TWI801398B

TWI801398B - 新穎之經取代黃嘌呤素衍生物

Info

Publication number: TWI801398B
Application number: TW107123858A
Authority: TW
Inventors: 凱傑拉齊; 克里斯丁艾克梅爾; 艾金索爾; 史蒂芬賈斯特; 柏特蘭德謝納爾
Original assignee: 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司; 美商海卓勒生物科學有限責任公司
Priority date: 2017-07-11
Filing date: 2018-07-10
Publication date: 2023-05-11
Also published as: CN110997675A; BR112019025611A2; SA519410851B1; CL2020000056A1; AU2018299824A1; HUE057600T2; EA202090270A1; DK3652176T3; ES2903268T3; HRP20220029T1; LT3652176T; MX2020000402A; US20190016722A1; JP2020526591A; CO2019015102A2; EA039526B1; US10329292B2; KR20200030048A; PH12020500079A1; CA3066922A1

Abstract

本發明係關於經取代黃嘌呤素衍生物，含有其之醫藥組合物及其於治療中之用途，特定言之於與含有離子通道之TRPC5相關聯之病症之治療中之用途。

Description

新穎之經取代黃嘌呤素衍生物

本發明係關於經取代黃嘌呤素衍生物，含有其之醫藥組合物及其於治療中之用途，特定言之於與含有離子通道之TRPC5相關聯之病症之治療或預防中之用途。

存在各種離子通道蛋白以介導跨細胞膜之離子通量。離子通道蛋白之適當表現及功能對維持細胞功能及細胞內通訊而言至關重要。許多疾病係膜電位之誤調或異常鈣處理之結果。鑒於離子通道在細胞中調節膜電位及離子通量之主要重要性，可促進或抑制特定離子通道之藥劑之識別作為研究工具及作為可能之治療劑而頗受關注。

陽離子通道(諸如瞬時受體電位(TRP)陽離子通道子家族C，成員5 (TRPC5))調節跨細胞膜之鈣離子及鈉離子之通量。鈉及鈣通量導致細胞之去極化。此增加電壓門控型離子通道將達成活化所需之臨限值之可能性。因此，非選擇性陽離子通道之活化可增加電興奮性及增加電壓依賴性事件之頻率。電壓依賴性事件包括(但不限於)神經元動作電位、心臟動作電位、平滑肌收縮、心肌收縮及骨骼肌收縮。

由非選擇性陽離子通道(諸如TRPC5)之活化引起之鈣流入亦改變細胞內游離鈣濃度。鈣係細胞內普遍存在之第二信使分子且細胞內鈣濃度之改變對信號轉導及基因表現有深遠影響。因此，非選擇性陽離子通道(諸如TRPC5)之活化可導致基因表現及細胞表型之變化。基因表現事件包括(但不限於)編碼細胞表面受體、離子通道及激酶之mRNA之產生。基因表現中之此等變化可導致該細胞中之超興奮性。

同價同作用TRPC5離子通道係主要表現於神經元中之信號轉導門控、Ca2+-可滲透之通道。TRPC5形成同源多聚體結構諸如四聚體(即，TRPC5同源多聚體)及異源多聚體結構諸如四聚體(即，TRPC5-TRPC1異源多聚體)。除非本文中另有明確說明，否則當本文使用術語TRPC5時，例如，當識別TRPC5之調節物(諸如TRPC5拮抗劑)時，術語TRPC5係經一般使用以便於包括TRPC5同源多聚體或異源多聚體(例如，TRPC5-TPRC1或TRPC5-TRPC4異源多聚體)中之任何一者或兩者。參考文獻中TRPC5之實例包括下列：Nature 2008 Jan. 3; 451 (7174):69-72；Mol Pharmacol. 2008 Jan.；73 (1):42-9；J Biol Chem. 2007 Nov. 16；282 (46):33868-78；Biochem Biophys Res Commun. 2008 Jan. 11；365 (2):239-45；J Biol Chem. 2006 Nov. 3；281 (44):33487-96；Eur J Pharmacol. 2005 Mar. 14；510 (3):217- 22；J Biol Chem. 2006 Feb. 24；281 (8):4977-82；Biochem Soc Trans. 2007 February；35 (Pt.1):101-4；Handb Exp Pharmacol. 2007；(179):109-23；J Biol Chem. 2005 Mar. 25；280 (12):10997-1006；J Physiol. 2006 Jan. 15；570 (Pt 2):219-35；及Nat Neurosci. (2003) 6: 837- 45。

調節TRPC5蛋白之功能提供調節鈣穩態、鈉穩態、膜極化及/或細胞內鈣濃度之方式，及可調節TRPC5功能之化合物適用於許多態樣中，包括(但不限於)維持鈣穩態、調節細胞內鈣濃度、調節膜極化及治療或預防與鈣及/或鈉穩態或穩態失衡相關聯之疾病、失調症或病症。

抑制含有離子通道之TRPC5之化合物(例如)適用於藉由調節可呈同源多聚體形式及與其他離子通道(諸如TRPC1或TRPC3 (即，TRPC5-TRPC1及TRPC1-TRPC3-TRPC5))呈異源多聚體形式存在之瞬時受體電位陽離子通道子家族C，成員5 (TRPC5)之活性以治療病症(諸如神經精神疾病、神經退行性疾病、腎病及癲癇)。WO 2014/143799揭示抑制TRPC5之黃嘌呤素衍生物。該等黃嘌呤素衍生物藉由抑制由TRPC5介導之離子通量或藉由抑制由TRPC5介導之內向電流、外向電流或兩種電流調節TRPC5之功能。

本發明提供新穎經取代黃嘌呤素衍生物，其等竟意外地為潛在TRPC5-抑制劑。本發明之化合物與WO 2014/143799中揭示之結構上最接近之化合物之不同之處在於本發明之化合物中之黃嘌呤素之C8-位置係經雜芳基取代而非經苯基取代。

特定言之，本發明提供下列化合物：

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；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之化合物藉由抑制由TRPC5介導之離子通量或藉由抑制由TRPC5介導之內向電流、外向電流或兩種電流調節TRPC5之功能。本發明之化合物之特徵在於對TRPC5之選擇性高於對非相關受體/通道之選擇性，特定言之對於hERG通道，當相較於WO 2014/143799中最接近現有技術之化合物特定言之對於hERG通道時。

hERG通道之抑制及後續經延遲之心臟復極化係與針對特異性多形性室性快速性心律失常、尖端扭轉型室之風險增加相關聯，如由Sanguinetti等人，(1995, Cell, 81 (2): 299-307)及後續證據確定。為最小化此風險，在使用hERG通道之異源性表現之活體外系統中篩選hERG通道抑制係常見實務及如由ICH指南S 7 B (國際協調會議(2005): ICH主題S 7 B；The nonclinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals)推薦之後續臨床前剖析之重要部分。因此，諸如由本發明之化合物顯示之低hERG通道抑制或相互作用係極度需要的。因此，本發明之化合物就人類治療而言更可行。

