здійснене також шляхом елюювання на колонці, упакованій оптично активним розділяючим агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином).
Придатний склад розчинника для елюювання може бути визначений фахівцем у даній галузі техніки. Сполуки за винаходом також включають таутомерні форми, такі як кето-енольні таутомери.
Якщо спеціально не вказано, у всьому описі і прикладеній формулі винаходу дана хімічна формула або назва повинні охоплювати таутомери і всі стерео, оптичні і геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереоізомери, Е/2-ізомери) і їх рацемати, а також суміші в різних пропорціях окремих енантіомерів, сумішей діастереоіїзомерів або сумішей будь-якої з вищезгаданих форм, де існують такі ізомери і енантіомери, а також їх фармацевтично прийнятних солей.
Сполуки за винаходом можуть також включати всі ізотопи атомів, що зустрічаються в проміжних сполуках або кінцевих сполуках. Наприклад, сполука за винаходом може бути мічена радіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, тритій (ЗН) або вуглець-14 (17С). Всі ізотопні варіанти, радіоактивні чи ні, входять до обсягу даного винаходу.
Застосовуваний у даному описі термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних розкритих сполук, де вихідна сполука утворює сіль з кислотою або основою.
Приклади кислот, які утворюють фармацевтично прийнятну сіль з вихідною сполукою, що містить основну частину, включають мінеральні або органічні кислоти, такі як бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, етансульфонова кислота, фумарова кислота, гентизинова кислота, бромистоводнева кислота, хлористоводнева кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, 4-метил-бензолсульфонова кислота, фосфорна кислота, саліцилова кислота, бурштинова кислота, сірчана кислота або винна кислота. Також включені солі амінокислот, таких як аргінат, і солі органічних кислот, таких як глюкуронова або галактуронова кислоти (див., наприклад, Вегоде еї аї., "Рпаппасеціїса! Зав", доигпаї ої Рпагтасеціїса! Зсіепсе, 1977, 66, 1-19).
Приклади катіонів і основ, які утворюють фармацевтично прийнятну сіль з вихідною сполукою, що містить кислотну групу, включають Ма", КУ", Са", Ма", МНа, І1-аргінін, 2,27- імінобісетанол, І -лізин, М-метил-О-глюкамін або тріс(гідроксиметил)-амінометан.
Нейтральні форми сполуки за винаходом переважно регенерують шляхом приведення солі 60 у контакт з основою або кислотою і виділення батьківської сполуки зручним способом.
Батьківська форма сполуки відрізняється від різних сольових форм деякими фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках, але в інших відношеннях солі еквівалентні батьківській формі сполуки для цілей даного винаходу.
Терміни "ТАРС5", "білок ТКРСО5" і "канал ТКРСО5" використані взаємозаміно по всьому тексту винаходу. Якщо в прямій формі не вказано, термін ТАКРСОС5 включає гомомультимерні структури (наприклад, гомомультимерний ТКРОС5) і гетеромультимерні структури (наприклад, гетеромультимерний ТКРО5-ТАРСІ).
Біологічний аналіз
Біологічну активність сполук визначали наступними способами:
Аналіз А: Визначення ТКРС5-інгібування
Петч-кламп експерименти дають можливість вимірювати струми, що протікають через канал
ТКРС»5 в лінію клітин. При нормальних реєстраціях локальної фіксації потенціалу на цільній клітині скляний електрод приводять у контакт з одиничною клітиною, створюючи ізольовану ділянку клітинної мембрани, що має високий опір (гігаом). Мембрану потім проривають для досягнення конфігурації "цільна клітина", що дає можливість контролювати напругу на клітинній мембрані і вимірювати струми, які протікають через мембрану, з використанням підсилювача, приєднаного до електрода, і замінювати цитоплазму розчином з піпетки. Перфузійна система дозволяє контролювати позаклітинний розчин, включаючи додавання блокаторів і активаторів струму. Струм можна активувати, додавши 1,4 мкМ вільного Са? в розчин для піпеток (внутрішньоклітинний) і 80 мкМ І асСіз у позаклітинний розчин.
ТКЕРС» клітини індукували 20-48 год., діставали з планшетів для росту і повторно наносили при низькій щільності (щоб добитися фізичного розділення одиничних клітин) на скляні покривні стекла для вимірювання. У деяких випадках клітини вирощували при низькій щільності протягом ночі на скляних покривних стеклах. Петч-кламп реєстрації виготовляли в режимі "цільна клітина" з утримуванням потенціалу -40 мВ. Кожні 5 секунд застосовували лінійну зміну напруги від -120 до ї100 мВ, тривалість 400 мс. Викликані струми кількісно визначали при -80 мВ ії 480 мВ.
Внутрішній розчин складався з 140 мМ аспартату цезію, 10 мМ НЕОТА, 2 мМ Сасі», 2,27 ММ
МАСІ» і 10 мМ НЕРЕФ, рн 7,2, з 1400 нМ розрахованих вільних Са-:. Зовнішній розчин складався з 150 мМ Масі, 4,5 мМ 15 КСІ, 1 мМ Масіг, 2 мМ Сасі», 10 мМ НЕРЕЗ, 10 мМ глюкози, 1 мМ
Зо ЕСТА, рН 7,4. Після додання І асСіз ТКЕРС5 струм індукували тільки в ТКРСО5-експресуючих клітинах, а не в батьківських НЕК293 ТКЕХ клітинах. Видалення І асСп-стимулу призводить до того, що відходить більша частина струму. Потенційні блокатори тестували відносно здатності блокувати як вхідний, так і вихідний струми при постійній присутності І асіз.
ІС5О сполуки за винаходом оцінювали шляхом тестування сполуки при 500 нМ. Якщо сполука при 500 нМ показувала відсутність блокування, ІС50 оцінювали як х1 мкМ. Сполуки, що блокують 50 95 або більше при 500 нМ, повторно тестували в декількох концентраціях, іо блокування встановлювали за допомогою стандартних рівнянь для точного визначення ІС50 з використанням 5/6-точкового експерименту концентрація-реакція.
Аналіз В: Визначення ПЕКС-інгібування
Інгібування ПЕКО-каналу визначали, як описано в Кабі г, сш ВО, Зоїшріїйу аззез5тепі апа оп-Іїпе ехрозиге сопіїгтайоп іп а раїсп-сіатр аззау г ПЕНа (пПитап ейїШег-а-до-до-геїіаїед депе) роїаззішт спаппеї іппірйоп, У Рнаптасої Тохісо!ї Меїпоав. 2014 Зер.-Осі.; 70(2):182-7.
Дані біологічного аналізу
Таблиця 1
Іп міго ефективності сполук з ММО2014/143799, визначені в аналізах А і В (описаних вище)
Спопука Структура Аналіз А інгібування | Аналіз В інгібування у РУктур ТАРСБ пЕНС сі
Сполука ІО 260 в Ї не
МО2014/143799 щоота нм помкм о М М сі од о
Сполука ІО 415 в Ноти М
УО2014/143799 ро ну Агонист "10 мкм (в) М М о
Х
Хоча сполука ІО 260 в МО 2014/143799 демонструє сильне ТЕРС5-інгібування, вона також демонструє інгібування ПЕКОС в діапазоні низьких мкМ. Сполука ІЮ 415 в УМО 2014/143799, структурно найбільш близька до відомої сполуки, інгібує ПЕКСО при більш високій концентрації (210 мкМ), однак вона виявляє агонізм (активацію) в каналі ТКРО5, що є повною протилежністю активності ТКРСО5 порівняно з активністю ТКРСО5 порівняно із сполуками, які заявляються зараз, які є антагоністами ТКСР5 (інгібіторами).
Сполуки за даним винаходом структурно відрізняються від Прикладу 415 в УМО 2014/143799, тобто найближчого аналога сполуки, тим, що Св-положення ксантину в заявлених в даному винаході сполуках заміщене гетероарильною групою, що включає З-піридил і 2-піразиніл, а не фенільною групою, як в прикладі 415 МО 2014/143799. Крім того, гетероарильна група в заявлених в даному винаході сполуках заміщена циклопропілметил-О- або дифторциклопропілметил-О-групою, а не метоксигрупою, як в Прикладі 415 УМО 2014/143799. Ці структурні відмінності несподівано призводять до сильного інгібування ТЕРС5 в поєднанні з поліпшеним профілем селективності відносно інгібування ПЕКО-каналу (таблиця 2).
Ці результати демонструють, що, несподівано, сполуки за даним винаходом перевершують структурно найбільш схожий приклад, розкритий в УМО 2014/143799 (найбільш близька сполука попереднього рівня техніки), з поєднанням високої ефективності інгібування ТКЕРС5 і зниженого інгібування каналу ПЕКОС. Отже, сполуки за даним винаходом є більш ефективними для застосування в медичних цілях.
Таблиця 2
Іп міго ефективності сполук за даним винаходом, визначені в аналізах А і В (описаних вище)
Прикла Структура Аналіз А інгібування | Аналіз В інгібування риклад руктур ТАРСБ ПЕВ
Е
Е в) 1 отрр Щ 10 нм 10 мкм р / «10н » 10 мк ра ДК рач 2
Таблиця 2
Іп міго ефективності сполук за даним винаходом, визначені в аналізах А і В (описаних вище)
Прикла Структура Аналіз А інгібування | Аналіз В інгібування риклад руктур ТАРСБ ПЕВ
Е
ГТ Ву -вьр -
Й и 2 а М у М «10 нм 8,3 мМ
І)
Е щ- (0), етрр -
З ща м у 0 «10 нм » 10 мкм рах 2 ге) Кс доти М -
Ху 4 о СХ " й «10 НМ » 10 мкм (о)
СІ
Ї етрр -л
Й І «10 нм » 10 мкм рад ра 2
Таблиця 2
Іп міго ефективності сполук за даним винаходом, визначені в аналізах А і В (описаних вище)
Прикла Структура Аналіз А інгібування | Аналіз В інгібування риклад руктур ТАРСБ ПЕВ
Е
Ї нот М -
Ж. 2-7, «10 НМ » 10 мкм о М М М
Ж 2
Е
Ї ; етрр -
Е
7 вч 7 «1О НМ » 10 мкм
Ж 2
М-шж
СІ
(в) КК поль м -
ХУ о Х " м «10 М » 10 мкм (о)
Ї етрр що
Ж 25, «10 НМ » 10 мкм (в) М рач 2
Таблиця 2
Іп міго ефективності сполук за даним винаходом, визначені в аналізах А і В (описаних вище)
Прикла Структура Аналіз А інгібування | Аналіз В інгібування риклад руктур ТАРСБ ПЕВ
Ії ето о
У «10 НМ » 10 мкм ра 2
Ї етрр що 11 у 25, «10 НМ » 10 мкм ра 2
СІ
Ї і отрр що 12 Й и «10 нм » 10 мкм
Ху ря 2
Ї ер -- 13 У «10 НМ » 10 мкм ра ?
