UA117659C2 - Виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з людським r-спондином 3 (rspo3) - Google Patents

Виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з людським r-спондином 3 (rspo3) Download PDF

Info

Publication number
UA117659C2
UA117659C2 UAA201500865A UAA201500865A UA117659C2 UA 117659 C2 UA117659 C2 UA 117659C2 UA A201500865 A UAA201500865 A UA A201500865A UA A201500865 A UAA201500865 A UA A201500865A UA 117659 C2 UA117659 C2 UA 117659C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
antibody
implementation
variants
sequence
binding agent
Prior art date
Application number
UAA201500865A
Other languages
English (en)
Inventor
Остін Л. Гарні
Крістофер Дж. Бонд
Original Assignee
Онкомед Фармасьютікалс, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Онкомед Фармасьютікалс, Інк. filed Critical Онкомед Фармасьютікалс, Інк.
Publication of UA117659C2 publication Critical patent/UA117659C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/32—Fusion polypeptide fusions with soluble part of a cell surface receptor, "decoy receptors"
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/60—Fusion polypeptide containing spectroscopic/fluorescent detection, e.g. green fluorescent protein [GFP]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Винахід належить до антитіла, що специфічно зв’язується з людським R-спондином 3 (RSPO3), та фармацевтичної композиції, що його містить. Винахід також належить до виділеної полінуклеотидної молекули, що кодує дане антитіло, застосування антитіла для лікування захворювання, пов’язаного з активацією β-катеніну, та застосування для виготовлення лікарського засобу для інгібування росту пухлин.

Description

розділені на рецептори, які активують канонічний шлях передачі сигналів за участі В-катеніну, та рецептори, які активують неканонічні шляхи (Міїег еї а, 1999, Опсодепе, 18:7860-72).
ІО7| Роль шляху передачі сигналів за участі МУпі в патогенезі раку уперше виявили, коли було знайдено, що МУпії (спочатку іп) є онкогеном у пухлинах молочної залози, трансформованих прилеглою вставкою мишачого вірусу (Ми55е 8. Магтив, 1982, СеїЇ, 31:99-109). З тих пір були одержані додаткові докази ролі шляху передачі сигналів за участі МУпі при раку молочної залози. Наприклад, трансгенна гіперекспресія ДрВ-катеніну в молочних залозах приводить до розвитку гіперплазії та аденокарциноми (Ітбрегі еї аї, 2001, 9. СеїЇ Віої, 153:555-68; Міснаєїзоп 4 І єдег, 2001, Опсодепе, 20:5093-9), тоді як втрата передачі сигналів за участі М/пї порушує нормальний розвиток молочної залози (Терега еї аї, 2003, 9. СеїІ Зсі, 116:1137-49; Наївеї! єї аїЇ, 2003, 9). Маттагу Сіапа Вісі. Меоріавіа, 8:145-58). При раку молочної залози у людини накопичення р-катеніну залучає активацію шляху передачі сигналів за участі МУпі більш ніж у 50 95 карцином, і, незважаючи на те, що специфічні мутації не були виявлені, була виявлена активація експресії рецепторів Егіг77еа (Вгеппап 5 Вгом/п, 2004, у.
Маттагу Сіапа Віої. Меоріавзіа, 9119-31; МаЇомапоміс вї аї, 2004, Іпі. 9). Опсої, 25:1337-42).
ІО8) Активація шляху передачі сигналів за участі МУпі також пов'язана з розвитком колоректального раку. Приблизно 5-10 95 усіх випадків колоректального раку є спадковими, при цьому одна з основних форм представлена сімейним аденоматозним поліпозом (САП), аутосомно-домінантним захворюванням, при якому приблизно 80 95 людей, що хворіють на нього, несуть мутації в зародковій лінії гена аденоматозного поліпозу товстої кишки (АРС). Мутації також були виявлені в інших компонентах шляху передачі сигналів за участі М/пі, включаючи Ахіп та рВ-катенін. Окремі аденоми є клоновими виростами епітеліальних клітин, що містять другий інактивований алель, і велика кількість випадків аденом САП неминучо приводить до розвитку аденокарциноми внаслідок додаткових мутацій в онкогенах та/або генах-супресорах пухлин. Аналогічно, активація шляху передачі сигналів за участі
Мупі, включаючи мутації, що приводять до втрати функції при АРС, та стабілізуючі мутації в гені |Д- катеніну, може індукувати гіперпластичний розвиток та ріст пухлини в мишачих моделях (Оз5пйіта еї аї, 1997, Сапсег Вез, 57:1644-9; Нагада єї аї, 1999, ЕМВО ./), 18:5931-42).
ІО9І| Як і у випадку раку молочної залози та раку товстої кишки, меланома часто супроводжується конститутивною активацією шляху передачі сигналів за участі МУпі, про що свідчить накопичення |В- катеніну в ядрі. Активація шляхів передачі сигналів за участі МУпуВ-катеніну при деяких меланомах та в лініях меланомних клітин викликана модифікаціями компонентів шляхів, таких як АРС, ІСАТ, ГЕРЕ1 та
Д-катенін (див, наприклад, І агие еї аїІ. 2006, Егопііег5 Віовзсі, 11:733-742). Тим не менш, в наукових публікаціях існують суперечливі повідомлення про точну роль УУп/р-катенін-опосередковуваних шляхів передачі сигналів при меланомі. Наприклад, в одному дослідженні було виявлено, що підвищення рівня В-катеніну в ядрі корелювало з поліпшенням виживаності при меланомі, та що активація шляхів передачі сигналів за участі М/п/В-катеніну була пов'язана зі зменшенням швидкості проліферації клітин (Спієп еї аі, 2009, РМАБ, 106:1193-1198).
ІО10| Напрямок наукових досліджень в галузі протипухлинних препаратів зсувається у бік методів спрямованої терапії, які діють на гени, білюи та шляхи, залучені в патогенез раку у людини. Існує потреба в нових агентах, спрямованих на шляхи передачі сигналів, та нових комбінаціях агентів, спрямованих на різні шляхи, які могли б забезпечити терапевтичну користь для пацієнтів, хворих на рак. Таким чином, біомолекули (наприклад, антитіла до К5РОЗ), які порушують шлях передачі сигналів за участі ВД-катеніну, є потенційним джерелом нових терапевтичних агентів для лікування раку, а також інших захворювань, пов'язаних з В-катеніном.
СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ІО11| В даному винаході запропоновані зв'язуючі агенти, такі як антитіла, які зв'язуються з білками
КЗРОЗ, а також композиції, такі як фармацевтичні композиції, що містять зазначені зв'язуючі агенти. В даному винаході також запропоновані зв'язуючі агенти, які зв'язуються з К5РОЗ, а також принаймні з одним додатковим антигеном або мішенню, та фармацевтичні композиції, що містять зазначені зв'язуючі агенти. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючі агенти є новими поліпептидами, такими як антитіла, фрагменти антитіл та інші поліпептиди, що належать до таких антитіл. В даному винаході також запропоновані способи інгібування росту пухлини шляхом введення КЗРОЗ-зв'язуючих агентів суб'єкту, що має пухлину. В даному винаході також запропоновані способи лікування раку шляхом введення К5РОЗ-зв'язуючих агентів суб'єкту, який потребує цього.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи лікування раку або інгібування росту пухлини включають спрямовану дію КЗРОЗ-зв'язуючих агентів на ракові стовбурові клітини. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи включають порушення шляху передачі сигналів за участі В-катеніну. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи включають модулювання (наприклад, інгібування) ангіогенезу. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу способи включають зменшення частоти ракових стовбурових клітин у пухлині, зменшення кількості ракових стовбурових клітин у пухлині, зменшення онкогенності пухлини та/або зменшення онкогенності пухлини за рахунок зменшення кількості або частоти ракових стовбурових клітин у пухлині.
І0О12| Згідно з одним аспектом в даному винаході запропонований зв'язуючий агент, такий як антитіло, який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ. Послідовность людського К5РОЗ відома в даній галузі техніки, і в даній заявці наведена в 5ЕО ІЮ МО: 3. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу, К5РОЗ-зв'язуючий агент зв'язується в межах області з 22 по 272 амінокислотний залишок людського К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ- зв'язуючий агент зв'язується в межах області з 22 по 207 амінокислотний залишок людського К5РОЗ.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент зв'язується в межах області з 35 по 135 амінокислотний залишок людського КЗРОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент зв'язується в межах області з 35 по 86 амінокислотний залишок людського К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент зв'язується в межах області з 92 по 135 амінокислотний залишок людського
КЗРОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) специфічно зв'язується принаймні з одним іншим людським білком КЗРО, вибраним з групи, що складається з К5РО1, К5РОЗ2 та К5РОХЯ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент або антитіло модулює активність рВ-катеніну, є антагоністом шляху передачі сигналів за участі Д-катеніну, інгібує шлях передачі сигналів за участі р-катеніну та/або інгібує активацію р-катеніну. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент інгібує шлях передачі сигналів за участі К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КОРОЗ-зв'язуючий агент інгібує, перешкоджає та/або порушує зв'язування К5РОЗ з одним чи декількома білками ГО (наприклад, ЇОМ4, 5 та/або !СОМб). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент інгібує зв'язування К5РОЗ з І ОК.
ІО13| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з людським К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло зв'язується з людським К5РОЗ та мишачим К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить ділянку, що визначає комплементарність (СОК), СОК1 важкого ланцюга, що містить КАЗСУТЕТОУЗ (ЗЕО ІЮ МО: 9), КАЗСОУТЕТЗУТЕ (5ЕО І МО: 34) або
ОМ5ІН (ЗЕБЕО ІС МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРОМОЮОЗ (5ЕБЕО ІЮО МО: 10) або
ММРЗМООЗСУМОКЕК (ЗЕО ІО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУЕАММЕОМ (ЗЕО ІЮ
МО: 11), АТУЄАММЕОМ (ЗЕО ІЮ МО: 35) або ТУРАММЕО (ЗЕО ІЮ МО: 80). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло додатково містить СОЖКІ! легкого ланцюга, що містить
ОБМОМОСО5УМ (ЗЕО ІЮ МО: 12) або КАБОЗМОМОСОЗУММ (ЗЕО ІЮ МО: 81), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААЗ (ЗЕО ІЮО МО: 13) або ААБ5МІ ЕЗ (ЗЕО І МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить
ООБМЕОРІТ (5ЕБО ІЮО МО: 14) або ООБМЕОРІ ТЕ (ЗЕБО ІО МО: 83). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить СОК1 важкого ланцюга, що містить КАБОУТЕТОУ5 (5ЕО
ІО МО: 9), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮ5З (5ЕО ІЮ МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУЕАММЕОУ (ЗЕО ІЮ МО: 35), та/або СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ОБУ УрОО5УМ (ЗЕО І МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить АА5 (5ЕО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ФОБМЕОРІТ (ЗЕО ІЮ МО: 14). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить СОК1 важкого ланцюга, що містить ОУ5ІН (ЗЕО ІЮ МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить МІМРЗМООБОМУМОКЕК (ЗЕО ІЮО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ГТУЕАММЕО (ЗЕО ІЮ МО: 80), та/л"або СОКІ1 легкого ланцюга, що містить КАЇБОБМУОМОСОБМУММ (ЗЕО ІЮО МО: 81),
СОКаО легкого ланцюга, що містить ААБМІЕ5 (5ЕО ІО МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить
ООБМЕОРІТЕ (5ЕБЕО ІО МО: 83). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ЮОМ5ІН (5ЕБО ІЮ МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить МІМРЗМООБОУМОКЕК (5ЕБО ІО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ГУЄАММЕО (ЗЕО ІЮ МО: 80), та/л"або СОКІ1 легкого ланцюга, що містить КА?БОЗБМОМОСОБМУММ (ЗЕО ІО МО: 81),
СОН легкого ланцюга, що містить ААЗМІЕЗ (ЗЕО ІЮ МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить
ООБМЕОРІТ (5ЕБО ІЮ МО: 14). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло містить СОКІ важкого ланцюга, що містить КАБЕСУТЕТОМЗ (ЗЕО ІЮО МО: 9) або ЮОМ5ІН (5ЕО ІО МО: 7178), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮ5 (5ЕО ІЮО МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ТУЕАММЕО (ЗЕО І МО: 80), та/або СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ОЗМОМОБО5УМ (5ЕО
ІО МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить АА5 (5ЕО ІЮО МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ФОБМЕОРІ Т (5ЕО ІЮО МО: МО: 14).
ІО14| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, яке включає: (аХа СОКІ важкого ланцюга, що містить КАЗОУТЕТОМе (5ЕБО ІЮ МО: 9),
КАБИУТЕТЗУТЕ (5ЕО ІЮ МО: 34), ОМ5ІН (ЗЕО ІО МО: 78), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни; (Б) СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮО5 (5БО ІЮ МО: 10),
ММРОМОрБСУМОКЕК (ЗЕО ІО МО: 79), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни; (с) СОКЗ важкого ланцюга, що містить АГУБЄАМУРОМ (5ЕО ІЮО МО: 11), АТУБАММЕОМ (ЗЕО ІЮ МО: 35),
ТУРАММЕО (ЗЕО ІО МО: 80), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни; (4) СОК!1 легкого ланцюга, що містить ОБМОМОСОЗМУМ (ЗЕО ІЮ МО: 12), КАБОБУрУрИарБМУММ (ЗЕО ІО МО: 81), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни; (е) СОК2 легкого ланцюга, що містить
ААБ5 (5ЕО ІЮ МО: 13), ААЗМІ ЕЗ (ЗЕО ІО МО: 82), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни; та (М СОКЗ легкого ланцюга, що містить ФОБМЕОРІ-Т (5ЕО ІЮО МО: 14), ФОЗМЕОРГТЕ (ЗЕО ІЮ
МО: 83), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу амінокислотні заміни є консервативними амінокислотними замінами. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу заміни зроблені в рамках процесу гуманізації зародкової лінії.
ІО15)| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, яке включає: (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні на 80 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮО МО: 16, 5ЕО ІЮ МО: 36, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО І
МО: 44, 5ЕО ІО МО: 45 або 5ЕО ІЮ МО: 62; та/або (5) варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої принаймні на 80 95 ідентична послідовності зФЕО ІЮ МО: 17, ЗЕО ІЮ МО: 72 або 5ЕО
ІЮ МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, яке включає: (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні на 90 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮО МО: 16, 5ЕО ІЮ МО: 36, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО І
МО: 44, 5ЕО ІО МО: 45 або 5ЕО ІЮ МО: 62; та/або (5) варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої принаймні на 90 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 17, ЗЕО ІЮ МО: 72 або 5ЕО
ІО МО: 86.
ІО16|Ї Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є моноклональним антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене моноклональне антитіло є антитілом ІдДО1. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене моноклональне антитіло є антитілом Ідс2. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є моноклональним антитілом 131002 або моноклональним антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є варіантом моноклонального антитіла 1315002 або моноклонального антитіла 131К003 з дозрілою афінністю. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є химерним антитілом, що містить антигензв'язуючі сайти з антитіла 131К002 або антитіла 131003.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою антитіла 1312002 або антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є оантитілом п131КО0бА, п131К0068, п131К005/131К007, п131Кк008, п131К010 або п131К011.
І0О17| Згідно з іншим аспектом в даному винаході запропонований зв'язуючий агент (наприклад, антитіло), який конкурує за специфічне зв'язування з людським К5РОЗ з антитілом згідно з даним винаходом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з людським КЗРОЗ з антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність 562 ІЮ МО: 15, 5ЕО ІО МО: 16, 5ЕО ІЮО МО: 36,
ЗЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО ІЮ МО: 44, 5ЕО ІЮ МО: 45 або 5ЕО ІО МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 17, 5ЕО ІЮ МО: 72 або 5ЕО І МО: 86. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло, з яким конкурує КЗ5РОЗ-зв'язуючий агент, є антитілом 131К4002 або антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло, з яким конкурує К5РОЗ-зв'язуючий агент, є гуманізованою формою антитіла 131К002 або антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло, з яким конкурує К5РОЗ- зв'язуючий агент, є антитілом п1З31КО0ОбА, п131К006В, п131Кк005/131К007, п131К008, п131К010 або п131К011. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений зв'язуючий агент конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ із антитілом згідно з даним винаходом в дослідженні конкурентного зв'язування в умовах іп міїго.
ІО18) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з тим самим епітопом або по суті з тим самим епітопом на К5РОЗ, що й антитіло згідно з даним винаходом (наприклад, 131К002, 131К003 або їх гуманізовані форми/варіанти). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з тим самим епітопом або по суті з тим самим епітопом на К5РОЗ, що й антитіло п131К005/131К007, п131К008, п131К010 або п131К011.
ІО19| Згідно їз ще одним аспектом зазначений зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з епітопом на К5РОЗ, який перекривається з епітопом на К5РОЗ, зв'язаним з антитілом згідно з даним винаходом (наприклад, 131К002, 131К003 або їх гуманізованими формами/варіантами). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з епітопом на К5РОЗ, який перекривається з епітопом на К5РОЗ, зв'язаним з антитілом п1318005/1318007, п131К008, п131К010 або п131К011.
ІО20| В деяких варіантах будь-якого з вищезгаданих аспектів або варіантів реалізації, а також в інших аспектах та/або варіантах реалізації, описаних далі в даній заявці, зазначений зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло специфічно зв'язується з людським К5РОЗ та другою мішенню. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло специфічно зв'язується з людським К5РОЗ та людським КЗРОТ1. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло специфічно зв'язується з людським К5РОЗ та людським К5БРО2. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло специфічно зв'язується з людським К5РОЗ та людським КЗРОЯ4. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло модулює активність р-катеніну. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло інгібує активність р-катеніну. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло інгібує шлях передачі сигналів за участі р-катеніну. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло інгібує активацію В-катеніну. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло зменшує частоту ракових стовбурових клітин. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло містить два ідентичних легких ланцюга. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло є антитілом ІдсС. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло є антитілом ЇдДС1. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло є антитілом Ідса2.
ІО21| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло містить: перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, при цьому зазначений перший антигензв'язуючий сайт містить СОКІ! важкого ланцюга, що містить
КАБИамУТЕТОм5 (5ЕО ІЮ МО: 9), КАЗОУТЕТЗУТЕ (ЗЕО ІО МО: 34) або ОМ5ІН (ЗЕО ІЮ МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮО5 (ЗЕО ІЮ МО: 10) або МІМРЗМОрЗОММОКЕК (ЗЕО ІО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУБАМУРОМ (5ЕО ІЮО МО: 11), АТУРАММЕЮОМ (5ЕО ІЮ МО: 35) або ТУБАММЕЮО (5ЕО ІЮ МО: 80). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перший антигензв'язуючий сайт містить СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ОБМОМОСО5МУМ (5ЕО ІО МО: 12) або КАЗОЗУОМОСОЗУММ (ЗЕО ІЮ МО: 81), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААЗ (5ЕО ІО МО: 13) або ААБМІ Е5 (ЗЕО ІЮ МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ФОБМЕОРІ Т (ЗЕО ІЮ МО: 14) або ООЗМЕОРІТЕ (ЗЕО ІЮ МО: 83). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло додатково містить другий антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5ОРО1. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло додатково містить другий антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РО2.
Необмежувальні приклади антитіл до К5РОЇ або антитіл до КЕ5РО2 були розкриті, наприклад, в міжнародній публікації патентної заявки 2013/012747. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перший та другий сайти зв'язування містять спільний (наприклад, ідентичний) легкий ланцюг. 0221 Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло містить: а) перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, та Б) другий антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РОЇ1, при цьому зазначений перший антигензв'язуючий сайт містить СОКІТ важкого ланцюга, що містить КАБОУТЕТОУ5 (5ЕО І
МО: 9), КАЗСУТЕТЗУТЕ (ЗЕО ІЮ МО: 34) або ЮУ5ІН (ЗЕО ІЮ МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗОМОЮЗ (ЗЕО ІО МО: 10) або МІМРЗЕМООЗСОУМОКЕК (ЗЕО ІЮ МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУРАМУЕОМ (ЗЕО ІЮ МО: 11), АТУРАММЕОМУ (ЗЕО ІЮ МО: 35) або ТУЕАММЕО (ЗЕО ІО МО: 80). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло містить: а) перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, та б) другий антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським КЗРО2, при цьому зазначений перший антигензв'язуючий сайт містить СОКІ! важкого ланцюга, що містить
КАБИаУТЕТОМ5 (5ЕО ІЮО МО: 9), КАБОУТЕТЗУТЕ (ЗЕО ІЮ МО: 34) або ОМ5ІН (5ЕО ІЮ МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮО5 (ЗЕО ІЮ МО: 10) або МІМРЗМОрЗОММОКЕК (ЗЕО ІО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТГУБАМУРОМ (5ЕО ІЮО МО: 11), АТУРАММЕЮОМ (5ЕО ІЮ МО: 35) або ТУБАММЕО (5ЕО ІЮ МО: 80). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перший антигензв'язуючий сайт містить СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ОБМОМОСО5МУМ (5ЕО ІО МО: 12) або КАЗОЗУОМОСОЗУММ (ЗЕО ІЮ МО: 81), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААЗ (ЗЕО ІЮ МО: 13) або ААБМІ Е5 (ЗЕО ІЮ МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ФОБМЕОРІ Т (ЗЕО ІЮ МО: 14) або ООБМЕОРІ ТЕ (5ЕО ІО МО: 83). 0231 Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло специфічно зв'язується з люодським КЗРОЗ та містить: варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні на 90 95 ідентична послідовності 5ЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІО МО: 16, 5ЕО ІО МО: 36, 5ЕО ІЮО МО: 37, 5ЕО ІЮ МО: 44, 5ЕО ІЮО МО: 45 або 5ЕО ІЮ МО: 62. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло специфічно зв'язується з людським КЗРОЗ та містить: варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні на 95 95 ідентична послідовності 5ЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІО МО: 16, 5ЕО ІО МО: 36, 5ЕО 10 МО: 37, 5ЕО ІЮ МО: 44, 5ЕО ІО МО: 45 або 5ЕО ІО МО: 62.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло містить перший та другий сайти зв'язування, при цьому перший та другий сайти зв'язування містять спільний (наприклад, ідентичний) легкий ланцюг. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої принаймні на 95 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 17, ЗЕО ІЮ МО: 72 або 5ЕО ІО МО: 86.
І024| В деяких варіантах будь-якого з вищезгаданих аспектів, а також в інших аспектах та/або варіантах реалізації, описаних в даній заявці, К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло є виділеними.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло є по суті чистими.
ІО25| Згідно з іншим аспектом в даному винаході запропоновані поліпептиди. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовность, вибрану з групи, що складається з: БЕО ІЮ МО: 15, ЗЕО ІЮ МО: 16, 5ЕО І МО: 17, 5ЕО І МО: 21, 5ЕО І МО: 22, 5ЕО
ІО МО: 23, 5ЕО ІЮ МО: 27, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮО МО: 29, 5ЕО ІЮО МО: 36, 5ЕО ІО МО: 37, 5ЕО І МО: 38, 5ЕО ІЮ МО: 39, 5ЕО ІО МО: 41, 5ЕО ІО МО: 42, 5ЕО ІЮО МО: 44, 5ЕО ІО МО: 45, 5ЕО ІЮ МО: 46, 5ЕО
ІО МО: 47, 5ЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО ІЮ МО: 49, 5ЕО ІО МО: 62, 5ЕО ІО МО: 63, 5ЕО ІО МО: 64, 5ЕО І МО: 68, 5ЕО ІО МО: 69, 5ЕО ІЮО МО: 72, ЗЕО ІЮО МО: 73, 5ЕО ІЮ МО: 74, 5ЕО ІО МО: 86, 5ЕО ІЮ МО: 87 або
ЗЕБЕО ІО МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕ ІЮ МО: 15 та/або 5БЕО ІЮ МО: 17. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16 та/або 5ЕО ІЮО МО: 17.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність
ЗЕБЕО ІЮ МО: 36 та/або 56О ІЮ МО: 17. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 37 та/або 5ЕО ІЮО МО: 17. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність «ЕС ІЮ МО: 44 та/або 5ЕО ІЮ МО: 17. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕ ІЮ МО: 45 та/або 5БЕО ІЮ МО: 17. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 62 та/або 5ЕО ІЮО МО: 17.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність
ЗЕБЕО ІЮ МО: 44 та/або 5Б6О ІЮ МО: 72. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 45 та/або 5ЕО ІЮО МО: 72. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність зЕО ІЮ МО: 62 та/або 5ЕО ІЮ МО: 72. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕ ІЮ МО: 44 та/або 5ЕО ІЮ МО: 86. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 45 та/або 5ЕО ІЮ МО: 86.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62 та/або 5ЕО ІЮО МО: 86.
ІО26| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 21 та/або 5ЕО ІЮ МО: 23. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 22 та/або 5ЕО ІЮО МО: 23. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність зЕО ІЮ
МО: 38 та/або 5ЕО ІЮ МО: 23. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність «ЕО ІЮ МО: 41 та/або 5ЕО ІЮО МО: 23. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 46 та/(або 5ЕО ІЮ
МО: 23. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 47 та/або 5ЕО ІЮ МО: 23. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 63 та/або 5ЕО ІЮО МО: 23. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність зЕО ІЮ
МО: 68 та/або 5ЕО ІЮ МО: 23. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність зЕО ІЮ МО: 46 та/або 5ЕО ІЮО МО: 73. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 47 та/або 5ЕО ІЮ
МО: 73. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 63 та/або 5ЕО ІЮ МО: 73. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ХЕО ІЮ МО: 68 та/або 5ЕО ІЮО МО: 73. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність зЕО ІЮ
МО: 46 та/або 5ЕО ІЮ МО: 87. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність «ЕО ІЮ МО: 47 та/або 5ЕО ІЮ МО: 87. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 63 та/або 5ЕО ІЮ
МО: 87. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 68 та/або 5ЕО ІЮ МО: 87.
ІО27| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27 та/або 5ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 28 та/або 5ЕО ІО МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність зЕО ІЮ
МО: 39 та/або 5ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність «ЕО ІЮ МО: 42 та/або 5ЕО ІО МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 48 та/або 5ЕО ІЮ
МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49 та/або 5ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 64 та/або 5ЕО ІЮО МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність БЕО ІЮ
МО: 69 та/або 5ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність «ЕО ІЮ МО: 48 та/або 5ЕО ІО МО: 74. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49 та/або 5ЕО ІЮ
МО: 74. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 64 та/або 5ЕО ІЮ МО: 74. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 69 та/або 5ЕО ІЮО МО: 74. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність зЕО ІЮ
МО: 48 та/або 5ЕО ІЮ МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність «ЕО ІЮ МО: 49 та/або 5ЕО ІО МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 64 та/або 5ЕО ІЮ
МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 69 та/або 5ЕО ІЮО МО: 88. 028) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид є виділеним.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид є по суті чистим.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид є антитілом або частиною будь-якого антитіла, такою як фрагмент антитіла.
ІО29| Згідно з іншим аспектом в даному винаході запропоновані виділені полінуклеотидні молекули, що містять полінуклеотид, який кодує антитіла та/або поліпептиди згідно з будь-яким з вищезгаданих аспектів, а також іншими аспектами та/або варіантами реалізації, описаними в даній заявці. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений полінуклеотид містить послідовность, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 18, 5ЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІО МО: 20, ЗЕО
ІО МО: 24, 5ЕО ІЮО МО: 25, 5ЕО І МО: 26, 5ЕО ІО МО: 30, 5ЕО ІО МО: 31, 5ЕО І МО: 32, 5ЕО ІЮ МО: 40, 5ЕО І МО: 43, 5ЕО ІО МО: 50, 5ЕО ІО МО: 51, 5ЕО ІЮО МО: 52, 5ЕО ІО МО: 53, 5ЕО ІЮ МО: 54, 5ЕО
ІО МО: 55, 5ЕО ІО МО: 65, 5ЕО І МО: 66, 5ЕО ІО МО: 67, 5ЕО ІО МО: 70, 5ЕО ІЮО МО: 71, 5ЕО ІЮ МО: 75, 5ЕО ІЮ МО: 76, 5ЕО 10 МО: 77, 5ЕО І МО: 84, 5ЕО ІО МО: 85, 5ЕО ІО МО: 89, 5ЕО ІО МО: 90, 5ЕО
ІО МО: 91, 5ЕО ІО МО: 92, 5ЕБО ІЮ МО: 93, 5ЕБЕО ІО МО: 94 та 5ЕБЕО ІО МО: 95. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений полінуклеотид містить полінуклеотид, який кодує поліпептид, вибраний з групи, що складається з: ЗЕО ІЮО МО: 15, 5ЕО ІЮ МО: 16, 5ЕО ІЮ МО: 17, ЗЕО
ІО МО: 21, 5ЕО ІО МО: 22, 5ЕО ІЮ МО: 23, 5БЕО ІО МО: 27, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮ МО: 29, 5ЕО ІЮ МО: 36, 5ЕО І МО: 37, 5ЕО ІЮО МО: 38, 5ЕО ІО МО: 39, 5ЕО ІЮО МО: 41, 5ЕО ІЮ МО: 42, 5ЕО ІО МО: 44, 5ЕО
ІО МО: 45, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 47, 5ЕО ІЮО МО: 48, 5ЕО ІО МО: 49, 5ЕО ІЮ МО: 62, 5ЕО ІЮ МО: 63, 5ЕО ІЮ МО: 64, 5ЕО 10 МО: 68, 5ЕО І МО: 69, 5БЕО ІЮ МО: 72, 5ЕО ІЮО МО: 73, 5ЕО ІО МО: 74, 5ЕО
ІО МО: 86, БЕО ІО МО: 87 та ЗЕО ІО МО: 88.
ІОЗО| В даному винаході також запропоновані вектори експресії, які містять полінуклеотиди, а також клітини, які містять вектори експресії та/"або полінуклеотиди. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена клітина є лінією клітин гібридоми. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена клітина є моноклональною клітинною лінією. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена клітина є прокаріотичною клітиною. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена клітина є еукаріотичною клітиною.
ІОЗ31| Згідно з іншими аспектами в даному винаході запропоновані способи інгібування росту пухлини, що включають приведення пухлини в контакт з ефективною кількістю К5РОЗ-зв'язуючого агента або антитіла, включаючи будь-який агент або антитіло, описані в даній заявці. 0321 Згідно з іншим аспектом в даному винаході запропонований спосіб інгібування росту пухлини у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості КЗРОЗ-зв'язуючого агента або антитіла, включаючи будь-який агент або антитіло, описані в даній заявці.
ЇОЗ3| Згідно з іншим аспектом в даному винаході запропонований спосіб інгібування шляху передачі сигналів за участі рД-катеніну в клітині, який включає приведення зазначеної клітини в контакт з ефективною кількістю К5РОЗ-зв'язуючого агента або антитіла, включаючи будь-який агент або антитіло, описані в даній заявці. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена клітина є пухлинною клітиною. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є колоректальною пухлиною. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною яєчників. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною підшлункової залози. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною легень. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною молочної залози. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина експресує підвищені рівні принаймні одного з білків ЗРО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина експресує підвищені рівні
КЗРО1. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина експресує підвищені рівні К5РО2. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина експресує підвищені рівні К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина експресує високий рівень принаймні одного з білків К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина експресує високий рівень К5РО1. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина експресує високий рівень К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина експресує високий рівень К5РОЗ.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент інгібує ріст пухлини, наприклад, за рахунок зменшення числа та/або частоти ракових стовбурових клітин у пухлині. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина містить гібридний ген К5РО.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина містить гібридний ген
Е5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина містить гібридний ген К5РОЗ.
ІО34| Згідно з іншим аспектом в даному винаході запропоновані способи лікування раку у суб'єкта.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості будь-якого з К5РОЗ-зв'язуючих агентів або антитіл, описаних вище, а також тих, які описані в даній заявці в інших місцях. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком підшлункової залози. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є колоректальним раком. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу колоректальний рак містить інактивуючу мутацію в гені аденоматозного поліпозу товстої кишки (АРС). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу колоректальний рак не містить інактивуючої мутації в гені АРС. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу колоректальний рак містить ген АРС дикого типу. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу колоректальний рак містить гібридний ген К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу колоректальний рак містить гібридний ген КЗРО2. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу колоректальний рак містить гібридний ген К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком яєчників. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком легень. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком молочної залози. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак експресує підвищені рівні принаймні одного з білків К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком яєчників, який експресує підвищені рівні К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком легень, який експресує підвищені рівні К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком молочної залози, який експресує підвищені рівні К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком підшлункової залози, який експресує підвищені рівні К5РОЗ.
ІОЗ5І Згідно з іншим аспектом в даному винаході запропоновані способи лікування захворювання у суб'єкта, причому зазначене захворювання пов'язане з активацією рДВ-катеніну, активацією шляху передачі сигналів за участі ВД-катеніну талабо аберантним шляхом передачі сигналів за участі ВД- катеніну, при цьому зазначені способи включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості КЗРОЗ-зв'язуючого агента або антитіла, включаючи будь-які з агентів або антитіл, описаних в даній заявці.
ІОЗ36| В деяких варіантах будь-яких з вищезгаданих аспектів, а також в інших аспектах та/або варіантах реалізації, описаних в даній заявці в інших місцях, способи лікування додатково включають етап визначення рівня експресії принаймні одного з білків К5РО у зразку пухлини або раку.
ІО37| Згідно з іншим аспектом в даному винаході запропонований спосіб виявлення людини- суб'єкта або відбору людини-суб'єкта для лікування з використанням КЗ5РОЗ-зв'язуючого агента або антитіла, включаючи, без обмеження ними, будь-які з агентів або антитіл, описаних в даній заявці.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений спосіб включає визначення наявності у суб'єкта пухлини з підвищеним рівнем експресії конкретного білка К5РО (наприклад,
КЕ5РОЗ), у порівнянні з рівнем експресії цього самого білька К5РО в нормальній тканині або у порівнянні з заздалегідь визначеним рівнем цього самого білка КЕРБО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений спосіб включає виявлення суб'єкта для лікування або відбір суб'єкта для лікування, якщо пухлина має підвищений рівень експресії К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений спосіб включає визначення наявності у суб'єкта пухлини, яка містить інактивуючу мутацію в гені АРС. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений спосіб включає виявлення суб'єкта для лікування або відбір суб'єкта для лікування, якщо пухлина містить інактивуючу мутацію в гені АРС. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений спосіб включає визначення наявності у суб'єкта пухлини, яка містить гібридний ген К5РО (наприклад, гібридний ген К5РОЗ). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений спосіб включає виявлення суб'єкта для лікування або відбір суб'єкта для лікування, якщо пухлина містить гібридний ген К5РО (наприклад, гібридний ген К5РОЗ).
ІОЗ8| В деяких варіантах будь-яких з вищезгаданих аспектів, а також в інших аспектах та/або варіантах реалізації, описаних в даній заявці в інших місцях, способи лікування включають введення суб'єкту К5РОЗ-зв'язуючого агента та принаймні одного додаткового терапевтичного агента.
ІО39| В даному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять К5РОЗ- зв'язуючий агент або антитіло, описані в даній заявці, та фармацевтично прийнятний носій, а також клітинні лінії, які виробляють К5РОЗ-зв'язуючі агенти. В даному винаході також запропоновані способи лікування раку та/або інгібування росту пухлини у суб'єкта (наприклад, у людини), що включають введення суб'єкту ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить К5ЗРОЗ-зв'язуючі агенти.
ЇО40| В тих випадках, коли аспекти або варіанти реалізації даного винаходу описані з використанням термінів групи Маркуша або іншого способу групування альтернативних варіантів, область даного винаходу охоплює не тільки всю групу, перелічену в цілому, але й кожного члена групи індивідуально та усі можливі підгрупи основної групи, а також основну групу, у якій відсутній один чи декілька членів групи. В даному винаході також передбачене явне виключення одного чи більше з будь-яких членів групи в даному винаході.
СТИСЛИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
ІО41) Фігура 1. Рівень експресії К5РО в пухлинах та нормальних тканинах. Наведені узагальнені дані, одержані за допомогою мікрочипів, в зразках нормальних тканин, доброякісних та злоякісних пухлин людини. Індивідуальні маркери вказують на рівень експресії МРНК КЗРО. (А) К5РО1. (В)
В5РОЗ. (С) В5РОЗ. 042 Фігура 2. Результати досліджень зв'язування білків Е5РО та ГОК5. Результати дослідження методом протокової цитофлуорометрії (ЕАС5) клітин НЕК-293, експресуючих ГОК5. Клітини НЕК-293 тимчасово трансфекували вектором експресії КкДНК, що кодує БІГАС-І 2 85-СО4ТМ-СЕР, а потім змішували з розчинними гібридними білеьами К5РО1-Ес, В5РО2г-Ес, ВБРОЗ-Рс або КЗРО4-Ес. Як позитивний контроль використовували антитіло до мітки ЕБГАС, і як негативний контроль використовували розчинний Е2О08-Ес. На специфічне зв'язування вказує наявність сигналу в межах області, виділеної темною лінією, яка накладена на кожному графіку ГАС5.
ІЇО43| Фігура 3. Антитіла до К5БРОЗ інгібують шлях передачі сигналів за участі ДВ-катеніну, індукований К5БРОЗ та УУМТЗА. Для вимірювання передачі сигналів за участі В-катеніну використовували метод кількісної оцінки активності люциферази ТОРПазі в клітинах НЕК-293 після дії комбінації М/МТЗа (5 нг/мл) та Е5РОЗ (10 нг/мл) в присутності зростаючих концентрацій антитіл до
Е5РОЗ (1312002 або 131К003). Антитіла використовували в 4-кратних серійних розведеннях від 20 мкг/мл до 0,02 мкг/мл. Контрольні експерименти включали дію контрольного середовища (без М/УМТЗа та без К5РО), тільки МУ/МТЗа, або комбінації М/МТЗа та К5РОЗ за відсутності антитіла. (044) Фігура 4. Варіанти антитіла 131К003 з дозрілою афінністю інгібують шлях передачі сигналів за участі ВД-катеніну, індукований К5РОЗ та УУМТЗА. Для вимірювання передачі сигналів за участі Д- катеніну використовували метод кількісної оцінки активності люциферази ТОРПазі в клітинах НЕК-293 після дії комбінації М/МТЗа та К5РОЗ в присутності зростаючих концентрацій антитіл до К5РОЗ (1318003 (- А -), 131К003, що містить варіант СОКІ1 (-ш-), або 131К003, що містить варіант СОКЗ (-е-)).
Антитіла використовували в 5-кратних серійних розведеннях від 20 мкг/мл до 0,006 мкг/мл. Контрольні експерименти включали дію контрольного середовища (без М/МТЗа та Е5РО)/гільки клітини (-Д-), контрольного антитіла (-Ж-), тільки М/МТЗа (-9-), або комбінації М/МТЗа та К5РОЗ за відсутності антитіла (-с-). (0451 Фігура 5. Інгібування росту пухлини під дією антитіл до К5РО. Клітини пухлини яєчників ОУЗ38 вводили підшкірно мишам лінії МОБ/5СІЮ. Миші отримували комбінацію антитіла до К5РОЇ, 89М5, та антитіла до К5РОЗ, 131К003 (-е-), таксол (-А-), комбінацію антитіла до К5РОЇ, 89М5, антитіла до
Е5РОЗ, 131К003, та таксолу (-Ж-), або контрольне антитіло (-ш-). Дані показані як зміна об'єму пухлини (мм) в залежності від доби після введення антитіл. (046) Фігура 6. Інгібування росту пухлини під дією антитіл до К5РО. Клітини пухлини яєчників ОМЗ38 вводили підшкірно мишам лінії МОБ/5СІЮ. Миші отримували комбінацію антитіла до К5РОЇ, 89М5, та антитіла до К5РОЗ, 131К002 (- А-), комбінацію антитіла до Е5РОЇ, 89М5, та таксолу (-о-), комбінацію антитіла до К5РОЗ, 131К002, та таксолу (-о-), комбінацію антитіла до КОРОЇ1, 89М5, антитіла до
Е5РОЗ, 131К002, та таксолу (-Д-), тільки таксол (- 4 -) або контрольне антитіло (-ш-). Дані показані як зміна об'єму пухлини (мм) в залежності від доби після введення антитіл. 0471 Фігура 7. Інгібування росту пухлини під дією антитіл до К5РОЗ. (А) Клітини пухлини легень 045 вводили підшкірно мишам лінії МОБ/5СІЮ. Миші отримували антитіло до К5РОЗ, 131К002 (-о-), або контрольне антитіло (-ш-). (В) Клітини пухлини легень 025 вводили підшкірно мишам лінії
МОБ/5СІЮ. Миші отримували антитіло до К5РОЗ, 1312002 (-о-), або контрольне антитіло (-ш-). Дані показані як зміна об'єму пухлини (мм3) в залежності від доби після введення антитіл. 0481) Фігура 8. Варіанти антитіл з дозрілою афінністю інгібують шлях передачі сигналів за участі р- катеніну, індукований К5РОЗ та МУМТЗА. Для вимірювання передачі сигналів за участі р-катеніну використовували метод кількісної оцінки активності люциферази ТОРПазі в клітинах НЕК-293 після дії комбінації МУМТЗа та людського К5РОЗ в присутності зростаючих концентрацій антитіла до К5РОЗ, 1318002 (-А-), 1318006 (-е-) або 131К007 (-ш-). Антитіла використовували в 5-кратних серійних розведеннях від 20 мкг/мл до 0,0064 мкг/мл. Контрольні експерименти включали дію контрольного середовища (без М/МТЗа та КЗРО/клітини (-о-)), тільки УУМТЗа (-ж-), або комбінації М/МТЗа та людського К5РОЗ за відсутності антитіла (-9-). 0491 Фігура 9. Інгібування взаємодії КЕ5РОЗ та ГОК5 під дією антитіл до К5РОЗ. Результати дослідження методом БАС5 клітин НЕК-293Т, експресуючих ЇОК5. Клітини НЕК-293Т тимчасово трансфекували вектором експресії КДНК, що кодує позаклітинний домен людського І ОК5 (РІ Ас-
Гав5-с0р4ТМм-ОБР), і потім змішували з гібридним білююом КЗРОЗ-біотин в комбінації з антитілами до
КЕ5РОЗ, 131МК006 або 131К007. Зв'язування детектировали з використанням фікоеритрин- кон'югованого стрептавідину. Відносна величина зв'язування КЗРОЗ-біотину показана на осі ОУ, і експресія гібридного білка БІГ АС-І (485-С04ТМ-СЕР показана на осі ОХ. На позитивне зв'язування вказує наявність сигналу в межах області, виділеною темною лінією, яка накладена на кожному графіку ЕАС5.
ІО5ОЇ Фігура 10. Інгібування росту пухлини під дією антитіл до К5РО. Клітини МСІ-Н2030 вводили підшкірно мишам лінії МОБ/5СІЮ. Миші отримували антитіло до К5РОЗ, 131К002 (-е-), тільки карбоплатин (-Д-), комбінацію антитіла до К5РОЗ, 131К002, та карбоплатину (-о-), або контрольне антитіло (-ш-). Дані показані як зміна об'єму пухлини (мм) в залежності від доби після введення антитіл.
ІО511 Фігура 11. Інгібування росту пухлини під дією антитіл до К5РО. Клітини пухлини легень
МДО102 вводили підшкірно мишам лінії МОБ/5СІЮ. Миші отримували антитіло до К5РОЗ, 131К002 (-е-), тільки карбоплатин (-Д-), комбінацію антитіла до К5РОЗ, 131К002, та карбоплатину (-о-), або контрольне антитіло (-ш-). (А) Дані показані як зміна об'єму пухлини (мм3У) в залежності від доби після введення антитіл. (В) Результати дослідження представленості генів. 0521 Фігура 12. Інгібування росту пухлини під дією антитіл до КОРО. Клітини пухлини підшлункової залози РМЗ35 вводили підшкірно мишам лінії МО0Б/5СІОЮО. Миші отримували антитіло до К5РОЗ, 1318002 (-е-), комбінацію гемцитабіну та наб-паклітакселу (абраксан) (-А-), комбінацію антитіла до
ВА5РОЗ, 131К002, гемцитабіну та наб-паклітакселу (абраксан) (-о-), або контрольне антитіло (-ш-). Дані показані як зміна об'єму пухлини (мм"У) в залежності від доби після введення антитіл. (А) Усі чотири групи лікування; (В) Група лікування гемцитабіном та наб-паклітакселом та група лікування антитілом до К5РОЗ, гемцитабіном та наб-паклітакселом в збільшеному масштабі.
ІО531| Фігура 13. Інгібування шляху передачі сигналів за участі р-катеніну, індукованого КЕ5РОЗ та
М/МТЗА. Для вимірювання передачі сигналів за участі Д-катеніну використовували метод кількісної оцінки активності люциферази ТОРІПаві в клітинах НЕК-293 після дії комбінації М/МТЗа та людського
Е5РОЗ в присутності зростаючих концентрацій антитіла до Е5РОЗ, 131К007 (-о-) або 131К010 (-е-).
Антитіла використовували в 5-кратних серійних розведеннях від 20 мкг/мл до 0,0064 мкг/мл.
Контрольні експерименти включали дію контрольного середовища (без МУ/УМТЗа та К5РО/клітини (- А - )), тільки М/МТЗа (- 4 -), або комбінації УУМТЗа та людського К5РОЗ за відсутності антитіла (-9-).
ІО54| Фігура 14. Інгібування росту пухлини під дією антитіл до К5РО. Клітини недрібноклітинного раку легень (025 вводили підшкірно мишам лінії МО0Б/5СІЮО. Миші отримували антитіло до К5РОЗ, 1318008 (- А -), тільки паклітаксел (-о-), комбінацію антитіла до Е5РОЗ, 131К008, та паклітакселу (-е-), або контрольне антитіло (-п-). Дані показані як зміна об'єму пухлини (мм) в залежності від доби після введення антитіл.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ІО55| В даному винаході запропоновані нові агенти, включаючи, без обмеження ними, поліпептиди, такі як антитіла, які зв'язуються з білками К5РО, зокрема, з людським К5РОЗ. КЗРОЗ-зв'язуючі агенти включають, без обмеження ними, антагоністи шляху передачі сигналів за участі ВД-катеніну. К5РОЗ- зв'язуючі агенти включають, без обмеження ними, інгібітори взаємодій білків Е5РОЗ та І ОК. В даному винаході також запропоновані споріднені поліпептиди та полінуклеотиди, композиції, що містять
В5РОЗ-зв'язуючі агенти, та способи одержання КЗРОЗ-зв'язуючих агентів. В даному винаході також запропоновані способи застосування нових КЗРОЗ-зв'язуючих агентів, такі як способи інгібування росту пухлини, способи лікування раку, способи модулювання ангіогенезу, способи зменшення частоти ракових стовбурових клітин у пухлині, способи інгібування шляху передачі сигналів за участі р-катеніну, та/або способи виявлення та/або відбору суб'єктів для лікування.
ІО56)| Були виявлені моноклональні антитіла, які специфічно зв'язуються з людським К5РОЗ, - моноклональні антитіла 131К002 та 131К003 (приклад 3). Величина афінності зв'язування антитіл до
КЗРОЗ, 131К002 та 131К003, з людським К5РОЗ складає менш ніж 10 нМ (приклад 3). Антитіла до
Е5РОЗ, 131К002 та 131К003, інгібують К5РОЗ-індуковану передачу сигналів за участі Д-катеніну (приклад 4, Фіг. 3). Варіанти антитіла 131003 з дозрілою афінністю інгібують К5РОЗ-індуковану передачу сигналів за участі р-катеніну та мають більш високу активність, ніж вихідне антитіло 13145003 (приклад 5, Фіг. 4). Антитіла до К5РОЗ інгібують ріст пухлини у вигляді окремих агентів, в комбінації з антитілами до КЗРОТЇ, та в комбінації з одним чи декількома хіміотерапевтичними агентами (приклади
6, 7, 11 12 та 14; Фіг. 5-7, 10-12 та 14). Гуманізовані антитіла до КЕ5РОЗ, п131К006 та п131К007, є більш сильними інгібіторами активності рД-катеніну, ніж антитіло 131К002 (приклад 8, Фіг. 8). Антитіла до КБРОЗ, п131К006 та п131К007, блокують зв'язування К5РОЗ з І Н5 (приклад 9, Фіг. 9).
