SA519410851B1 - مشتقات زانثين بها استبدال جديدة - Google Patents
مشتقات زانثين بها استبدال جديدة Download PDFInfo
- Publication number
- SA519410851B1 SA519410851B1 SA519410851A SA519410851A SA519410851B1 SA 519410851 B1 SA519410851 B1 SA 519410851B1 SA 519410851 A SA519410851 A SA 519410851A SA 519410851 A SA519410851 A SA 519410851A SA 519410851 B1 SA519410851 B1 SA 519410851B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- chromatography
- disorder
- performance liquid
- high performance
- Prior art date
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 203
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 102000011753 Transient Receptor Potential Channels Human genes 0.000 claims description 8
- 108010037150 Transient Receptor Potential Channels Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 102100028651 Tenascin-N Human genes 0.000 claims description 6
- 101710087911 Tenascin-N Proteins 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 4
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025967 Dissociative Identity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 2
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 206010013461 dissociative amnesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027881 multiple personality disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 claims 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims 2
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 208000000810 Separation Anxiety Diseases 0.000 claims 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 abstract description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 102000003621 TRPC5 Human genes 0.000 abstract 1
- 101150042815 TRPC5 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 232
- 238000000034 method Methods 0.000 description 113
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 104
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 99
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 98
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 42
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 41
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 39
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000002628 TRPC Cation Channels Human genes 0.000 description 11
- 108010082847 TRPC Cation Channels Proteins 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 5
- -1 arginate Chemical class 0.000 description 5
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QRVSQUNWTBLLOC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CN=C1C=O QRVSQUNWTBLLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 4
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 4
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- SGFKGWBZTJDCEU-UHFFFAOYSA-L dipotassium;n,n-dimethylformamide;carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O.CN(C)C=O SGFKGWBZTJDCEU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K lanthanum(iii) chloride Chemical compound Cl[La](Cl)Cl ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000425347 Phyla <beetle> Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LZMATGARSSLFMQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)NC(N)=O LZMATGARSSLFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLVBJUSDXESQT-LSLKUGRBSA-N (2S)-2-amino-N-(1-diphenoxyphosphorylethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(C(C)NC(=O)[C@@H](N)C)OC1=CC=CC=C1 YOLVBJUSDXESQT-LSLKUGRBSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JUUBMADBGZQVFT-KHPPLWFESA-N (z)-2-methyloctadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC(C)C(O)=O JUUBMADBGZQVFT-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)C=C1 IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYCCUPSLEFLBNR-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=N1 ZYCCUPSLEFLBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBLLSINHOGPK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C(Cl)=N1 SXDBLLSINHOGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPAGGHFIDLUMB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C=O KHPAGGHFIDLUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHUCWCSEZGVJO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-1h-pyridin-2-one Chemical compound FC1=CNC(=O)C(Br)=C1 UPHUCWCSEZGVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRIHSZDBTACXCT-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC=C1F IRIHSZDBTACXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MABOHZPAWTVABD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(chloromethyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=C(Cl)C=N1 MABOHZPAWTVABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTQDGYGLGKJZPZ-UHFFFAOYSA-N 5-nitroso-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=NC1=CNC(=O)NC1=O KTQDGYGLGKJZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFQONZCQHGIKIY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC(Br)=CC=C1F BFQONZCQHGIKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWDJYNDPWFYDRM-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C=1C(O)=CC=C(O)C1)(=O)O Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C=1C(O)=CC=C(O)C1)(=O)O YWDJYNDPWFYDRM-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000034573 Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 101100426589 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) trp-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003627 TRPC1 Human genes 0.000 description 1
- 101150017559 TRPC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003629 TRPC3 Human genes 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001648319 Toronia toru Species 0.000 description 1
- 101150037542 Trpc3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- YPKOTWSAVCIFAM-UHFFFAOYSA-N [Na].CCC Chemical compound [Na].CCC YPKOTWSAVCIFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KSBFFOYIOAYXEH-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KSBFFOYIOAYXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- WIKQEUJFZPCFNJ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;silver Chemical compound [Ag].[Ag].OC(O)=O WIKQEUJFZPCFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 102000040944 cation channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023041 cation channel activity Proteins 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- QGBQGMHXBSLYLZ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(1-naphthalen-1-ylnaphthalen-2-yl)phosphane Chemical group C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=CC=CC2=C1 QGBQGMHXBSLYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005032 impulse control Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 230000010262 intracellular communication Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000010291 membrane polarization Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- RISLSBQOGIGFTL-UHFFFAOYSA-N methanol;4-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OC.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 RISLSBQOGIGFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008062 neuronal firing Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000013577 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L silver(I) carbonate Inorganic materials [Ag]OC(=O)O[Ag] KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000012232 skeletal muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000239635 ulla Species 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات من زانثين xanthine derivatives بها استبدال، تركيبات صيدلانية تحتوي عليها واستخدامها في العلاج therapy ، تحديدًا في معالجة حالات لها ارتباط مع TRPC5 يحتوي على قنوات أيون ion channels.
Description
مشتقات زانثين بها استبدال جديدة Novel Substituted Xanthine Derivatives الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات من زانثين Xanthine derivatives بها استبدال؛ تركيبات صيدلانية تحتوي عليها واستخدامها في العلاج؛ تحديدًا في معالجة حالات لها ارتباط مع قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة TRANSIENT RECEPTOR 5 gual ((TRP) C (05ط1) POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 5 يحتوي على قنوات أيون .ion channels توجد مجموعة متنوعة من بروتينات القنوات الأيونية jon channel التى تتدخل فى تدفق أيون عبر الأغشية الخلوية membranes 3انااا06. يعد التعبير الوراثيى proper expression والوظائف المناسبة لبروتينات قنوات الأيونات fon channel proteins أمرًا ضروريًا للحفاظ على وظيفة 0 الخلية؛ والتواصل داخل الخلايا. يعد العديد من الأمراض ناجمًا عن سوء تنظيم الغشاء المحتمل أو معالجة الكالسيوم calcium handling بشكل غير طبيعي. بالنظر إلى الأهمية المركزية للقنوات الأيونية channels 100 فى تعديل إمكانات الغشاء وتدفق الأيونات فى (LAY فإن تحديد العوامل التي يمكن أن تعزز أو تمنع قنوات أيون channels 100 معينة له أهمية كبيرة كأدوات بحث وكعوامل علاجية ممكنة. تساحد قنوات الكاتيونات Jie Cation channels العائلة الفرعية من قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة <C (TRP) العضو 5 transient receptor potential cation (TRPC5) channel subfamily ©, member 5 على تعديل تدفق أيونات الكالسيوم calcium ions والصوديوم sodium ions عبر الأغشية الخلوية cellular membranes. يؤدي تدفق الصوديوم 0 والكالسيوم calcium يؤدي إلى إزالة استقطاب الخلية. ومن المحتمل أن يؤدي ذلك إلى 0 وصول قنوات الأيونات fon channels محكومة الجُهد الكهربي ببوابات إلى القيمة الحدية اللازمة
للتنشيط. dam لذلك» يمكن أن يؤدي تنشيط قنوات الكاتيون cation channels غير الانتقائية إلى زيادة الإثارة الكهريائية وزيادة تواتر الأحداث التي تعتمد على الجهد. تشمل الأحداث التي تعتمد على الجهد؛ على سبيل المثال لا الحصرء إمكانات التأثير العصبي «neuronal action potentials وإمكانات التأثير القلبي cardiac action potentials ؛ وتقلص العضلات الملساء smooth muscle contraction 5 ؛ وتقلص العضلات القلبية cardiac muscle contraction » وتقلص العضلات الهيكلية skeletal muscle contraction . WS يؤدي تدفق الكالسيوم الناجم عن تنشيط قنوات الكاتيون cation channels غير الانتقائية Jie قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة ((TRP) C العضو 5 (TRPCS5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 10 إلى تغيير تركيز الكالسيوم الحر داخل الخلايا. يُعرف الكالسيوم بأنه جزيء مرسال ثانٍ واسع الانتشار داخل الخلية ويكون لتغيير مستويات الكالسيوم داخل الخلايا آثار عميقة على Jas الإشارات والتعبير الجيني. وبالتالي» قد يؤدي تنشيط قنوات الكاتيون cation channels غير الانتقائية مثل TRPCS إلى تغييرات في التعبير الجيني والنمط الظاهري الخلوي. تتضمن أحداث التعبير (ual) على سبيل المثال لا الحصر؛ إنتاج مستقبلات سطح الخلية المشفرة ل MRNAS 5 وقنوات الأيونات on channels وإنزيمات الكيناز kinases. قد تؤدي تغييرات التعبير الجيني هذه إلى فرط استثارة هذه الخلية. تعد قنوات أيون ion channels قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة © ((TRP) العضو (TRPCS5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL 5 SUBFAMILY C, MEMBER 5 متجانسة الوحدات عبارة عن قنوات منفذة ل +082؛ بوابية 0 لللتحول العارض يتم التعبير عنها بشكل سائد في الخلايا العصبية. تشكل TRPCS بنيات متعددة الوحدات المتجانسة مثل وحدات رباعية (أي؛ متعدد الوحدات المتجانس قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة ((TRP) C العضى 5 TRANSIENT RECEPTOR (05ط1) cling (POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 متعددة الوحدات غير المتجانسة مثل رباعي الوحدات (أي؛ متعددة الوحدات غير المتجانس TRPCS5- 5 14001). ما لم تتم الإشارة إلى ما هو خلاف ذلك صراحة؛ عندما يتم استخدام المصطلح TRPCS
في هذا الطلب؛ على سبيل المثال؛ عند تحديد عامل تعديل 14505 Jie عامل مضاد ل «TRPCS يتم استخدام المصطلح 14065 بشكل عام بحيث يتضمن أي من أو كلا متعدد وحدات متجانس أو متعدد وحدات غير متجانس من قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة © (TRP) العضى 5 (TRPC5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION Jie) CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 5 متعدد وحدات غير متجانس TRPC5- 1041 أو .(TRPC5-TRPC4 تتضمن أمثلة TRPCS في وثائق الدراسات ما يلي: Nature Jan. 3; 451 (7174):69-72; Mol Pharmacol. 2008 Jan.; 73 (1):42-9; 2008 J Biol Chem. 2007 Nov. 16; 282 (46):33868-178; Biochem Biophys Res Commun. 2008 Jan. 11; 365 (2):239-45; J Biol Chem. 2006 Nov. 3; 281 Eur J Pharmacol. 2005 Mar. 14; 510 (3):217- 22; J Biol 0 ;44):33487-96( Chem. 2006 Feb. 24; 281 (8):4977-82; Biochem Soc Trans. 2007 February; 35 (Pt.1):101-4; Handb Exp Pharmacol. 2007; (179):109-23; J Biol Chem. 2005 Mar. 25; 280 (12):10997-1006; J Physiol. 2006 Jan. 15; (Pt 2):219-35; and Nat Neurosci. (2003) 6: 837- 5 570. jie 15 تعديل وظيفة بروتينات قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة © ((TRP) العضو 5 (TRPC5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 وسيلة لتعديل توازن الكالسيوم» توازن الصوديوم» استقطاب الغشاء؛ و/أو مستويات الكالسيوم داخل (WAY وتعد المركبات التي يمكنها تعديل وظيفة قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة ((TRP) C العضى 5 TRANSIENT (05ط1) RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 0 مفيدة في العديد من الجوانب؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ الحفاظ على توازن الكالسيوم»؛ وتعديل مستويات الكالسيوم داخل (LAY وتعديل الاستقطاب الغشائي؛ وعلاج أو الوقاية من الأمراض» أو الاضطرابات؛ أو الحالات المرتبطة بتوازن أو خلل التوازن للكالسيوم و/أو الصوديوم.
تعد مركبات تثبط قنوات أيون dijon channels تحتوي على قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة (TRPCS5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL 5 gall ((TRP) C CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 على سبيل المثال مفيدة في معالجة حالات مثل الاضطراب العصبي النفسي neuropsychiatric disorder اضطراب ضموري عصبي اعتلال كلوي <neurodegenerative disorder واضطراب الصرع seizure disorder بواسطة تعديل نشاط المجموعة الفرعية من قناة الكاتيون المحتملة للمستقبل (CIE) العضو 5 transient receptor potential cation channel subfamily C, member (TRPCS35) Ally <5 يمكن أن توجد في صورة متعدد الوحدات المتجانسة كما صورة متعدد الوحدات غير المتجانسة مع قنوات أيون channels 00لية أخرى مثل TRPC1 أو TRPC3 (أي TRPC5- 1-TRPC3-TRPC5,; 14001 0 1400)._يكشف الطلب الدولي 143799/2014 عن مشتقات الزانثين xanthine derivatives التي تثبط .TRPCS فهي تعدل وظيفة TRPCS بواسطة تثبيط دفق أيوني يتدخل فيه TRPCS أو بواسطة تثبيط التيار (Jalal التيار الخارج؛ أو كلا التيارين الذين يتدخل بهما قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة © ((TRP) العضو 5 (TRPCS5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 5 الوصف العام للاختراع يوفر الاختراع الحالي مشتقات زانثين xanthine derivatives بها استبدال جديدة والتي تعد بشكل غير متوقع عبارة عن مثبطات قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة © ((TRP) العضو 5 (TRPCS5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 0 قوية. تختلف مركبات الاختراع الحالي عن المركبات الأقرب بنيويًا التي تم الكشف عنها في الطلب الدولي رقم 143799/2014 من حيث أنه يتم استبدال الموقع C8 من الزانثين في مركبات الاختراع الحالي بمجموعة أريل غير متجانسة heteroaryl group بالأحرى بمجموعة .phenyl group (Lis تحديدًا؛ يوفر الاختراع الحالي المركبات التالية:
3 له SAIL TL 4 ل Joe 5 "4 ض ل XID ATL 4d 5 ض TAREE TIES Loe R TAXED Ir JL @ AL oo 4d 4
TEE
0 ل 0 ض 4d J
AAD AI
4 J فد اليل مخ لح | J
NN I J i ANN 1 J i
CN Ra 2 مخ HoT 8 = 0 ل ض J مه ل
0 I 4 1 : مرجم »" oy A — on 5 2 | ا s 0
A \ J PN An ‘ F F | F F
F F
0 0 or = oy — 0 سا Se ب F . QQ La
Ay — SOO
Pn | 72 2 CO
A 9 A J cl
OH 0