Таблиця 2
Іп міго ефективності сполук за даним винаходом, визначені в аналізах А і В (описаних вище)
Прикла Структура Аналіз А інгібування | Аналіз В інгібування риклад руктур ТАРСБ ПЕВ
Кр 9 Е «тур - 14 У У «то НМ 5,8 МКМ
А У 4 7 А, «тур - вч 7Хх/ «10 НМ 5,8 МКМ
А У с стр --
Й І
16 ни У; «то нм х 10 МКМ й- Ка
Е етрр - й 17 У «1онМ х 10 МКМ й- ха
Ї етрр - 18 у ЛК, «10 НМ » 10 мкм рач 2
Таблиця 2
Іп міго ефективності сполук за даним винаходом, визначені в аналізах А і В (описаних вище)
Прикла Структура Аналіз А інгібування | Аналіз В інгібування риклад руктур ТАРСБ ПЕВ
ЇЇ тур -
Й
19 пари, «10 нм » 10 мкм
Ж й
Е
Е
(в) нд, ноти М -
АЛ
(в) ХХ м м «10 нм » 10 мкм о
У
Е
Ї етрр - 21 Й «10 нм 10 мкм жи у "
Ж й
Іщ
Е
Е
Ї ер - 22 Й «10 нм » 10 мкм ни у
А й
Е
Е
Таблиця 2
Іп міго ефективності сполук за даним винаходом, визначені в аналізах А і В (описаних вище)
Приклад Структура Аналіз А інгібування | Аналіз В інгібування укту ТВРСБ пЕВО он (6) у, ря | М - 23 Ам «10 НМ » 10 мкм (в) М
Е он (в) ;
А, М отлАС 24 А. 2-5 «10 нм » 10 мкм о М М М
СІ он (в) ),
А М отлАС 25 А. 2-47 «1 НМ 7,6 МКМ о М М М
Застосування в лікуванні/спосіб застосування
Даний винахід стосується сполук, які є корисними при лікуванні захворювання, розладу і стану, при яких інгібування активності катіонного каналу транзиторного рецепторного потенціалу ТЕРС5 має терапевтичний ефект. Це включає, але не обмежується цим, лікування і/або профілактику психіатричних, неврологічних або нейродегенеративних станів, болю, судом, ненейрональних станів і раку.
Психічні розлади включають захворювання, пов'язані з нерегульованою переробкою емоційної інформації (наприклад, пограничний розлад особистості або депресивні розлади, такі як велика депресія, великий депресивний розлад, психіатрична депресія, дистимія і післяпологова депресія, і біполярні розлади), тривожним розладом і пов'язаними зі страхом розладами (наприклад, посттравматичний стресовий розлад, панічний розлад, агорафобія, соціальні фобії, генералізований тривожний розлад, панічний розлад, соціальний тривожний розлад, обсесивно-компульсивний розлад і сепараційна тривожність), розлади пам'яті
(наприклад, хвороба Альцгеймера, амнезія, афазія, черепно-мозкова травма, пухлина головного мозку, синдром хронічної втоми, хвороба Крейтцфельда-Якоба, дисоціативна амнезія, фугова амнезія, хвороба Хантінгтона, порушення здатності до навчання, порушення сну, розлад множинної особистості, біль, посттравматичний стресовий розлад, шизофренія, спортивні травми, інсульт і синдром Верніке-Корсакова), розлади, пов'язані з порушенням контролю над спонуканнями і залежністю.
Неврологічні або нейродегенеративні стани включають, наприклад, хворобу Альцгеймера (АР), хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз (АГ 5) і інші захворювання головного мозку, викликані травмою або іншими пошкодженнями, включаючи старіння.
Больові розлади включають ноцицептивний біль, запальний біль, раковий біль і невропатичний біль (наприклад, біль, пов'язаний з раковим захворюванням, біль при остеоартриті, біль при ревматоїдному артриті, постгерпетичну невралгію, біль через опіки й інші ознаки). Біль може бути хронічним або гострим.
Епілептичні напади можуть бути викликані ексайтотоксичністю різного походження.
Звичайно надмірна нейрональна активація може викликати епілептичну активність. Сполуки, які знижують гіперзбудивість релевантних популяцій нейронів, мають значний потенціал в зниженні епілептичної активності. Сполуки за винаходом, які інгібують ТКРСОС5, можуть знижувати гіперзбудивість і, отже, знижувати епілептичну активність.
Ненейрональні стани включають нефропатію, протеїнуричне захворювання нирок, захворювання печінки (наприклад, дисліпідемія печінки, пов'язана з холестазом), порушення, пов'язане з порушенням функції серцево-судинної системи або проникністю судин (наприклад, легенева артеріальна гіпертензія, гострий респіраторний дистрес-синдром (АКОЗБ), дезадаптація ремоделювання серця), і розлади, пов'язані з неадекватним контролем артеріального тиску, такі як гіпертонія або гіпотонія.
Інший аспект винаходу стосується фармацевтичних композицій для застосування у пацієнта-людини, що містять ефективну кількість сполуки, описаної в цьому документі (або її фармацевтично прийнятної солі), і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
Винахід також передбачає застосування сполук, описаних в цьому документі, при виготовленні
Зо лікарського засобу або фармацевтичної композиції для лікування або зменшення симптомів будь-якого із захворювань або станів, представлених в описі. Описані в цьому документі сполуки можуть бути використані для лікування певного захворювання або стану і можуть бути складені для введення шляхом, придатним для конкретного захворювання або стану.
Застосовна добова доза сполук за даним винаходом може варіюватися від 0,1 до 2000 мг.
Конкретна фармацевтично ефективна кількість або терапевтична доза буде залежати від факторів, відомих фахівцям в даній галузі, таких як вік і вага пацієнта, шлях введення і важкість захворювання. У будь-якому випадку лікарську речовину потрібно вводити в дозі і таким способом, які дозволять доставити фармацевтично ефективну кількість, що відповідає стану пацієнта.
Фармацевтичні композиції
Придатні композиції для введення сполук за даним винаходом будуть очевидні для фахівців в даній галузі і включають, наприклад, таблетки, пілюлі, капсули, супозиторії, пастилки, троше, розчини, сиропи, еліксири, саше, ін'єкційні препарати, інгаляційні препарати і порошки. Вміст фармацевтично активної(их) сполуки(сполук) повинен бути в діапазоні від 0,1 до 95 95 мас., переважно від 5,0 до 90 95 мас. від маси композиції загалом.
Придатні таблетки можуть бути отримані, наприклад, шляхом змішування сполуки за даним винаходом з відомими ексципієнтами, наприклад, з інертними розріджувачами, носіями, розпушувачами, ад'ювантами, поверхнево-активними речовинами, зв'язувальними речовинами і/або мастильними речовинами і пресуванням отриманої суміші в таблетки.
Комбінована терапія
Сполуки за даним винаходом можна використовувати окремо або в комбінації з іншими активними фармацевтичними інгредієнтами. Зокрема, сполуки за даним винаходом можна комбінувати з іншими варіантами лікування, відомими для застосування в даній галузі в зв'язку з лікуванням будь-якого з показань, лікування яких знаходиться в центрі уваги даного винаходу.
Серед таких активних фармацевтичних інгредієнтів або варіантів лікування, які вважаються придатними для комбінації зі сполуками і лікуванням згідно з даним винаходом, знаходяться антидепресанти, стабілізатори настрою, типові і атипові антипсихотичні засоби, анксіолітики, протиепілептичні препарати, снодійні засоби, підсилювачі когнітивних функцій, стимулятори, додаткові психотропні засоби, протизапальні лікарські засоби, аналгетичні лікарські засоби і бо хіміотерапевтичні лікарські засоби.
Експериментальний розділ
Список скорочень до день: ССЗ хроматографія но днормальний.д//:////СС/:С( й Кімнатна температура (20-
ВЕРХ-методи:
Назва способу: А
Колонка: Зипіїге С18, 2,1х30 мм, 2,5 мкм
Постачальник колонки: Умаїеге
Градієнт/розчинник до розчин. о Швидкість поток о 7711000. .ЮЙЮЙ.99 2 5ЮЖюЮ"Ю| 1 ЇЇ 15 | 6 77111002. .ЮЙ.99 5ЮЖ5ЮЕБК | 1 ЇЇ 15 | 6 17770070. 700 | (15 | 6 ло 77777107 7111лоо |77711115 | 6 2 2щ
Назва способу: В
Колонка: ХВгідде ВЕН РпПепуї, 2,1х30 мм, 1,7 мкм
Постачальник колонки: Умаїеге
Час (хв.І НгО, 0,1 у МНз (ацетонітрилі Імл/хв.| І 7777000. .ЙЮюЮюЙД9565ЮЖ5Ю| 5 | 133 | 6 7717002 | ..ЙЮЙЮЙ956ЮЖ5Б ф| 5 | 133 | 6 1007 Ї77771110111117117111лоо | 13 | 60747 1 мло 7 Ї77777701117117111лоо | 777713 | 6047
Назва способу: С
Колонка: ХВгідде С18, 4,6х30 мм, 3,5 мкм
Постачальник колонки: Умаїеге
Час (хв.І НгО, 0,1 у МНз І Імл/хв.| І 11760600. ..ЮюЮюД97 ющ | 3 | 5 | 6 11176002 ....7.97 1.3 | щЩщ5Б | 6 ни ЕС ПО с ПО ПО ТТ ПОН ПОЛО ЗОНИ ОН 7170 Ї771717170117111171711117ло0 1 Ї77717117175 77717171 60171 у
Назва способу: Ю
Колонка: ХВгідде ВЕН С18, 2,1х30 мм, 1,7 мкм
Постачальник колонки: У/аїетгв5
Час (хв.І НО, 0,1 у МНз І Імл/хв.| І 16000 .ЮюЮЙ5 | 5 | 73 | 6 1117002 | ..ЮюЮЙД95 5 Южкю((| 5 | 713 | 6 17700710 | 100 | 73 | 6 г Ф ло Ї7771711101111117177111лоо |з |в
Назва способу: Е
Колонка: Спігарак? АО-Н, 4,6х250 мм, 5 мкм
Постачальник колонки: Адіїепі
Градієнт/ розчинник | 95 розчин. | 95 розчин. ПРА Швидкість Темп. СІ бунт
Час (хв.| ІзсСО») 20 ММ МНЗзі |/ потоку |мл/хв.| І дюйм) І 77иИ700 | 900 | 00 | 40 | 400 | 21750 і 7л0о 7 | 900 | щ л00 | 40 | 400 | 21750
Назва способу: Е
Колонка: Зипіїге С18, 3,0х30 мм, 2,5 мкм
Постачальник колонки: Умаїег5
Градієнт/ розчинник 75 розчин. Швидкість потоку
Час (хв) ІНгО, 0,1 95 ТЕА | 95 розчин. (АСМІ Імл/хв.1 Темп. Г СІ об./об. 777.И700 1... 950 2 2 щЩ| 50 | 75 | 600 77718 771777771.00 | 7000 | 75 | 600 27 775. ..00 | юфщлобо | 15 | 600
Назва способу: 0
Колонка: ХВгідде ВЕН С18, 2,1х30 мм, 2,5 мкм
Постачальник колонки: Умаїег5
Час (хв.І| НО, 0,1 у МНз І Імл/хв.| І 777000. ...Юю.956Ю.ЖЩ| 5 5 щЩщ | 73 | 6 777002. | ...Юю.956..ЙЖ | ЮЖжюкю«х5 2 ЮЩ (| 73 | 6 7140077 Ї177711171071771111л100 17777173 11111160 ни КТ: я ПО с ПО ПОН Со о ПОЛОН Є УНН ОН ПО
Метод ЯМР:
Спектри ЯМР реєструвалися на приладі Вгикег АМАМСЕ ПНО 400 МГц з використанням програмного забезпечення Тороріп 3.2 ріб. Хімічні зсуви вказані в мільйонних частках (м.ч.) нижче порівняно з внутрішнім еталонним триметилсиланом в одиницях 5. Вибрані дані наведені таким чином: хімічний зсув (мультиплетність, константи взаємодії ()), кількість атомів водню).
Скорочення наступні: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв. (квартет), септ. (септет), м (мультиплет), ушир. (уширений).