本發明因此提供用於治療由TRPC5介導之失調症之化合物。

本發明進一步提供治療人類個體中由TRPC5介導之失調症之方法，其包括向該個體投與本發明之化合物或本發明之化合物之組合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一項態樣中，本發明係關於用於藉由投與TRPC5拮抗劑諸如如本文描述之化合物(其抑制由TRPC5介導之電流及/或由TRPC5介導之離子通量)治療之病症之方法，對於該病症，減小之TRPC5活性可減小該病症之嚴重性。本文描述為TRPC5拮抗劑之化合物，該等化合物針對TRPC5之抑制具有10奈莫耳或以下之經量測之IC50。在某些實施例中，本發明之化合物(其等係TRPC5拮抗劑)以10奈莫耳或以下之IC50抑制由內向及外向TRPC5介導之電流中之任何一者或兩者。在某些實施例中，本發明之化合物在以1微莫耳或以下投與時抑制至少95%之由TRPC5介導之電流或由TRPC5介導之離子通量。同時，本發明之化合物確實實際上未與hERG通道相互作用。本文描述化合物，其等係TRPC5拮抗劑且針對hERG之抑制具有1微莫耳或以上，較佳5微莫耳或以上及特定言之較佳10微莫耳或以上之經量測之IC50。

在另一態樣中，本發明之化合物(其等係TRPC5拮抗劑)可用以抑制TRPC5之功能，例如，由TRPC5介導之電流及/或由TRPC5介導之離子通量。在一些實施例中，本發明之化合物可用以活體外(例如，在細胞中在培養物中)抑制由TRPC5介導之電流。在其他實施例中，本發明之化合物可用以活體內抑制由TRPC5介導之電流。在某些實施例中，本發明之化合物抑制由內向及外向TRPC5介導之電流兩者。

定義本文未具體定義之術語應將由熟習此項技術者鑒於揭示內容及內文向其等給定含義。

術語「拮抗劑」及「抑制劑」可互換使用以係指減小或抑制生物活性(諸如抑制離子通道(諸如TRPC5)之活性)之藥劑。如本文描述之TRPC5離子通道包括同源多聚體及異源多聚體結構(例如，同源多聚體TRPC5及異聚體TRPC5-TRPC1或TRPC5-TRPC4)。TRPC5拮抗劑包括具有本文揭示之結構及/或功能性質之任何組合之抑制劑。

就抑制或治療之標的方法而言，(例如)TRPC5拮抗劑之「有效量」係指當作為所需劑量方案之一部分施用時帶來所需臨床或功能結果之製劑中拮抗劑之量。不受理論之束縛，適用於本發明之方法中之TRPC5拮抗劑之有效量包括TRPC5拮抗劑之有效減少TRPC5通道之一或多種活體外或活體內功能之量。例示性功能包括(但不限於)膜極化(例如，拮抗劑可促進細胞之超極化)、離子通量、細胞中之離子濃度、外向電流及內向電流。對抗TRPC5功能之化合物包括對抗TRPC5之活體外或活體內功能活性之化合物。當特定功能活性僅易於在活體外分析中可見時，化合物在該活體外分析中抑制TRPC5功能之能力充當該化合物之活性之合理替代。在某些實施例中，有效量係足以抑制由TRPC5介導之電流之量及/或足以抑制由TRPC5介導之離子通量之量。

用於本發明之方法中之TRPC5拮抗劑可根據其抵抗一或多種其他離子通道之活性或缺乏抵抗一或多種其他離子通道之活性進行表徵。當提及其他離子通道時，此等其他離子通道之功能之抑制係類似定義。例如，離子通道之抑制或離子通道之活性意指拮抗劑抑制其他離子通道之一或多種功能活性。此等功能包括由特定離子通道、離子通量或膜極化介導之電流。

術語「化合物」及「藥劑」可互換使用以係指本發明之抑制劑/拮抗劑。

本發明之化合物可係非對稱(例如，具有一或多個立構中心)。除非本文另有指示，否則預期所有立體異構體(諸如對映異構體及非對映異構體)。含有經非對稱取代之碳原子之本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。自光學活性起始材料製備光學活性形式之方法已為此項技術中已知，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。

化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知的許多方法中之任一者進行。示例方法包括使用「對掌性解析酸」(其係光學活性成鹽有機酸)之分步重結晶。適用於分步重結晶方法之解析劑係(例如)光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)之D及L形式。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苄胺之立體異構純形式(例如，S-及R-形式或非對映異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃素、N-甲基麻黃素、環己基乙胺及1,2-二胺基環己烷。

外消旋混合物之解析亦可藉由在用光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)填充之管柱上溶析進行。合適之溶析溶劑組合物可由熟習此項技術者判定。本發明之化合物亦包括互變異構形式，諸如酮-烯醇互變異構體。

除非本文另有明確指示，否則在整個說明書及隨附申請專利範圍中，給定之化學式或名稱應包含互變異構體及其所有立體、光學及幾何異構體(例如，對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體)及外消旋物，及以呈不同比例之不同對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或其中存在此等異構體及對映異構體之前述形式中之任何一者之混合物，及其醫藥上可接受之鹽。

本發明之化合物亦可包括在中間物或最終化合物中出現之原子之所有同位素。例如，本發明之化合物可用放射性同位素，諸如，例如，氚(³ H)或碳-14 (¹⁴ C)進行反射性標記。所有同位素變化(無論係反射性或非放射性)係意欲包含於本發明之範圍內。

如本文使用，「醫藥上可接受之鹽」係指本文揭示之化合物之衍生物，其中親代化合物與酸或鹼形成鹽。

與含有鹼性部分之親代化合物形成醫藥上可接受之鹽之酸之實例包括礦物酸或有機酸，諸如苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、龍膽酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸、磷酸、水楊酸、琥珀酸、硫酸或酒石酸。亦包括胺基酸之鹽(諸如精胺酸鹽)及有機酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)之鹽(參見，例如，Berge等人，「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。

與含有酸性部分之親代化合物形成醫藥上可接受之鹽之陽離子及鹼之實例包括Na⁺ 、K⁺ 、Ca²⁺ 、Mg²⁺ 、NH₄ ⁺ 、L-精胺酸、2,2’-亞胺基二乙醇、L-離胺酸、N-甲基-D-還原葡糖胺或參(羥甲基)-胺基甲烷。

本發明之化合物之中性形式係較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習知方式分離親代化合物再生。出於本發明之目的，該化合物之親代形式在某些物理性質方面(諸如在極性溶劑中之溶解度)不同於各種鹽形式，但在其他方面，該等鹽係等同於該化合物之親代形式。

術語「TRPC5」、「TRPC5蛋白」及「TRPC5通道」在整個申請案中可互換使用。除非另有明確規定，否則術語TRPC5包括同源多聚體結構(例如，同源多聚體TRPC5)及異源多聚體結構(例如，異源多聚體TRPC5-TRPC1)。

生物分析化合物之生物活性係藉由下列方法測定：分析A：TRPC5-抑制之測定膜片鉗實驗允許偵測細胞系中通過TRPC5通道之電流。在正常全細胞膜片鉗記錄中，使玻璃電極與單一電極接觸並以細胞膜建立高電阻(千兆歐姆)密封。然後使該膜破裂以達成全細胞構形，允許使用附接至電極之放大器控制細胞膜之電壓及量測跨膜流動之電流且導致用移液管溶液置換細胞質。灌注系統允許控制細胞外溶液，包括添加電流之阻斷劑及活化劑。該電流可藉由在移液管(細胞內)溶液中包括1.4 μM游離Ca²⁺ ，及在細胞外溶液中包括80 μM LaCl₃ 活化。