Ay نا LID A J أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. 5
تعدل مركبات الاختراع Mall وظيفة قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة C (ط14)؛ العضى 5 (TRPCS5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 بواسطة تثبيط دفق أيوني يتدخل فيه 14,05 أو بواسطة تثبيط التيار الداخل؛ التيار الخارج» أو كلا التيارين الذي يتدخل بهما TRPCS تتميز بدرجة انتقائية أعلى لذ TRPCS على مستقبلات/قنوات غير مرتبطة؛ خاصة فيما يتعلق بقناة hERG عند مقارنتها بالمركبات بالفن السابق الأقرب بالطلب الدولي في 143799/2014 خاصة فيما يتعلق بقناة HERG يرتبط تثبيط قناة hERG واستعادة استقطاب قلبي متأخر لاحق مع زيادة خطر حدوث اضطراب ضريات القلب البطيني المتعدد الأشكال» ضفيرة النتوءات؛ كما حدده Sanguinetti et al ( ,1995 (Cell, 81 )2(: 299-307 0 والدليل اللاحق. لتقليل هذا الخطرء يعد الفحص ضد تثبيط قناة 46+ في المعمل باستخدام تعبير غير متجانس عن قناة 1146 ممارسة شائعة وجزءً مهما من التنميط قبل السريري اللاحق Gy لتوصيات إرشادات ICH في 8 7 5 ( International Conference on Harmonization (2005): ICH Topic 5 7 B; The nonclinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarization (QT .(Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals 5 بالتالي؛ يعد تثبيط أو تفاعل قناة hERG المنخفض؛ مثل المتضح بواسطة مركبات الاختراع الحالي؛ مرغوبًا بشكل كبير. بالتالي؛ تعد مركبات الاختراع الحالي أكثر حيوية للعلاج البشري. يوفر الاختراع الحالي بالتالي مركبات للاستخدام في معالجة اضطراب يتدخل فيه قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة TRANSIENT RECEPTOR 5 gual ((TRP) C (05ط1) .POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 0 يوفر الاختراع الحالي كذلك طرق معالجة اضطراب يتدخل فيه TRPCS في خاضع بشري يشتمل على إعطاء إلى الخاضع مركب أو تركيبة من مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في أحد الجواتب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لمعالجة Alls يمكن أن يقلل لها نشاط قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة TRANSIENT RECEPTOR 5 gual ((TRP) C (05ط1)
POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 المنخفض حدة الحالة؛ بواسطة إعطاء عامل مضاد ل (TRPCS مثل مركب كما هو موصوف في هذا الطلب يثبط تيار يتدخل فيه TRPCS و/أو Gis أيوني يتدخل فيه TRPCS يتم في هذا الطلب الكشف عن المركبات؛ lly تعد عوامل مضادة ل Ally TRPCS لها 1050 مقاس لتثبيط TRPCS بمقدار نانومولار أو أقل. في نماذج معينة؛ تثبط المركبات الموصوفة في هذا الطلب؛ والتي تعد عوامل مضادة ل قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة © ((TRP) العضو 5 (TRPC5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY © MEMBER 5 واحد أو كلا تيارين يتدخل فيهما قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة ((TRP) © العضو 5 (TRPC5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION Jalal CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 0 أو الخارج بمقدار IC50 من 10 نانومولار أو أقل. في نماذج معينة؛ تثبط المركبات الموصوفة في هذا الطلب على الأقل 1695 من تيار يتدخل فيه TRPCS أو دفق أيوني يتدخل فيه 14505 عند إعطائه بمقدار 1 ميكرومولار أو أقل. في الوقت ذاته؛ لا تتفاعل المركبات الموصوفة في هذا الطلب بشكل عملي مع قناة hERG يتم في هذا الطلب الكشف عن المركبات؛ والتي تعد عوامل مضادة ل قنوات الكاتيونات المحتملة 5 لمستقبلات العابرة © (TRPC5) TRANSIENT RECEPTOR 5 sual (TRP) POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 ولها قيمة IC50 مقاسة لتثبيط hERG بمقدار 1 ميكرومولار أو أكثر؛ بشكل مفضل من 5 ميكرومولار أو أكثر ومفضلة تحديدًا من 10 ميكرومولار أو أكثر. في جانب OAT يمكن أن يتم استخدام المركبات الموصوفة في هذا الطلب؛ التي تعد Ble عن 0 عوامل مضادة قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة © ((TRP) العضو 5 (TRPCS5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY © MEMBER 5 لتثبيط وظيفة (TRPCS على سبيل Jud) تيار يتدخل فيه TRPCS و/أو دفق أيوني يتدخل فيه TRPCS في بعض النماذج؛ يمكن أن يتم استخدام المركبات الموصوفة في هذا الطلب لتثبيط تيار يتدخل فيه TRPCS في المعمل؛ على سبيل المثال في الخلايا في المزرعة. في pia 5 أخرى؛ يمكن أن يتم استخدام المركبات الموصوفة في هذا الطلب لتثبيط تيار يتدخل فيه
TRPCS 8 الجسم الحي. في نماذج معينة؛ تثبط المركبات الموصوفة في هذا الطلب كل من تيار يتدخل فيه قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة © ((TRP) العضو 5 (TRPC5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY © MEMBER 5 للداخل أو الخارج. الوصف التفصيلي: يجب إعطاء المصطلحات غير المحددة على وجه التحديد في هذه الوثيقة المعاني التي ستعطى لها من قبل شخص ماهر في الفن في ضوء الكشف والسياق. يتم استخدام مصطلحي "عامل "alias و "hid بالتبادل للإشارة إلى عامل يقلل أو يكبح أي نشاط بيولوجي؛ مثل كبح نشاط قناة أيونية؛ مثل قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة (175) (TRPC5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION 5 sual 6 0 .CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 تتضمن قنوات أيون ion channels TRPCS كما هو موصوف في هذا الطلب بنيات متعددة الوحدات المتجانسة ومتعددة الوحدات غير المتجانسة (مثل TRPCS متعدد الوحدات المتجانسة و1]4005-140©61 غير متجانسة الوحدات أو TRPC5-TRPC4 غير متجانسة الوحدات). تتضمن العوامل المضادة TRPCS مثبطات لها 5 أي توليفة من الخواص البنيوية و/أو الوظيفية التي تم الكشف عنها في هذا الطلب. يشير 'مقدار فعال" من؛ على سبيل المثال عامل مضاد قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة ((TRP) © العضو 5 (TRPC5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CCHANNEL SUBFAMILY ©, MEMBER 5 فيما يتعلق بطرق التثبيط أو العلاج؛ إلى مقدار العامل المضاد في المستحضر الذي؛ عند استخدامه aS من نظام الجرعة المرغوب dd يؤدي 0 إلى نتيجة سريرية أو وظيفية مرغوية. بدون التقيد بنظرية؛ يتضمن مقدار فعال من عامل مضاد ل 65 للاستخدام في طرق الاختراع الحالي مقدار من عامل مضاد ل TRPCS فعال في تقليل واحدة أو أكثر من وظيفة قناة TRPCS في المختبر أو في الجسم الحي. تتضمن الوظائف النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ استقطاب الغشاء (على سبيل المثال؛ قد يساعد العامل المضاد على تعزيز الاستقطاب في الخلية)؛ وتدفق الأيونات؛ وتركيز الأيونات في خلية؛ والتيار الخارجي؛ والتيار
الداخلي. تتضمن المركبات التي تضاد وظيفة 14505 المركبات التي تضاد في المختبر أو في الجسم all النشاط الوظيفي ل قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة © ((TRP) العضو (TRPC5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL 5 Lovie .SUBFAMILY ©, MEMBER 5 يكون نشاط وظيفي معين يمكن ملاحظته بسهولة فقط في اختبار في المختبرء فإن قدرة المركب على تثبيط وظيفة قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة (TRPC5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL 5 small ((TRP) C CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 في ذلك الاختبار المختبري تعد بمثابة وكيل معقول لنشاط ذلك المركب. في نماذج معينة؛ يعد مقدار فعال عبارة عن مقدار كافٍ لتثبيط تيار يتدخل فيه TRPCS و/أو مقدار GIS لتثبيط تدفق أيون يتدخل فيه قنوات الكاتيونات
0 المحتملة للمستقبلات العابرة © ((TRP) العضر 5 (TRPC5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 يمكن تمييز عوامل مضادة TRPCS للاستخدام في طرق الاختراع الحالي Bay لنشاطهاء أو قلة نشاطهاء ضد قناة أو أكثر من القنوات الأيونية ion channel الأخرى. عندما تتم الإشارة إلى قنوات أيون ion channels أخرى» يتم تعريف تثبيط وظيفة Jie هذه القنوات الأيونية ion channel
5 الأخرى بشكل مشابه. على سبيل المثال؛ يعني تثبيط قناة أيونية أو نشاط قناة أيونية أن العامل المضاد يثبط واحد أو أكثر من الأنشطة الوظيفية للقناة الأيونية الأخرى. تشتمل هذه الوظائف على التيار الذي تتدخل فيه القناة الأيونية المعينة؛ أو تدفق الأيون؛ أو استقطاب غشاء. يتم استخدام المصطلحات "مركب" و"عامل" بشكل متبادل للإشارة إلى متبطات/عوامل مضادة وفق الاختراع.
0 يمكن أن تكون المركبات الموصوفة في هذه الوثيقة غير متماثلة (مثل؛ لها واحد أو ST من المراكز الفراغية). وتدخل كل المتجاسمات؛ مثل المتشاكلات ومزدوجات التجاسم؛ ما لم يشار إلى غير ذلك. يمكن فصل مركبات الاختراع الحالي التي تحتوي على ذرات كربون بها استبدال بشكل غير متماثل في صور نشطة Liga أو راسيمية. تعد طرق تحضير الصور النشطة ضوئياً من المواد البادئة النشطة ضوئياً معروفة في هذا المجال؛ مثل استخدام تحلل الخلائط الراسيمية racemic mixtures
5 أو بالتخليق ذي الانتقائية الفراغية.
(Sa إجراء تحلل للخلائط الراسيمية للمركبات بأي من الطرق العديدة المعروفة في هذا المجال. تتضمن أمثلة الطرق على sale] بلورة جزيئية باستخدام mea! تحلل عديم التناظر (كيرالي)" الذي يعد حمض عضوي مشكل للملح» نشط ضوئياً. ومن أمثلة عوامل التحلل المناسبة لطرق Sale] البلورة الجزيئية؛ على سبيل المثال؛ الأحماض النشطة ضوئياً؛ مثل صور D وا من حمض طرطريك ctartaric 800 5 وحمض الداي أسيتيل طرطريك cdiacetyltartaric acid وحمض الداي بنزيويل طرطريك «dibenzoyltartaric acid وحمض المانديليك mandelic acid « وحمض المالييك malic acid « وحمض اللاكتيك dactic acid وأحماض كامفور سلفونيك camphorsulfonic 5 مختلفة dads ضوئياً Jie حمض jsalS—a سلفونيك .I-camphorsulfonic acid تشتمل عوامل التحلل الأخرى المناسبة لطرق sale) البلورة الجزيئية على الصور النقية من Lali
0 الكيمياء الفراغية من »©-ميثيل بنزيل أمين (Jig) O-methylbenzylamine صور 5 (Rs أو الصور النقية بشكل مزدوج التجاسم)؛ أو 2-فينيل جليسينول phenylglycinol—2 والنورفيدرين 006 والإفيدرين ephedrine « ولا-ميثيل فيدرين N-methylephedrine « والسيكلو هكسيل إيثيل أمين cyclohexylethylamine « و1؛ 2-داي gud سيكلو هكسان -1,2 .diaminocyclohexane
يمكن إجراء تحلل الخلائط الراسيمية racemic mixtures أيضاً بالفصل التتابعي على عمود محشو بعامل تحلل نشط ضوئياً (مثل؛ داي digg ii فينيل جليسين .(dinitrobenzoylphenylglycine يمكن تحضير تركيبة مذيب الفصل التتابعي المناسب بواسطة شخص ماهر في هذا المجال. يمكن أن تتضمن المركبات وفقاً للاختراع أيضاً على الصيغ الصنوانية؛ Jie مركب صنوي من الكيتو- ينول.
0 مالم تتم الإشارة تحديدًاء طوال المواصفة وفي عناصر الحماية الملحقة؛ ينبغي أن تشم صيغ كيميائية محدد أو اسم محدد المركبات الصنوية وجميع المتجاسمات؛ بما في ذلك الأيزومرات الهندسية والبصرية (مثل؛ المتشاكلات؛ مزدوجات التجاسم؛ الأيزومرات 2/) وراسيميات منهاء وخلائط منها بنسب مختلفة من المتشاكلات المنفصلة؛ خلائط من مزدوجات التجاسم؛ أو خلائط من أي من الصور السابقة حيث توجد هذه الأيزومرات والمتشاكلات؛ كما الأملاح المقبولة صيدلانيًا منها.
يمكن كذلك أن تتضمن مركبات الاختراع جميع النظائر الذرية من الذرات الحادثة في المركبات الوسيطة أو المركبات النهائية. على سبيل المثال المركب» من الاختراع يمكن أن يتم ترقيمه بشكل إشعاعي بالنظائر الذرية النشطة beled) مثل على سبيل المثال التريتيوم (BH) tritium أو الكريون-14 .carbon—14 (14C) تهدف هذه الصور المتغيرة النظائرية؛ سواء النشطة إشعاعيًا أم لاء إلى أن يتم تضمينها في مجال الاختراع الحالي. كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ تشير "الأملاح المقبولة صيدلانيًا" إلى مشتقات من المركبات التي تم الكشف عنها حيث يشكل المركب الرئيسي ملح مع حمض أو قاعدة. تتضمن الأمثلة على الأحماض التي تشكل ملح مقبول صيدلانيًا مع مركب رئيسي يحتوي على Sa قاعدي الأحماض المعدنية أو العضوية مثل حمض بنزين سولفونيك «benzenesulfonic acid 00 حمض البنزوبك benzoic acid حمض السيتريك acid 01016 حمض إيثان سلفونيك ethanesulfonic acid حمض الفيوماريك fumaric acid حمض الجنتيسيك «gentisic acid حمض الهيدرويروميك chydrobromic acid حمض الهيدروكلوريك chydrochloric acid حمض المالييك (maleic acid حمض الماليك «malic acid حمض المالونيك acid 1018101016 حمض الماندليك cmandelic acid حمض الميثان سلفونيك acid 16118650110716 حمض 4- 5 ميثيل-بنزين سلفونيك 8010-4 imethyl-benzenesulfonic حمض الفوسفوريك phosphoric acid حمض الساليسيليك salicylic acid حمض السكسينيك esuccinic acid حمض الكبريتيك sulfuric acid أو حمض الطرطريك tartaric acid كما يتم تضمين أملاح الأحماض الأمينية amino acids مثل الأرجينيت carginate وأملاح الأحماض العضوية organic acids مثل أحماض الجلوكورونيك glucuronic أو الجالاكتونوريك galactunoric acids (انظرء على سبيل المثالء Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of .(Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 تتضمن أمثلة الكاتيونات والقواعد المشكلة لملح مقبول صيدلانيًا بمركب رئيسي يحتوي على جزءٍ حمضي أيون الصوديوم (Na+) sodium ion و أيون البوتاسيوم potassium ion (K+) ؛ أيون الكالسيوم Calcium ion (Ca2+) « أيون المغنيسيوم Magnesium ion (Mg2+) ؛ كاتيون
— 5 1 — الأمونيوم ammonium cation (NH4+) » ا-أرجنين L-arginine » 2« 2 ”-إيمينوباي إيثانول 2,2°-iminobisethanol ¢ ا-ليسين N-methyl-D- نيماكولج-ا(-ليثيم-١ل ¢ L-lysine glucamine أو تريس (هيدروكسي ميثيل)-أمينوميثان - tris(hydroxymethyl)— .aminomethane 5 يفضل sale) تكوين الصورة المحايدة لمركبات الاختراع عن طريق التلامس الملح مع قاعدة أو حمض
وعزل المركب ١ لأصلي بالطريقة التقليدية. تختلف الصورة الأصلية للمركب عن صور الملح المختلفة في خواص فيزيائية معينة؛ مثل قابلية الذويان في المذيبات القطبية؛ ولكن خلاف ذلك فإن الأملاح تعد مكافئة للصورة الأصلية للمركب لأغراض الاختراع الحالي. يتم استخدام مصطلحات ”14005©؛ 'بروتين 14,05" و "قناة "TRPCS بشكل متبادل طوال
0 الطلب. ما لم يتم التعبير عن ذلك بوضوح؛ يتضمن المصطلح TRPCS بنيات من وحدات متعددة متجانسة (مثل 14605 متعدد الوحدات متجانس) Gling وحدات متعددة غير متجانسة (مثل 14005-1401 متعدد الوحدات غير متجانس). الاختبارات الحيوية يتم تحديد النشاط الحيوي للمركبات بواسطة الطرق التالية:
التجرية أ: تحديد تثبيط قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة © ((TRP) العضو 5 (TRPCS5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 تسمح تجارب تثبيت الرقعات باكتشاف التيارات من خلال قناة TRPCS في سلالة الخلية. في تسجيلات تثبيت الرقعات على خلايا بأكملهاء يتم ملامسة قطب ala) بخلية واحدة وبتم تكوين
مانع تسريب (جيجا أوم) Jo المقاومة مع غشاء الخلية. يتم بعد ذلك تمزيق الغشاء لتهيئة الخلايا بأكملهاء ومن ثم السماح بالتحكم في جهد غشاء الخلية وقياس التيارات التي تتدفق عبر الغشاء باستخدام مكبر للصوت المتصل بالإلكترود وبالتالي استبدال السيتوبلازم بمحلول الماصة. يسمح نظام التروية بالتحكم في المحلول الواقع خارج الخلية؛ بما في ذلك إضافة معيقات ومنشطات للتيار. يمكن تنشيط التيار بتضمين 1.4 ميكرو jie 082 حر في محلول dale (واقع داخل (Dall
و80 ميكرو متر كلوريد lanthanumiii) chloride EDU (3ا80ا ) (Il) في المحلول الواقع خارج الخلية. تم حث خلايا قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة ((TRP) C العضو 5 (TRPCS5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 5 لفترة تراوحت من 20 إلى 48 ساعة؛ وإزالتها من صفائح النمو؛ وإعادة وضعها في أطباق بكثافة منخفضة (لتحقيق فصل فيزيائي جيد للخلايا الأحادية) على ساترة زجاجية لإجراء القياس. في بعض الحالات؛ تم زراعة الخلايا بكثافة منخفضة على ساترة زجاجية طوال الليل. تم تسجيل تثبيت الرقعات في وضع الخلية بأكملها بقدرة احتجاز -40 مللي فولت. في كل 5 ثوان؛ تم زيادة الجهد من -120 إلى +1007 Ae فولت؛ لفترة 400 مللي ثانية. تم احتساب كمية التيارات 0 المستحثة في -80 AL فولت و+80 مللي فولت. وقد Cals المحلول الداخلي من 140 A مولار أسبارت casts و10 مللي مولار حمض هيدروكسي إيثيلين ديامينيترياسيتيك HEDTA) ) (HYDROXYETHYLETHYLENEDIAMINETRIACETIC ACID و2 مللي مولار كلوريد الكالسيوم ¢(cacl2) Calcium chloride و2.27 Ae مولار كلوريد المغنسيوم (0/19012) magnesium chloride و10 Ale مولار أمريكي (HEPES برقم هيدروجيني 7.2 مع 1400 نانو مولار +682 all الذي تم احتسابه. وقد Calls المحلول الخارجي من 150 Ae مولار كلوريد الصوديوم Nee Me 5.4 ¢(Nacl) Sodium chloride 15 كلوريد البوتاسيوم (kel) «potassium chloride 1 مللي مولار كلوريد المغنسيوم «(MgCl2) magnesium chloride 2 مللي مولار كلوريد الكالسيوم ¢(cacl2) Calcium chloride و10 Jk مولار (HEPES 10 مللي مولار جلوكوز؛ 1 Me مولار (EGTA برقم هيدروجيني 7.4. عند إضافة كلوريد اللانثائم lanthanum(iii) chloride 0 (3ا80ا ) oH) تم حث تيار قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة (TRPCS5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL 5 gall ((TRP) C CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 فقط في الخلايا التي تعبر عن TRPCS وليس في خلايا HEK293 TREX الأبوية. تؤدي إزالة منبه LaCh يؤدي تلاشي معظم التيار. تم اختبار المعيقات المحتملة لدراسة قدرتها على إعاقة كل من التيارات الداخلية والخارجية 5 في استمرار وجود كلوريد اللاتثانم LaCl3) lanthanum(iii) chloride ) (اا).