Коо)
Проміжні сполуки:
Проміжна сполука 1.1 (в) (в); ше- НМ
Х ря се т ни - -- нм ї (в) о С Мн, 11
Реакцію здійснювали в атмосфері аргону і у висушеному скляному посуді. Ма (4,50 г, 196 ммоль) додавали по частинах до сухого пропан-2-олу (150 мл). Суміш перемішували протягом 2 год. і нагрівали до 95 "С. Після повного розчинення Ма додавали ізопропілсечовину (10,0 г, 97,9 ммоль) і етиловий ефір ціанооцтової кислоти (10,4 мл, 97,9 ммоль) і суміш перемішували протягом ночі при 95 "С. Суміш охолоджували і додавали Н2гО (40,0 мл) і рН доводили до 6 конц. НСІ. Перемішування продовжували при охолоджуванні льодом і атмосфері М2 протягом 12 год. Отриманий осад відфільтровували і сушили з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 170
ВЕРХ: КТ-0,23 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 2.1 о (о)
М-о
НМ мамо, НМ
І ра й І ра й 11 21
До суміші проміжної сполуки 1.1 (1,00 г, 5,91 ммоль) в НОСІ (1 моль/л, 16,5 мл, 16,5 ммоль)
Мамо» (571 мг, 8,28 ммоль) в НгО (6,00 мл) додавали по краплях. Масон (4 н, приблизно 4 мл) додавали доти, поки рН розчину не досягав рН-ЗУ. Отриманий осад відфільтровували, промивали Меон і їВМе і сушили з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 199
ВЕРХ: КТ-0,24 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 2.2 (9) (в)
М-о нм мамо, нм
Х | -- А. (в) у Мн, Ге) у МН, 2.2
До суміші б-аміно-1-етил-1Н-піримідин-2,4-діону (41,4 г, 0,267 моль) в НОАс (510 мл, 8,74 моль) Мамо» (25,7 г, 0,373 моль) в Нг2О (185 мл) додавали по краплях. Суміш перемішували протягом 1,5 год. при кімнатній температурі і 400 мл розчину МНз (2595) додавали при охолоджуванні льодом. Отриманий осад відфільтровували і промивали МеоН і ІВМЕ з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 185
ВЕРХ: КТ-О,10 хв., Спосіб В
Коо)
Проміжна сполука 3.1 9) в)
М-о Мн,
Нм Нм і Х й і ра й 2.1 31
Суміш проміжної сполуки 2.1 (142 г, 666 ммоль), Ра/сС (10 9бо, 14,0 г) ії МаснН (1 моль/л, 1,00 л, 1,00 моль) гідрогенізували при кімнатній температурі і 50 фунт/кв.дюйм Но протягом З год.
Суміш відфільтровували і рН доводили до 7 конц. розчином НСІ (82,0 мл, 864 ммоль). Після 30 хв. перемішування суміш фільтрували, промивали НгО і сушили з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 185
ВЕРХ: КТ-0,14 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 3.2 о в)
М-о0
МН о у Мн, в) і Мн, 2.2 32
Суміш проміжної сполуки 2.2 (12,0 г, 42,4 ммоль), Ра/С (10 9б, 1,50 г) і розчину НСІ (1 моль/л, 72,0 мл, 72,0 ммоль) гідрогенізували при кімнатній температурі і 50 фунт/кв.дюйм Не протягом 1 д. Суміш фільтрували, промивали розчином НСІ (1 моль/л), концентрували і ліофілізували з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 171
ВЕРХ: КТ-0,13 хв., Спосіб О
Проміжна сполука 3.3 о в)
М-о Мн,
Нм неї НМ о Ї Мн, є) Ї Мн, 3.3
Суміш б-аміно-1-метил-5-нітрозоурацилу (2,00 г, 11,8 ммоль), Ра/С (10 9о, 600 мг), меон (24,0 мл), НгО (16,0 мл) і розчину НСІ (1 моль/л, 12,9 мл, 12,9 ммоль) гідрогенізували при кімнатній температурі ії 50 фунт/кв.дюйм Но протягом 3,5 год. Суміш фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 157
ВЕРХ: КТ-0,07 хв., Спосіб С
Проміжна сполука 4.1
Ге) 6) (в)
Н мн, | М - нм дп нм ра ли ти У о М мн, хх о М М М ра " Й ра 7 4.1 341
До суміші проміжної сполуки 3.1 (1,00 г, 5,43 ммоль) в ЮОМЕ (3,00 мл) ії 0ОМ5О (3,00 мл) додавали розчин НСІ в діоксані (4 моль/л, 1,36 мл, 5,43 ммоль). Потім додавали 2-хлор-пірідин-
З-карбальдегід (0,769 г, 5,43 ммоль) і суміш перемішували 2,5 год. при 70"С. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали Месон і отриманий осад відфільтровували і сушили з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (М.ААН): 306
ВЕРХ: КТ-0,58 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 4.2
Ге (в)
Н мА в) М -- нм й - / НМ
КК А МУ в) мМ МН, М о М М М
А й А й 31 4.2
До суміші проміжної сполуки 3.1 (500 мг, 2,71 ммоль) і 2,6-дифтор-пірідин-3-карбальдегіду (388 мг, 2,71 ммоль) в ОМЕ (1,00 мл) і ОМ5О (1,00 мл) додавали по краплях розчин НОСІ в діоксані (136 мкл, 0,543 ммоль). Суміш перемішували протягом 45 хв. при 100 "С, потім додавали Нг2О, перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі, осад відфільтровували, промивали НО і сушили з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 308
ВЕРХ: КТ-0,68 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 4.3 (в) о СІ
Н
МН М о М М- нм " т І нм | А ра | І ф / Ж ЖК, 9) М Мн, М 9) М М М
А ра й 4.3 го з
Проміжну сполуку 4.3 отримували аналогічно проміжній сполуці 4.1 з використанням проміжної сполуки 3.1 і З3-хлор-піразин-2-карбальдегіду.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 307
ВЕРХ: КТ-0,73 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 4.4 (в) З 9)
Н
МН СІ М
НМ 2 н7 М НМ М -ш-д-
Ж ; | | й ши А що у й - М М (о) М Мн, сі М о М щ щ СІ 32 4.4
Проміжну сполуку 4.4 отримували аналогічно проміжній сполуці 4.1 з використанням проміжної сполуки 3.2 і 3-хлор-піразин-2-карбальдегіду.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 294
ВЕРХ: КТ-0,49 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 4.5 (в) З о
Н
МН СІ М нм "НУ М нм М -
АК О у - М М в) М Мн, сі М о М
СІ
33 4.5
Суміш проміжної сполуки 3.3 (2,00 г, 10,4 ммоль) і З-хлор-піразин-2-карбальдегіду (1,48 г, 10,4 ммоль) в ОМЕ (10,0 мл) ії ОМ5О (5,00 мл) перемішували протягом 45 хв. при 1007 в мікрохвильовій печі. Додавали 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензіодоксол-3(1Н)-ону (4,40 г, 10,4 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Суміш виливали в
НгО, фільтрували, промивали НО і сушили з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 279
ВЕРХ: КТ-0,41 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 4.6 (в) (в)
Н
МН М --
Нм " - и Нм ра | І ХМ Й Ж 7 х й в) М Мн, М 9) М М М
А с ра 9 31 4.6
Проміжну сполуку 4.6 отримували аналогічно проміжній сполуці 4.1 з використанням проміжної сполуки 3.1 і 2-хлор-б-метил-пірідин-3-карбальдегіду.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 320
ВЕРХ: КТ-0,64 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 4.7 (в) (в)
Н
МН о М нм | " (І нм | Х ня -- ра он ра й
І ре й І ХХ 31 4.7
До суміші проміжної сполуки 3.1 (3,00 г, 16,3 ммоль) в діетоксиметоксіеєтані (25,4 мл, 153 ммоль) додавали мурашину кислоту (823 мкл, 18,8 ммоль) і суміш перемішували при 150 С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і осад промивали
ІВМЕ і сушили (2,82 г, 89 95) з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 195
ВЕРХ: КТ-0,36 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 5.1
Е
Ге) (6) у, н нм М - й Вг нм | й - ни
АЛЛА - Ки о м М М о М М М
Аз Аз 41 Б
До суміші проміжної сполуки 4.1 (250 мг, 0,818 ммоль) в ОМЕ (7,00 мл) додавали СІРЕА (0,169 мл, 0,981 ммоль) і суміш перемішували 15 хв. при 55 "С. Додавали 1-бромметил-4-фтор- бензол (0,102 мл, 0,818 ммоль) і суміш перемішували при 55 "С протягом ночі. Додавали НО і отриману суміш двічі екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином Масі, сушили, концентрували і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 415
ВЕРХ: КТ-0,79 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 5.2
Е
Е
(в) й (в) нН я з
Ж | 7 й Ж Й У й о м м м Е о м М м 1.2 5.2
Проміжну сполуку 5.2 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 7.2 і 1-бромметил-3,5-дифтор-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 468
ВЕРХ: КТ-0,72 хв., Спосіб С
Проміжна сполука 5.3
Е
Е
Е
(в) ЕЕ (в)
Н те - ВІ НМ | М - / Ди АЛЛА р М у и нини ах М М
АК Ко т2 5.3
Проміжну сполуку 5.3 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 7.2 і 1-бромметил-4-трифторметил-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 500
ВЕРХ: КТ-0,76 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 5.4
Е
Е о (в)
Н
М -- 29-07.
Ж/ЙН-Жх, А ЛИХ в М Мо Е о м М М
Ко Ж 7.2 5.4
Проміжну сполуку 5.4 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 7.2 і 4-бромметил-1,2-дифтор-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 468
ВЕРХ: КТ-0,72 хв., Спосіб С
Проміжна сполука 5.5
Ге! в) ;
Н
М -- те - В нм
Й, у АЛ / вч М у и ом М У м ра і ри 7 7.2 5.5
Проміжну сполуку 5.5 отримували аналогічно проміжній сполуці 5. з використанням проміжної сполуки 7.2 і 1-бромметил-4-метил-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 466
ВЕРХ: КТ-0,74 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 5.6
СІ
Ге) ІФ) у, н
ОО Т29- / / АХА А р М у Мо во м М М
Ко Кох 7.2 5.6
Проміжну сполуку 5.6 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 7.2 і 1-бромметил-4-хлор-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 467
ВЕРХ: КТ-0,74 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 5.7
Е
Ге) (в) у, н те - Нм | М - / Й АЖ; лі и У». чинили ранні А 42 5.7
Проміжну сполуку 5.7 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 4.2 і 1-бромметил-4-фтор-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 416
ВЕРХ: КТ-0,87 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 5.8
М-
СІ
Ге) СІН (в) КК
М М нм М -5873- СІ НМ -8К7-7-О
КА Ли й -- й Ж» о М М М -к о М М М
А 5.8
Проміжну сполуку 5.8 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 4.1 і 5-хлор-2-хлорметилпіридин гідрохлориду.