Гуманізоване антитіло до К5РОЗ, п1312К010 ізотипу ІдС1, інгібує активність р-катеніну в ступені, аналогічній такій для антитіла п131К007 ізотипу Ід52 (приклад 13, Фіг. 13).
Ї ВИЗНАЧЕННЯ
І057| Щоб полегшити розуміння даного винаходу, далі наведені визначення ряду термінів та фраз.
ІО58) В даній заявці терміни "антагоніст" та "антагоністичний" стосуються будь-якої молекули, яка частково або повністю блокує, інгібує, зменшує або нейтралізує біологічну активність мішені та/або сигнального шляху (наприклад, шляху передачі сигналів за участі В-катеніну). В даній заявці термін "антагоніст" включає будь-яку молекулу, яка частково або повністю блокує, інгібує, зменшує або нейтралізує активність білка (наприклад, білка К5РО). Придатні молекули-антагоністи, зокрема, включають, без обмеження ними, антитіла-антагоністи або фрагменти антитіл-антагоністів.
ІО59| В даній заявці терміни "модуляція" та "модулювати" стосуються зміни або модифікації біологічної активності. Модуляція включає, без обмеження ними, стимулювання або інгібування активності. Модуляція може бути збілошенням або зменшенням активності (наприклад, зменшення
ВАЗРО-опосередковуваної передачі сигналів; зменшення В-катенін-опосередковуваної передачі сигналов), зміна характеристик зв'язування, або будь-які інші зміни біологічних, функціональних або імунологічних властивостей, пов'язаних з активністю білка, шляху, або іншого біологічного параметра, що представляє інтерес.
ІО6О| В даній заявці термін "антитіло" стосується молекули імуноглобуліну, яка розпізнає та специфічно зв'язується з мішенню, такою як білок, поліпептид, пептид, вуглевод, полінуклеотид, ліпід або їх комбінація, за допомогою принаймні одного антигензв'язуючого сайта у варіабельній ділянці (ділянках) молекули імуноглобуліну. В даній заявці даний термін охоплює інтактні поліклональні антитіла, інтактні моноклональні антитіла, одноланцюгові антитіла, фрагменти антитіл (наприклад, фрагменти Раб, Раб", Е(ар)» та Гм), одноланцюгові Ем (5сЕм) антитіла, мультиспецифічні антитіла, такі як біспецифічні антитіла, моноспецифічні антитіла, моновалентні антитіла, химерні антитіла, гуманізовані антитіла, людські антитіла, гібридні білки, що містять антигензв'язуючий сайт антитіла, та будь-які інші модифіковані молекули імуноглобулінів, що містять сайт розпізнавання антигену (т.е. антигензв'язуючий сайт), за умови, що антитіла виявляють бажану біологічну активність. Антитіло може бути будь-яким антитілом з п'яти основних класів імуноглобулінов: ІдА, дО, ІДЕ, до та ІДМ, або їх підкласів (ізотипів) (наприклад, ІДдс1, Ідс2, ІдСЗ, Ід054, ІДАТ та ІдАг), називаних на основі ідентичності константних доменів важкого ланцюга як альфа, дельта, епсилон, гамма та мю, відповідно. Різні класи імуноглобулінів мають різні та добре відомі структури субодиниць та тривимірні конфігурації. Антитіла можуть бути оголеними або кон'югованими з іншими молекулами, включаючи, без обмеження ними, токсини та радіоізотопи. 061 Термін "фрагмент антитіла" стосується частини інтактного антитіла та варіабельних ділянок інтактного антитіла, що визначають антигенну специфічність. Приклади фрагментів антитіл включають, без обмеження ними, фрагменти Раб, Раб", (аб): та Ем, лінійні антитіла, одноланцюгові антитіла та мультиспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіл. В даній заявці термін "фрагмент антитіла" включає антигензв'язуючий сайт або епітопзв'язуючий сайт.
І062| Термін "варіабельна ділянка" антитіла стосується варіабельної ділянки легкого ланцюга антитіла або варіабельної ділянки важкого ланцюга антитіла, чи то окремо, чи то в комбінації.
Варіабельні ділянки важкого та легкого ланцюгів складаються з чотирьох каркасних ділянок (ЕК), з'єднаних трьома ділянками, що визначають комплементарність (СОК), також відомими як "гіперваріабельні ділянки". СОМ в кожному ланцюзі утримуються разом в безпосередній близькості за допомогою каркасних ділянок, і, разом з СОК з іншого ланцюга, беруть участь в утворенні антигензв'язуючого сайта антитіла. Існують принаймні дві методики визначення СОМ: (1) підхід, оснований на міжвидовій мінливості послідовності (тобто, Кабаї еї аї, 1991, Зедиепсез ої Ргоїеїп5 ої
Іттипо!одісаї Іпіегеві, 5-е изд, Національний інститут охорони здоров'я, Бетесда, Меріленд, США), та (2) підхід, оснований на даних кристалографічних досліджень комплексів антиген-антитіло (А!-І агіКапі еї аї, 1997, У. Мої. Віої, 273:927-948). Крім цього для визначення СОК в даній галузі техніки інколи використовують комбінації цих двох підходів.
ІО63) В даній заявці термін "моноклональне антитіло" стосується однорідної популяції антитіл, що беруть участь у високоспецифічному розпізнаванні та зв'язуванні однієї антигенної детермінанти або епітопа. Зазначена популяція відрізняється від поліклональних антитіл, які звичайно включають суміш різних антитіл, спрямованих проти множини різних антигенних детермінант. Термін "моноклональне антитіло" охоплює інтактні та повнорозмірні моноклональні антитіла, а також фрагменти антитіл (наприклад, Раб, Раб", Е(аб)», Ем), одноланцюгові (5СЕм) антитіла, біспецифічні антитіла, гібридні білки, що містять частину антитіла, та будь-яку іншу модифіковану молекулу імуноглобуліну, що містить сайт розпізнавання антигену (антигензв'язуючий сайт). Термін "моноклональне антитіло" також стосується таких антитіл, одержаних за допомогою будь-якого числа методик, включаючи, без обмеження ними, продукування гібридомами, відбір фагів, рекомбінантну експресію та трансгенних тварин.
ІО64) В даній заявці термін "гуманізоване антитіло" стосується форм антитіл з видів, відмінних від людини (наприклад, миші), які є специфічними ланцюгами імуноглобулінів, химерними імуноглобулінами або їх фрагментами, що містять мінімальні послідовності видів, відмінних від людини. як правило, гуманізовані антитіла є імуноглобулінами людини, в яких залишки СОК заміщені залишками СОК з видів, відмінних від людини (наприклад, миші, щура, кроля або хом'яка), які мають потрібну специфічність, афінність та/або зв'язуючу здатність (опе еї аїЇ, 1986, Маїште, 321:522-525;
Віеєсптапп еї аї, 1988, Майшге, 332:323-327; Метовеуеєп еї аї, 1988, бсіепсе, 239:1534-1536). В деяких випадках залишки каркасної ділянки Ем людського імуноглобуліну заміщені відповідними залишками з антитіла виду, відмінного від людини, яке має бажану специфічність, афінність, структуру та/або зв'язуючу здатність. Гуманізоване антитіло може бути далі модифіковано шляхом заміни додаткових залишків в каркасній ділянці Ем та/або в межах області, що містить заміщені залишки з антитіла виду, відмінного від людини, щоб поліпшити та оптимізувати специфічність, афінність, структуру та/або зв'язуючу здатність антитіла. В цілому, гуманізоване антитіло буде містити по суті усі принаймні з однієї, звичайно двох або трьох СОК, які відповідають таким в імуноглобуліні виду, відмінного від людини, тоді як усі або по суті усі каркасні ділянки є ділянками, що містять консенсусну послідовність імуноглобуліну людини. Гуманізоване антитіло також може містити принаймні частину константної області імуноглобуліну або домену (с), звичайно імуноглобуліну людини. Приклади способів, використовуваних для одержання гуманізованих антитіл, розкриті, наприклад, в патенті США
Мо5225539.
ІО65)| В даній заявці термін "людське антитіло" стосується антитіла, вироблюваного в організмі людини, або антитіла, що має амінокислотну послідовність, яка відповідає послідовності антитіла, вироблюваного в організмі людини. Людське антитіло може бути одержано з використанням будь-якої з методик, відомих в даній галузі техніки. Це визначення людського антитіла конкретно виключає гуманізоване антитіло, яке містить СОК видів, відмінних від людини.
ІО6б| В даній заявці термін "химерне антитіло" стосується антитіла, у якому амінокислотна послідовність молекули імуноглобуліну одержана з двох чи більше видів. Як правило, варіабельна ділянка як легкого, так і важкого ланцюгів відповідає варіабельній ділянці в антитілах, одержаних від одного виду ссавців (наприклад, миші, щура, кроля тощо), що мають бажану специфічність, афінність та/або зв'язуючу здатність, в той час як константні області відповідають послідовностям в антитілах, одержаних з іншого виду (звичайно людини).
ІО67| В даній заявці вираз "антитіло з дозрілою афінністю" стосується антитіла з однією чи декількома змінами в одній чи декількох його СОК, які приводять до поліпшення афінності антитіла по відношенню до антигену, у порівнянні з вихідним антитілом, яке не має таких змін. Це визначення також включає зміни залишків області, відмінної від СОК, зроблених в комбінації зі змінами залишків в
СОК. Кращі антитіла з дозрілою афінністю будуть мати величину афінності зв'язування по відношенню до антигену-мішені в наномолярному або навіть пікомолярному діапазоні. Антитіла з дозрілою афінністю одержують за допомогою способів, відомих в даній галузі техніки. Наприклад, Магкз5 еї аї, 1992, Віо/ГесппоЇІоду 10:779-783, описує визрівання афінності шляхом перестановки домену МН та МІ.
Випадковий мутагенез залишків СОК та/або каркаса описаний в роботах Вагбразх єї аїЇ, 1994, РМАБ5, 91:3809-3813; 5сНієг єї аі, 1995, Сепе, 169:147-155; Мепоп еї аї, 1995, 9. Іттипої. 155:1994-2004;
Уаскзоп еї аї, 1995, 9). Іттипої, 154:3310-9; та Наужіп5 еї аї, 1992, 9. Мої. Віої, 226:889-896. Для одержання антитіл з дозрілою афінністю також може бути використаний сайт-спрямований мутагенез.
ІО68) В даній заявці терміни "епітоп" та "антигенна детермінанта" використовуються взаємозамінно та стосуються тієї частини антигену, яка може бути розпізнана та специфічно зв'язана з конкретним антитілом. В тому випадку, коли антиген є поліпептидом, епітопи можуть бути утворені як із суміжних амінокислот, так і з несуміжних амінокислот, розташованих поряд при згортанні третинної структури білка. Епітопи, утворені із суміжних амінокислот (також називані лінійними епітопами), як правило, зберігаються при денатурації білка, в той час як епітопи, утворені при згортанні третинної структури (також називані конформаційними епітопами), як правило, втрачаються при денатурації білка. Епітоп звичайно включає принаймні 3, і більш звичайно принаймні 5 або 8-10 амінокислот в унікальній просторовій конформації.
ІЇО69| В даній заявці терміни "гетеромультимерна молекула" або "гетеромультимер" або "гетеромультимерний комплекс" або "гетеромультимерний поліпептид" використовуються взаємозамінно для позначення молекули, що містить принаймні перший поліпептид та другий поліпептид, при цьому амінокислотна послідовність другого поліпептиду відрізняється від послідовності першого поліпептиду принаймні одним амінокислотним залишком. Гетеромультимерна молекула може містити "гетеродимер", утворений першим та другим поліпептидами, або може утворювати третинні структури більш високого порядку, в яких присутні додаткові поліпептиди.
ІО70| Терміни "селективно зв'язується" або "специфічно зв'язується" означають, що зв'язуючий агент або антитіло реагує або зв'язується частіше, швидше, на більш тривалий період, з більшою афінністю або з деякою комбінацією вищезгаданих характеристик з епітопом, білком або молекулою- мішенню, ніж з іншими речовинами, включаючи нецільові білки. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу термін "специфічно зв'язується" означає, наприклад, що антитіло зв'язується з білком з Ко, величина якої складає приблизно 0,1 мМ чи менше, і більш звичайно менш ніж приблизно 1 мкМ.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу термін "специфічно зв'язується" означає, що антитіло зв'язується з мішенню з Ко, величина якої в одному випадку складає принаймні приблизно 0,1 мкМ чи менше, в інших випадках принаймні приблизно 0,01 мкМ чи менше, і в інших випадках принаймні приблизно 1 нМ чи менше. Внаслідок ідентичності послідовностей між гомологічними білками у різних видів, специфічне зв'язування може включати антитіло, яке розпізнає білок більш ніж у одного виду (наприклад, К5РОЗ людини та К5ЗРОЗ миші). Аналогічно, внаслідок гомології послідовностей в межах певних ділянок поліпептидних послідовностей різних білків, специфічне зв'язування може включати антитіло (або інший поліпептид або зв'язуючий агент), яке розпізнає більше одного білка (наприклад, К5РОЗ людини та К5РОЇ людини). Очевидно, в деяких варіантах реалізації, антитіло або зв'язуючий фрагмент, які специфічно зв'язуються з першою мішенню, можуть специфічно зв'язуватися з другою мішенню чи то не зв'язуватися з нею. Таким чином, "специфічне зв'язуванне" не обов'язково вимагає (але може включати) унікального зв'язування, тобто зв'язування з однією мішенню. Отже, антитіло може, в деяких варіантах реалізації, специфічно зв'язуватися більш ніж з однією мішенню. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу один і той самий антигензв'язуючий сайт на антитілі може зв'язуватися з декількома мішенями. Наприклад, антитіло може, в деяких випадках, містити два ідентичних антигензв'язуючих сайти, кожен з яких специфічно зв'язується з одним й тим самим епітопом на двох чи більше білках (наприклад, К5РОЗ та К5РОЇ). В деяких альтернативних варіантах реалізації антитіло може бути мультиспецифічним та містити принаймні два антигензв'язуючих сайти з різною специфічністю. Як необмежувальний приклад, біспецифічне антитіло може містити один антигензв'язуючий сайт, який розпізнає епітоп на одному білку (наприклад, К5РОЗ людини), та додатково містити другий, відмінний антигензв'язуючий сайт, який розпізнає інший епітоп на другому білку (наприклад, К5РО2 людини). Як правило, але не обов'язково, посилання на зв'язування позначає специфічне зв'язуванне.
ІО71| В даній заявці терміни "поліпептид" та "пептид" та "білок" використовуються взаємозамінно та стосуються полімерів амінокислот будь-якої довжини. Полімер може бути лінійним або розгалуженим, він може містити модифіковані амінокислоти, і він може бути перерваний кислотами, відмінними від амінокислот. Ці терміни також охоплюють амінокислотний полімер, який був модифікований в природних умовах або шляхом втручання; наприклад, утворення дисульфідного зв'язку, глікозилювання, ліпідування, адетилювання, фосфорилування, або будь-якої іншої маніпуляції або модифікації, такої як кон'югація з маркерним компонентом. Визначення також включає, наприклад, поліпептиди, що містять один чи декілька аналогів амінокислоти (включаючи, наприклад, неприродні амінокислоти), а також інші модифікації, відомі в даній галузі техніки. Слід розуміти, що, оскільки поліпептиди згідно з даним винаходом можуть бути основані на антитілах, в деяких варіантах реалізації поліпептиди можуть бути представлені у вигляді окремих ланцюгів або зв'язаних ланцюгів.
І072| В даній заявці терміни "полінуклеотид" та "нуклеїнова кислота" використовуються взаємозамінно та стосуються полімерів нуклеотидів будь-якої довжини, і включають ДНК та РНК.
Нуклеотиди можуть бути дезоксирибонуклеотидами, рибонуклеотидами, модифікованими нуклеотидами або основами, та/або їх аналогами, або будь-яким субстратом, який може бути введений в полімер за допомогою ДНК- або РНК-полімерази. 073) "Умови високої жорсткості" можуть бути визначені як умови, в яких: (1) використовують низьку іонну силу та високу температуру для промивання, наприклад, 15 мМ Масі/1,5 мМ цитрату натрію/0,1 95 додецилсульфату натрію при 50 "С; (2) при гібридизації використовують денатуруючий агент, такий як формамід, наприклад, 5095 (06б./06.) формамід з додаванням 0,195 бичачого сироваткового альбуміну/0,1 95 фіколу/0,1 95 полівінілпіролідону/50 мМ натрій-фосфатного буфера при рнН-б,5, в 5х550 (0,75 М Масі, 75 мМ цитрату натрію) при 42 "С; або (3) при гібридизації використовують 50 95 формамід в 5х55С, 50 мМ фосфату натрію (рН-б,8), 0,1 95 пірофосфату натрію, 5х розчин Денхардта, оброблену ультразвуком ДНК сперми лосося (50 мкг/мл), 0,1 95 ДСН та 10 95 сульфату декстрану при 42 "С, із застосуванням промивань при 42 "С в 0,2х5552 та 50 95 формаміді, з подальшим промиванням в умовах високої жорсткості, що включають 0,1х552С2 з додаванням ЕДТА при 55 76.
І074| Терміни "ідентичний" або процент "іодентичності" стосовно двох чи більше нуклеїнових кислот або поліпептидів стосуються двох чи більше послідовностей або підпослідовностей, які є ідентичними або мають певний процент нуклеотидів або амінокислотних залишків, які є ідентичними, при порівнянні та співставленні (включаючи введення пробелів, якщо треба) для максимальної відповідності, не враховуючи будь-які консервативні амінокислотні заміни як частину процесу визначення ідентичності послідовностей. Процент ідентичності можна оцінити за допомогою програмного забезпечення або алгоритмів для порівняння послідовностей або шляхом візуальної перевірки. Різні алгоритми та програмне забезпечення, які можна використовувати для одержання співставлених амінокислотних або нуклеотидних послідовностей, добре відомі в даній галузі техніки.
Вони включають, без обмеження ними, ВІ АБ5Т, АГІСМ, Медаїїдп, Вевібй, Со УМізсопвіп РасКаде та їх варіанти. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу дві нуклеїнові кислоти або два поліпептиди згідно з даним винаходом є по суті ідентичними, тобто вони мають принаймні 70 95, принаймні 75 95, принаймні 80 95, принаймні 85 95, принаймні 90 95, та в деяких варіантах реалізації принаймні 95 95, 96 95, 97 95, 9895, 9995 ідентичних залишків нуклеотидів або амінокислот, при порівнянні та співставленні для максимальної відповідності, згідно з оцінкою з використанням алгоритму порівняння послідовностей або шляхом візуальної перевірки. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу ідентичність присутня в області послідовностей, яка містить принаймні приблизно 10, принаймні приблизно 20, принаймні приблизно 40-60 залишків, принаймні приблизно 60-80 залишків в довжину або будь-яке ціле значення в цьому діапазоні. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу ідентичність присутня в області, довжина якої перевищує 60-80 залишків, наприклад, принаймні приблизно 80-100 залишків, і в деяких варіантах послідовності по суті ідентичні по усій довжині порівнюваних послідовностей, таких як кодуюча область нуклеотидної послідовності.
І0О75)| Термін "консервативна амінокислотна заміна" стосується заміни амінокислотного залишка іншим амінокислотним залишком, який має схожий бічний ланцюг. Сімейства амінокислотних залишків, що мають схожі бічні ланцюги, були визначені в даній галузі техніки, включаючи основні бічні ланцюги (наприклад, лізин, аргінін, гістидин), кислотні бічні ланцюги (наприклад, аспарагінова кислота, глутамінова кислота), незаряджені полярні бічні ланцюги (наприклад, гліцин, аспарагін, глутамін, серин, треонін, тирозин, цистеїн), неполярні бічні ланцюги (наприклад, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, метіонін, триптофан), бета-розгалужені бічні ланцюги (наприклад, треонін, валін, ізолейцин) та ароматичні бічні ланцюги (наприклад, тирозин, фенілаланін, триптофан, гістидин). Наприклад, заміна фенілаланіну тирозином є консервативною заміною. Краще, консервативні заміни в послідовностях поліпептидів та антитіл згідно з даним винаходом не перешкоджають зв'язуванню поліпептиду або антитіла, що містить таку амінокислотну послідовність, з антигеном (антигенами), тобто з одним чи декількома білками К5РО, з якими зв'язується поліпептид або антитіло. Способи виявлення консервативних замін нуклеотидів та амінокислот, які не усувають зв'язування з антигеном, добре відомі в даній галузі техніки.
ІО76)| В даній заявці термін "вектор" позначає конструкцію, яка здатна доставляти та звичайно експресувати в клітині-хазяїні один чи декілька генів або послідовностей, що представляють інтерес.
Приклади векторів включають, без обмеження ними, вірусні вектори, вектори експресії оголених ДНК або РНК, плазміди, косміди або фагові вектори, вектори експресії ДНК або РНК, зв'язані з катіонними конденсуючими агентами, та вектори експресії ДНК або РНК, інкапсуловані в ліпосоми.
І0О77| Поліпептид, антитіло, полінуклеотид, вектор, клітина або композиція, які є "виділеними", є поліпептидом, антитілом, полінуклеотидом, вектором, клітиною або композицією, які перебувають в неприродній формі. Виділені поліпептиди, антитіла, полінуклеотиди, вектори, клітини або композиції включають ті, що були очищені до ступені, при якій вони більш не перебувають в природній формі.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу поліпептид, антитіло, полінуклеотид, вектор, клітина або композиція, які виділяють, є по суті чистими.
ІО78) В даній заявці термін "по суті чистий" стосується матеріалу, чистота якого складає принаймні 95 (тобто, не містить забруднюючих речовин), принаймні 90 95, принаймні 95 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95.
І0О79| В даній заявці терміни "рак" та "раковий" стосуються або описують фізіологічний стан у ссавців, при якому популяція клітин характеризується неконтрольованим ростом клітин. Приклади типів раку включають, без обмеження ними, карциному, бластому, саркому та гематологічні злоякісні новоутворення, такі як лімфома та лейкоз.
ІО80| В даній заявці терміни "пухлина" та "новоутворення" стосуються будь-якої маси тканини, яка виникає в результаті надмірного росту або проліферації клітин, як доброякісної (неракової), так і злоякісної (ракової), включаючи передракові ураження.
ІЇО81| В даній заявці термін "метастаз" стосується процесу, за допомогою якого рак розповсюджується або переноситься з одного осередку походження в інші області тіла з подальшим виникненням аналогічного ракового ураження в новому місці. "Метастатична" або "метастазуюча" клітина є клітиною, яка втрачає адгезивні контакти із сусідніми клітинами та мігрує через кровотік або лімфу з первинного осередку захворювання для інвазії в сусідні структури тіла.
І082| В даній заявці терміни "ракова стовбурова клітина" та "С5С" та "пухлинна стовбурова клітина" та "клітина, що ініціює розвиток пухлини" використовуються взаємозамінно та стосуються клітин з ракової тканини або пухлини, які: (1) мають високу проліферативну здатність; 2) здатні до асиметричного клітинного поділу з утворенням одного чи більше типів диференційованого клітинного потомства, у якому диференційовані клітини мають знижений потенціал до проліферації або диференціації; та (3) здатні до симетричного клітинного поділу для самооновлення або самопідтримання. Ці властивості надають раковим стовбуровим клітинам здатність до утворення або створення пухлини або ракової тканини при подальшій трансплантації в організм хазяїна з ослабленим імунітетом (наприклад, мишії) у порівнянні з більшістю пухлинних клітин, які не утворюють пухлини. На противагу процесу диференціації, ракові стовбурові клітини зазнають самооновлення в хаотичному порядку з утворенням пухлин, що містять аномальні типи клітин, які можуть мінятися з часом при виникненні мутацій.
ІО83| Терміни "ракова клітина" та "пухлинна клітина" стосуються загальної популяції клітин, одержаних з ракової тканини або пухлини або передракових уражень, включаючи як неонкогенні клітини, які складають основну частину популяції ракових клітин, так і онкогенні стовбурові клітини (ракові стовбурові клітини). В даній заявці терміни "ракова клітина" або "пухлинна клітина" будуть замінені терміном "неонкогенний" в випадку позначення тільки тих клітин, які позбавлені здатності до оновлення та диференціації, щоб відрізнити такі пухлинні клітини від ракових стовбурових клітин.
І084| В даній заявці термін "онкогенний" стосується функціональних характеристик ракової стовбурової клітини, включаючи властивості самооновлення (що приводить до виникнення додаткових онкогенних ракових стовбурових клітин) та проліферації для одержання усіх інших пухлинних клітин (що приводить до виникнення диференційованих і, отже, неонкогенних пухлинних клітин).
ІО85| В даній заявці термін "онкогенність" стосується здатності випадкової вибірки клітин з пухлини утворювати пальповані пухлини при подальшій трансплантації в організм хазяїна з ослабленим імунітетом (наприклад, миші). Це визначення також включає збагачення та/або виділення популяції ракових стовбурових клітин, які утворюють пальповані пухлини при подальшій трансплантації в організм хазяїна з ослабленим імунітетом (наприклад, миші).
ІО86| Термін "суб'єкт" стосується будь-якої тварини (наприклад, ссавця), включаючи, без обмеження ними, людини, приматів, відмінних від людини, собак, кішок, гризунів тощо, яка має отримувати конкретне лікування. Як правило, терміни "суб'єкт" та "пацієнт" використовуються в даній заявці взаємозамінно по відношенню до суб'єкта-людини.
І087| Термін "фармацевтично прийнятний" стосується продукту або сполуки, схваленого (або який перебуває в процесі отримання схвалення) регулятивним відомством Федерального уряду або уряду штата, або переліченого у Фармакопеї США або іншій загальновизнаної фармакопеї для використання у тварин, включаючи людину.
І088| Терміни "фармацевтично прийнятний наповнювач, носій або ад'ювант" або "прийнятний фармацевтичний носій" стосуються допоміжної речовини, носія або ад'юванта, які можуть бути введені суб'єкту разом принаймні з одним зв'язуючим агентом (наприклад, антитілом) згідно з даним винаходом, і які не пригнічують активність зв'язуючого агента. Допоміжна речовина, носій або ад'ювант повинні бути нетоксичними при введенні із зв'язуючим агентом в дозах, достатніх для того щоб забезпечити терапевтичний ефект.
І089| Терміни "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" або "терапевтичний ефект" стосуються кількості зв'язуючого агента, антитіла, поліпептиду, полінуклеотиду, низькомолекулярної органічної молекули або іншого лікарського засобу, які ефективні для "лікування" захворювання або розладу у суб'єкта або ссавця. У випадку лікування раку терапевтично ефективна кількість лікарського засобу (наприклад, антитіла) має терапевтичний ефект і, отже, може зменшити кількість ракових клітин; знизити онкогенність, частоту онкогенності або онкогенний потенціал; зменшити кількість або частоту ракових стовбурових клітин; зменшити розмір пухлини; зменшити популяцію ракових клітин; інгібувати та/або припинити інфільтрацію ракових клітин в периферичні органи, включаючи, наприклад, поширення раку в м'які тканини та кістки; інгібувати та/або припинити метастазування пухлинних або ракових клітин; інгібувати та/або припинити ріст пухлинних або ракових клітин; полегшити в деякому ступені один чи декілька симптомів, пов'язаних з раком; знизити захворюваність та смертність; поліпшити якість життя; або забезпечити комбінацію зазначених видів дії. В залежності від ступеня, в якому агент, наприклад, антитіло, запобігає росту та/або викликає загибель існуючих ракових клітин, він може називатися цитостатичним та/або цитотоксичним агентом.
ІО90| Терміни "лікувальний" або "лікування" або "лікувати" або "полегшуючий" або "полегшити" стосуються 1) лікувальних заходів, які виліковують, уповільнюють, зменшують симптоми та/або зупиняють прогресування діагностованого патологічного стану або розладу, та 2) профілактичних або превентивних заходів, які запобігають або уповільнюють розвиток цільового патологічного стану або розладу. Таким чином, суб'єкти, що потребують лікування, включають тих, хто потерпає від розладу; тих, хто схильний до ризику розвитку розладу; і тих, у кого розлад повинен бути відвернений. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт успішно "вилікований" відповідно до способів згідно з даним винаходом, якщо у пацієнта спостерігається одна чи декілька з таких ознак: зменшення кількості або повна відсутність ракових клітин; зменшення розміру пухлини; інгібування або відсутність інфільтрації ракових клітин в периферичні органи, включаючи поширення ракових клітин в м'які тканини та кістки; інгібування або відсутність метастазів пухлинних або ракових клітин; інгібування або відсутність росту раку; полегшення одного чи більше симптомів, пов'язаних з конкретним типом раку; зниження захворюваності та смертності; поліпшення якості життя; зменшення онкогенності; зменшення кількості або частоти ракових стовбурових клітин; або певна комбінація зазначених видів дії.
І091)| В даній заявці та формуле винаходу форми однини "а", "ап" та "йе" включають форми множини, якщо з контекста явно не випливає інше.
І092| Слід розуміти, що в тих випадках, коли варіанти реалізації даного винаходу описані в даній заявці з використанням терміну "що містить", інші аналогічні варіанти реалізації, описані з використанням термінів "що складається 3" та/або "що по суті складається з", також є передбачуваними. Також слід розуміти, що в тих випадках, коли варіанти реалізації описані в даній заявці з використанням терміну "що по суті складається з", інші аналогічні варіанти реалізації, описані з використанням терміну "що складається з", також є передбачуваними.
І0931| В даній заявці термін "та/або", використовуваний у виразі, такому як "А та/або В", припускає включення обох А та В; А або В; А (окремо); та В (окремо). Аналогічно, термін "та/або", використовуваний у виразі, такому як "А, В та/або С", припускає включення будь-якого з таких варіантів: А, В та С; А, В або С; А або С; А або В; В або С; А та С; А та В; В та С; А (окремо); В (окремо); та С (окремо).
І. В5РО-зв'язуючі агенти
І094| В даному винаході запропоновані агенти, які специфічно зв'язуються з людськими білками
КЗРО. В даній заявці зазначення агенти позначаются як "К5РО-зв'язуючі агенти". Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КеРО-зв'язуючий агент є антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент є поліпептидом. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент зв'язується з К5РОЗ ("КЗРОЗ-зв'язуючі агенти"). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент специфічно зв'язується принаймні з одним іншим людським білком К5РО. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу принаймні один інший людський білок К5РО, пов'язаний з К5ЗРОЗ-зв'язуючим агентом, вибраний з групи, що складається з К5РО1, К5РО2 та К5РОХЯ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується зі спільним епітопом на К5РОЇ, К5РОЗ2 та/або К5РОХЯ4. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке зв'язується з першим епітопом на К5РОЗ та зв'язується 3з другим відмінним епітопом на К5РО1Ї, К5РО2 та/або К5РО4. Повнорозмірні амінокислотні (ак) послідовності людського К5РО1, К5РО2, К5РОЗ та К5РОХЯ відомі в даній галузі техніки та наведені в даній заявці як 5ЕО ІЮ МО: 1 (К5РОЇ1), 5ЕО ІЮО МО: 2 (К5РОЗ2), 5ЕО ІЮ МО: З (К5РОЗ) та 5ЕО ІО МО: 4 (КБРОЗ).
І095) Згідно з певними варіантами реалізації антигензв'язуючий сайт К5РО-зв'язуючого агента (наприклад, антитіла або біспецифічного антитіла), описаного в даній заявці, є здатним зв'язуватися (або зв'язує їх) з одним, двома, трьома або чотирма білками К5РО. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антигензв'язуючий сайт К5РО-зв'язуючого агента (наприклад, антитіла або біспецифічного антитіла), описаного в даній заявці, є здатним зв'язуватися (або зв'язує їх) з К5РОЗ, а також одним, двома або трьома іншими білками К5РО. Наприклад, в певних варіантах реалізації антигензв'язуючий сайт КЗРОЗ-зв'язуючого агента є здатним специфічно зв'язуватися з К5РОЗ, а також принаймні одним іншим К5РО, вибраним з групи, що складається з Е5РО1, К5РОЗ2 та К5РОЯ4.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент специфічно зв'язується з К5РОЗ та К5РО1. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент специфічно зв'язується з К5РОЗ та К5РОЗ2. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент специфічно зв'язується з К5РОЗ та К5РОЯ4. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент специфічно зв'язується з
КЗРОЗ, К5РОЇ та К5БРО2. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ- зв'язуючий агент специфічно зв'язується з К5РОЗ, К5РО1 та К5РОЗЯ4. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент специфічно зв'язується з К5РОЗ, К5РОЗ2 та
КЗРОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент специфічно зв'язується з людським К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) специфічно зв'язується з обома білками, людським К5РОЗ та мишачим КЗРОЗ. 096) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антигензв'язуючий агент є антитілом, яке специфічно зв'язується в межах області з 22 по 272 амінокислотний залишок людського К5РОЗ.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антигензв'язуючий агент є антитілом, яке специфічно зв'язується в межах області 3 22 по 207 амінокислотний залишок людського К5РОЗ.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антигензв'язуючий агент є антитілом, яке специфічно зв'язується в межах області з 35 по 135 амінокислотний залишок людського К5РОЗ.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антигензв'язуючий агент є антитілом, яке специфічно зв'язується в межах області з 35 по 86 амінокислотний залишок людського К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антигензв'язуючий агент є антитілом, яке специфічно зв'язується в межах області з 92 по 135 амінокислотний залишок людського К5РОЗ.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент зв'язується в межах послідовності ЗЕО І МО: 5. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-
зв'язуючий агент або антитіло зв'язується з фурин-подібним, збагаченим цистеїном доменом К5РОЗ.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу агент або антитіло зв'язується принаймні з однією амінокислотою в межах фурин-подібного, збагаченого цистетїном домену К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується в межах послідовності ФЕО ІЮ МО: 6 або 5ЕО ІЮО МО: 7. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЕЗРОЗ-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується в межах послідовності ЗЕО ІЮ МО: 6 та
ЗБОЮ МО: 7. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент зв'язується з тромбоспондиновим доменом КЗРОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується принаймні з однією амінокислотою в тромбоспондиновому домені К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент або антитіло зв'язується в межах послідовності ЗЕО ІЮ МО: 8.
І097| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується принаймні з одним білююм К5РО з константою дисоціації (Ко), величина якої складає приблизно 1 мкМ чи менше, приблизно 100 нМ чи менше, приблизно 40 нМ чи менше, приблизно 20
НМ чи менше, приблизно 10 нМ чи менше, приблизно 1 нМ чи менше, або приблизно 0,1 нМ чи менше.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується з КЗРОЗ з константою дисоціації (Ко), величина якої складає приблизно 1 мкМ чи менше, приблизно 100 нМ чи менше, приблизно 40 нМ чи менше, приблизно 20 нМ чи менше, приблизно 10
НМ чи менше, приблизно 1 нМ чи менше, або приблизно 0,1 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується з КЕ5РОЗ з
Ко, величина якої складає приблизно 20 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується з К5РОЗ з Ко, величина якої складає приблизно 10 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, К5РОЗ- зв'язуючий агент або антитіло зв'язується з КЕ5РОЗ з Ко, величина якої складає приблизно 1 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується з К5РОЗ з Ко, величина якої складає приблизно 0,5 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується з Е5РОЗ з
Ко, величина якої складає приблизно 0,1 нМ чи менше. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент або антитіло, описані в даній заявці, зв'язуються принаймні з одним іншим білком К5РО. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло, описані в даній заявці, які зв'язуються принаймні з одним іншим К5РО, зв'язуються принаймні з одним іншим К5РО з Ко, величина якої складає приблизно 100 нМ чи менше, приблизно нМ чи менше, приблизно 10 нМ чи менше, приблизно 1 нМ чи менше або приблизно 0,1 нМ чи менше. Наприклад, в деяких варіантах реалізації КЗРОЗ-зв'язуючий агент або антитіло також зв'язується з К5РО1, К5РОЗ2 та/або К5РОЯ з Ко, величина якої складає приблизно 10 нМ чи менше.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент зв'язується з обома білками, людським К5РО та мишачим Н5РО, з Ко, величина якої складає приблизно 10 нМ чи менше.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗ5РОЗ-зв'язуючий агент зв'язується з обома білками, людським К5РОЗ та мишачим К5РОЗ, з Ко, величина якої складає приблизно 1 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент зв'язується з обома білками, людським КЕ5РОЗ та мишачим К5РОЗ, з Ко, величина якої складає приблизно 0,1 нм чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу константа дисоціації зв'язуючого агента (наприклад, антитіла) по відношенню до білка К5РОЗ є константою дисоціації, визначеною з використанням гібридного білка К5РОЗ, що містить принаймні частину білка К5РОЗ, іммобілізованого на чипі Віасоге. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу константа дисоціації зв'язуючого агента (наприклад, антитіла) по відношенню до білка КЕ5РОЗ є константою дисоціації, визначеною з використанням зв'язуючого агента, захопленого антитілом до людського дО на чипі
Віасоге, та білка Е5РОЗ.
ІО98| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з
КЗРОЗ, та другий антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з другою мішенню. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується з
КЕ5РОЗ та з другою мішенню з Ко, величина якої складає приблизно 100 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується з
КЕ5РОЗ та з другою мішенню з Ко, величина якої складає приблизно 50 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується з К5РОЗ та з другою мішенню з Ко, величина якої складає приблизно 20 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується з К5РОЗ та з другою мішенню з Ко, величина якої складає приблизно 10 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло зв'язується з К5РОЗ та з другою мішенню з Ко, величина якої складає приблизно 1 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу афінність одного з антигензв'язуючих сайтів може бути слабкіше, ніж афінність іншого антигензв'язуючого сайта. Наприклад, Ко одного антигензв'язуючого сайта може складати приблизно 1 нМ, і Ко другого антигензв'язуючого сайта може складати приблизно 10 нм.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу різниця величин афінності між двома антигензв'язуючими сайтами може бути приблизно 2-кратною чи більше, приблизно З-кратною чи більше, приблизно 5-кратною чи більше, приблизно 8-кратною чи більше, приблизно 10-кратною чи більше, приблизно 15-кратною чи більше, приблизно 20-кратною чи більше, приблизно 30-кратною чи більше, приблизно 50-кратною чи більше, або приблизно 100-кратною та більше. Модуляція величин афінності двох антигензв'язуючих сайтів може впливати на біологічну активність біспецифічного антитіла. Наприклад, зменшення афінності антигензв'язуючого сайта по відношенню до К5РОЗ або другої мішені може мати бажаний вплив, наприклад, знижену токсичність зв'язуючого агента та/або підвищений терапевтичний індекс.
Ї0О99| Як необмежувальний приклад біспецифічне антитіло може містити (а) перший антигензв'язуючий сайт, який зв'язується з людським К5РОЗ з Ко, величина якої складає від приблизно 0,1 нМ до приблизно 10 нМ, та (Б) другий антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з другою мішенню (наприклад, людським К5РО2) з Ко, величина якої складає від приблизно 0,1 нМ до приблизно 20 нМ, від приблизно 0,5 нМ до приблизно 20 нМ, або від приблизно 1,0 НМ до 10 нм.
ІО100) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) зв'язується принаймні з одним людським білююм К5РО з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕКбзо), величина якої складає приблизно 1 мкМ чи менше, приблизно 100 нМ чи менше, приблизно 40 нМ чи менше, приблизно 20 нМ чи менше, приблизно 10 нМ чи менше, приблизно 1 нм чи менше, або приблизно 0,1 нМ чи менше. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) зв'язується з людським КЗРОЗ з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕКзо), величина якої складає приблизно 1 мкМ чи менше, приблизно 100
НМ чи менше, приблизно 40 нМ чи менше, приблизно 20 нМ чи менше, приблизно 10 нМ чи менше, приблизно 1 нМ чи менше, або приблизно 0,1 нМ чи менше. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) також зв'язується з людським К5РО1,
Е5РОЗ2 та/або К5РОЯ4 з ЕКво приблизно 40 нМ чи менше, приблизно 20 нМ чи менше, приблизно 10
НМ чи менше, приблизно 1 нМ чи менше, чи то приблизно 0,1 нМ чи менше.
ІО101| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є рекомбінантним антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є моноклональним антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є химерним антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є гуманізованим антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є людським антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є антитілом ІдА, дО, ІДЕ, дос або ІдмМ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є антитілом ІдсС1. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є антитілом Ід52. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є фрагментом антитіла, що містить антигензв'язуючий сайт. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є біспецифічним антитілом або мультиспецифічним антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є одновалентним антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є моноспецифічним антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є двовалентним антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кон'югують з цитотоксичним фрагментом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є виділеним антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначене антитіло є по суті чистим.
І0102| А5РОЗ-зв'язуючі агенти (наприклад, антитіла) згідно з даним винаходом можна кількісно досліджувати для визначення специфічності зв'язування будь-яким способом, відомим в даній галузі техніки. Імунологічні методи, які можна використовувати, включають, без обмеження ними, системи для дослідження конкурентного та неконкурентного зв'язування з використанням таких методик, як дослідження за допомогою пристроїв Віасоге, протокова цитофлуорометрія (БАС5), імунофлуоресценція, імуногістохімія, Вестерн-блот, радіоїмунологічні методи, твердофазовий імуноферментний аналіз (ІФА), імунологічні дослідження в форматі "сендвич", імунопреципітація, реакції преципітації, реакції преципітації при дифузії в гелі, імунодифузія, аглютинація, зв'язування комплементу, імунорадіометрія, флуоресцентні імунологічні методи та імунологічні методи з використанням білка А. Такі кількісні дослідження є стандартними та добре відомі в даній галузі техніки (див, наприклад, А!изибеї еї аї, Еайогв, 1994-ргезепі, Ситепі Ргоїосої!5 іп МоіІесшаг Віоіоду, Чоп
УМіеу в Бопв, Іпс, Мем Могк, МУ).
ІО103)| Наприклад, специфічне зв'язування антитіла з людським К5РОЗ можна визначити за допомогою ІФА. Дослідження методом ІФА включає приготування антигену, покриття антигеном лунок
9б-лункового мікропланшета для титрування, внесення в лунки КЗРОЗ-зв'язуючого антитіла або іншого КЗРОЗ-зв'язуючого агента, кон'юЮгованого з детектованою сполукою, такою як субстрат ферменту (наприклад, пероксидази хрону або лужної фосфатази), інкубацію протягом певного періоду часу, та детектування присутності антитіла, зв'язаного з антигеном. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КОРОЗ-зв'язуюче антитіло або агент не кон'югують з детектованою сполукою, замість цього в лунку вносять друге кон'юговане антитіло, що розпізнає К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло (наприклад, антитіло до Ес), яке кон'юговане з детектованою сполукою. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, замість покриття лунки антигеном, лунки можуть бути покриті В5РОЗ-зв'язуючим агентом або антитілом, і потім друге антитіло, кон'юговане з детектованою сполукою, може бути додано після внесення антигену в покриття лунки. Фахівець в даній галузі техніки буде обізнаний щодо параметрів, які можуть бути змінені, щоб збільшити інтенсивність детектованого сигналу, а також в інших варіантах ІФА, відомих в даній галузі техніки.
І0104) В іншому прикладі специфічне зв'язування антитіла з людським К5РОЗ можна визначити методом БАС. Скринінг за допомогою БАСЗ може включати одержання конструкції кКДНК, яка експресує антиген у вигляді гібридного білка (наприклад, КЕ5РОЗ-Ес або КЗРОЗ-С04ТМ), трансфекцію конструкції в клітини, експресію антигену на поверхні клітин, змішування К5РОЗ-зв'язуючого агента з трансфекованими клітинами, та інкубацію протягом певного періоду часу. Клітини, зв'язані з К5РОЗ- зв'язуючим агентом, можуть бути виявлені з використанням вторинного антитіла, кон'югованого з детектованою сполукою (наприклад, фікоеритрин-кон'югованого антитіла до Ес) та протокового цитометра. Фахівець в даній галузі техніки буде обізнаний щодо параметрів, які можуть бути змінені, щоб оптимізувати детектований сигнал, а також в інших варіантах ГАС5, які можуть поліпшити скринінг (наприклад, скринінг для визначення блокуючих антитіл).
ІО105| Афінність зв'язування антитіла або іншого зв'язуючого агента по відношенню до антигену (наприклад, К5РОЗ) та швидкість зворотної реакції для взаємодії антитіло-антиген можна визначити шляхом дослідження конкурентного зв'язування. Одним з прикладів дослідження конкурентного зв'язування є радіоїмунологічне дослідження, що включає інкубацію міченого антигену (наприклад, ЗН або 125!) або його фрагмента, або варіанта з антитілом, що представляє інтерес, в присутності зростаючої кількості неміченого антигену, з подальшим детектуваннням антитіла, зв'язаного з міченим антигеном. Афінність антитіла по відношенню до антигену та швидкість зворотної реакції при зв'язуванні можна визначити на основі даних за допомогою графічного аналізу Скетчарда. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу кинетичний аналіз з використанням системи Віасоге використовують для визначення швидкостей прямої та зворотної реакцій зв'язування антитіл або агентів з антигеном (наприклад, К5РОЗ). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу кінетичний аналіз з використанням системи Віасоге включає аналіз зв'язування та дисоціації антитіл від чипів з іммобілізованим антигеном (наприклад, К5РОЗ) на їх поверхні. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу кінетичний аналіз з використанням системи Віасоге включає аналіз зв'язування та дисоціації антигену (наприклад, КЕ5РОЗ) від чипів з іммобілізованим антитілом (наприклад, антитілом до К5РОЗ) на їх поверхні.
ІО106| Згідно з певними варіантами реалізації в даному винаході запропонований К5РОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло), який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, при цьому зазначений К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) містить одну, дві, три, чотири, п'ять та/або шість СОК антитіла 131К002, антитіла 131К003 або їх гуманізованих варіантів, включаючи п131К005/131К007, п131КО0бА, п131К0068, п131К008, п131К010 або п131КО011 (див. таблицю 1).
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить одну чи декілька з СОМ антитіла 131К002, 131К003 або їх гуманізованих варіантів, включаючи п131кК005/131К007, п131КО006А, п131К0068, п131008, п131К010 або п131КО11; дві чи більше з СОК антитіла 131К002, 131003 або їх гуманізованих варіантів, включаючи п131К005/131К007, пП131АО0ОбА, п13180068, п131К008, п131К010 або п131КО11; три чи більше з СОЕ антитіла 131К002, 131К003 або їх гуманізованих варіантів, включаючи п131К005/131К007, п131КО0бА, п131кКО006В, п131К008, п131К010 або п131К011; чотири чи більше з СОК антитіла 131К002, 131К003 або їх гуманізованих варіантів, включаючи п131К005/131К007, п131КО0б6А, п131К0068, п131г008, п131К4010 або п131КО011; п'ять чи більше з СОК антитіла 131К002, 131К003 або їх гуманізованих варіантів, включаючи 131К005/131К007, п131КООбА, п131К0068 або п131К008, п131К010 або п131К011; або усі шість СОК антитіла 131К002, 131К003 або їх гуманізованих варіантів, включаючи п131К005/131К007, пПТЗ31КООбА, п131К0068, п131К008, п131К010 або п131К011.