— 7 1 — تم تقدير IC50 لمركب الاختراع باختبار المركب 500 نانومتر. وإذا أظهر 500 نانو مولار من المركب عدم وجود للكتلة؛ تم تقدير 1050 أكبر من 1 ميكرو مولار. تم إعادة اختبار المركبات التى كانت تعيق 9650 أو أكثر عند 500 نانو مولار بتركيزات متعددة؛ واحتساب النسبة المئوية للإعاقة بمعادلات قياسية لتحديد 1050 بدقة؛ من خلال تجرية الاستجابة التركيز عند 6/5. الاختبار (ب): تحديد تثبيط hERG تم تحديد تثبيط قناة hERG كما هو موصوف في «Guth BD (Rast G تقييم القابلية للذويان وتأكيد التعرض عبر الإنترنت في اختبار تثبيت على التصحيح من أجل تثبيط قناة البوتاسيوم hERG (تثبيط الجين البشري المرتبط بالإيثر والتنقل J Pharmacol Toxicol «((ether-a—go-go) Methods. 2014 Sep.—-Oct.; 70)2(:182-7 0 البيانات الحيوية الجدول 1 قدرات في المعمل: لمركبات الطلب الدولي رقم 143799/2014 المحددة في الاختبارين 0( و(ب) (الموصوفة (Shel las )( تثبيط|اختبار . (ب) تثبيط المركب البنية hERG TRPC5 ed | , تعريف 260 في 0 1 oN > 10 نانومولار 1.9 ميكرومولار
الطلب الدولي رقم i a 2
143799/2014
المركب برقم
1 تعريف 415 فىا ممم ] AN N = - dara] TY 2-07 > 10 ميكرومولار الطلب الدولي رقم 1 حك 143799/2014
بينما يوضح المركب الذي له رقم تعريف 260 في الطلب الدولي رقم 143799/2014 تثبيط قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة ((TRP) C العضى 5 TRANSIENT (05ط1) RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 قوي؛ يظهر كذلك تثبيط 1586 في نطاق منخفض من الميكرومولار. يثبط المركب الذي له رقم تعريف 415 في الطلب الدولي رقم 143799/2014؛ المركب بالفن السابق الأقرب بنيويًا hERG بتركيز مرتفع (> 10 ميكرومولار)؛ مع ذلك؛ يظهر تعضيد (تنشيط) في قناة قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة ((TRP) العضو 5 (TRPCS5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 « والذي يعد على (gms بالكامل لنشاط TRPCS بالمقارنة مع المركبات الواردة حاليًاء والتي تعد عوامل مضادة ل TRCPS 0 (مثبطات). تختلف مركبات الاختراع الحالي هيكلياً عن المثال 415 في الطلب الدولي رقم 143799/2014 أي مركب أقرب فن سابق؛ حيث يتم استبدال موضع C8 الخاص بالزانثين في المركبات الواردة حاليًا de gana أريل غير متجانسة heteroaryl group تتضمن 3-بيريديل pyridyl=3 و 2-بيرازينيل pyrazinyl-2 بدلا من مجموعة فينيل phenyl group كما في المثال 415 من الطلب الدولي 5 رقم 143799/2014. علاوة على ذلك» يتم استبدال مجموعة أريل غير متجانسة heteroaryl group في المركبات الواردة Ulla بمجموعة سيكلوبروييل ميثيل-0- أو داي فلوروسيكلوبروبيل Yu O- cyclopropylmethyl-O- or difluorocyclopropylmethyl-O—-group—J.iw من مجموعة ميثوكسي LS cmethoxy-group في المثال 415 oe الطلب oll رقم 4 . تؤدي هذه الاختلافات الهيكلية بشكل غير متوقع إلى تثبيط قنوات الكاتيونات 0 المحتملة للمستقبلات العابرة © TRANSIENT RECEPTOR 5 gual ((TRP) (05ط1) POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 القوي في توليفة مع خواص انتقائية محسنة فيما يتعلق بتثبيط قناة hERG (الجدول 2). توضح هذه النتائج؛ بشكل غير متوقع؛ أن مركبات الاختراع Jad) تفوق المثال الأكثر تشابهًا من الناحية الهيكلية الذي تم الكشف عنه في الطلب الدولي رقم 143799/2014 (مركب أقرب فن 5 سابق) مع التوليفة من تثبيط مرتفع الفعالية ل قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة (TRP)
— 9 1 — C العضى 5 (TRPCS5) TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 وتقليل تثبيط قناة .hERG وبالتالى» فإن مركبات الاختراع الحالي أكثر قابلية للتطبيق للاستخدام البشري. الجدول 2: قدرات في المعمل لمركبات الاختراع الحالي المحددة في الاختبارين (أ) و(ب) (الموصوفة (Sef 5 اختبار )( تثبيط اختبار (ب)_تثبيط andl Jal hERG TRPC5 LG» = 1 > 10 نانومولار |< 10 ميكرومولار A 4 HO” "Nn N — XX 2 >10 نانومولار ]8.3 ميكرومولار A 2 F Cr 1 oS — 0 SL | 3 > 10 نانومولار |< 10 ميكرومولار A J oO = 4 بل بض > 10 نانومولار |> 10 ميكرومولار PN J
— 2 0 —
Cl i J بوت » > 10 نانومولار > 10 ميكرومولار 5 0 N N N
A J
F
0 ) وض > 10 نانومولار |< 10 ميكرومولار 0 كي N
A J i ) نانومولار |< 10 ميكرومولار 10 > SY 7
BS 5 o re
HON" OY! = نانومولار |< 10 ميكرومولار 10 > AJL
AN J
1 راصحو N N= ميكرومولار 10 <| past 10 < PEER ®
A J
— 2 1 — i )
HOT NAN N — نانومولار > 10 ميكرومولار 10 > 0 8 10
A J f )
HO "NN N N= ناتومولار |< 10 ميكرومولار 10 > POSS 11 a,
Cl 0 ) oe oy N= تانومولار |< 10 ميكرومولار 10 > A 40 12
J
1 )
AT N — نانومولار |< 10 ميكرومولار 10 > o LX 13
A J
1 7 ومو رص > 10 نانومولار ]5.8 ميكرومولار 14
A مك ميكرومولار 5.8] Nests 10 > YT 15
A مك
— 2 2 —
ANN I F of N — الا LIED 0
Ly a NTN — send مسر XIE 0 ل Cy 0 ا ل oy — لمجم ios LIAO)
A J
7 ) de HO” NN N ب ميكرومولار 10 > ١ يدل 0 > 10 تاتومولار 15
PY] Ag i م roy — تانومولار =10 ميكرومولار 10> LXE | 20 ذل 5 ٍ
FF
7 نانومولار |> 10 ميكرومولار 10 > 8 ~~ — ص 26 نومولار 21 سل Aad
— 3 2 — 8 i ) 22 مضت » > 10 نانومولار |< 10 ميكرومولار N N N 0 A gy F 8 OH 0 حر JJ A 74 23 > 10 نانومولار > 10 ميكرومولار pale F I ب N a WI 1 < 10 ناتومولار |> 10 ميكرومولار N N N 0 A J Cl AA N — TX 742 25 > 10 نانومولار )7-6 ميكرومولار N N N 0 A J الاستخدام في العلاج/طريقة الاستخدام يتعلق ١ لاختراع الحالي بمركبات مفيدة في علاج مرض واضطراب وحالة حيث يكون هناك فائدة علاجية لتثبيط نشاط قناة الكاتيون المحتملة TR للمستقبل العابر قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة ((TRP) C العضى 5 TRANSIENT RECEPTOR (05ط1) [POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY C, MEMBER 5 5 ويشمل «lly
على سبيل المثال لا الحصر؛ علاج و/ أو الوقاية من الحالات النفسية أو العصبية أو التنكسية
العصبية والألم والنويات والحالات غير العصبية والسرطان. تشمل الحالات النفسية الأمراض المرتبطة بالتفاعلات العاطفية المضطرية le) سبيل المثال اضطراب الشخصية الحدي أو اضطرابات الاكتئاب Jie الاكتئاب الشديد والاضطراب الاكتثابي الشديد والاكتئاب النفسي والاكتئاب الجزئي واكتئاب ما بعد الولادة والاضطرابات ثنائية القطب) والقلق والاضطرابات المتعلقة بالخوف Je) سبيل (Jal اضطراب الإجهاد التالي للرضح» اضطراب الهلع» رهاب الميادين» الرهاب الاجتماعي؛ اضطراب القلق العام اضطراب الهلع» اضطراب القلق الاجتماعي» اضطراب الوسواس القهري» اضطراب الانفصال)»؛ اضطرابات الذاكرة (على سبيل المثال مرض الزهايمر» فقدان الذاكرة؛ فقدان القدرة على الكلام؛ إصابة الدماغ؛ ورم الدماغ؛ متلازمة التعب
0 المزمن» مرض كروتزفيلد جاكوب (Creutzfeldt-Jakob) فقدان الذاكرة الانفصالي؛ فقدان الذاكرة الشرودي؛ مرض هنتنجتون (Huntington) اضطرايات التعلم» اضطرابات cag اضطراب تعدد الشخصيات؛ Nl اضطراب إجهاد ما بعد الصدمة؛ lad الإصابات الرياضية؛ والسكتة الدماغية؛ ومتلازمة فرنيكه وكورساكوف o((Wernicke-Korsakoff) والاضطرابات المرتبطة بضعف السيطرة على الانفعالات والإدمان.
تشمل الحالات العصبية أو التنكسية العصبية؛ على سبيل المثال» مرض الزهايمر (Alzheimer's) (AD) ومرض باركنسون (Parkinson) ومرض هنتنجتون والتصلب الجانبي الضموري (ALS) amyotrophic lateral sclerosis واضطرابات الدماغ الأخرى الناجمة عن الصدمات أو الاضرار Ally من بينها الشيخوخة. تشمل اضطرابات الألم ألم مستقبلات الأذية والألم الالتهابي وألم السرطان وألم الأعصاب (على سبيل
0 المثال؛ ألم السرطان وآلام هشاشة العظام وآلام التهاب المفاصل الروماتويدي وألم عصبي ما بعد الهريس والآلام الناجمة عن الحروق وغيرها من دواعي الاستعمال). قد يكون الألم مزمئًا أو حادًا. يمكن حث النوبات بإثارة السمية لمجموعة متنوعة من المصادر. يمكن أن يؤدي إطلاق الخلايا العصبية الزائدة بشكل شائع إلى زيادة نشاط النويات. يكون للمركبات التي تقلل من فرط الإثارة لدى المجموعات العصبية ذات الصلة إمكانات كبيرة في الحد من نشاط النويات. قد تؤدي مركبات
— 2 5 — الاختراع التي تمنع قنوات الكاتيونات المحتملة للمستقبلات العابرة © ((TRP) العضو 5 (TRPCS5)
TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL SUBFAMILY ©, MEMBER 5 إلى الحد من فرط الإثارة وبالتالى الحد من نشاط النوية. تشمل الحالات غير العصبية اعتلال LI مرض AY بروتينية البيلة. أمراض الكبد (على سبيل (Jill 5 اضطراب شحميات الكبد المرتبطة بالركود الصفراوي)؛ الاضطرابات المرتبطة بخلل الجهاز القلبي الوعائي - الوعائي الدموي أو نفاذية الأوعية الدموية (على سبيل المثال ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرثوي؛ متلازمة الضائقة التنفسية الحادة acute respiratory distress (ARDS) syndrome ؛ sale) الهيكلة القلبية غير المهايئة)؛ والاضطرابات المرتبطة بالتحكم في ضغط الدم غير المهايئ مثل ارتفاع أو انخفاض ضغط الدم. 0 يتعلق جانب آخر للاختراع بتركيبات صيدلية لاستخدامها في مريض بشري» تشتمل على كمية فعالة من المركب الموصوف في هذه الوثيقة (أو ملح aie مقبول صيدلياً)؛ واحد أو أكثر من السواغ (السواغات) المقبولة صيدلياً. كما يتناول الاختراع استخدام المركبات الموصوفة هنا في تصنيع دواء أو تركيبة صيدلية لعلاج أو الحد من أعراض أي من الأمراض أو الحالات الموضحة في هذه المواصفة. يمكن استخدام المركبات الموصوفة هنا لعلاج مرض أو حالةٍ معينة ويمكن صياغتها 5 الاإعطائها عبر مسار يناسب مرضًا أو Ala بعينها. قد تتباين الجرعة اليومية الصالحة للاستخدام من مركبات الاختراع الحالي من 0.1 إلى 2000 مجم. تعتمد الكمية أو الجرعة الحقيقية الفعالة صيدليًا أو علاجيًا على عوامل يعرفها ذو المهارة فى المجال Jie عُمر المريض ووزنه؛ ومسار الإعطاء وشدة المرض. وفى أي حالةٍ؛ يجب إعطاء مادة العقار عند deja وبطريقةٍ تسمح بإيصال كمية فعالة صيدليًا تناسب مع Alla المريض. 0 اتراكيب الصيدلية تعد التركيبات المناسبة لإعطاء مركبات الاختراع Jad) معروفة لذوي المهارة العادية في الفن وتشتمل على سبيل المثال؛ على أقراص » حبوب»؛ كبسولات ؛» تحاميل؛ أقراص (Uae أقراص طبية؛ (dallas أشرية؛ إكسيرات؛ أكياس؛ مواد قابلة للحقن؛ مواد مستنشقة؛ ومساحيق. قد يتباين محتوى
— 6 2 — المركب (المركبات) الفعالة صيدلياً من 0.1 إلى 9695 بالوزن» وبفضل من 5.0 إلى %90 بالوزن من التركيبة ككل. يمكن الحصول على أقراص مناسبة؛ على سبيل المثال» بخلط مركب من مركبات الاختراع الحالي مع سواغات معروفة؛ على سبيل المثال مواد مخففة خاملة؛ مواد حاملة؛ مواد (Aide مواد مساعدة؛ مواد خافضة للتوتر السطحيء مواد رابطة و/ أو مواد مزلّقة وضغط الخليط الناتج في combi
العلاج المشترك يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي بمفردها أو في توليفةٍ مع المكونات الصيدلية الفعالة الأخرى. على day الخصوص» يمكن دمج المركبات Bg للاختراع الحالي مع خيارات علاجية أخرى معروف استخدامها في المجال Lad يتعلق بعلاج أي من الأمراض التي يمثل علاجُها محور الاختراع الحالي.