М5 (ЕБІУ: (М.АН): 431
ВЕРХ: КТ-0,75 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 5.9
Ге) (в) ;
Н
М- фе у " ", / / А ЛИХ в М У МО от М
Ж» Ха 43 5.9
Проміжну сполуку 5.9 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 4.3 і бромметил-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 397
ВЕРХ: КТ-0,81 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 5.10
Го) ІФ) ; н те -Щж НМ | М -
Й Й АХ. Й ил в М у м - --ШВ2 ой мі і Мі
Хо» АХ
Вг 42 5.10
Проміжну сполуку 5.10 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 4.2 і бромметил-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 398
ВЕРХ: КТ-0,86 хв., Спосіб Е
Зо
Проміжна сполука 5.12
Ге) |в) ; н
НМ й М- Вг НМ "М щ
АУ се и (в М М М я о М М М
С сі А сі 4.4 5.12
Проміжну сполуку 5.12 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 4.4 і бромметил-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 383
ВЕРХ: КТ-0,7 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 5.13
СІ
Ге) ІФ) у, н
М- тр М- Вг нм | й
Й І сі А. Й І жчнинй УИ ско уу
СІ | СІ 4.5 5.13
Проміжну сполуку 5.13 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 4.5 і 1-бромметил-4-хлор-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 403
ВЕРХ: КТ-0,74 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 5.14
Ге) в) ;
Н те - в нм | М -- / / і АЛ / в М у М - се М Х М 4.6 5.14
Проміжну сполуку 5.14 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 4.6 і бромметил-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 410
ВЕРХ: КТ-0,84 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 5.15 (в) Е
Вг нм М
АХ її и - АЖу
АХ у
Е ра 4.1 5.15
Проміжну сполуку 5.15 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 4.7 і 1-бромметил-4-фтор-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (МАН): ЗОЗ
ВЕРХ: КТ-0,48 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 5.16 хіральний нм -х о /
М (в) М но - нм | у; ни ---3к /Й о М р М й нм М
КУ - Вг но он 5.16
До суміші 2-аміно-9-(28, ЗА, 45, 58)-3,4-дигідрокси-5-гідроксиметил-тетрагідро-фуран-2-іл)- 1,9-дигідро-пурин-6б-ону (50,0 г, 177 ммоль) в ОМ5О (133 мл) бромметил-бензол (25,2 мл, 212 ммоль) додавали по краплях. Отриману суміш перемішували протягом З год. при 50 "С. Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали по краплях розчин НСІ (4 моль/л, 102 мл, 406 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 год. при 70 "С, потім при кімнатній температурі протягом ночі. Отриманий осад відфільтровували, промивали холодним МеонН і сушили з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 242
ВЕРХ: КТ-0,28 хв., Спосіб О
Проміжна сполука 5.17 о (в; у,
М М -- ни | М - тр ни -- ра Ай Ве р М у й о М М М о М ра у, Ж У 72 5.17
Проміжну сполуку 5.17 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 7.2 і бромметил-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 432
ВЕРХ: КТ-0,69 хв., Спосіб о
Проміжна сполука 5.18
Е о (о) ;
М М -- нм й -0-0- Нім --5-к ра их ие ве Ку о М М М (в) М М
А 7 р у 7.2 5.18
Проміжну сполуку 5.18 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.1 з використанням проміжної сполуки 7.2 і 1-бромметил-4-фтор-бензолу.
М5 (ЕБІУ: (М.-АН): 450
ВЕРХ: КТ-0,70 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 6.1
Е
Е
Ге) в) (в) о от М - нм М - о --
А Ж й 07 см м м (в! М М М ра сі
ЖАХ ан
Вг 5 ви
До суміші проміжної сполуки 5.1 (1,32 г, 3,19 ммоль) в ОМЕ (40,0 мл) додавали КгСОз (0,882 г, 6,38 ммоль) і 2-(3-бром-пропокси)тетрагідро-піран (0,809 мл, 4,79 ммоль) і суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали НгО і екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином масі, сушили, концентрували у вакуумі і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 557
ВЕРХ: КТ-0,78 хв., Спосіб О
Проміжна сполука 6.2
Е
-. Фі ( о (о)
М о (в) етрр - нм т-РРУ во -- Ж р, Й
А | Й М ит (в) М М у М о М м М А Е
Ж Й
Вг 5.7 6.2
Проміжну сполуку 6.2 отримували аналогічно проміжній сполуці 6.1 з використанням проміжної сполуки 5.7.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 558
ВЕРХ: КТ-0,81 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 6.3
М- сі о М сі те т Фі 7 | М - я --дя у, /
А ЩО М й о7 о ву вч М і М (в) М м М
А се ра 7 58 63
Проміжну сполуку 6.3 отримували аналогічно проміжній сполуці 5.8 з використанням проміжної сполуки 5.7.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 573
ВЕРХ: КТ-1,04 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 6.4
У 2 те що , СУ о сетрр З, " Й и в 2, о ові вч 2,
Ж Й ра Й 5.9 6.4 .
Проміжну сполуку 6.4 отримували аналогічно проміжній сполуці 6.1 з використанням проміжної сполуки 5.9.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 539
ВЕРХ: КТ-0,78 хв., Спосіб О
Проміжна сполука 6.5 і ) 2 те - й С о сетрр -
Е --о р й- в -- Ге) оливу т М Х М ра " ра і 510 6.5 .
Проміжну сполуку 6.5 отримували аналогічно проміжній сполуці 6.1 з використанням проміжної сполуки 5.10.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 540
ВЕРХ: КТ-0,81 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 6.6
У 2 те що , СУ о сетрр що " Й і ща 2 07 Тов оч дя
А СІ А СІ
5.12 6.6 .
Проміжну сполуку 6.6 отримували аналогічно проміжній сполуці 6.1 з використанням проміжної сполуки 5.12.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 525
ВЕРХ: КТ-1,26 хв., Спосіб С
Проміжна сполука 6.7
СІ СІ г 2 те що , С о стр що " Й и вч 25, 7 оту ща 2, сі | сі 513 6.7 й
Проміжну сполуку 6.7 отримували аналогічно проміжній сполуці 6.1 з використанням проміжної сполуки 6.7.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 545
ВЕРХ: КТ-0,74 хв., Спосіб О
Проміжна сполука 6.8 г С ААЖІ те - , Фі о тре - " Й вч -- (в) о7 и ву в М у й ра й ра 7 5.14 6.8 .
Проміжну сполуку 6.8 отримували аналогічно проміжній сполуці 6.1 з використанням проміжної сполуки 5.14.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 552
ВЕРХ: КТ-0,80 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 6.9
Е
Е їм Фі Су
М
НМ | Х й о ке М
АХ му -- А 7 о С й 07 о7 и в ЖИМ 5.15 6.9
Проміжну сполуку 6.9 отримували аналогічно проміжній сполуці 6.1 з використанням проміжної сполуки 5.15.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 446
ВЕРХ: КТ-0,70 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 6.10 гро зо с в) аль М ве о ав и Й о о7 оо р ? ва | АХ 10 бло
Проміжну сполуку 6.10 отримували аналогічно проміжній сполуці 6.1 з використанням проміжної сполуки 10.1.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 428
ВЕРХ: КТ-0,97 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 6.11
Е
Е м Фі Су
М
НМ | Х й о от М
АЖ - АЛ о С й 07 о7 и в ож М 5.15 6.11
Проміжну сполуку 6.11 отримували аналогічно проміжній сполуці 6.1 з використанням проміжної сполуки 5.15.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 446
ВЕРХ: КТ-0,70 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 7.1 є Е
В 7
СА се М -- тет я ут го
А ЖУУЙ ю мк м й (в) М
Ж » ра у 6 74 й
До суміші проміжної сполуки 6.1 (1,48 г, 2,66 ммоль) і циклопропіл-метанолу (5,00 мл, 63,1 ммоль) додавали Ман (55 95, 0,232 г, 5,32 ммоль). Суміш перемішували 4 год. при 100 "с.
Додавали НгО (100 мл) і розчин МНАСІ (27 95, 50 мл) і отриману суміш екстрагували ЕЮАс.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином Масі (50 мл), сушили, концентрували у вакуумі і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 593
ВЕРХ: КТ-0,87 хв., Спосіб О
Проміжна сполука 7.2 (в) (в) нн
М нм М -98К
НМ | т я но «У -- - --кек ре | / хе у
А. Й М ли о М м М при" Ж з
АХ Ї
4 7.2
До суміші проміжної сполуки 4.1 (1,36 г, 4,43 ммоль) в циклопропіл-метанолі (4,00 мл, 49,4 ммоль) додавали Ман (60 95, 0,621 г, 15,5 ммоль) порційно при охолоджуванні на бані з льодом.
Суміш перемішували при 120 "С протягом 8 год. і протягом ночі при кімнатній температурі.
Додавали НО і РЕ і шари розділяли. Значення рН водного шару доводили до рН-4-5, додаючи
НОАс. Суміш перемішували протягом ночі, фільтрували і отриманий осад сушили з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 342.
ВЕРХ: КТ-0,88 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 7.3
Е
Е
Фі м ОА но ж М - о стр - « К-т ж07о7 То Фе
Й м агат Ко, ра Е Ж 4 62 7 .
До суміші проміжної сполуки 6.2 (362 мг, 0,487 ммоль) в діоксані (3,00 мл) додавали циклопропіл-метанол (39,5 мкл, 0,487 ммоль) і калій 2-метил-пропан-2-олат (54,7 мг, 0,487 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год. при 40 "С. Суміш фільтрували і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 610
ВЕРХ: КТ-0,91 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 7.4
М-
М- СІ етрр - й і стр -
Й и у 257 ра М у М
А. с Ж 4 63 7.4
Проміжну сполуку 7.4 отримували аналогічно проміжній сполуці 7.1 з використанням проміжної сполуки 6.3.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 609
ВЕРХ: КТ-1,17 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 7.5
Фі і Сх Її у ра ча М М- ра у бр у но (в) (в) Фе У о о М --«л-
Й и
АЛ Ж,
А с А у в4 15
Проміжну сполуку 7.5 отримували аналогічно проміжній сполуці 7.1 з використанням проміжної сполуки 6.4.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 575
ВЕРХ: КТ-0,84 хв., Спосіб О
Проміжна сполука 7.6 ве 2ААМ ра ра М -, но У о ке М -
Що хо-О- - х9-0- (в) М М М (в) М М ра Е Ж 4 6.5 7.8
Проміжну сполуку 7.6 отримували аналогічно проміжній сполуці 7.3 з використанням проміжної сполуки 6.5.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 592
ВЕРХ: КТ-0,91 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 7.8 о (0,
Фі й о7 отит М М- (в) 7 | й що
Хі дя, " ХЛ (в) М М М (в) М М р с А і вв 7.8
Проміжну сполуку 7.8 отримували аналогічно проміжній сполуці 7.3 з використанням проміжної сполуки 6.6.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 562
ВЕРХ: КТ-0,79 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 7.9 сі СІ ві 8 АК ра ча М М- о етрр У, но (в) (в) Фе Що
Ки /Й Й ща 25, вч 25, сі | 2 в 7.8
Проміжну сполуку 7.9 отримували аналогічно проміжній сполуці 7.1 з використанням проміжної сполуки 6.7.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 582
ВЕРХ: КТ-0,81 хв., Спосіб О
Проміжна сполука 7.10
Фі м А АЖА о да ач М - но У о етрр -
КАХ» АХ УУ/ (в) М М М (в) М М ра с Ж 4 6.8 7.0
Проміжну сполуку 7.10 отримували аналогічно проміжній сполуці 7.1 з використанням проміжної сполуки 6.8.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 588
ВЕРХ: КТ-0,93 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 7.11
Е Е д но й їх ні
Вг М хе М 7.41
Реакцію здійснювали в атмосфері аргону. Суміш рац-2-(ди-трет-бутилфосфіно)-1,1'- бінафтилу (210 мг, 0,526 ммоль) і ацетату паладію(ІІ) (118 мг, 0,526 ммоль) перемішували протягом 5 хв. Додавали б-бром-3-фтор-2-метил-піридин (1,00 г, 5,26 ммоль), циклопропіл- метанол (820 мкл, 10,5 ммоль) і СагбОз (1,72 г, 5,26 ммоль) і суміш перемішували протягом 45 хв. при 140 "С в мікрохвильовій печі. Суміш фільтрували і концентрували. Додавали ОСМ і НО і шари розділяли. Органічний шар концентрували і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 182
ВЕРХ: КТ-0,98 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 7.12
Вг Е
Ех
Вг Е сх Вг - - й о М й но М 71.12
Суміш 3-бром-5-фтор-пірідин-2-олу (500 мг, 2,60 ммоль), циклопропіл-метанолу (505 мкл, 5,21 ммоль) і Ад2СОз (862 мг, 3,13 ммоль) в н-гексані (20,0 мл) перемішували протягом 10 хв. при 4008Щ8 у мікрохвильовій печі. Суміш відфільтровували, промивали н-гексаном (і концентрували з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 247
ВЕРХ: КТ-1,04 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 7.13 ех хх кінь 8 є ООН -5 -к о М -- Е /
М СІ є 7.13
До суміші ((15)-2,2-дифтор-циклопропіл)-метанолу (отримували згідно зі УМО 2016/041845) (298 мг, 0,76 ммоль) в ТНЕ (2,50 мл) додавали Ман (150 мг, 3,76 ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хв. при кімнатній температурі, потім додавали 2-хлор-3-йод-піридин (600 мг, 2,51 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при 50"С і охолоджували до кімнатної температури. Додавали НгО і суміш екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари сушили, концентрували у вакуумі і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту
М5 (ЕБІУ: (МАН): 312
ВЕРХ: КТ-0,97 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 7.14 й жи он щ я -- А -к (в) М р Е
М сі й
Е
Е
1.14
Проміжну сполуку 7.14 отримували аналогічно проміжній сполуці 7.13 з використанням ((1 Н)- 2,2-дифтор-циклопропіл)-метанолу (отримували згідно зі МО 2016/041845).