Таблиця 1 77... Із 1во02и31р003тагуманізованіваріанти:
КАБСУТЕТ5УТЕ (ЗЕО ІЮ МО: 34) або
77111. |ОУ5ІН(ЗЕОІЮМО:783..777777777777717СИС2ш0
МУРЗМарзаммокЕик (ЗЕО ІЮ МО: 79
АТУРАМУРОМУ (ЗЕО ІО МО: 11) або но СовЗ АТУРАММЕОМ (ЗЕО ІЮ МО: 35) або
ТМЕАММЕО (ЗЕО І МО: 80
КАБОВУЮМОСОБУММ (ЗЕО Ір МО: 81
ААБ5 (ЗЕО ІЮ МО: 13) або
ООБМЕОРІ-Т (ЗЕО ІЮО МО: 14) або
ІО107| Згідно з певними варіантами в даному винаході запропонований К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло), яке специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, при цьому зазначений К5РОЗ- зв'язуючий агент містить СОКІ важкого ланцюга, що містить КАЗСУТЕТОМ5 (5БО ІЮ МО: 9),
КАБСУТЕТ5УТЕ (ЗЕО ІЮ МО: 34) або ОМ5ІН (5ЕО ІЮ МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить
ІМРЗМОЮОБЗ (5ЕО ІЮО МО: 10) або МІМРЗЕМООБСУМОКЕК (ЗЕО ІО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУЕАММЕОМ (ЗЕО ІЮ МО: 11), АТУЄАММЕОМ (5ЕО ІЮ МО: 35) або ТУБАММЕО (ЗЕО ІЮ
МО: 80). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент додатково містить СОК! легкого ланцюга, що містить ОЗМОМОСО5УМ (ЗЕБЕО ОО МО: 12) або
КАБОБУЮМОСОЗМУММ (ЗЕО ІЮО МО: 81), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААЗ (5ЕО ІЮ МО: 13) або
ААБЗМІ ЕЗ (5ЕО ІО МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ОО5БМЕОРІ Т (ЗЕО ІЮ МО: 14) або
ООБМЕОРІТЕ (5ЕБО ІО МО: 83). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить СОКІ легкого ланцюга, що містить О5МОМОСОЗМУМ (5ЕБЕО ІЮ МО: 12) або
КАБОБУЮрУрареБУММ (ЗЕО ІО МО: 81), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААЗ (ЗЕО ІЮО МО: 13) або
ААБЗМІ ЕЗ (5ЕО ІО МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ООЗМЕОРІ Т (5ЕО ІЮО МО: 14) або
ООБМЕОРІТЕ (5ЕБЕО ІО МО: 83). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить: (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що містить КАБОУТЕТОМУ5 (5ЕО ІЮ МО: 9), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРОМОЮО5 (5БО ІЮО МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить
АТУБАМУРОМ (ЗЕО ІЮО МО: 11), і (5) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ОЗМОМОСО5УМ (ЗЕО 10 МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААБ (5ЕО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить
ООБМЕОРІТ (5ЕБЕО ІО МО: 14). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить: (а) СОК1 важкого ланцюга, що містить КАБЄОУТЕТОМ5 (5ЕО Ір МО: 9), СОВ2 важкого ланцюга, що містить ІМРОМОЮО5 (5БО ІЮО МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить
АТУБАММЕЮОМ (ЗЕО ІО МО: 35), і (Б) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить О52МОМОСО5УМ (ЗЕО ІО МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААБ (5ЕО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить
ООБМЕОРІТ (5ЕБЕО ІО МО: 14). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить: (а) СОКІ важкого ланцюга, що містить КАЗСУТЕТЗУТЕ (ЗЕО ІЮ МО: 34),
СОКЗО важкого ланцюга, що містить ІМРОМОЮО5 (З5ЕО ІЮ МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить
АТУЕБАМУРОМ (ЗЕО ІЮО МО: 11), і (БУ СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ОЗМОМОСО5УМ (ЗЕО І МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААБ (5ЕО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить
ООБМЕОРІТ (5ЕО ІО МО: 14). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЕ5РОЗ- зв'язуючий агент містить: (а) СОКІ важкого ланцюга, що містить КАЗСУТЕТЗУТЕ (ЗЕО ІЮ МО: 34),
СОКЗО важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОО5 (ЗЕО ІЮ МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить
АТУБАММЕЮОМ (ЗЕО ІО МО: 35), і (Б) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить О52МОМОСО5УМ (ЗЕО ІО МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААБ (5ЕО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить
ООБМЕОРІТ (5ЕБЕО ІО МО: 14). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить: (аа СОКІ важкого ланцюга, що містить ЮОМ5ІН (ЗЕО ІО МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить МІХРЗМОО5ОУМОКЕК (5ЕО ІЮО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ТУБАММЕО (5ЕО ІЮ МО: 80), і (Б) СОК1 легкого ланцюга, що містить КАБОБУЮУОЮОСОБУММ (ЗЕО Ір МО: 81), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААБМІЕЗ (ЗЕО ІЮ МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ФОБМЕОРІТЕ (5ЕО ІО МО: 83). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить: (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що містить ОУ5ІН (5ЕО ІЮО МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить МІУРЗМООБОМУМОКЕК (5ЕБО ІЮ МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ТУБАММЕО (5ЕБО І МО: 80), ії (5) СОКІ! легкого ланцюга, що містить
КАБОБМОМОСОБУММ (ЗЕО ІЮ МО: 81), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААЗМІ Е5 (5ЕО ІО МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ООЗМЕОРІТ (5ЕО ІЮ МО: 14). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить: (аа СОКІ важкого ланцюга, що містить
КАБЗСУТЕТОУ5 (ЗЕБО ІО МО: 9) або ЮМ5ІН (ЗЕБЕО І МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить
ІМРБОМОО5 (5ЕО ІЮО МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ГУБАММЕО (ЗЕО ІЮ МО: 80), ії (Б)
СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ОБМОМОСО5ММ (ЗЕО ІЮ МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить АА5 (5ЕО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ФОБМЕОРІ Т (5ЕО ІО МО: 14).
ІО1О8| Згідно з певними варіантами реалізації в даному винаході запропонований К5РОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло або біспецифічне антитіло), який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, при цьому зазначений К5РОЗ-зв'язуючий агент містить: (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що містить КАБСУТЕТОМУ5 (5ЕО ІЮ МО: 9), КАЗОУТЕТЗУТЕ (ЗЕО ІЮ МО: 34), ОУЗІН (ЗЕО ІО МО: 78), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни; (Б) СОК2 важкого ланцюга, що містить
ІМРЗМОЮЗ (5ЕО ІЮ МО: 10), МІМРЗЕМООЗСУМОКЕК (ЗЕО ІО МО: 79), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни; (с) СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУМЕАМУЕОМ (5ЕО ІЮО МО: 11),
АТУБАММЕЮМ (5ЕО ІЮ МО: 35), ТУРАММЕО (ЗЕО ІЮО МО: 80), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни; (4) СОКІ легкого ланцюга, що містить О5МОМОСО5УМ (ЗЕБО І МО: 12),
КАБЗОЗУОМОСОБУММ (ЗЕО ІЮ МО: 81), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни; (є) СОК2 легкого ланцюга, що містить АА5 (5ЕО ІЮ МО: 13), ААЗМІ Е5 (5ЕО ІО МО: 82), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни; та ( СОКЗ легкого ланцюга, що містить ООЗМЕОРІ Т (ЗЕО І МО: 14), ОО5МЕОРІ ТЕ (5ЕО ІО МО: 83), або її варіант, що містить 1, 2, З або 4 амінокислотні заміни. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу амінокислотні заміни є консервативними замінами. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу заміни зроблені в рамках процесу гуманізації зародкової лінії.
ІО109| Згідно з певними варіантами реалізації в даному винаході запропонований К5РОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло), який специфічно зв'язується з К5РОЗ, при цьому зазначений
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні на 80 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮ МО: 16, 5ЕО ІЮО МО: 36, 5ЕО ІЮО МО: 37, 5ЕО
ІЮО МО: 44, 5БО І МО: 45 або 5БО ІЮ МО: 62, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої принаймні на 80 95 ідентична послідовності зФЕО ІЮ МО: 17, ЗЕО ІЮ МО: 72 або 5ЕО
ІО МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 15. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності ХЕО ІЮ МО: 16. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 36. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності ХЕО ІЮ МО: 37. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 44. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності зБЕО ІЮ МО: 45. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 62. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності ХЕО ІЮ МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності ХЕО ІЮ МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 95 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 15, ЗЕО ІЮО МО: 16, 5ЕО ІЮ МО: 36, ЗЕО ІЮО МО: 37, 5ЕО ІЮ МО: 44, ЗЕО ІЮ
МО: 45 або 5ЕО І МО: 62, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 95 95 ідентична послідовності 5ЕО ІЮ МО: 17, 5ЕО ІЮ МО: 72 або 5ЕО ІО МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮО МО: 16, 5ЕО ІЮ МО: 36, БЕО ІЮ МО: 37, ЕС ІЮ МО: 44, 5ЕО ІЮО МО: 45 або 5ЕО ІО МО: 62, та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність зЗЕО ІЮ МО: 17, ЗЕО ІЮ МО: 72 або 5ЕО ІО МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність 5ЖЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО І МО: 16, ЗЕО ІЮ МО: 36, 5ЕО ІЮО МО: 37, ЗЕО ІЮО МО: 44,
ЗЕО ІЮ МО: 45 або ЗЕО ІО МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 17, 5ЕО ІО МО: 72 або 5ЕО ІО МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності ЗЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮО МО: 16, 5ЕО ІО МО: 36, 5ЕО ІЮО МО: 37, 5ЕО І
МО: 44, ЗЕО ІЮ МО: 45 або 5ЕО ІЮ МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності зФЕО ІЮ МО: 17, ЗЕО ІЮО МО: 72 або 5ЕО ІЮО МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність хЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮ МО: 16, 5ЕО ІО МО: 36, 5БЕО ІО МО: 37, ЗЕО
ІО МО: 44, 5ЕО ІЮ МО: 45 або 5ЕО ІО МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17, ЗЕО ІО МО: 72 або 5ЕО ІЮ МО: 86.
ІО110)| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮ МО: 44, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕС ІЮ МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІОЮО МО: 45, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ХЕО
ІО МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕС ІЮ МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності ЗХЕО ІЮ МО: 44, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності 560 ІЮ МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності 5Е0О ІЮ МО: 45, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності ЗЕО ІЮО МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ- зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності
ЗЕО ІЮ МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності ЗЕО
ІО МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮ МО: 44, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕС ІЮ МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІОЮО МО: 45, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ХЕО
ІО МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність зЗЕО ІЮ МО: 17.
ІО111) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮ МО: 44, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕСО ІЮ МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІОЮО МО: 45, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ХЕО
ІО МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕС ІЮ МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності ЗХЕО ІЮ МО: 44, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності 560 ІЮ МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності 5Е0О ІЮ МО: 45, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності ЗЕО ІЮО МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності
ЗЕО ІЮ МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності ЗЕО
ІО МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮ МО: 44, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕСО ІЮ МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІОЮО МО: 45, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ХЕО
ІО МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність зЗЕО ІЮ МО: 72.
ІО0О112) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮ МО: 44, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕС ІЮ МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІОЮО МО: 45, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ХЕО
ІО МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕС ІЮ МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності ЗХЕО ІЮ МО: 44, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності 5Е0О ІЮ МО: 45, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності ЗЕО ІЮО МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності
ЗЕО ІЮ МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка по суті складається з послідовності ЗЕО
ІО МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮ МО: 44, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕС ІЮ МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІОЮО МО: 45, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ХЕО
ІО МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність зЗЕО ІЮ МО: 86.
ІО113)| Згідно з певними варіантами реалізації в даному винаході запропонований КЗРОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло), який специфічно зв'язується з К5РОЗ, при цьому зазначений
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент містить: (а) важкий ланцюг, послідовність якого принаймні на 90 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 27, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО І МО: 39, 5ЕО ІЮ МО: 42, 5ЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО Ір
МО: 49, 5ЕО ІЮ МО: 64 або 5ЕО ІЮ МО: 69; та/або (Б) легкий ланцюг, послідовність якого принаймні на 90 95 ідентична послідовності «ЕО ІЮ МО: 29, 5ЕО ІЮО МО: 74 або 5ЕО ІЮ МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5ЗРОЗ-зв'язуючий агент містить: (а) важкий ланцюг, послідовність якого принаймні на 95 95 ідентична послідовності БЕО ІЮ МО: 27, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮ
МО: 39, ЗЕО ІЮ МО: 42, ЗЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО ІО МО: 49, 5ЕО ІЮ МО: 64 або 5ЕО ІО МО: 69; та/або (Б) легкий ланцюг, послідовність якого принаймні на 95 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 29, 5ЕО ІЮ
МО: 74 або 5ЕО ІО МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 27, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність зЗЕО ІЮ МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 28, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕ ІЮ МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 39, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 42, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність зХЕО ІЮ МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 48, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЖЕО ІЮ МО: 49, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІО МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність хЕО ІЮО МО: 64, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність зЗЕО ІЮ МО: 29.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 69, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність зЗЕО
ІО МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО І МО: 48, та/"або легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕ ІЮ МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІО МО: 64, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 69, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність «ЕО ІЮ МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності 5260 ІЮ МО: 27, 5ЕО ІЮО МО: 28, 5ЕО ІЮО МО: 39, 5ЕО ІЮО МО: 42, 5БЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО І
МО: 49, БЕО ІЮ МО: 64 або 5ЕО ІЮО МО: 69; та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності
ЗЕБЕО ІО МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 28, ЗЕО І МО: 39, 5ЕО ІО МО: 42, 5ЕО
ІЮО МО: 48, 5ЕБЕО ІЮО МО: 49, 5БЕО ІО МО: 64 або 5ЕБО ІО МО: 69, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ФЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮО МО: 39, 5ЕО
ІО МО: 42, 5ЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО ІЮ МО: 49, 5ЕО ІЮО МО: 64 або 5ЕО ІО МО: 69, та легкий ланцюг, що містить послідовність зЗЕО ІЮ МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕ ІЮ МО: 74. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 74. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 39, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність «ЕО ІЮ МО: 74. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 42, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 74. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність зЕО ІЮО МО: 49, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність зЕО ІЮ МО: 74.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮО МО: 64, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність ФЗЕО
ІО МО: 74. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО І МО: 69, та/"або легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 74. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ- зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 48, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗХЕО ІЮ
МО: 64, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність зХЕО ІЮ МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 69, та/або легкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності «ФЕО ІЮО МО: 27, 5ЕО ІЮО МО: 28, 5ЕО ІЮ МО: 39, 5ЕО ІЮО МО: 42, 5ЕО І
МО: 48, 5ЕО ІЮ МО: 49, 5ЕО ІЮ МО: 64 або 5ЕО ІЮО МО: 69; та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності ЗЕО ІЮ МО: 74. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, 5ЕО ІЮО МО: 28, 5ЕО
ІО МО: 39, 5ЕО ІЮ МО: 42, 5ЕО ІЮО МО: 48, 5ЕО ІЮ МО: 49, 5ЕО ІО МО: 64 або 5ЕО ІО МО: 69, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕ ІЮ МО: 74. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності
ЗЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО ІЮО МО: 49, 5ЕБЕО ІЮ МО: 64 або 5ЕО ІЮ МО: 69; та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності 560 ІЮ МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
В5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність зЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО ІЮ МО: 49, 5ЕО ІЮ МО: 64 або 5ЕО ІО МО: 69, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 88. 0114) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 48, та легкий ланцюг, що містить послідовність
ЗЕБЕО ІЮО МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 49, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5600 ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність хЕО ІО МО: 64, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 69, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО
ІО МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності ЗЕО ІО МО: 48, та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності «ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
В5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності «ФЕО ІЮ МО:
49, та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності БЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності зЕО ІЮО МО: 64, та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності
ЗЕБЕО ІЮО МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності 5620 ІЮ МО: 69, та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності зЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність зЕО ІО МО: 48, та легкий ланцюг, що містить послідовність 562 ІЮО МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 49, та легкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність
ЗЕБЕО ІЮ МО: 64, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 69, та легкий ланцюг, що містить послідовність зЕО ІЮО МО: 29.
ІО115) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 48, та легкий ланцюг, що містить послідовність
ЗЕБЕО ІЮО МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 560 ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 64, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 69, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ФЕО
ІО МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності БЕО ІО МО: 48, та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
В5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності «ФЕО ІЮ МО: 49, та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності 5620 ІЮО МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності зЕО ІЮО МО: 64, та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності
ЗЕО ІО МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності 5620 ІЮ МО: 69, та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності зЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність зЕО ІО МО: 48, та легкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕС ІЮО МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність БЕО ІЮ
МО: 49, та легкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮО МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність
ЗЕБЕО ІЮ МО: 64, та легкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО І МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 69, та легкий ланцюг, що містить послідовність «ЕО ІЮО МО: 74.
І0О116) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 48, та легкий ланцюг, що містить послідовність
ЗЕБЕО ІЮО МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 560 ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІО МО: 64, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 69, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ХЕО
ІО МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності БЕО ІЮО МО: 48, та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
В5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності «ФЕО ІЮ МО: 49, та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності зЕО ІЮО МО: 64, та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності
ЗЕБЕО ІЮО МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, який по суті складається з послідовності 5620 ІЮ МО: 69, та легкий ланцюг, який по суті складається з послідовності зЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність зЕО ІО МО: 48, та легкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕС ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 49, та легкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮО МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність
ЗЕБЕО ІЮ МО: 64, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО І МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 69, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 88. 0117) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла 131002.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг та легкий ланцюг антитіла 131К002 (з або без лідерної послідовності). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К002. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла 131К002, представленого у формі химерного антитіла. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла 131К002, представленого у формі гуманізованого антитіла. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить СОМК. важкого ланцюга та/або СОК легкого ланцюга антитіла 131К002, представленого у формі гуманізованого антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гуманізований варіант антитіла 131К002 є антитілом ІдДС1.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу гуманізований варіант антитіла 131К002 є антитілом Ідс2.
ІО118) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить, по суті складається з, або складається з антитіла 131К002.
І0119) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла 131003.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла 131К003, при цьому зазначена варіабельна ділянка важкого ланцюга 131К003 була піддана процесу визрівання афінності. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла 13124003, при цьому зазначена варіабельна ділянка важкого ланцюга містить принаймні одну модифіковану або змінену СОК, у порівнянні з вихідним антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЕЗРО-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла 131003, при цьому зазначена варіабельна ділянка важкого ланцюга містить модифіковану СОКІ, у порівнянні з вихідним антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КОРО-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла 131003, при цьому зазначена варіабельна ділянка важкого ланцюга містить модифіковану
СОК2, у порівнянні з вихідним антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5ЗРО-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла 131003, при цьому зазначена варіабельна ділянка важкого ланцюга містить модифіковану СОКЗ, у порівнянні з вихідним антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРО- зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла 1312003, при цьому зазначена варіабельна ділянка важкого ланцюга містить модифіковані СОКІ та СОКЗ, у порівнянні з вихідним антитілом 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу, КЗРОЗ- зв'язуючий агент містить важкий ланцюг та легкий ланцюг антитіла 131003 (з або без лідерної послідовності). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є варіантом антитіла 131003, у якому СОКІ1 важкого ланцюга відрізняється від відповідної області у вихідному антитілі 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент є варіантом антитіла 131К003, у якому СОКЗ важкого ланцюга відрізняється від відповідної області у вихідному антитілі 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є варіантом антитіла 131К003, у якому СОКІ важкого ланцюга та
СОКЗ важкого ланцюга відрізняються від відповідних областей у вихідному антитілі 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та/(або варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла 131003 або будь-якого з варіантів 131К003, представлених у формі химерного антитіла. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла 1315003 або будь-якого з варіантів 131КО003, представлених у формі гуманізованого антитіла. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить СОМ важкого ланцюга та/"або СОК легкого ланцюга антитіла 131К003 або будь-якого з варіантів 131К003, представлених у формі гуманізованого антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гуманізована форма 131К003 або варіантів 131К003 є антитілом Ідс1. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гуманізована форма 131К003 або варіантів 131003 є антитілом Ідс2.
І0120) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить, по суті складається з, або складається з антитіла 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить, по суті складається з, або складається з варіанта антитіла 131К003. 0121) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку легкого ланцюга та варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла 131К0068.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг та легкий ланцюг антитіла 131К006В (з або без лідерної послідовності). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131КО006В. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла 131К006В, представленого у формі химерного антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла 131К0068, представленого у формі гуманізованого антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить СОК важкого ланцюга та/або СОК легкого ланцюга антитіла 131К006В, представленого у формі гуманізованого антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гуманізований варіант 131К006В є антитілом ІдС1. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гуманізований варіант 131К0068 є антитілом Ід2. 01221) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить, по суті складається з, або складається з антитіла 1310068. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить, по суті складається з, або складається з варіанта антитіла 131К0068.
І0123) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла 131К005/131К007. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг та легкий ланцюг антитіла 1312005/131К007 (з або без лідерної послідовності).
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К005/131К007. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла 131К005/131К007, представленого у формі химерного антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу НЗРОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла 131К005/131К007, представленого у формі гуманізованого антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить СОМК важкого ланцюга та/або СОК легкого ланцюга антитіла 131К005/131К007, представленого у формі гуманізованого антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гуманізована форма 131К005/131К007 є антитілом ІдС1. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гуманізована форма 131К005/131К007 є антитілом Ідс2. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом 131К008. 0124) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить, по суті складається з, або складається з антитіла 131К005/131К007. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить, по суті складається з, або складається з варіанта антитіла 131К005/131К007.
І0125) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить, по суті складається з, або складається з антитіла 131К008. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить, по суті складається з, або складається з варіанта антитіла 131К008. 0126) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла п131К010 або п131КО11. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг та легкий ланцюг антитіла п131К010 або 131К011 (з або без лідерної послідовності).
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К010. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К011. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та/або варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла п131К010 або п131К011, представленого у формі химерного антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить СОК важкого ланцюга та/або
СОК легкого ланцюга антитіла п131К010 або п131К011. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К010. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К011.
І0127| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, кодовану плазмідою, яка депонована в Американській колекції типових культур (АТСС) та має реєстраційний номер РТА- . Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, кодовану плазмідою, яка депонована в АТСС та має реєстраційний номер РТА- . Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, кодовану плазмідою, яка депонована в АТСС та має реєстраційний номер РТА- , та варіабельну ділянку легкого ланцюга, кодовану плазмідою, яка депонована в АТСС та має реєстраційний номер
РТА- . Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу НОРОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, кодовану плазмідою, яка депонована в АТСС та має реєстраційний номер РТА- .
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить легкий ланцюг, кодований плазмідою, яка депонована в АТСС та має реєстраційний номер РТА- . Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить важкий ланцюг, кодований плазмідою, яка депонована в АТСС та має реєстраційний номер РТА- , та легкий ланцюг, кодований плазмідою, яка депонована в АТСС та має реєстраційний номер РТА- .
І0128) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить, по суті складається з, або складається з антитіла п131КО10. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить, по суті складається з, або складається з варіанта антитіла п131К010. 0129) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить, по суті складається з, або складається з антитіла п131К011. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить, по суті складається з, або складається з варіанта антитіла п131КО11.
ІО130| Згідно з певними варіантами реалізації в даному винаході запропонований К5РОЗ- зв'язуючий агент, який є біспецифічним антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЕЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЕЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським КЗРОЗ, та другий антигензв'язуючий сайт, який зв'язується з другою мішенню. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ- зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить: перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, при цьому зазначений перший антигензв'язуючий сайт містить СОКІ1 важкого ланцюга, що містить КАБЄСУТЕТОМУ5 (5ЕО ІО МО: 9), КАБОУТЕТЗУТЕ (5ЕО І
МО: 34) або ОМ5ІН (ЗЕО ІЮ МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮ5 (ЗЕО ІЮ МО: 10) або МІМРЗМОрЗОМУМОКЕК (ЗЕО І МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУЕАМУЕОУ (ЗЕО І МО: 11), АТУБАММЕОМ (ЗЕО ІЮ МО: 35) або ТУБРАММЕО (ЗЕО ІЮ МО: 80). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить: перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, при цьому зазначений перший антигензв'язуючий сайт містить СОКІ! важкого ланцюга, що містить
КАБОСУТЕТОМ5 (БО ІЮ МО: 98), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРОМОЮЗ (5ЕБО ІО МО: 10), та
СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУБАММЕОМ (5ЕБО ІЮО МО: 35). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить: перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, при цьому зазначений перший антигензв'язуючий сайт містить СОКІ важкого ланцюга, що містить КАБОУТЕТЗУТЕ (ЗЕО ІЮ
МО: 34), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮО5 (ЗЕО ІЮ МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУЄАММЕОМ (5ЕБЕО ІЮО МО: 35). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить: перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським КЗРОЗ, при цьому зазначений перший антигензв'язуючий сайт містить СОКІ важкого ланцюга, що містить КАЗСУТЕТЗУТЕ (ЗЕБЕО ІО МО: 34), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮО5 (ЗЕО ІО МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУЄАМУЕОУ (ЗЕО ІЮ МО: 11). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить: перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, при цьому зазначений перший антигензв'язуючий сайт містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ОУ5БІН (5ЕБО 10 МО: 80) СОК2 важкого ланцюга, що містить
МЖРОМОрБОУМОКЕК (5ЕО ІО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ТУЄАММЕО (5ЕО 10
МО: 80). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить: перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, при цьому зазначений перший антигензв'язуючий сайт містить СОКІ важкого ланцюга, що містить ОУЗІН (ЗЕО ІЮ МО: 80) або КАЗОМУТЕТОМЗ (ЗЕО ІО МО: 9), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮО5 (5ЕО ІО МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ГУЄАММЕО (ЗЕО ІЮ МО: 80). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить: перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, при цьому зазначений перший антигензв'язуючий сайт містить: (а) СОК1 важкого ланцюга, що містить КАЗСУТЕТОМ5 (ЗЕО ІЮ МО: 9), КАБОУТЕТЗУТЕ (ЗЕО ІЮ МО: 34) або ОУ5ІН (ЗБЕО 10 МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮО5З (5БО І МО: 10) або
ММРЗМООЗСУМОКЕК (ЗЕО ІО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУЕАММЕОМ (ЗЕО ІЮ
МО: 11), АТУЄАММЕОМ (ЗЕО ІЮ МО: 35) або ТУРАММЕО (ЗЕО ІЮ МО: 80), та другий антигензв'язуючий сайт, причому перший антигензв'язуючий сайт та другий антигензв'язуючий сайт містять спільний (тобто ідентичний) легкий ланцюг. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло містить перший антигензв'язуючий сайт, що містить СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ОБМОМОСО5УМ (ЗЕО ІО МО: 12) або КАБОЗМОМОСОУММ (ЗЕО І МО: 81), СОК2 легкого ланцюга, що містить АА5 (5ЕО ІЮ МО: 13) або ААБМІЕ5 (ЗЕО ІО МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ФОЗМЕОРІ Т (ЗЕО ІЮ МО: 14) або ООБМЕОРІ ТЕ (5ЕО ІО МО: 83).
ІО131| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 80 95 ідентична послідовності зЗЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮ МО: 16, 5ЕО ІО МО: 36,
ЗЕБЕО ІЮ МО: 37, 5БО ІЮО МО: 44, 5ЕБЕО ІЮ МО: 45 або 5ЕО ІЮО МО: 62. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КОРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу варіабельну ділянку важкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮ МО: 16, 5ЕО ІЮ МО: 36, 5ЕО ІОЮ
МО: 37, 5ЕО ІЮ МО: 44, 5ЕО ІЮ МО: 45 або 5ЕО ІЮ МО: 62. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, послідовність якої принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності ХЕО ІЮ МО: 17, 5ЕО ІЮО МО: 72 або 5ЕБО ІО МО: 86. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 44. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕО ІЮО МО: 45. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу ЕЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 62. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗ5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕО ІЮО МО: 17. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 72. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗ5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 86.
ІО132| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність хЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮ МО: 16, 5ЕО ІЮО МО: 36, 5ЕО ІО МО: 37, 5ЕО ІЮ МО: 44, 5ЕО ІЮ
МО: 45 або 5ЕО ІЮО МО: 62, та першу константну область важкого ланцюга, що містить послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 60 або 5ЕО ІЮ МО: 61. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 44, та першу константну область важкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60 або 5ЕО ІО МО: 61. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 45, та першу константну область важкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60 або 5ЕО ІО МО: 61. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗ5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність зЕО ІО МО: 62, та першу константну область важкого ланцюга, що містить послідовність ФЕО ІЮ МО: 60 або 5ЕО ІЮ МО: 61.
ІО133| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке специфічно зв'язується з лодським К5РОЗ та другою мішенню. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке специфічно зв'язується з лодським К5РОЗ та другим людським білком К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке специфічно зв'язується з людським К5РОЗ та другим людським білком К5РО, вибраним з групи, що складається з К5РОЇ1, К5РОЗ2 та К5РОЯ4. Необмежувальні приклади антитіл до людського КЕЗРО були описані, наприклад, в міжнародній публікації патентної заявки 2013/012747.
І0134| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке специфічно зв'язується з людським К5РОЗ та людським К5РОТ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло містить: а) перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується 3 людським К5РОЗ, та б) другий антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РО1, при цьому зазначений перший антигензв'язуючий сайт містить СОКІТ важкого ланцюга, що містить КАБОУТЕТОУ5 (5ЕО І
МО: 9), КАЗСУТЕТЗУТЕ (ЗЕО ІЮ МО: 34) або ЮУ5ІН (ЗЕО ІЮ МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗОМОЮЗ (ЗЕО ІО МО: 10) або МІМРЗЕМООЗСУМОКЕК (5ЕО ІЮО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУРАМУЕОМ (ЗЕО ІЮ МО: 11), АТУРАММЕОМУ (ЗЕО ІЮ МО: 35) або ТУЕАММЕО (ЗЕО ІО МО: 80); причому обидва перший та другий антигензв'язуючі сайти містять спільний легкий ланцюг.
ІО135| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке специфічно зв'язується з людським К5РОЗ та людським КЗРОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло містить: а) перший антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується 3 людським К5РОЗ, та б) другий антигензв'язуючий сайт, який специфічно зв'язується з людським К5РО2, при цьому зазначений перший антигензв'язуючий сайт містить СОК1Т важкого ланцюга, що містить КАБЕОСУТЕТОУ5 (5ЕО ІЮ
МО: 9), КАЗСУТЕТЗУТЕ (ЗЕО ІЮ МО: 34) або ЮУ5ІН (ЗЕО ІЮ МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗОМОЮЗ (ЗЕО ІО МО: 10) або МІМРЗЕМООЗСУМОКЕК (5ЕО ІЮО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУРАМУЕОМ (ЗЕО ІЮО МО: 11), АТУРЕАММЕОМ (ЗЕО ІО МО: 35) або ТУБАММЕО (ЗЕО ІО МО: 80); причому обидва перший та другий антигензв'язуючі сайти містять спільний легкий ланцюг.
ІО136| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла до К5РОЗ 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга варіанта антитіла до
КЗРОЗ 131КО003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла до К5РОЗ 131К0068. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла до К5РОЗ п131кК005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла до К5РОЗ п131К010 або п131К011.
ІО137| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить перший домен СНЗ та другий домен СНЗ, кожен з яких модифікований для того щоб сприяти утворенню гетеромультимерів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перший та другий домени СНЗ модифіковані за допомогою методики "виступ-до-западини". Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перший та другий домени СНЗ містять амінокислотні заміни, які приводять до зміни електростатичних взаємодій. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перший та другий домени СНЗ містять амінокислотні заміни, які приводять до зміни гідрофобних/гідрофільних взаємодій.
ІО138| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить константні області важкого ланцюга, вибрані з групи, що складається з: (а) першої константної області І(Д1 людини, у якій амінокислоти, що відповідають положенням 253 та 292 ІдсС1 (ЗЕО ІО МО: 56), заміщені глутаматом або аспартатом, та другої константної області (3901 людини, у якій амінокислоти, що відповідають положенням 240 та 282 ІдДс1 (ЗЕО ІО МО: 56), заміщені лізином; (Б) першої константної області Ї92 людини, у якій амінокислоти, що відповідають положенням 249 та 288 Ід2 (ЗЕО ІО МО: 57), заміщені глутаматом або аспартатом, та другої константної області (9052 людини, у якій амінокислоти, що відповідають положенням 236 та 278 9652 (ЗЕО ІО МО: 57), заміщені лізином; (с) першої константної області ІД3 людини, у якій амінокислоти, що відповідають положенням 300 та 339 ІдСеЗ (ЗЕО ІЮ МО: 58), заміщені глутаматом або аспартатом, та другої константної області (ДЗ людини, у якій амінокислоти, що відповідають положенням 287 та 329 ІдеЗ3 (ЗЕО ІЮ МО: 58), заміщені лізином; та (4) першої константної області
Іде4 людини, у якій амінокислоти, що відповідають положенням 250 та 289 Ід054 (5ЕБО ІЮ МО: 59), заміщені глутаматом або аспартатом, та другої константної області Ідс4, у якій амінокислоти, що відповідають положенням 237 та 279 Ід04 (5ЕО ІО МО: 59), заміщені лізином.
ІО139| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу константну область (901 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 253 та 292 ІдсС1 (5ЕО ІЮО МО: 56), при цьому амінокислоти в положеннях, що відповідають положенням 253 та 292 Ідс1 (5ЕО ІЮО МО: 56), заміщені глутаматом або аспартатом, та другу константну область ЇДС1 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 240 та 282 Ід01 (ЗЕО ІО МО: 56), при цьому амінокислоти в положеннях, що відповідають положенням 240 та 282 ІдД01 (ЗЕО ІЮ МО: 56), заміщені лізином. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу константну область ЇДб2 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 249 та 288 Ід02 (5ЕО ІЮ МО: 57), при цьому амінокислоти в положеннях, що відповідають положенням 249 та 288 Іде2 (ЗЕО ІО МО: 57), заміщені глутаматом або аспартатом, та другу константну область ЇдДС2 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 236 та 278 ІдД02 (ЗЕО ІЮ МО: 57), при цьому амінокислоти в положеннях, що відповідають положенням 236 та 278 ІдсС2 (5БО ІЮО МО: 57), заміщені лізином. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу константну область ДОЗ людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 300 та 339 Ід3 (З5ЕО ІЮ МО: 58), при цьому амінокислоти в положеннях, що відповідають положенням 300 та 339 ІдеЗ (ЗЕО ІЮ МО: 58), заміщені глутаматом або аспартатом, та другу константну область ДОЗ людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 287 та 329 Ід03 (ЗЕО ІЮ МО: 58), при цьому амінокислоти в положеннях, що відповідають положенням 287 та 329 ІдсСЗ (5БО ІЮО МО: 58), заміщені лізином. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу константну область ІдДС4 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 250 та 289 Ід054 (5ЕО ІЮО МО: 59), при цьому амінокислоти в положеннях, що відповідають положенням 250 та 289 на Ідс4 (ЗЕО ІЮ МО: 59), заміщені глутаматом або аспартатом, та другу константну область ІдС4 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 237 та 279 Ід054 (З5ЕО ІЮО МО: 59), при цьому амінокислоти в положеннях, що відповідають положенням 237 та 279 Ідс4 (ЗЕО ІЮО МО: 59), заміщені лізином.
І0140| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу константну область (961 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 253 та 292 ІдсС1 (5ЕО ІЮО МО: 56), при цьому зазначені амінокислоти заміщені глутаматом, та другу константну область Ідс1 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 240 та 282 Ід01 (5ЕО ІЮ МО: 56), при цьому зазначені амінокислоти заміщені лізином. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу константну область ЇДС1 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 253 та 292 ІдсС1 (5БО 10 МО: 56), при цьому зазначені амінокислоти заміщені аспартатом, та другу константну область ДС1 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 240 та 282 Ід01 (ЗЕО ІЮО МО: 56), при цьому зазначені амінокислоти заміщені лізином.
ІО141| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу константну область Ї90562 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 249 та 288 Іде2 (5ЕО ІЮО МО: 57), при цьому зазначені амінокислоти заміщені глутаматом, та другу константну область ІдсС2 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 236 та 278 Ід052 (5ЕО ІЮ МО: 57), при цьому зазначені амінокислоти заміщені лізином. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу константну область ІдДсС2 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 249 та 288 ІдсС2 (5БО 10 МО: 57), при цьому зазначені амінокислоти заміщені аспартатом, та другу константну область ЇДб2 людини з амінокислотними замінами в положеннях, що відповідають положенням 236 та 278 Ід052 (ЗЕО ІЮО МО: 57), при цьому зазначені амінокислоти заміщені лізином.
І0142| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить константну область важкого ланцюга, що має послідовність ЗЕО
ІЮ МО: 60. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРО-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить константну область важкого ланцюга, що має послідовність ЗЕО
ІЮ МО: 61. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить першу константну область важкого ланцюга, що має послідовність ЗЕО ІЮ МО: 60, та другу константну область важкого ланцюга, що має послідовність
ЗЕОІЮО МО: 61.
І0143| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке зв'язується з К5РОЗ з Ко, величина якої складає приблизно 50 нМ чи менше, приблизно 25 нМ чи менше, приблизно 10 нМ чи менше, приблизно 1 нМ чи менше, або приблизно 0,1 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке зв'язується з другою мішенню (наприклад, К5РОЗ) з
Ко, величина якої складає приблизно 50 нМ чи менше, приблизно 25 нМ чи менше, приблизно 10 нм чи менше, приблизно 1 нМ чи менше, або приблизно 0,1 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке зв'язується з
КЕ5РОЗ з Ко, величина якої складає приблизно 50 нМ чи менше, та зв'язується з другою мішенню (наприклад, КЗРО2) з Ко, величина якої складає приблизно 50 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке зв'язується з КЗРОЗ з Ко, величина якої складає приблизно 25 нМ чи менше, та зв'язується з другою мішенню (наприклад, К5РО2) з Ко, величина якої складає приблизно 25 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом,
яке зв'язується з К5РОЗ з Ко, величина якої складає приблизно 10 нМ чи менше, та зв'язується з другою мішенню (наприклад, ЗРО) з Ко, величина якої складає приблизно 10 нМ чи менше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке зв'язується з К5РОЗ з Ко, величина якої складає приблизно 1 нМ чи менше, та зв'язується з другою мішенню (наприклад, Е5РОЗ) з Ко, величина якої складає приблизно 1 нМ чи менше.
І0144| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є біспецифічним антитілом, яке містить один антигензв'язуючий сайт, афінність зв'язування якого слабкіше, ніж афінність зв'язування другого антигензв'язуючого сайта. Наприклад, в деяких варіантах реалізації, біспецифічне антитіло може зв'язуватися з К5РОЗ з Ко, величина якої находится в діапазоні від приблизно 0,1 нМ до 1 нМ, та може зв'язуватися з другою мішенню (наприклад, КЕ5РОЗ) з
Ко, величина якої находится в діапазоні від приблизно 1 нМ до 10 нМ. В іншому варіанті, біспецифічне антитіло може зв'язуватися з К5РОЗ з Ко, величина якої находится в діапазоні від приблизно 1 нМ до нМ, та може зв'язуватися з другою мішенню (наприклад, К5РОЗ) з Ко, величина якої находится в діапазоні від приблизно 0,1 нМ до 1 нМ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло може зв'язуватися з К5РОЗ з Ко, величина якої находится в діапазоні від приблизно 0,1 НМ до 1 нМ, та може зв'язуватися з другою мішенню (наприклад, К5РО2) з Ко, величина якої находится в діапазоні від приблизно 1 нМ до 10 нМ. В іншому варіанті, біспецифічне антитіло може зв'язуватися з К5РОЗ з Ко, величина якої находится в діапазоні від приблизно 1 нМ до 10 нМ, та може зв'язуватися з другою мішенню (наприклад, К5РОЗ) з Ко, величина якої находится в діапазоні приблизно від 0,1 НМ до 1 нМ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу різниця величин афінності між двома антигензв'язуючими сайтами може бути приблизно 2-кратною чи більше, приблизно 3-кратною чи більше, приблизно 5-кратною чи більше, приблизно 8-кратною чи більше, приблизно 10-кратною чи більше, приблизно 15-кратною чи більше, приблизно 30-кратною чи більше, приблизно 50-кратною чи більше, або приблизно 100-кратною чи більше. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу принаймні один амінокислотний залишок принаймні в одній
СОК антигензв'язуючого сайта для К5РОЗ заміщений іншою амінокислотою, що веде до зміни афінності КБРОЗ-зв'язуючого сайта. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу афінність КЕ5РОЗ-зв'язуючого сайта збільшується. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу афінність К5РОЗ-зв'язуючого сайта зменшується. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу принаймні один амінокислотний залишок принаймні в одній СОК антигензв'язуючого сайта для другої мішені (наприклад, К5РО2) заміщений іншою амінокислотою, що веде до зміни афінності другого антигензв'язуючого сайта. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу афінність другого антигензв'язуючого сайта збільшується. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу афінність другого антигензв'язуючого сайта зменшується. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу величини афінності обох антигензв'язуючих сайтів, для Е5РОЗ та другої мішені, змінені. 0145) В даному винаході запропоновані поліпептиди, включаючи, без обмеження ними, антитіла, які специфічно зв'язуються з людськими білками К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу поліпептиди зв'язуються з К5РОЗ людини. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу поліпептиди зв'язуються з К5РОЗ людини та принаймні одним додатковим білюм КОРО людини, вибраним з групи, що складається з К5РО1, Е5РОЗ2 та К5РОХЯ. 0146) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить одну, дві, три, чотири, п'ять та/або шість з СОК антитіла 131К002, 131К003, або варіантів 131К003, включаючи п131К005/131К007, пП131КООбА, п131К006В, п131К010 та п131КО11 (див. табл. 1 в даній заявці). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить СОК, що має не більше чотирьох (тобто, 0, 1, 2, З або 4) амінокислотних замін в зазначеній СОМ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу області СОК важкого ланцюга розташовані в межах варіабельної ділянки важкого ланцюга. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу області СОК легкого ланцюга розташовані в межах варіабельної ділянки легкого ланцюга.
І0147| Згідно з деякими варіантами реалізації в даному винаході запропонований поліпептид, який специфічно зв'язується з людським КЗРОЗ, при цьому зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 80 95 ідентична послідовності 5ЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮ МО: 16, 5ЕО ІЮ МО: 36, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО ІЮО МО: 44, 5ЕО ІЮО МО: 45 або 5ЕО ІЮО МО: 62, та/або амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 80 95 ідентична послідовності «ФЕО ІЮ МО: 17, 5ЕО ІЮО МО: 72 або 5ЕО ІЮ МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності зЗЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮ МО: 16, 5ЕО ІО МО: 36,
ЗЕБЕО ІЮ МО: 37, 5БО ІЮО МО: 44, 5ЕБЕО ІЮ МО: 45 або 5ЕО ІЮО МО: 62. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 8595, принаймні приблизно на 9095, принаймні приблизно на 9595, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності 5ЕО ІЮ МО: 17, ЗЕО ІЮ
МО: 72 або 5ЕО ІЮ МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність яка принаймні приблизно на 9595 ідентична послідовності «ФЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮО МО: 16, 5ЕО ІЮ МО: 36, 5ЕО ІЮО МО: 37, 5ЕО ІЮ МО: 44, 5ЕО ІЮ
МО: 45 або 5ЕО ІЮО МО: 62, та/або амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 95 95 ідентична послідовності 5ЕО ІЮ МО: 17, ЗЕО І МО: 72 або 5ЕО ІЮ МО: 86. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить зЗЕО ІЮ МО: 15, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮО МО: 16, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ХЕО ІЮ МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮО МО: 36, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮО МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 37, та/(або амінокислотну послідовність, що містить зЕО ІЮ МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮ МО: 44, та/або амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІО МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮО МО: 45, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮ МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить
ЗЕО ІЮ МО: 62, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮО МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить зЗЕО ІЮ МО: 15, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮ МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮО МО: 16, та/або амінокислотну послідовність, що містить зЕО ІЮ МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 36, та/або амінокислотну послідовність, що містить ЗЕ ІЮО МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 37, та/(або амінокислотну послідовність, що містить зЕО ІЮ МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 44, та/або амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІО МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮО МО: 45, та/або амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО І МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить
ЗЕО ІЮ МО: 62, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮО МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить зЕО ІЮ МО: 44, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮ МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮО МО: 45, та/або амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮО МО: 62, та/або амінокислотну послідовність, що містить зЕО ІЮ МО: 86. 0148) Згідно з деякими варіантами реалізації, в даному винаході запропонований поліпептид, який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, причому зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 80 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 21, 5ЕО ІЮ МО: 22, 5ЕО ІЮО МО: 38, 5ЕО ІЮО МО: 41, 5ЕО ІЮО МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 47, 5ЕО ІО МО: 63 або 5ЕО ІЮ МО: 68, та/або амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 80 95 ідентична послідовності БЕО ІЮ
МО: 23, 5ЕО ІЮ МО: 73 або 5ЕО ІЮО МО: 87. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності зФЕО ІЮ МО: 21, 5ЕО ІЮ МО: 22, ЗЕО ІО МО: 38,
ЗЕО ІЮО МО: 41, 5ЕО ІЮО МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 47, 5ЕО ІЮ МО: 63 або 5ЕО ІО МО: 68. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності ХЕО ІЮ МО: 23, 5ЕБЕО ІЮ МО: 73 або 5ЕО ІЮ МО: 87. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 95 95 ідентична послідовності зЕО ІЮ МО: 21, 5ЕО ІЮ МО: 22, 5ЕО ІЮО МО: 38, 5ЕО ІЮО МО: 41, 5ЕО ІЮ МО: 46,
ЗЕО ІЮ МО: 47, 5ЕО ІО МО: 63 або 5ЕО ІО МО: 68, та/або амінокислотну послідовність, яка принаймні на 95 95 ідентична послідовності ЗЕО ІЮ МО: 23, ЗЕО ІЮ МО: 73 або 5ЕО ІО МО: 87. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮ МО: 21, 5ЕО ІО МО: 22, 5ЕО ІЮ МО: 38, 5ЕО ІЮ МО: 41, 5ЕО ІЮ МО: 46, 5ЕО ІЮ МО:
47, 5ЕО ІЮ МО: 63 або 5ЕО ІО МО: 68, та/або амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 23,
ЗЕБЕО ІО МО: 73 або 5ЕО ІЮО МО: 87. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності БЕО ІЮ МО: 21, 5ЕО ІЮО МО: 22, 5ЕО ІЮ МО: 38, 5ЕО ІЮ МО: 41, 5ЕО І МО: 46, 5ЕО ІЮО МО: 47, 5ЕО ІЮ МО: 63, або 5ЕО ІО МО: 68, та/або 5ЕО ІЮ
МО: 23, 5ЕО ІЮО МО: 73 або 5ЕО ІЮ МО: 87. 0149) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ХЕО ІЮ МО: 27, ЗЕО ІЮО МО: 28, 5ЕО ІО МО: 39, 5ЕО ІЮО МО: 42, 5БО ІЮ МО: 48, 5БО ІЮ МО: 49, 5БО ІЮ МО: 64 або 5ЕО ІО МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО І МО: 29, 5ЕБО ІЮ МО: 74 або 5ЕБО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 48, та/або амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮО МО: 49, та/або амінокислотну послідовність, що містить зЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮО МО: 64, та/або амінокислотну послідовність, що містить ЗЕ ІЮО МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, що містить зЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮО МО: 48, та/або амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО І МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮО МО: 49, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить
ЗЕО ІЮ МО: 64, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮО МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 48, та/або амінокислотну послідовність, що містить зЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮО МО: 49, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО І МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 64, та/або амінокислотну послідовність, що містить зЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО І МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО І МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності 560 ІЮ МО: 27, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІО МО: 39, 5БЕО ІЮО МО: 42, 5ЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО І
МО: 49, 5БО ІЮ МО: 64 або 5ЕО ІЮО МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності 5ЕСО ІЮ МО: 29, 5ЕБЕО ІЮ МО: 74, 5БО ІЮО МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності ЗЕО ІЮО МО: 48, та/або амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності
ЗЕО ІЮ МО: 49, та/або амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ
МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності ЗЕО ІЮ МО: 64, та/або амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності БЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності ЗЕО ІЮ МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності
ЗЕО ІЮ МО: 48, та/або амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ
МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності ЗЕО І МО: 49, та/або амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності БЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності ЗЕО ІЮ МО: 64, та/або амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності
ЗЕО ІЮ МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ
МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ МО: 48, та/або амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності БЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності ЗЕО ІЮ МО: 49, та/або амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності
ЗЕО ІЮ МО: 64, та/або амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ
МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності ЗЕБЕО ІО МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, яка по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ МО: 88.