0 .من بين المكونات الصيدلية الفعالة أو خيارات العلاج التي تعد مناسبة لاشتراكها مع المركبات والعلاج Gy للاختراع all مضادات الاكتئاب ومثبتات المزاج ومضادات الذهان النمطية وغير النمطية ومزيلات القلق والأدوية ومضادات الصرع والعوامل المنؤمة ومعززات الإدراك والمنبهات والعقاقير الإضافية نفسية المفعول» الأدوية المضادة للالتهاب؛ الأدوية المسكّنة؛ والأدوية الكيميائية العلاجية.
ail all 5 قائمة الاختصارات ها لل ل الل
طرق كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY اسم الطريقة: أ العمود: x 2.1 «Sunfire C18 30 مم؛ 2.5 ميكرومتر مورد العمود: Waters زمن . التدرج/ | % المحلول % المحلول | التدفق [مل/ | درجة shall المذيب [ACN] %0.1 H20] دقيقة] [درجة مثوية] [دقيقة] [TFA «# ا ef ep ee ef ee 0 "© 8 "د اسم الطريقة: .ب العمود: x 2.1 2480096 BEH Phenyl 30 مم؛ 1.7 ميكرومتر مورد العمود: Waters oye) التدرج/ | 96 المحلول % المحلول | التدفق [مل/ | درجة Shall المذيب 20 00.1" [أسيتونيتريل] . ا دقيقة] [درجة مثوية] [دقيقة] [NH3
Co 9 اق 9 د 7 ew
CA © اسم Hah ج العمود: x 4.6 XBridge C18 30 مم؛ 3.5 ميكرومتر مورد العمود: Waters زمن التدرج/ | % المحلول 6 المحلول | التدفق [مل/ | درجة الحرارة المذيب ال ا [درجة [sie [دقيقة] [NH3 هد = ew © 1 9 اسم الطريقة: د العمود: 018 x 2.1 XBridge BEH 30 مم؛ 1.7 ميكرومتر مورد العمود: Waters زمن التدرج/ | 96 المحلول | 96 المحلول | GRE [مل/ | درجة Shall EERE
H20] [45.83] 960.1 ا" IE ا" IE IE ١» " " Aw اسم الطريقة: ه العمود: x 4.6 «Chiralpak® AD-H 250 مم؛ 5 ميكرومتر مورد العمود: Agilent oa التدرج/ | 96 المحلول ١ % المحلول | التدفق [مل/ | درجة الضغط المذيب IPA] [5cCO2] دقيقة] الحرارة العكسي ia 0مللي dad ا ((رطل مولار مئوية] لكل [NH3 بوصة مربعة) هات ا ا Fe إن © إن إن ام اسم الطريقة: و العمود: x 3.0 Sunfire C18 30 مم؛ 2.5 ميكرومتر مورد العمود: Waters
زمن التدرج/ | 96 المحلول % المحلول | التدفق درجة الحرارة دقيقة] [دقيقة] TFA (حجم/ حجم)] ا ام امإ © م ا امإ Cw = الإ اسم الطريقة: 5 العمود: 018 «XBridge BEH 2.1 307 مم؛ 2.5 ميكرومتر مورد العمود: Waters زمن التدرج/ | 96 المحلول | 96 المحلول | التدفق [مل/ | درجة Shall المذيب [ACN] H20] دقيقة] [درجة مثوية] [دقيقة] %0.1 [NH3 م« اه د a م ا« ها د © ا« ا Ce م 8 8 TO طريقة :NMR 5 تم تسجيل أطياف NMR على جهاز Bruker AVANCE ١11110 400 ميجاهرتز باستخدام برنامج 6 3.2 10م1005. يتم إجراء التحولات الكيميائية في أجزاء لكل مليون (جزء في المليون) أسفل
— 3 2 — المجال من تراي ميثيل سيلان المرجعي الداخلي في وحدات 6. يتم التعبير عن البيانات المحددة بالطريقة التالية: التحول الكيميائي (التعدد؛ ثوابت الاقتران (ل)؛ عدد من ذرات الهيدروجين). تكون الاختصارات كما يلي: 5 Als) منفردة) و8 (ثنائية) و] (ثلاثية) و9 (Lely) و1م5 (سباعية) My (متعددة) bry (عريض). المركبات الوسيطة: المركب الوسيط 1.1 0 Q HN vy. سا J do ~~ TS NH, ل 0 0 HNN 1.1 تم إجراء التفاعل تحت جو من الأرجون 007 وفي إناء زجاجي مجفف. تمت إضافة صوديوم propan— جم؛ 196 مللي مول) في أجزاء لتجفيف البرويان -2- أول 4.50) (Na) Sodium مل). تم تقليب الخليط لمدة ساعتين وتسخينه إلى 95 درجة مئوية. بعد أن تمت إذابة 150) 2-0١ 0 صوديوم (Gla (Na) Sodium تمت إضافة أيزوبروييل- isopropyl-urea us )10.0 جم؛ 9 مللى مول) واستر إيثيل ethyl ester لحمض سيانو - أسيتيك cyano-acetic acid )10.4 مل؛ 97.9 (Ae مول) وتم تقليب الخليط طوال الليل عند 95 درجة متوية. تم تبريد الخليط وتمت إضافة المياه (de 40.0( (H20) WATER وتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 6 باستخدام 5 كلوريد الهيدروجين (Hel) hydrogen chloride مركز. استمر التقليب تحت ثلج مبرد وجو من نتروجين (N2) N ITROGEN لمدة 2 1 ساعة. تم ترشيح الراسب الذي تم الحصول عليه وتجفيفه للحصول على المنتج.
MS (ESI+): (M+H)+ 170 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY 0 زمن الاحتجاز = 0.23 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 2.1
— 3 3 — 0 0
NaNO, N=0O
HN | HN 251 NH, oy NH, 1.1 2.1 إلى خليط من المركب الوسيط 1.1 )1.00 cpm 5.91 مللي مول) في كلوريد الهيدروجين (Hel) (NaNO2) مول) نتربت الصوديوم (Ae 16.5 «da 16.5 مول/ لتر ء 1) hydrogen chloride (mL 6.00) (H20) WATER مجم 8.28 مللي مول) في المياه 571) Sodium nitrite تمت إضافة بالتقطير. تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم (naoh) sodium hydroxide )4 « حوالي 4 (Je حتى وصل الرقم الهيدروجيني للمحلول إلى الرقم الهيدروجيني -9. تم ترشيح الراسب الذي تم الحصول عليه؛ غسله باستخدام ميثانول —ts (meoh) methanol بيوتيل ميثيل إيثر (BME) Tert-butylmethylether وتجفيفه للحصول على المنتج.
MS (ESI+): (M+H)+ 9 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID الأداء Je كروماتوجراف سائل 0 :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.24 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 2.2 0 0
N=0 0 J NH, يمه ب 0 J NH, 2.2 إلى خليط من 6- gud -1- إيثيل —HI= بيريميدين -2؛ 4- دايون amino-1-ethyl-—6 (Use 0.267 cpa 41.4) 1H-pyrimidine-2,4-dione 5 في حمض أسيتيك HOAC) ) ) NaNO2) Sodium مول) تمت إضافة نتربت الصوديوم 8.74 «Je 510) acetic acid
-4 3 — «aa 25.7) nitrite 0.373 مول) في المياه (Je 185( (H20) WATER بالتقطير. تم تقليب الخليط لمدة 1.5 ساعة عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة 400 مل من محلول الأمونيا (NH3) AMMONIA )%25( تحت تلج مبرد. تم ترشيح الراسب الناتج وغسله باستخدام ميثانول (meoh) methano و —t بدوت قل ert—butylmethylether i) المنتج. —t methanol بيوتيل ميثيل إيثر (BME) Tert-butylmethylether للحصول على المنتج MS (ESl+): (M+H)+ 185 5 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.10 دقيقة؛ الطريقة ب المركب الوسيط 3.1 0 0
NH,
HN N=0 HN ye oN, 0 x NH, PY 1 3.1 تمت هدرجة خليط من المركب الوسيط 2.1 )142 جم؛ 666 مللي مول)» Pd/C )%10« 14.0 جم) وهيدروكسيد الصوديوم (naoh) sodium hydroxide )1 مول/ A ¢ 1.00 لترء. 1.00 مول) عند درجة حرارة الغرفة و50 رطل لكل بوصة مريعة من H2 لمدة 3 ساعات. تم فصل الخليط بالترشيح وتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 7 باستخدام محلول كلوريد الهيدروجين (Hol) hydrogen chloride مركز )82.0 ملء 864 Ale مول). بعد 30 دقيقة من التقليب تم ترشيح 5 الخليط غسله باستخدام المياه (H20) WATER وتجفيفه للحصول على المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 185 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.14 دقيقة؛ الطريقة J المركب الوسيط 3.2
— 5 3 — = W= il إ يالا A TORU EN الم IS a3 Tm 0 I ا NR 0 3 “NH, 5ه 95 az 22 تمت هدرجة خليط من المركب الوسيط 2.2 )12.0 جم؛ 42.4 مللي Pd/C «(Use )%10< 1.50 جم) ومحلول كلوريد الهيدروجين (Hel) hydrogen chloride )1 مول/ لترء 72.0 «Je 72.0 le مول) عند درجة حرارة الغرفة و50 dh) لكل بوصة مريعة من H2 لمدة 1 يوم. تم ترشيح 5 الخليط؛ غسله باستخدام محلول كلوريد الهيدروجين (Hel) hydrogen chloride )1 مول/ لتر)ء مركز ومجفف بالتجميد للحصول على المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 171 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.13 دقيقة؛ الطريقة د 0 المركب الوسيط 3.3 0 | - محم 1 مل ام حال er “rn A I Ta x 1 NH, ا ف 33 تمت هدرجة خليط من 6- أمينو -1- ميثيل -5- نيتروسويراسيل Amino—1-methyl-5--6 nitrosouracil )2.00 جم؛ 11.8 مللي Pd/C (se (9010؛ 600 «(ane ميثانول (meoh) methanol )24.0 مل)» المياه (Je 16.0) (H20) WATER ومحلول كلوريد الهيدروجين (Hel) hydrogen chloride 5 )1 مول/ لتر» 12.9 مل» 12.9 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة و50 رطل لكل بوصة مريعة من H2 لمدة 3.5 ساعة. تم ترشيح الخليط وتركيزه في وسط مفرغ لإعطاء المنتج.
— 3 6 —
MS (ESI+): (M+H)+ 157 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالى الأداء زمن الاحتجاز = 0.07 دقيقة؛ الطريقة ج :CHROMATOGRAPHY 4.1 المركب الوسيط 0 0
NH, © 0 بر HN | _ HN BD + يه / ل2 NH, ~ | 2 N ) N
PN 0 2 سل “ 4.1 3.1 إلى خليط من المركب الوسيط 3.1 (1.00 Me 5.43 (oa مول) فيلا؛ ا١-داي ميثيل فورماميد (Je 3.00) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE وداي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) (J 3.00) DIMETHYLSULFOXIDE تمت إضافة محلول كلوريد الهيدروجين (Hel) hydrogen chloride في دايوكسان dioxane )4 مول/ لترء. 1.36 ملء 5.43 Ae مول). 0 بعد ذلك تمت إضافة 2- كلورو - بيريدين -3- كاربالديهيد (0.769 can 5.43 مللي مول) وتم تقليب الخليط 2.5 dele عند 70 درجة مئوية. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ميثانول (Meoh) methanol وتم ترشيح الراسب الذي تم الحصول عليه وتجفيفه للحصول على المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 306 5 كروماتوجراف سائل Je الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.58 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 4.2
— 7 3 — 0 0 1 م = NH بجر — C0 ٠ 7 — + A NH, 1 2 N N A A " 42 31 إلى خليط من المركب الوسيط 3.1 )500 مجم؛ 2.71 مللي مول) و2؛ 6- داي فلورو - بيريدين -3- كاربالديهيد Ale 2.71 ane 388) 2,6-difluoro—pyridine-3—carbaldehyde مول) فىلاء ل١١-داي ميثيل فورماميد (Je 1.00) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE وداي ميثيل سلفوكسيد (Je 1.00) (DMSO) DIMETHYLSULFOXIDE تمت إضافة بالتقطير محلول كلوريد الهيدروجين (Hel) hydrogen chloride في دايوكسان dioxane )136 ميكرولترء 3 ملي مول). تم تقليب الخليط لمدة 45 دقيقة عند 100 درجة مئوية؛ بعد ذلك تمت إضافة المياه «(H20) WATER تقليبه لمدة 30 dada عند درجة حرارة (dd yall تم ترشيح الراسب؛ غسله باستخدام المياه (H20) WATER وتجفيفه للحصول على المنتج. MS (ESl+): (M+H)+ 308 0 كروماتوجراف سائل عالى الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.68 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 4.3 Cl 0 0 NH N— 0 H N N 7 رح نب 2 رض / 7 ا + N NH, N A N ‘a N ب PY] PR cl 4.3 31 تم تحضير المركب الوسيط 4.3 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 4.1 باستخدام المركب الوسيط 3.1 و3- كلورو - بيرازين -2- كاربالديهيد .3—chloro—pyrazine—2-carbaldehyde
— 8 3 — MS (ESI+): (M+H)+ 307 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.73 دقيقة»؛ الطريقة و المركب الوسيط 4.4 0 0 NH 0 H Cl ١ HN N N= 2 xy — = > 2 7 ص oP NH, + Di J) oP N } 2 LL Cl N LL Cl 4.4 3.2 تم تحضير المركب الوسيط 4.4 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 4.1 باستخدام المركب الوسيط 3.2 و3- كلورو - بيرازين -2- كاربالديهيد .3—chloro—pyrazine—2-carbaldehyde MS (ESI+): (M+H)+ 4 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY 0 زمن الاحتجاز = 0.49 4285( الطريقة و المركب الوسيط 4.5 0 NH 1 NN 1 N = HN 2 N HN + | ل — ١ لاسن TY NT NH ~ 07 NN N 07 Cl N | cl 2 4.5 33 تم تقليب خليط من المركب الوسيط 3.3 )2.00 جم؛ 10.4 مللي (Use و3- كلورو - بيرازين - 2- كاربالديهيد chloro-pyrazine—2-carbaldehyde—3 (1.48 جم 10.4 مللي مول) في 5 لا ل١-داي ميثيل فورماميد (Je 10.0) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE وداي ميقل سلفوكسيد (Je 5.00) (DMSO) DIMETHYLSULFOXIDE لمدة 45 دقيقة عند 100
— 9 3 — درجة مثوية في ميكروويف ٠. تمت إضافة 1 1« 1- تراي أسيتوكسي -¢1 1- داي هيدرو -1؛ 2- بنزيدوكول -11(3)- أون Triacetoxy—1,1-dihydro—1,2-benziodoxol-—1,1,1 3(1H)-one (4.40 جم؛ 10.4 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة 1 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم صب خليط التفاعل في المياه dandy «(H20) WATER غسله باستخدام المياه (H20) WATER 5 وتجفيفه للحصول على المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 279 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.41 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 4.6 0 0 H 6 — 0سا ل اج .0 2 4 7 يه + Pn NH, N Pn N ) N 0 ل 2 PN
10 4.6 3.1 تم تحضير المركب الوسيط 4.6 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 4.1 باستخدام المركب الوسيط 3.1 و2- كلورو -6- ميثيل - بيربدين -3- كاربالديهيد chloro—6-methyl-pyridine—3--2 .carbaldehyde MS (ESI+): (M+H)+ 320
كروماتوجراف سائل عالى HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID of ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.64 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 4.7
0 NH, HN 0 HN | PY | ) N N 0 ا + A BY NH, OH PY 0 47 3.1 إلى خليط من المركب الوسيط 3.1 )3.00 جم؛ 16.3 مللي مول) في داي إيثوكسي ميثوكسي - إيثان Ae 153 «Je 25.4)diethoxymethoxy-ethane مول) تمت إضافة حمض فورميك formic acid (823 ميكرولتر» 18.8 (Ale مول) وتم تقليب الخليط عند 150 درجة مئوية طوال الليل. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ ترشيحه وتم غسل الراسب باستخدام —t بيوتيل ميثيل إيثر Tert-butylmethylether (//18 ) وتجفيفه )2.82 جم؛ 89 %( لإعطاء المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 5 كروماتوجراف سائل عالى الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.36 دقيقة»؛ الطريقة و 0 المركب الوسيط 5.1 F 0 0 H es CL Py _ / 4 جه Br + ) 4 N \ N A N \ N رض Le A 5.1 4.1 إلى خليط من المركب الوسيط 4.1 )250 مجمء؛ 0.818 مللي مول) في لا لا-داي ميثيل فورماميد (Ja 7.00) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE تمت إضافة ل١١-إيثيل- داي أيزو بروييل أمين «Js 0.169) ) DIPEA) N-ETHYL-DIISOPROPYLAMINE 0.981 مللي مول) وتم تقليب الخليط 15 دقيقة عند 55 درجة مئوية. تمت إضافة 1- برومو ميثيل -4-
— 1 4 — فلورو - بنزين bromomethyl-4-fluoro-benzene-1 )0.102 ملء 0.818 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند 55 درجة مئوية طوال الليل. تمت إضافة المياه (H20) WATER واستخلاص الخليط الناتج مرتين باستخدام إيثيل الأسيتات .(EtOAC) Ethyl acetate تم غسل الطبقات العضوبة الممزوجة باستخدام محلول كلوريد الصوديوم (Nacl) Sodium chloride مشبع؛ تجفيفهاء تركيزها وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف للحصول على المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 5 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.79 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 5.2 F 7 H TH ١ / — N — 7 HN TY > J مم N+ ب "> ”0 N ل يخ PY 0 F J A J 5.2 72 تم تحضير المركب الوسيط 5.2 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط 7.2 و1- برومو ميثيل -3؛ 5- داي فلورو - بنزين .bromomethyl-3,5—-difluoro-benzene—1 MS (ESI+): (M+H)+ 468 كروماتوجراف سائل Je الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY 5 زمن الاحتجاز = 0.72 دقيقة؛ الطريقة ز المركب الوسيط 5.3
F
F
F
0 0-0 FF 0
A 7 ١ 7 By — mW ١ صر 0 N N N + AO 0. 7 7 أل © 2 0 ل
Jd ل 4 72 d 5.3 7.2 تم تحضير المركب الوسيط 5.3 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط bromomethyl-4-trifluoromethyl——1 و1- برومو ميثيل -4-تراي فلورو ميثيل - بنزين .benzene
MS (ESl+): (M+H)+ 500 5 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالى الأذاء زمن الاحتجاز = 0.76 دقيقة»؛ الطريقة ز :CHROMATOGRAPHY 5.4 المركب الوسيط
F
F
0
H
HN N — Q
A | \ 7 F ص NT TN NC 8 عب HN , N/T 0 7 /
A F A N 0 N
A 0 7.2 { 5.4
— 3 4 — تم تحضير المركب الوسيط 5.4 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط 2 و4- برومو ميثيل I= 2- داي فلورو - بنزين bromomethyl-1,2-difluoro——4 .benzene MS (ESI+): (M+H)+ 468 كروماتوجراف سائل Je الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.72 دقيقة؛ الطريقة ز المركب الوسيط 5.5 H با م0 ١ 4 ~~ HN ">" 7 oN N + os 0 / 1 أل ا 2 0 A d 6 J 5.5 7.2 تم تحضير المركب الوسيط 5.5 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5. باستخدام المركب الوسيط 7.2 0 و1- برومو ميثيل -4- ميثيل - بنزين .bromomethyl-4-methyl-benzene-1 MS (ESI+): (M+H)+ 466 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.74 دقيقة؛ الطريقة ز المركب الوسيط 5.6
Cl 0 H 0 حر ب( NY Cl / 7 Yr 0 هه A N ) N + TL / 7 A ° 9 2 N ) N J A 0 J 7.2 5.6 تم تحضير المركب الوسيط 5.6 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط 7.2 و1- برومو ميثيل -4- كلورو - بنزين .bromomethyl-4—chloro-benzene—-1 MS (ESI+): (M+H)+ 467 كروماتوجراف سائل عالى الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.74 دقيقة»؛ الطريقة ز المركب الوسيط 5.7 F H 0 ) 5 ماع N/T 17 بلا لكا JON ~~ ١ 2 / / 0 بل اخ الل AF 4.2 5.7 تم تحضير المركب الوسيط 5.7 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط 4.2 و1- برومو ميثيل -4- فلورو - بنزين .bromomethyl-4—fluoro—-benzene—1 MS (ESI+): (M+H)+ 6
كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.87 دقيقة»؛ الطريقة و المركب الوسيط 5.8 امح كا 0 CH 0 Lr 1 TC — تمل .+ LD cl / / LD — بن ALi ٠. Le 4.1 58 5 تم تحضير المركب الوسيط 5.8 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط 1 وهيدروكلوريد 5- كلورو -2- كلورو ميثيل - بيريدين chloro—-2-chloromethyl-—5 .pyridine hydrochloride MS (ESI+): (M+H)+ 431 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY 0 زمن الاحتجاز = 0.75 دقيقة»؛ الطريقة و المركب الوسيط 5.9 0 N= 0 1 HN 5. Br A | ‘ay 7 + — OY N= N N | 0" ”0 PN Ia N 0 ل PN 0 4.3 5.9 تم تحضير المركب الوسيط 5.9 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط 3 ويرومو ميثيل - بنزين .bromomethyl-benzene
MS (ESI+): (M+H)+ 397 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء زمن الاحتجاز = 0.81 دقيقة؛ الطريقة و :CHROMATOGRAPHY 5.10 المركب الوسيط 0
H
VY = 0
J 255 0 + حر “0 جه
HN
07 NN N \ 7
PN F Br A 1 1
A i 4.2 5.10 5 تم تحضير المركب الوسيط 5.10 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط .bromomethyl-benzene ويرومو ميثيل - بنزين 2
MS (ESI+): (M+H)+ 398 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء زمن الاحتجاز = 0.86 دقيقة؛ الطريقة و :CHROMATOGRAPHY 0 5.12 المركب الوسيط !