М5 (ЕБІУ: (МАН): 312
ВЕРХ: КТ-0,97 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 7.15
Е
Е
С ААЙХ
С Гі , по, о отит М - о7 отим й - А. ЩО М и
Ж ик Б м М й (в) М М М ри (в ра й --
Е
6.1 Е 61 .
До суміші (2,2-дифтор-циклопропіл)у-метанолу (117 мг, 1,08 ммоль)» в ОМЕ (1,00 мл) додавали проміжну сполуку 6.1 (300 мг, 0,540 ммоль). Суміш перемішували 1 год. при 50 "с.
Додавали НгО і ОСМ, шари розділяли і органічний шар сушили і концентрували у вакуумі з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 629
ВЕРХ: КТ-0,85 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 8.1
Вг Вг Е
Е | й хх ще (в) М
Ум 7.11 8.1 1-Бром-піролідин-2,5-діон (633 мг, 3,56 ммоль) додавали до проміжної сполуки 7.11 (537 мг, 2,96 ммоль) в ОМЕ (5,00 мл). Суміш перемішували протягом 2 год. при 60 "С. Додавали розчин тіосульфату натрію (10 до) ії ОСМ і шари розділяли. Органічний шар сушили, концентрували у вакуумі і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 261
ВЕРХ: КТ-1,15 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 9.1 (в)
М МУ М
НМ я | - 356 НМ у, О Ма А. | й
Ме М о М М ня М їх 5.16 91
До суміші проміжної сполуки 5.16 (5,76 г, 23,9 ммоль) в НОАс (80,0 мл) і Н2О, додавали по краплях розчин Мамо?» (3,30 г, 47,8 ммоль) в НгО при 50 "С. Суміш перемішували протягом 30 хв. при 50 "С. Інший еквівалент Мамо» (1 екв.) в НгО додавали по краплях. Суміш перемішували протягом 30 хв. при 50"С і охолоджували до кімнатної температури. Отриманий осад відфільтровували, промивали Н2О, суспендували в НгО/АСМ і ліофілізували з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 243,1
ВЕРХ: КТ-0,37 хв., Спосіб А
Проміжна сполука 10.1 нм й в ХХ ---3х. 5 НМ М
М М
(в) М
І І ХД
91 101
Суміш проміжної сполуки 9.1 (2,64 г, 10,9 ммоль) в ОМЕ (45,0 мл) нагрівали до 50 "С, потім додавали Ман (476 мг, 10,9 ммоль). Суміш перемішували 2 год. Додавали 2-йод-пропан (5,45 мл, 54,5 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 год. при 80 "С. Суміш охолоджували до кімнатної температури і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 285
ВЕРХ: КТ-0,65 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 11.1 зола сх ФолСЯ ра ча М - ооо М - о о лю я (в) М косІ--2 0 - (Я -Ь-Ь 02 Щь х-- о М М ра о М й М
А А ха вло ви 111
Суміш проміжної сполуки 8.1 (61,0 мг, 0,234 ммоль), проміжної сполуки 6.10 (100 мг, 0,234 ммоль), йодиду міді() (134 мг, 0,703 ммоль), ацетату паладію (10,5 мг, 0,047 ммоль), трициклогексилфосфіну (26,3 мг, 0,094 ммоль) і К2СОз (64,8 мг, 0,469 ммоль) в ТНЕ (207 мкл) і
ОМЕ (438 мкл) перемішували при 130 "С протягом ночі. Додавали МеонН, отриману суміш фільтрували, концентрували у вакуумі і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 607
ВЕРХ: КТ-0,96 хв., Спосіб о
Проміжна сполука 11.2 по сеУ трбу 2 ААА СУ ра чл М - о отит М - (в) (о) о я (о) М о су- - і х2- о М М ра о м й М
А А ха вло 142 112
Проміжну сполуку 11.2 отримували аналогічно проміжній сполуці 11.1 з використанням проміжної сполуки 6.10 і проміжної сполуки 7.12.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 593
ВЕРХ: КТ-0,91 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 11.3 пос ФА ра М - о кв М - оо во - ОМ ж оби ---т го хи (в) М М - (с) М І) М ра Ж ла вл тл2 "з
Проміжну сполуку 11.3 отримували аналогічно проміжній сполуці 11.1 з використанням проміжної сполуки 6.11 і проміжної сполуки 7.12.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 611
ВЕРХ: КТ-0,91 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 11.4 вва дрочищовва ї ра ча М ру о отит М - (в) (в) го я о М хо О- о М М А о М М М
Ж Ж ла в ви 11.4
Проміжну сполуку 11.4 отримували аналогічно проміжній сполуці 11.1 з використанням проміжної сполуки 6.9 і проміжної сполуки 8.1.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 625
ВЕРХ: КТ-0,96 хв., Спосіб о
Проміжна сполука 11.5 сх я. А АЛХІ й руч ча З о7 он М - що го дю сю зи до ра ра і вило 4 11.5 .
Реакцію здійснювали в атмосфері аргону. Суміш проміжної сполуки 6.10 (200 мг, 0,469 ммоль), 2-циклопропілметокси-З-йод-піридин (258 мг, 0,938 ммоль), йодиду міді(І) (268 мг, 1,41 ммоль), ацетату паладію (21,1 мг, 0,094 ммоль), трифенілфосфіну (49,2 мг, 0,188 ммоль) і
К»СОз (130 мг, 0,938 ммоль) в ТНЕ (6,02 мл) і ОМЕ (3,05 мл) перемішували при 180 "С протягом
З год. і 44 хв. у мікрохвильовій печі. Суміш відфільтровували і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 574,3
ВЕРХ: КТ-1,21 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 11.6 хіральний хіральний зга о гро й о МЕ сю (в) во (З вч Кк Е ; Ге) М М М
М Ач вло 743 Р Е 11.6 .
Реакцію здійснювали в атмосфері аргону. Суміш проміжної сполуки 6.10 (200 мг, 0,469 ммоль), проміжної сполуки 7.13 (201 мг, 0,647 ммоль), йодиду міді(!) (268 мг, 1,41 ммоль), ацетату паладію (21,1 мг, 0,094 ммоль), трициклогексилфосфіну (52,6 мг, 0,188 ммоль) і КаСОз (260 мг, 1,88 ммоль) в ТНЕ (469 мкл) і ОМЕ (938 мкл) перемішували при 130 "С протягом 12 год.
Додавали розбавлений розчин МНЗ і тричі екстрагували ЕЮАс. Органічні шари сушили і концентрували у вакуумі з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 610
ВЕРХ: КТ-1,16 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 11.7 хіральний зва: що
Аа ст удій шли а ри м
І ХХ | і Ж Її
Є, -
Е
Е вило 1.14 77 й
Проміжну сполуку 11.7 отримували аналогічно проміжній сполуці 11.6 з використанням проміжної сполуки 6.10 і проміжної сполуки 7.14.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 610,8
ВЕРХ: КТ-1,15 хв., Спосіб Е
Проміжна сполука 12.1 й Е
Фі Ї А (9) и М - (Ф) (Ф) М | нот М -
А Жух/ о М М м А. Ж й
Ж ваша рАч
Я --
Е Р
7.15 12.1
До суміші проміжної сполуки 7.15 (338 мг, 0,539 ммоль) в Меон (3,00 мл) додавали моногідрат толуол-4-сульфонової кислоти (512 мг, 2,69 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 545
ВЕРХ: КТ-0,71 хв., Спосіб б
Проміжна сполука 13.1 (в)
ДІ о-5--с01 хіральний он он о й
Ж І от реч з
З он ох (в) 13
До суміші (З3К)-бутан-1,З-діолу (500 мг, 5,55 ммоль) в ОСМ (16,3 мл) додавали ТЕА (3,19 мл, 22,1 ммоль). Суміш охолоджували на крижаній бані, додавали 4-метил-бензолсульфоніл хлорид (1,16 г, 6,10 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали насичений розчин МНАСІ їі ОСМ і шари розділяли. Водний шар двічі екстрагували ОСМ.
Об'єднані органічні шари промивали НО, концентрували у вакуумі і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 245
ВЕРХ: КТ-0,68 хв., Спосіб Е
Приклади
Приклад 1
Е
Е
(в) до ТТ М -
АЛ є) М М М ра у,
До суміші проміжної сполуки 5.2 (80,0 мг, 0,171 ммоль) в АСМ (1,00 мл) додавали КзРО4 (54,5 мг, 0,257 ммоль). Потім додавали 3-бром-пропан-1-ол (29,7 мг, 0,214 ммоль) і суміш перемішували при 90 "С протягом З год. і 15 хв. Суміш охолоджували до кімнатної температури і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 526
ВЕРХ: КТ-0,74 хв., Спосіб б
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,34 (дд, У-1,89, 4,93 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 9-1,89, 7,45 Гц, 1Н), 7,05-7,14 (м, 2Н), 6,61-6,66 (м, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 5,11 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,41 (т, 9У-5,18 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9-7,07 Гц, 2Н), 3,90-3,96 (м, 2Н), 3,34-3,47 (м, 2Н), 2,52-2,54 (м, 1Н), 1,66-1,74 (м, 2Н), 1,53 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,11-1,21 (м, 1Н), 0,45-0,52 (м, 2Н), 0,25-0,30 (м, 2Н).
Приклад 2
Е
(в)
Кук до М -
АХ І- ли 07 Ом М М 2.
Приклад 2 отримували аналогічно прикладу 1 з використанням проміжної сполуки 5.3.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 558
КТ-0,79 хв., Спосіб б "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,33 (дд, 9У-1,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,83 (дд, У-2,0, 7,3 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,08-7,16 (м, ЗН), 5,60 (с, 2Н), 5,11 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,42 (ушир.с, 1Н), 4,09 (д,
У-7,1 Гц, 2Н), 3,88-3,96 (м, 2Н), 3,39-3,48 (м, 2Н), 3,18 (ушир.с, 1Н), 1,64-1,76 (м, 2Н), 1,53 (д, у-6,9 Гц, 6Н), 1,08-1,20 (м, 1Н), 0,44-0,51 (м, 2Н), 0,23-0,28 (м, 2Н).