ІО150) Згідно з деякими варіантами реалізації в даному винаході запропонований поліпептид, який специфічно зв'язується з людським К5РОЗ, при цьому зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка принаймні на 80 95 ідентична послідовності 5ЕО ІЮ МО: 27, ЗЕО ІЮО МО: 28, 5ЕО ІЮ
МО: 39, 5ЕО ІЮ МО: 42, 5ЕО ІО МО: 48, 5ЕО ІО МО: 49, 5ЕО ІО МО: 64 або 5ЕО ІО МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 80 95 ідентична послідовності «ФЕО ІЮ МО: 29, 5ЕБЕО ІЮ МО: 74 або 5ЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності зФЕО ІЮ МО: 27, 5ЕО ІЮ МО: 28, ЗЕО ІО МО: 39,
ЗЕО ІЮО МО: 42, 5ЕО ІЮО МО: 48, 5ЕО ІЮО МО: 49, 5ЕО ІЮ МО: 64 або 5ЕО ІЮО МО: 69. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 85 95, принаймні приблизно на 90 95, принаймні приблизно на 95 95, принаймні приблизно на 97 95, або принаймні приблизно на 99 95 ідентична послідовності ХЕО ІЮ МО: 29, 5ЕБЕО ІЮ МО: 74 або 5ЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 95 95 ідентична послідовності зЕО ІЮ МО: 27, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮО МО: 39, 5ЕО ІЮО МО: 42, 5ЕО ІЮ МО: 48,
ЗЕО ІЮ МО: 49, 5ЕО ІО МО: 64 або 5ЕО ІО МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, яка принаймні приблизно на 95 95 ідентична послідовності зЗЕО ІЮО МО: 29, 5ЕО ІО МО: 74, 5ЕО ІЮО МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІО МО: 27, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО ІЮО МО: 39, БЕО ІЮО МО: 42, БЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО ІЮ МО: 49, 5БЕО ІО МО: 64 або 5ЕО ІО МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, що містить
ЗЕО ІЮО МО: 29, 5ЕО ІО МО: 74 або 5ЕО ІО МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕ ІЮО МО: 48, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮО МО: 49, та/або амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 29. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить
ЗЕО ІЮ МО: 64, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮО МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності «ЕО ІЮ МО: 27 та/або 5ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності зЗЕО ІЮ МО: 28 та/або 5ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності ЗЕО ІЮ МО: 48 та/або 5ЕБЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності зЕО ІЮ МО: 49 та/або 5ЕО ІО МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності ФЕО ІЮ МО: 64 та/або 5ЕО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності БЕО ІО МО: 69 та/або 5ЕО ІО МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮО МО: 48, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 49, та/або амінокислотну послідовність, що містить зЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 64, та/або амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО І МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності зЕО ІЮ МО: 27 та/або 5ЕО ІО МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності ФЕО ІЮ МО: 28 та/або 5ЕО ІЮО МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності хЕО ІЮ МО: 48 та/або 5ЕО ІО МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності ФЕО ІЮ МО: 49 та/або 5ЕО ІЮО МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності зЕО ІЮО МО: 64 та/або 5ЕО ІО МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності ФЕО ІЮ МО: 69 та/або 5ЕО ІЮО МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить
ЗЕО ІЮ МО: 48, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮО МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 49, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮО МО: 64, та/або амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид містить амінокислотну послідовність, що містить ЗЕО ІЮО МО: 69, та/або амінокислотну послідовність, що містить 5ЕО І МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності ЗЕО ІЮ МО: 48 та/або 5ЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності
ЗЕО ІЮ МО: 49 та/(або 5ЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності ЗЕО І МО: 64 та/"або 5ЕО ІЮ МО: 88.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид по суті складається з послідовності 5ЕО ІЮ МО: 69 та/або 5ЕО ІЮ МО: 88.
ІО151) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить поліпептид, що містить послідовність, вибрану з групи, що складається з: БЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮ МО: 16, 5ЕО ІЮ МО: 17, БЕО ІО МО: 21, 5ЕО ІО МО: 22, 5ЕО ІЮО МО: 23, 5ЕО І МО: 27, 5ЕО ІЮ МО: 28, 5ЕО
ІО МО: 29, 5ЕО ІО МО: 36, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО ІО МО: 38, 5ЕО ІО МО: 39, 5ЕО ІЮ МО: 41, 5ЕО ІЮ МО: 42, 5ЕО ІЮ МО: 44, БЕО ІЮ МО: 45, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 47, 5ЕО ІЮО МО: 48, 5ЕО І МО: 49, 5ЕО
ІО МО: 62, 5ЕО ІО МО: 63, 5ЕО І МО: 64, 5ЕО ІО МО: 68, 5ЕО ІЮ МО: 69, 5ЕО ІЮ МО: 72, 5ЕО ІЮ МО: 73, 5ЕО ІЮ МО: 74, 5ЕО ІЮО МО: 86, 5ЕО ІЮ МО: 87 та 5ЕО ІЮ МО: 88.
І0О152| Багато білків, включаючи антитіла, містять сигнальну послідовність, яка спрямовує транспорт білків в різні місця. Сигнальні послідовності (також називані сигнальними пептидами або лідерними послідовностями) розташовані на М-кінці синтезованих поліпептидів. Вони спрямовують поліпептид в ендоплазматичний ретикулум, де білки сортуються відповідно до їх місця призначення, наприклад, у внутрішній простір органели, у внутрішню мембрану, у зовнішню клітинну мембрану або у позаклітинний простір за допомогою секреції. Більшість сигнальних послідовностей відщеплюється від білка під дією сигнальної пептидази після транспортування білків в ендоплазматичний ретикулум.
Відщеплення сигнальної послідовності від поліпептиду, як правило, відбувається у специфічному сайті амінокислотної послідовності та залежить від амінокислотних залишків в сигнальній послідовності.
Незважаючи на те, що в послідовності звичайно присутній один специфічний сайт розщеплення, сигнальна пептидаза може розпізнавати та/або використовувати більше одного сайта розщеплення, що приводить до утворення поліпептидів з різними М-кінцевими послідовностями. Наприклад, використання різних сайтів розщеплення в сигнальній послідовності може привести до експресії поліпептиду з різними М-кінцевими амінокислотами. Відповідно, в деяких варіантах реалізації, поліпептиди, описані в даній заявці, можуть містити суміш поліпептидів з різними М-кінцевими амінокислотами. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу М-кінці відрізняються за довжиною на 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислотних залишків. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений поліпептид є по суті однорідним, тобто поліпептиди мають одинакові М-кінцеві послідовності. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу сигнальна послідовність поліпептиду містить одну чи декілька (наприклад, одну, дві, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять тощо) замін та/"або видалень амінокислотних залишків у порівнянні з "нативною" або "вихідною" сигнальною послідовністю. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу сигнальна послідовність поліпептиду містить заміни та/або видалення амінокислотних залишків, які забезпечують перевагу одного сайта розщеплення, що приводить до одержанню по суті однорідного поліпептиду з одним варіантом М-кінцевої послідовності. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу сигнальна послідовність поліпептиду впливає на рівень експресії поліпептиду, наприклад, підвищує експресію або знижує експресію.
ІО153| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність зЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮ МО: 16, 5ЕО
ІО МО: 36, 5ЕО ІЮ МО: 37, 5ЕО ІЮО МО: 44, 5БЕО ІЮО МО: 45 або 5ЕО ІЮО МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність зЕО ІЮ МО: 17, 5ЕО ІЮО МО: 72 або 5ЕО ІЮ МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕО ІО МО: 44, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-
зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 45, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з КО5РОЗ з антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІО МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність «Ф»ЕО
ІЮ МО: 17. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮ МО: 44, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕС ІЮ МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗ5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з
К5РОЗ з антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ХЕО
ІО МО: 45, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність зЗЕО ІЮ МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність 5ЕО ІО МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 72. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ХЕ ІЮО МО: 44, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з КО5РОЗ з антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність ЗЕО ІОЮО МО: 45, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність ХЕО
ІЮ0 МО: 86. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 62, та варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність зЗЕО ІЮ МО: 86.
І0154| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить важкий ланцюг, що містить послідовність зЕО ІЮ МО: 27, ЗЕО ІЮО МО: 28, 5ЕО ІЮ МО: 39, 5ЕО ІО МО: 42, 5ЕО
ІЮО МО: 48, 5ЕБЕО ІЮО МО: 49, 5БЕО ІО МО: 64 або 5ЕБО ІО МО: 69, та легкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29, 5БО ІЮ МО: 74 або 5ЕО ІО МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 48, та легкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІО МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗ5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з
КЗРОЗ з антитілом, яке містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮО МО: 49, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІО МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІО МО: 64, та легкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕОО ІЮ МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАБЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з КЗРОЗ з антитілом, яке містить важкий ланцюг, що містить послідовність «ЕО ІЮ МО: 69, та легкий ланцюг, що містить послідовність зЕО ІО МО: 29. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 49, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІО МО: 64, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить важкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІО МО: 69, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 74. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 49, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-
зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 64, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 88. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ з антитілом, яке містить важкий ланцюг, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 69, та легкий ланцюг, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 88.
ІО155)| Згідно з певними варіантами реалізації К5РОЗ-зв'язуючий агент конкурує з антитілом 131К4002 або антитілом 131К003 за специфічне зв'язування з людським К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент конкурує з варіантом антитіла 131К003 за специфічне зв'язування з людським К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент конкурує з гуманізованою формою антитіла 131К003 за специфічне зв'язування з людським К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАБЗРОЗ-зв'язуючий агент конкурує з антитілом п131К005/131К007 за специфічне зв'язування з людським К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент конкурує з антитілом п131К008 за специфічне зв'язування з людським К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент конкурує з антитілом п131К006А або антитілом пП131К006В за специфічне зв'язування з людським К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент конкурує з антитілом п131К010 за специфічне зв'язування з людським К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент конкурує з антитілом п131К011 за специфічне зв'язування з людським К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло конкурує за специфічне зв'язування з К5РОЗ в дослідженні конкурентного зв'язування в умовах іп міїго. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ є людським К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ є мишачим К5РОЗ.
ІО156| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) зв'язується з тим самим епітопом, або по суті з тим самим епітопом, на К5РОЗ, що й антитіло згідно з даним винаходом. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) зв'язується з тим самим епітопом, або по суті з тим самим епітопом, на КЗРОЗ, що й антитіло 131К002 або антитіло 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) зв'язується з тим самим епітопом, або по суті з тим самим епітопом, на К5РОЗ, що й варіант антитіла 131003.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) зв'язується з тим самим епітопом, або по суті з тим самим епітопом, на К5РОЗ, що й гуманізована форма антитіла 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) зв'язується з тим самим епітопом, або по суті з тим самим епітопом, на К5РОЗ, що й антитіло П1З31КО0бА або антитіло п131К006В. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) зв'язується з тим самим епітопом, або по суті з тим самим епітопом, на К5РОЗ, що й антитіло П131К005/131К007.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) зв'язується з тим самим епітопом, або по суті з тим самим епітопом, на К5РОЗ, що й антитіло п131КО08. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) зв'язується з тим самим епітопом, або по суті з тим самим епітопом, на К5РОЗ, що й антитіло п131КО10. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) зв'язується з тим самим епітопом, або по суті з тим самим епітопом, на
КЗРОЗ, що й антитіло п131КО011.
І0157)| В іншому варіанті реалізації К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з епітопом на К5РОЗ, що перекривається з епітопом на К5РОЗ, зв'язаним з антитілом згідно з даним винаходом.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з епітопом на К5РОЗ, що перекривається з епітопом на К5РОЗ, зв'язаним з антитілом 131К4002 або антитілом 131К003. В іншому варіанті реалізації КЕ5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з епітопом на К5РОЗ, що перекривається з епітопом на К5РОЗ, зв'язаним з варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з епітопом на К5РОЗ, що перекривається з епітопом на К5РОЗ, зв'язаним з гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з епітопом на К5РОЗ, що перекривається з епітопом на Е5РОЗ, зв'язаним з антитілом п131К006А або антитілом п13120068В. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з епітопом на К5БРОЗ, що перекривається з оепітопом на К5РОЗ, зв'язаним з антитілом п131кК005/131К007. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з епітопом на К5РОЗ, що перекривається з епітопом на К5РОЗ, зв'язаним з антитілом п131К008. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з епітопом на К5РОЗ, що перекривається з епітопом на К5РОЗ,
зв'язаним антитілом п131К010. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент є антитілом, яке зв'язується з епітопом на К5РОЗ, що перекривається з епітопом на
НК5РОЗ, зв'язаним з антитілом п131 011.
ІО158) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло), описаний в даній заявці, зв'язується принаймні з одним людським білком К5РО та модулює активність К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент є антагоністом К5РО та зменшує активність К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗ5РО-зв'язуючий агент є антагоністом К5РО та зменшує активність р-катеніну.
ІО159| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло), описаний в даній заявці, зв'язується з людським КЗРОЗ та модулює активність
КЗРОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антагоністом К5РОЗ та зменшує активність К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антагоністом К5РОЗ та зменшує активність В-катеніну.
ІО160) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) є антагоністом принаймні одного людського білка К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент є антагоністом принаймні одного білка К5РО та інгібує активність К5РО. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент інгібує активність К5РО принаймні приблизно на 10 95, принаймні приблизно на 20 95, принаймні приблизно на 30 95, принаймні приблизно на 5095, принаймні приблизно на 7595, принаймні приблизно на 90 95, або приблизно на 100 95. В деяких варіантах реалізації КЕ5РО-зв'язуючий агент інгібує активність одного, двох, трьох або чотирьох білків ЕЗРО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент інгібує активність людського К5РО1, К5БРОЗ2,
КЕ5РОЗ та/або К5РОЯ4. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент є К5РОЗ-зв'язуючим агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент інгібує активність К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
В5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує активність людського К5РОЗ, є антитілом 131К002, антитілом 131К4003 або варіантом антитіла 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує активність людського К5РОЗ, є гуманізованою формою антитіла 131К002, антитіла 131К003 або варіанта антитіла 1312003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує активність людського КЗРОЗ, є антитілом
ПІЗ1КООбА або антитілом п131К0068В. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
В5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує активність людського К5РОЗ, є антитілом п131К005/131К007.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує активність людського К5РОЗ, є антитілом п131К008. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5ОРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує активність людського К5РОЗ, є антитілом п131К010.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує активність людського К5РОЗ, є антитілом п131К011. 0161) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) є антагоністом принаймні одного людського білка К5РО. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент інгібує передачу сигналів за участі Б5РО принаймні приблизно на 1095, принаймні приблизно на 2095, принаймні приблизно на 30 95, принаймні приблизно на 50 95, принаймні приблизно на 75 95, принаймні приблизно на 90 95, або приблизно на 100 95. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент інгібує передачу сигналів за участі одного, двох, трьох або чотирьох білків К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент інгібує передачу сигналів за участі людського білка К5РО1, К5РО2, К5РОЗ та/або К5РОХ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРО-зв'язуючий агент є К5БРОЗ-зв'язуючим агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент інгібує передачу сигналів за участі людського
Е5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі К5РОЗ, є антитілом 131К002, антитілом 131К003 або варіантом антитіла 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі К5РОЗ, є гуманізованою формою антитіла 131К002, антитіла 131К003 або варіанта антитіла 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАБЗРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі К5РОЗ людини, є антитілом
ПІЗ1КООбА або антитілом п131К0068В. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАБЗРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі К5РОЗ людини, є антитілом п131кК005/131К007. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі К5РОЗ людини, є антитілом п131К008. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі К5РОЗ людини, є антитілом п131КО10. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАБЗРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі К5РОЗ людини, є антитілом п1318011.
0162) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло), є антагоністом шляху передачі сигналів за участі р-катеніну. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу ЕЗРО-зв'язуючий агент інгібує передачу сигналів за участі Д-катеніну принаймні приблизно на 1095, принаймні приблизно на 2095, принаймні приблизно на 30 95, принаймні приблизно на 50 95, принаймні приблизно на 75 95, принаймні приблизно на 90 95, або приблизно на 100 95. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі В-катеніну, є К5РОЗ-зв'язуючим агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент інгібує передачу сигналів за участі р- катеніну. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі ВД-катеніну, є антитілом 131К002, антитілом 131К003 або варіантом антитіла 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі ВД-катеніну, є гуманізованою формою антитіла 131002, антитіла 131К003 або варіанта антитіла 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КОРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі р-катеніну, є антитілом
ПІЗ1КООбА або антитілом п131К0068В. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
АБЗРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі В-катеніну, є антитілом п131кК005/131К007. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі В-катеніну, є антитілом п131К008. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі рД-катеніну, є антитілом п131К010. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі Д-катеніну, є антитілом п131К011.
ІО163) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) інгібує зв'язування принаймні одного білка К5РО з рецептором. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КОРО-зв'язуючий агент інгібує зв'язування людського білка К5РО з одним чи декількома з його рецепторів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО- зв'язуючий агент інгібує зв'язування білка К5РО принаймні з одним білком ЇОЕ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КОРО-зв'язуючий агент інгібує зв'язування білка К5РО з І ОКА4,
ГОК»5 та/або І ОК. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент інгібує зв'язування К5РОЗ з І ОК4. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент інгібує зв'язування К5РОЗ з ОК. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент інгібує зв'язування К5РОЗ з ГОКб. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зв'язування КЗРО-зв'язуючого агента принаймні з одним білком ОК інгібується принаймні приблизно на 10 95, принаймні приблизно на 25 95, принаймні приблизно на 95, принаймні приблизно на 75 95, принаймні приблизно на 90 95 або принаймні приблизно на 95 95.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент, який інгібує зв'язування принаймні одного К5РО принаймні з одним білком ОК, додатково інгібує передачу сигналів за участі В-катеніну. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент, який інгібує зв'язування людського К5РОЗ принаймні з одним білком ОК, є антитілом 131К002, антитілом 131К003 або варіантом антитіла 131003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує зв'язування людського К5РОЗ принаймні з одним білком ОК, є гуманізованою формою антитіла 131К002, антитіла 131К003 або варіанта антитіла 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент, який інгібує зв'язування людського К5РОЗ принаймні з одним білком ОК, є антитілом пП131КО0б6А або антитілом п131К006В. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує зв'язування людського КЕ5РОЗ принаймні з одним білком І ОК, є антитілом п131К005/1312007. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
В5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує зв'язування людського К5РОЗ принаймні з одним білком І ОК, є антитілом п131К008. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує зв'язування людського К5РОЗ принаймні з одним білком ОК, є антитілом п131К010. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує зв'язування людського К5РОЗ принаймні з одним білком І СК, є антитілом п131К011.
ІО164| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КОРО-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) блокує зв'язування принаймні одного К5РО з рецептором. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КОРО-зв'язуючий агент блокує зв'язування людського білка К5РО з одним чи декількома з його рецепторів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРО- зв'язуючий агент блокує зв'язування К5РО принаймні з одним білком ІК. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент блокує зв'язування принаймні одного білка К5РО з І! ОК4, | ОК5 та/або І! СОКб. Згідно з деякими варіантами реалізації К5РОЗ-зв'язуючий агент блокує зв'язування К5РОЗ з І ОК4. Згідно з деякими варіантами реалізації К5РОЗ-зв'язуючий агент блокує зв'язування К5РОЗ з І! ОМ. Згідно з деякими варіантами реалізації КЗ РОЗ-зв'язуючий агент блокує зв'язування К5РОЗ з І! ОКб. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зв'язування КЗРО-зв'язуючого агента принаймні з одним білком ОК блокується принаймні приблизно на 10 95, принаймні приблизно на 25 95, принаймні приблизно на 50 95, принаймні приблизно на 75 95, принаймні приблизно на 9095 або принаймні приблизно на 95 95. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент, який блокує зв'язування принаймні одного білка
Е5РО принаймні з одним білком І ОК, додатково інгібує передачу сигналів за участі В-катеніну. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який блокує зв'язування людського К5РОЗ принаймні з одним білком ГОК, є антитілом 131К002, антитілом 131К003 або варіантом антитіла 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу, К5РОЗ- зв'язуючий агент, який блокує зв'язування людського К5РОЗ принаймні з одним білком ОК, є гуманізованою формою антитіла 131К002, антитіла 131003 або варіанта антитіла 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент, який блокує зв'язування людського К5РОЗ принаймні з одним білком І ОК, є антитілом п131КООбА або антитілом п131К0068В.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який блокує зв'язування людського К5РОЗ принаймні з одним білком І ОК, є антитілом п131К005/131К007. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який блокує зв'язування людського К5РОЗ принаймні з одним білком І СК, є антитілом п131К008. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент, який блокує зв'язування людського К5РОЗ принаймні з одним білком І СК, є антитілом п131К010. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який блокує зв'язування людського К5РОЗ принаймні з одним білком І ОР, є антитілом п131К011. 0165) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) інгібує передачу сигналів за участі ВД-катеніну. Слід розуміти, що К5РО-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі В-катеніну, може, в деяких варіантах реалізації, інгібувати передачу сигналів за допомогою одного чи більше рецепторів шляху передачі сигналів за участі р- катеніну, але не обов'язково інгібує передачу сигналів за допомогою усіх рецепторів. В деяких альтернативних варіантах здійснюють інгібування передачі сигналів за участі ВД-катеніну за допомогою усіх рецепторів людини. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу здійснюють інгібування передачі сигналів за участі В-катеніну за допомогою одного чи більше рецепторів, вибраних з групи, що складається з ЇЗК4, 5 та ГГ ОКб. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу інгібування передачі сигналів за участі ВД-катеніну під дією КОРО-зв'язуючого агента є зниженням рівня передачі сигналів за участі Д-катеніну принаймні приблизно на 10 95, принаймні приблизно на 2595, принаймні приблизно на 5095, принаймні приблизно на 7595, принаймні приблизно на 90 95 або принаймні приблизно на 95 95. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КОРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі Д-катеніну, є антитілом 131К002, антитілом 131К003 або варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі Др-катеніну, є гуманізованою формою антитіла 131К002, антитіла 131003 або варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі Д-катеніну, є антитілом пП131КО0бА або антитілом п131К006В. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі Д-катеніну, є антитілом п131К005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КОРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі Д-катеніну, є антитілом п131кК008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу ВН5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі ВД-катеніну, є антитілом п131КО10. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує передачу сигналів за участі Д- катеніну, є антитілом п131КО11. 0166) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) інгібує активацію В-катеніну. Слід розуміти, що К5РО-зв'язуючий агент, який інгібує активацію р-катеніну, може, в деяких варіантах реалізації, інгібувати активацію Д-катеніну одним чи більше рецепторами, але необов'язково інгібує активацію р-катеніну усіма рецепторами. В певних альтернативних варіантах активація ВД-катеніну усіма людськими рецепторами може бути інгібована.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу інгібується активація В-катеніну одним чи більше рецепторами, вибраними з групи, що складається з ОК4, ГОК5 та ГОКб. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу інгібування активації р-катеніну під дією КЗРО-зв'язуючого агента є зниженням рівня активації рД-катеніну принаймні приблизно на 10 95, принаймні приблизно на 95, принаймні приблизно на 50 95, принаймні приблизно на 75 95, принаймні приблизно на 90 95 або принаймні приблизно на 95 95. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ- зв'язуючий агент, який інгібує активацію р-катеніну, є антитілом 131К002, антитілом 131К003 або варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент, який інгібує активацію рВ-катеніну, є гуманізованою формою антитіла 131К002, антитіла 131К003 або варіанта антитіла 131003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує активацію В-катеніну, є антитілом п131КО0бА або антитілом п131К006В. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує активацію р-катеніну, є антитілом п131К005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує активацію Др-катеніну, є антитілом п131К008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує активацію р-катеніну, є антитілом п131КО10. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент, який інгібує активацію р-катеніну, є антитілом п131К011.
І0О167) В даній галузі техніки відомі методи досліджень в умовах іп мімо та іп міго здатності К5РО- зв'язуючого агента (або К5РО-зв'язуючого агента-кандидата) інгібувати шлях передачі сигналів за участі В-катеніну. Наприклад, клітинний метод кількісної оцінки активності гена-репортера люциферази з використанням репортерного вектора ТСЕ/Л/Л ис, що містить декілька копій ТСЕ- зв'язуючого домену, що передують послідовності гена-репортера люциферази світлячка, може бути використаний для вимірювання рівня передачі сигналів за участі Д-катеніну в умовах іп міїго (сЗаії еї аї, 1999, Опсодепе, 18; 5959-66; ТОР Пазп, МійПіроге, ВіПегіса МА). Рівень передачі сигналів за участі Д- катеніну в присутності одного чи більше М/пі5 (наприклад, Му/пі, експресований (експресовані) трансфекованими клітинами або забезпечуваний М/пі-кондиціонованим середовищем), в присутності або без білка К5РО або КЗРО-кондиціонованого середовища, в присутності КЗРО-зв'язуючого агента зіставляється з рівнем передачі сигналів без КЕ5РО-зв'язуючого агента. Крім дослідження активності гена-репортера люциферази ТСЕ/Лис, вплив КЗРО-зв'язуючого агента (або агента-кандидата) на передачу сигналів за участі ВД-катеніну може бути виміряний в умовах іп міїго або іп мімо шляхом оцінки дії агента на рівень експресії генів, регульованих рД-катеніном, таких як с-тус (Не евї аї, 1998, 5сіепсе, 281:1509-12), циклін 01 (Теїзи еї аї, 1999, Майшиге, 398:422-6) та/або фібронектин (огаді еї аї. 1999, Мої.
Сеї! Віої, 19:5576-87). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу дія КЗРО-зв'язуючого агента на передачу сигналів за участі ВД-катеніну також можна оцінити, вимірюючи дію агента на рівень фосфорилування ОізпемеїйПеа-1, РрізпемеїІєад-2, різнемеїІєа-3, ГЕРБ, І КРБ та/або р-катеніну. 0168) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючі агенти виявляють одну чи більше з таких дій: інгібують проліферацію пухлинних клітин, інгібують ріст пухлини, зменшують онкогенність пухлини, зменшують онкогенність пухлини шляхом зменшення частоти ракових стовбурових клітин у пухлині, інгібують ріст пухлини, викликають загибель пухлинних клітин, індукують диференціацію клітин у пухлині, викликають диференціацію онкогенних клітин в неонкогенні клітини, індукують експресію маркерів диференціації в пухлинних клітинах, запобігають метастазуванню пухлинних клітин, знижують виживаність пухлинних клітин або модулюють ангіогенез.
І0169)| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючі агенти здатні інгібувати ріст пухлини. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючі агенти здатні інгібувати ріст пухлини в умовах іп мімо (наприклад, в ксенотрансплантатній мишачій моделі та/або у людини, що має рак). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу ріст пухлини інгібується принаймні приблизно в два рази, приблизно в три рази, приблизно в п'ять разів, приблизно в десять разів, приблизно в 50 разів, приблизно в 100 разів, або приблизно в 1000 разів у порівнянні з необробленою пухлиною.
І0О170| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючі агенти здатні знижувати онкогенність пухлини. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент або антитіло здатні знижувати онкогенність пухлини, що містить ракові стовбурові клітини, в тваринній моделі, такій як ксенотрансплантатна мишача модель. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло здатні знижувати онкогенність пухлини шляхом зменшення кількості або частоти ракових стовбурових клітин у пухлині.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу кількість або частота ракових стовбурових клітин у пухлині зменшується принаймні приблизно в два рази, приблизно в три рази, приблизно в п'ять разів, приблизно в десять разів, приблизно в 50 разів, приблизно в 100 разів або приблизно в 1000 разів. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зменшення кількості або частоти ракових стовбурових клітин визначають за допомогою методу серійних розведень, використовуючи тваринну модель. Додаткові приклади та методичні вказівки щодо використання методу серійних розведень зразка, щоб визначити зменшення кількості або частоти ракових стовбурових клітин у пухлині, можуть бути знайдені, наприклад, у міжнародній публікації патенту 2008/042236, публікації патентної заявки США 2008/0064049 та публікації патентної заявки США 2008/0178305. 0171) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу період напіввиведення КЗРОЗ- зв'язуючих агентів, описаних в даній заявці, у мишей, яванських макак або людини складає принаймні приблизно 2 години, принаймні приблизно 5 годин, принаймні приблизно 10 годин, принаймні приблизно 24 години, принаймні приблизно З дні, принаймні приблизно 1 тиждень або принаймні приблизно 2 тижня. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом дос (наприклад, Ідс1 або Ідс2), період напіввиведення якого у мишей, яванських макак або людини складає принаймні приблизно 2 години, принаймні приблизно 5 годин, принаймні приблизно 10 годин, принаймні приблизно 24 години, принаймні приблизно З дні, принаймні приблизно 1 тиждень або принаймні приблизно 2 тижня. Способи збільшення (або зменшення) періоду напіввиведення агентів, таких як поліпептиди та антитіла, відомі в даній галузі техніки.
Наприклад, відомі способи збільшення періоду напіввиведення антитіл (303 включають введення мутацій в область Ес, які збільшують рН-залежне зв'язування антитіла з неонатальним рецептором Ес (ЕсКп) при рН-б,0 (див, наприклад, публікації патентних заявок США 2005/0276799, 2007/0148164 та 2007/0122403). Відомі способи збільшення періоду напіввиведення фрагментів антитіл, позбавлених області Ес, включають такі способи, як пегілування.
ІО172| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючі агенти є поліклональними антитілами. Поліклональні антитіла можуть бути одержані будь-яким відомим способом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначені поліклональні антитіла одержують шляхом імунізації тварини (наприклад, кроля, щура, миші, кози, осла) антигеном, що представляє інтерес (наприклад, очищеним пептидним фрагментом, повнорозмірним рекомбінантним білком або гібридним білком), використовуючи багатократні підшкірні або внутрішньоочеревні ін'єкції.
Антиген може бути необов'язково кон'югований з носієм, таким як гемоціанін лімфи равлика (КІН), або сироватковий альбумін. Антиген (з або без білка-носія) розводять в стерильному фізіологічному розчині та звичайно комбінують з ад'ювантом (наприклад, повним або неповним ад'ювантом Фрейнда) з утворенням стабільної емульсії. Після достатнього періоду часу поліклональні антитіла виділяють з імунізованої тварини, звичайно з крові або асцитної рідини. Поліклональні антитіла можуть бути очищені від сироватки або асцитної рідини відповідно до стандартних методів, відомих в даній галузі техніки, включаючи, без обмеження ними, афінну хроматографію, іонообмінну хроматографію, гель- електрофорез та діаліз.
ІО173| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючі агенти є моноклональними антитілами. Моноклональні антитіла можуть бути одержані з використанням методів гібридом, відомих фахівцю в даній галузі техніки (див, наприклад, Копіег апа Міїєїтеїп, 1975,
Маїшге, 256:495-497). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу мишу, хом'яка або іншу придатну тварину-хазяїна імунізують з використанням методу гібридом, описаного вище, щоб викликати в лімфоцитах виробляння антитіл, які специфічно зв'язуються з імунізуючим антигеном.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу лімфоцити можуть бути імунізовані в умовах іп мійго. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу імунізуючий антиген може бути людським білком або його частиною. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу імунізуючий антиген може бути мишачим білком або його частиною. 0174) Після імунізації лімфоцити виділяють та зливають з придатною мієломною клітинною лінією з використанням, наприклад, поліетиленгліколю. Клітини гібридоми відбирають за допомогою спеціалізованих середовищ, відомих в даній галузі техніки, при цьому незлиті лімфоцити та клітини мієломи не виживають в процесі відбору. Гібридоми, які продукують моноклональні антитіла, спрямовані конкретно проти вибраного антигену, можуть бути виявлені за допомогою різних методів, включаючи, без обмеження ними, імунопреципітацію, імуноблотинг, дослідження зв'язування в умовах іп міго (наприклад, протокова цитофлуорометрія, РАС5, ІФА та радіоімуноаналіз). Гібридоми можуть бути розмножені як в культурі в умовах іп міго з використанням стандартних методів (9УМ/. (зодіпа, 1996, Мопосіопа! Апііродієв: Ргіпсіріеє5 апа Ргасіїсе, Зга Едйіоп, Асадетіс Ргез5, зап Оіедо, СА), такі в умовах іп мімо, наприклад, в асцитних пухлинах тварин. Моноклональні антитіла можуть бути очищені від культурального середовища або асцитної рідини відповідно до стандартних методів, відомих в даній галузі технікию, включаючи, без обмеження ними, афінну хроматографію, іонообмінну хроматографію, гель-електрофорез та діаліз.
І0175) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу моноклональні антитіла можуть бути одержані з використанням методики рекомбінантних ДНК, відомої фахівцям в даній галузі техніки. Полінуклеотиди, що кодують моноклональне антитіло, виділяють зі зрілих В-клітин або клітин гібридоми, наприклад, методом ЗТ-ПЛР з використанням олігонуклеотидних праймерів, які специфічно ампліфікують гени, кодуючі важкі та легкі ланцюги антитіла, потім їх послідовність визначають з використанням стандартних методів. Виділені полінуклеотиди, кодуючі важкий та легкий ланцюги, потім клонують в придатні вектори експресії, які продукують моноклональні антитіла при трансфекції в клітини-хазяї, такі як Е.соїї, клітини мавпи лінії СО5, клітини яєчників китайського хом'яка (СНО) або клітини мієломи, які в іншому випадку не продукують білки імуноглобулінів. 0176) В деяких інших варіантах рекомбінантні моноклональні антитіла або їх фрагменти можуть бути виділені з бібліотек фагового дисплея, експресуючих варіабельні домени або СОК бажаного виду (див, наприклад, МсСайепгпу еї аї, 1990, Макиге, 348:552-554; Сіаскзоп евї аї, 1991, Маїшгє, 352:624-628; та Магкз еї аї, 1991, ). Мої. Віої, 222:581-597).
І0177| Полінуклеотид(и), що кодує (кодують) моноклональне антитіло, може бути модифікований, наприклад, за допомогою методики рекомбінантних ДНК, щоб одержати альтернативні антитіла.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу константні домени легкого та важкого ланцюгів, наприклад, мишачого моноклонального антитіла, можуть бути заміщені доменами, наприклад, людського антитіла, щоб одержати химерне антитіло, або поліпептидом, що не належить до імуноглобулінів, щоб одержати гібридне антитіло. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу константні області укорочують або видаляють, щоб одержати бажаний фрагмент моноклонального антитіла. Методи сайт-спрямованого або високопродуктивного мутагенезу варіабельної ділянки можуть бути використані для оптимізації специфічності, афінності тощо моноклонального антитіла.
ІО178| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу моноклональне антитіло до людського КЗРОЗ є гуманізованим антитілом. Як правило, гуманізовані антитіла є людськими імуноглобулінами, в яких залишки СОК заміщені залишками з СОМ видів, відмінних від людини (наприклад, миші, щура, кроля, хом'яка та т.д.), які мають бажану специфічність, афінність та/або зв'язуючу здатність, з використанням способів, відомих фахівцям в даній галузі техніки. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу залишки каркасної ділянки Ем людського імуноглобуліну заміщають відповідними залишками антитіла з виду, відмінного від людини, яке має бажану специфічність, афінність та/або зв'язуючу здатність. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гуманізоване антитіло може бути додатково модифіковане шляхом заміни додаткових залишків в каркасній ділянці Ем та/або в області, що містить заміщені залишки з видів, відмінних від людини, щоб поліпшити та оптимізувати специфічність, афінність та/або зв'язуючу здатність антитіл. В цілому, гуманізоване антитіло буде містити по суті усі з принаймні однієї, звичайно двох або трьох областей варіабельного домену, що містять усі або по суті усі з СОК, які відповідають
СОК в імуноглобуліні виду, відмінного від людини, в той час як усі або по суті усі з каркасних ділянок є каркасними ділянками консенсусної послідовності імуноглобуліну людини. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гуманізоване антитіло також може містити принаймні частину константної області або домену (Ес) імуноглобуліну, як правило, імуноглобуліну людини. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу такі гуманізовані антитіла застосовують в терапевтичних цілях, оскільки вони можуть знизити антигенність та відповідь НАМА (виробляння антитіл людини проти антитіл миші) при введенні суб'єкту-людині. Фахівець в даній галузі техніки зможе одержати функціональне гуманізоване антитіло зі зниженою імуногенністю з використанням відомих способів (див, наприклад, патенти США МоМо5225539; 5585089; 5693761; та 5693762).
ІЇО179| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є людським антитілом. Людські антитіла можуть бути одержані безпосередньо з використанням різних методик, відомих в даній галузі техніки. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу людські антитіла можуть бути одержані з імморталізованих В-лімфоцитів людини, імунізованих в умовах іп міїго, або з лімфоцитів, виділених з імунізованого індивідуума. В будь-якому випадку, відомі методи одержання та виділення клітин, які продукують антитіло, спрямоване проти антигену-мішені (див, наприклад, Соїе еї аї, 1985, Мопосіопаї! Апііродієзх апа Сапсег Тегару, Айап К. ГГ і55, р. 77; Воетег еї аї, 1991, 9. Іттипої, 147:86-95; та патенти США МоМео5750373; 5567610 та 5229275). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу людські антитіла можуть бути відібрані з фагової бібліотеки, яка експресує людські антитіла (Мацдпап еї аї, 1996, Маїшге ВіоїесппоЇоду, 14:309-314;
ЗПевів вї а), 1998, РМАБ, 95:6157-6162; Ноодепроот апа Му/іпівг, 1991, 9. Мої. Віої, 227:381; Маїкз ві аї, 1991, 9. Мої. Віої, 222:581). В іншому варіанті, технологію фагового дисплея можна використовувати для одержання людських антитіл та фрагментів антитіл в умовах іп міго з репертуарів генів варіабельних доменів імуноглобулінів, одержаних від неімунізованих донорів. Методики одержання та використання фагових бібліотек антитіл також розкриті в патентах США МоМе5969108; 6172197; 5885793; 6521404; 6544731; 6555313; 6582915; 6593081; 6300064; 6653068; 6706484; та 7264963; і
ВоїШе еї аї, 2008, 9. Мої. Віо, 376:1182-1200. Після виявлення антитіл, стратегії визрівання афінності, відомі в даній галузі техніки, включаючи, без обмеження ними, перестановку ланцюгів (Магкз5 еї аї, 1992, Віо/Гесппоіоду, 10:779-783) та сайт-спрямований мутагенез, можуть бути використані для одержання високоафінних людських антитіл.
ІО180| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу людські антитіла можуть бути одержані з використанням трансгенних мишей, що містять локуси імуноглобулінів людини. Після імунізації такі лінії мишей здатні виробляти повний репертуар людських антитіл без виробляння ендогенних імуноглобулінів. Цей підхід описаний в патентах США МоМео5545807; 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; та 5661016.
ЇО181| Даний винахід також стосується біспецифічних антитіл, які специфічно розпізнають принаймні один людський білок К5РО. Біспецифічні антитіла здатні специфічно розпізнавати та зв'язувати принаймні два різних антигени або епітопи. Різні епітопи можуть бути розташовані чи то на одній й тій самій молекулі (наприклад, два епітопи на К5РОЗ людини) або на різних молекулах (наприклад, один епітоп на К5РОЗ та один епітоп на К5РОЗ). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло має підвищену активність у порівнянні з окремим антитілом або комбінацією декількох антитіл. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло має знижену токсичність у порівнянні з окремим антитілом або комбінацією декількох антитіл. Фахівцям в даній галузі техніки відомо, що будь-який зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) може мати унікальну фармакокінетику (ФК) (наприклад, період напіввиведення). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло здатне синхронізувати ФК двох активних зв'язуючих агентів, при цьому два окремих зв'язуючих агенти мають різні профілі ФК. В деяких варіантах реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло здатне локалізувати активність двох зв'язуючих агентів (наприклад, антитілу на спільній ділянці (наприклад, у пухлині та/або мікрооточенні пухлини). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло здатне локалізувати активність двох зв'язуючих агентів (наприклад, антитіл) по відношенню до загальної мішені (наприклад, пухлини або пухлинної клітини). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло здатне спрямовувати активність двох зв'язуючих агентів (наприклад, антитіл) на більш ніж один біологічний шлях або функцію. 01821 Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло специфічно зв'язується з К5РОЗ та другою мішенню. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло специфічно зв'язується з К5РОЗ та другим людським білком К5РО (наприклад,
В5РО1, В5РО2 або К5РОЗ). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло специфічно зв'язується з К5РОЗ та К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло є моноклональним антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло є гуманізованим антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло є людським антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло є антитілом Ідс1. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло є антитілом Ідс2. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло має знижену токсичність та/або небажані ефекти.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло має знижену токсичність та/"або небажані ефекти у порівнянні із сумішшю двох окремих антитіл або антитіл у вигляді окремих агентів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло має підвищений терапевтичний індекс. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло має підвищений терапевтичний індекс у порівнянні із сумішшю двох окремих антитіл або антитіл у вигляді окремих агентів.
ЇО183| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла можуть специфічно розпізнавати та зв'язувати перший антиген-мішень (наприклад, К5РОЗ), а також другий антиген- мішень, такий як ефекторна молекула на лейкоциті (наприклад, СО2, СОЗ3, СО28, СТІ А-4, СО80 або сСО86) або рецептор Ес (наприклад, СО64, СО32 або СО16), так, щоб зосередити дію захисних клітинних механізмів на клітині, що експресує та/(або виробляє перший антиген-мішень. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла можна застосовувати для спрямовування цитотоксичних агентів до клітин, які експресують конкретний антиген-мішень. Зазначені антитіла мають антигензв'язуюче плече та плече, яке зв'язується з цитотоксичним агентом або радіонуклідним комплексоутворювачем, таким як ЕОТОВЕ, ОРТА, СОТА або ТЕТА.
І0184| Способи одержання біспецифічних антитіл відомі фахівцям в даній галузі техніки, див, наприклад, Мійїеїеїп еї аї, 1983, Маїшиге, 305:537-539; Вгеппап еї аї, 1985, бсієпсе, 229:81; Бигезні 6ї аї, 1986, Меїтоавз іп Епгутої, 121120; ТташпескКег єї аї, 1991, ЕМВО У, 10:3655-3659; ЗНаїару є! аї, 1992, 9.
Ехр. Мед, 175:217-225; КовівіІпу вї аї, 1992, 9. Іттипої, 148:1547-1553; Сппибрег еї аї, 1994, У. Іттипої, 152:5368; патент США 5731168; міжнародну публікацію 2009/089004; та публікацію патентної заявки
США 2011/0123532. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло містить константні області важкого ланцюга з модифікаціями амінокислотних залишків, які є частиною поверхні контакту між двома важкими ланцюгами. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло може бути одержане з використанням стратегії "виступ-до-западини" (див, наприклад, патент США 5731168; Кідду/ау еї. а!ї, 1996, Ргої. Епдіп, 9:617-621). В деяких випадках термінологію "виступи" та "западини" заміняють термінами "опуклості" та "порожнини". Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічне антитіло може містити варіант шарнирної області, який не є здатним утворювати дисульфідні зв'язки між важкими ланцюгами (див, наприклад, УУО2006/028936). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу модифікації можуть включати зміни амінокислотних залишків, які приводять до змінених електростатичних взаємодій. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу модифікації можуть включати зміни амінокислотних залишків, які приводять до змінених гідрофобних/гідрофільних взаємодій.
І0185) Біспецифічні антитіла можуть бути інтактними антитілами або фрагментами антитіл, що містять антигензв'язуючі сайти. Антитіла, що мають більш ніж дві валентності, також включені до обсягу даного винаходу. Наприклад, можуть бути одержані триспецифічні антитіла (Тий еї аї, 1991, у.
Ітітипої, 147:60). Отже, в певних варіантах реалізації, антитіла до К5РОЗ є мультиспецифічними антитілами. 0186) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіла (або інші поліпептиди), описані в даній заявці, можуть бути моноспецифічними. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу будь-який з одного чи декількох антигензв'язуючих сайтів, які містить антитіло, є здатним зв'язуватися (або зв'язує його) з гомологічним епітопом на білках К5РО. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антигензв'язуючий сайт моноспецифічного антитіла, описаного в даній заявці, є здатним зв'язуватися (або зв'язує їх), наприклад, з К5РОЗ та К5РОЗ2 (тобто один і той самий епітоп виявляється на обох білках К5РОЗ та К5РОЗ).
ІО187| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є фрагментом антитіла. Фрагменти антитіл можуть мати різні функції або можливості у порівнянні з інтактними антитілами; наприклад, фрагменти антитіл можуть мати підвищену здатність до проникнення у пухлини. Відомі різні методики одержання фрагментів антитіл, включаючи, без обмеження ними, протеолітичне розщеплення інтактних антитіл. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фрагменти антитіл включають фрагмент Е(аб)2, одержаний шляхом розщеплення молекули антитіла пепсином. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фрагменти антитіл включають фрагмент Раб, одержаний шляхом відновлення дисульфідних місточків фрагмента Е(аб)». В інших варіантах реалізації фрагменти антитіл включають фрагмент Раб, одержаний шляхом обробки молекули антитіла папаїном та відновним агентом. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу фрагменти антитіл одержують рекомбінантними методами.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фрагменти антитіл включають Ем або одноланцюгові фрагменти Ем (з5сЕм). Фрагменти антитіл Бар, Ем та 5сЕм можуть експресуватися та секретуються з клітин Е.соїї або інших клітин-хазяїв, що забезпечує виробляння великих кількостей зазначених фрагментів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фрагменти антитіл виділяють з фагових бібліотек антитіл, описаних в даній заявці. Наприклад, зазначені способи можна застосовувати для конструювання бібліотек, що експресують Раб (Низе еї аї, 1989, Зсіепсе, 246:1275- 1281), які забезпечують швидке та ефективне виявлення моноклональних фрагментів Раб з бажаною специфічністю по відношенню до білка К5РО або його похідних, фрагментів, аналогів або гомологів.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу фрагменти антитіл є лінійними фрагментами антитіл. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу фрагменти антитіл можуть бути моноспецифічними або біспецифічними. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАБЗРОЗ-зв'язуючим агентом є 5сЕм. Для одержання одноланцюгових антитіл, специфічних по відношенню до одного чи більше людських білків К5РО, можна застосовувати різні методики (див, наприклад, патент США Ме49467 78).
І0188| Модифікація антитіла може бути бажаною, особливо у випадку фрагментів антитіл, для зміни (наприклад, збільшення або зменшення) його періоду напіввиведення з сироватки крові. Така зміна може бути досягнута, наприклад, шляхом введення у фрагмент антитіла епітопа зв'язування з рецептором реутилізації шляхом мутації відповідної області фрагмента антитіла або шляхом включення епітопа в пептидну мітку, яку потім гібридизують з фрагментом антитіла на будь-якому кінці або в середині послідовності (наприклад, за допомогою синтезу ДНК або пептидів).
ІЇ0189| До обсягу даного винаходу також включені гетерокон'югатні антитіла. Гетерокон'югатні антитіла складаються з двох ковалентно зв'язаних антитіл. Такі антитіла, наприклад, були запропоновані для спрямовування клітин імунної системи на небажані клітини (див, наприклад, патент
США Мо4676980). В даному винаході також передбачається, що гетерокон'югатні антитіла можуть бути одержані в умовах іп міго з використанням відомих способів синтезу білків, включаючи способи з використанням зшивальних агентів. Наприклад, імунотоксини можуть бути сконструйовані з використанням реакції дисульфідного обміну або шляхом утворення тіоефірного зв'язку. Приклади реагентів, придатних для цієї мети, включають імінотіолат та метил-4-меркаптобутирімідат.