H
N N= 0
HN , 0" Br )
A 7 لا + "> N N= ين ~~ ص0 N | 0" با أل ِ cl oP TN N
P cl 4.4 512
تم تحضير المركب الوسيط 5.12 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط 4 وبرومو ميثيل - بنزين .bromomethyl-benzene MS (ESI+): (M+H)+ 383 كروماتوجراف سائل عالى الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY 5 زمن الاحتجاز = 0.7 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 5.13 Cl 0 N— Br 0 نر .جل PN 7 N A N ) / / ay 2 © 0 | 45 5.13 تم تحضير المركب الوسيط 5.13 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط و1- برومو ميثيل -4- كلورو - بنزين .bromomethyl-4—chloro-benzene-1 MS (ESl+): (M+H)+ 403 0 كروماتوجراف سائل عالى الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.74 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 5.14
— 8 4 — 0 HN N = 3 Q = ب م خخ ملر) 1 ا | 2 Ww / 0 ل Cl A ل A 0 4.6 5.14 تم تحضير المركب الوسيط 5.14 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط 6 ويرومو ميثيل - بنزين .bromomethyl-benzene MS (ESI+): (M+H)+ 0 كروماتوجراف سائل Je الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.84 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 5.15 Br F 0 H 0 HN N N A | ) + + HN 2 امخض X A PN " 5.15 4.7 تم تحضير المركب الوسيط 5.15 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط 0 4.7 و1- برومو ميثيل -4- فلورو - بنزين .bromomethyl-4—fluoro—-benzene-1 MS (ESI+): (M+H)+ 303 كروماتوجراف سائل عالى الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.48 دقيقة؛ الطريقة ز
— 9 4 — المركب الوسيط 5.16 Chiral ب N HO — N ههج + HN 0 لا N_ ge مارب Br NS N رضن لي HO OH 5 16 إلى خليط من 2- أمينو «S4 (R3 «(2R)-9- 5 ا 4- داي هيدروكسي -5-هيدروكسي ميثيل - تتراهيدرو - فيوران -2-يل)-1؛ 9- داي هيدرو - بيورين -6- أون amino-9--2 ((2R,3R,48,5R)-3,4-dihydroxy-5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-2-yl)- 5
aa 50.0) 1,9-dihydro-purin-6-one 177 مللي مول) في gh ميثيل سلفوكسيد
dla) cas (Je 133) (DMSO) DIMETHYLSULFOXIDE برومو ميثيل - بنزين
bromomethyl-benzene )25.2 مل؛ 212 مللي مول) بالتقطير. تم تقليب الخليط الناتج لمدة
3 ساعات عند 50 درجة مثوية. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة محلول كلوريد 0 الهيدروجين (Hel) hydrogen chloride )4 مول/ لترء 102 مل؛ 406 (Ale مول) بالتقطير.
تم تقليب الخليط لمدة 5 ساعات عند 70 درجة مثوية؛ ثم عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم
ترشيح الراسب الذي تم الحصول عليه؛ غسله باستخدام ميثانول (Meoh) methanol بارد وتجفيفه
للحصول على المنتج.
MS (ESI+): (M+H)+ 242 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID عالى الأداء Jiu كروماتوجراف 5
:CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.28 دقيقة؛ الطريقة د
المركب الوسيط 5.17
— 0 5 — 0 H L003 N — / \ / HN / 7 سس + Br PN vo) N 0 ل d A 0 { 5.17 7.2 تم تحضير المركب الوسيط 5.17 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط 2 ويرومو ميثيل - بنزين .bromomethyl-benzene MS (ESI+): (M+H)+ 432 كروماتوجراف سائل Je الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.69 دقيقة؛ الطريقة ز المركب الوسيط 5.18 F 0 H 0 حر ب( NY / 7 ور -مو- .أ أ J 7“ 4 A A N N A 0 4 7.2 5.18 تم تحضير المركب الوسيط 5.18 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.1 باستخدام المركب الوسيط 00 7.2 و1- برومو ميثيل -4- فلورو - بنزين .bromomethyl-4—fluoro—-benzene—1 MS (ESI+): (M+H)+ 0
— 1 5 — كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.70 دقيقة»؛ الطريقة ز المركب الوسيط 6.1 F F : (mn ! ب TY 5 “0 + 0 oN N 0 N 7 x N N PN N \ 7 0 Cl Br PR 0 6.1 5.1 إلى خليط من المركب الوسيط 5.1 )1.32 جم؛ 3.19 مللي مول) في iN ا١-داي ميثيل فورماميد (Je 40.0) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE تمت إضافة كربيونات البوتاسيوم ) K2CO3) POTASSIUM CARBONATE (0.882 جم 6.38 Ale مول) و2-(3- برومو - بروبوكسي)- تتراهيدرو - بيران (3—-bromo-propoxy)-tetrahydro—pyran-2 )0.809 (Ale 4.79 da مول) وتم تقليب الخليط عند 50 درجة مئوية طوال الليل. تم تبريد الخليط إلى 0 درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة المياه (H20) WATER واستخلاصه باستخدام إيثيل الأسيتات (EtOAc) Ethyl acetate تم Jue الطبقات العضوية الممزوجة باستخدام محلول كلوريد الصوديوم (aude (Nacl) Sodium chloride تجفيفهاء تركيزها في وسط مفرغ وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف للحصول على المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 557 5 كروماتوجراف سائل Je الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.78 دقيقة»؛ الطريقة د المركب الوسيط 6.2
F 0 oO J ; ب HN — + 0 oN N LI" LX N لا وحص N N رخص J F Br A F 6.2 57 تم تحضير المركب الوسيط 6.2 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 6.1 باستخدام المركب الوسيط 5.7 MS (ESI+): (M+H)+ 558 كروماتوجراف سائل عالى الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.81 (dass الطريقة ز المركب الوسيط 6.3 cl اح حنم A CL : A نح N "> "0 يه CL ب مكل ا ا م ب" 6.3 5.8 تم تحضير المركب الوسيط 6.3 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 5.8 باستخدام المركب الوسيط 0 5.7 MS (ESI+): (M+H)+ 573 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 1.04 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 6.4
_— 3 5 _— ريه 8 AN N N= هه 00 + N N= Br 0 0 TY ay رخص 0 YY ay °N N oN" ON N سح Le Lo 6.4 5.9 تم تحضير المركب الوسيط 6.4 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 6.1 باستخدام المركب الوسيط 5.9. MS (ESI+): (M+H)+ 539 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.78 دقيقة؛ الطريقة د المركب الوسيط 6.5 1 © 1 = ام خرص ا 0 + = wy F 00 Ng F LL LL لل NF 65 5.10 تم تحضير المركب الوسيط 6.5 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 6.1 باستخدام المركب الوسيط 0 5.10. MS (ESI+): (M+H)+ 0 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.81 دقيقة؛ الطريقة ز Sal الوسيط 6.6
له 8 To 290% N= 00 + اذا .م وخ No 0 ل Ay ً' ب 2 P 0 P 0 6.6 5.12 تم تحضير المركب الوسيط 6.6 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 6.1 باستخدام المركب الوسيط 5.12 MS (ESI+): (M+H)+ 5 كروماتوجراف سائل عالى HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ofl ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 1.26 دقيقة؛ الطريقة ج المركب الوسيط 6.7 cl cl HO a يف + AY N= 0 وح نوحص N= ",م A Ia ب A 0 | 0 6.7 5.13 تم تحضير المركب الوسيط 6.7 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 6.1 باستخدام المركب الوسيط 0 6.7. MS (ESI+): (M+H)+ 5 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.74 دقيقة؛ الطريقة د Sal الوسيط 6.8
of 8 wot +O Hondo = 4 ا 2 5 0 > TE Le Lo 6.8 5.14 تم تحضير المركب الوسيط 6.8 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 6.1 باستخدام المركب الوسيط 5.14 MS (ESI+): (M+H)+ 552 كروماتوجراف سائل عالى الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.80 دقيقة؛ الطريقة ز Sal الوسيط 6.9 F F nnd — ا A N 7+ AUN N TY ) 07 0 er 0 0 TY D 5 5 6.9 5.15 تم تحضير المركب الوسيط 6.9 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 6.1 باستخدام المركب الوسيط 0 5.15. MS (ESI+): (M+H)+ 446 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.70 دقيقة؛ الطريقة ز
— 5 6 — المركب الوسيط 6.10 نم 0 1( م 1
HN ١ + 00 — 0 YT 88 0707 er oP | 0 10.1 6.10 تم تحضير المركب الوسيط 6.10 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 6.1 باستخدام المركب الوسيط .10.1
MS (ESl+): (M+H)+ 428 5 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الذذاء زمن الاحتجاز = 0.97 دقيقة؛ الطريقة و :CHROMATOGRAPHY 6.11 المركب الوسيط
F F
لتحملا — لا ١ انا
N 7+ N
LS ete 7 امخرصخيض “I “I 6.11 515 تم تحضير المركب الوسيط 6.11 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 6.1 باستخدام المركب الوسيط 5.. MS (ESI+): (M+H)+ 446
كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.70 دقيقة؛ الطريقة J المركب الوسيط 7.1 F F (Jn NY N/T 0 0 (mn Lo 7 1177 N —N\ + _ 0 N 0 07 Ho 2 1 1 ض 2 4 "م 71 6.1 إلى خليط من المركب الوسيط 6.1 )1.48 con 2.66 مللي مول) وسيكلو بروبيل - ميثانول A 63.1 «Js 5.00) cyclopropyl-methanol مول) تمت إضافة صوديوم هيدريد (NaH) sodium hydride )55 96 0.232 جم؛ 5.32 مللي مول). تم تقليب الخليط 4 ساعات عند 0 درجة مئوية. تمت إضافة المياه (do 100( (H20) WATER ومحلول كلوريد الأمونيوم (NH4Cl) Ammonium chloride )27 96؛ 50 مل) وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام did 0 الأسيتات (EtOAc) Ethyl acetate .23 غسل الطبقات العضوية الممزوجة باستخدام محلول كلوريد الصوديوم (Nacl) Sodium chloride مشبع )50 «(Je تجفيفها؛ تركيزها في وسط مفرغ وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف للحصول على المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 3 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY 5 زمن الاحتجاز = 0.87 4283 الطريقة د المركب الوسيط 7.2
— 8 5 — 0 H 0 لهل ] "7 = 5 7-١ 7 Py N N جه للب" + 7 | A N 0 0 A 0 A J 4.1 7.2 إلى خليط من المركب الوسيط 4.1 )1.36 con 4.43 مللي (Use في سيكلو بروبيل - ميثائول A 49.4 «Js 4.00) cyclopropyl-methanol مول) تمت إضافة صوديوم هيدريد (NaH) sodium hydride )60 %« 0.621 جم؛ 15.5 مللي مول) على أجزاء تحت حمام ثلج مبرد. تم تقليب الخليط عند 120 درجة مئوية لمدة 8 ساعات وطوال الليل عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة المياه (H20) WATER وايثر بترولي PE ( PETROLEUM ETHER )وتم فصل الطبقات. تم ضبط الرقم الهيدروجيني للطبقة المائية إلى الرقم الهيدروجيني -5-4 بواسطة إضافة حمض أسيتيك HOAC) acetic acid ). تم تقليب الخليط طوال الليل» ترشيحه وتجفيف الراسب الذي تم الحصول عليه لإعطاء المنتج . MS (ESl+): (M+H)+ 342. 0 كروماتوجراف سائل عالى الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.88 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 7.3 F F SU HO © SY 0 F أ CL I 2 << ~~ * بلا خرص 0 AJ X ; AF 73 6.2
— 5 9 —
إلى خليط من المركب الوسيط 6.2 )362 cane 0.487 مللي مول) في دايوكسان dioxane
(Je 3.00) تمت إضافة سيكلو بروييل - ميثانول cyclopropyl-methanol )39.5 ميكرولترء
7 ملي مول) وبوتاسيوم 2- ميثيل - برويان -2- أولات potassium 2-methyl-
010080-2-018 )54.7 مجم 0.487 Ak مول). تم تقليب الخليط لمدة 2 ساعات عند 40
5 درجة مثوية. تم ترشيح الخليط وتنقيته بواسطة كروماتوجراف للحصول على المنتج.