將TRPC5細胞誘導20至48小時，自生長盤移除，並以低密度(以獲得良好之單一細胞物理分離)重新鋪盤於玻璃蓋玻片上用於量測。在一些情況下，細胞在玻璃蓋玻片上以低密度生長過夜。膜片鉗記錄係以全細胞模式以-40 mV之保持電位作出。每隔5秒，施加自-120至+100 mV之電壓斜升，持續時間為400 ms。引出電流係在-80 mV及+80 mV下量化。內部溶液由140 mM天冬胺酸銫、10 mM HEDTA、2 mM CaCl₂ 、2.27 mM MgCl₂ 及10 mM HEPES，pH 7.2及1,400 nM經計算之游離Ca²⁺ 組成。外部溶液由150 mM NaCl、 4.5 mM 15 KCl、1 mM MgCl₂ 、2 mM CaCl₂ 、10 mM HEPES、10 mM葡萄糖、1 mM EGTA，pH 7.4組成。倘若添加LaCl₃ ，則TRPC5電流僅在表現TRPC5之細胞中誘導而非在親代HEK293 TREx細胞中誘導。LaCh刺激物之移除引起大部分電流流走。在LaCl₃ 之持續存在下，測試潛在阻斷劑阻斷內向及外向電流兩者之能力。

本發明之化合物之IC50係藉由測試化合物500 nM進行評估。當500 nM之化合物顯示無阻斷時，將IC50評估為＞ 1 μM。在500 nM下阻斷50%或以上之化合物係在多種濃度下進行重新測試，及%阻斷係由標準方程擬合以使用5/6點濃度-反應實驗精確測定IC50。

分析B：hERG-抑制之測定 hERG-通道抑制係如Rast G, Guth BD, Solubility assessment and on-line exposure confirmation in a patch-clamp assay for hERG (human ether-a-go-go-related gene) potassium channel inhibition, J Pharmacol Toxicol Methods. 2014 Sep.-Oct.；70(2):182-7中所述般測定。

生物資料表1：在分析A及B中測定之WO2014/143799之化合物之活體外效能(上文描述)

儘管WO2014/143799中之化合物ID 260顯示有效TRPC5-抑制，但其在低µM範圍中亦顯示hERG抑制。WO2014/143799中之化合物ID 415(結構上最接近之現有技術化合物)在較高濃度(＞ 10 µM)下抑制hERG，然而，如相較於本發明主張之化合物(其等係TRCP5拮抗劑(抑制劑))，化合物ID 415於TRPC5通道處顯示促效作用(活化)，其係完全相反TRPC5活性。

本發明之化合物在結構上與WO 2014/143799中之實例415 (即，最接近之現有技術化合物)之不同之處在於本發明主張之化合物中之黃嘌呤素之C8-位置係經雜芳基(包括3-吡啶基及2-吡嗪基)取代，而非如WO 2014/143799之實例415中經苯基取代。此外，本發明主張之化合物中之雜芳基係經環丙基甲基-O-或二氟環丙基甲基-O-基團取代，而非如WO 2014/143799之實例415中經甲氧基基團取代。此等結構差異意外地導致對於hERG通道抑制而言有效的TRPC5-抑制與經改善之選擇性概況之組合(表2)。

此等結果證實，出乎意料地，本發明之化合物係優於WO2014/143799中揭示之結構最相似之實例(最接近之現有技術化合物)，且本發明之化合物具有TRPC5之高效能抑制及減小之hERG通道抑制之組合。因此，本發明之化合物就人類用途而言更具可行性。表2：在分析A及B中測定之本發明之化合物之活體外效能(上文描述)

治療中之用途/使用方法本發明係關於適用於治療其中瞬時受體電位陽離子通道TRPC5之活性之抑制具有治療益處之疾病、失調症及病症之化合物。此包括(但不限於)精神病、神經病或神經退行性疾病、疼痛、癲癇、非神經元病症及癌症之治療及/或預防。

精神病包括與失調之情緒處理相關之疾病(例如，邊緣型人格障礙或抑鬱症，諸如嚴重抑鬱、重度抑鬱症、精神抑鬱症、輕鬱症及產後抑鬱症及雙極情感障礙)、與焦慮及恐懼相關聯之失調症(例如，創傷後應激障礙、驚懼症、懼空曠症、社會畏懼症、廣泛性焦慮疾患、驚懼症、社交焦慮症、強迫症及分離焦慮)、記憶障礙(例如，阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、失憶症、失語症、腦損傷、腦腫瘤、慢性疲勞症候群、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、解離型失憶症、神游失憶症、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、學習障礙、睡眠障礙、多重人格疾患、疼痛、創傷後應激障礙、精神分裂症、運動損傷、中風及科爾薩科夫氏症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome))、與受損之衝動控制及成癮相關聯之失調症。

神經病或神經退行性疾病包括(例如)阿茲海默氏症(AD)、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症、肌萎縮側索硬化(ALS)及由創傷或其他損害引起之其他腦部疾病(包括衰老)。

疼痛疾患包括傷害性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛及神經性疼痛(例如，癌性疼痛、骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、帶狀皰疹後神經痛、因燒傷引起之疼痛，及其他適應症)。該疼痛可為慢性或急性。

癲癇可由各種起源之興奮性毒性引起。通常過度之神經元放電可驅動癲癇活性。減小相關神經元群體之超興奮性之化合物在減小癲癇活性中具有顯著潛能。抑制TRPC5之本發明之化合物可減小超興奮性並因此減小癲癇活性。

非神經元病症包括腎病、蛋白尿腎病、肝病(例如，與膽汁淤積相關聯之肝血脂異常)、與心血管-血管系統之障礙或血管滲透性相關聯之失調症(例如，肺動脈高壓、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、適應不良之心臟重塑)，及與適應不良之血壓控制相關聯之失調症(諸如高血壓或低血壓)。

本發明之另一態樣係關於用於人類病患中之醫藥組合物，其等包含有效量之本文描述之化合物(或其醫藥上可接受之鹽)及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。本發明進一步預期本文所述之化合物在製造用於治療或減少本說明書中提供之疾病或病症中之任何一者之症狀之藥劑或醫藥組合物中之用途。本文所述之化合物可用於治療特定疾病或疾病且可經調配用於經由適用於特定疾病或病症之途徑進行投與。

本發明之化合物之可適用每日劑量可在自0.1至2000 mg之範圍內變化。實際醫藥上有效量或治療劑量將取決於熟習此項技術者已知的因素，諸如病患之年齡及體重、投與途徑及疾病之嚴重性。在任何情況下，原料藥係欲以容許適合病患之病症之待遞送之醫藥上有效量之劑量及方式進行投與。

醫藥組合物適用於投與本發明之化合物之組合物為一般技術者所瞭解且包括(例如)錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、片劑、溶液、糖漿、酏劑、袋裝物、可注射物、吸入劑，及粉末。醫藥活性化合物之含量可在自該整體組合物之0.1至95重量%，較佳5.0至90重量%之範圍內變化。

合適之錠劑可(例如)藉由將本發明之化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、表面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)混合並將所得混合物壓製成錠劑。

組合治療本發明之化合物可單獨使用或可與其他活性醫藥成分組合使用。特定言之，根據本發明之化合物可與已知用於此項技術中與適應症中之任何一者之治療有關之其他治療方案組合，該等適應症之治療係本發明之重點。

被認為適用於與根據本發明之化合物及治療組合之此等活性醫藥成分或治療方案係抗抑鬱劑、情緒穩定劑、典型及非典型抗精神病藥、抗焦慮藥、抗癲癇藥、睡眠劑、認知增強劑、興奮劑、額外之精神藥物、消炎藥、鎮痛藥及化學治療藥物。