Приклад З
Е
Е
(в) ном " т-з-кг7
А о7 тм М М
А. у,
З.
Приклад З отримували аналогічно прикладу 1 з використанням проміжної сполуки 5.4.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 526
ВЕРХ КТ-0,74 хв., Спосіб б
І"Н ЯМР (ОМ50-ав) 5 8,35 (дд, 9У-2,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,81 (дд, У-2,0, 7,3 Гц, 1Н), 7,28 (тд, 9-8,5, 10,68 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9-4,9, 7,5 Гц, 1Н), 6,95-7,02 (м, 1Н), 6,73 (ддд, 9У-1,9, 4,1, 6,4 Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 5,10 (септ, У-6,9 Гу, 1Н), 4,42 (т, 9-5,2 Гц, 1Н), 4,16 (д, 9-7,3 Гц, 2Н), 3,90-3,97 (м, 2Н), 3,36-3,47 (м, 2Н), 1,65-1,77 (м, 2Н), 1,52 (д, У-6,9 Гц, 6Н), 1,13-1,23 (м, 1Н), 0,44-0,53 (м, 2Н), 0,27-0,34 (м, 2Н).
Приклад 4 до М - ра | 7 Х Л/ о М М М ра у, 4.
Приклад 4 отримували аналогічно прикладу 1 з використанням проміжної сполуки 5.5.
М5 (ЕБІУ: (М.-АН): 504
ВЕРХ: КТ-0,76 хв., Спосіб б
І"Н ЯМР (0М50-ав) 6 8,35 (дд, У-1,9, 5,0 Гц, 1Н), 7,77 (дд, У-1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 9-5,0, 7,4 Гц, 1Н), 6,97-7,02 (м, У-8,0 Гц, 2Н), 6,75-6,79 (м, У-8,0 Гц, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 5,09 (септ, 9У-6,9
Гц, 1Н), 4,44 (ушир.с, 1Н), 4,19 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,90-3,98 (м, 2Н), 3,45 (рг а, 9-3,7 Гц, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,66-1,75 (м, 2Н), 1,51 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,17-1,28 (м, 1Н), 0,46-0,54 (м, 2Н), 0,29-0,37 (м, 2Н).
Приклад 5
Су
Ї ном й 52
АХ І- и є) М М М ра у, 5.
Приклад 5 отримували аналогічно прикладу 1 з використанням проміжної сполуки 5.6.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 524
КТ-0,77 хв., Спосіб б
І"Н ЯМР (0М50-ав) 5 8,34 (дд, 9У-1,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 9У-2,0, 7,3 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,11 (дд, 9У-5,0, 7,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 5,10 (септ, 9У-6,9 Гц, 1Н), 4,42 (т, 9У-5,2 Гц, 1Н), 4,16 (д, 9-71 Гц, 2Н), 3,90-3,97 (м, 2Н), 3,35-3,47 (м, 2Н), 1,67-1,80 (м, 2Н), 1,52 (д, У-6,9 Гц, 6Н), 1,14-1,24 (м, 1Н), 0,45-0,54 (м, 2Н), 0,25-0,35 (м, 2Н).
Приклад 6
Е
Ї і ном й 52
АХ І- и є) М М М ра у, б.
До суміші проміжної сполуки 7.1 (58,0 мг, 0,10 ммоль) в Меон (2,0 мл) і ТНЕ (4,0 мл) додавали п-толуолсульфонову кислоту (18,6 мг, 0,11 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш підлуговували МНАОН до рнН 8, концентрували у вакуумі і очищували з допомогою хроматографії з отриманням продукту.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 509
ВЕРХ: КТ-0,74 хв., Спосіб О
І"Н ЯМР (ОМ50-ав) 5 8,34 (дд, 9У-1,89, 4,9 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 9-2,0, 7,3 Гц, 1Н), 7,00-7,12 (м,
ЗН), 6,91-6,96 (м, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 5,10 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,44 (ушир.т, У-4,8 Гу, 1Н), 4,18 (д, 9У-7,3 Гц, 2Н), 3,91-3,97 (м, 2Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 1,66-1,75 (м, 2Н), 1,52 (д, 9-6,9 Гц, 6Н), 1,16- 1,26 (м, 1Н), 0,47-0,53 (м, 2Н), 0,28-0,32 (м, 2Н).
Приклад 7
Е
(в) ), но7 им " т-5-кг7 о М М М ра у; 7.
Приклад 7 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 7.3.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 526
ВЕРХ: КТ-0,77 хв., Спосіб б
ІН ЯМР (ОМ50-ав) 5 7,96 (т, 9-81 Гц, 1Н), 6,95-7,08 (м, 4Н), 6,85 (дд, 9-2,6, 8,1 Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 5,09 (септ, уУ-6,9 Гц, 1Н), 4,41 (т, 95,3 Гу, 1Н), 4,12 (д, 9-72 Гц, 2Н), 3,91-3,97 (м, 2Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 1,66-1,76 (м, 2Н), 1,51 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,02-1,29 (м, ЗН), 0,46-0,57 (м, 2Н), 0,28-0,36 (м, 2Н).
Приклад 8
М-
СІ до М -
АХ 2-7 є) М М М ра у, 8.
Приклад 8 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 7.4.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 525
ВЕРХ: КТ-0,95 хв., Спосіб Е
І"Н ЯМР (ОМ50-4в) 5 8,42 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 9У-1,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,80 (тд, 9У-2,4, 7,9 Гу, 2Н), 7,16 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,1 (дд, У-5,05, 7,33 Гц, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 5,11 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,40 (т, 9У-5,2 Гу, 1Н), 4,12 (д, 9-71 Гц, 2Н), 3,85-3,93 (м, 2Н), 3,38-3,45 (м, 2Н), 1,64-1,71 (м, 2Н), 1,54 (д, У-6,9 Гц, 6Н), 1,12-1,22 (м, 1Н), 0,45-0,53 (м, 2Н), 0,26-0,32 (м, 2Н).
Приклад 9
Ї і
М- поь М
А Ій- и о М М М ра у, 9.
Приклад 9 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 7.5.
М5 (ЕБІУ: (М.АН): 491
ВЕРХ: КТ-0,69 хв., Спосіб О
ІН ЯМР (ОМ50-ав) 5 8,39 (д, 9-2,7 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 7,18-7,23 (м, ЗН), 6,93-6,98 (м, 2Н), 5,69 (с, 2Н), 5,12 (септ, 9У-6,9 Гц, 1Н), 4,35-4,46 (м, 1Н), 4,17 (д, 9-7,0 Гц, 2Н), 3,91-3,98 (м, 2Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 1,68-1,76 (м, 2Н), 1,54 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,12-1,22 (м, 1Н), 0,45-0,53 (м, 2Н), 0,28-0,35 (м, 2Н).
Приклад 10
Ї і док М - ра | 7 ХМ й і є) М М М ра у, 10.
Приклад 10 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 7.6.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 508
ВЕРХ: КТ-0,76 хв., Спосіб б "Н ЯМР (0М50-ав) 5 7,96 (т, 9-8,1 Гц, 1), 7,17-7,25 (м, ЗН), 6,89-6,95 (м, 2Н), 6,84 (дд, у2,7, 8,1 Гу, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 5,09 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,43 (т, У-5,3 Гц, 1Н), 4,11 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,90-3,97 (м, 2Н), 3,33-3,47 (м, 2Н), 1,67-1,75 (м, 2Н), 1,52 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,13-1,25 (м, 1Н), 0,49-0,57 (м, 2Н), 0,29-0,37 (м, 2Н).
Приклад 11
Ї і
М- док М
АЛ є) М М М ра у; 11.
Приклад 11 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 7.8.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 4774
ВЕРХ: КТ-0,62 хв., Спосіб б
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 8,40 (д, 9-2,7 Гц, 1Н), 8,35 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 7,17-7,24 (м, ЗН), 6,91-6,97 (м, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 4,44 (т, 9-5,2 Гц, 1Н), 4,17 (д, 9-7,0 Гц, 2Н), 4,07 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,91-4,00 (м, 2Н), 3,33-3,48 (м, 2Н), 1,72 (квін, У-6,9 Гц, 2Н), 1,26 (т, 9-7,03 Гц, ЗН), 1,10-1,20 (м, 1Н), 0,44-0,54 (м, 2Н), 0,29-0,36 (м, 2Н). 5О0
Приклад 12
Су
Ї
М-- до ТТ М
АЛ 257 о М М М ра у, 12.
Приклад 12 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 7.9.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 497
ВЕРХ: КТ-0,65 хв., Спосіб О
ІН ЯМР (ОМ50-ав) 5 8,40 (д, 9-2,7 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 4,41 (т, 9У-5,3 Гц, 1Н), 4,19 (д, У-6,97 Гу, 2Н), 3,93-3,97 (м, 2Н), 3,43-3,49 (м,
БН), 1,69-1,76 (м, 2Н), 1,12-1,33 (м, 1Н), 0,45-0,55 (м, 2Н), 0,26-0,37 (м, 2Н).
Приклад 13
Ї і до М -
ЖХЖ/ 95 о М М М 13.
Приклад 13 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 7.10.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 504
ВЕРХ: КТ-0,80 хв., Спосіб б
І"Н ЯМР (ОМ50-дв) 5 7,66 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,16-7,23 (м, ЗН), 6,95 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 6,90 (дд, уУ1,7, 7,5 Гц, 2Н), 5,54 (с, 2Н), 5,10 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,40 (т, 9У-5,3 Гц, 1Н), 4,17 (д, 9-71 Гц, 2Н), 3,88-3,97 (м, 2Н), 3,40-3,47 (м, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 1,70 (квін, У-6,9 Гц, 2Н), 1,52 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,06-1,30 (м, 1Н), 0,46-0,55 (м, 2Н), 0,29-0,37 (м, 2Н).
Приклад 14
Е о Е до М -
А І 2-К ли є) М М М ра аг 14.
Приклад 14 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 11.4.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 541
ВЕРХ: КТ-0,83 хв., Спосіб о
І"Н ЯМР (ОМ50-дв) 5 7,74 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,96-7,09 (м, 4Н), 5,52 (с, 2Н), 5,09 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,41 (т, 9У-5,1 Гц, 1Н), 411 (д, У-7,1 Гу, 2Н), 3,90-3,96 (м, 2Н), 3,41-3,47 (м, 2Н), 2,43 (д, у3-3,0 Гц, ЗН), 1,66-1,74 (м, 2Н), 1,51 (д, У-6,9 Гц, 6Н), 1,13-1,23 (м, 1Н), 0,46-0,52 (м, 2Н), 0,26- 0,31 (м, 2Н).
Приклад 15 ном " т-з-кг7
АКА о М М М
А У 4 15.
Приклад 15 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 11.1.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 522/523
ВЕРХ: КТ-0,83 хв., Спосіб о
І"Н ЯМР (ОМ50-дв) 6 7,73 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, ЗН), 6,90-6,98 (м, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 5,09 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,34-4,51 (м, 1Н), 4,12 (д, 9-71 Гц, 2Н), 3,89-3,96 (м, 2Н), 3,36-3,49 (м, 2Н), 2,42 (д, 9-3,0 Гу, ЗН),, 1,60-1,74 (м, 2Н), 1,51 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,14-1,28 (м, 1Н), 0,48-0,53 (м, 2Н), 0,27-0,33 (м, 2Н).
Приклад 16 не7 м " тп
А | 2- / є) М М М ра аг 16.