MS (ESI+): (M+H)+ 610
( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالى الأداء
:CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة؛ الطريقة ز
المركب الوسيط 7.4
N=N cl
N=N ام C1 0 Ng © 0 Lr OH oN Y ١ حر ~~ PY = 1 با مكل ب م م Ls al 74 J
63 10
تم تحضير المركب الوسيط 7.4 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 7.1 باستخدام المركب الوسيط
6.3
MS (ESI+): (M+H)+ 609
كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY 5 زمن الاحتجاز = 1.17 دقيقة؛ الطريقة و
المركب الوسيط 7.5
OJ) CL 0 0” NNN N N= A ay, — اغب" + = No NN N AJ 2058 a J 1 ° 75 6.4 تم تحضير المركب الوسيط 7.5 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 7.1 باستخدام المركب الوسيط 6.4. MS (ESI+): (M+H)+ 575 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.84 دقيقة؛ الطريقة د المركب الوسيط 7.6 © 5 AN N — 0 بجوو مه م Qn dd NTN N و عر \ | A x N N PY 0 0 4 76 85 تم تحضير المركب الوسيط 7.6 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 7.3 باستخدام المركب الوسيط 6.5. MS (ESI+): (M+H)+ 2 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 7.8
-6 1 —
LJ)
St 0 OH o 0" N 7
NONI NAN N= + — A 25 7 7 0 كر" ١ N
A N \ 7 Pp 0
Pp cl 0 7.8 6.6 تم تحضير المركب الوسيط 7.8 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 7.3 باستخدام المركب الوسيط .6.6
MS (ESI+): (M+H)+ 562 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالى الأذاء 5 زمن الاحتجاز = 0.79 دقيقة؛ الطريقة ز :CHROMATOGRAPHY 7.9 المركب الوسيط cl cl
Q (LJ 0 AN N N=
OL pol — YY 0 صصص N 0 A ب A بأ | J 0 N N N 0 7.9 67 تم تحضير المركب الوسيط 7.9 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 7.1 باستخدام المركب الوسيط .6.7 0
MS (ESI+): (M+H)+ 582 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالى الأذاء زمن الاحتجاز = 0.81 دقيقة؛ الطريقة د :CHROMATOGRAPHY 7.10 المركب الوسيط
-2 6 — ا 2 AN N= 0 (mn, N/T + NY — 7 TY ava PWN) بخ فال Sera ~ 0 0 7.10 6.8 تم تحضير المركب الوسيط 7.10 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 7.1 باستخدام المركب الوسيط 6.8. MS (ESI+): (M+H)+ 588 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.93 دقيقة؛ الطريقة ز المركب الوسيط 7.11 F F = JX مم 27 Lr + 7 0 SN Br N 7.11 تم إجراء التفاعل تحت جو من الأرجون 809017. تم تقليب خليط من راسيمي -2-(داي-- بيوتيل 0 فوسفينو)-1»؛ 1 -بينافثيل rac—2-(di-t-butylphosphino)-1,1’-binaphtyl )210 مجم Ak 0.526 مول) وأسيتات بالاديوم palladium(ll) acetate )11( )118 مجم 0.526 مللي مول) لمدة 5 دقائق. تمت إضافة 6- برومو -3- فلورو -2- ميثيل - بيريدين bromo—3--6 aa 1.00) fluoro-2-methyl-pyridine 5.26 مللي_مول)؛ سيكلو بروييل - ميثانول sls Sue 820) cyclopropyl-methanol ¢ 10.5 مللي مول) وكربونات كالسيوم (Ca2C03) Calcium carbonate 15 )1.72 جم؛ 5.26 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة 428545 عند 140 درجة مئوية في فرن ميكروويف. تم ترشيح الخليط وتركيزه. تمت إضافة داي كلورو ميثان (DCM)
— 6 3 —
DICHLOROMETHANE والمياه (H20) WATER وتم فصل الطبقات. تم تركيز الطبقة
العضوية وتثقيتها بواسطة كروماتوجراف للحصول على المنتج .
MS (ESI+): (M+H)+ 182
( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالى الأداء
:CHROMATOGRAPHY 5 زمن الاحتجاز = 0.98 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 7.12 Br F N B F ١ | 0 — مب + 7 HO N 7.12
تم تقليب خليط من 3- برومو -5- فلورو - بيريدين -2- أول )500 مجم؛ 2.60 مللي مول)؛
سيكلو Jugs - ميثانول cyclopropyl-methanol )505 ميكرولتر» 5.21 مللي مول) وكربونات 0 الفضة Ag2CO3) Silver carbonate ( (862 مجم؛ 3.13 Ae مول) في -١ هكسان )20.0
(de لمدة 10 دقيقة عند 400 وات في فرن ميكروويف. تم فصل الخليط بالترشيح؛ غسله باستخدام
. هكسان وتركيزه للحصول على المنتج -Nn
MS (ESI+): (M+H)+ 247
كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY 5 زمن الاحتجاز = 1.04 دقيقة؛ الطريقة و
المركب الوسيط 7.13
١ 12 = oN SN 07 ON جه F "OH 0 وح (CL Nigel ava 7.13 إلى خليط من ((51)-2؛ 2- داي فلورو - سيكلو بروبيل)- ميثانول (تم تحضيره وفقًا ل الطلب الدولى 2016/041845) تمت إضافة )298 مجم 0.76 مول) فى تترا هيدروفيوران : مجم ي مول) في (Je 2.50) THF) TETRAHYDROFURAN صوديوم فيدريد (NaH) sodium hydride )150 مجم؛ 3.76 مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة 15 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ بعد ذلك تمت إضافة 2- كلورو -3- gag = بيريدين (600 (Ale 2.51 cane مول). تم تقليب الخليط طوال الليل عند 50 درجة مثوية وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة المياه (H20) WATER وتم استخلاص الخليط باستخدام إيثيل الأسيتات (EtOAC) Ethyl acetate تم تجفيف الطبقات العضوية الممزوجة؛ تركيزها في وسط مفرغ وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف للحصول على 0 المنتج MS (ESI+): (M+H)+ 312 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.97 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 7.14 ١ )1 o Ny بان ١ >< F F 7.14
— 5 6 — تم تحضير المركب الوسيط 7.14 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 3 باستخدام )) «2-(R1 2- داي فلورو - سيكلو بروبيل)- ميثانول (تم تحضيره Gag ل الطلب الدولي 1845 2016/04( . MS (ESI+): (M+H)+ 312 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY 5 زمن الاحتجاز = 0.97 دقيقة الطريقة و المركب الوسيط 7.15 F F ليب _ م“ A N = خا اب oN" N — + 0” © TY >) 0 ay F oN TN N | 2 N PY 0 سرح 07 al با A F 7.15 61 إلى خليط من )2 2- داي فلورو - سيكلو بروييل)- ميثانول )(17 1 مجم؛ 1.08 مللي مول) في «N لا١-داي ميئيل فورماميه (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE (00. 1 مل) تمت 0 إضافة المركب الوسيط 6.1 (300 مجم؛ 0.540 مللي مول) ٠ تم تقليب الخليط 1 ساعات عند 50 درجة مثوية. تمت إضافة المياه (H20) WATER وداي كلورو ميثان (DCM) «DICHLOROMETHANE تم فصل الطبقات وتم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها فى وسط مفرغ للحصول على المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 629 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.85 دقيقة الطريقة زْ المركب الوسيط 8.1
— 6 6 — ~F Br Bra _~_F
LX voi — KX حي 0 N NX 7r val 0 N 7.11 8.1 تمت إضافة 1- برومو - بيروليدين -2؛ 5- دايون (633 مجم؛ 3.6 مللي مول) إلى المركب الوسيط 7.11 )537 cane 2.96 مللي مول) في لا ل١-داي ميثيل فورماميد (DMF) N,N- DIMETHYLFORMAMIDE )5.00 مل). تم تقليب الخليط لمدة 2 ساعات عند 60 درجة 5 مثوية. تمت إضافة محلول ثيوكبريتات الصوديوم )10 %( وداي كلورو ميثان (DCM) DICHLOROMETHANE وتم فصل الطبقات. تم تجفيف الطبقة العضوية؛ SH في وسط مفرخ وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف للحصول على المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 261 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY 0 زمن الاحتجاز = 1.15 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 9.1 1 + 0 1 + HN ©. ان ا ا . 2 2 وبي N Py N 5.16 9.1 إلى خليط من المركب الوسيط 5.16 (5.76 جم؛ 23.9 (Ae مول) في حمض أسيتيك (HOAC) (Js 80.0) acetic acid والمياه WATER (120)؛ تمت إضافة محلول من نتريت الصوديوم NaNO2) Sodium nitrite 5 ) )3.30 جم 47.8 مللي مول) في المياه (H20) WATER بالتقطير عند 50 درجة متوية. تم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة عند 50 درجة مثوية. تمت إضافة مكافئ آخر ل نتريت الصوديوم NaNO2) Sodium nitrite ) (1 مكافئ) في المياه (H20) WATER بالتقطير. تم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة عند 50 درجة مئوية وتبريده إلى درجة حرارة
الغرفة. تم فصل الراسب الناتج madly غسله باستخدام المياه ((H20) WATER تعليقه في المياه (H20) WATER/ACN وتجفيفه بالتجميد لإعطاء المنتج.
MS (ESI+): (M+H)+ 243.1 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالى الأداء j زمن الاحتجاز = 0.37 دقيقة؛ الطريقة :CHROMATOGRAPHY 5 10.1 المركب الوسيط نل نم 0 ١
HN N
HN N + PR wy 2
AA oP مج N PY
H
9.1 10.1 تم تسخين خليط من المركب الوسيط 9.1 (2.64 جم؛ 10.9 مللي مول) في لاا ل١-داي ميثيل فورماميد (de 45.0) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE إلى 50 درجة مثئوية؛ بعد 0 ذلك تمت إضافة صوديوم هيدريد (NaH) sodium hydride )476 مجم؛ 10.9 Ae مول). تم تقليب الخليط لمدة ساعتين Cad ٠. إضافة 2- يودو - برويان )45 5 «J 54.5 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة 2 ساعات عند 80 درجة مثوية. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتنقيته بواسطة كروماتوجراف للحصول على المنتج.
MS (ESI+): (M+H)+ 285 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالى الأداء 5 :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.65 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 11.1
— 8 6 — Br.
F NN YX (nd Jr No 0 9 الي ل يرخص + NN N وحص أل ل A 0 ov A A A Ly 1.1 81 6.10 تم تقليب خليط من المركب الوسيط 8.1 (0. 61 مجم 0.234 مللي مول)؛ المركب الوسيط 6.10 )100 مجم؛ 0.4 مللي مول)ء؛ يوديد نحاس )1( (134 مجم؛ 0.703 مللي مول)ء؛ أسيتات بالاديوم )10.5 «pase 0.047 مللي مول)ء؛ تراي سيكلو هيدروكسي فوسفين )26.3 مجم»؛ 0.094 مللي مول) وكريونات البوتاسيوم K2CO3) POTASSIUM CARBONATE ( )64.8 مجم؛ 0.469 مللي مول) في تترا هيدروفيوران THF) TETRAHYDROFURAN ( (207 ميكرولتر) «Ng لا١-داي ميقيل فورماميه (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE )438 ميكرولتر) عند 130 درجة مثوية طوال الليل. تمت إضافة ميثانول methanol (01600)؛ تم ترشيح الخليط (lll تركيزها في وسط مفرغ 0 وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف للحصول على المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 7 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.96 دقيقة؛ الطريقة زْ المركب الوسيط 11.2 Br.
F Oy بلا ل م" لكرر__ة Vo 9 © يمي + رخص + oN ١ 0 Ay OH ب : ض Ay A A yg 2 7.12 6.10 تم تحضير المركب الوسيط 11.2 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 1 باستخدام المركب الوسيط 6.0 والمركب الوسيط 7.12.
— 9 6 — MS (ESI+): (M+H)+ 593 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة الطريقة )3 المركب الوسيط 11.3 rt Br.
XN F 0 OF 0 CL oN N N IY _ mn, N — ب قل جه J ) + + Cum o 0 7 N ل أ J A re 13 5 6.11 تم تحضير المركب الوسيط 11.3 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 11.1 باستخدام المركب الوسيط 1 والمركب الوسيط 7.12. MS (ESI+): (M+H)+ 1 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY 0 زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة الطريقة )3 المركب الوسيط 11.4 rr Br.
XN F 0 Lr [ 0 بير Qs, + 1X _ CL oN N صصص CL N J N 2 7 | لض و A A 11.4 > 69 تم تحضير المركب الوسيط 11.4 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 11.1 باستخدام المركب الوسيط 9 والمركب الوسيط 8.1. MS (ESI+): (M+H)+ 625 15
— 0 7- كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.96 دقيقة؛ الطريقة ز المركب الوسيط 11.5 © 0 NTN N= يبدل ب 1 CL AN I N+ I) qe N A 0 1 0 ”0 0 7 11.5 610 تم إجراء التفاعل تحت جو من الأرجون 809007. تم تقليب خليط من المركب الوسيط 6.10 )200 مجم؛ 0.469 مللي مول) 6 2- سيكلو بروبيل oS gine -3- يودو — بيريدين )258 مجم؛ 0.938 مللي مول)ء؛ يوديد نحاس ( )268 مجم؛ 1.1 مللي مول)ء؛ أسيتات بالاديوم )1 .21 مجم؛ 0.094 مللي مول)ء تراي فينيل فوسفين )49.2 مجم؛ 0.188 lle مول) وكربونات البوتاسيوم (2003») ) Ak 0.938 axe 130) POTASSIUM CARBONATE مول) في تترا هيدروفيوران ) «N 5 (ds 6.02) THF) TETRAHYDROFURAN 0 ل١-داي ميثيل فورماميد (DMF) N,N= (de 3.05) DIMETHYLFORMAMIDE عند 180 درجة متئوية لمدة 3 ساعات 5 44 دقيقة في ميكروويف. تم فصل الخليط بالترشيح وتنقيته بواسطة كروماتوجراف لإعطاء المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 574.3 كروماتوجراف سائل Sle الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY 5 زمن الاحتجاز = 1.21 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 11.6
— 1 7- Chiral 5 Chiral 0 = بال ميل 1 ( 7 CL ON A | Ia ع NTN N+ 0 0 A | 2 7” 5 0 سا N A كل 07 A 9 F 11.6 7.13 6.10 تم إجراء Je lil تحت جو من الأرجون .argON تم تقليب خليط من المركب الوسيط 6.10 )200 مجم؛ 0.469 مللي مول)؛ المركب الوسيط 7.13 )201 cane 0.647 مللي مول)؛ يوديد نحاس 0 )268 مجم؛ 1.41 مللي مول)؛ أسيتات بالاديوم (1. 21 مجم؛ 0.094 مللي مول)ء؛ تراي سيكلو هيدروكسي فوسفين )52.6 le 0.188 cone مول) وكربونات البوتاسيوم (20603» ) cane 260) POTASSIUM CARBONATE 1.88 مللي (se في تترا هيدروفيوران (THF) TETRAHYDROFURAN )469 ميكرولتر) Ny ل١-داي ميثيل فورماميد (DMF) N,N= DIMETHYLFORMAMIDE )938 ميكرولتر) عند 130 درجة مئوية لمدة 12 ساعة. تمت dil) محلول الأمونيا (NH3) AMMONIA مخفف واستخلاصه ثلاث مرات باستخدام إيثيل 0 الأسيتات Ethyl acetate (10/0). تم تجفيف الطبقات العضوية وتركيزها في وسط مفرغ لإعطاء المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 610 كروماتوجراف سائل عالى الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 1.16 دقيقة؛ الطريقة و 5 المركب الوسيط 11.7 Chiral Chiral 0 2 [ (X (Ann 7 لم 1 © ONIN NAN “1 — A 1) 0 SN يرخص + ] a1 NTN A 0 ِب X N 0 7.14 6.10
-2 7- تم تحضير المركب الوسيط 11.7 بطريقة مماثلة للمركب الوسيط 11.6 باستخدام المركب الوسيط 0 والمركب الوسيط 7.14. MS (ESI+): (M+H)+ 610.8 كروماتوجراف سائل عالى الأذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY 5 زمن الاحتجاز = 1.15 دقيقة؛ الطريقة و المركب الوسيط 12.1 F F AD 8 4 \ 7 رض أ" \ 7 PN ل ل م .1 F 12.1 F 7.15 إلى خليط من المركب الوسيط 7.15 )338 مجم؛ 0.539 مللي (Use في ميثانول (meoh) (Je 3.00( methanol تمت إضافة مونوهيدرات لحمض تولوين -4- سلفونيك )512 مجم؛ 0 2.69 مللي مول). تم تقليب الخليط عند ga dap الغرفة لمدة 1 ساعة وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف للحصول على المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 5 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.71 دقيقة؛ الطريقة ز المركب الوسيط 13.1
— 3 7- 1 Chiral 05-0 OH OH 0 A %s - + سل OH ل 0 0 131 إلى خليط من (3)- بيوتان -1؛ 3- ديول (500 مجم؛ 5.55 مللي مول) في داي كلورو ميثان (DCM) DICHLOROMETHANE (16.3 مل) تمت إضافة تراي Jal أمين TEA) ( TRIETHYLAMINE )9 1 مل» 22.7 مللى مول) ٠ تم تبريد الخليط باستخدام حمام ol كلوريد 4- ميقل - بنزين سلفونيل )6 1.1 جم؛ 6.10 مللي مول) تمت إضافة وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة محلول كلوريد الأمونيوم (NH4Cl) Ammonium chloride مشبع وداي كلورو ميثان (DCM) DICHLOROMETHANE وتم فصل الطبقات ٠ تم استخلاص الطبقة المائية مرتين باستخدام داي كلورو ميثان ٠ (DCM) DICHLOROMETHANE تم غسل الطبقات العضوية الممزوجة باستخدام المياه (H20) WATER ¢ تركيزها في وسط مفرغ وتنقيتها بواسطة 0 كروماتوجراف للحصول على المنتج . MS (ESI+): (M+H)+ 245 كروماتوجراف سائل عالى الذذاء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.68 دقيقة؛ الطريقة و الأمثلة 5 المثال 1
-7 4-
F
F
0
HOT N = 2 | ضر + 4 oN” N N 2 J 1 (Je 1.00) ACN في (Use إلى خليط من المركب الوسيط 5.2 )80.0 مجم؛ 0.171 مللي - مجم 0.257 مللي مول). بعد ذلك تمت إضافة 3- برومو 54.5( K3PO4 تمت إضافة 3 برويان -1- أول )29.7 مجم؛ 0.214 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند 90 درجة مئوية لمدة ساعات و15 دقيقة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتنقيته بواسطة كروماتوجراف للحصول 5 على المنتج.