實驗部分縮寫之列表

HPLC-方法：方法名稱：A 管柱：Sunfire C18, 2.1 x 30 mm, 2.5 µm 管柱供應商：Waters

方法名稱：B 管柱：XBridge BEH Phenyl, 2.1 x 30 mm, 1.7 µm 管柱供應商：Waters

方法名稱：C 管柱：XBridge C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 µm 管柱供應商：Waters

方法名稱：D 管柱：XBridge BEH C18, 2.1 x 30 mm, 1.7 µm 管柱供應商：Waters

方法名稱：E 管柱：Chiralpak® AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm 管柱供應商：Agilent

方法名稱：F 管柱：Sunfire C18, 3.0 x 30 mm, 2.5 μm 管柱供應商：Waters

方法名稱：G 管柱：XBridge BEH C18, 2.1 x 30 mm, 2.5 μm 管柱供應商：Waters

NMR方法： NMR譜係使用TopSpin 3.2 pl6軟體記錄於Bruker AVANCE IIIHD 400 MHz儀器上。化學位移係以δ為單位以內參比三甲基矽烷之百萬分率(ppm)低場給定。所選資料以下列方式記錄：化學位移(多重性、偶合常數(J)、氫之數量)。縮寫如下：s (單重峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、spt (七重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)。

中間物：

中間物 1.1 反應係在氬氣氛下及在乾燥玻璃器皿中進行。添加碎片Na (4.50 g, 196 mmol)以乾燥丙-2-醇 (150 mL)。將該混合物攪拌2小時並加熱至95℃。在使Na完全溶解後，添加異丙基脲(10.0 g, 97.9 mmol)及氰基乙酸乙酯(10.4 mL, 97.9 mmol)並在95℃下將該混合物攪拌過夜。使該混合物冷卻下來並添加H₂ O (40.0 mL)且用濃HCl將pH調整至6。在冰冷卻及N₂ 氣氛下繼續攪拌12小時。過濾及乾燥獲得之沈澱以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 170 HPLC: RT = 0.23分鐘，方法F

中間物 2.1

向中間物1.1 (1.00 g, 5.91 mmol)於HCl (1 mol/l, 16.5 mL, 16.5 mmol)中之混合物滴加於H₂ O (6.00 mL)中之NaNO₂ (571 mg, 8.28 mmol)。添加NaOH (4 N，約4 mL)直至該溶液之pH到達pH=9。將獲得之沈澱過濾，用MeOH及tBMe清洗並乾燥以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 199 HPLC: RT = 0.24分鐘，方法F

中間物 2.2

向6-胺基-1-乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮(41.4 g, 0.267 mol)於HOAc (510 mL, 8.74 mol)中之混合物滴加於H₂ O (185 mL)中之NaNO₂ (25.7 g, 0.373 mol)。在室溫下將該混合物攪拌1.5小時並在冰冷卻下添加400 mL NH₃ 溶液(25%)。將所得沈澱過濾及用MeOH及tBMe清洗以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 185 HPLC: RT = 0.10分鐘，方法B

中間物 3.1

在室溫及50 psi H₂ 下將中間物2.1 (142 g, 666 mmol)、Pd/C (10%, 14.0 g)及NaOH (1 mol/L, 1.00 L, 1.00 mol)之混合物氫化3小時。將該混合物濾除並用濃HCl溶液(82.0 mL, 864 mmol)將pH調整至7。在30分鐘攪拌後，將該混合物過濾，用H₂ O清洗並乾燥以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 185 HPLC: RT = 0.14分鐘，方法G

中間物 3.2

在室溫及50 psi H₂ 下將中間物2.2 (12.0 g, 42.4 mmol)、Pd/C (10%, 1.50 g)及HCl溶液(1 mol/L, 72.0 mL, 72.0 mmol)之混合物氫化1天。將該混合物過濾，用HCl溶液(1 mol/L)清洗，濃縮並凍乾以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 171 HPLC: RT = 0.13分鐘，方法D

中間物 3.3

在室溫及50 psi H₂ 下將6-胺基-1-甲基-5-亞硝基尿嘧啶(2.00 g, 11.8 mmol)、Pd/C (10%, 600 mg)、MeOH (24.0 mL)、H₂ O (16.0 mL)及HCl溶液(1 mol/L, 12.9 mL, 12.9 mmol)之混合物氫化3.5小時。過濾該混合物並在真空中濃縮以產生產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 157 HPLC: RT = 0.07分鐘，方法C

中間物 4.1

向中間物3.1 (1.00 g, 5.43 mmol)於DMF (3.00 mL)及DMSO (3.00 mL)中之混合物添加於二噁烷中之HCl溶液(4 mol/L, 1.36 mL, 5.43 mmol)。然後添加2-氯-吡啶-3-甲醛(0.769 g, 5.43 mmol)並在70℃下將該混合物攪拌2.5小時。將該混合物冷卻至室溫，添加MeOH並過濾及乾燥獲得之沈澱以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 306 HPLC: RT = 0.58分鐘，方法F

中間物 4.2

向中間物3.1 (500 mg, 2.71 mmol)及2,6-二氟-吡啶-3-甲醛(388 mg, 2.71 mmol)於DMF (1.00 mL)及DMSO (1.00 mL)中之混合物滴加於二噁烷中之HCl溶液(136 µl, 0.543 mmol)。在100℃下將該混合物攪拌45分鐘，然後添加H₂ O，在室溫下攪拌30分鐘，將沈澱過濾，用H₂ O清洗並乾燥以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 308 HPLC: RT = 0.68分鐘，方法F

中間物 4.3

中間物4.3係以與中間物4.1類似之方式使用中間物3.1及3-氯-吡嗪-2-甲醛製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 307 HPLC: RT = 0.73分鐘，方法F

中間物 4.4

中間物4.4係以與中間物4.1類似之方式使用中間物3.2及3-氯-吡嗪-2-甲醛製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 294 HPLC: RT = 0.49分鐘，方法F

中間物 4.5

在100℃下在微波中將中間物3.3 (2.00 g, 10.4 mmol)及3-氯-吡嗪-2-甲醛(1.48 g, 10.4 mmol)於DMF (10.0 mL)及DMSO (5.00 mL)中之混合物攪拌45分鐘。添加1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(4.40 g, 10.4 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌1小時。將該混合物倒入H₂ O內，過濾，用H₂ O清洗並乾燥以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 279 HPLC: RT = 0.41分鐘，方法F

中間物 4.6

中間物4.6係以與中間物4.1類似之方式使用中間物3.1及2-氯-6-甲基吡啶-3-甲醛製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 320 HPLC: RT = 0.64分鐘，方法F

中間物 4.7

向中間物3.1 (3.00 g, 16.3 mmol)於二乙氧基甲氧基乙烷(25.4 mL, 153 mmol)中之混合物添加甲酸(823 µl, 18.8 mmol)及在150℃下將該混合物攪拌過夜。使該混合物冷卻下來至室溫，過濾且沈澱用tBME清洗並乾燥(2.82 g, 89%)以產生產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 195 HPLC: RT = 0.36分鐘，方法F

中間物 5.1

向中間物4.1 (250 mg, 0.818 mmol)於DMF (7.00 mL)中之混合物添加DIPEA (0.169 mL, 0.981 mmol)並在55℃下將該混合物攪拌15分鐘。添加1-溴甲基-4-氟苯(0.102 mL, 0.818 mmol)並在55℃下將該混合物攪拌過夜。添加H₂ O且所得混合物用EtOAc萃取兩次。經組合之有機層用飽和NaCl溶液清洗，乾燥，濃縮並藉由層析術純化以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 415 HPLC: RT = 0.79分鐘，方法F