І0190| Застосовно до цілей даного винаходу, слід розуміти, що модифіковані антитіла можуть містити будь-який тип варіабельної ділянки, який забезпечує зв'язування антитіла з мішенню (тобто, людським КЗРОЗ). В зв'язку з цим, варіабельна ділянка може належати до або може бути одержана з будь-якого виду ссавців, який може бути індукований, щоб викликати гуморальну відповідь та виробляння імуноглобулінів проти бажаного антигену. Таким чином, варіабельна ділянка модифікованих антитіл може бути одержана, наприклад, від людини, миші, приматів, відмінних від людини (наприклад, яванських макак, звичайних макак і т.д.) або кролів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу варіабельна та константна області модифікованих імуноглобулінів є людськими. В інших варіантах реалізації варіабельні ділянки сумісних антитіл (як правило, одержані з джерела, відмінного від людини) можуть бути модифіковані або спеціально оптимізовані для поліпшення зв'язуючих властивостей або зниження імуногенності молекули. У зв'язку з цим, варіабельні області, придатні для застосування згідно з даним винаходом, можуть бути гуманізовані або інакше змінені шляхом включення імпортованих амінокислотних послідовностей. 01911) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу варіабельні домени важкого та легкого ланцюгів змінені шляхом принаймні часткової заміни однієї чи декількох СОК і, якщо треба, шляхом часткової заміни та модифікації та/або зміни послідовності каркасної ділянки. Незважаючи на те, що СОМК можуть бути одержані з антитіла того самого класу або підкласу, що й антитіло, з якого одержані каркасні ділянки, передбачається, що СОК можуть бути одержані з антитіла іншого класу та часто з антитіла іншого виду. Заміна усіх областей СОК на усі СОК з варіабельної ділянки донора може бути необов'язковою, щоб передати антигензв'язуючі здатності одного варіабельного домену іншому. Краще, може бути необхідним перенесення залишків, потрібних для підтримання активності антигензв'язуючого сайта.
01921) Навіть за умови змін у варіабельній ділянці, фахівцям в даній галузі техніки буде зрозуміло, що модифіковані антитіла згідно з даним винаходом будуть містити антитіла (наприклад, повнорозмірні антитіла або їх імунореактивні фрагменти), в яких принаймні частина одного чи декількох з доменів константної області була видалена або модифікована інакше, так, щоб забезпечити бажані біохімічні характеристики, такі як підвищена локалізація у пухлині або збільшений період напіввиведення з сироватки крові, у порівнянні з антитілом, що має приблизно таку саму імуногенність, яке містить нативну або незмінену константну область. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу константна область модифікованих антитіл буде містити людську константну область. Модифікації константної області, які можна застосовувати відповідно до даного винаходу, включають вставки, видалення або заміни одного чи декількох амінокислотних залишків в одному чи декількох доменах. Модифіковані антитіла, описані в даній заявці, можуть містити зміни або модифікації одного чи декількох з трьох константних доменів важкого ланцюга (СНІ, СН2 або СНЗ) та/або константного домену легкого ланцюга (СІ). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу один чи декілька доменів частково або повністю видалені з константних областей модифікованих антитіл. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу модифіковані антитіла будуть містити конструкції або варіанти з видаленим доменом, у яких весь домен СН2 був видалений (ДАСНІ2 конструкції). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу видалений домен константної області заміщений коротким амінокислотним спейсером (наприклад, 10 амінокислотних залишків), який забезпечує певну молекулярну гнучкість, типово забезпечувану відсутньою константною областю.
І0193) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу модифіковані антитіла змінюють для злиття домену СНЗ безпосередньо з шарнірною областю антитіла. В інших варіантах реалізації пептидний спейсер вставляється між шарнірною областю та модифікованими доменами СНІ та/або
СНЗ. Наприклад, можуть бути експресовані конструкції, в яких домен СН2 був видалений, а домен
СНЗ (модифікований або немодифікований), що залишився, з'єднаний з шарнирною областю спейсером, що містить 5-20 амінокислот. Такий спейсер може бути доданий, щоб забезпечити рухливість та доступність регуляторних елементів константного домену або гнучкість шарнирної області. Тим не менш, слід відзначити, що амінокислотні спейсери можуть, в деяких випадках, виявитися імуногенними та викликати небажану імунну відповідь проти конструкції. Відповідно, в деяких варіантах реалізації, будь-який спейсер, доданий до конструкції, буде відносно неімуногенним, так, щоб підтримувати бажані біологічні якості модифікованих антитіл.
І0194)| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу модифіковані антитіла можуть містити лише частково видалений константний домен або заміну декількох або навіть однієї амінокислоти. Наприклад, мутації однієї амінокислоти у вибраних областях домену СН2 може бути достатньо, щоб суттєво зменшити зв'язування Ес, і тим самим збільшити локалізацію в ракових клітинах та/або проникнення в пухлину. Аналогічно, бажаним може бути просте видалення частини одного чи декількох доменів константної області, які контролюють певну ефекторну функцію (наприклад, зв'язування компонента системи комплементу С1д), що підлягає модуляції. Такі часткові видалення константних областей можуть поліпшити вибрані характеристики антитіла (період напіввиведення з сироватки крові), залишаючи незмінними інші бажані функції, пов'язані з доменом константної області суб'єкта. Більш того, як згадувалося вище, константні області розкритих антитіл можуть бути модифіковані шляхом мутації або заміни однієї чи декількох амінокислот, що поліпшує профіль одержаної конструкції. У зв'язку з цим існує можливість пригнічення активності, яка забезпечується консервативним сайтом зв'язування (наприклад, зв'язування Ес), при цьому по суті зберігаючи конфігурацію та імуногений профіль модифікованого антитіла. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу модифіковані антитіла включають введення одного чи декількох амінокислотних залишків в константну область, щоб поліпшити бажані характеристики, такі як зменшення або збільшення ефекторної функції, або забезпечити велику кількість сайтів приєднання цитотоксинів або вуглеводів. 0195) Как відомо в даній галузі техніки, константна область бере участь у виконанні декількох ефекторних функцій. Наприклад, зв'язування компонента комплементу С1 з областю Ес антитіл ДО або ІДМ (зв'язаних з антигеном) активує систему комплементу. Активація комплементу грає важливу роль в опсонізації та лізисі клітин мікроорганізмів. Активація комплементу також стимулює запальну реакцію та може брати участь в аутоїмунних реакціях гіперчутливості. Крім цього область Ес антитіла може зв'язуватися з клітиною, що експресує рецептор Ес (ЕсК). Існує цілий ряд рецепторів Ес, які є специфічними для різних класів антитіл, включаючи до (гамма-рецептори), ІДЕ (епсилон-рецептори),
ІДА (альфа-рецептори) та (ЗМ (мю-рецептори). Зв'язування антитіла з рецепторами Ес на поверхні клітин ініціює ряд важливих та різноманітних біологічних реакцій, включаючи поглинання та руйнування покритих антитілами частинок, кліренс імунних комплексів, лізис покритих антитілами клітин-мішеней клітинами-кілерами (так звана антитіло-залежна цитотоксичність або АОСС), вивільнення медіаторів запалення, плацентарне перенесення та контроль виробляння імуноглобулінів.
ІО196| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу модифіковані антитіла забезпечують змінені ефекторні функції, які, в свою чергу, чинять вплив на біологічний профіль антитіла, що вводиться. Наприклад, в деяких варіантах реалізації, видалення або інактивація (за допомогою точкових мутацій або іншими засобами) домену константної області може зменшити зв'язування циркулюючого модифікованого антитіла з рецептором Ес, тим самим збільшуючи локалізацію в ракових клітинах та/або проникнення в пухлину. В інших варіантах реалізації, модифікації константної області збільшують період напіввиведення антитіла з сироватки крові. В інших варіантах реалізації, модифікації константної області зменшують період напіввиведення антитіла з сироватки. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу константну область модифікують, щоб усунути дисульфідні місточки або олігосахаридні фрагменти. Модифікації константної області відповідно до даного винаходу можуть бути легко здійснені за допомогою добре відомих методик біохімії або молекулярної біології.
І0197| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент, який є антитілом, позбавлений однієї чи декількох ефекторних функцій. Наприклад, в деяких варіантах реалізації винаходу, антитіло нездатне активувати АОСС та/або комплемент-залежну цитотоксичність (СОС). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіло не зв'язується з рецептором
Ес та/або факторами системи комплементу. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіло не має ефекторної функції.
І0О198) Даний винахід також охоплює варіанти та еквіваленти, які по суті гомологічні химерним, гуманізованим та людським антитілам, або фрагментам таких антитіл, описаним в даній заявці.
Зазначені варіанти та еквіваленти можуть містити, наприклад, мутаційні заміни консервативних амінокислот, тобто заміни однієї чи декількох амінокислот схожими амінокислотами. Наприклад, консервативна заміна стосується заміни амінокислоти іншою амінокислотою, що належить до того самого класу, наприклад, такої як заміна однієї кислотної амінокислоти іншою кислотною амінокислотою, однієї основної амінокислоти іншою основною амінокислотою або однієї нейтральної амінокислоти іншою нейтральною амінокислотою. Заміни, які маються на увазі під консервативною амінокислотною заміною, добре відомі в даній галузі техніки та описані в даній заявці. 0199) Таким чином, в даному винаході запропоновані способи одержання антитіла, яке зв'язується з К5РОЗ, включаючи біспецифічні антитіла, які специфічно зв'язуються як з Е5РОЗ, так і з другою мішенню (наприклад, Е5РО людини). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб одержання антитіла, яке зв'язується з К5РОЗ, включає використання методик гібридом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу запропонований спосіб одержання антитіла, яке зв'язується з людським КЗРОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає використання амінокислот 3 22 по 272 людського К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає використання амінокислот з 22 по 272 послідовності ЗЕО
ІО МО: 3. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб одержання антитіла, яке зв'язується з К5РОЗ, включає скринінг фагової бібліотеки імуноглобулінів людини. В даному винаході також запропоновані способи виявлення антитіла, яке зв'язується з КЗРОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло виявляють за допомогою скринінгу методом ЕАС5, досліджуючи зв'язування з К5РОЗ або його частиною. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло виявляють за допомогою скринінгу методом ЕАС5, досліджуючи зв'язування з
Е5РОЗ та другим К5РО або їх частиною. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло виявляють за допомогою скринінгу методом РАС5, досліджуючи зв'язування з обома КЕ5РОЗ та К5РО2 або їх частиною. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло виявляють шляхом скринінгу з використанням ІФА, досліджуючи зв'язування з К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло виявляють шляхом скринінгу з використанням ІФА, досліджуючи зв'язування з К5РОЗ та другим К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло виявляють шляхом скринінгу з використанням ІФА, досліджуючи зв'язування з обома Е5РОЗ та К5РО2. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло виявляють шляхом скринінгу методом ЕАС5, досліджуючи блокування зв'язування К5РОЗ з білком ОК людини. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло виявляють шляхом скринінгу, досліджуючи інгібування або блокування передачі сигналів за участі Д-катеніну. 0200) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб одержання антитіла до людського білка К5РОЗ включає імунізацію ссавця поліпептидом, що містить амінокислоти з 22 по 272 людського КЗРОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб одержання антитіла до людського білка К5РОЗ включає імунізацію ссавця поліпептидом, що містить принаймні частину амінокислот з 22 по 272 людського К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб додатково включає виділення антитіл або антитілопродукуючих клітин з ссавця. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб одержання моноклонального антитіла, яке зв'язується з білююом КЗРОЗ, включає: (а) імунізацію ссавця поліпептидом, що містить принаймні частину амінокислот з 22 по 272 людського К5РОЗ; (р) виділення клітин, продукуючих антитіло, з імунізованого ссавця; (с) злиття клітин, продукуючих антитіло, з клітинами мієломної клітинної лінії з утворенням клітин гібридоми. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб додатково включає (а) відбір клітин гібридоми, експресуючих антитіло, яке зв'язується з білком
КЗРОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу принаймні частина амінокислот з 22 по 272 людського К5РОЗ вибирають з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 5-8. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу принаймні частина амінокислот з 22 по 272 людського К5РОЗ є
ЗЕО ІО МО: 5. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу принаймні частина амінокислот 3 22 по 272 людського К5РОЗ є 5ЕО І МО: б або 5ЕО ІЮ МО: 7. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу принаймні частина амінокислот з 22 по 272 людського К5РОЗ є 5ЕО ІО
МО: 6 та 5ЕО ІЮ МО: 7. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу ссавець є мишею.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло відбирають за допомогою поліпептиду, що містить принаймні частину амінокислот 3 22 по 272 людського К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу поліпептид, використовуваний для відбору, що містить принаймні частину амінокислот 3 22 по 272 людського К5РОЗ, вибраний з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 5-8. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло зв'язується з К5РОЗ та принаймні з одним іншим білююм К5РО. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу принаймні один інший білок К5РО вибраний з групи, що складається з
КЗРО1, КБРО2 та К5БРО4. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіло зв'язується з К5РОЗ та К5РО1. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіло зв'язується з К5РОЗ та К5РОЗ2. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіло зв'язується з К5РОЗ та К5РОЯ4. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло зв'язується з К5РОЗ, К5РОТ1 та К5РО2. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіло зв'язується з К5РОЗ, К5РОЇ та К5РО4. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіло зв'язується з К5РОЗ, К5РО2 та К5РОЯ4. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло зв'язується з людським К5РОЗ та мишачим КЗРОЗ.
ІО201) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло, одержане за допомогою методів, описаних в даній заявці, є антагоністом К5РО, зокрема антагоністом К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло, одержане за допомогою методів, описаних в даній заявці, інгібує передачу сигналів за участі ВД-катеніну.
І0202| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб одержання антитіла принаймні до одного людського білка К5РО включає виявлення антитіла з використанням гетеродимерної молекули, зв'язаної з мембраною, що містить один антигензв'язуючий сайт. В деяких необмежувальних варіантах реалізації антитіло виявляють з використанням способів та поліпептидів, описаних в міжнародній публікації патентної заявки 2011/100566.
ІО2ОЗ| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб одержання антитіла принаймні до одного людського білка К5РО включає скринінг бібліотеки, що експресує антитіла, для виявлення антитіл, які зв'язуються з людським білком К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу бібліотека, що експресує антитіла, є фаговою бібліотекою. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу скринінг включає процес пенінгу. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу бібліотека, що експресує антитіла, є фаговою бібліотекою. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу бібліотека, що експресує антитіла, є бібліотекою клітин ссавців. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу бібліотеку, що експресує антитіла, піддають скринінгу з використанням принаймні частини амінокислот з 22 по 272 людського
КЗРОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіла, виявлені на першому етапі скринінгу, знов піддають скринінгу з використанням іншого білка К5РО, забезпечуючи тим самим виявлення антитіла, яке зв'язується з К5РОЗ та другим білком К5РО. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу поліпептид, використовуваний для скринінгу, містить принаймні частину амінокислот з 22 по 272 людського К5РОЗ, вибраного з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 5-8.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло, виявлене при скринінгу, зв'язується з К5РОЗ та принаймні з одним іншим білком К5РО. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу принаймні один інший білок Е5РО вибирають з групи, що складається з К5РО1, К5РОЗ2 та
КЗРОЯ4. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіло, виявлене при скринінгу, зв'язується з К5РОЗ та К5РОЇ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіло, виявлене при скринінгу, зв'язується з К5РОЗ та К5РО2. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіло, виявлене при скринінгу, зв'язується з К5РОЗ та К5РОЯ4. В деяких варіантах реалізації антитіло, виявлене при скринінгу, зв'язується з К5РОЗ людини та К5РОЗ миші. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло, виявлене при скринінгу, є антагоністом
КЗРОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло, виявлене при скринінгу, інгібує передачу сигналів за участі рД-катеніну, індуковану К5РОЗ. (0204) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіла, описані в даній заявці, є виділеними. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіла, описані в даній заявці, є по суті чистими.
І0205| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючі агенти є поліпептидами. Поліпептиди можуть бути рекомбінантними поліпептидами, природними поліпептидами або синтетичними поліпептидами, що містять антитіло або його фрагмент, які зв'язуються з К5РОЗ. В даній галузі техніки слід враховувати, що деякі амінокислотні послідовності згідно з даним винаходом можуть бути змінені без суттєвого впливу на структуру або функцію білка.
Таким чином, даний винахід додатково включає варіанти поліпептидів, які виявляють суттєву активність або які включають області антитіла або його фрагмента, спрямовані проти людського
КЗРОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу варіанти амінокислотної послідовності КЗРО-зв'язуючих поліпептидів включають видалення, вставки, інверсії, повтори та/або інші типи замін. (0206) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу поліпептиди, описані в даній заявці, є виділеними. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу поліпептиди, описані в даній заявці, є по суті чистими.
І0207| Поліпептиди, їх аналоги та варіанти можуть бути додатково модифіковані для включення додаткових хімічних фрагментів, які звичайно не є частиною поліпептиду. Модифіковані фрагменти можуть поліпшувати або інакше модулювати розчинність, біологічний період напіввиведення та/або всмоктування поліпептиду. Фрагменти також можуть зменшувати або усувати небажані побічні ефекти зазначених поліпептидів та варіантів. Огляд хімічних фрагментів можна знайти в Кетіпдіоп: Те
Зсіепсеє апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 2251 Едйіоп, 2012, Рнаптасеціїса! Ргезв, І опаоп. 0208) Поліпептиди, описані в даній заявці, можуть бути одержані будь-яким придатним способом, відомим в даній галузі техніки. Такі способи варіюють від прямих методів білкового синтезу до конструювання послідовності ДНК, що кодує поліпептидні послідовності, та експресії цих послідовностей в придатному хазяїні. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу послідовність ДНК конструюють з використанням технології рекомбінантних ДНК шляхом виділення або синтезу послідовності ДНК, кодуючої білок дикого типу, що представляє інтерес. Послідовність необов'язково може бути піддана мутагенезу з використанням методу сайт-специфічного мутагенезу, щоб забезпечити одержання її функціональних аналогів. Див, наприклад, 2оеїег еї аї, 1984, РМАБ, 81:5662-5066 та патент США 4588585.
І0209| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу послідовність ДНК, яка кодує поліпептид, що представляє інтерес, може бути сконструйована за допомогою хімічного синтезу, використовуючи синтезатор олігонуклеотидів. Олігонуклеотиди можуть бути розроблені на основі амінокислотної послідовності бажаного поліпептиду та відбору тих кодонів, які є кращими в клітині- хазяїні, у якій буде вироблятися рекомбінантний поліпептид, що представляє інтерес. Для синтезу полінуклеотидної послідовності, кодуючої виділений поліпептид, що представляє інтерес, можна застосовувати стандартні методи. Наприклад, повнорозмірна амінокислотна послідовність може бути використана для конструювання генів з можливою послідовністю. Також може бути синтезований олігомер ДНК, що містить нуклеотидну послідовність, кодуючу конкретний виділений поліпептид.
Наприклад, можуть бути синтезовані і потім ліговані декілька невеликих олігонуклеотидів, кодуючих частини бажаного поліпептиду. Окремі олігонуклеотиди звичайно містять 5'- або 3'-липкі кінці для комплементарного складання. 0210) Після складання (за допомогою синтезу, сайт-спрямованого мутагенезу або іншого методу) полінуклеотидні послідовності, кодуючі конкретний поліпептид, що представляє інтерес, можуть бути введені в вектор експресії та функціонально зв'язані з послідовністю, що контролює експресію, придатною для експресії білка в бажаному хазяїні. Правильність складання може бути підтверджена шляхом секвенування нуклеотидної послідовності, картування з використанням рестрикційних ферментів та/або експресії біологічно активного поліпептиду в придатному хазяїні. Як добре відомо в даній галузі техніки, для одержання високих рівнів експресії трансфекованого гена в хазяїні, ген має бути функціонально зв'язаний з послідовностями, контролюючими експресію на рівні транскрипції та трансляції, які є функціональними у вибраному хазяїні експресії. 02111 Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу рекомбінантні вектори експресії використовують для ампліфікації та експресії ДНК, кодуючої антитіла або їх фрагменти, спрямовані проти людського Е5РОЗ. Наприклад, рекомбінантні вектори експресії можуть бути конструкціями ДНК, придатними для реплікації, які мають синтетичні або кДНК-похідні фрагменти ДНК, кодуючі поліпептидний ланцюг К5РО-зв'язуючого агента, такого як антитіло до К5РО або його фрагмент, функціонально зв'язані з придатними транскрипційними та/або трансляційними регуляторними елементами, одержаними з генів ссавців, мікроорганізмів, вірусів або комах. Транскрипційний блок звичайно містить комплекс, що включає (1) генетичний елемент або елементи, що мають регуляторну роль в експресії генів, наприклад, промотори або енхансери транскрипції, (2) структурну або кодуючу послідовність, яка транскрибується в мРНК та транслюється в білок, та (3) відповідні послідовності ініціації та зупинки процесів транскрипції та трансляції. Регуляторні елементи можуть включати послідовність оператора для контролю транскрипції. Додатково може бути передбачена здатність до реплікації в хазяїні, як правило, забезпечувана сайтом ініціації реплікації, та ген селекції, щоб полегшити розпізнавання трансформантів. Області ДНК є "функціонально зв'язаними", коли вони функціонально зв'язані одна з одною. Наприклад, ДНК сигнального пептиду (секретований лідер) функціонально зв'язана з ДНК поліпептиду, якщо він експресується у вигляді попередника, який бере участь в секреції поліпептиду; промотор функціонально зв'язаний з кодуючою послідовністю, якщо він контролює транскрипцію послідовності; або сайт зв'язування рибосом функціонально зв'язаний з кодуючою послідовністю, якщо він розташований так, щоб забезпечити трансляцію. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу структурні елементи, призначені для використання в дріжджових системах експресії, включають лідерну послідовність, що забезпечує позаклітинну секрецію трансльованого білка клітиною-хазяїном. В інших варіантах реалізації, в тих випадках, коли рекомбінантний білок експресується без лідерної або транспортної послідовності, він може містити М- кінцевий залишок метіоніну. потім цей залишок, можливо, може бути відщеплений від експресованого рекомбінантного білка, щоб забезпечити одержання готового продукту. 02121 Вибір послідовності, що контролює експресію, та вектора експресії залежить від вибору хазяїна. Можуть бути використані найрізноманітніші комбінації хазяїв експресії/векторів експресії.
Вектори експресії, придатні для еукаріотичних хазяїв, включають, наприклад, вектори, що містять контролюючі експресію послідовності з 5М40, вірусу папіломи великої рогатої худоби, аденовірусу та цитомегаловірусу. Вектори експресії, придатні для бактеріальних хазяїв, включають відомі бактеріальні плазміди, такі як плазміди з Е.соЇїї, включаючи рСК1!, рВК322, рмВеУ та їх похідні, плазміди, придатні для більш широкого кола хазяїв, такі як М13 та інші нитчасті фаги, що містять одноланцюгову ДНК. (0213) А5РО-зв'язуючі агенти (наприклад, поліпептиди або антитіла) згідно з даним винаходом можуть бути експресовані з одного чи декількох векторів. Наприклад, в деяких варіантах реалізації, перший поліпептид важкого ланцюга експресується одним вектором, другий поліпептид важкого ланцюга експресується другим вектором і поліпептид легкого ланцюга експресується третім вектором.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу перший поліпептид важкого ланцюга та поліпептид легкого ланцюга експресуються одним вектором, і другий поліпептид важкого ланцюга експресується другим вектором. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу два поліпептиди важкого ланцюга експресуються одним вектором, і поліпептид легкого ланцюга експресується другим вектором. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу три поліпептиди експресуються одним вектором. Таким чином, в деяких варіантах реалізації, перший поліпептид важкого ланцюга, другий поліпептид важкого ланцюга та поліпептид легкого ланцюга експресуються одним вектором.
ІО214| Клітини-хазяї, придатні для експресії Е5РОЗ-зв'язуючого поліпептиду або антитіла (або білка К5РО для застосування як антигену), включають прокаріотичні клітини, дріжджові клітини, клітини комах або вищі еукаріотичні клітини під контролем відповідних промоторів. Прокаріоти включають грамнегативні або грампозитивні мікроорганізми, наприклад, Е.соїї або рід Васійи5. Вищі еукаріотичні клітини включають встановлені клітинні лінії ссавців, описані нижче. Також можуть бути використані безклітинні системи трансляції. Відповідні вектори для клонування та експресії, придатні для використання з бактеріальними, грибковими, дріжджовими клітинами-хазяями та клітинами- хазяями ссавців, описані в Рошме!ї5 еї аїЇ, 1985, Сіопіпуд Месіоге: А І арогафогу Мапаиаї, ЕІземіег, Мем/ МогК,
МУ. Додаткову інформацію про способи одержання білків, включаючи виробляння антитіл, можна знайти, наприклад, в публікації патентної заявки США 2008/0187954, патентах США МоМоб413746, 6660501; та міжнародній патентній публікації 04/009823. 0215) Різні системи культур клітин ссавців можуть бути використані для експресії рекомбінантних поліпептидів. Експресія рекомбінантних білків в клітинах ссавців може бути бажаною, оскільки ці білки, як правило, правильно згорнуті, відповідно модифіковані та біологічно функціональні. Приклади придатних ліній клітин-хазяїв ссавців включають, без обмеження ними, клітинні лінії СО5-7 (одержана з нирок мавпи), І-929 (одержана з фібробластів миші), С127 (одержана з пухлини молочної залози миші), 373 (одержана з фібробластів миші), СНО (одержана з яєчника китайського хом'яка), Неї а (одержана з клітин раку шийки матки), ВНК (одержана з фібробластів нирок хом'яка), НЕК-293 (одержана з мезонефроса ембріона) та їх варіанти. Вектори експресії ссавців можуть містити нетранскрибовані елементи, такі як сайт ініціації реплікації, придатний промотор та енхансер, зв'язаний з геном, який експресують, та інші 5'- або 3'--фланкуючі нетранскрибовані послідовності, та 5- або 3'-нетрансльовані послідовності, такі як необхідні сайти зв'язування рибосом, сайт поліаденілювання, донорні та акцепторні сайти сплайсингу та послідовності зупинки транскрипції. (0216) Експресія рекомбінантних білків в системах культур клітин комах (наприклад, за допомогою бакуловірусу) також забезпечує надійний спосіб одержання правильно згорнутих та біологічно функціональних білків. Бакуловірусні системи для одержання гетерологічних білків в клітинах комах добре відомі фахівцям в даній галузі техніки (див, наприклад, І исКом/ апа биттег5, 1988,
Віо/Тесппоіоду, 6:47).
ІО217| Таким чином, в даному винаході запропоновані клітини, що містять К5РОЗ-зв'язуючі агенти, описані в даній заявці. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють К5РОЗ-зв'язуючі агенти, описані в даній заявці. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють антитіло. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють антитіло, яке зв'язується з людським К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють антитіло 131К002.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють антитіло 1314К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють варіанти антитіла 131К003. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють гуманізовану форму антитіла 1312002, антитіла 131К003 або варіанта антитіла 131К003.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють химерну форму антитіла 131К002, антитіла 131К003 або варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють антитіло пП131КО00бА або антитіло п131К0068. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють антитіло п131К005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють антитіло п131К008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють антитіло п131К010. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють антитіло п131К011. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють біспецифічне антитіло, яке зв'язується з К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначені клітини виробляють біспецифічне антитіло, яке зв'язується з К5РОЗ та К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена клітина є клітиною гібридоми. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена клітина є клітиною ссавця. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена клітина є прокаріотичною клітиною. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена клітина є еукаріотичною клітиною. 0218) Білки, вироблювані трансформованим хазяїном, можуть бути очищені будь-яким придатним способом. Стандартні способи включають хроматографію (наприклад, іонообмінну хроматографію, афінну хроматографію та капілярну гель-хроматографію), центрифугування, диференціальну розчинність або будь-який інший стандартний спосіб очистки білка. Афінні мітки, такі як гексагістидин, домен зв'язування мальтози, послідовність білка оболонки вірусу грипу та глутатіон-5-трансфераза, можуть бути приєднані до білка, що забезпечує легку очистку при пропусканні через відповідну афінну колонку. Афінна хроматографія, використовувана для очистки імуноглобулінів, може включати хроматографію на таких сорбентах, як білок А, білок СО та білок ГІ. Виділені білки можуть бути фізично охарактеризовані з використанням таких методик, як протеоліз, гель-проникна хроматографія (ЗЕС), мас-спектрометрія (МС), ядерний магнітний резонанс (ЯМР), ізоелектричне фокусування (ІЕФ), високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) та рентгенівська кристалографія. Чистота виділених білків може бути визначена з використанням методик, відомих фахівцям в даній галузі техніки, включаючи, без обмеження ними, ДСН-ПААГ електрофорез, гель-проникну хроматографію, капілярний електрофорез в гелі, ізоелектричне фокусування та капілярне ізоелектричне фокусування (КІЕФ). (0219) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу супернатанти з систем експресії, які секретують рекомбінантний білок в культуральне середовище, спочатку можуть бути піддані концентруванню з використанням комерційно доступного фільтра для концентрування білків, наприклад, ультрафільтраційного блока Атісоп або Мійіроге Реїййсоп. Після стадії концентрування концентрат може бути нанесений на придатне середовище для очистки. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу можна використовувати аніонообмінну смолу, наприклад, середовище або субстрат з бічними діетиламіноетильними групами (ОЕАЕ). Середовища можуть бути акриламідом, агарозою, декстраном, целюлозою або іншими типами середовищ, звичайно використовуваними для очистки білка. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу можна використовувати катіонообмінний етап. Придатні катіонообмінники включають різні нерозчинні середовища, що містять сульфопропільні або карбоксиметильні групи. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу можуть бути використані гідроксіапатитні середовища, включаючи, без обмеження ним, керамічний гідроксіапатит (СНТ). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу для подальшої очистки рекомбінантного білка можна використовувати один чи декілька етапів обернено-фазової ВЕРХ (ОФ-
ВЕРХ) із застосуванням гідрофобних середовищ для ОФ-ВЕРХ, наприклад, силікагелю, що має бічні метильні або інші аліфатичні групи (наприклад, К5РОЗ-зв'язуючий агент). Деякі або усі із зазначених вище етапів очистки, в різних комбінаціях, можуть бути використані, щоб забезпечити одержання однорідного рекомбінантного білка.
І0220| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гетеродимерні білки, такі як біспецифічні антитіла, очищають відповідно до будь-яких зі способів, описаних в даній заявці. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу біспецифічні антитіла до К5РО виділяють та/або очищають, використовуючи принаймні один хроматографічний етап. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу принаймні один хроматографічний етап включає афінну хроматографію.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу принаймні один хроматографічний етап додатково включає аніонообмінну хроматографію. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу виділене та/або очищене антитіло містить принаймні 90 95 гетеродимерного антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу виділене та/або очищене антитіло містить принаймні 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 гетеродимерного антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу виділене та/або очищене антитіло містить приблизно 100 95 гетеродимерного антитіла.
ІЇ0221| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу рекомбінантний білок, вироблюваний в бактеріальній культурі, може бути виділений, наприклад, шляхом початкової екстракції з клітинного осаду, з подальшим проведенням одного чи декількох етапів концентрування, висолювання, іонного обміну у водній фазі або гель-фільтраційної хроматографії. ВЕРХ можна використовувати для кінцевих стадій очистки. Мікробні клітини, використовувані для експресії рекомбінантного білка, можуть бути зруйновані будь-яким зручним способом, включаючи заморожування-відтаювання, обробку ультразвуком, механічне руйнування або використання агентів для лізису клітин. 02221) Способи, відомі в даній галузі техніки для очистки антитіл та інших білків, також включають, наприклад, ті, що розкриті в публікаціях патентних заявок США 2008/0312425, 2008/0177048 та 2009/0187005.
І0223| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є поліпептидом, який не є антитілом. Різні способи визначення та одержання поліпептидів, що не є антитілами, які зв'язуються з високою афінністю з білком-мішенню, відомі в даній галузі техніки. Див, наприклад, 5Кеїта, 2007, Сигт. Оріп. Віоїтесппої, 18:295-304; Ноззе вї аї, 2006, Ргоївєїп бсіепсе, 15:14-27;
СІЙ еї аі, 2006, Сит. Оріп. Віоїеснпої, 17:653-658; Муагеп, 2008, РЕВ5 У), 275:2668-76; та 5Кеїта, 2008,
ЕЕВ5 У, 275:2677-83. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу технологія фагового дисплея або дисплея в клітинах ссавців може бути використана для одержання та/або виявлення
В5РОЗ-зв'язуючого поліпептиду. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу поліпептид містить білковий каркас будь-якого типу, вибраного з групи, що складається з білка А, білка о, ліпокаліну, домену фібронектину, домену консенсусних анкіринових повторів та тіоредоксину.
І0224| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючі агенти або антитіла можна застосовувати в будь-якій з ряду кон'югованих (тобто імунокон'югат чи радіокон'югат) або некон'югованих форм. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіла можна застосовувати в некон'югованій формі, щоб використовувати природні захисні механізми суб'єкта, включаючи комплемент-залежну цитотоксичність та антитіло-залежну цитотоксичність, щоб усунути злоякісні або ракові клітини.
І0225| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло або поліпептид) кон'югують з цитотоксичним агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу цитотоксичний агент є хіміотерапевтичним агентом, включаючи, без обмеження ними, метотрексат, адріаміцин, доксорубіцин, мелфалан, мітоміцин С, хлорамбуцил, даунорубіцин або інші інтеркалюючі агенти. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу цитотоксичний агент є токсином бактеріального, грибкового, рослинного або тваринного походження, що виявляє ферментативну активність, або його фрагментами, включаючи, без обмеження ними, ланцюг А дифтерійного токсину, активні фрагменти дифтерійного токсину, що не зв'язуються, ланцюг А екзотоксину, ланцюг А рицину, ланцюг А абрину, ланцюг А модекцину, альфа- сарцин, білки з АїІепшгігез5 огаї, діантинові білки, білки з Рпуїіаса атегісапа (РАРІ, РАРІЇ та РАР-5), інгібітор з Мотогаїса спагапііа, курцин, кротин, інгібітор з Зараопагіа ойісіпайїй5, гелонін, мітогелін, рестриктоцин, феноміцин, еноміцин та трикотецени. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу цитотоксичний агент є радіоїзотопом для одержання радіокон'югата або радіокон'югованих антитіл. Доступни різні радіонукліди для одержання радіокон'югованих антитіл, включаючи, без обмеження ними, 90У, 125|, 191), 129), 111|п, 191|п, 705ВН, 15355171, 67Си, 67За, 96Но, 177| у, 186Де, 788ре та 272ВІ.
Також можуть бути використані кон'югати антитіла та одного чи декількох низькомолекулярних токсинів, таких як каліхеаміцини, майтансиноїди, трихотецени та СС1065, і похідні цих токсинів, які виявляють активність токсину. Кон'югати антитіла та цитотоксичного агента можуть бути одержані з використанням різних біфункціональних білок-зв'язуючих агентів, таких як М-сукцинімідил-3-(2- піридилдитіо)пропіонат (ЗРОР), імінотіолан (ІТ), біфункціональні похідні імідоефірів (такі як диметиладипімідат НСЇ), активні складні ефіри (такі як дисукцинімідилсуберат), альдегіди (такі як глутаровий альдегід), бісазидо сполуки (такі як біс(п-азидобензоїл)гександіамін), похідні бісдіазонію (наприклад, біс(п-діазонійбензидин)етилендіамін), діїзоціанати (такі як толуол-2,6б-діїзоціанат) та біс- активні сполуки фтору (такі як 1,5-дифтор-2,4-динітробензол).
ПІ. Полінуклеотиди (0226) Згідно з певними варіантами реалізації даний винахід охоплює полінуклеотиди, що містять полінуклеотиди, які кодують поліпептид (або фрагмент поліпептиду), що специфічно зв'язується з
КЗРОЗ. Термін "полінуклеотиди, які кодують поліпептид" охоплює полінуклеотид, який містить тільки послідовність, що кодує поліпептид, а також полінуклеотид, який містить додаткові кодуючі та/або некодуючі послідовності. Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації, в даному винаході запропонований полінуклеотид, що містить полінуклеотидну послідовність, яка кодує антитіло до людського КБЗРОЗ або кодує фрагмент такого антитіла (наприклад, фрагмент, що містить антигензв'язуючий сайт). Полінуклеотиди згідно з даним винаходом можуть мати форму РНК або форму ДНК. ДНК включає кДНК, геномну ДНК та синтетичну ДНК; і може бути двухланцюговою або одноланцюговою, при цьому одноланцюгова ДНК може бути кодуючим або некодуючим (антисмисловим) ланцюгом.
І0227| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу полінуклеотид містить полінуклеотид, який кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: ЗЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮО МО: 16, 5ЕО ІО МО: 17, 5ЕО ІЮО МО: 21, 5ЕО ІЮО МО: 22, 5ЕО І
МО: 23, ЗЕО ІЮ МО: 27, 5ЕО ІО МО: 28, 5ЕО ІО МО: 29, 5ЕО ІО МО: 36, 5ЕО ІО МО: 37, 5ЕО І МО: 38,
ЗЕО ІЮО МО: 39, 5ЕО ІЮО МО: 41, 5ЕО І МО: 42, 5ЕО ІО МО: 44, БО ІЮ МО: 45, 5ЕО І МО: 46, 5ЕО І
МО: 47, 5ЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО ІО МО: 49, 5ЕО ІО МО: 62, 5ЕО ІЮО МО: 63, 5ЕО ІО МО: 64, 5ЕО І МО: 68,
ЗЕО ІЮ МО: 69, 5ЕО ІЮ МО: 72, 5ЕО ІЮО МО: 73, 5ЕО ІЮ МО: 74, 5ЕО ІЮ МО: 86, 5ЕО ІО МО: 87 та ЗЕО
ІЮ0 МО: 88. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу полінуклеотид містить полінуклеотидну послідовність, вибрану з групи, що складається з: 5ЕО ІЮ МО: 18, 5ЕО ІЮ МО: 19,
ЗЕО ІЮ МО: 20, 5ЕО ІЮ МО: 24, 5БО І МО: 25, БО ІО МО: 26, 5ЕО І МО: 30, 5ЕО 10 МО: 31, 5ЕО І
МО: 32, 5ЕО ІЮ МО: 40, 5ЕО ІО МО: 43, 5ЕО І МО: 50, 5ЕО 10 МО: 51, 5ЕО І МО: 52, 5ЕО ІО МО: 53,
ЗЕО ІЮО МО: 54, 5ЕО І МО: 55, 5ЕО ІО МО: 65, 5ЕО ІО МО: 66, 5ЕО І МО: 67, 5ЕО ІЮ МО: 70, 5ЕО І
МО: 71, ЗЕО ІЮ МО: 75, 5ЕО ІО МО: 76, 5ЕО І МО: 77, 5ЕО І МО: 84, 5ЕО ІО МО: 85, 5ЕО І МО: 89,
ЗЕО ІЮ МО: 90, 5ЕО ІЮ МО: 91, 5ЕО ІЮО МО: 92, 5ЕО ІЮ МО: 93, 5ЕО ІО МО: 94 та 5ЕО ІЮ МО: 95. (02281 Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО І МО: 18. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 19. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність зЕО ІЮ МО: 20.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 24. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО 10 МО: 25. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 26.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 30. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність 5ЕО ІО МО: 31. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність зЕО ІЮ МО: 32.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕ ІЮ МО: 43. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 50.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 51. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність 5ЕО ІО МО: 52. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 53.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 54. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність 5ЕО І МО: 55. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 65.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність 5ЕО ІО МО: 67. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність зБЕО ІО МО: 70.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 71. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність 5ЕО ІО МО: 75. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 76.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 77. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність 5ЕО ІО МО: 84. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність БЕО ІО МО: 85.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 89. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність 5ЕО ІО МО: 90. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність БЕО ІЮО МО: 91.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 92. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність 5ЕО ІО МО: 93. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність БЕО ІО МО: 94.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу плазміда містить полінуклеотид, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 95.
І0229| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу полінуклеотид містить полінуклеотид, що має нуклеотидну послідовність, яка принаймні приблизно на 80 95 ідентична, принаймні приблизно на 8595 ідентична, принаймні приблизно на 9095 ідентична, принаймні приблизно на 95 95 ідентична, а в деяких варіантах реалізації принаймні приблизно на 96 95, 97 Об, 98 95 або 99 95 ідентична полінуклеотиду, що містить послідовність, вибрану з групи, що складається з
ЗЕО ІЮО МО: 18, 5ЕО ІЮО МО: 19, 5ЕО ІО МО: 20, 5ЕО І МО: 24, 5ЕО І МО: 25, 5ЕО ІЮ МО: 26, 5ЕО І
МО: 30, 5ЕО ІЮ МО: 31, 5ЕО ІО МО: 32, 5ЕО ІО МО: 40, 5ЕО І МО: 43, 5ЕО ІО МО: 50, 5ЕО І МО: 51,
ЗЕО ІЮ МО: 52, 5ЕО І МО: 53, 5ЕО ІО МО: 54, 5ЕО ІО МО: 55, 5ЕО І МО: 65, 5ЕО ІЮО МО: 66, 5ЕО І
МО: 67, ЗЕО ІО МО: 70, 5ЕО ІО МО: 71, 5ЕО ІО МО: 75, 5ЕО ІЮ МО: 76, 5ЕО ІО МО: 77, 5ЕО І МО: 84,
ЗЕО ІЮ МО: 85, 5ЕО І МО: 89, 5ЕО 10 МО: 90, 5ЕО 10 МО: 91, 5ЕО ІЮ МО: 92, 5ЕО І МО: 93, 5ЕО ІЮ
МО: 94 та 5ЕО ІО МО: 95. В даному винаході також запропонований полінуклеотид, що містить полінуклеотид, який гібридизується з послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 18, 5ЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІЮО МО: 20,
ЗЕО ІЮО МО: 24, 5ЕО ІЮ МО: 25, 5ЕО ІЮО МО: 26, 5ЕО ІО МО: 30, 5ЕО І МО: 31, 5ЕО ІЮ МО: 32, 5ЕО І
МО: 32, 5ЕО ІЮ МО: 40, 5ЕО ІО МО: 43, 5ЕО І МО: 50, 5ЕО 10 МО: 51, 5ЕО І МО: 52, 5ЕО ІО МО: 53,
ЗЕО ІЮО МО: 54, 5ЕО І МО: 55, БО ІО МО: 65, 5ЕО ІО МО: 66, 5ЕО І МО: 67, 5ЕО ІО МО: 70, 5ЕО І
МО: 71, 5ЕО ІЮ МО: 75, 5ЕО ІО МО: 76, 5ЕО 10 МО: 77, 5ЕО ІЮО МО: 84, 5ЕО ІО МО: 85, 5ЕО І МО: 89,
ЗЕО ІЮ МО: 990, 5ЕО ІЮО МО: 91, 5ЕО ІЮО МО: 92, 5ЕО ІЮО МО: 93, 5ЕО ІЮ МО: 94 або 5ЕО ІО МО: 95. В даному винаході також запропонований полінуклеотид, що містить полінуклеотид, який гібридизується з комплементарною послідовністю 5ЕО ІО МО: 18, 5ЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 20, 5ЕО ІО МО: 24, 5БЕО
ІО МО: 25, 5ЕО ІЮ МО: 26, 5ЕО І МО: 30, 5ЕО ІЮО МО: 31, 5ЕО ІО МО: 32, 5ЕО ІО МО: 32, 5ЕО І МО: 40, 5ЕО І МО: 43, 5ЕО І МО: 50, 5ЕО ІЮО МО: 51, 5ЕО ІЮО МО: 52, 5ЕО ІО МО: 53, 5ЕО ІЮ МО: 54, 5ЕО
ІО МО: 55, БЕО ІЮО МО: 65, 5ЕО І МО: 66, 5ЕО ІЮО МО: 67, 5ЕО ІО МО: 70, 5ЕО ІО МО: 71, 5ЕО І МО: 75, 5ЕО ІЮ МО: 76, 5ЕО 10 МО: 77, 5ЕО І МО: 84, 5БЕО ІЮ МО: 85, 5ЕО І МО: 89, 5ЕО ІО МО: 90, 5ЕО
ІО МО: 91, 5ЕО ІО МО: 92, 5ЕО ІЮ МО: 93, 5ЕБЕО ІЮО МО: 94 або 5ЕО ІЮО МО: 95. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу гібридизація проходить в жорстких умовах.
ІО230) В деяких варіантах реалізації антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 18 та 5ЕО ІО МО: 20. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність 5ЕО ІЮО МО: 19 та 5ЕО ІО МО: 20. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ЗЕО ІО МО: 50 та 5ЕО ІО МО: 20. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 51 та 5ЕО ІЮ МО: 20. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ХЕО ІЮ МО: 65 та БЕО ІЮ МО: 20. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність зЕО ІЮ МО: 18 та 5ЕО ІЮ МО: 75. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ХЕО ІЮ МО: 19 та БЕО ІЮ МО: 75. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 50 та 5ЕО ІЮ МО: 75. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 51 та БЕО ІЮ МО: 75. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 65 та 5ЕО ІЮ МО: 75. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 95 та 5БЕО ІЮ МО: 89. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 92 та ЗЕО ІЮ МО: 89.
ІО231) В деяких варіантах реалізації антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 24 та 5ЕО ІЮО МО: 26. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність 5ЕО ІЮО МО: 25 та 5ЕО ІО МО: 26. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ЗЕО ІЮО МО: 40 та 5ЕО ІО МО: 26. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43 та 5ЕО ІЮ МО: 26. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ХЕО ІЮ МО: 52 та 5БЕО ІЮ МО: 26. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність БЗЕО ІЮ МО: 53 та 5ЕО ІЮ МО: 26. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ХЕО ІЮ МО: 66 та 5ЕО ІЮ МО: 26. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність зЕО ІЮО МО: 70 та 5ЕО ІЮО МО: 26. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ХЕО ІЮ МО: 24 та 5БЕО ІЮ МО: 76. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ХЕО ІЮ МО: 25 та 5ЕО ІЮ МО: 76. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ХЕО ІЮ МО: 40 та БЕО ІЮ МО: 76. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43 та 5ЕО ІЮ МО: 76. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 52 та 5ЕО ІЮ МО: 76. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність БЗЕО ІЮ МО: 53 та 5ЕО ІЮ МО: 76. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ХЕО ІЮ МО: 66 та 5ЕО ІЮ МО: 76. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність БЗЕО ІЮ МО: 70 та 5ЕО ІЮ МО: 76. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ХЕО ІЮ МО: 84 та 5БЕО ІЮ МО: 90. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 93 та 5ЕО ІЮ МО: 90.
І0232| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 30 та 5ЕО ІЮО МО: 32. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 31 та 5ЕО ІО МО: 32. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність 5ЕО ІЮО МО: 54 та 5ЕО ІО МО: 32. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ЗЕО ІО МО: 55 та 5ЕО ІО МО: 32. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67 та 5ЕО ІЮ МО: 32. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ХЕО ІЮ МО: 71 та БЕО ІЮО МО: 32. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність зЗЕО ІЮ МО: 30 та 5ЕО ІЮ МО: 77. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 31 та БЕО ІЮ МО: 77. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність зЕО ІЮ МО: 54 та 5БЕО ІЮО МО: 77. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність 5ЕО ІЮ МО: 55 та БЕО ІЮ МО: 77. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ХЕО ІЮ МО: 67 та 5ЕО ІЮ МО: 77. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність хЕО ІЮ МО: 71 та БЕО ІЮ МО: 77. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85 та 5ЕО ІЮ МО: 91. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло кодується полінуклеотидом, що містить послідовність зЕО ІЮ МО: 94 та 5ЕО ІЮ МО: 91.