MS (ESI+): (M+H)+ 526 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأذاء زمن الاحتجاز = 0.74 دقيقة؛ الطريقة ز :CHROMATOGRAPHY
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.34 (dd, J=1.89, 4.93 Hz, 1H), 7.84 0 (dd, J=1.89, 7.45 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 6.61-6.66 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.11 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.18 Hz, 1H), 4.13 (d, J=7.07
Hz, 2H), 3.90-3.96 (m, 2H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.52-2.54 (m, 1H), 1.66- 1.74 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.11-1.21 (m, 1H), 0.45-0.52 (m, 2H), 0.25-0.30 (m, 2H). 5 2 المثال
-7 5-
F ro — oP 5 ل - .5.3 تم تحضير المثال 2 بطريقة مماثلة للمثال 1 باستخدام المركب الوسيط
MS (ESI+): (M+H)+ 558 زمن الاحتجاز = 0.79 دقيقة»؛ الطريقة ز 11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.33 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, 5
J=2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.08-7.16 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 5.11 (sept, J=6.9 Hz, 1H), 4.42 (br 5, 1H), 4.09 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.18 (br 5, 1H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.08-1.20 (m, 1H), 0.44-0.51 (m, 2H), 0.23~ 0.28 (m, 2H). 0 3 المتال F Or 0 oN — oP لا Ae 3 Jd .5.4 تم تحضير المثال 3 بطريقة مماثلة للمثال 1 باستخدام المركب الوسيط
MS (ESI+): (M+H)+ 526
-7 6- ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID الأداء Sle كروماتوجراف سائل زمن الاحتجاز = 0.74 دقيقة؛ الطريقة ز CHROMATOGRAPHY 1H NMR (DMSO-d6) 6 8.35 (dd, J=2.0, 5.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=2.0, 3
Hz, 1H), 7.28 (td, J=8.5, 10.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=4.9, 7.5 Hz, 1H), 6.95- 7.02 (m, 1H), 6.73 (ddd, J=1.9, 4.1, 6.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.10 (spt, 5
J=6.9 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.13-1.23 (m, 1H), 0.44-0.53 (m, 2H), 0.27-0.34 (m, 2H). 4 المثال o له HO” "nN N —
A مال 4 0“ كي ١ N
Ae 4 Jd 10 5.5 تم تحضير المثال 4 بطريقة مماثلة للمثال 1 باستخدام المركب الوسيط
MS (ESI+): (M+H)+ 4 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID الأداء Sle كروماتوجراف سائل زمن الاحتجاز = 0.76 دقيقة؛ الطريقة ز :CHROMATOGRAPHY 1H NMR (DMSO-d6) 6 8.35 (dd, J=1.9, 5.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.9, 7.4 5
Hz, 1H), 7.10 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, J=8.0 Hz, 2H), 6.75- 6.79 (m, J=8.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.19 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.45 (br d, J=3.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.17-1.28 (m, 1H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.29-0.37 (m, 2H). 0
Jud 0 0
Ho” "NN N — 2 | + 4 0 N N N ل . أ .5.6 تم تحضير المثال 5 بطريقة مماثلة للمثال 1 باستخدام المركب الوسيط
MS (ESI+): (M+H)+ 524 زمن الاحتجاز = 0.77 دقيقة؛ الطريقة ز 5 1H NMR (DMSO-d6) 6 8.34 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 7.3
Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=5.0, 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d,
J=8.6 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 2H), 1.67- 1.80 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.14-1.24 (m, 1H), 0.45-0.54 (m, 0 2H), 0.25-0.35 (m, 2H). 6 المثال F 7 )
HO” "nN N — 100 0 N N N
AN J
6
_— 8 7- إلى خليط من المركب الوسيط 7.1 )58.0 مجم؛ 0.10 مللي مول) في ميثانول (meoh) (Ue 2.0) methanol وتترا هيدروفيوران (Ja 4.0( ) THF) TETRAHYDROFURAN تمت إضافة حمض م- تولوين سلفونيك )0. 18 (ade 11 .0 مللي مول) . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تحويل الخليط للصورة القاعدية باستخدام 10114011 إلى الرقم الهيدروجيني 8؛ تركيزه في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة كروماتوجراف للحصول على المنتج. MS (ESI+): (M+H)+ 9 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.74 دقيقة؛ الطريقة د 1H NMR (DMSO-d6) 6 8.34 (dd, J=1.89, 4.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, Hz, 1H), 7.00-7.12 (m, 3H), 6.91-6.96 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.10 10 7.3 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.44 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.3 Hz, 2H), (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 3.91-3.97 Hz, 6H), 1.16-1.26 (m, 1H), 0.47-0.53 (m, 2H), 0.28-0.32 (m, 2H). المثال 7 F 1 كع رطيسم يل لض @ الل 00 4 , تم تحضير المثال 7 بطريقة مماثلة للمثال 6 باستخدام المركب الوسيط 7.3. MS (ESI+): (M+H)+ 526 كروماتوجراف سائل Je الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.77 دقيقة؛ الطريقة ز
-7 9- 1H NMR (DMSO-d6) 6 7.96 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.95-7.08 (m, 4H), 6.85 (dd, J=2.6, 8.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t,
J=5.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.02-1.29 (m, 3H), 0.46- 0.57 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H). 5 8 المتال N= Cl 7 لكل لا “Nr N —
ALL?
PN 9 . > تم تحضير المثال 8 بطريقة مماثلة للمثال 6 باستخدام المركب الوسيط 7.4.
MS (ESI+): (M+H)+ 5 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء 0 :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.95 دقيقة؛ الطريقة و 1H NMR (DMSO-d6) § 8.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.80 (td, J=2.4, 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.1 (dd, J=5.05, 7.33 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.11 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 1.64- 5 1.71 (m, 2H), 1.54 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12-1.22 (m, 1H), 0.45-0.53 (m, 2H), 0.26-0.32 (m, 2H). المثال 9
— 8 0- 0 ) ro N=— on ID
PN J
9 .7.5 تم تحضير المثال 9 بطريقة مماثلة للمثال 6 باستخدام المركب الوسيط
MS (ESI+): (M+H)+ 491 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء زمن الاحتجاز = 0.69 4283 الطريقة د :CHROMATOGRAPHY 5
IH NMR (DMSO-d6) 6 8.39 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 3H), 6.93-6.98 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 5.12 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 4.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 3.42- 3.48 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.54 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12-1.22 (m, 1H), 0.45-0.53 (m, 2H), 0.28-0.35 (m, 2H) 0 المثال 7 )
HO” "nN N — م1 0 °N N N
A J
10 .7.6 تم تحضير المثال 10 بطريقة مماثلة للمثال 6 باستخدام المركب الوسيط
MS (ESI+): (M+H)+ 508
— 8 1 — ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء زمن الاحتجاز = 0.76 دقيقة؛ الطريقة ز :CHROMATOGRAPHY
IH NMR (DMSO-d6) 6 7.96 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 3H), 6.89- 6.95 (m, 2H), 6.84 (dd, J=2.7, 8.1 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9
Hz, 1H), 4.43 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.90-3.97 (m, 5 2H), 3.33-3.47 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.13- 1.25 (m, 1H), 0.49-0.57 (m, 2H), 0.29-0.37 (m, 2H). 11 المثال 0 ١ ير ص كمي N N—
L042 0 N N N 2 J 11 .7.8 "تم تحضير المثال 11 بطريقة مماثلة للمثال 6 باستخدام المركب الوسيط 0
MS (ESI+): (M+H)+ 477.4 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء زمن الاحتجاز = 0.62 دقيقة؛ الطريقة ز :CHROMATOGRAPHY 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ة 8.40 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (d, 2-7
Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 6.91-6.97 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.44 (t, 5
J=5.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.07 (9, J=7.0 Hz, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 2H), 1.72 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.26 ) J=7.03
Hz, 3H), 1.10-1.20 (m, 1H), 0.44-0.54 (m, 2H), 0.29-0.36 (m, 2H).
— 8 2- 12 المثال Cl, 1 HO” "nN N N— 11 م 0 N N N 0 12 4 .7.9 تم تحضير المثال 12 بطريقة مماثلة للمثال 6 باستخدام المركب الوسيط
MS (ESI+): (M+H)+ 497 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء 5 زمن الاحتجاز = 0.65 دقيقة؛ الطريقة د :CHROMATOGRAPHY 1H NMR (DMSO-d6) 6 8.40 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J=6.97 Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 5H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 1H), 0.45-0.55 (m, 2H), 0.26-0.37 (m, 0 2H). 13 المثال 0 ١ اندو N = 2 | + 4 0 N N N
AL 4 13 4 .7.10 تم تحضير المثال 13 بطريقة مماثلة للمتال 6 باستخدام المركب الوسيط
— 8 3 —
MS (ESI+): (M+H)+ 504 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء زمن الاحتجاز = 0.80 دقيقة؛ الطريقة ز :CHROMATOGRAPHY 1H NMR (DMSO-d6) § 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=1.7, 7.5 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (spt, 5
J=6.9 Hz, 1H), 4.40 ) J=5.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.88-3.97 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.06-1.30 (m, 1H), 0.46-0.55 (m, 2H), 0.29-0.37 (m, 2H). 14 المثال 0 الم 0 F
HO” "nN N = 2 | + 4 صاصكو TN N مك ل 14 .11.4 تم تحضير المثال 14 بطريقة مماثلة للمثال 6 باستخدام المركب الوسيط
MS (ESI+): (M+H)+ 541 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء زمن الاحتجاز = 0.83 دقيقة؛ الطريقة ز :CHROMATOGRAPHY 5 1H NMR (DMSO-d6) § 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.96-7.09 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J=7.1
Hz, 2H), 3.90-3.96 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 2.43 (d, J=3.0 Hz, 3H),
— 8 4- 1.66-1.74 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, GH), 1.13-1.23 (m, 1H), 0.46-0.52 (m, 2H), 0.26-0.31 (m, 2H).
Jud 0 rg
HO” "nN N — 2 | + 4 0 N N N 2 yg 15 .11.1 تم تحضير المثال 15 بطريقة مماثلة للمثال 6 باستخدام المركب الوسيط 5
MS (ESI+): (M+H)+ 522/523 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأذاء زمن الاحتجاز = 0.83 دقيقة؛ الطريقة ز :CHROMATOGRAPHY 11 NMR (DMSO-d6) 6 7.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 6.90- 6.98 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.34-4.51 (m, 1H), 10 4.12 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 3.36-3.49 (m, 2H), 2.42 (d,
J=3.0 Hz, 3H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.14-1.28 (m, 1H), 0.48-0.53 (m, 2H), 0.27-0.33 (m, 2H). 16 Jud 0 يس HO” ي(- ص< N —_— 2 | + 4 oP Nn" N N 2 yg 16 15
—_ 8 5- تم تحضير المثال 16 بطريقة مماثلة للمثال 6 باستخدام المركب الوسيط 11.2 MS (ESI+): (M+H)+ 9 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.77 دقيقة»؛ الطريقة ز 1H NMR (DMSO-d6) § 8.35 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.8 (dd, J=3.0, 8.1 Hz, 5 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 6.92 (dd, J=2.1, 7.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.91- 3.97 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.13-1.24 (m, 1H), 0.46-0.53 (m, 2H), 0.26-0.34 (m, 2H). 17 المثال 0 ل 0 F
HOT" N N =
A | + 4 صررحكو TN N
A مخ 17 .11.3 تم تحضير المثال 17 بطريقة مماثلة للمثال 6 باستخدام المركب الوسيط
MS (ESI+): (M+H)+ 527 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء الطريقة ز (day 0.77 = زمن الاحتجاز :CHROMATOGRAPHY 5 1H NMR (DMSO-d6) 6 8.36 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=3.0, 8.1 Hz, 1H), 6.95-7.08 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t,
J=5.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.42-3.48
— 8 6- (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12-1.25 (m, 1H), 0.46-0.53 (m, 2H), 0.25-0.31 (m, 2H). 18 المثال 0 ١
HO” "Nn N — 2 | 2—\ 4 0? > nN N
A J
18 .11.5 تم تحضير المثال 18 بطريقة مماثلة للمثال 6 باستخدام المركب الوسيط 5
MS (ESI+): (M+H)+ 490.5 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء زمن الاحتجاز = 0.73 دقيقة؛ الطريقة د :CHROMATOGRAPHY 1H NMR (DMSO-d6) § 8.33 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 7.3
Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.09 (dd, J=4.9, 7.3 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 0 2H), 5.55 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.10 Hz, 2H), 3.94 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 3.45 (q, J=6.3 Hz, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12-1.27 (m, 1H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.31 (q, J=4.7 Hz, 2H). المثال 19
0 ١
HO” "Nn N — صرحصكو TN N
PN
BSN
F
19 F 11.6 تم تحضير المثال 19 بطريقة مماثلة للمثال 6 باستخدام المركب الوسيط
MS (ESI+): (M+H)+ 526 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء زمن الاحتجاز = 0.99 دقيقة؛ الطريقة و :CHROMATOGRAPHY 5 1H NMR (DMSO-d6) 6 8.36 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 4
Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 4H), 6.88 (dd, J=2.0, 7.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.25- 4.32 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.41-1.49 (m, 1H). 0 المثال 1 أن رودو N —
A |_ + + 0 N N N ~ جه 20 FF .11.7 تم تحضير المثال 20 بطريقة مماثلة للمثال 6 باستخدام المركب الوسيط
MS (ESI+): (M+H)+ 527
— 8 8 — ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء زمن الاحتجاز = 0.95 دقيقة؛ الطريقة و :CHROMATOGRAPHY 1H NMR (DMSO-d6) § 8.36 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 7.4
Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 4H), 6.88 (dd, J=2.0, 7.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.25- 5 4.32 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.41-1.49 (m, 1H). 21 المتال F 1 Ho” "SN N =
A | ضر + 0 كي N N 2 1
F
21 F 0.313 تم الحصول على المثال 21 بواسطة الفصل الكيرالي للمركب الوسيط 12.1 )170 مجم؛ 0 مللي مول) (الطريقة ه) وهو التصفية التتابعية للمتشاكل. تكون الكيمياء الفراغية المطلقة غير معروفة .22 وتم بشكل اختياري تعيينها. ويتم التعبير عن المتشاكل بواسطة المثال
MS :(+ا5ع) (M+H)+ 544 زمن الاحتجاز = 3.110 4383( الطريقة: ه 1H NMR (DMSO-d6) § 8.37 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9,7.4 5
Hz, 1H), 7.16 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.3 Hz, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.39-4.53 (m, 2H), 4.26- 4.33 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.30-1.60 (m, 1H).
-9 8 — المثال 22 F ) 1 HO” "nN N — N N كي 0 PN 0 > F F 22 تم الحصول على المثال 22 بواسطة الفصل الكيرالي للمركب الوسيط 12.1 )170 cane 0.313 مللي مول) (الطريقة ه) وهي التصفية التتابعية المتأخرة للمتشاكل. تكون الكيمياء الفراغية المطلقة غير معروفة وتم بشكل اختياري تعيينها. ويتم التعبير عن المتشاكل بواسطة Jl) 21.
MS (ESI+): (M+H)+ 4 زمن الاحتجاز = 3.467 (dads الطريقة ه 1H NMR (DMSO-d6) 6 8.37 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 7.4
Hz, 1H), 7.16 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.3 Hz, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.39-4.53 (m, 2H), 4.26- 0 4.33 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.30-1.60 (m, 1H). المثال 23
OH 0
And _ 4 لله 5
A J
23 إلى خليط من المركب الوسيط 5.17 )60.0 cane 0.139 مللي مول) في لا لا١-داي ميثيل فورماميد (Je 1.50) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE تمت إضافة كريونات البوتاسيوم K2CO3) POTASSIUM CARBONATE ) )38.0 مجم 0.278 مللي مول). بعد ذلك تمت إضافة المركب الوسيط 13.1 (37.0 (Ale 0.153 (p20 مول) المذاب في “NN داي ميثيل فورماميد (Je 1.50) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE وتم تقليب الخليط عند 110 درجة Liga لمدة 3 ساعات و20 دقيقة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة المياه (H20) WATER واستخلاصه مرتين باستخدام إيثيل الأسيتات (EtOAc) Ethyl acetate تم غسل الطبقات العضوية الممزوجة باستخدام المياه ((H20) WATER تجفيفهاء فصلها بالترشيح؛ تركيزها في وسط مفرغ وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف )4 .59 مجم؛ 85 %( . MS (ESI+): (M+H)+ 504 ( HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID كروماتوجراف سائل عالي الأداء :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.75 دقيقة؛ الطريقة ز 1H NMR (DMSO-d6) 6 8.33 (dd, J=2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=2.0, 7.4
Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.09 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 5 2H), 5.55 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.17-1.28 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.46-0.56 (m, 2H), 0.27-0.37 (m, 2H).