中間物 5.2

中間物5.2係以與中間物5.1類似之方式使用中間物7.2及1-溴甲基-3,5-二氟苯製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 468 HPLC: RT = 0.72分鐘，方法G

中間物 5.3

中間物5.3係以與中間物5.1類似之方式使用中間物7.2及1-溴甲基-4-三氟甲基-苯製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 500 HPLC: RT = 0.76分鐘，方法G

中間物 5.4

中間物5.4係以與中間物5.1類似之方式使用中間物7.2及4-溴甲基-1,2-二氟苯製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 468 HPLC: RT = 0.72分鐘，方法G

中間物 5.5

中間物5.5係以與中間物5類似之方式使用中間物7.2及1-溴甲基-4-甲基-苯製備。MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 466 HPLC: RT = 0.74分鐘，方法G

中間物 5.6

中間物5.6係以與中間物5.1類似之方式使用中間物7.2及1-溴甲基-4-氯苯製備。MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 467 HPLC: RT = 0.74分鐘，方法G

中間物 5.7

中間物5.7係以與中間物5.1類似之方式使用中間物4.2及1-溴甲基-4-氟苯製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 416 HPLC: RT = 0.87分鐘，方法F

中間物 5.8

中間物5.8係以與中間物5.1類似之方式使用中間物4.1及5-氯-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 431 HPLC: RT = 0.75分鐘，方法F

中間物 5.9

中間物5.9係以與中間物5.1類似之方式使用中間物4.3及溴甲基苯製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 397 HPLC: RT = 0.81分鐘，方法F

中間物 5.10

中間物5.10係以與中間物5.1類似之方式使用中間物4.2及溴甲基苯製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 398 HPLC: RT = 0.86分鐘，方法F

中間物 5.12

中間物5.12係以與中間物5.1類似之方式使用中間物4.4及溴甲基苯製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 383 HPLC: RT = 0.7分鐘，方法F

中間物 5.13

中間物5.13係以與中間物5.1類似之方式使用中間物4.5及1-溴甲基-4-氯苯製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 403 HPLC: RT = 0.74分鐘，方法F

中間物 5.14

中間物5.14係以與中間物5.1類似之方式使用中間物4.6及溴甲基苯製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 410 HPLC: RT = 0.84分鐘，方法F

中間物 5.15

中間物5.15係以與中間物5.1類似之方式使用中間物4.7及1-溴甲基-4-氟苯製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 303 HPLC: RT = 0.48分鐘，方法G

中間物 5.16

向2-胺基-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-羥甲基-四氫-呋喃-2-基)-1,9-二氫-嘌呤-6-酮(50.0 g, 177 mmol)於DMSO (133 mL)中之混合物滴加溴甲基苯(25.2 mL, 212 mmol)。在50℃下將所得混合物攪拌3小時。將該混合物冷卻至室溫並滴加HCl溶液(4 mol/l, 102 mL, 406 mmol)。在70℃下將該混合物攪拌5小時，然後在室溫下攪拌過夜。將獲得之沈澱過濾，用冷MeOH清洗並乾燥以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 242 HPLC: RT = 0.28分鐘，方法D

中間物 5.17

中間物5.17係以與中間物5.1類似之方式使用中間物7.2及溴甲基苯製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 432 HPLC: RT = 0.69分鐘，方法G

中間物 5.18

中間物5.18係以與中間物5.1類似之方式使用中間物7.2及1-溴甲基-4-氟苯製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 450 HPLC: RT = 0.70分鐘，方法G

中間物 6.1

向中間物5.1 (1.32 g, 3.19 mmol)於DMF (40.0 mL)中之混合物添加K₂ CO₃ (0.882 g, 6.38 mmol)及2-(3-溴-丙氧基)-四氫-哌喃(0.809 mL, 4.79 mmol)並在50℃下將該混合物攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫，添加H₂ O並用EtOAc萃取。經組合之有機層用飽和NaCl溶液清洗，乾燥，在真空中濃縮並藉由層析術純化以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 557 HPLC: RT = 0.78分鐘，方法D

中間物 6.2

中間物6.2係以與中間物6.1類似之方式使用中間物5.7製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 558 HPLC: RT = 0.81分鐘，方法G

中間物 6.3

中間物6.3係以與中間物5.8類似之方式使用中間物5.7製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 573 HPLC: RT = 1.04分鐘，方法F

中間物 6.4

中間物6.4係以與中間物6.1類似之方式使用中間物5.9製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 539 HPLC: RT = 0.78分鐘，方法D

中間物 6.5

中間物6.5係以與中間物6.1類似之方式使用中間物5.10製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 540 HPLC: RT = 0.81分鐘，方法G

中間物 6.6

中間物6.6係以與中間物6.1類似之方式使用中間物5.12製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 525 HPLC: RT = 1.26分鐘，方法C

中間物 6.7

中間物6.7係以與中間物6.1類似之方式使用中間物6.7製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 545 HPLC: RT = 0.74分鐘，方法D

中間物 6.8

中間物6.8係以與中間物6.1類似之方式使用中間物5.14製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 552 HPLC: RT = 0.80分鐘，方法G

中間物 6.9

中間物6.9係以與中間物6.1類似之方式使用中間物5.15製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 446 HPLC: RT = 0.70分鐘，方法G

中間物 6.10

中間物6.10係以與中間物6.1類似之方式使用中間物10.1製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 428 HPLC: RT = 0.97分鐘，方法F

中間物 6.11

中間物6.11係以與中間物6.1類似之方式使用中間物5.15製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 446 HPLC: RT = 0.70分鐘，方法G

中間物 7.1

向中間物6.1 (1.48 g, 2.66 mmol)及環丙基甲醇(5.00 mL, 63.1 mmol)之混合物添加NaH (55%, 0.232 g, 5.32 mmol)。在100℃下將該混合物攪拌4小時。添加H₂ O (100 mL)及NH₄ Cl溶液(27%, 50 mL)且所得混合物用EtOAc萃取。經組合之有機層用飽和NaCl溶液(50 mL)清洗，乾燥，在真空中濃縮並藉由層析術純化以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 593 HPLC: RT = 0.87分鐘，方法D

中間物 7.2

在冰浴冷卻下向中間物4.1 (1.36 g, 4.43 mmol)於環丙基甲醇(4.00 mL, 49.4 mmol)中之混合物分批添加NaH (60%, 0.621 g, 15.5 mmol)。在120℃下將該混合物攪拌8小時並在室溫下攪拌過夜。添加H₂ O及PE並將層分離。藉由添加HOAc將水層之pH調整至pH=4至5。將該混合物攪拌過夜，過濾並乾燥獲得之沈澱以產生產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 342。 HPLC: RT = 0.88分鐘，方法F

中間物 7.3

向中間物6.2 (362 mg, 0.487 mmol)於二噁烷(3.00 mL)中之混合物添加環丙基甲醇(39.5 µl, 0.487 mmol)及2-甲基-丙-2-醇鉀(54.7 mg, 0.487 mmol)。在40℃下將該混合物攪拌2小時。將該混合物過濾並藉由層析術純化以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 610 HPLC: RT = 0.91分鐘，方法G

中間物 7.4

中間物7.4係以與中間物7.1類似之方式使用中間物6.3製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 609 HPLC: RT = 1.17分鐘，方法F

中間物 7.5

中間物7.5係以與中間物7.1類似之方式使用中間物6.4製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 575 HPLC: RT = 0.84分鐘，方法D