Приклад 16 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 11.2.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 509
ВЕРХ: КТ-0,77 хв., Спосіб б
ІН ЯМР (ОМ50-4в) 5 8,35 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 7,8 (дд, 9У-3,0, 8,1 Гц, 1Н), 7,17-7,24 (м, ЗН), 6,92 (дд, 9-21, 7,4 Гц, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 5,10 (септ, 9У-6,1 Гц, 1Н), 4,41 (т, У-5,3 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9-71
Гц, 2Н), 3,91-3,97 (м, 2Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 1,67-1,75 (м, 2Н), 1,52 (д, У-6,9 Гц, 6Н), 1,13-1,24 (м, 1Н), 0,46-0,53 (м, 2Н), 0,26-0,34 (м, 2Н).
Приклад 17
Е о Е до М -
АХ: є) М М М
А У 4 17.
Приклад 17 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 11.3.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 527
ВЕРХ: КТ-0,77 хв., Спосіб б
ІН ЯМР (0М50-4в) 5 8,36 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 9У-3,0, 8,1 Гц, 1Н), 6,95-7,08 (м, 4Н), 5,53 (с, 2Н), 5,09 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,41 (т, 9-5,3 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9-71 Гц, 2Н), 3,94 (т, 9-74 Гц, 2Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 1,67-1,76 (м, 2Н), 1,51 (д, У-6,9 Гц, 6Н), 1,12-1,25 (м, 1Н), 0,46-0,53 (м, 2Н), 0,25-0,31 (м, 2Н).
Приклад 18
Ї док М -
АЛ о М М М ра у; 18.
Приклад 18 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 11.5.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 490,5
ВЕРХ: КТ-0,73 хв., Спосіб О
ІН 'ЯМР (0М50-дв) 5 8,33 (дд, 9У-1,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,77 (дд, У-1,8, 7,3 Гц, 1Н), 7,16-7,22 (м, ЗН), 7,09 (дд, уУ-4,9, 7,3 Гц, 1Н), 6,85-6,91 (м, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 5,10 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,41 (т, У-5,3
Гц, 1ТН), 4,18 (д, 9У-7,10 Гц, 2Н), 3,94 (ушир.т, У-7,3 Гц, 2Н), 3,45 (кв, У-6,3 Гц, 2Н), 1,67-1,76 (м, 2Н), 1,52 (д, 9-6,9 Гц, 6Н), 1,12-1,27 (м, 1Н), 0,46-0,54 (м, 2Н), 0,31 (кв, У-4,7 Гц, 2Н).
Приклад 19
Ї і но7 им " -е2ИО-
Ж / 95 о М М М ра У с
Е й 19.
Приклад 19 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 11.6.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 526
ВЕРХ: КТ-0,99 хв., Спосіб Е
ІН 'ЯМР (0М50-дв) 5 8,36 (дд, 9У-1,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 9У-1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,13-7,23 (м, 4Н), 6,88 (дд, 9У-2,0, 7,4 Гц, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 5,10 (септ, 9У-6,9 Гц, 1Н), 4,47-4,54 (м, 1Н), 4,41 (т, 9У-5,3
Гц, 1Н), 4,25-4,32 (м, 1Н), 3,90-3,97 (м, 2Н), 3,41-3,48 (м, 2Н), 2,14-2,26 (м, 1Н), 1,63-1,75 (м, ЗН), 1,52 (д, 9-6,9 Гц, 6Н), 1,41-1,49 (м, 1Н).
Приклад 20 до М -
АХ о7ОТм М М
А У й
Е
Р го.
Приклад 20 отримували аналогічно прикладу 6 з використанням проміжної сполуки 11.7.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 527
ВЕРХ: КТ-0,95 хв., Спосіб Е
ІН 'ЯМР (0М50-дв) 5 8,36 (дд, 9У-1,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 9У-1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,13-7,23 (м, 4Н), 6,88 (дд, 9У-2,0, 7,4 Гц, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 5,10 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,47-4,54 (м, 1Н), 4,41 (т, У-5,3
Гц, 1Н), 4,25-4,32 (м, 1Н), 3,90-3,97 (м, 2Н), 3,41-3,48 (м, 2Н), 2,14-2,26 (м, 1Н), 1,63-1,75 (м, ЗН), 1,52 (д, 9-6,9 Гц, 6Н), 1,41-1,49 (м, 1Н).
Приклад 21
Е
Ї і ном й 52
АЛ є) М М М
А У с
Е й 21.
Приклад 21 отримували за допомогою хірального розділення проміжної сполуки 12.1 (170 мг, 0,313 ммоль) (спосіб Е) і є раніше елюйованим енантіомером. Абсолютна стереохімія невідома і призначена довільно. Інший енантіомер представлений прикладом 22.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 544
ЕТ-3,110 хв., Спосіб: Е
І"Н ЯМР (ОМ50-а4в) 5 8,37 (дд, 9У-1,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 9У-1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,16 (дд, У-5,0, 7,4 Гц, ТТН), 7,04 (т, У-8,3 Гц, 2Н), 6,90-6,96 (м, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 5,09 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,39- 4,53 (м, 2Н), 4,26-4,33 (м, 1Н), 3,90-3,98 (м, 2Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 2,14-2,26 (м, 1Н), 1,63-1,75 (м,
ЗН), 1,51 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,30-1,60 (м, 1Н).
Приклад 22
Е
Ї і ном й 52
АЛ: є) М М М
А. У З
Е й 22.
Приклад 22 отримували за допомогою хірального розділення проміжної сполуки 12.1 (170 мг, 0,313 ммоль) (спосіб Е) і є більш пізнім елюйованим енантіомером. Абсолютна стереохімія невідома і призначена довільно. Інший енантіомер представлений прикладом 21.
М5 (ЕБІУ: (МАН): 544
ЕТ-3,467 хв., Спосіб Е
І"Н ЯМР (0М50-ав) 6 8,37 (дд, 9У-1,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 9У-1,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 9-5,0, 7,4 Гц, ТТН), 7,04 (т, У-8,3 Гц, 2Н), 6,90-6,96 (м, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 5,09 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,39- 4,53 (м, 2Н), 4,26-4,33 (м, 1Н), 3,90-3,98 (м, 2Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 2,14-2,26 (м, 1Н), 1,63-1,75 (м,
ЗН), 1,51 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,30-1,60 (м, 1Н).
Приклад 23
Он (в) ;
АоА, М - ра | 7 х й о М М М ра у, 23.
До суміші проміжної сполуки 5.17 (60,0 мг, 0,139 ммоль) в ОМЕ (1,50 мл) додавали КгСОз (38,0 мг, 0,278 ммоль). Потім додавали проміжну сполуку 13.1 (37,0 мг, 0,153 ммоль), розчинену в ОМЕ (1,50 мл), і суміш перемішували при 110 "С протягом З год. і 20 хв. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали НегО і двічі екстрагували ЕТАс. Об'єднані органічні шари промивали Н2гО, сушили, фільтрували, концентрували у вакуумі і очищували з допомогою хроматографії (59,4 мг, 85 б).
М5 (ЕБІУ: (МАН): 504
ВЕРХ: КТ-0,75 хв., Спосіб б "Н ЯМР (ОМ50-ав) 5 8,33 (дд, 9У-2,0, 5,0 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 92,0, 7,4 Гц, 1Н), 7,16-7,23 (м, ЗН), 7,09 (дд, У-5,0, 7,4 Гц, 1Н), 6,86-6,92 (м, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 5,10 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,47 (д, 9-46
Гц, 1Н), 4,18 (д, 9-71 Гц, 2Н), 3,98-4,06 (м, 1Н), 3,82-3,90 (м, 1Н), 3,61-3,70 (м, 1Н), 1,60-1,68 (м, 1Н), 1,52 (д, У-6,9 Гц, 6Н), 1,17-1,28 (м, 1Н), 1,09 (д, 9-61 Гц, ЗН), 0,46-0,56 (м, 2Н), 0,27-0,37 (м, 2Н).
Приклад 24
Е он (в) ),
АЛ 25 о М М М
ЖК
24.
До суміші проміжної сполуки 5.18 (60,0 мг, 0,133 ммоль) в ОМЕ (1,50 мл) додавали КгСОз (37,0 мг, 0,267 ммоль). Потім додавали проміжну сполуку 13.1 (36,0 мг, 0,147 ммоль), розчинену в ОМЕ (1,50 мл), і суміш перемішували при 110 "С протягом З год. і 40 хв. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали Н2О і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали Н2гО, сушили, фільтрували, концентрували у вакуумі і очищували з допомогою хроматографії (58,7 мг, 84 Об).
М5 (ЕБІУ: (МАН): 522
ВЕРХ: КТ-0,76 хв., Спосіб б
ІН 'ЯМР (0М50-дв) 5 8,34 (дд, 9У-2,0, 5,0 Гц, 1Н), 7,78 (дд, У-2,0, 7,4 Гц, 1Н), 7,01-7,12 (м, ЗН), 6,91-6,96 (м, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 5,09 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,47 (д, 9-4,7 Гц, 1Н), 4,17 (д, 9-71 Гу, 2Н), 3,99-4,06 (м, 1Н), 3,83-3,90 (м, 1Н), 3,62-3,70 (м, 1Н), 1,55-1,68 (м, 2Н), 1,51 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н), 1,16-1,28 (м, 1Н), 1,09 (д, У-6,2 Гц, ЗН), 0,45-0,55 (м, 2Н), 0,25-0,36 (м, 2Н).
Приклад 25
СІ он (в) ),
АоА, М -
АЛ 257 о М М М ра у, 25.
До суміші проміжної сполуки 5.6 (75,0 мг, 0,161 ммоль) в ОМЕ (1,50 мл) додавали КгСОз (44,0 мг, 0,322 ммоль). Потім додавали проміжну сполуку 13.1 (43,0 мг, 0,177 ммоль), розчинену в ОМЕ (1,50 мл), і суміш перемішували при 110 "С протягом 2 год. і 30 хв. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали Нг2О і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали Н2гО, сушили, фільтрували, концентрували у вакуумі і очищували з допомогою хроматографії (60,3 мг, 70 Ов).
М5 (ЕБІУ: (МАН): 538
ВЕРХ: КТ-0,80 хв., Спосіб б
І"Н ЯМР (ОМ50-ав) 5 8,34 (дд, 9У-2,0, 4,94 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 9У-2,0, 7,4 Гц, 1Н), 7,26-7,29 (м, 2Н), 7,11 (дд, У-5,0, 7,4 Гц, 1Н), 6,90-6,94 (м, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 5,10 (септ, У-6,9 Гц, 1Н), 4,46 (д, 4-46 Гу, 1Н), 4,15 (д, 9-71 Гц, 2Н), 3,97-4,06 (м, 1Н), 3,81-3,89 (м, 1Н), 3,61-3,70 (м, 1Н), 1,55- 1,67 (м, 2Н), 1,52 (д, 9-6,9 Гц, 6Н), 1,14-1,24 (м, 1Н), 1,09 (д, 9У-6,2 Гц, ЗН), 0,48-0,53 (м, 2Н),
0,27-0,31 (м, 2Н).