І0233| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу полінуклеотиди містять кодуючу послідовність зрілого поліпептиду, гібридизованого в одній рамці зчитування з полінуклеотидом, який полегшує, наприклад, експресію та секрецію поліпептиду з клітини-хазяїна (наприклад, лідерна послідовність, яка функціонує як секреторна послідовність, щоб контролювати транспорт поліпептиду з клітини). Поліпептид, що містить лідерну послідовність, є більоюм-попередником та може містити лідерну послідовність, що відщеплюється у клітині-хазяїні з утворенням зрілої форми поліпептиду.
Полінуклеотиди також можуть кодувати пробілок, який є зрілим білком з додатковими 5'- амінокислотними залишками. Зрілий білок, що містить пропослідовність, є пробілком та є неактивною формою білка. Після відщеплення пропослідовності залишається активний зрілий білок. (0234) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу полінуклеотиди містять кодуючу послідовність зрілого поліпептиду, гібридизованого в одній рамці зчитування з маркерною послідовністю, яка забезпечує, наприклад, очистку кодованого поліпептиду. Наприклад, маркерна послідовність може бути гексагістидиновою міткою, що міститься у векторі рОЕ-9, яка забезпечує очистку зрілого поліпептиду, гібридизованого з маркером, у випадку використання бактеріального хазяїна, або маркерна послідовність може бути гемаглютиніновою міткою (НА), одержаною з білка гемаглютиніну вірусу грипу, у випадку використання хазяїна-ссавця (наприклад, клітини СО5-7). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу маркерна послідовність є міткою ЕГАс - пептидом, що має послідовність ОУКоОООкК (5ЕО ІО МО: 33), який може бути використаний в комбінації з іншими афінними мітками.
ІО235| Даний винахід також стосується варіантів описаних вище полінуклеотидів, що кодують, наприклад, фрагменти, аналоги та/або похідні. (0236) Згідно з певними варіантами реалізації в даному винаході запропоновані полінуклеотиди, які містять полінуклеотиди, що мають нуклеотидну послідовність, яка принаймні приблизно на 80 95 ідентична, принаймні приблизно на 8595 ідентична, принаймні приблизно на 90 95 ідентична, принаймні приблизно на 95 95 ідентична, а в деяких варіантах принаймні приблизно на 96 95, 97 Об,
98 95 або 99 95 ідентична послідовності полінуклеотиду, кодуючого поліпептид, що містить КЕ5РОЗ- зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) або його фрагмент, описаний в даній заявці.
І0237| В даній заявці вираз полінуклеотид, що має нуклеотидну послідовність, яка принаймні, наприклад, на 95 95 "ІОдентична" еталонній нуклеотидній послідовності, означає, що нуклеотидна послідовність полінуклеотиду ідентична еталонній послідовності за винятком того, що полінуклеотидна послідовність може містити до п'яти точкових мутацій на кожні 100 нуклеотидів еталонної нуклеотидної послідовності. Іншими словами, для одержання полінуклеотиду, що має нуклеотидну послідовність, яка принаймні на 95 95 ідентична еталонній нуклеотидній послідовності, не більше 595 нуклеотидів в еталонній послідовності можуть бути видалені або замінені іншим нуклеотидом, або декілька нуклеотидів, але не більше 5 95 від загальної кількості нуклеотидів в еталонній послідовності, можуть бути вставлені в еталонну послідовність. Такі мутації еталонної послідовності можуть мати місце в 5- або 3'-кінцевих положеннях еталонної нуклеотидної послідовності або в будь-якому місці між цими кінцевими положеннями, можуть бути розподілені індивідуально поміж нуклеотидів еталонної послідовності чи то бути зібрані в одну чи декілька суміжних груп в еталонній послідовності. 0238) Варіанти полінуклеотидів можуть містити зміни в кодуючих областях, некодуючих областях або в обох областях. В деяких варіантах реалізації варіант полінуклеотиду містить зміни, які приводять до мовчазних замін, вставок чи видалень, але не змінюють властивості або види активності кодованого поліпептиду. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу варіант полінуклеотиду містить мовчазні заміни, які не приводять до змін амінокислотної послідовності поліпептиду (через виродженість генетичного коду). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу нуклеотидні варіанти містять нуклеотидні послідовності, які приводять до відмінностей в експресії (наприклад, збільшенню або зменшенню експресії) на рівні транскрипта. Варіанти полінуклеотидів можуть бути одержані з різних причин, наприклад, для оптимізації експресії кодонів для конкретного хазяїна (тобто, заміна кодонів в мРНК людини кодонами, кращими для бактеріального хазяїна, такого як Е.соїї). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу варіант полінуклеотиду містить принаймні одну мовчазну мутацію в некодуючій або кодуючій області послідовності. (02391 Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу одержують варіант полінуклеотиду для модуляції або зміни експресії (або рівнів експресії) кодованого поліпептиду. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу одержують варіант полінуклеотиду для збільшення експресії кодованого поліпептиду. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу одержують варіант полінуклеотиду для зменшення експресії кодованого поліпептиду. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу варіант полінуклеотиду має підвищений рівень експресії кодованого поліпептиду у порівнянні з вихідною полінуклеотидною послідовністю. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу варіант полінуклеотиду зменшує рівень експресії кодованого поліпептиду у порівнянні з вихідною полінуклеотидною послідовністю. (0240) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу одержують принаймні один варіант полінуклеотиду (без зміни амінокислотної послідовності кодованого поліпептиду), щоб збільшити виробляння гетеромультимерної молекули. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу одержують принаймні один варіант полінуклеотиду (без зміни амінокислотної послідовності кодованого поліпептиду), щоб збільшити виробляння біспецифічного антитіла. 0241) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу полінуклеотиди є виділеними.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу полінуклеотиди є по суті чистими. 0242) В даному винаході також запропоновані вектори, що містять полінуклеотиди, описані в даній заявці. В даному винаході також запропоновані клітини, що містять полінуклеотиди, описані в даній заявці. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу вектор експресії містить полінуклеотидну молекулу. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу клітина-хазяїн містить вектор експресії, що містить полінуклеотидну молекулу. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу клітина-хазяїн містить полінуклеотидну молекулу.
ЇМ. Способи застосування та фармацевтичні композиції (0243) А5РОЗ-зв'язуючі агенти (включаючи поліпептиди та антитіла) згідно з даним винаходом є придатними для застосування в різних областях, включаючи, без обмеження ними, терапевтичні методи лікування, такі як лікування раку. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу агенти є придатними для інгібування передачі сигналів за участі р-катеніну, інгібування росту пухлини, модуляції ангіогенезу, інгібування ангіогенезу, індукції диференціації, зменшення об'єму пухлини, зменшення частоти ракових стовбурових клітин у пухлині, та/"або зменшення онкогенності пухлини.
Способи застосування можна здійснювати в умовах іп міо, ех мімо або іп мімо. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент або поліпептид або антитіло є антагоністом людського К5РОЗ.
І0244| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючі агенти застосовують для лікування захворювання, пов'язаного з активацією В-катеніну, підвищеною передачею сигналів за участі рД-катеніну та/"або аберантною передачею сигналів за участі р-катеніну.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу захворювання є захворюванням, що залежить від передачі сигналів за участі В-катеніну. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючі агенти застосовують для лікування захворювань, що характеризуються підвищеним ангіогенезом. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючі агенти застосовують для лікування захворювань, що характеризуються підвищеним рівнем стовбурових клітин та/або клітин-попередників. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості ЕЗРОЗ-зв'язуючого агента (наприклад, антитіла). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єктом є людина.
І0245| В даному винаході запропоновані способи інгібування росту пухлини з використанням
В5РОЗ-зв'язуючих агентів або антитіл, описаних в даній заявці. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу спосіб інгібування росту пухлини включає приведення клітини в контакт з
ВАЗРОЗ-зв'язуючим агентом (наприклад, антитілом) в умовах іп міго. Наприклад, імморталізовану клітинну линію або линію ракових клітин культивують у середовищі, до якого додане антитіло до
КЕ5РОЗ або інший агент, для інгібування росту пухлини. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу пухлинні клітини виділяють із зразка пацієнта, такого як, наприклад, біоптат тканини, плевральний випіт або зразок крові, та культивують в середовищі, до якого доданий К5о5РОЗ- зв'язуючий агент, для інгібування росту пухлини. (0246) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб інгібування росту пухлини включає приведення пухлини або пухлинних клітин в контакт з К5РОЗ-зв'язуючим агентом (наприклад, антитілом) в умовах іп мімо. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу приведення пухлини або пухлинної клітини в контакт з КЕ5РОЗ-зв'язуючим агентом здійснюють в тваринній моделі. Наприклад, Е5РОЗ-зв'язуючий агент може бути введений мишам з ослабленим імунітетом (наприклад, мишам лінії МОБ/5СІЮ), які мають ксенотрансплантати. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу ракові клітини або ракові стовбурові клітини виділяють із зразка пацієнта, такого як, наприклад, біоптат тканини, плевральний випіт або зразок крові, та вводять мишам з ослабленим імунітетом, яким потім вводять КЗРОЗ-зв'язуючий агент для інгібування росту пухлинних клітин. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент вводять тварині. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент вводять одночасно або незабаром після введення онкогенних клітин тварині, щоб запобігти росту пухлини ("профілактична модель"). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент вводять як лікарський засіб після того, як пухлини виростають до заданого розміру
Стерапевтична модель"). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом до К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є гуманізованою формою антитіла 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до КБРОЗ є гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є гуманізованою формою варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом
ПІЗ1КО0ОбА або антитілом п131К0068В. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К010. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К011. (0247) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу спосіб інгібування росту пухлини включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості К5РОЗ-зв'язуючого агента, при цьому зазначений КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить СОКІ1 важкого ланцюга, що містить КАБСОУТЕТОМУ5 (5ЕО
ІО МО: 9), КАЗСУТЕТЗУТЕ (ЗЕО ІО МО: 34) або ЮУ5ІН (ЗЕО ІО МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗОМОЮЗ (ЗЕО ІО МО: 10) або МІМРЗЕМООЗСУМОКЕК (5ЕО ІЮО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУРАМУЕОМ (ЗЕО ІЮО МО: 11), АТУРЕАММЕОМ (ЗЕО ІО МО: 35) або ТУБАММЕО (ЗЕО ІО МО: 80). Згідно з деякими варіантами реалізації зазначеного способу КЗРОЗ-зв'язуючий агент додатково містить СОМ! легкого ланцюга, що містить О5МОМОСО5УМ (ЗЕБО І МО: 12) або
КАБОБУЮМОСОЗМУММ (ЗЕО ІЮО МО: 81), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААЗ (5ЕО ІЮ МО: 13) або
ААБЗМІ ЕЗ (5ЕО ІО МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ООЗМЕОРІ Т (5ЕО ІЮО МО: 14) або
ООБМЕОРІТЕ (5ЕБО ІО МО: 83). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить СОКІ важкого ланцюга, що містить КАБЄОСУТЕТОМ5 (5БО ІЮО МО: 9), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРОМОЮО5 (5БО ІЮО МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить
АТУБАМУРОМ (ЗЕО ІЮО МО: 11), талабо СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ОЗ5МОМОСО5УМ (5ЕО ІЮ
МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААБ (5ЕБО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ООБМЕОРІТ (5ЕБО ІО МО: 14). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
В5РОЗ-зв'язуючий агент містить СОК1 важкого ланцюга, що містить КАБОУТЕТОМ5 (ЗЕО ІЮО МО: 9),
СОКЗО важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮО5 (ЗЕО ІЮ МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить
АТУБАММЕЮМ (5ЕО ІО МО: 35), та/або, СОКІ легкого ланцюга, що містить О5МОМОСО5УМ (5ЕО ІЮ
МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААБ (5ЕО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ООБМЕОРІТ (5ЕБО ІО МО: 14). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
В5РОЗ-зв'язуючий агент містить СОК1 важкого ланцюга, що містить КАБСОУТЕТ5УТЕ (5ЕО ІЮ МО: 34),
СОКЗО важкого ланцюга, що містить ІМРОМОЮО5 (ЗЕО ІЮ МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить
АТУБАММЕЮМ (ЗЕО ІО МО: 35), та/або СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ОБМОМОСО5УМ (5ЕО ІЮ
МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААБ (5ЕБО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ООБМЕОРІТ (5ЕБО ІО МО: 14). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
В5РОЗ-зв'язуючий агент містить СОКІ важкого ланцюга, що містить КАБЄСУТЕТОМУЗ (5ЕО ІЮ МО: 9) або ЮУЗІН (ЗЕО ІО МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить МІМРЗМарзаммМокиК (ЗЕО ІЮ МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ТУЕАММЕО (5ЕО ІО МО: 80), та/або СОКІ1 легкого ланцюга, що містить КАБОЗУМОУОСОУММ (ЗЕО І МО: 81), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААБМІЕЗ (БЕ
ІО МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ФОЗМЕОРІТЕ (5ЕО ІЮ МО: 83). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить СОКІ важкого ланцюга, що містить КАБОУТЕТОМ5 (ЗБО ІЮ МО: 9) або ЮУ5ІН (ЗЕБЕО ІЮ МО: 78), СОМК2 важкого ланцюга, що містить МІМРЗМООБОУМОКЕК (5ЕО ІО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ТУБЄАММЕО (ЗЕО ІЮ МО: 80), та/л"або СОКІ1 легкого ланцюга, що містить КА?БОЗБМОМОСОБМУММ (ЗЕО ІО МО: 81),
СОКаО легкого ланцюга, що містить ААБМІЕ5 (5ЕО ІО МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить
ООБМЕОРІТ (ЗЕО ІО МО: 14). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЕ5РОЗ- зв'язуючий агент містить СОКІ важкого ланцюга, що містить КАБСОУТЕТОМ5 (ЗЕБЕО ІЮ МО: 9) або
ОРМУ5ІН (5ЕО ІЮ МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРОМОЮ5 (ЗЕБО ІЮ МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ТУБАММЕО (ЗЕО ІЮ МО: 80), талабо СОКІ1 легкого ланцюга, що містить
ОБМОМОСО5УМ (5ЕО ІЮО МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить АА5 (5ЕО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ФОЗМЕОРГІТ (5ЕО ІО МО: 14). (0248) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу спосіб інгібування росту пухлини включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості КЗРОЗ-зв'язуючого агента. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу суб'єктом є людина. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт має пухлину або мав пухлину, яка була видалена. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт має пухлину з підвищеним рівнем експресії принаймні одного білка К5РО (наприклад, К5РО1, К5РО2, К5РОЗ або К5РОЗ4). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт має пухлину з високим рівнем експресії принаймні одного білка
КЕ5РО (наприклад, К5РО1, К5РО2, К5РОЗ або К5РОЯ). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент є К5РОЗ-зв'язуючим агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-Ззв'язуючий агент є антитілом 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є гуманізованою формою варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент є антитілом пП1З31КО00бА або антитілом п131К006В. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К010.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 1311.
І0249| Згідно з певними варіантами реалізації пухлина є пухлиною, у якій є активним шлях передачі сигналів за участі р-катеніну. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу пухлина є пухлиною, у якій шлях передачі сигналів за участі ВД-катеніну є аберантним. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу пухлина містить інактивуючу мутацію (наприклад, мутацію, що приводить до скорочення послідовності) в гені-супресорі пухлини АРС. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу пухлина не містить інактивуючої мутації в гені-супресорі пухлини АРС.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу пухлина містить ген АРС дикого типу. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу пухлина не містить активуючої мутації в гені Д- катеніну. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу рак, який підлягає лікуванню у суб'єкта, включає таку пухлину. 0250) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу пухлина містить гібридний ген
Е5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу пухлина містить гібридний ген К5РОЗ2.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу пухлина містить гібридний ген К5РОЗ.
ІО251) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу пухлина експресує К5РОЗ, з яким зв'язується КЗРОЗ-зв'язуючий агент або антитіло. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу пухлина має підвищений рівень експресії КЗРОЇ або гіперекспресує К5РОЇ1. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу пухлина має підвищений рівень експресії К5РО2 або гіперекспресує К5БРО2. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу пухлина має підвищений рівень експресії К5РОЗ або гіперекспресує К5РОЗ. Вираз "пухлина має підвищений рівень експресії" може стосуватися рівнів експресії білка або рівнів експресії нуклеїнової кислоти. В цілому, вираз "пухлина має підвищені рівні експресії" білка або гена (або подібні вирази) стосується рівня експресії білка або гена в пухлині у порівнянні з рівнем експресії цього самого білка або цього самого гена в стандартному зразку або у порівнянні із заздалегідь визначеним рівнем експресії. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу стандартний зразок є нормальною тканиною цього самого типу тканини. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу стандартний зразок є нормальною тканиною з групи типів тканин. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу стандартний зразок є пухлиною або групою пухлин з цього самого типу тканини. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу стандартний зразок є пухлиною або групою пухлин з різних типів тканин. Таким чином, в деяких варіантах реалізації, рівні експресії білка або гена у пухлині є "підвищеними" або "високими" у порівнянні із середнім рівнем експресії білка або гена в групі типів тканин. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу рівні експресії білка або гена у пухлині є "підвищеними" або "високими" у порівнянні з рівнем експресії білка або гена в інших пухлинах з цього самого типу тканини або іншого типу тканини. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу пухлина експресує "підвищені" або "високі" рівні К5РОЇ, К5РО2, К5РОЗ та/або К5РОЯ4 у порівнянні з рівнями К5РО, які експресуються в нормальній тканині цього самого типу тканини. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу пухлина експресує "підвищені" або "високі" рівні
В5ОРОЇ1, К5РО2, К5РОЗ та/або К5РОХЯ у порівнянні із заздалегідь визначеним рівнем. 0252) В даному винаході також запропонований спосіб інгібування росту пухлини у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості К5РОЗ-зв'язуючого агента. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу пухлина містить ракові стовбурові клітини. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу частота ракових стовбурових клітин у пухлині зменшується при введенні К5БРОЗ-зв'язуючого агента. В даному винаході також запропонований спосіб зниження частоти ракових стовбурових клітин у пухлині, який включає приведення пухлини в контакт з ефективною кількістю К5РОЗ-зв'язуючого агента (наприклад, антитіла до КЗРОЗ). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу запропонований спосіб зниження частоти ракових стовбурових клітин у пухлині у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості К5РОЗ-зв'язуючого агента (наприклад, антитіла до К5РОЗ). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом до К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є варіантом антитіла 131К003.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є гуманізованою формою варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131КО0б6А або антитілом п131К006В. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К010. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К011.
ІО253| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу пухлина є твердою пухлиною.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною, вибраною з групи, що складається з колоректальної пухлини, пухлини підшлункової залози, пухлини легень, пухлини яєчників, пухлини печінки, пухлини молочної залози, пухлини нирок, пухлини передміхурової залози, пухлини шлунково-кишкового тракту, меланоми, пухлини шийки матки, пухлини сечового міхура, гліобластоми і пухлини голови та шиї. В даній заявці "рак легень" включає, без обмеження ними, дрібноклітинну карциному легень та недрібноклітинну карциному легень (НДКЛ). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є колоректальною пухлиною.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною яєчників.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною легень. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною підшлункової залози.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є колоректальною пухлиною, яка містить інактивуючу мутацію в гені АРС. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є колоректальною пухлиною, яка не містить інактивуючої мутації в гені
АРС. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є колоректальною пухлиною, яка містить гібридний ген К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є колоректальною пухлиною, яка містить гібридний ген К5РОЗ2. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є колоректальною пухлиною, яка містить гібридний ген К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною яєчників з підвищеним рівнем експресії К5РО1. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною підшлункової залози з підвищеним рівнем експресії
КБРО2. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною товстої кишки з підвищеним рівнем експресії К5РО2. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною легень з підвищеним рівнем експресії КЗРО2. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною легень з підвищеним рівнем експресії К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною яєчників з підвищеним рівнем експресії К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною молочної залози з підвищеним рівнем експресії
КЗРОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є колоректальною пухлиною з підвищеним рівнем експресії К5РОЗ. 0254) В даному винаході також запропоновані способи лікування раку, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості К5РОЗ-зв'язуючого агента. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак характеризується наявністю клітин, що експресують підвищені рівні принаймні одного білка К5РО у порівнянні з рівнями експресії цього самого білка
К5РО в стандартному зразку. В даній заявці "стандартний зразок" включає, без обмеження ними, нормальну тканину, неракову тканина цього самого типу тканини, пухлинну тканину цього самого типу тканини та пухлинну тканину іншого типу тканини. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак характеризується наявністю клітин, що експресують підвищені рівні принаймні одного білка Е5РО у порівнянні із заздалегідь визначеним рівнем експресії цього самого білка К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу визначення рівня експресії принаймні одного біль»а К5РО проводять перед початком лікування. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу визначення рівня експресії принаймні одного білка К5РО проводять за допомогою імуногістохімічних методів. Таким чином, в деяких варіантах реалізації, зазначений рак характеризується наявністю клітин, що експресують підвищені рівні принаймні одного білка К5РО у порівнянні з рівнями експресії цього самого білка К5РО в нормальній тканині. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак характеризується наявністю клітин з гіперекспресією К5РО1. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак характеризується наявністю клітин з гіперекспресією К5РОЗ2. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак характеризується наявністю клітин з гіперекспресією К5РОЗ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак гіперекспресує принаймні один білок
Е5РО, вибраний з групи, що складається з К5РО1, К5РО2, К5РОЗ та/або К5РОХ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак характеризується наявністю клітин, що експресують р-катенін, причому К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) перешкоджає К5РОЗ- індукованій передачі сигналів за участі ВД-катеніну та/або активації р-катеніну. (0255) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент зв'язується з К5РОЗ та інгібує або зменшує ріст раку. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРО-зв'язуючий агент зв'язується з КЗРОЗ, перешкоджає взаємодіям КЗРОЗ/ ОК та інгібує або зменшує ріст раку. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент зв'язується з К5РОЗ, інгібує активацію Вр-катеніну та інгібує або зменшує ріст раку. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент зв'язується з К5РОЗ та зменшує частоту ракових стовбурових клітин при раку. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРО-зв'язуючий агент є антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЕЗРО- зв'язуючий агент є антитілом до К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РО є гуманізованою формою антитіла 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РО є гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РО є гуманізованою формою варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131КО0бА або антитілом п131К006В. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К010. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К011. 0256) В даному винаході запропоновані способи лікування раку, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості КЗРОЗ-зв'язуючого агента (наприклад, суб'єкту, що потребує лікування). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу спосіб лікування раку включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості РК5РОЗ-зв'язуючого агента, при цьому зазначений КЗРОЗ-зв'язуючий агент містить СОКІ важкого ланцюга, що містить КАБЕЄОУТЕТОУ5 (5ЕО
ІО МО: 9), КАЗСУТЕТЗУТЕ (ЗЕО ІО МО: 34) або ЮУ5ІН (ЗЕО ІО МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗОМОЮЗ (ЗЕО ІЮО МО: 10) або МІМРЗМООЗСОУМОКЕК (5ЕО ІЮ МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить АТУРАМУЕОМ (ЗЕО ІЮ МО: 11), АТУРАММЕОМУ (ЗЕО ІЮ МО: 35) або ТУЕАММЕО (ЗЕО ІО МО: 80). Згідно з деякими варіантами реалізації зазначеного способу КЗРОЗ-зв'язуючий агент додатково містить СОМ! легкого ланцюга, що містить О5МОМОСО5УМ (ЗЕБО І МО: 12) або
КАБОБУЮМОСОЗМУММ (ЗЕО ІЮО МО: 81), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААЗ (5ЕО ІЮ МО: 13) або
ААБЗМІ ЕЗ (5ЕО ІО МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ООЗМЕОРІ Т (5ЕО ІО МО: 14) або
ООБМЕОРІТЕ (5ЕБО ІО МО: 83). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить СОКІ важкого ланцюга, що містить КАБЄОСУТЕТОМ5 (5БО ІЮО МО: 9), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРОМОЮО5 (5БО ІЮ МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить
АТУБАМУРОМ (ЗЕО ІЮО МО: 11), талабо СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ОБМОМОСОЗМУМ (ЗЕО ІЮ
МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААБ (5ЕБО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ООБМЕОРІТ (5ЕБО ІО МО: 14). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
В5РОЗ-зв'язуючий агент містить СОК1 важкого ланцюга, що містить КАБОУТЕТОМУ5 (5ЕБЕО ІЮО МО: 9),
СОКЗО важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮО5 (ЗЕО ІЮ МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить
АТУБАММЕЮМ (ЗЕО ІО МО: 35), та/або СОКІ легкого ланцюга, що містить О5МОМОСО5УМ (ЗЕО ІЮ
МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААБ (5ЕБО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ООБМЕОРІТ (5ЕБО ІО МО: 14). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
В5РОЗ-зв'язуючий агент містить СОК1 важкого ланцюга, що містить КАБОУТЕТЗМУТЕ (5ЕО ІО МО: 34),
СОКЗО важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮО5 (ЗЕО ІЮ МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить
АТУБАММЕЮМ (ЗЕО ІО МО: 35), та/або СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ОБМОМОСО5УМ (5ЕО ІЮ
МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить ААБ (5ЕБО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ООБМЕОРІТ (5ЕБО ІО МО: 14). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент містить СОКІ важкого ланцюга, що містить КАЗСОУТЕТОУЗ (5ЕО ІО МО: 9) або ЮМУ5ІН (ЗЕО ІЮ МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить МІМРЗМОО5СОУМОКЕК (ЗЕО ІЮ МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ТУЕАММЕО (5ЕО ІО МО: 80), та/або СОКІ1 легкого ланцюга, що містить КАБОЗУМОУОСО'УММ (ЗЕО І МО: 81), СОКа2 легкого ланцюга, що містить ААБМІЕ5 (ЗЕ
ІО МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ООЗМЕОРІСТЕ (5ЕБЕО ІЮ МО: 83). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент містить СОКІ важкого ланцюга, що містить КАБОУТЕТОМ5 (ЗБО ІЮ МО: 9) або ЮМ5ІН (ЗЕБЕО ІЮ МО: 78), СОМК2 важкого ланцюга, що містить МІМРЗМООБОУМОКЕК (5ЕБО ІО МО: 79), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ГУЄАММЕО (ЗЕО ІЮ МО: 80), та/л"або СОКІ1 легкого ланцюга, що містить КА?БОЗБМОМОСОБМУММ (ЗЕО ІО МО: 81),
СОКаО легкого ланцюга, що містить ААБМІЕБЗ (ЗЕО ІО МО: 82), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить
ООБМЕОРІТ (5ЕБЕО ІО МО: 14). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент містить СОКІ важкого ланцюга, що містить КАБСОУТЕТОМ5 (ЗЕБЕО ІЮ МО: 9) або
ОУ5ІН (ЗЕО ІЮ МО: 78), СОК2 важкого ланцюга, що містить ІМРЗМОЮЗ (ЗЕО ІЮ МО: 10), та СОКЗ важкого ланцюга, що містить ТУБАММЕО (ЗЕО ІЮ МО: 80), талабо СОКІ1 легкого ланцюга, що містить
ОБМОМОСО5УМ (5ЕО ІЮО МО: 12), СОК2 легкого ланцюга, що містить АА5 (5ЕО ІЮ МО: 13), та СОКЗ легкого ланцюга, що містить ООФЗМЕОРІТ (ЗЕО ІО МО: 14). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу суб'єктом є людина. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт має ракову пухлину. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт мав пухлину, яка була видалена. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб лікування раку включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості КЗРОЗ-зв'язуючого агента, при цьому зазначений суб'єкт має пухлину з підвищеним рівнем експресії принаймні одного білка К5РО у порівнянні зі стандартним зразком або у порівнянні із заздалегідь визначеним рівнем. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт має пухлину легень з підвищеним рівнем експресії
КЗРОЗ та отримує лікування за допомогою антитіла до К5РОЗ.
І0257| В даному винаході також запропонований К5РОЗ-зв'язуючий агент для застосування відповідно до способу лікування раку, при цьому зазначений КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом, описаним в даній заявці. В даному винаході також запропоноване застосування зазначеного К5РОЗ- зв'язуючого агента (наприклад, антитіла), описаного в даній заявці, для виготовлення лікарського засобу для лікування раку. (0258) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком, вибраним з групи, що складається з колоректального раку, раку підшлункової залози, раку легень, раку яєчників, раку печінки, раку молочної залози, раку нирок, раку передміхурової залози, раку шлунково-кишкового тракту, меланоми, раку шийки матки, раку сечового міхура, гліобластоми і раку голови та шиї. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком підшлункової залози. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком яєчників. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є колоректальним раком. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком молочної залози. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком передміхурової залози. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу зазначений рак є раком легень.
І0259| В даному винаході також запропонований спосіб зменшення онкогенності пухлини у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості К5РОЗ-зв'язуючого агента. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу пухлина містить ракові стовбурові клітини. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу онкогенність пухлини зменшується за рахунок зниження частоти ракових стовбурових клітин у пухлині. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи включають застосування К5РОЗ-зв'язуючих агентів, описаних в даній заявці. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу частота ракових стовбурових клітин у пухлині зменшується за рахунок введення К5РОЗ-зв'язуючого агента. 02601 Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу способи додатково включають етап визначення рівня експресії принаймні одного КЕ5РО (тобто білка або нуклеїнової кислоти) у пухлині або раковій тканині. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу етап визначення рівня експресії К5РО у пухлині або раковій тканині включає визначення рівня експресії К5РО1, К5РОЗ2,
КЕ5РОЗ та/або К5РО4. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу рівень експресії
Е5РОЇ1, К5РО2, К5РОЗ та/або К5РОЯ у пухлині або раковій тканині зіставляють з рівнем експресії
Е5РОЇ1, К5РО2, К5РОЗ та/або К5РОЯ в стандартному зразку. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу рівень експресії К5РО1, К5РО2, К5РОЗ та/або К5РОЯ у пухлині або раковій тканині зіставляють з рівнем експресії К5РО1, К5РО2, К5РОЗ та/або К5РОЯ в нормальній тканині. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу рівень експресії КЕ5РО1, К5РО2, К5РОЗ та/або
Е5РОЯ у пухлині або раковій тканині зіставляють із заздалегідь визначеним рівнем експресії К5РО1,
КЕ5РО2, К5РОЗ та/або К5РО4. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу рівень експресії К5РОЇ, К5РО2, К5РОЗ та/або К5РО4 у пухлині або раковій тканині зіставляють із заздалегідь визначеним рівнем експресії К5РО1, К5РО2, К5РОЗ та/або К5РОЯ в нормальній тканині.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу пухлина має високий рівень експресії К5РО1.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу пухлина має високий рівень експресії К5РОЗ.
В цілому, рівень експресії К5РО (тобто білка або нуклеїнової кислоти) зіставляють з рівнем експресії
К5РО (тобто білка або нуклеїнової кислоти) в нормальній тканині цього самого типу тканини. Тим не менш, в деяких варіантах реалізації, рівень експресії К5РО (тобто білка або нуклеїнової кислоти) зіставляють із середнім рівнем експресії К5РО (тобто білка або нуклеїнової кислоти) в групі типів тканин. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу рівні експресії К5РО (тобто, білка або нуклеїнової кислоти) у пухлині зіставляють з рівнем експресії Е5РО (тобто білка або нуклеїнової кислоти) в інших пухлинах з цього самого типу тканини або іншого типу тканини. (0261) В деяких варіантах реалізації визначення рівня експресії К5РО здійснюють до початку лікування. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу суб'єкту вводять КоРОЗ- зв'язуючий агент або антитіло, описані в даній заявці, якщо пухлина або рак має підвищений рівень експресії К5РО, у порівнянні з рівнем експресії цього самого К5РО в стандартному зразку (наприклад, нормальній тканині) або у порівнянні із заздалегідь визначеним рівнем. Наприклад, в деяких варіантах реалізації, суб'єкту вводять КОРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло до К5РОЗ), якщо пухлина або рак має підвищений рівень експресії К5РОЗ (тобто білка або нуклеїнової кислоти), у порівнянні з рівнем експресії К5РОЗ в нормальній або контрольній тканині. 02621 Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу способи додатково включають етап визначення наявності у пухлині або раку інактивуючої мутації в гені АРС. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи додатково включають етап визначення наявності у пухлині або раку активуючої мутації в гені В-катеніну. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи додатково включають етап визначення наявності у пухлині або раку гібридного гена К5РО.
І0263| В даному винаході також запропонований спосіб модуляції ангіогенезу, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості КЗРОЗ-зв'язуючого агента. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу модуляція ангіогенезу включає інгібування ангіогенезу. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи включають застосування К5РОЗ-зв'язуючих агентів, описаних в даній заявці. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент зв'язується з К5РОЗ та інгібує або зменшує ангіогенез. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу інгібування та/або зменшення ангіогенезу інгібує або зменшує ріст пухлини або раку. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент зв'язується з К5РОЗ та підсилює аберантний ангіогенез. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАБЗРОЗ-зв'язуючий агент зв'язується з К5РОЗ та підсилює непродуктивний ангіогенез. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу аберантний ангіогенез або непродуктивний ангіогенез інгібує або зменшує ріст пухлини або раку. 0264) В даному винаході також запропоновані способи виявлення людини-суб'єкта для лікування з використанням К5РО-зв'язуючого агента, які включають визначення наявності у суб'єкта пухлини з підвищеним рівнем експресії К5РО (тобто білка або нуклеїнової кислоти), у порівнянні з експресією цього самого К5РО (тобто білка або нуклеїнової кислоти) в нормальній тканині, в стандартному зразку, або у порівнянні із заздалегідь визначеним рівнем білка К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб виявлення людини-суб'єкта для лікування з використанням К5РОЗ- зв'язуючого агента включає визначення наявності у суб'єкта пухлини з підвищеним рівнем експресії
КЕ5РОЗ, у порівнянні зі стандартним зразком або у порівнянні із заздалегідь визначеним рівнем
Е5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб виявлення людини-суб'єкта для лікування з використанням К5РОЗ-зв'язуючого агента включає: одержання зразка пухлини від суб'єкта, та визначення наявності у пухлині підвищеного рівня експресії КЕ5РОЗ, у порівнянні зі стандартним зразком або у порівнянні із заздалегідь визначеним рівнем К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, якщо пухлина має підвищений рівень експресії К5РОЗ, то суб'єкта відбирають для лікування антитілом, яке специфічно зв'язується з К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, в тому випадку, коли суб'єкт відібраний для лікування, йому вводять КОРОЗ-зв'язуючий агент або антитіло, описані в даній заявці. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, якщо пухлина має підвищений рівень експресії більш ніж одного К5РО (тобто, білка або нуклеїнової кислоти), то суб'єкту вводять КЗРО-зв'язуючий агент, який зв'язується з
К5РО з найвищим рівнем експресії. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт мав пухлину, яка була видалена. Наприклад, в деяких варіантах реалізації, визначають рівень експресії К5РО1, К5РО2, К5РОЗ та/або К5РОЯ4 у пухлині, і якщо пухлина має підвищений рівень експресії К5РОЗ у порівнянні з рівнем К5РОЗ в нормальній тканині, суб'єкта відбирають для лікування антитілом, яке специфічно зв'язується з К5РОЗ. В тому випадку, коли суб'єкт відібраний для лікування, йому вводять антитіло до К5РОЗ, описане в даній заявці. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131КО06А або антитілом пП131К0068. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент є антитілом п131К008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАБЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К010. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К011.
І0265| В даному винаході запропоновані способи відбору людини-суб'єкта для лікування з використанням КЗРО-зв'язуючого агента, які включають визначення наявності у суб'єкта пухлини, що має підвищений рівень експресії принаймні одного К5РО (тобто білка або нуклеїнової кислоти), у порівнянні з експресією цього самого К5РО в нормальній тканині або у порівнянні із заздалегідь визначеним рівнем, при цьому, якщо пухлина має підвищений рівень експресії принаймні одного
К5РО, то суб'єкта відбирають для лікування антитілом, яке специфічно зв'язується з К5РО з підвищеним рівнем експресії. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, якщо суб'єкт відібраний для лікування, йому вводять К5РО-зв'язуючий агент або антитіло, описані в даній заявці.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб відбору людини-суб'єкта для лікування антитілом, яке специфічно зв'язується з Е5РОЗ, включає: визначення наявності у суб'єкта пухлини з підвищеним рівнем експресії КЗРОЗ, у порівнянні зі стандартним зразком або у порівнянні із заздалегідь визначеним рівнем К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб відбору людини-суб'єкта для лікування антитілом, яке специфічно зв'язується з К5РОЗ, включає одержання зразка пухлини від суб'єкта, та визначення наявності у пухлині підвищеного рівня експресії К5РОЗ, у порівнянні зі стандартним зразком або у порівнянні із заздалегідь визначеним рівнем КЗРОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб відбору людини- суб'єкта для лікування антитілом, яке специфічно зв'язується з К5РОЗ, включає визначення наявності у суб'єкта пухлини з підвищеним рівнем експресії К5РОЗ у порівнянні зі стандартним зразком або у порівнянні із заздалегідь визначеним рівнем К5РОЗ, причому, якщо пухлина має підвищений рівень експресії К5РОЗ, то суб'єкта відбирають для лікування антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб відбору людини-суб'єкта для лікування антитілом, яке специфічно зв'язується з К5РОЗ, включає одержання зразка пухлини від суб'єкта, та визначення наявності у пухлині підвищеного рівня експресії К5РОЗ, у порівнянні зі стандартним зразком або у порівнянні із заздалегідь визначеним рівнем К5РОЗ, причому, якщо пухлина має підвищений рівень експресії
КЕ5РОЗ, то суб'єкта відбирають для лікування антитілом. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт мав пухлину, яка була видалена. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначений К5РО-зв'язуючий агент є К5РОЗ-зв'язуючим агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом до К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є варіантом антитіла 131К003.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є гуманізованою формою антитіла 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є гуманізованою формою варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131КО0бА або антитілом п131К0068В.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131кК005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом пП131К010. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131КО11.
І0266| В даному винаході також запропоновані способи лікування раку у людини-суб'єкта, які включають: (а) відбір суб'єкта для лікування, виходячи, принаймні, частково, з того факту, що суб'єкт має рак з підвищеним рівнем К5РО, та (Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості
В5РОЗ-зв'язуючого агента, описаного в даній заявці. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитілло до К5РОЗ є гуманізованою формою антитіла 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до
КЗРОЗ є гуманізованою формою варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом пП131КО00бА або антитілом п131КО006В. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К005/131К007.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К008.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К010.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К011.
І0267| Способи визначення рівня експресії К5РО в клітині, пухлині або раковій тканині відомі фахівцям в даній галузі техніки. У випадку визначення рівня експресії нуклеїнової кислоти такі способи включають, без обмеження ними, дослідження методом ПЛР, дослідження з використанням мікрочипів та секвенування послідовності нуклеотидів (наприклад, секвенування МехісСеп). У випадку визначення експресії білка такі способи включають, без обмеження ними, вестерн-блот, дослідження з використанням білкових мікрочипів, ІФА, імуногістохімічні методи досліджень (ІГХ) та ЕАС5.
І0268| В даному винаході запропоновані способи виявлення людини-суб'єкта для лікування з використанням КЗРОЗ-зв'язуючого агента, які включають одержання зразка пухлини від суб'єкта, та визначення наявності у пухлині гібридного гена К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб виявлення людини-суб'єкта для лікування з використанням КЗРОЗ-зв'язуючого агента включає: визначення наявності у суб'єкта пухлини, яка містить гібридний ген Е5РО, при цьому, якщо пухлина містить гібридний ген К5РО, то суб'єкта відбирають для лікування антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб виявлення людини-суб'єкта для лікування з використанням К5ОРОЗ-зв'язуючого агента включає: (а) одержання зразка пухлини від суб'єкта, і (Б) визначення наявності у пухлині гібридного гена К5РО, при цьому, якщо пухлина містить гібридний ген
Е5РО, то суб'єкта відбирають для лікування антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб відбору людини-суб'єкта для лікування антитілом, яке специфічно зв'язується з
КЕ5РОЗ, включає визначення наявності у суб'єкта пухлини, яка містить гібридний ген К5РО.
І0269)| В даному винаході також запропоновані способи відбору людини-суб'єкта для лікування з використанням КЗРО-зв'язуючого агента, які включають визначення наявності у суб'єкта пухлини, що містить гібридний ген К5РО, при цьому, якщо пухлина містить гібридний ген К5РО, то суб'єкта відбирають для лікування антитілом, яке специфічно зв'язується з білюоюм К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб відбору людини-суб'єкта для лікування антитілом, яке специфічно зв'язується з К5РОЗ, включає визначення наявності у суб'єкта пухлини, що містить гібридний ген К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб відбору людини- суб'єкта для лікування антитілом, яке специфічно зв'язується з К5РОЗ, включає одержання зразка пухлини від суб'єкта, та визначення наявності у пухлині гібридного гена К5РО. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб відбору людини-суб'єкта для лікування антитілом, яке специфічно зв'язується з К5РОЗ, включає визначення наявності у суб'єкта пухлини, що містить гібридний ген КЕ5РО, при цьому, якщо пухлина містить гібридний ген К5РО, то суб'єкта відбирають для лікування антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб відбору людини-суб'єкта для лікування антитілом, яке специфічно зв'язується з К5РОЗ, включає одержання зразка пухлини від суб'єкта, та визначення наявності у пухлині гібридного гена К5РО, при цьому, якщо пухлина містить гібридний ген К5РО, то суб'єкта відбирають для лікування антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гібридний ген К5РО є гібридним геном К5РОЗ. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу гібридний ген К5РО є гібридним геном К5РОЗ.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, якщо суб'єкт відібраний для лікування, то йому вводять КЗРО-зв'язуючий агент або антитіло, описані в даній заявці. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу суб'єкт мав пухлину, яка була видалена. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент є К5РОЗ-зв'язуючим агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом до К5РОЗ.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом 131К002.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом 131К003.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є гуманізованою формою антитіла 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до
КЗРОЗ є гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є гуманізованою формою варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К006А або антитілом п13180068. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131кК005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом пП131К010. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131КО11.
І0270| В даному винаході також запропоновані способи лікування раку у людини-суб'єкта, які включають: (а) відбір суб'єкта для лікування, виходячи, принаймні частково, з того факту, що суб'єкт має рак, який містить гібридний ген КЗРО, і (Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості
В5РОЗ-зв'язуючого агента, описаного в даній заявці. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитілло до К5РОЗ є гуманізованою формою антитіла 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до
КЗРОЗ є гуманізованою формою варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом пП1З31КО00б6А або антитілом п131К006В. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К005/131К007.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К008.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К010.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антитіло до К5РОЗ є антитілом п131К011.
І0271| Способи визначення наявності у пухлині гібридного гена К5РО відомі фахівцям в даній галузі техніки. Способи можуть включати, без обмеження ними, дослідження методом ПЛР, дослідження з використанням мікрочипів та секвенування нуклеотидної послідовності (наприклад, секвенування МехіСеп, секвенування повного геному (М/5)). 02721) При здійсненії способів визначення, чи має пухлина або рак підвищений рівень експресії
К5РО або містить гібридний ген К5РО, можуть бути використані різні зразки. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зразок беруть у суб'єкта, що має пухлину або рак. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зразок є свіжим зразком пухлини/раку. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зразок є замороженим зразком пухлини/раку. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зразок є фіксованим в формаліні та залитим парафіном зразком. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зразок обробляють до одержання клітинного лізату. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зразок обробляють до одержання ДНК або РНК. 0273) В даному винаході додатково запропоновані способи лікування захворювання або розладу у суб'єкта, при цьому зазначене захворювання або розлад пов'язані з аберантною (наприклад, підвищені рівні) передачею сигналів за участі ВД-катеніну. В даному винаході додатково запропоновані способи лікування захворювання або розладу у суб'єкта, при цьому зазначене захворювання або розлад характеризується підвищеним рівнем стовбурових клітин та/або клітин-попередників. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи лікування включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості К5РО-зв'язуючого агента, поліпептиду або антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент є К5РОЗ-зв'язуючим агентом.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗ5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К003.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою антитіла 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131КО0бА або антитілом п131К006В. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К010. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К011. 0274) В даному винаході також запропонований спосіб інгібування передачі сигналів за участі р- катеніну в клітині, який включає приведення зазначеної клітини в контакт з ефективною кількістю
АБЗРО-зв'язуючого агента. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу клітина є пухлинною клітиною. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу спосіб здійснюють в умовах іп мімо, при цьому етап приведення клітини в контакт з К5РОЗ-зв'язуючим агентом включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості КЗРОЗ-зв'язуючого агента. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб здійснюють в умовах іп мійго або ех мімо. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5оРО-зв'язуючий агент інгібує передачу сигналів за участі рД-катеніну. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО-зв'язуючий агент інгібує активацію В-катеніну. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу КЗРО- зв'язуючий агент перешкоджає взаємодії К5РО/Л ОК. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу ГОР є 4, | ОК5 та/або І! Об. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу
ГОК є ГГ ОК. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу ОК є І ОК. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу ОК є ГОКб. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРО-зв'язуючий агент є К5БРОЗ-зв'язуючим агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою антитіла 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131КО0бА або антитілом п131К006В. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗ5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К010. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К011.
І0275| В даному винаході також запропоноване застосування К5РО-зв'язуючих агентів, поліпептидів або антитіл, описаних в даній заявці, для індукції диференціації клітин, включаючи, без обмеження ними, пухлинні клітини. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи індукції диференціації клітин включають приведення клітин в контакт з ефективною кількістю К5РО- зв'язуючого агента (наприклад, антитіла до К5РО), описаного в даній заявці. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу способи індукції диференціації клітин у пухлині у суб'єкта включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості КеРО-зв'язуючого агента, поліпептиду або антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи індукції маркерів диференціації на пухлинних клітинах включають введення терапевтично ефективної кількості
В5РО-зв'язуючого агента, поліпептиду або антитіла. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу пухлина є щільною пухлиною. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначену пухлину вибирають з групи, що складається з колоректальної пухлини, пухлини підшлункової залози, пухлини легень, пухлини яєчників, пухлини печінки, пухлини молочної залози, пухлини нирок, пухлини передміхурової залози, пухлини шлунково-кишкового тракту, меланоми, пухлини шийки матки, пухлини сечового міхура, гліобластоми і пухлини голови та шиї. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною яєчників. В деяких інших варіантах зазначена пухлина є пухлиною товстої кишки. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначена пухлина є пухлиною легень. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу спосіб здійснюють в умовах іп мімо. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу спосіб здійснюють в умовах іп міїго. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО- зв'язуючий агент є К5РОЗ-зв'язуючим агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою антитіла 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою варіанта антитіла 131003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131КО06А або антитілом пП131К0068. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу, К5РОЗ- зв'язуючий агент є антитілом п131К008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАБЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К010. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К011.
І0276| В даному винаході також запропоновані способи диференціації онкогенних клітин в неонкогенні клітини, які включають приведення онкогенних клітин в контакт з К5РО-зв'язуючим агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення К5РО- зв'язуючого агента суб'єкту, який має пухлину, що містить онкогенні клітини, або мав таку пухлину, яка була видалена. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу онкогенні клітини є клітинами пухлини яєчників. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу онкогенні клітини є клітинами пухлини товстої кишки. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу онкогенні клітини є клітинами пухлини легень. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РО- зв'язуючий агент є К5РОЗ-зв'язуючим агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є варіантом антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою антитіла 131К002. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАЗРОЗ-зв'язуючий агент є гуманізованою формою варіанта антитіла 131К003. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131КО06А або антитілом пП131К0068. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К005/131К007. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ- зв'язуючий агент є антитілом п131К008. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу
ВАБЗРОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К010. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент є антитілом п131К011.
І0277| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу захворювання, яке лікують з використанням КЗРОЗ-зв'язуючих агентів, описаних в даній заявці, не є раком. Наприклад, захворювання може бути порушенням обміну речовин, таким як ожиріння та діабет (наприклад, діабет
П типу) (діп Т, 2008, Оіарефюіодіа, 51:1771-80)0. В іншому варіанті, захворювання може бути захворюванням кісткової тканини, таким як остеопороз, остеоартрит або ревматоїдний артрит (Согтг М, 2008, Маї. Сіїп. Ргасі. Впешитаїйо!, 4:550-6; Рау єї аії, 2008, Вопе доїпі 5игд. Ат, 90 Зиррі 1:19-24).