中間物 7.6

中間物7.6係以與中間物7.3類似之方式使用中間物6.5製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 592 HPLC: RT = 0.91分鐘，方法F

中間物 7.8

中間物7.8係以與中間物7.3類似之方式使用中間物6.6製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 562 HPLC: RT = 0.79分鐘，方法G

中間物 7.9

中間物7.9係以與中間物7.1類似之方式使用中間物6.7製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 582 HPLC: RT = 0.81分鐘，方法D

中間物 7.10

中間物7.10係以與中間物7.1類似之方式使用中間物6.8製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 588 HPLC: RT = 0.93分鐘，方法G

中間物 7.11

反應係在氬氣氛下進行。將外消旋-2-(二第三丁基膦基)-1,1’-聯萘(210 mg, 0.526 mmol)及乙酸鈀(II)(118 mg, 0.526 mmol)之混合物攪拌5分鐘。添加6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1.00 g, 5.26 mmol)、環丙基甲醇(820 µl, 10.5 mmol)及Ca₂ CO₃ (1.72 g, 5.26 mmol)並在140℃下在微波爐中將該混合物攪拌45分鐘。將該混合物過濾並濃縮。添加DCM及H₂ O並將層分離。將有機層濃縮並藉由層析術純化以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 182 HPLC: RT = 0.98分鐘，方法F

中間物 7.12

在400 W下在微波爐中將3-溴-5-氟-吡啶-2-醇(500 mg, 2.60 mmol)、環丙基甲醇(505 µl, 5.21 mmol)及Ag₂ CO₃ (862 mg, 3.13 mmol)於正己烷(20.0 mL)中之混合物攪拌10分鐘。將該混合物濾除，用正己烷清洗並濃縮以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 247 HPLC: RT = 1.04分鐘，方法F

中間物 7.13

向((1S)-2,2-二氟-環丙基)-甲醇(根據WO 2016/041845製得) (298 mg, 0.76 mmol)於THF (2.50 mL)中之混合物添加NaH (150 mg, 3.76 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌15分鐘，然後添加2-氯-3-碘-吡啶(600 mg, 2.51 mmol)。在50℃下將該混合物攪拌過夜並冷卻至室溫。添加H₂ O且該混合物用EtOAc萃取。將經組合之有機層乾燥，在真空中濃縮並藉由層析術純化以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 312 HPLC: RT = 0.97分鐘，方法F

中間物 7.14

中間物7.14係以與中間物7.13類似之方式使用((1R)-2,2-二氟-環丙基)-甲醇(根據WO 2016/041845製得)製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 312 HPLC: RT = 0.97分鐘，方法F

中間物 7.15

向(2,2-二氟-環丙基)-甲醇(117 mg, 1.08 mmol)於DMF (1.00 mL)中之混合物添加中間物6.1 (300 mg, 0.540 mmol)。在50℃下將該混合物攪拌1小時。添加H₂ O及DCM，將層分離且將有機層乾燥並在真空中濃縮以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 629 HPLC: RT = 0.85分鐘，方法G

中間物 8.1

將1-溴-吡咯啶-2,5-二酮(633 mg, 3.56 mmol)添加至含於DMF (5.00 mL)中之中間物7.11 (537 mg, 2.96 mmol)。在60℃下將該混合物攪拌2小時。添加硫代硫酸鈉溶液(10%)及DCM並將層分離。將有機層乾燥，在真空中濃縮並藉由層析術純化以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 261 HPLC: RT = 1.15分鐘，方法F

中間物 9.1

在50℃下向中間物5.16 (5.76 g, 23.9 mmol)於HOAc (80.0 mL)及H₂ O中之混合物滴加NaNO₂ (3.30 g, 47.8 mmol)於H₂ O中之溶液。在50℃下將該混合物攪拌30分鐘。滴加另一當量於H₂ O中之NaNO₂ (1當量)。在50℃下將該混合物攪拌30分鐘並冷卻至室溫。濾除所得沈澱，用H₂ O清洗，懸浮於H₂ O/ACN中並凍乾以產生產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 243.1 HPLC: RT = 0.37分鐘，方法A

中間物 10.1

將中間物9.1 (2.64 g, 10.9 mmol)於DMF (45.0 mL)中之混合物加熱至50℃，然後添加NaH (476 mg, 10.9 mmol)。將該混合物攪拌2小時。添加2-碘丙烷(5.45 mL, 54.5 mmol)並在80℃下將該混合物攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫並藉由層析術純化以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 285 HPLC: RT = 0.65分鐘，方法F

中間物 11.1

在130℃下將中間物8.1 (61.0 mg, 0.234 mmol)、中間物6.10 (100 mg, 0.234 mmol)、碘化銅(I)(134 mg, 0.703 mmol)、乙酸鈀(10.5 mg, 0.047 mmol)、三環己基膦(26.3 mg, 0.094 mmol)及K₂ CO₃ (64.8 mg, 0.469 mmol)於THF (207 µl)及DMF (438 µl)中之混合物攪拌過夜。添加MeOH，過濾所得混合物，在真空中濃縮並藉由層析術純化以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 607 HPLC: RT = 0.96分鐘，方法G

中間物 11.2

中間物11.2係以與中間物11.1類似之方式使用中間物6.10及中間物7.12製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 593 HPLC: RT = 0.91分鐘，方法G

中間物 11.3

中間物11.3係以與中間物11.1類似之方式使用中間物6.11及中間物7.12製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 611 HPLC: RT = 0.91分鐘，方法G

中間物 11.4

中間物11.4係以與中間物11.1類似之方式使用中間物6.9及中間物8.1製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 625 HPLC: RT = 0.96分鐘，方法G

中間物 11.5

反應係在氬下進行。在180℃下在微波中將中間物6.10 (200 mg, 0.469 mmol)、2-環丙基甲氧基-3-碘-吡啶(258 mg, 0.938 mmol)、碘化銅(I)(268 mg, 1.41 mmol)、乙酸鈀(21.1 mg, 0.094 mmol)、三苯基膦(49.2 mg, 0.188 mmol)及K₂ CO₃ (130 mg, 0.938 mmol)於THF (6.02 mL)及DMF (3.05 mL)中之混合物攪拌3小時及44分鐘。將該混合物濾除並藉由層析術純化以產生產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 574.3 HPLC: RT = 1.21分鐘，方法F

中間物 11.6

反應係在氬下進行。在130℃下將中間物6.10 (200 mg, 0.469 mmol)、中間物7.13 (201 mg, 0.647 mmol)、碘化銅(I)(268 mg, 1.41 mmol)、乙酸鈀(21.1 mg, 0.094 mmol)、三環己基膦(52.6 mg, 0.188 mmol)及K₂ CO₃ (260 mg, 1.88 mmol)於THF (469 µl)及DMF (938 µL)中之混合物攪拌12小時。添加經稀釋之NH₃ 溶液並用EtOAc萃取三次。將有機層乾燥並在真空中濃縮以產生產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 610 HPLC: RT = 1.16分鐘，方法F

中間物 11.7

中間物11.7係以與中間物11.6類似之方式使用中間物6.10及中間物7.14製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 610.8 HPLC: RT = 1.15分鐘，方法F

中間物 12.1

向中間物7.15 (338 mg, 0.539 mmol)於MeOH (3.00 mL)中之混合物添加單水合甲苯-4-磺酸(512 mg, 2.69 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1小時並藉由層析術純化以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 545 HPLC: RT = 0.71分鐘，方法G