Claims (16)
1. Сполука, вибрана з групи, яка складається з Е Е (в) поь М - ра | / хх й о М М М Е до М - ро, о М М М Е , Е (в) ном М - ро ЧИ, о М М М до РОГ
Од,
А 2 док М -
А 2 до М -
ооо
А у,
поль ль | -
А. 2 поь М - х29- А 2 но7 м й - х29-03 А у,
А ;
А ; о ! у
А )
по ак | - КО ак 2 пе М -- і х09-- ач до ТТ М - і 0-- ач до ТТ М - і о А 1 но им й оо й- а до М - х29-О рив у, до М - хо-О ра - до М - 00-О рАНН 3 до М - ооо Аа : до М - ооо р - рим М - Вед, ра у,
Е он (в) ), рим М -- Ж ЛА о М М М і СІ он (в) ), рим М - АЛ 25/ в) М М М
2. Сполука за п. 1, яка являє собою Е Е (в) до М -- ро ЧИ, о М М М
3. Сполука за п. 1, яка являє собою
Е Ї і ном й 5-2 А Л25/ в) М М М
4. Сполука за п. 1, яка являє собою Ї і ц 7 М - ра | ї Х й і в) М М М А У
5 .
5. Сполука за п. 1, яка являє собою Ї і поь М -- ра | й хм в) М М М
6. Сполука за п. 1, яка являє собою до М - ХА: о М М М ра У о Ре
7. Сполука за п. 1, яка являє собою Е Ї і до М - КУ є) М М М Ж У с Е Б й
8. Сполука за п. 1, яка являє собою Е Ї і до М - А - ли є) М М М А в З Е Е
9. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки за будь-яким із попередніх пунктів.
10. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-8 або фармацевтично прийнятної солі за п. 9 як лікарського засобу.
11. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким із пп. 1-8 або фармацевтично прийнятну сіль за п. 9.
12. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятної солі за п. 9 для лікування психіатричного, неврологічного або нейродегенеративного стану, де інгібування активності катіонного каналу транзиторного рецепторного потенціалу ТКРОС5 забезпечує терапевтичний ефект.
13. Застосування за п. 12, де психіатричний, неврологічний або нейродегенеративний стан вибраний з групи, що складається із захворювань, пов'язаних з нерегульованою переробкою емоційної інформації (наприклад, пограничний розлад особистості або депресивні розлади, такі як велика депресія, великий депресивний розлад, психіатрична депресія, дистимія і післяпологова депресія, і біполярні розлади), тривожними розладами і пов'язаними зі страхом розладами (наприклад, посттравматичний стресовий розлад, панічний розлад, агорафобія, соціальні фобії, генералізований тривожний розлад, панічний розлад, соціальний тривожний розлад, обсесивно-компульсивний розлад і сепараційна тривожність), розладами пам'яті (наприклад, хвороба Альцгеймера, амнезія, афазія, черепно-мозкова травма, пухлина головного мозку, синдром хронічної втоми, хвороба Крейтцфельда-Якоба, дисоціативна амнезія, фугова амнезія, хвороба Хантінгтона, порушення здатності до навчання, порушення сну, розлад множинної особистості, біль, посттравматичний стресовий розлад, шизофренія, спортивні травми, інсульт і синдром Верніке-Корсакова), розладами, пов'язаними з порушенням контролю над спонуканнями і залежністю, а також хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, бічного аміотрофічного склерозу і інших захворювань головного мозку, викликаних травмою або іншими пошкодженнями, включаючи старіння.
14. Спосіб лікування ТЕРС5-опосередкованого розладу у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-34 або фармацевтично прийнятної солі за п. 9.
15. Спосіб за п. 14, де ТКРС5-опосередкований розлад являє собою психіатричний, неврологічний або нейродегенеративний стан.
16. Спосіб за п. 15, де психіатричний, неврологічний або нейродегенеративний стан вибраний з групи, що складається із захворювань, пов'язаних з нерегульованою переробкою емоційної інформації (наприклад, пограничний розлад особистості або депресивні розлади, такі як велика депресія, великий депресивний розлад, психіатрична депресія, дистимія і післяпологова депресія, і біполярні розлади), тривожними розладами і пов'язаними зі страхом розладами (наприклад, посттравматичний стресовий розлад, панічний розлад, агорафобія, соціальні фобії, Зо генералізований тривожний розлад, панічний розлад, соціальний тривожний розлад, обсесивно- компульсивний розлад і сепараційна тривожність), розладами пам'яті (наприклад, хвороба Альцгеймера, амнезія, афазія, черепно-мозкова травма, пухлина головного мозку, синдром хронічної втоми, хвороба Крейтцфельда-Якоба, дисоціативна амнезія, фугова амнезія, хвороба Хантінгтона, порушення здатності до навчання, порушення сну, розлад множинної особистості, біль, посттравматичний стресовий розлад, шизофренія, спортивні травми, інсульт і синдром Верніке-Корсакова), розладами, пов'язаними з порушенням контролю над спонуканнями і залежністю, а також хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, бічного аміотрофічного склерозу і інших захворювань головного мозку, викликаних травмою або іншими пошкодженнями, включаючи старіння.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17180721 | 2017-07-11 | ||
| PCT/EP2018/068366 WO2019011802A1 (en) | 2017-07-11 | 2018-07-06 | NEW SUBSTITUTED XANTHINE DERIVATIVES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124793C2 true UA124793C2 (uk) | 2021-11-17 |
Family
ID=59325162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202000735A UA124793C2 (uk) | 2017-07-11 | 2018-07-06 | Заміщені похідні ксантину |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10329292B2 (uk) |
| EP (1) | EP3652176B1 (uk) |
| JP (1) | JP7114702B2 (uk) |
| KR (1) | KR20200030048A (uk) |
| CN (1) | CN110997675B (uk) |
| AR (1) | AR112448A1 (uk) |
| AU (1) | AU2018299824B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019025611A2 (uk) |
| CA (1) | CA3066922A1 (uk) |
| CL (1) | CL2020000056A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019015102A2 (uk) |
| CY (1) | CY1125014T1 (uk) |
| DK (1) | DK3652176T3 (uk) |
| EA (1) | EA039526B1 (uk) |
| ES (1) | ES2903268T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20220029T1 (uk) |
| HU (1) | HUE057600T2 (uk) |
| IL (1) | IL271799B (uk) |
| LT (1) | LT3652176T (uk) |
| MX (1) | MX2020000402A (uk) |
| PH (1) | PH12020500079A1 (uk) |
| PL (1) | PL3652176T3 (uk) |
| PT (1) | PT3652176T (uk) |
| RS (1) | RS62826B1 (uk) |
| SA (1) | SA519410851B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201912168TA (uk) |
| SI (1) | SI3652176T1 (uk) |
| TW (1) | TWI801398B (uk) |
| UA (1) | UA124793C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019011802A1 (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2019396499A1 (en) * | 2018-12-12 | 2021-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted xanthine derivatives |
| CN113166150B (zh) * | 2018-12-12 | 2023-12-01 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 经取代的黄嘌呤衍生物 |
| AU2020357178A1 (en) * | 2019-10-04 | 2022-05-12 | Goldfinch Bio, Inc. | Biomarker-based treatment of focal segmental glomerulosclerosis and diabetic kidney disease |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230382B1 (hu) * | 2001-02-24 | 2016-03-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xantinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk gyógyszerként |
| US6869947B2 (en) * | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
| KR20090029299A (ko) * | 2006-07-14 | 2009-03-20 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | (7ｓ)-7-[(5-플루오로-2-메틸-벤질)옥시]-2-[(2ｒ)-2-메틸피페라진-1-일]-6,7-다이하이드로-5ｈ-사이클로펜타[ｂ]피리딘의 타르트레이트 염 |
| CA2899646C (en) | 2013-03-15 | 2021-08-31 | Hydra Biosciences, Inc. | Substituted xanthines and methods of use thereof |
| TWI676626B (zh) * | 2014-04-23 | 2019-11-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 抑制瞬時受體電位ａ１離子通道 |
| EP3180342B1 (en) * | 2014-08-11 | 2019-06-26 | Hydra Biosciences, Inc. | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives |
| JP6667093B2 (ja) * | 2014-08-11 | 2020-03-18 | ハイドラ・バイオサイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＬＬＣ | ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体 |
| JP6559228B2 (ja) | 2014-09-17 | 2019-08-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肥満症及び糖尿病の治療に有用なテトラヒドロイソキノリン誘導体及び医薬組成物 |
-
2018
- 2018-07-06 UA UAA202000735A patent/UA124793C2/uk unknown
- 2018-07-06 BR BR112019025611-3A patent/BR112019025611A2/pt unknown
- 2018-07-06 LT LTEPPCT/EP2018/068366T patent/LT3652176T/lt unknown
- 2018-07-06 SI SI201830519T patent/SI3652176T1/sl unknown
- 2018-07-06 MX MX2020000402A patent/MX2020000402A/es unknown
- 2018-07-06 HU HUE18735588A patent/HUE057600T2/hu unknown
- 2018-07-06 AU AU2018299824A patent/AU2018299824B2/en active Active
- 2018-07-06 PL PL18735588T patent/PL3652176T3/pl unknown
- 2018-07-06 PT PT187355888T patent/PT3652176T/pt unknown
- 2018-07-06 WO PCT/EP2018/068366 patent/WO2019011802A1/en unknown
- 2018-07-06 SG SG11201912168TA patent/SG11201912168TA/en unknown
- 2018-07-06 DK DK18735588.8T patent/DK3652176T3/da active
- 2018-07-06 CN CN201880045961.0A patent/CN110997675B/zh active Active
- 2018-07-06 HR HRP20220029TT patent/HRP20220029T1/hr unknown
- 2018-07-06 IL IL271799A patent/IL271799B/en unknown
- 2018-07-06 EP EP18735588.8A patent/EP3652176B1/en active Active
- 2018-07-06 RS RS20211577A patent/RS62826B1/sr unknown
- 2018-07-06 EA EA202090270A patent/EA039526B1/ru unknown
- 2018-07-06 ES ES18735588T patent/ES2903268T3/es active Active
- 2018-07-06 JP JP2020523041A patent/JP7114702B2/ja active Active
- 2018-07-06 CA CA3066922A patent/CA3066922A1/en active Pending
- 2018-07-06 KR KR1020207000260A patent/KR20200030048A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-07-10 TW TW107123858A patent/TWI801398B/zh active
- 2018-07-10 US US16/031,399 patent/US10329292B2/en active Active
- 2018-07-11 AR ARP180101931 patent/AR112448A1/es unknown
-
2019
- 2019-12-18 SA SA519410851A patent/SA519410851B1/ar unknown
- 2019-12-30 CO CONC2019/0015102A patent/CO2019015102A2/es unknown
-
2020
- 2020-01-08 CL CL2020000056A patent/CL2020000056A1/es unknown
- 2020-01-10 PH PH12020500079A patent/PH12020500079A1/en unknown
-
2022
- 2022-01-12 CY CY20221100028T patent/CY1125014T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2725441C (en) | Indoles as modulators of nicotinic acetylcholin receptor subtype alpha-71 | |
| UA124793C2 (uk) | Заміщені похідні ксантину | |
| UA123689C2 (uk) | Імідазопіролопіридинові сполуки як інгібітори кіназ родини jак | |
| AU2010330048A1 (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| EP2906549A2 (en) | Cyclic amines | |
| US10010551B2 (en) | Pyrimidinyl-diazospiro compounds | |
| AU2012349847A1 (en) | Hydantoin derivatives useful as Kv3 inhibitors | |
| JP2023517680A (ja) | Ｋｃｃ２調節剤としての縮合ピリミジン化合物 | |
| JP7502299B2 (ja) | 置換キサンチン誘導体 | |
| WO2020120449A1 (en) | Substituted xanthine derivatives | |
| WO2024086061A2 (en) | Novel kv3 channel modulators | |
| EA043969B1 (ru) | Замещенные ксантиновые производные | |
| UA74024C2 (en) | A method for the treatment of states caused by ??38-kinases, and pyrrolotriazine compounds suitable for use as kinases inhibitors |