Захворювання також може бути захворюванням нирок, наприклад, полікістозом нирок (Нагтгів еї аї, 2009, Апп. ВНем. Мей, 60:321-337; Зсптіді-ОН еї аї, 2008, Кідпеу Іпі, 74:1004-8; Вепгіпу еї аї, 2007, 9.
Ат. бос. Мернгої, 18:1389-98). В іншому варіанті, лікування можна застосовувати при захворюваннях очей, включаючи, без обмеження ними, дегенерацію жовтої плями та сімейну ексудативну вітреоретинопатію (Гай еї аї, 2009, 5іет Сеїїє ЮОем, 18:7-16). Лікування можна застосовувати при серцево-судинних розладах, включаючи інфаркт міокарда, атеросклероз та захворювання клапанів (АІ-АІу 27, 2008, Тгапві. Нев, 151:233-9; Корауавні єї аї, 2009, Маї. Сеї! Віої, 11:46-55; мап Сі|п еї аї, 2002,
Сагаїомазс. Вев, 55:16-24; Спгівітап еї аї, 2008, Ат. У). Рпузіої. Неап Сігс. Рпувіої, 294:Н2864-70). В деяких варіантах, захворювання є легеневим розладом, таким як ідіопатична легенева артеріальна гіпертензія або легеневий фіброз (І аштапп5 еї аї, 2008, Ат. У). Везріг. СеїЇ Мої. Віої, 2009, 40:683-691;
Копідзнпоїї еї аї, 2008, РГо5 ОМЕ, 3:'е2142). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу захворювання, яке лікують з використанням К5РОЗ-зв'язуючого агента, є захворюванням печінки, таким як цироз або фіброз печінки (Спепд еї аїЇ, 2008, Ат. 9. РПувіої. Сабвігоіпіе5і. Гімег Рпувіої, 294:0439-49).
І0278| В даному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять КЗРОЗ- зв'язуючі агенти, описані в даній заявці. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу фармацевтичні композиції додатково містять фармацевтично прійнятний носій. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу зазначені фармацевтичні композиції находять застосування в інгібуванні росту пухлини та лікуванні раку у суб'єкта (наприклад, пацієнта-людини).
І0279| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу композиції виготовляють для зберігання та застосування шляхом комбінування очищеного антитіла або агента згідно з даним винаходом з фармацевтично прійнятним носієм (наприклад, носієм або допоміжною речовиною).
Придатні фармацевтично прійнятні носії включають, без обмеження ними, нетоксичні буфери, такі як фосфат, цитрат та інші органічні кислоти; соли, такі як хлорид натрію; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту та метіонін; консерванти, такі як хлорид октадецилдиметилбензиламонію, хлорид гексаметонію, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, фенол, бутиловий або бензиловий спирти, алкілпарабени, такі як метил- або пропілпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, З-пентанол та м- крезол; низькомолекулярні поліпептиди (наприклад, менш ніж приблизно 10 амінокислотних залишків); білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; вуглеводи, такі як моносахариди, дисахариди, глюкоза, маноза або декстрини; хелатуючі агенти, такі як ЕДТА; цукри, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солетворні протиіони, такі як натрій; комплекси металів, такі як цинк-білкові комплекси; та неіонні поверхнево-активні речовини, такі як
Туееп або поліетиленгліколь (ПЕГ) (Кептіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 22: Еайіоп, 2012, Рпапгтасецісаї Ргевв, І опдоп.).
І0280| Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути введені будь-якими способами для місцевого або системного лікування. Введення може бути місцевим за допомогою епідермальних або трансдермальних пластирів, мазей, лосьонів, кремів, гелів, крапель, супозиторіїв, спреїв, рідин та порошків; легеневим за допомогою інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, включаючи використання розпилювачів, внутрішньотрахіальне та інтраназальне; пероральне; або парентеральним, включаючи внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньопухлинне, підшкірне, внутрішньоочеревне, внутрішньом'язове (наприклад, ін'єкція або інфузія), або внутрішньочерепне (наприклад, інтратекальне або внутрішньошлуночкове). (0281) Терапевтична композиція може мати вигляд стандартної дозованої форми. Такі композиції включають таблетки, пілюлі, капсули, порошки, гранули, розчини або суспензії у воді або неводних середовищах, або супозиторії. В твердих композиціях, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм. Стандартні інгредієнти для таблетування включають кукурудзяний крохмаль, лактозу, сахарозу, сорбіт, тальк, стеаринову кислоту, стеарат магнію, двозаміщений фосфат кальцію або смоли, та розріджувачі (наприклад, воду). Зазначені інгредієнти можуть бути використані для одержання твердої композиції до надання їй лікарської форми, що містить гомогенну суміш сполуки згідно з даним винаходом або її нетоксичної фармацевтично прійнятної солі. Тверду композицію до надання їй лікарської форми потім розділяють на стандартні дозовані форми описаного вище типу. Таблетки, пілюлі і т.д. із суміші або композиції можуть бути покриті або інакше приготовлені, щоб забезпечити лікарську форму, що створює перевагу пролонгованої дії. Наприклад, така таблетка або пілюля може містити внутрішню композицію, покриту зовнішнім компонентом. Крім того, ці два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який забезпечує стійкість до дезинтеграції та дозволяє внутрішньому компоненту проходити неушкодженим через шлунок або уповільнено виділятися. Різні матеріали можуть бути використані для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів, такі матеріали включають ряд полімерних кислот та суміші полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт та ацетат целюлози. (0282| А5РОЗ-зв'язуючі агенти або антитіла, описані в даній заявці, можуть бути також заключені в мікрокапсули. Такі мікрокапсули одержують, наприклад, за допомогою методики коацервації або шляхом міжфазової полімеризації, наприклад, мікрокапсули з гідроксиметилцелюлози або желатину та поліметилметакрилатні мікрокапсули, відповідно, в колоїдних системах доставки лікарських засобів (наприклад, ліпосоми, альбумінові мікросфери, мікроемульсії, наночастинки та нанокапсули) або в макроемульсіях, описаних в Кептіпаїоп: Те бсіепсе апа Ргасіїсе ої Ріаптасу, 225 Едйоп, 2012,
РНапгтасеціїса! Ргезв5, І опаоп.
ІО283| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу фармацевтичні композиції включають КЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) згідно з даним винаходом в комплексі з ліпосомами. Способи одержання ліпосом відомі фахівцям в даній галузі техніки. Наприклад, деякі ліпосоми можуть бути одержані шляхом обернено-фазового випаровування ліпідної композиції, що містить фосфатидилхолін, холестерин та ПЕГ-похідне фосфатидилетаноламіну (ПЕГ-ФЕА). Ліпосоми можуть бути пропущені через фільтри з певним розміром пор, щоб одержати ліпосоми бажаного діаметра. (0284) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу можуть бути одержані препарати з уповільненим вивільненням. Придатні приклади препаратів з уповільненим вивільненням включають напівпроникні носії з твердих гідрофобних полімерів, що містять К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло), при цьому зазначені носії мають вигляд формованих виробів (наприклад, плівок або мікрокапсул). Приклади носіїв з уповільненим вивільненням включають складні поліефіри, гідрогелі, такі як полі-2-гідроксіеєтгилметакрилат або полівініловий спирт, полілактиди, співполімери (І - глутамінової кислоти та 7-етил-І - глутамату, нерозкладний етиленвінілацет, розкладні співполімери молочної кислоти та гліколевої кислоти, такі як ГОРКОМ ОЕРОТ "М (ін'єковані мікросфери, що складаються зі співполімеру молочної кислоти та гліколевої кислоти та ацетату лейпроліду), ацетат- ізобутират сахарози та полі-О-(-)-3-гідроксимасляна кислота.
(0285) Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу, крім введення К5РОЗ-зв'язуючого агента (наприклад, антитіла), спосіб або вид лікування додатково включає введення принаймні одного додаткового терапевтичного агента. Додатковий терапевтичний агент може бути введений до, одночасно з, та/або після введення К5РОЗ-зв'язуючого агента. В даному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції що містять КЗРОЗ-зв'язуючий агент та додатковий терапевтичний агент(и). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу принаймні один додатковий терапевтичний агент включає 1, 2, З чи більше додаткових терапевтичних агентів. (0286) В комбінованій терапії з використанням двох чи більше терапевтичних агентів звичайно застосовують агенти, які мають різні механізми дії, незважаючи на те, що це не є обов'язковим.
Комбінована терапія з використанням агентів з різними механізмами дії може привести до кумулятивної або синергетичної дії. Комбінована терапія може забезпечити використання більш низької дози кожного агента, у порівнянні з дозами, використовуваними при монотерапії, тим самим зменшуючи токсичні небажані ефекти та/(або збільшуючи терапевтичний індекс агента (агентів).
Комбінована терапія може зменшити вірогідність виникнення стійкості ракових клітин. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу комбінована терапія включає терапевтичний агент, який впливає (наприклад, інгібує або викликає загибель) на неонкогенні клітини, та терапевтичний агент, який впливає (наприклад, інгібує або викликає загибель) на онкогенні ракові стовбурові клітини.
І0287| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу комбінація К5РОЗ-зв'язуючого агента та принаймні одного додаткового терапевтичного агента приводить до кумулятивних або синергічних результатів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу комбінована терапія приводить до збільшення терапевтичного індексу К5РОЗ-зв'язуючого агента. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу комбінована терапія приводить до збільшення терапевтичного індексу додаткового агента (додаткових агентів). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу комбінована терапія приводить до зменшення токсичності та/"або небажаних ефектів
ВАЗРОЗ-зв'язуючого агента. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу комбінована терапія приводить до зменшення токсичності та/"або небажаних ефектів додаткового агента (додаткових агентів).
І0288| Придатні класи терапевтичних агентів включають, наприклад, антитубулінові агенти, ауристатини, речовина, що зв'язується з малою борозенкою ДНК, інгібітори реплікації ДНК, алкілувальні агенти (наприклад, сполуки платини, такі як цисплатин, комплекси моноплатини, бісплатини та триядерні комплекси платини і карбоплатин), антрацикліни, антибіотики, антифолати, антиметаболіти, хіміотерапевтичні сенсибілізатори, дуокарміцини, етопозиди, фторовані піримідини, іонофори, лекситропсини, нітрозосечовини, платиноли, пуринові антиметаболіти, пуроміцини, радіаційні сенсибілізатори, стероїди, таксани, інгібітори топоіїзомерази, алкалоїди барвінку тощо.
Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу другий терапевтичний агент є алкілувальним агентом, антиметаболітом, антимітотичним агентом, інгібітором топоіїзомерази або інгібітором ангіогенезу. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу другий терапевтичний агент є комплексом платини, таким як карбоплатин або цисплатин. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є комплексом платини в комбінації з таксаном. (0289) Терапевтичні агенти, які можуть бути введені в комбінації з КЗРОЗ-зв'язуючими агентами, включають хіміотерапевтичні агенти. Таким чином, в деяких варіантах реалізації, спосіб або вид лікування включає введення К5РОЗ-зв'язуючого агента або антитіла згідно з даним винаходом в комбінації з хіміотерапевтичним агентом або коктейлем з декількох різних хіміотерапевтичних агентів.
Лікування з використанням К5РОЗ-зв'язуючого агента (наприклад, антитіла) можна застосовувати до, одночасно з, або після введення хіміотерапевтичних препаратів. Комбіноване введення може включати спільне введення, чи то у вигляді однієї фармацевтичної композиції, чи то з використанням окремих композицій, або послідовне введення в будь-якому порядку, але, як правило, протягом періоду часу, достатнього для того, щоб усі активні агенти виявили свою біологічну активність одночасно. Приготування та схеми дозування таких хіміотерапевтичних агентів можна використовувати відповідно до інструкцій виробника або як визначено емпіричним шляхом фахівецем в даній галузі техніки. Приготування та схеми дозування таких хіміотерапевтичних агентів також описані в Тпе Спетоїйпегару Боигсе ВоокК, 4? Еайоп, 2008, М. С. Реїту, Еайог, ІіІрріпсой, УУШіатв 5
УМЛІКіп5, Рийаде!рніа, РА. 02901 Хіміотерапевтичні агенти, придатні згідно з даним винаходом, включають, без обмеження ними, алкілувальні агенти, такі як тіотепа та циклофосфамід (цитоксан); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан та піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа та уредопа; етиленіміни (та метиламеламіни, включаючи алтретамін, триєтиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід та триметилолмеламін; азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, гідрохлорид оксиду мехлоретаміну, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урацил іприт; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин, ранімустин; антибіотики, такі як аклациномізини, актиноміцин, отраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин,
каліхеаміцин, карабіцин, каміноміцин, карзинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-Ї-норлейцин, доксорубіцин, епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, мікофенолову кислоту, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, потфіроміцин, пуроміцин, келаміцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат та 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуринові аналоги, такі як флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; піримідинові аналоги, такі як анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитозинарабінозид, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин, 5-ФУ; андрогени, такі як калустерон, дромостанолону пропіонат, епітіостанол, мепутіостан, тестолактон; антиадренергічні препарати, такі як аміноглютетімід, мітотан, трилостан; поповнювачі фолієвої кислоти, такі як фолінова кислота; ацеглатон; алдофосфаміду глікозид; амінолевулінову кислоту; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елформітин; ацетат еліптину; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовину; лентинан; лонідамін; мітогуазон; мітоксантрон; мопідамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; подофілінову кислоту; 2-етилгідразид; прокарбазин; полісахаридний комплекс РЗК; разоксан; сизофуран; спірогерманій; тенуазонову кислоту; триазиквон; 2,2,2"-трихлортриетиламін; уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид (Ага-С); таксоїди, наприклад, паклітаксел (таксол) та доцетаксел (таксотер); хлорамбуцил; гемцитабін; 6б-тіогуанін; меркаптопурин; аналоги платини, такі як цисплатин та карбоплатин; вінбластин; платина; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоміцин С; мітоксантрон; вінкристин; вінорелбін; навелбін; новантрон; теніпозид; дауноміцин; аміноптерин; ібандронат; СРТ11; інгібітор топоїзомерази КЕ 2000; дифторметилорнітин (ОМЕО); ретиноєву кислоту; еспераміцини; капецитабін (кселода); та фармацевтично прійнятні солі, кислоти або похідні будь-якої із зазначених вище сполук. Хіміотерапевтичні агенти також включають антигормональні агенти, які виступають як регулятори або інгібітори дії гормонів на пухлини, такі як антиестрогени, включаючи, наприклад, тамоксифен, ралоксифен, 4(5)-імідазоли, що інгібують ароматазу, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, І М117018, онапристон та тореміфен (фарестон); та антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід та гозерелін; та фармацевтично прійнятні солі, кислоти або похідні будь-якої із зазначених вище сполук. В певних варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент є цисплатином. В певних варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент є карбоплатином. В певних варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент є паклітакселом (таксолом). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення антитіла до К5РОЗ, наприклад, антитіла 131К002, 131К003, варіанта 131003, 131КО00бА, 131К0068, 131к005/1131К007 або 131КО08, в комбінації з цисплатином.
ІО291| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу хіміотерапевтичний агент є інгібітором топоїзомерази. Мнгибитори топоїзомерази є хіміотерапевтичними агентами, які перешкоджають дії ферменту топоіїзомерази (наприклад, топоіїзомерази ! або 1). Інгібітори топоіїзомерази включають, без обмеження ними, доксорубіцин НСІ, даунорубіцин цитрат, мітоксантрон
НОСІЇ, актиноміцин ОО, етопозид, топотекан НС, теніпозид (ММ-26) та іринотекан, а також фармацевтично прійнятні солі, кислоти або похідні будь-якої із зазначених вище сполук. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є іринотеканом.
Таким чином, в деяких варіантах реалізації, спосіб включає введення К5РОЗ-зв'язуючого агента в комбінації з інгібітором топоізомерази. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення антитіла до К5РОЗ, наприклад, антитіла 131К002, 131К003, варіанта 131К003, гуманізованої форми 131К003, п131КО0бА, п131К0068, п131Кк005/131К007, п131К008, п131К010 або п131К011, в комбінації з іринотеканом.
І0292| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу хіміотерапевтичний агент є антиметаболітом. Антиметаболіт є хімічною сполукою, структура якої схожа зі структурою метаболіту, необхідного для нормального протікання біохімічних реакцій, при цьому відрізняється в достатньому ступені, щоб перешкоджати здійсненню однієї чи декількох нормальних функцій клітин, такій як поділ клітин. Антиметаболіти включають, без обмеження ними, гемцитабін, фторурацил, капецитабін, метотрексат натрію, ралітрексед, пеметрексед, тегафур, цитозинарабінозид, тіогуанін, 5-азацитидин, б-меркаптопурин, азатіоприн, б-тіогуанін, пентостатин, флударабіну фосфат та кладрибін, а також фармацевтично прійнятні солі, кислоти або похідні будь-якої із зазначених вище сполук. Згідно з певними варіантами реалізації додатковий терапевтичний агент є гемцитабіном. Таким чином, в деяких варіантах реалізації, спосіб включає введення К5РОЗ-зв'язуючого агента в комбінації з антиметаболітом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення антитіла до К5РОЗ, наприклад, антитіла 131К002, 131К003, варіанта 131К003, гуманізованої форми 131К003, п131КО0бА, п131К0068, п131К005/131К007, п131К008, п131К010 або п131К011, в комбінації з гемцитабіном. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення антитіла до К5БРОЗ, наприклад, антитіла 131К002, 131К003, варіанта 131К003,
гуманізованої форми 131К003, п131КО0бА, п131К0068, п131Кк005/131К007, п131К008, п131К010 або п131К011, в комбінації з пеметрекседом.
І0О293| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу хіміотерапевтичний агент є антимітотичним агентом, включаючи, без обмеження ними, агенти, які зв'язуються з тубуліном. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу агент є таксаном. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу агент є паклітакселом або доцетакселом або фармацевтично прійнятними солями, кислотами або похідними паклітакселу або доцетакселу. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу агент є паклітакселом (таксолом), доцетакселом (таксотером), зв'язаним з альбуміном паклітакселом (наб-паклітакселом; абраксаном), ОНА-паклітакселом або РОо- паклітакселом. В деяких альтернативних варіантах реалізації антимітотичний агент містить алкалоїд барвінку, такий як вінкристин, вінбластин, вінорелбін або віндезин, або фармацевтично прійнятні солі, кислоти або похідні зазначених вище сполук. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу антимітотичний агент є інгібітором кінезину Ед5 або інгібітором мітотичної кінази, таким як А!йгога А або РІКЇ. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу, в тих випадках, коли хіміотерапевтичний агент, який вводять в комбінації з К5РО-зв'язуючим агентом, є антимітотичним агентом, рак або пухлина, які лікують, є раком молочної залози або пухлиною молочної залози. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення антитіла до К5РОЗ, наприклад, антитіла 131К002, 131К003, варіанта 131К003, гуманізованої форми 131К003, п131КООбА, п131К006В, п131К005/131К007, п131К008, п131К010 або п131КО011, в комбінації з паклітакселом.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення антитіла до К5РОЗ, наприклад, антитіла 131К002, 131К003, варіанта 131К003, гуманізованої форми 131К003, п131КООбА, п131К0068, п131К005/131К007, п131К008, п131К010 або п131К011, в комбінації з наб-паклітакселом (абраксаном). Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення антитіла до К5РОЗ, наприклад, антитіла 131К002, 131К003, варіанта 131К003, гуманізованої форми 1318003, п1318006А, п13180068, п1318005/131К007, п131К008, п131К010 або 131011, в комбінації з гемцитабіном та наб-паклітакселом (абраксаном). (0294) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент містить агент, такий як невелика молекула. Наприклад, лікування може включати комбіноване введення КЗРОЗ-зв'язуючого агента (наприклад, антитіла) згідно з даним винаходом та невеликої молекули, яка діє як інгібітор додаткових пухлинних антигенів, включаючи, без обмеження ними,
ЕСЕК, ЕгЬВ2, НЕКЗ2 та/або УЕСБЕ. В певних варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент є невеликою молекулою, яка інгібує шлях передачі сигналів в ракових стовбурових клітинах. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є інгібітором Моїсп- опосередковуваного шляху передачі сигналів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є інгібітором УУпі-опосередковуваного шляху передачі сигналів.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є інгібітором
ВМР-опосередковуваного шляху передачі сигналів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є молекулою, яка інгібує передачу сигналів за участі р- катеніну. 0295) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент містить біологічну молекулу, таку як антитіло. Наприклад, лікування може включати комбіноване введення КЗРОЗ-зв'язуючого агента (наприклад, антитіла) згідно з даним винаходом з іншими антитілами, спрямованими проти додаткових пухлинних антигенів, включаючи, без обмеження ними, антитіла, які зв'язуються з ЕСЕК, ЕгоВ2, НЕКЗ2 та/або МЕСБР. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є антитілом, яке зв'язується з другим К5РО, наприклад, К5РО1, К5РОЗ2 та/або К5РОЯ4. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є антитілом до К5РО2. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є антитілом до К5РО1. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є антитілом, специфічним по відношенню до маркера ракових стовбурових клітин. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є антитілом, яке зв'язується з компонентом / Моїсп- опосередковуваного шляху передачі сигналів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є антитілом, яке зв'язується з компонентом М/пі-опосередковуваного шляху передачі сигналів. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є антитілом, яке інгібує шлях передачі сигналів в ракових стовбурових клітинах.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є інгібітором
Моїсп-опосередковуваного шляху передачі сигналів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є інгібітором УМУпі-опосередковуваного шляху передачі сигналів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є інгібітором ВМР-опосередковуваного шляху передачі сигналів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є антитілом, яке інгібує передачу сигналів за участі
Д-катеніну. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є антитілом, яке є інгібітором ангіогенезу (наприклад, антитілом до МЕСЕ або рецептора МЕСРБ). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу додатковий терапевтичний агент є бевацизумабом (авастином), трастузумабом (герцептином), панітумумабом (вектибіксом) або цетуксимабом (ербітуксом). (0296) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи, описані в даній заявці, включають введення терапевтично ефективної кількості КЗРОЗ-зв'язуючого агента в комбінації з інгібіторами УУпі-опосередковуваного шляху передачі сигналів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу інгібітори МУМУпі-опосередковуваного шляху передачі сигналів є агентами, що зв'язуються з білками їі27Ієд (20), "ЕЄ2О0-зв'язуючими агентами". Необмежувальні приклади Е20О- зв'язуючих агентів наведені в патенті США Ме7982013, який повністю включений до даної заявки шляхом посилання. Е2О-зв'язуючі агенти можуть включати, без обмеження ними, антитіла до Е20.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення КЗРО-зв'язуючого агента в комбінації з антитілом до Е20. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення КЗ5РО-зв'язуючого агента в комбінації з антитілом до Е20, 18К5. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу інгібітори М/пі-опосередковуваного шляху передачі сигналів є агентами, що зв'язуються з білком МУпі, "М/пі-зв'язуючими агентами". Необмежувальні приклади УУпі- зв'язуючих агентів наведені в патентах США МоМео7723477 та 7947277; та міжнародних публікаціях патентних заявок 2011/088127 та 2011/088123, які повністю включені до даної заявки шляхом посилань. М/пі-зв'язуючі агенти можуть включати, без обмеження ними, антитіла до М/пі та розчинні рецептори Е20О-Ес. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення
ВАЗРОЗ-зв'язуючого агента в комбінації з розчинним рецептором Е20О-Ес. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення КеРОЗ-зв'язуючого агента в комбінації з розчинним рецептором Е208-Ес. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення КЗРОЗ-зв'язуючого агента в комбінації з антитілом до Е2О. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення антитіл до К5РОЗ, наприклад, антитіла 131К002, 131К003, варіанта 131К003, гуманізованої форми 131К003, п131КОоОбА, п131К0068, п131К005/131К007, п131К008, п131К010 або п131КО11, в комбінації з антитілом до Е20О.
Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення антитіл до К5РОЗ, наприклад, антитіла 131К002, 131К003, варіанта 131К003, гуманізованої форми 131К003, п131КООбА, п131К0068, п131К005/131К007, п131К008, п131К010 або п131КО11, в комбінації з антитілом до 20, 1815. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення антитіл до
КЗРОЗ, наприклад, антитіла 131К002, 131К003, варіанта 131К003, гуманізованої форми 131К003, пП1З31А0ОбА, п1318006В, п1318005/131К007, п131К008, п131К010 або п131К011, в комбінації з розчинним рецептором Е20О-Ес. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення антитіл до К5РОЗ, наприклад, антитіла 131К002, 131К003, варіанта 131К003, гуманізованої форми 131К003, п131КООбА, п131К0068, п131Кк005/131К007, п131К008, п131К010 або п131КО11, в комбінації з розчинним рецептором Е208-Ес. 0297) Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу способи, описані в даній заявці, включають введення терапевтично ефективної кількості К5РО-зв'язуючого агента в комбінації з більш ніж одним додатковим терапевтичним агентом. Таким чином, в деяких варіантах реалізації, спосіб включає введення К5РО-зв'язуючого агента в комбінації з хіміотерапевтичним агентом та інгібітором
МУпі-опосередковуваного шляху передачі сигналів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення К5РОЗ-зв'язуючого агента в комбінації з хіміотерапевтичним агентом та інгібітором М/пі-опосередковуваного шляху передачі сигналів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення К5РОЗ-зв'язуючого агента в комбінації з хіміотерапевтичним агентом та антитілом до Е2О, 18К5. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення К5РОЗ-зв'язуючого агента в комбінації з хіміотерапевтичним агентом та розчинним рецептором Е2О08-Ес. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення К5РОЗ-зв'язуючого агента в комбінації з гемцитабіном та інгібітором УУпі-опосередковуваного шляху передачі сигналів. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення антитіл до К5РОЗ, наприклад, антитіла 131К002, 131К003, варіанта 131К003, гуманізованої форми 131К003, п131КОоОбА, п1318006В, п1318005/131К007, п131К008, п131К010 або п131К011, в комбінації з гемцитабіном та антитілом до 20, 1815. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу спосіб включає введення антитіл до К5РОЗ, наприклад, антитіла 131К002, 131К003, варіанта 131КО03, гуманізованої форми 131К003, п131КО0бА, п131К0068, п131К005/131К007, п131К008, п131К010 або п131КО11, в комбінації з гемцитабіном та розчинним рецептором Е208-Е0.
І0298| Також спосіб лікування з використанням К5РОЗ-зв'язуючого агента, описаного в даній заявці, може включати комбіноване лікування з використанням інших біологічних молекул, таких як один чи декілька цитокінів (наприклад, лімфокінів, інтерлейкінів, факторів некрозу пухлини та/або факторів росту), або може застосовуватися разом з хирургічним видаленням пухлин, ракових клітин або будь-яким іншим видом лікування, який вважається необхідним на думку лікаря-куратора.
І0299| Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу лікування включає введення
ВАЗРОЗ-зв'язуючого агента (наприклад, антитіла) згідно з даним винаходом в комбінації з променевою терапією. Лікування з використанням КЗРОЗ-зв'язуючого агента може відбуватися до, одночасно з, або після проведення променевої терапії. Схема дозування такої променевої терапії може бути визначена досвідченим лікарем-практиком.
ІЇО30О0| Комбіноване введення може включати спільне введення, чи то у вигляді однієї фармацевтичної композиції, чи то з використанням окремих композицій, або послідовне введення в будь-якому порядку, але, як правило, протягом періоду часу, достатнього для того, щоб усі активні агенти виявили свою біологічну активність одночасно.
ІОЗО1Ї Слід розуміти, що комбінація КЕ5РОЗ-зв'язуючого агента та принаймні одного додаткового терапевтичного агента може бути введена в будь-якому порядку або одночасно. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу КЗ5РОЗ-зв'язуючий агент буде введений пацієнтам, які раніше отримували лікування другим терапевтичним агентом. Згідно з деякими іншими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент та другий терапевтичний агент будуть введені по суті одночасно або спільно. Наприклад, суб'єкт може одержати КЗРОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) під час проходження курсу лікування другим терапевтичним агентом (наприклад, хіміотерапії). Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент будуть вводити протягом 1 року лікування другим терапевтичним агентом. В деяких альтернативних варіантах реалізації КЗЕЄРОЗ-зв'язуючий агент будуть вводити протягом 10, 8, 6, 4 або 2 місяців будь- якого виду лікування другим терапевтичним агентом. В деяких інших варіантах реалізації К5РОЗ- зв'язуючий агент будуть вводити протягом 4, 3, 2 або 1 тижня будь-якого виду лікування другим терапевтичним агентом. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент будуть вводити протягом 5, 4, 3, 2 або 1 дня будь-якого виду лікування другим терапевтичним агентом. Слід також мати на увазі, що два (чи більше) агентів або видів лікування можуть бути введені суб'єкту протягом декількох годин або хвилин (тобто, по суті одночасно).
ІО302| Для лікування захворювання відповідне дозування К5РОЗ-зв'язуючого агента (наприклад, антитіла) згідно з даним винаходом визначається в залежності від типу захворювання, що потребує лікування, ступені тяжкості та перебігу захворювання, чутливості захворювання, терапевтичної або профілактичної мети введення К5РОЗ-зв'язуючого агента або антитіла, попередньої терапії, історії хвороби пацієнта та інших факторів, на розсуд лікаря-куратора. К5РОЗ-зв'язуючий агент або антитіло можна вводить однократно або у вигляді серії введень тривалістю від декількох дней до декількох місяців, або доти, поки не буде досягнуте зцілення або полегшення хворобливого стану (наприклад, зменшення розміру пухлини). Оптимальні схеми дозування можуть бути розраховані на основі вимірів накопичення лікарського засобу в організмі пацієнта та будуть змінюватися в залежності від відносної дієвості окремого антитіла або агента. Лікар-куратор може легко визначити оптимальні дозування, способи дозування та частоту повторного введення дози. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу доза складає від 0,01 мкг до 100 мг/кг маси тіла, від 0,1 мкг до 100 мг/кг маси тіла, від 1 мкг до 100 мг/кг маси тіла, від 1 мг до 100 мг/кг маси тіла, від 1 мг до 80 мг/кг маси тіла, від 10 мг до 100 мг/кг маси тіла, від 10 мг до 75 мг/кг маси тіла, або від 10 мг до 50 мг/кг маси тіла. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу дозування антитіла або іншого КО5РОЗ-зв'язуючого агента складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 20 мг/кг маси тіла. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу доза може бути введена однократно або багатократно щоденно, щотижнево, щомісячно або щорічно. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу антитіло або інший
В5РОЗ-зв'язуючий агент вводять один разів на тиждень, один раз на два тижня або один раз на три тижня.
ІОЗОЗ| Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло) може бути введений в більш високій початковій "навантажувальній" дозі, з подальшим введенням однієї або декількох більш низьких доз. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу частота введення також може змінюватися. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу схема дозування може включати введення початкової дози, з подальшим введеннем додаткових доз (або "підтримувальних" доз) один раз на тиждень, один раз на два тижня, один раз на три тижня або один раз на місяць. Наприклад, схема дозування може включати введення початкової навантажувальної дози, з подальшим введеннем щотижневої підтримувальної дози, наприклад, половини початкової дози. В іншому варіанті, схема дозування може включати введення початкової навантажувальної дози, з подальшим введенням підтримувальних доз, які наприклад складають половину початкової дози, кожні дві тижня. В іншому варіанті, схема дозування може включати введення трьох початкових доз протягом З тижнів, з подальшим введенням підтримувальних доз, наприклад, таку саме кількість, кожні дві тижня.
І0304| Как відомо фахівцям в даній галузі техніки, введення будь-якого терапевтичного агента може привести до виникнення небажаних ефектів та/або токсичності. В деяких випадках небажані ефекти та/або токсичність є настільки важкими, що не дозволяють вводити конкретний агент в терапевтично ефективній дозі. В деяких випадках лікарська терапія має бути припинена, і може бути зроблена спроба використання інших агентів. Тим не менш, багато агентів одного й того самого терапевтичного класу часто викликають схожі небажані ефекти та/або токсичність, це означає, що пацієнт повинен чи то припинити терапію, чи то, якщо це припустимо, буде страждати від неприємних небажаних ефектів, пов'язаних з терапевтичним агентом.
ІЇО30О5| Таким чином, в даному винаході запропоновані способи лікування раку у суб'єкта, що включають використання переривчастої стратегії дозування для введення одного чи декількох агентів, яка може зменшити небажані ефекти та/або токсичність, пов'язані з введенням КЗРОЗ-зв'язуючого агента, хіміотерапевтичного агента і т.д. В деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб лікування раку у людини-суб'єкта включає введення суб'єкту терапевтично ефективної дози К5РОЗ- зв'язуючого агента в комбінації з терапевтично ефективною дозою хіміотерапевтичного агента, при цьому один або обидва зазначених агента вводять відповідно до переривчастої стратегії дозування. В деяких варіантах реалізації стратегія переривчастого дозування включає введення суб'єкту початкової дози КЗРОЗ-зв'язуючого агента та введення подальших доз КЗРОЗ-зв'язуючого агента приблизно один раз кожні 2 тижня. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу стратегія переривчастого дозування включає введення суб'єкту початкової дози К5РОЗ-зв'язуючого агента та введення подальших доз КЗРОЗ-зв'язуючого агента приблизно один раз кожні З тижня. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу стратегія переривчастого дозування включає введення суб'єкту початкової дози КЕ5РОЗ-зв'язуючого агента та введення подальших доз КЗРОЗ- зв'язуючого агента приблизно один раз кожні 4 тижня. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу К5РОЗ-зв'язуючий агент вводять, використовуючи переривчасту стратегію дозування, тоді як хіміотерапевтичний агент вводять щотижнево.
М Набори, що містять ЕЗРО-зв'язуючі агенти
ІО306) В даному винаході запропоновані набори, які містять К5РОЗ-зв'язуючі агенти (наприклад, антитіла), описані в даній заявці, та які можна застосовувати для здійснення способів, описаних в даній заявці. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу набір містить принаймні одне очищене антитіло, спрямоване проти принаймні одного білка К5РО людини, яке міститься в одному чи декількох контейнерах. Згідно з деякими варіантами реалізації даного винаходу набори містять усі компоненти, необхідні та/або достатні, щоб здійснити детектуванння, включаючи усі контролі, вказівки для проведення досліджень, а також будь-яке необхідне програмне забезпечення для аналізу та представлення результатів. Фахівець в даній галузі техніки легко зрозуміє, що розкриті К5РОЗ- зв'язуючі агенти згідно з даним винаходом можуть бути легко включені в один з встановлених форматів наборів, які добре відомі в даній галузі техніки.
ІО307| В даному винаході також запропоновані набори, що містять К5РОЗ-зв'язуючий агент (наприклад, антитіло до К5РОЗ), а також принаймні один додатковий терапевтичний агент. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу другий (чи більше) терапевтичний агент є хіміотерапевтичним агентом. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу другий (чи більше) терапевтичний агент є інгібітором УУпі-опосередковуваного шляху передачі сигналів. Згідно з певними варіантами реалізації даного винаходу другий (чи більше) терапевтичний агент є інгібітором ангіогенезу.
ІО308) Варіанти реалізації даного винаходу можуть бути додатково визначені з посиланням на наведені далі необмежувальні приклади, в яких детально описане одержання певних антитіл згідно з даним винаходом та способи застосування антитіл згідно з даним винаходом. Для фахівців в даній галузі техніки буде очевидно, що багато модифікацій, як матеріалів, так і способів, можуть бути здійснені при практичній реалізації винаходу, не виходячи за межі обсягу даного винаходу.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Експресія К5РО та І ОК в пухлинах людини
І0309| мРНК із зразків нормальних тканин, доброякісних пухлин та злоякісних пухлин великого числа пацієнтів-людей досліджували за допомогою мікрочипів (Сепеїодіс ВіоЕхрге55 Ваїазийе). Ці дані виявили підвищені рівні експресії КОРОЇ в злоякісній тканині, по відношенню до рівнів в нормальній тканині, в декількох типах пухлин, включаючи пухлини нирок, ендометрія та яєчників. Було відзначено, що К5РО1 часто гіперекспресується при раку яєчників (Фіг. ТА). Ці дані також свідчили про підвищені рівні експресії К5РОЗ в злоякісній тканині, по відношенню до рівнів в нормальній тканині, в декількох типах пухлин, включаючи пухлини яєчників, підшлункової залози та легень (Фіг. 1С). Крім цього була виявлена гіперекспресія Ї3К5 та ЇОКб в злоякісних пухлинах молочної залози, пухлинах товстої кишки, пухлинах легень та пухлинах яєчників, по відношенню до рівнів в нормальній тканині, в той час як ОК4 гіперекспресувався в пухлинах легень. Очевидно, гіперекспресія ЇЗК5 та ГОКб була обмежена пухлинами молочної залози з потрійним негативним фенотипом (ЕК"е9РА"9НЕН2"е9). у порівнянні з іншими підтипами пухлин молочної залози.
ІО310) РНК виділяли з серії пухлин людини, вирощених в мишачих ксенотрансплантатах. Зразки
РНК одержували та обробляли з використанням встановлених протоколів Айутеїгіх для одержання міченої КРНК. Оброблену РНК гібридизували з мікрочипами Айутеїгіх НО-О133 рів 2.0 (Апутейх,
Санта-Клара, Каліфорнія, США), як вказано в технічних посібниках виробника. Після гібридизації мікрочипи промивали, сканували та досліджували. Коригування неспецифічного сигналу та нормалізацію інтенсивності сигналу для сканованих мікрочипів проводили з використанням алгоритму
ССАМА (Віосопаисіог, млмли.ріосопдисіог.ого).
ІО311| Проводили оцінку конкретних К5РО людини та І ОК людини - В5РОЇТ (241450 а), В5РО2г (1554012 а), К5РОЗ (228186 5 а), К5РО4 (237423 а), | 0ОК4 (218326 5 а), | ОК5 (210393 а) та
ГОоКб (227819 аю. Дослідження з використанням мікрочипів показали, що, в той час як ОКА та ГОКб6 широко експресувалися майже в усіх пухлинах, в багатьох пухлинах була виявлена значна гіперекспресія тільки конкретних членів сімейства К5РО та І ОК5 (Таблиця 2), хоча рівні експресії не порівнювали з рівнями експресії в нормальній тканині. Як правило, тільки один член сімейства К5РО експресується на високому рівні в певній пухлині, це свідчить про те, що в сімействі КБ5РО може бути присутньою функціональна надмірність.
Таблиця 2 взя | 479 | 493 | зо0331 | 441 | | Її взУ | 20,59 | 58888 | 2260 | 440 во | 460 | 492 | 1089 | 6479 сбгу | 666 | 98049 | 475 | 440 | 508384 | 430 | 2082 сома? | 455 | 486 | 12578 | 492
Приклад 2
Зв'язування білків Е5РО з І ОК5
І0О312)| Поверхневий клітинний білок ЇЗЕ5 одержували шляхом лігування послідовності з 22 по 564 амінокислотний залишок людського І К5 з М-кінцевою міткою РІ Ас, трансмембранним доменом СО4 та С-кінцевим маркерним білююм СЕР з використанням стандартних методик рекомбінантних ДНК (РГАС-І 285-СО4ТМ-ОЕР). Конструкції ЕЗРО-Ес одержували з використанням стандартних методик рекомбінантних ДНК. Зокрема, повнорозмірні К5РО1, К5РО2, К5РОЗ та К5РОЯ4 людини лігували в межах рамки зчитування з областю Ес людини, та рекомбінантні біли КЗРО-Ес експресували в клітинах комах з використанням бакуловірусу. Гібридні білюи очищали від середовища культивування клітин комах хроматографічним методом з використанням сорбенту на основі білка А.
ІО313| Клітини НЕК-293 трансфекували конструкцією РІГ АС-І 485-С004ТМ-СЕР. Через 48 годин трансфековані клітини суспендували в льююдяному фосфатно-сольовому буфері (ФСБ), що містить 2 95
ФБС та гепарин, та інкубировали на льоді в присутності 10 мкг/мл гібридних білків КЕ2РО1-Ес, В5РО2-
Ес, ВБРОЗ-Ес, ВБРОЗ4-Ес або Е20О8-Ес протягом 15 хвилин. Другу інкубацію з 100 мкл фікоеритрин- кон'югованого вторинного антитіла до Ес людини проводили для детектування клітин, зв'язаних з гіоридними білками, що містять область Ес. Клітини інкубували з антитілами до РІГ АС (5ідта-Апанси,
Сент-Луїс, Міссурі, США) як позитивним контролем та з антитілом до фікоеритрину як негативним контролем. Клітини досліджували на приладі ЕАСзЗСаїїриг (ВО Віозсіепсе5, Сан-Хосе, Каліфорнія,
США), та дані обробляли з використанням програмного забезпечення Біомлдо. 0314) Як показано на фігурі 2, усі біли К5РО1, К5РО2, К5РОЗ та К5РОЯ зв'язувалися з І ОК, експресованим на поверхні клітин НЕК-293, в той час як негативний контроль Е20О8 не зв'язувався з
Ганвь.
ІО315) Величини афінності зв'язування білків К5РО та І ОК5 досліджували методом поверхневого плазмонного резонансу. Розчинну конструкцію ГОК5-Ес одержували з використанням стандартних методик рекомбінантних ДНК. Зокрема, послідовність з 1 по 564 амінокислотний залишок людського
ГОК5 лігували в межах рамки зчитування з людською областю Ес, та експресували рекомбінантний гіоридний білок ЇЗЕ5-Ес в клітинах комах з використанням бакуловірусу. Гібридний білок Ес-Ї 485 очищали від середовища культивування клітин комах хроматографічним методом з використанням сорбенту на основі білка А. Відщеплення сигнальної послідовності ЇЗК5 приводить до одержання зрілого гібридного білка ЇЗК5-Ес, що містить амінокислотні залишки 22-564 | ОК5. Рекомбінантні гібридні білюи КЗРО1-Бс, В5РО2-Ес, А5РОЗ-Рс та К5РО4-Ес іммобілізували на чипах СМ5 з використанням стандартної реакції зв'язування амінів (МНО/ЕЮОС). Двократні розведення розчинного
ГавВ5Б-Ес вприскували над поверхнею чипа (від 100 нМ до 0,78 нМ). Кінетичні дані збирали протягом певного періоду часу за допомогою системи Віасоге2000 від Віасоге І їе Зсіепсе5 (СЕ Неайсаге), та дані апроксимували з використанням одночасного загального емпіричного рівняння для одержання константи афінності (значення Ко) для кожного білка Е5РО (Таблиця 3).
Таблиця З нн кет СТ
ІО316) Усі людські білюии Е5РО1, К5РО2, К5РОЗ та К5РОЯ зв'язувалися з І ОК, ці результати показують, що білки КО5РО можуть виступати як ліганди для білків І ОК.
Приклад З
Виявлення антитіл до К5РОЗ
ІО317| Бібліотеку антитіл, які експресуються в клітинах ссавців, піддавали скринінгу, і були виявлені два антитіла до К5РОЗ, 131К002 та 131К003. Результати секвенування послідовностей в подальшому показали, що антитіла 131К002 та 131К003 мають одинакові послідовності легких ланцюгів, але різні послідовності важких ланцюгів.
ІО318) Величину Ко антитіл 131К002 та 131К003 визначали з використанням системи Віасоге 2000 від Віасоге І Мебсіепсе5 (СЕ Неаййсаге). Рекомбінантний людський білок КЕ5РОЗ біотинілювали та захоплювали на покритих стрептавідином чипах (СЕ НеайПсаге) при щільності покриття 400-700 од. відповіді. Антитіла серійно двократно розводили від 100 нМ до 0,78 нМ в НВ5Б-Р (0,01 М НЕРЕ5, рн-7,4, 0,15 М Масі, 0,005 95 об./о0б. 5Б!ипасіапі Р20) та впорскували над поверхнею чипа. Кінетичні дані збирали протягом певного періоду часу та апроксимували з використанням одночасного загального емпіричного рівняння для одержання константи афінності (значення Ко) для кожного антитіла.
ІО319| Величина константи афінності (Ко) антитіла 131К002 по відношенню до людського К5РОЗ склала 8,2 нМ, і величина Ко антитіла 131К003 по відношенню до людського К5РОЗ склала 7,3 нМ.
Приклад 4
Дослідження в умовах іп міїго інгібування активності рД-катеніну під дією антитіл до К5РОЗ
ІО320| Клітини НЕК-293 трансфекували вектором, що несе ген-репортер люциферази бхТСЕ (ТОРПазй, МіШіроге, Біллерика, Масачусетс, США). Через 24-48 годин трансфековані клітини НЕК-293 інкубували з комбінацією М/МТЗа (5 нг/мл) та К5РОЗ людини (10 нг/мл, КО Віозуєїетв5, Міннеаполіс,
Міннесота, США) в присутності антитіл до К5РОЗ, антитіла 131К002 та 131К003. Антитіла 131К002 та 131К003 додавали до клітин в 4-кратних серійних розведеннях від 20 мкг/мл до 0,02 мкг/мл. Як контроль клітини інкубували з комбінацією М/МТЗа та К5РОЗ, тільки М/МТЗа, тільки К5РОЗ або без домішок. Клітини інкубували протягом 16 годин, та вимірювали активність люциферази з використанням системи для кількісної оцінки активності люциферази 5іеайду-Сіо? відповідно до інструкцій виробника (Рготеда, Медісон, Вісконсин, США).
ІО321| Як показано на Фігурі 3, кожне з антитіл до К5РОЗ, антитіло 131К002 та 131КО003, зменшувало К5РОЗ-індуковану передачу сигналів за участі рД-катеніну в залежності від дози. Ці результати показали, що антитіла 1312002 та 131К003 є специфічними інгібіторами Е5РОЗ і здатні зменшувати та/або блокувати К5РОЗ-індуковану передачу сигналів за участі р-катеніну.
Приклад 5
Визрівання афінності та гуманізація антитіл КЕРОЗ
І0322| Антитіло до К5РОЗ, 131К003, піддавали процесу визрівання афінності, і були виявлені декілька варіантів. Один варіант 131К003 мав змінену СОКІ важкого ланцюга (ЗЕО ІЮО МО: 34) у порівнянні з вихідним антитілом 131К003. Другий варіант мав змінену СОКЗ важкого ланцюга (ЗЕО ІЮ
МО: 35) у порівнянні з вихідним антитілом 131К003. Був одержаний додатковий варіант, який містив обидві змінені області СОКІ1 та СОКЗ важкого ланцюга у порівнянні з вихідним антитілом 131003.
ІО323| Клітини НЕК-293 трансфекували вектором, що несе ген-репортер люциферази бхТСЕ (ТОРПазй, МіШіроге, Біллерика, Масачусетс, США). Через 24-48 годин трансфековані клітини НЕК-293 інкубували з комбінацією УУМТЗа та людського К5РОЗ в присутності антитіл до К5РОЗ, антитіла 131К003, антитіла 131К003, що містить варіант СОК/І, та антитіла 131К003, що містить варіант СОКЗ.
Антитіло 131К003, антитіло 131К003, яке містить варіант СОКІ, та антитіло 131К003, яке містить варіант СОКЗ, додавали до клітин в 5-кратних серійних розведеннях від 20 мкг/мл до 0,006 мкг/мл. Як контроль клітини інкубували з комбінацією УММТЗа та К5РОЗ, тільки М/МТЗа, тільки К5РОЗ, контрольним антитілом, або без домішок. Клітини інкубували протягом 16 годин, та активність люциферази вимірювали з використанням системи для кількісної оцінки активності люциферази
Зіваду-СІоФ відповідно до інструкцій виробника (Рготеда, Медісон, Вісконсин, США).