中間物 13.1

向(3R)-丁烷-1,3-二醇(500 mg, 5.55 mmol)於DCM (16.3 mL)中之混合物添加TEA (3.19 mL, 22.7 mmol)。用冰浴冷卻該混合物，添加4-甲基-苯磺醯氯(1.16 g, 6.10 mmol)並在室溫下攪拌過夜。添加飽和NH₄ Cl溶液及DCM並將層分離。水層用DCM萃取兩次。經組合之有機層用H₂ O清洗，在真空中濃縮並藉由層析術純化以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 245 HPLC: RT = 0.68分鐘，方法F

實例實例 1

向中間物5.2 (80.0 mg, 0.171 mmol)於ACN (1.00 mL)中之混合物添加K₃ PO₄ (54.5 mg, 0.257 mmol)。然後添加3-溴-丙-1-醇(29.7 mg, 0.214 mmol)並在90℃下將該混合物攪拌3小時及15分鐘。將該混合物冷卻至室溫並藉由層析術純化以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 526 HPLC: RT = 0.74分鐘，方法G¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.34 (dd, J=1.89, 4.93 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.89, 7.45 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 6.61-6.66 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.11 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.18 Hz, 1H), 4.13 (d, J=7.07 Hz, 2H), 3.90-3.96 (m, 2H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.52-2.54 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.11-1.21 (m, 1H), 0.45-0.52 (m, 2H), 0.25-0.30 (m, 2H)。

實例 2

實例2係以與實例1類似之方式使用中間物5.3製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 558 RT = 0.79分鐘，方法G¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.33 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.08-7.16 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 5.11 (sept, J=6.9 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.09 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.18 (br s, 1H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.08-1.20 (m, 1H), 0.44-0.51 (m, 2H), 0.23-0.28 (m, 2H)。

實例 3

實例3係以與實例1類似之方式使用中間物5.4製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 526 HPLC RT = 0.74分鐘，方法G¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.35 (dd, J=2.0, 5.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.28 (td, J=8.5, 10.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=4.9, 7.5 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 6.73 (ddd, J=1.9, 4.1, 6.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.13-1.23 (m, 1H), 0.44-0.53 (m, 2H), 0.27-0.34 (m, 2H)。

實例 4

實例4係以與實例1類似之方式使用中間物5.5製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 504 HPLC: RT = 0.76分鐘，方法G¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.35 (dd, J=1.9, 5.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, J=8.0 Hz, 2H), 6.75-6.79 (m, J=8.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.19 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.45 (br d, J=3.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.17-1.28 (m, 1H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.29-0.37 (m, 2H)。

實例 5

實例5係以與實例1類似之方式使用中間物5.6製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 524 RT = 0.77分鐘，方法G¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.34 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.11 (dd, J=5.0, 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.14-1.24 (m, 1H), 0.45-0.54 (m, 2H), 0.25-0.35 (m, 2H)。

實例 6

向中間物7.1 (58.0 mg, 0.10 mmol)於MeOH (2.0 mL)及THF (4.0 mL)中之混合物添加對甲苯磺酸(18.6 mg, 0.11 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2小時。用NH₄ OH將該混合物鹼化至pH 8，在真空中濃縮並藉由層析術純化以獲得產物。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 509 HPLC: RT = 0.74分鐘，方法D¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.34 (dd, J=1.89, 4.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.00-7.12 (m, 3H), 6.91-6.96 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.44 (br t, J=4.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.16-1.26 (m, 1H), 0.47-0.53 (m, 2H), 0.28-0.32 (m, 2H)。

實例 7

實例7係以與實例6類似之方式使用中間物7.3製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 526 HPLC: RT = 0.77分鐘，方法G¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.96 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.95-7.08 (m, 4H), 6.85 (dd, J=2.6, 8.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.02-1.29 (m, 3H), 0.46-0.57 (m, 2H), 0.28-0.36 (m, 2H)。

實例 8

實例8係以與實例6類似之方式使用中間物7.4製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 525 HPLC: RT = 0.95分鐘，方法F¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.80 (td, J=2.4, 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.1 (dd, J=5.05, 7.33 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.11 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.54 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12-1.22 (m, 1H), 0.45-0.53 (m, 2H), 0.26-0.32 (m, 2H)。

實例 9

實例9係以與實例6類似之方式使用中間物7.5製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 491 HPLC: RT = 0.69分鐘，方法D¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.39 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 3H), 6.93-6.98 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 5.12 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 4.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.54 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12-1.22 (m, 1H), 0.45-0.53 (m, 2H), 0.28-0.35 (m, 2H)。

實例 10

實例10係以與實例6類似之方式使用中間物7.6製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 508 HPLC: RT = 0.76分鐘，方法G¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.96 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 3H), 6.89-6.95 (m, 2H), 6.84 (dd, J=2.7, 8.1 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.33-3.47 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.13-1.25 (m, 1H), 0.49-0.57 (m, 2H), 0.29-0.37 (m, 2H)。

實例 11

實例11係以與實例6類似之方式使用中間物7.8製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 477.4 HPLC: RT = 0.62分鐘，方法G¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.40 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 6.91-6.97 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.44 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.07 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 2H), 1.72 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.10-1.20 (m, 1H), 0.44-0.54 (m, 2H), 0.29-0.36 (m, 2H)。

實例 12

實例12係以與實例6類似之方式使用中間物7.9製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 497 HPLC: RT = 0.65分鐘，方法D¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.40 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J=6.97 Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 5H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 1H), 0.45-0.55 (m, 2H), 0.26-0.37 (m, 2H)。

實例 13

實例13係以與實例6類似之方式使用中間物7.10製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 504 HPLC: RT = 0.80分鐘，方法G¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=1.7, 7.5 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.40 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.88-3.97 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.06-1.30 (m, 1H), 0.46-0.55 (m, 2H), 0.29-0.37 (m, 2H)。

實例 14

實例14係以與實例6類似之方式使用中間物11.4製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 541 HPLC: RT = 0.83分鐘，方法G¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.96-7.09 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.90-3.96 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 2.43 (d, J=3.0 Hz, 3H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.13-1.23 (m, 1H), 0.46-0.52 (m, 2H), 0.26-0.31 (m, 2H)。

實例 15

實例15係以與實例6類似之方式使用中間物11.1製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 522/523 HPLC: RT = 0.83分鐘，方法G¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 7.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 6.90-6.98 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.34-4.51 (m, 1H), 4.12 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 3.36-3.49 (m, 2H), 2.42 (d, J=3.0 Hz, 3H),, 1.60-1.74 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.14-1.28 (m, 1H), 0.48-0.53 (m, 2H), 0.27-0.33 (m, 2H)。

實例 16

實例16係以與實例6類似之方式使用中間物11.2製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 509 HPLC: RT = 0.77分鐘，方法G¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.35 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.8 (dd, J=3.0, 8.1 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 6.92 (dd, J=2.1, 7.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.13-1.24 (m, 1H), 0.46-0.53 (m, 2H), 0.26-0.34 (m, 2H)。

實例 17

實例17係以與實例6類似之方式使用中間物11.3製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 527 HPLC: RT = 0.77分鐘，方法G¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.36 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=3.0, 8.1 Hz, 1H), 6.95-7.08 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12-1.25 (m, 1H), 0.46-0.53 (m, 2H), 0.25-0.31 (m, 2H)。

實例 18

實例18係以與實例6類似之方式使用中間物11.5製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 490.5 HPLC: RT = 0.73分鐘，方法D¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.33 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.09 (dd, J=4.9, 7.3 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.10 Hz, 2H), 3.94 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 3.45 (q, J=6.3 Hz, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12-1.27 (m, 1H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.31 (q, J=4.7 Hz, 2H)。