— 1 9- Jud 24 F OH 0 : / 7 N ل N وله PN © 4 24 إلى خليط من المركب الوسيط 5.18 )60.0 مجم 0.133 Ae مول) في لا لا١-داي dine فورماميد (Je 1.50) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE تمت إضافةكريونات البوتاسيوم K2CO3) POTASSIUM CARBONATE ( )37.0 مجم؛ 0.267 مللي مول). بعد ذلك تمت إضافة المركب الوسيط 13.1 )36.0 مجم؛ 0.147 (Ale مول) المذاب في “NN (ga ميثيل فورماميد (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE )1.50 مل) وتم تقليب الخليط عند 110 درجة Liga لمدة 3 ساعات و40 دقيقة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة المياه (H20) WATER واستخلاصه باستخدام إيثيل الأسيتات (EtOAc) Ethyl acetate 0 تم غسل الطبقات العضوية الممزوجة باستخدام المياه ((H20) WATER تجفيفهاء فصلها بالترشيح» تركيزها في وسط مفرغ وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف (58.7 مجم 84 96). MS (ESI+): (M+H)+ 522 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.76 دقيقة؛ الطريقة ز 1H NMR (DMSO-d6) 6 8.34 (dd, J=2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 7.4 5 Hz, 1H), 7.01-7.12 (m, 3H), 6.91-6.96 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.51
(d, J=6.9 Hz, 6H), 1.16-1.28 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.45-0.55 (m, 2H), 0.25-0.36 (m, 2H). المثال 25 Cl OH 0 _ ملسا / 4 SL) A J 25 إلى خليط من المركب الوسيط 5.6 )75.0 cane 0.161 مللي مول) في لا ل١-داي ميثيل فورماميد (Je 1.50) (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE تمت إضافة كريونات البوتاسيوم K2CO3) POTASSIUM CARBONATE ) )44.0 مجم؛ 0.322 مللي مول). بعد ذلك تمت إضافة المركب الوسيط 13.1 (43.0 مجم؛ 0.177 (Ae مول) المذاب في “NN داي ميثيل فورماميد (DMF) N,N-DIMETHYLFORMAMIDE )1.50 مل) وتم تقليب الخليط 0 عند 110 درجة Lge لمدة ساعتين و30 دقيقة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة المياه (H20) WATER واستخلاصه باستخدام إيثيل الأسيتات Ethyl acetate (0/06ا). تم غسل الطبقات العضوية الممزوجة باستخدام المياه ((H20) WATER تجفيفهاء فصلها بالترشيح؛ تركيزها في وسط مفرغ وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف )3 ٠ 60 مجم ¢ 70 %( . MS (ESI+): (M+H)+ 8 5 كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC ) HIGH PERFORMANCE LIQUID ( :CHROMATOGRAPHY زمن الاحتجاز = 0.80 دقيقة»؛ الطريقة ز IH NMR (DMSO-d6) 6 8.34 (dd, J=2.0, 4.94 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.11 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 6.90-6.94 7.4
(m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.97-4.06 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.61-3.70 (Mm, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.14-1.24 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.48-0.53 (m, 2H), 0.27-0.31 (m, 2H).
Claims (1)
- — 9 4 — Alaa) عناصر HE مركب مختار من المجموعة المكونة 1 F F 0 ير صم N —_— 0 كير ١ N A J F 0 rt HO” "nN N — A مال 4 0“ ا كيح N A J F Cr 0 HO” "Nn N — 2 | + # fo) N N N A J 1 ل HOTS N — 0 N N N AL 0° ‘ J 5Cl 1 oy _ يله N \ A J Ho” "TN N — L000) F 1 رحس A, وي A J Lore Q S oy — ALD A Jجد سل 0 J NN N == HO yr 4 : F 6 7 ل ب 0 4 صمي "Nn I ب" N= XID ض J 4 HO” NN N = TRIS ض 4"Sees 0 0 مم Ch 2 مخ IN I AJ d EES NS I A HO TC) EES HO” "ON N/T LG Set‘ 5— 9 8 — 1 ١ oy = ل لض A ed]F . F 0 لم م رضحم — 7ل A مك FF F 0 ١ رزو N © N — يبل الى Ae بك F F 1 ) HO” "> Y N — LH 1 مه 3 1 FOH 0 ) PWN N ©. N — LL A J F OH 0 : J~ oy — م Ae Ld Cl OH 0 : Ay N — BOE, A J لعنصر الحماية 1؛ وهو By المركب .2 5 F 0 Cr ’ ارضحم — AL A Jالمركب وفقًا لعنصر الحماية 1 وهو .3 F 0 oy — oA ra A J sas] لعنصر الحماية Bag المركب 4 1 (١ HO” يرن ص N ب بل Wa 0 -ير< 'N NAd . 4 5 لعنصر الحماية 1 وهو Bag المركب .5 0 ١ HO” يرخص N — 2 | + 4 0 N N N AM J لعنصر الحماية 1« وهو Lg المركب .6 10٠ نمم HO” يرا نص<+ N — رركو -١ N - يا : FF لعنصر الحماية 1 وهو by المركب 7 F 0 HON N= A | + 4 Ne N A EN < F F المركب وفقًا لعنصر الحماية 1 وهو 8 F 1 HOT NN N = 2 | حر + 4 0 N N N ل hE F F.1 لعنصر الحماية Gy ملح مقبول صيدلانيًا من المركب .90 1 . المركب Lag لأي من عناصر الحماية 1 -8 أو ملح مقبول صيدلانيًا CRN للاستخدام كدواء.medicament1. تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب وفقًا لأي من عناصر الحماية 8-1 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.2. تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب وفقًا لأي من عناصر الحماية 8-1 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه لعلاج dla نفسية psychiatric ؛ عصبية neurological أو ضمورية عصبية neurodegenerative condition ؛ حيث a) تثبيط نشاط قناة الكاتيون المحتملة للمستقبل (TRPCS) transient receptor potential cation channel Jai 0 ذا فائدة علاجية.3. التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 12( حيث يتم اختيار الحالة النفسية psychiatric « العصبية neurological أو الضمورية العصبية NeUrodegenerative من المجموعة المكوّنة من الأمراض المرتبطة بالتفاعلات العاطفية المضطرية diseases associated with dysregulated emotional processing 5 ¢ القلق والاضطرابات المتعلقة بالخوف anxiety and fear-related disorders ؛ اضطرايات الذاكرة memory disorders « الاضطرابات disorders associated with impaired impulse المرتبطة بضعف السيطرة على الانفعالات control والإدمان كما مرض الزهايمر addiction as well as Alzheimer's disease ؛ مرض باركنسون Parkinson's disease ¢ مرض هنتنجتون Huntington's disease « 0 التصلب الجانبي الضموري amyotrophic lateral sclerosis « واضطرابات الدماغ الأخرى الناجمة brain disorders caused عن الصدمات trauma أو الأضرار الأخرى والتى من بينها. Aging الشيخوخة4. التركيبة الصيدلانية Gy لعنصر الحماية 13؛ حيث يكون المرض المرتبط بمعالجة عاطفية 5 غير منظمة disease associated with dysregulated emotional processing هواضطراب الشخصية الحدية borderline personality disorder أو الاضطرابات LEY).depressive disorders5. التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 13( حيث يتم اختيار الحالة النفسية psychiatric « العصبية neurological أو الضمورية العصبية Neurodegenerative من المجموعة المكوّنة من الاكتئاب الشديد major depression » الاضطراب الاكتتابي الشديد major depressive disorder « الاكتئاب النفسي psychiatric depression « الاكتئاب al 38 ا واكتثاب ما بعد الولادة postpartum depression ؛ والاضطرابات ثنائية القطب bipolar.disorders 106. التركيبة الصيدلانية Bg لعنصر الحماية 13( حيث يتم اختيار القلق anxiety والاضطراب المتعلق بالخوف fear-related disorder من المجموعة المكوّنة من اضطراب الإجهاد التالي للرضح post-traumatic stress disorder « اضطراب الهلع panic disorder « رهاب الميادين agoraphobia ؛ الرهاب الاجتماعي social phobias « اضطراب القلق العام generalized anxiety disorder 5 ¢ اضطراب القلق الاجتماعي social anxiety disorder « اضطراب الوسواس القهري obsessive compulsive disorder ؛ وقلق الانفصال separation.anxiety7. التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 13 حيث يتم اختيار اضطراب الذاكرة memory disorder 0 من المجموعة المكوّنة من مرض الزهايمر Alzheimer's disease ؛ فقدان الذاكرة 8 +؛ فقدان القدرة على الكلام aphasia »؛ إصابة الدماغ brain injury ؛ ورم الدماغ brain tumor ؛ متلازمة التعب المزمن Chronic fatigue syndrome » مرض كروتزفيلد جاكوب ((Creutzfeldt-Jakob) Creutzfeldt-Jakob 6 فقدان الذاكرة الانفصالي dissociative amnesia ؛ فقدان الذاكرة الشرودي fugue amnesia ؛ مرض هنتنجتون (Huntington) Huntington's disease 5 اضطرابات التعلم learning disorders « اضطرابات النوم sleeping disorders ¢ اضطراب تعدد الشخصيات multiple personality post-traumatic stress disorder ما بعد الصدمة alga) اضطراب ¢ pain الألم « disorder stroke ؛ السكتة الدماغية sports injuries الإصابات الرياضية « schizophrenia الفصام « Wernicke—) Wernicke-Korsakoff syndrome ومتلازمة فرنيكه وكورساكوف + .(Korsakoffالحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17180721 | 2017-07-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA519410851B1 true SA519410851B1 (ar) | 2023-02-26 |
Family
ID=59325162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA519410851A SA519410851B1 (ar) | 2017-07-11 | 2019-12-18 | مشتقات زانثين بها استبدال جديدة |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10329292B2 (ar) |
| EP (1) | EP3652176B1 (ar) |
| JP (1) | JP7114702B2 (ar) |
| KR (1) | KR20200030048A (ar) |
| CN (1) | CN110997675B (ar) |
| AR (1) | AR112448A1 (ar) |
| AU (1) | AU2018299824B2 (ar) |
| BR (1) | BR112019025611A2 (ar) |
| CA (1) | CA3066922A1 (ar) |
| CL (1) | CL2020000056A1 (ar) |
| CO (1) | CO2019015102A2 (ar) |
| CY (1) | CY1125014T1 (ar) |
| DK (1) | DK3652176T3 (ar) |
| EA (1) | EA039526B1 (ar) |
| ES (1) | ES2903268T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20220029T1 (ar) |
| HU (1) | HUE057600T2 (ar) |
| IL (1) | IL271799B (ar) |
| LT (1) | LT3652176T (ar) |
| MX (1) | MX2020000402A (ar) |
| PH (1) | PH12020500079A1 (ar) |
| PL (1) | PL3652176T3 (ar) |
| PT (1) | PT3652176T (ar) |
| RS (1) | RS62826B1 (ar) |
| SA (1) | SA519410851B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201912168TA (ar) |
| SI (1) | SI3652176T1 (ar) |
| TW (1) | TWI801398B (ar) |
| UA (1) | UA124793C2 (ar) |
| WO (1) | WO2019011802A1 (ar) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2019396499A1 (en) * | 2018-12-12 | 2021-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted xanthine derivatives |
| WO2020120449A1 (en) * | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted xanthine derivatives |
| MX2022004049A (es) * | 2019-10-04 | 2022-07-11 | Goldfinch Bio Inc | Tratamiento basado en biomarcadores de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria y de la enfermedad renal diabetica. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY133479A (en) * | 2001-02-24 | 2007-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US6869947B2 (en) * | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
| AU2007274710A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-24 | Pfizer Products Inc. | Tartrate salt of (7S)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine |
| US9359359B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-06-07 | Hydra Biosciences, Inc. | Substituted xanthines and methods of use thereof |
| TWI676626B (zh) * | 2014-04-23 | 2019-11-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 抑制瞬時受體電位ａ１離子通道 |
| JP6667093B2 (ja) * | 2014-08-11 | 2020-03-18 | ハイドラ・バイオサイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＬＬＣ | ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体 |
| EP3180342B1 (en) * | 2014-08-11 | 2019-06-26 | Hydra Biosciences, Inc. | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives |
| JP6559228B2 (ja) | 2014-09-17 | 2019-08-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肥満症及び糖尿病の治療に有用なテトラヒドロイソキノリン誘導体及び医薬組成物 |
-
2018
- 2018-07-06 KR KR1020207000260A patent/KR20200030048A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-07-06 PL PL18735588T patent/PL3652176T3/pl unknown
- 2018-07-06 DK DK18735588.8T patent/DK3652176T3/da active
- 2018-07-06 HR HRP20220029TT patent/HRP20220029T1/hr unknown
- 2018-07-06 BR BR112019025611-3A patent/BR112019025611A2/pt unknown
- 2018-07-06 AU AU2018299824A patent/AU2018299824B2/en active Active
- 2018-07-06 UA UAA202000735A patent/UA124793C2/uk unknown
- 2018-07-06 IL IL271799A patent/IL271799B/en unknown
- 2018-07-06 PT PT187355888T patent/PT3652176T/pt unknown
- 2018-07-06 CN CN201880045961.0A patent/CN110997675B/zh active Active
- 2018-07-06 JP JP2020523041A patent/JP7114702B2/ja active Active
- 2018-07-06 EP EP18735588.8A patent/EP3652176B1/en active Active
- 2018-07-06 LT LTEPPCT/EP2018/068366T patent/LT3652176T/lt unknown
- 2018-07-06 HU HUE18735588A patent/HUE057600T2/hu unknown
- 2018-07-06 CA CA3066922A patent/CA3066922A1/en active Pending
- 2018-07-06 RS RS20211577A patent/RS62826B1/sr unknown
- 2018-07-06 SG SG11201912168TA patent/SG11201912168TA/en unknown
- 2018-07-06 WO PCT/EP2018/068366 patent/WO2019011802A1/en unknown
- 2018-07-06 MX MX2020000402A patent/MX2020000402A/es unknown
- 2018-07-06 ES ES18735588T patent/ES2903268T3/es active Active
- 2018-07-06 EA EA202090270A patent/EA039526B1/ru unknown
- 2018-07-06 SI SI201830519T patent/SI3652176T1/sl unknown
- 2018-07-10 US US16/031,399 patent/US10329292B2/en active Active
- 2018-07-10 TW TW107123858A patent/TWI801398B/zh active
- 2018-07-11 AR ARP180101931 patent/AR112448A1/es unknown
-
2019
- 2019-12-18 SA SA519410851A patent/SA519410851B1/ar unknown
- 2019-12-30 CO CONC2019/0015102A patent/CO2019015102A2/es unknown
-
2020
- 2020-01-08 CL CL2020000056A patent/CL2020000056A1/es unknown
- 2020-01-10 PH PH12020500079A patent/PH12020500079A1/en unknown
-
2022
- 2022-01-12 CY CY20221100028T patent/CY1125014T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA519410851B1 (ar) | مشتقات زانثين بها استبدال جديدة | |
| KR101443003B1 (ko) | 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 ｎ-ａｃｈｒ의 콜린성 리간드로서의 (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1ｈ-인돌-5-일)-헤테로아릴]-아민 | |
| KR20090004950A (ko) | 효소 억제제 | |
| MX2014003800A (es) | Derivado de pirazoloquinolina. | |
| RU2655172C2 (ru) | Пиридинилпиразолохинолиновые соединения | |
| UA80184C2 (en) | Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| EA029827B1 (ru) | Производные бензимидазола и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний | |
| KR101905295B1 (ko) | 나프티리딘디온 유도체 | |
| KR20100087172A (ko) | 질환의 치료에 유용한, 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 (１,４-디아자-바이시클로[３.２.２]논-６-엔-４-일)-헤테로시클릴-메타논 리간드 | |
| CN110869371B (zh) | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 | |
| EP3894410B1 (en) | Substituted xanthine derivatives | |
| CN109890823A (zh) | 稠合氮杂环化合物及其作为ampa受体调节剂的用途 | |
| TW202227458A (zh) | 含有稠合三環的化合物及其醫藥用途 | |
| JP7408662B2 (ja) | 置換キサンタン誘導体 | |
| US20240174652A1 (en) | Novel dioxane derivatives | |
| JP2021522290A (ja) | １−イミダゾチアジアゾロ−２ｈ−ピロール−５−オン誘導体 | |
| EA046212B1 (ru) | Азепановые ингибиторы взаимодействия менин–mll |