實例 19

實例19係以與實例6類似之方式使用中間物11.6製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 526 HPLC: RT = 0.99分鐘，方法F¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.36 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 4H), 6.88 (dd, J=2.0, 7.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.41-1.49 (m, 1H)。

實例 20

實例20係以與實例6類似之方式使用中間物11.7製備。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 527 HPLC: RT = 0.95分鐘，方法F¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.36 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 4H), 6.88 (dd, J=2.0, 7.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.41-1.49 (m, 1H)。

實例 21

實例21係藉由中間物12.1 (170 mg, 0.313 mmol)之對掌性分離(方法E)獲得且係較早溶析之對映異構體。絕對立體化學未知且任意分配。另一對映異構體係由實例22表示。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 544 RT = 3.110分鐘，方法：E¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.37 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.3 Hz, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.39-4.53 (m, 2H), 4.26-4.33 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.30-1.60 (m, 1H)。

實例 22

實例22係藉由中間物12.1 (170 mg, 0.313 mmol)之對掌性分離(方法E)獲得且係較晚溶析之對映異構體。絕對立體化學未知且任意分配。另一對映異構體係由實例21表示。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 544 RT = 3.467分鐘，方法E¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.37 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.3 Hz, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.39-4.53 (m, 2H), 4.26-4.33 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.30-1.60 (m, 1H)。

實例 23

向中間物5.17 (60.0 mg, 0.139 mmol)於DMF (1.50 mL)中之混合物添加K₂ CO₃ (38.0 mg, 0.278 mmol)。然後添加溶解於DMF (1.50 mL)中之中間物13.1 (37.0 mg, 0.153 mmol)並在110℃下將該混合物攪拌3小時及20分鐘。將該混合物冷卻至室溫，添加H₂ O並用EtOAc萃取兩次。經組合之有機層用H₂ O清洗，乾燥，濾除，在真空中濃縮並藉由層析術純化(59.4 mg, 85%)。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 504 HPLC: RT = 0.75分鐘，方法G¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.33 (dd, J=2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.09 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.17-1.28 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.46-0.56 (m, 2H), 0.27-0.37 (m, 2H)。

實例 24

向中間物5.18 (60.0 mg, 0.133 mmol)於DMF (1.50 mL)中之混合物添加K₂ CO₃ (37.0 mg, 0.267 mmol)。然後添加溶解於DMF (1.50 mL)中之中間物13.1 (36.0 mg, 0.147 mmol)並在110℃下將該混合物攪拌3小時及40分鐘。將該混合物冷卻至室溫，添加H₂ O並用EtOAc萃取。經組合之有機層用H₂ O清洗，乾燥，濾除，在真空中濃縮並藉由層析術純化(58.7 mg, 84%)。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 522 HPLC: RT = 0.76分鐘，方法G¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.34 (dd, J=2.0, 5.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.01-7.12 (m, 3H), 6.91-6.96 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.09 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.16-1.28 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.45-0.55 (m, 2H), 0.25-0.36 (m, 2H)。

實例 25

向中間物5.6 (75.0 mg, 0.161 mmol)於DMF (1.50 mL)中之混合物添加K₂ CO₃ (44.0 mg, 0.322 mmol)。然後添加溶解於DMF (1.50 mL)中之中間物13.1 (43.0 mg, 0.177 mmol)並在110℃下將該混合物攪拌2小時及30分鐘。將該混合物冷卻至室溫，添加H₂ O並用EtOAc萃取。經組合之有機層用H₂ O清洗，乾燥，濾除，在真空中濃縮並藉由層析術純化(60.3 mg, 70%)。 MS (ESI⁺ ): (M+H)⁺ 538 HPLC: RT = 0.80分鐘，方法G¹ H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.34 (dd, J=2.0, 4.94 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.11 (dd, J=5.0, 7.4 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.10 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.97-4.06 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.14-1.24 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.48-0.53 (m, 2H), 0.27-0.31 (m, 2H)。

Claims

一種化合物，其選自由以下組成之群：
如請求項1之化合物，即
如請求項1之化合物，即
如請求項1之化合物，即
如請求項1之化合物，即
如請求項1之化合物，即
如請求項1之化合物，即
如請求項1之化合物，即
一種如請求項1至8中任一項之化合物之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥上可接受之鹽，其用於治療精神病、神經病或神經退行性疾病，其中該瞬時受體電位陽離子通道TRPC5之活性之抑制具有治療益處。
如請求項12之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該精神病、神經病或神經退行性疾病係選自由以下組成之群：與失調之情緒處理相關之疾病、與焦慮及恐懼相關聯之失調症、記憶障礙、與受損之衝動控制及成癮相關聯之失調症、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、肌萎縮側索硬化(ALS)及由創傷或其他損害引起之其他腦部疾病。
如請求項13之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該與失調之情緒處理相關之疾病係選自由邊緣型人格障礙、抑鬱症及雙極情感障礙所組成之群。
如請求項14之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該抑鬱症係選自由嚴重抑鬱、重度抑鬱症、精神抑鬱症、輕鬱症及產後抑鬱症所組成之群。
如請求項13之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該與焦慮及恐懼相關聯之失調症係選自由創傷後應激障礙(post-traumatic stress disorder)、懼空曠症、社會畏懼症、廣泛性焦慮疾患、驚懼症、社交焦慮症、強迫症及分離焦慮所組成之群。
如請求項13之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該記憶障礙係選自由阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、失憶症、失語症、腦損傷、腦腫瘤、慢性疲勞症候群、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、解離型失憶症、神游失憶症(fugue amnesia)、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、學習障礙、睡眠障礙、多重人格疾患、疼痛、創傷後應激障礙、精神分裂症、運動損傷、中風及科爾薩科夫氏症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)所組成之群。
如請求項13之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該其他損害包含衰老。
一種如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療個體中由TRPC5介導之失調症之藥劑。
如請求項19之用途，其中該由TRPC5介導之失調症係精神病、神經病或神經退行性疾病。
如請求項20之用途，其中該精神病、神經病或神經退行性疾病係選自由以下組成之群：與失調之情緒處理相關之疾病、與焦慮及恐懼相關聯之失調症、記憶障礙、與受損之衝動控制及成癮相關聯之失調症、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化及由創傷或其他損害引起之其他腦部疾病。
如請求項21之用途，其中該與失調之情緒處理相關之疾病係選自由邊緣型人格障礙、抑鬱症及雙極情感障礙所組成之群。
如請求項22之用途，其中該抑鬱症係選自由嚴重抑鬱、重度抑鬱症、精神抑鬱症、輕鬱症及產後抑鬱症所組成之群。
如請求項21之用途，其中該與焦慮及恐懼相關聯之失調症係選自由創傷後應激障礙、懼空曠症、社會畏懼症、廣泛性焦慮疾患、驚懼症、社交焦慮症、強迫症及分離焦慮所組成之群。
如請求項21之用途，其中該記憶障礙係選自由阿茲海默氏症、失憶症、失語症、腦損傷、腦腫瘤、慢性疲勞症候群、庫賈氏病、解離型失憶症、神游失憶症、杭丁頓氏舞蹈症、學習障礙、睡眠障礙、多重人格疾患、疼痛、創傷後應激障礙、精神分裂症、運動損傷、中風及科爾薩科夫氏症候群所組成之群。
如請求項21之用途，其中該其他損害包含衰老。