ІО324) Як показано на фігурі 4, кожне з антитіл до К5РОЗ, антитіло 131КО003, яке містить варіант
СОТ, та антитіло 131К003, яке містить варіант СОКЗ, зменшувало КЗРОЗ-індуковану передачу сигналів за участі ВД-катеніну в залежності від дози та в більш низьких концентраціях, ніж вихідне антитіло 1312003. Ці результати показали, що варіанти 131К003 зберігають характеристики вихідного антитіла 131К003, тобто вони були специфічними інгібіторами К5РОЗ та були здатні зменшувати та/або блокувати К5РОЗ-індуковану передачу сигналів за участі Д-катеніну. Ці результати також показали, що активність варіантів 131К003 перевищує активність вихідного антитіла 131К003. 0325) Гуманізовані форми варіантів 131К003 одержували з використанням стандартних методик.
Гуманізовані антитіла П131К005, п131К007, п131К008, п131КО10, п131К011 містять змінену область
СОКЗ важкого ланцюга у порівнянні з вихідним антитілом 131К003. Гуманізоване антитіло 1310068 містить змінену область СОКЗ важкого ланцюга у порівнянні з вихідним антитілом 131К003. Антитіла п131кК005/131К007, п131К010 та п131КО11 містять декілька амінокислотних замін в каркасній ділянці
З у порівнянні з антитілом 131К006В. Антитіла п131К005/131К007, п131К006 та п131К011 є антитілами Ідс2. Антитіла п131К008 та п131К010 є антитілами Ідс1. Антитіла п131К005/131К007, п131К010 та п131К011 містять одинакову варіабельну ділянку важкого ланцюга. Антитіла 1318010 та п131К011 містять одинакову варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка відмінна від варіабельної ділянки легкого ланцюга п131К005/131К007. 0326) Плазміда, що кодує важкий ланцюг антитіла 131К010, була депонована в Американській колекції типових культур (АТСС), Університетський бульвар 10801, Манассас, Вірджинія, США, згідно з умовами Будапештського договору від 18 червня 2013 р., і їй був привласнений реєстраційний номер депозиту АТСС РТА- . Плазміда, що кодує легкий ланцюг антитіла 131К010, була депонована в
АТСС, Університетський бульвар 10801, Манассас, Вірджинія, США, згідно з умовами Будапештського договору від 18 червня 2013 г, та їй був привласнений реєстраційний номер депозиту АТСС РТА .
Приклад 6
Інгібування росту пухлини яєчників в умовах іп мімо під дією антитіл до К5РО
І0327| Дисоційовані клітини пухлини яєчників ОМР-ОМЗ38 (1х105 клітин) вводили 6-8-тижневим мишам лінії МОБ/5СІЮ. Пухлини вирощували протягом 39 днів до досягнення середнього об'єму 150 мм. Мишей рандомізували (п-8 в кожній групі) та лікували комбінацією антитіла до Е5РОЇ, 89М5, та антитіла до К5РОЗ, 131К003, комбінацією антитіла до КО5РОЇ, 89М5, антитіла до КЕ5РОЗ, 131К003, та таксолу, таксолом у вигляді окремого агента, або контрольним антитілом. Антитіла вводили в дозі 20 мг/кг один раз на тиждень, і таксол вводили в дозі 15 мг/мл один раз на тиждень. Введення антитіл та таксолу виконували за допомогою ін'єкції во внутрішньоочеревну порожнину. Ріст пухлини контролювали, і об'єми пухлини вимірювали з використанням електронних циркулів в зазначені моменти часу. Дані виражені як середнє значення х станд. похибка середнього.
ІО328) Як показано на Фігурі 5, комбінація антитіла до К5РО1Ї та антитіла до К5РОЗ інгібувала ріст пухлини яєчників ОМР-ОМЗ38. Неочікуваним фактом виявилося те, що комбінація антитіла до К5РОЇ1, 89М5, антитіла до К5РОЗ, 131К002, та таксолу інгібувала ріст пухлини в значно більшому ступені, ніж таксол окремо або комбінація антитіл окремо.
І0329| Дисоційовані клітини пухлини яєчників ОМР-ОМЗ38 (1х105 клітин) вводили 6б-8-тижневим мишам лінії МОБ/5СІЮ. Пухлини вирощували протягом 35 днів до досягнення середнього об'єму 140 мм3. Мишей рандомізували (п-10 в кожній групі) та лікували антитілом до КЕ5РОЗ, 131К002, антитілом до К5РО1, 89М5, таксолом, комбінацією 89М5 та таксолу, комбінацією 131К002 та таксолу, комбінацією 89М5 та 131К002, комбінацією 89М5, 131К002 та таксолу, або контрольним антитілом.
Антитіла вводили в дозі 20 мг/кг один раз на тиждень, і таксол вводили в дозі 15 мг/мл один раз на тиждень до 46-го дня, а потім вводили в дозі 7,5 мг/кг. Введення антитіл та таксолу виконували за допомогою ін'єкції у внутрішньоочеревну порожнину. Ріст пухлини контролювали, і об'єм пухлини вимірювали з використанням електронних циркулів в зазначені моменти часу. Дані виражені як середнє значення х станд. похибка середнього.
ІЇО330| Як показано на Фігурі б, комбінація антитіла до К5РО1, 89М5, та антитіла до К5РОЗ, 131Кк002, інгібувала ріст пухлини яєчників ОМР-ОУЗ8 у порівнянні з контрольним антитілом. Комбінації антитіла до КОРОЇ1, 89М5, та таксолу або антитіла до К5РОЗ, 131К002, та таксолу не чинили жодної дії у порівнянні з таксолом окремо. Тим не менш, неочікуваним фактом виявилося те, що комбінація антитіла до КЗРО1, 89М5, антитіла до К5БРОЗ, 131К002, та таксолу мала активність, яка перевищувала активність таксолу окремо.
Приклад 7
Інгібування росту пухлини легень в умовах іп мімо під дією антитіл до К5РОЗ
ІО331| Було виявлено, що в недрібноклітинних пухлинах легень ОМР-І 045 клітини СО20О1-- є більш онкогенними, ніж клітини СО201-. Також в популяції клітин СО201- був виявлений високий рівень експресії Е5РОЗ. Дисоційовані та сортовані клітини пухлини легень ОМР-І 045 Сбр44-00201- (5х104 клітин) вводили 6-8-тижневим мишам лінії МО0Б/5СІЮ. Пухлини вирощували протягом 38 днів до досягнення середнього об'єму 140 мм3. Мишей рандомізували (п-10 в кожній групі) та лікували антитілом до К5РОЗ, 131К002, або контрольним антитілом. Антитіла вводили в дозі 25 мг/кг один раз на тиждень, і введення антитіл виконували за допомогою ін'єкції во внутрішньоочеревну порожнину.
Ріст пухлини контролювали, та об'єм пухлини вимірювали з використанням електронних циркулів в зазначені моменти часу. Дані виражені як середнє значення х станд. похибка середнього. 0332) В дослідженні з використанням другої пухлини легень дисоційовані клітини пухлини легень
ОМР-ЦО25 (5х107 клітин) вводили 6-8-тижневим мишам лінії МОБ/5СІО. Пухлини вирощували протягом 48 днів до досягнення середнього об'єму 110 мм3. Мишей рандомізували (п-9 в кожній групі) та лікували антитілом до К5РОЗ, 131К002, або контрольним антитілом. Антитіла вводили в дозі 25 мг/кг один раз на тиждень, і введення антитіл виконували за допомогою ін'єкції во внутрішньоочеревну порожнину. Ріст пухлини контролювали, і об'єм пухлини вимірювали з використанням електронних циркулів в зазначені моменти часу. Дані виражені як середнє значення хз станд. похибка середнього. 0333) Як показано на Фігурі 7А та 7В, антитіло до К5РО, 131К002, інгібувало ріст обох типів пухлин легень ОМР-І Ш45 та ОМР-І Ш25 у порівнянні з контрольним антитілом.
Приклад 8
Інгібування активності р-катеніну під дією антитіл до КБЄРОЗ
І0334| Клітини НЕК-293 трансфекували вектором, що несе ген-репортер люциферази бхТСЕ (ТОРПазй, МіШіроге, Біллерика, Масачусетс, США). Через 24-48 годин трансфековані клітини НЕК-293 інкубували з комбінацією М/МТЗа-кондиціонованого середовища (5 нг/мл) та людського К5РОЗ (10 нг/мл, КО Віозувзіетв5) в присутності антитіл до К5РОЗ, 131К002, 1310068 або 131К007. Антитіла 1314002, 131К006 або 131К007 додавали до клітин в 5-кратних серійних розведеннях від 20 мкг/мл до 0,0064 мкг/мл. В контрольних експериментах клітини інкубували тільки з М/МТЗа-кондиціонованим середовищем, комбінацією УМ/МТЗа-кондиціонованого середовища та людського К5РОЗ або без домішок. Клітини інкубували протягом 16 годин, та активність люциферази вимірювали з використанням системи для кількісної оцінки активності люциферази 5іеаду-Сіо? відповідно до інструкцій виробника (Рготеда, Медісон, Вісконсин, США).
ІО335) Як показано на фігурі 8, усі три антитіла до К5РОЗ зменшували УУМТЗа/кзРОЗ-індуковану передачу сигналів за участі В-катеніну в залежності від дози. Гуманізовані антитіла 131К0068В та 13144007, очевидно, мали більш виражену здатність до інгібовання активності В-катеніну, ніж антитіло 131к002. Ці результати продемонстрували, що гуманізовані антитіла 13120068 та 1312007 є більш сильними інгібіторами К5РОЗ, ніж 131К002, і здатні зменшувати та/або блокувати УУМТЗа/к5РОЗ- індуковану передачу сигналів за участі р-катеніну.
Приклад 9
Інгібування зв'язування К5РОЗ з | СК5 0336) Клітини НЕК-293Т трансфекували вектором експресії КДНК, що кодує позаклітинний домен людського ГОК5 (РІГ АС-ІаВ5-СраТМ-СЕР). Трансфековані клітини інкубували з рекомбінантним гібридним білком К5РОЗ-біотин в присутності антитіл до К5РОЗ, антитіла 1310068 або 131К007. Як контроль клітини інкубували без антитіл. Клітини промивали в ФСБ, і зв'язування КЗРОЗ з трансфекованими клітинами, що експресують ЇОК5, визначали шляхом додавання фікоеритрин- кон'югованого стрептавідину з подальшим дослідженням методом протокової цитофлуорометрії.
ІО337| Як показано на Фігурі 9, антитіла до К5РОЗ, 131К006В та 131К007, високоефективно блокували зв'язування К5РОЗ з | М5-експресуючими клітинами.
Приклад 10
Визначення афінності зв'язування антитіл до КЕЄРОЗ
ІО338)| Величини Ко антитіл до К5РОЗ, 131К002, 131К003, 131К003, що містить варіант СОКЗ, п131К007, п131К008 та п131К011, визначали з використанням системи Віасоге 2000 від Віасоге тезсіепсе5 (СЕ Неайвсаге). Використовуваний метод відрізнявся від методу, описаного в прикладі 3.
Антитіла кози проти людського дб кон'югували 3 чипом для ЗРК, покритим карбоксиметилцелюлозою-декстраном (СМ5), з використанням стандартних реакцій зв'язування амінів (МНЗ/ЕОС) та блокували етаноламіном. Антитіла (очищене антитіло або культуральний супернатант) розводили до концентрації 10 мкг/мл в НВ5-Р-ВБА (0,01 М НЕРЕ5, рнН-7,4, 0,15 М Масі, 0,005 95 об./06. полісорбату 20, 100 мкг/мл БСА) та захоплювали на чипі за допомогою антитіла до людського
ІЧ9О. Людський Е5РОЗ (КО Зуєіетв) серійно 2-кратно розводили від 300 нМ до 37,5 НМ в НВ5-Р-В5А та послідовно впорскували над захопленими антитілами до К5РОЗ. Швидкості асоціації та дисоціації
КЗРОЗ вимірювали для кожної концентрації. Після кожного впорскування антигену впорскували 5 мкл 100 мМ НЗРОЯ4 для видалення комплексу антиген-антитіло, потім виконували наступне впорскування.
Кінетичні дані збирали протягом певного періоду часу та апроксимували за допомогою одночасного загального емпіричного рівняння для одержання константи афінності (значення Ко) для кожного антитіла (Таблиця 4).
Таблиця 4
ІО339| В додаткових експериментах було показано, що антитіло Н131К008 має Ко по відношенню до людського КЕ5РОЗ нижче 448 пМ, не має детектованого зв'язування з людським К5РО1 або
К5РОЗ2, та слабо зв'язується з людським КЕЗРО4. Було показано, що антитіло п131К008 має Ко по відношенню до мишачого К5РОЗ, рівну 248 пМ, не має детектованого зв'язування з мишачим К5РО1 або К5РО2 та слабо зв'язується з мишачим К5РОЯ4.
Приклад 11
Інгібування росту пухлини легень в умовах іп мімо під дією антитіл до К5РОЗ 0340) Клітинна лінія недрібноклітинного раку легень (НМРЛ) МСІ-Н2030 була вибрана для дослідження на основі високого рівня експресії КРБОЗ, згідно з даними, одержаними за допомогою мікрочипів. Клітини МСІ-Н2030 (1 х105) вводили мишам лінії МОО-5СІО. Пухлини вирощували протягом приблизно 60 днів до досягнення середнього об'єму 100 мм3. Мишей з пухлинами рандомізували в 4 групи (п-7-9 в кожній групі). Мишей з пухлинами лікували антитілом до К5БРОЗ, 131К002, карбоплатином, комбінацією антитіла до К5РОЗ, 1312002, та карбоплатину, або контрольним антитілом. Антитіла вводили в дозі 25 мг/кг один раз на тиждень. Карбоплатин вводили в дозі 50 мг/кг один раз на тиждень. Ріст пухлини контролювали, та об'єми пухлин вимірювали з використанням електронних циркулів в зазначені дні після початку лікування.
ІЇО341| Як показано на Фігурі 10, лікування за допомогою антитіла до К5РОЗ в комбінації з карбоплатином інгібувало ріст пухлини МСІ-Н2030 більш ефективно, ніж карбоплатин окремо або антитіло окремо. (0342| ОМР-І 0102 є ксенотрансплантатом недрібноклітинного раку легень (НМРЛ), одержаним від пацієнта, який був відібраний для дослідження на основі високого рівня експресії КРЗОЗ, згідно з даними, одержаними за допомогою мікрочипів. Клітини пухлини легень ОМР-І Ш102 (1 х105) вводили мишам лінії МО0-5СІЮ. Пухлини вирощували протягом 22 днів до досягнення середнього об'єму 90 мм3. Мишей з пухлинами рандомізували в 4 групи (п-10 в кожній групі). Мишей з пухлинами лікували антитілом до КЗРОЗ, 131К002, карбоплатином, комбінацією антитіла до К5РОЗ, 131К002, та карбоплатину, або контрольним антитілом. Антитіла вводили в дозі 25 мг/кг один раз на тиждень.
Карбоплатин вводили в дозі 50 мг/кг один раз на тиждень. Ріст пухлини контролювали, та об'єми пухлин вимірювали з використанням електронних циркулів в зазначені дні після початку лікування. 0343) Як показано на фігурі 11А, лікування за допомогою антитіла до КОРОЗ інгібувало ріст пухлини легень ОМР-ГО102 при введенні у вигляді окремого агента, однак чинило значно більш виражену дію при введенні в комбінації з карбоплатином.
І0344| РНК одержували з пухлин кожної з чотирьох експериментальних груп після завершення лікування. Експресію генів досліджували за допомогою мікрочипів. Дослідження представленості генів показали, що лікування за допомогою антитіла до К5РОЗ (у вигляді монотерапії або в комбінації з карбоплатином) інгібувало експресію різних наборів генів, характерних для нормальних стовбурових клітин або ракових стовбурових клітин, як показано на Фігурі 11В. Лікування карбоплатином окремо не мало такого впливу на експресію генів.
Приклад 12
Інгібування росту пухлини підшлункової залози в умовах іп мімо під дією антитіл до КЕ5РОЗ
І0345| ОМР-РМЗ35 є ксенотрансплантатом протокової аденокарциноми підшлункової залози (РОАС), одержаним від пацієнта, який був відібраний для дослідження на основі високого рівня експресії КРБЗОЗ, згідно з даними, одержаними за допомогою мікрочипів. Пухлинні клітини ОМР-РМЗ5 (1х105у вводили мишам лінії МО0Б-5СІЮ. Пухлини вирощували протягом 30 днів до досягнення середнього об'єму 90 мм3. Мишей з пухлинами рандомізували в 4 групи (п-10 в кожній групі). Мишей з пухлинами лікували антитілом до К5РОЗ, 131К002, гемцитабіном в комбінації з наб-паклітакселом (абраксаном), комбінацією антитіла до К5РОЗ, гемцитабіну та наб-паклітакселу (абраксану). Антитіла вводили в дозі 25 мг/кг один раз на тиждень. Гемцитабін вводили в дозі 20 мг/кг один раз на тиждень, та наб-паклітаксел (абраксан) вводили в дозі ЗО мг/кг один раз на тиждень. Ріст пухлини контролювали, та об'єми пухлин вимірювали з використанням електронних циркулів в зазначені дні після початку лікування.
ІО346| На Фігурі 12А показані результати усіх чотирьох груп лікування, та на Фігурі 128 в збільшеному масштабі показані результати тільки для комбінованого лікування. На Фігурах 12А та 128 показано, що антитіло до К5РОЗ в комбінації з гемцитабіном та наб-паклітакселом (абраксаном) більш ефективно інгібувало ріст пухлини підшлункової залози ОМР-РМЗ5, ніж гемцитабін та наб- паклітаксел (абраксан) окремо.
Приклад 13
Інгібування активності р-катеніну під дією антитіл до КБЄРОЗ
І0347| Клітини НЕК-293 трансфекували вектором, що несе ген-репортер люциферази бхТСЕ (ТОРПазй, МіШіроге, Біллерика, Масачусетс, США). Через 24-48 годин трансфековані клітини НЕК-293 інкубували з комбінацією УУМТЗа-кондиціонованого середовища (5 нг/мл) та людського К5РОЗ (2 нг/мл, К2О Віозувзіетв5) в присутності антитіл до Е5РОЗ, п131К007 або п131К010. Антитіла п131К007 або п131КО010 додавали до клітин в 5-кратних серійних розведеннях від 20 мкг/мл до 0,0064 мкг/мл. Як контроль клітини інкубували тільки з М/МТЗа-кондиціонованим середовищем, комбінацією УУМТЗа- кондиціонованого середовища та людського К5РОЗ або без домішок. Клітини інкубували протягом 16 годин, та активність люциферази вимірювали з використанням системи кількісного дослідження активності люциферази Зіеаду-Ссіо? відповідно до інструкцій виробника (Рготеда, Медісон, Вісконсин,
США).
ІО348| Як показано на фігурі 13, антитіло п131К010 зменшувало УУМТЗа/Кк5РОЗ-Їндуковану передачу сигналів за участі ВД-катеніну в залежності від дози і в тому самому ступені, що й п131К007.
Оскільки антитіло п131К010 інгібувало передачу сигналів за участі ВД-катеніну в тому самому ступені, що й антитіло п131К007, очевидно, що активність антитіла до К5РОЗ не залежить від перетворення на ізотип ІдДС1.
Приклад 14
Інгібування росту пухлини легень в умовах іп мімо під дією антитіл до К5РОЗ
І0349| ОМР-ЦО25 є ксенотрансплантатом недрібноклітинного раку легень (НМРЛ), одержаним від пацієнта, який був відібраний для дослідження на основі високого рівня експресії КРБОЗ, згідно з даними, одержаними за допомогою мікрочипів. Пухлинні клітини ОМР-І 025 (5х107) вводили мишам лінії МОО-5СІЮ. Пухлини вирощували протягом 33 днів до досягнення середнього об'єму 120 мму3.
Мишей з пухлинами рандомізували в 4 групи (п-9 в кожній групі). Мишам з пухлинами вводили чи то контрольне антитіло, антитіло до К5РОЗ, 131К008, паклітаксел, чи то комбінацію антитіла до К5РОЗ, 131КО008, та паклітакселу. Антитіла вводили в дозі 20 мг/кг щотижнево. Паклітаксел вводили в дозі 15 мг/кг щотижнево. Ріст пухлини контролювали, і об'єми пухлин вимірювали з використанням електронних циркулів в зазначені дні після початку лікування.
ІОЗ350| Як показано на фігурі 14, антитіло до К5РОЗ, 131008, інгібувало ріст пухлини ОМР-Ї 025 при введенні у вигляді окремого агента та в комбінації з хіміотерапією. Також комбінація антитіла до
КЗРОЗ, 131К008, та паклітакселу приводила до регресії пухлини.
ІОЗ51) Слід розуміти, що приклади та варіанти реалізації, описані в даній заявці, призначені тільки для ілюстративних цілей, і що різні модифікації або зміни з їх урахуванням будуть очевидні фахівцю в даній галузі техніки та мають бути включені до суті та обсягу даного винаходу.
ІО3521 Усі публікації, патенти, патентні заявки, інтернет-сайти та реєстраційні номери/послідовності в базах даних, включаючи полінуклеотидні та поліпептидні послідовності, наведені в даній заявці, повністю включені до даної заявки шляхом посилань для усіх цілей в тому самому ступені, якби кожна окрема публікація, патент, патентна заявка, інтернет-сайт та реєстраційний номер/послідовність в базах даних були конкретно та окремо вказані для включення тим самим шляхом посилання.
ІО353)| Послідовності, розкриті в даній заявці, включають:
Послідовність людського білка К5РОТ із сигнальною послідовністю (ЗЕО ІЮ МО 7)
МАГ СУМА МІ БМ/ТНІ ТІ ВИаІКаКАОВВІЗАЕСБЗБОАСАКОСЕЇ С5БЕММОСІ КСОРКІ.
РСГЕАВМОІЇВОМаТмсІ РОСРРЕМЕВАВМРОММКСІКСКІЕНСЕАСЕЗНМЕСТКСКЕІ МІ.
НКавВСсСУРАСРЕС55ЗААМОа ТМЕСЗЗРАОЮОСЕМОЗЕМ5РУСРОБККООЇ СОЕВВОа5ЗЕЕВТАВМІ.
НАРУМЧОНААСЗОТКЕТААВСТУВАУРСРЕСОКААКОаЧОСАВЕМАМАМІ АВКЕЗКЕАДСАСЗА вВАкКавОовОООО,ТМаРІ ТБАДОРА
Послідовність людського білка К5РО2 із сигнальною послідовністю (5ЕО ІЮ МО:2)
МОВІ ЕЗЕАШІ МСМОоУЗНСОСМАМ АВЗКВАБУМ5МРІСКОаСІ БСЗКОМОаСЗАСООКІ Е
ЕР-АВЕСМАОМСаЕСІ НВЕСРБО УМаНАеАРОММАСАВСВІЕМСОЗСЕЗКОЕСТКСКМИ МІ Н
ВаАСЕОЕСРОСЕАРІ ЕЕТМЕСМЕССЕМаНМУ ЗЕМ т С5АММАТСОСЕКУМИЕТАТАОІМККР
МКОТІРСРТІАЕЗВАСКМТМАНСРИСКАТРКАКЕКАМККККАКІ ІТЕВАСЄОНЗМУГІ АТО
АМО
Послідовність людського білка К5РОЗ із сигнальною послідовністю (5ЕО ІЮ МО:3)
МНІ ВІІЗУМ ЕП.МЕМЕМаБОМАЗАаАВОВАМНРМУЗОСССОСаСАТОВОММОаСІ 5СКРА
ГЕРРАГЕВІСМКОЇСМСІ 55СРБаМУса ТАМ РОІМКСТКСКАЮСОТСЕМКМЕСТКСКВИагмІ.
НОКСГОМСРЕСІ ЕАММНТМЕСУБІМНСЕМ5ЕМУМРУМУЗБРОТККОаКТССОСЕКАСТЕТВМНВЕЇЇ
ОНРБОАКОМІ СРРТІМЕТВАКСТМОВККСОКИЕЕНЕККИаИапвЕВКАККРМКОЕЗКЕАІРОБКОЇ ЕЗ
ЗКЕІРЕОВЕМКОСОККАКМОрКОКОУБУЗТУН
Послідовність людського білка К5РОЯ із сигнальною послідовністю (ЗЕО 1О МО 4)
МААРІ СІ І МАНАМОМІ А МААККОМСОТаї асМСстаспсовЕЕМИаСОТСООВІ РІ ГІВ
ЕВІВОМОаКкКСсСІ НОСРРОМЕРа!ВаОєЕУМАСККСИаАТСЕЗСЕБООБСІВСКВОГМІ УКОКСІ Р
ТСРРОТІ АНОМТВЕСОСЕСЕЇ ЧаРУССОМЗРОТНМОаКТСаИвАМИї ЕЕЄНУВЕАСНАСНЕЕААТ
СОМІ БЕЗАКСРІОВРСРОЕНЗРООККОа ВКОВАРАКОВКІ ОАВІ ОМАРАОРИГОР
Послідовність людського білка К5РОЗ без гаданої сигнальної послідовності (ЗЕО ІЮ МО:5)
ОМАЗНавВВОвВАМНРМУЗОССОСасСАТСВОММаСІ 5СКРАЇ ЕРА ЕВІСМКОІСМСІ 55СР вахууатАУРОІМКСТКСКАОСОТСЕМКМЕСТКСКОИагвмі НІ КС ОМСРЕСІ ЕАММНТМЕ
СУМБІМНСЕМБЕММРУЗРСОТККаКТСагКвВаИТтЕТАМАЕПОНРБОЗАКОМІ СРРТМЕТАКСТМУ
ОоОАККСОКагЕНаККаВЕНКАККРМКИОИЕЗКЕАІРОБКОІ ЕБ5КЕІРЕОВЕМКОСОККАКМОО кКОоКб5УБУЗБТУН
Фурин-подібний домен 1 людського К5РОЗ (5ЕО ІЮ МО:6)
РМУЗБОССОСаСАТОСВОММИасСІ 5СКРАЇ ЕРАГГЕВІСМКОМСІ 550 РОБИ ММС
Фурин-подібний домен 2 людського К5РОЗ (5ЕО ІЮ МО:7)
ІМКСТКСКАОСОТСЕМКМЕСТКСКОаИвмІ НІ КОСІ ОМСРЕСІ ЕА
Тромбоспондиновий домен людського К5РОЗ (5ЕО ІЮ МО:8)
НСЕМ5БЕММРМУЗРСОТККОаКТСОЕКАСТЕТАУВЕПОНРБОЗАКОМІ СРРТІМЕТАКСТМОВККСО
СОКІ важкого ланцюга 1315002/131К003 (5ЕО ІЮ МО:9)
КАбБИаУТЕТОХ5
СОК2 важкого ланцюга 131К002/131К003 (5ЕО ІЮ МО:10)
ІМРЗМаро
СОКЗ важкого ланцюга 131К002/131К003 (5ЕО ІЮ МО:11)
АТУГАМУЕОУ
СОКІ легкого ланцюга 131К002/131К003 (ЗЕО ІЮО МО:12) оБ5УрУурарвУмМ
СОКЗ2 легкого ланцюга 131К002/1314К003 (ЗЕО ІЮО МО:13)
АД5
СОКЗ легкого ланцюга 131К002/131К003 (ЗЕО ІЮО МО:14)
ОСООБМЕОРІТ
Варіабельна ділянка важкого ланцюга 1312002 (ЗЕО ІЮО МО:15)
ОМОГ ОЕБОРЕЇ МКРОАБУКІБСКАБОМТЕТОМБІНУУКОМНОКВІ ОУМОамМІМРОМОИОБИМУМ
ОКЕКМАВАТІ ТМОТ555ТАМІ ЕМАА ТЕЕОБАУУУСАТУРАММ ЕВ УМ ,ОСТТІ ТМ55А5Т
Варіабельна ділянка важкого ланцюга 131003 (ЗЕО ІЮ МО:16)
ОМОЇ КОБОРЕЇ МКРОАБУКІЗСКАБОМ ТЕТОМ5ІНУУКОМНОКВІ ПВУЛамІРЗМИарБаМУМ
ОКЕКМААТІ ТМОТ5УЗТАМІ ЕМАВІ ТЕЕОБАМУУСАТУБАММ ЕОМ ОСТІ ТУ55А5Т
Варіабельна ділянка легкого ланцюга 131К002/1311003 (ЗЕО ІЮО МО:17)
РІМ'ТО5РАБІ АМ5І ЧООВАТІЗСКАЗОВУВУрарвУмМММУМООкКРИООРРКИ ІМААБМІ ЕВ
ІРАНЕЗОаБИавБОаТОЕтТІ МІНРМЕЕЕВРААТУУСООБМЕОРІ ТЕСАСТКІ ЕІ КА
Нуклеотидна послідовність варіабельної ділянки важкого ланцюга 131002 (5ЕО ІЮ МО:18)
СсАаСсСТАСААТТаСААДаААТоСОсадсссСпаААСсттаТатаАдласоСсссАаСаТСсАатСААсаАТС тса,ататАдсасСсдасаааТАСАССТТТАСОаСАТТАТТСИаАТССАТТаСОТААААСАСААТ
СсАСссСапААХд,атсастоаАСстааАТТСТТАТАТСТАСССатсСААСааТаАтСассАТАС
ААССАСААСТТСААААдАтТоасвасСсСАСАСТТАСАаТаСАСАСАТСИТСИТСААСТасАТАТ стоада,астоСбасСсАааАСстТаАдСатТтадавпАСТСАасСТатстТАСТАТТаСасСОаАСТТАТТТСО аССААСТАСТТСаАТттТАСТаСВаСсСАсСсасвсАСаАСАСстаАСсасастсАа,астСассАасСАСс
Нуклеотидна послідовність варіабельної ділянки важкого ланцюга 131К003 (5ЕО ІЮ МО:19)
СсАасТасСААСТТАААСАатоасавасстаАа Тай САААССАапАдаСсСТСАатТАААсАТТ
ОПСТаСАААДИСАТСАСОаТТАТАССТТТАСОСАТТАСТОСАТССАСТОИИТаАДаСАСААС
СсАСССААдАдаТтсАстТааАтапАтТааваТАСАТСТАССССТСОААтТапАасАттсасаатТАТ
ААССААААСТТСАААААдСсСа,асассСАаАСсастаастаТатааАСАСаТтсатАТССАССОаСАТАТ та,аавддатоСбасСсАаАСстТоАсаттсосАапАСсТоСасСсасатТАТАСТАТТатТассСАСАТАСТТТ асСОаААТТАСТТТаАСсСтТАСсСТОДОСОаТСАсааСАСААСаТстТТАСТаТСТоСАаСасСаТСААСА
Нуклеотидна послідовність варіабельної ділянки легкого ланцюга 131К002/131К003 (5ЕО ІО
МО:20) вАСАТСОИЯТаСТСАСАСАсаСАХаСсоСстТасСсАатсастасСАаТтТАтастаатсааСссАаСаАСс
АТТТСАТаСАДАДаСатСАСААТСастТАаАТТАСаАСапйАсАСТоСТАСАТалАСТОааТтАТ
СсАасСАаААдАССАасасасСАаСССССавААаТТастТсАТСТАСаССаСаТтСсСААТСТааАатТСА ваСАТттосСсасСсСсАаАтсАааСассвАааСаваТСАСаААСОсаАТТТТАСССТСААТАТОССАТ сса,аатТАпдапАдасААдсАтТасСсаасСаАСТТАСТАТатсАаСАаТоОААТадааАСССАСТО
АсатссвсавастТацйААСААДААСтТаспААСТТАААСОас
Амінокислотна послідовність важкого ланцюга з підкресленою гаданою сигнальною послідовністю 1318002 (ЗЕО ІЮ МО:21)
МКНІ МЕЕСС МААРЕМ/МІ БОМОЇ ОЕБОРЕЇ МКРОАБУКІБСКАЗаМТЕТОМБІНМУУКОМН ак ОУММОМІМРОМОаО5БОУМОКЕКМААТІ ТМОТ555ТАМІ ЕМАВІ ТЕЕОБАМУМСАТМЕА
МУРОМ ОСТІ ТМ55АЗБТКОаРБЗМЕРІ АРСЗА5ОТ5ЗЕБТААЇ асІ МКОУМЕРЕРУТУБУМУМ5И
АЇ Т5аУНТЕРАМІ 0550 51 55 М ГМРЗБЗМЕатоОотМ ТГОММОНКРОМТКМОКТМЕВНКССМ
ЕСРРСОРАРРМАСРОМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМОУМ5НЕОРЕМОЄММУ УМО, МЕМН
МАКТКРЕЕЕОЕЄМОЗТЕВУММІ ТУМНОМІ МЕОКЕУКСКМУЗМКИї РАРІЕКТІЗКТКООРВЕ
РОМУТГ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКОЕМРБОІАМЕЖМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБО БЕЕ
ГУК ТМОК5АМОСамММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
Амінокислотна послідовність важкого ланцюга з підкресленою гаданою сигнальною послідовністю 1318003 (ЗЕО ІЮ МО:22)
МКНІ МЕРЕ МААРЕМУ/МІ БОМОЇ КОВО РЕЇ МКРІІАБУКІБСКАЗаМТЕТОМБІНМУУКОМН ак ОУММОМІМРОМОаО5БОУМОКЕКМААТІ ТМОТОУЗТАМІ ЕМАВІ ТЕЕОБАМУМСАТМЕА
МУРОМ ОСТІ ТМ55АЗБТКОаРБЗМЕРІ АРСЗА5ОТ5ЗЕБТААЇ асІ МКОУМЕРЕРУТУБУМУМ5И
АЇ Т5аУНТЕРАМІ 05501 51 55 М ГМРЗЗМЕатОотМ ТГОММОНКРОМТКМОКТМЕВКССМ
ЕСРРСОРАРРМАСРОМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМОУМ5НЕОРЕМОЄММУ УМО, МЕМН
МАКТКРЕЕЕОЕЄМОЗТЕВУММІ ТУМНОМІ МЕОКЕУКСКМУЗМКИаї РАРІЕКТІЗКТКООРВЕ
РОМУТГ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКОЕМРБОІАМЕЖМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБО БЕЕ
ГУК ТМОК5АМОСамММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
Амінокислотна послідовність легкого ланцюга з підкресленою гаданою сигнальною послідовністю 1318002/131 8003 (ЗЕО І МО:23)
МКНІ МЕРЕ МААРЕМУМІ БОМ ТО5БРАБІ АМ5І аОВАТІБСКАЗОЗУрУрИаО5УММУМО
ОКРООРРКІ ІМААЗМІ ЕВ РАВЕЗаЗОа5атТОЕТІ МІНРМЕЕЕВААТУУСООЗМЕО РІ Т
ЕСАСТКІ ЕІ КАТМААРБЗМЕІЕРРБОБОЇ К5ИатАБУМСТІЇ ММЕУРАЕАКМОМКМОМАГОБаИ
МБОЕЗБМТЕООБКОБТМ5І 55ТІ ТІ ЄКАОМЕКНКУМАСЕМТНОІ 55Р ТК ЕМВИаЕС
Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга з гаданою сигнальною послідовністю 131К002 (5ЕО
ІО МО:24)
АТаАААСАСТТОЯТеаТтТтст сот тастастаасасасасста,аавтааватастодасСсСАс
СТАСААТтТасСсААаААтТоСааАСССаААстатсАдассСса,ааАдасСаТСАаТСААаАТСТСИ татАадсассдасаасаТАСАССТТТАСасСАТТАТТСОАТССАТТОСОТААААСАСААТСАС сапдадатоасСстоаАСстТасАТТасТтТАТАТСТАСССатСсСААСааТаАТТСасасАТАСААС
САПАДСТТСААДААТСаааССАСАСТТАСАИатаайАСАСАТСИТСаТСААСТасСАТАТСТО авдастоСбасСсАаАстТАсаттадавпАСсТоАасСТатТсСстТАСТАТТаСасСаАСТТАТТТСОаСо
ААСТАСТТСОаАТТАСТОСКЯС,ССсАа,асапАСаАСсАСстаАаса,аастА,аСстСассАасСАССААС сесссстосатапссстотаасссостта7астосссватссСАссттаАдатстТАсСсасСсаст ставастасстааТаААсаАСТАСТІТССсТОАа,асСстТатадссататсСстТапААСстТоТаас асостаАдостота,аСсатТасСсАсАсСсттосстассастастасаатостСсавасстТатАСТоС статостосатаавтаАСсСатасстСсСсТоСААСТТСОпСАСССАСАССТАСАССТОаСААДС асТапАССАСАДаССТТССААСАССАдасТасАСААсаАсСсатасааСа,авАлатастасиата слатассостосттатостастстостатасстаасссттаЇТтат стат ссстост
АДЯССТАДОаСАСАСССТаАтТаАТСТоССаавАСССсСстаААлаталсстасатаатаастасАс ататоСсСсАСсадапАсоСстадаатасСАаТТсСААта,7атАаса,атавАас,аасатавАааТасСАс
ААСсаССААпАССААдаСсСстоасосАацпААСАаТТСсААСТоСсАссттосСасатаататстата стаоАдосатааТасСАССАапАСсТааСТаААСайСАААСААТАСААДаТаСААДааТатсСААС
АдасСасста|асстТассссСтТАТСИААААаАССАТСТСТААСАССААдсавассАа,сстаса ла
ССстТСАСатстТАСАСССТОаССТОСТАаСсС,аапАСсаАААТаАССААСпААСсСсАасааТататсоста
АсСсСТатТотТаайтТаААл,ааастстТАСССТССагтТАтсассаставсаатавсадаТсСстТААСсвас
СсАасСсстТаАдаААСААСТАСААаАССАССССТоСТАТаСсТасАСстоСадсвастосттстто
СстТатАСТоСАДаСтТаАСАаатТаспсАСААХатоссаатаасАа,САаасасСАасататстстас тобатТаАтТСсАСсаАдаасСССТасСАСААССАСТАСАСССАСЧААХИатоССстТаТатосстатстост паСАДИТад
Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга з гаданою сигнальною послідовністю 131К003 (5ЕО
ІО МО:25)
АтТаААдасСАТСТІТОЯТТСоТОСТаСТОТОСТОосстТасасСсаАд,астасатастодасСсСАа атТасСААСТТАААСсСАХатоаавсаасстада тат САААССАааАаССТСАаТАААсСАТТАСаС
ТаСААдАаСАТСАСОаТТАТАССТТТАСИОСАТТАСТСЧАТССАСТОСИаИТОААсСАСААССАС
СОАААдаТСАСсТавАТапаАТСИпаТАСАТСТАССССТОоЧААТапАаАтСИааасТАТААС
САДАДАИТТСААДАААсСса,аавасСсАСасСстТаАСТатайАСАСаТатСсатАТТССАССИаСАТАТТТОа вААдатоСасСсАаАсСТсАСсаттСаАда,асАстСасСасТАТАСТАТТатаССАСАТАСТТТОаСа
ААТТАСТТТОаАСстТАСсСТОСОСватСсАа,ааасСАСААСастТТАСТаТСТССАаСасСсосТСААСАДАС сесссстосатапссстотаасссостта7астосссватссСАссттаАдатстТАсСсасСсаст ставастасстааТаААсаАСТАСТІТССсТОАа,асСстТатадссататсСстТапААСстТоТаас асостаадостота,аСсатТасСсАСсАСсСсТтоСсСсТассатастасаатостса7аасстТатАСТоС статостосатаавтаАСсСатасстСсСсТоСААСТТСОпСАСССАСАССТАСАССТОаСААДС асТапАССАСАДаССТТССААСАССАдасТасАСААсаАсСсатасааСа,авАлатастасиата слатассостосттатостастстостатасстаасссттаЇТтат стат ссстост
АДаАССТАДИаСАСАСССТаАтТаАТСТОоССавАССсСсСстаААлаталсстасатастаастасАс ататоСсСАСадапАссСстадаатасСсАаТТсСААтсеатАса,атавсАас,аасатаавАдааТасСАс
ААСсаССААпАССААдаСсСстоасосАацпААСАаТТСсААСТоСсАссттосСасатаататстата стаоАдосатааТасСАССАапАСсТааСТаААСайСАААСААТАСААДаТаСААДааТатсСААС
АдасСасста|асстТассссСтТАТСИААААаАССАТСТСТААСАССААсавасСАасстасСсиада
ССстТСАСатстТАСАСССТаССТОоСТАаСсСОаапАСсаАААТаАССААпААСсСАаааТататсоста
АсСсСТатТотТаайтТаААл,ааастстТАСССТССагтТАтсассаставсаатавсадаТсСстТААСсвас
СсАасСсстТаАдаААСААСТАСААаАССАССССТоСТАТаСсТасАСстоСадсвастосттстто
СстТатАСТоСАДаСтТаАСАаатТаспсАСААХатоссаатаасАа,САаасасСАасататстстас тоСатТаАтТаСАСаАдаассстасСАСААССАСТАСАСССАЧААа ТОССстТаТатооста7атстостТ паСАДИТад
Нуклеотидна послідовність легкого ланцюга з гаданою сигнальною послідовністю 1318002/131 8003 (ЗЕО ІЮ МО:С26)
АтТаАдасСАСсССТСТООЯтотопепста7астоасСсаа,аСсасСсаАаАтТаааТАСТТАаСаАс
АТСИТаСтТСАСАСАсСАХаСсосСстТасАТоОаСсТоаСсАатАтТастастоАаСаАасСОаАсСсСАТТ
ТСАТОаСАААаСаТСАСААТСИаТАСАТТАСЧАСапйАаАСТОСТАСАТОААСТОааТАТСАС
СсАаААдАСсСАасасасАааоСссСаАдАаттастТоАТтСстТАСсаСсСсасСаТтСсСААТСоТаСаСАатТСАсаТс
АТТОССаСсССАаАТТоАдаСс,есадаСасаТСАаспСААСасаАТТТТАСССТСААТАТССАТОССО атТАдадасАапААаАдтасСсасасСаАСТТАСТАТатсАасСАатСсаААТаАдааАСССАСТСАСаИ тсассвастасцсААСАААДАСТасААСТТАААССОСЯАСсТатааСаасСТСсСтТСАаТатТТсСАТС т ооСсТоССтТоСОАСаААСААТтаАдА,атсасвсатАстасстосатсатстаТат тат аААс
ААСТТТТАТСССЯАДаасаАдАдасССААда,астасаастасАдаастТасАТААТтТасастасСсАаавАаСОастТ
ААСстТСасСАДСАДИатТСАаТСсАСАпАаСААаАСстТоаАдАсаАаттоаАСатАтСсастсАасСАас
АСАТттТаАСсаСстТатСсаААдааСАСАТТАСаАаАААСАСААдса татаесса тасаАасТСАСС
САТСсАСОапАта,атсатсАСССаТатаАСОАААТССТТТААССсСасСасАСААтТастад
Амінокислотна послідовність важкого ланцюга без гаданої сигнальної послідовності 1312002 (ЗЕО
ІО МО:27)
ОМОГОЕБОаРЕЇ МКРОАБМКІБСКАБОаУТЕТОМІНУУКОМНИОКВІ ОУМЛИаМІхРОМОИа0БИаУ
МОКЕКМААТІ ТМОТ555ТАМІ ЕМАВ ТЕЕОБАУМУСАТУБАММЕО ММ СОС ТТ ТУ55АЗ5Т
КОРБОМЕРІ АРСЗАВОТ5ЕБТААІ аСІ МКОМЕРЕРУТУБМ МИХ Т5амнНтТЕРАМІ О5501 У
І 55ММТМРУІБМЕа ТОМ ТОММОНКРОМТКМОКТМЕВКССМЕСРРСОРАРРМАСРБОМЕБЕЇ ЕР
РКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУМУМОМЗНЕОРЕМОЕЄЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОЕЄМОТЕНМУМ5
МТУУНООМІ МСОКЕМКСКУ5МКИаї РАРІЕКТІЗКТКИаОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМО
І ТО МКОЕМРБОІАМЕМ ЕБЄМСОРЕММУКТТРРМІ О5БО5ЕРІ КІ ТМОКЗВУМОСаММЕ5
С5ММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І РОК
Амінокислотна послідовність важкого ланцюга без гаданої сигнальної послідовності 1312003 (ЗЕО
ІО МО:28)
ОМОГ КОБОРЕЇ МКРОАБМУМКІБСКАБОУТЕТОМБІНУ УКОМНОИКВІ ОУМЛОаМІМРЗМИарБаИам
МОКЕКМААТІ ТМОТОУЗТАМІ ЕМАВ ТЕЕОБАУМУСАТУБАММЕО ММ СОС ТТ ТУ55АЗ5Т
КОРБОМЕРІ АРСЗАВОТ5ЕБТААІ аСІ МКОМЕРЕРУТУБМ МИХ Т5амнНтТЕРАМІ О5501 У
І 55ММТМРУІБМЕа ТОМ ТОММОНКРОМТКМОКТМЕВКССМЕСРРСОРАРРМАСРБОМЕБЕЇ ЕР
РКРКОТІ МІЗВТРЕМУТСУУМОУМЗНЕОРЕМОЕЄЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОЕЄМОТЕНМУ5
МТУУНООМІ МСОКЕМКСКУ5МКИаї РАРІЕКТІЗКТКИаОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМО
І ТО МКОЕМРБОІАМЕМ ЕБЄМСОРЕММУКТТРРМІ О5БО5ЕРІ КІ ТМОКЗВУМОСаММЕ5
С5ММНЕАЇ НМНУТОКОІ 5І РОК
Амінокислотна послідовність легкого ланцюга без гаданої сигнальної послідовності 1318002/131 8003 (ЗЕО І МО:29)
РІМГТО5РАБІ АМ5І ЧФСОВАТІЗСКАЗОЗУВУрарБУМММУМООКРИОРРКІ ІМААБМІ ЕБ
СІРАВЕБаЗабБаТОЕТІ МІНРМЕЕЕВААТУМСООБМЕОРІ ТЕСАСТКІ ЕІ КАТМААРЗМЕ
ІГРРБОЕОЇ КБатАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАЇ О5ОМ5ОЕЗМТЕООБКОБЗТУБІ 5
ЗТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУММАСЕМТНОСІ 55РУТКОЕМНОЕС
Амінокислотна послідовність важкого ланцюга без гаданої сигнальної послідовності 1312002 (ЗЕО
ІО МО:З0)
СсАаСсСТАСААТТаСААДаААТоСОсадсссСпаААСсттаТатаАдласоСсссАаСаТСсАатСААсаАТС тсататТАдааСсСАаСапаТАСАССТТТАСаСАТТАТТСИАТССАТТОСИСТААААСАСААТ
СсАСссСапААХд,атсастоаАСстТавАТТасаТТАТАТСТАСССатсСААСсаатТадттСасасцАТАС
ААССАПСААСИСТТСАААААТИавасССАСАСТТАСАСТаспйАСАСАТСИТСаИатСААСТаСАТАТ стоада,астоСбасСсАааАСстТаАдСатТтадавпАСТСАасСТатстТАСТАТТаСасСОаАСТТАТТТСО аССААСТАСТТСаАТттТАСТаСВаСсСАсСсасвсАСаАСАСстаАСсасастсАа,астСассАасСАСс
АДсОСОСсСССТОСЯТапсосстотасосссттастосСсаатТоСАсСсттадаТтсТАсСасс астстасастасстааТАдапАСТАСТтоСсСсТОАа,асСстТатадссатТатосСтТасААСТСОСТ сеса7асостадсстотаа,аСаТаСАСАССТТОССТаССОЯТастТасАаатТоСстоСаа7асстТтатАс тсесстатостосатааТАССаТатасстсСсТоСААСТТСОССАСССАСАССТАСАССтТасС
ААСатТасАССАСААдаССТТССААСАССААдааТапйАСАдсАсСсатасаслаСасчааатастас стаслатассостосттатоста,астостостатасстаассстстататсстатссст
ССТАДаССТААаСАСАСССТаАТаАтТотоСсСасАсСсСсСтадАдатсасстасатастаата сАдса,ататссСАСаАдааАссСстАасатасСАатТСсААТтТастАаСсатасасассатасАаа,та
САСААСасСсСААаАССАдасСстаапАсаААСАаТТСААСТоСАСсСТІоСсавсатаа7атаТ|атст стастаадсс,атасТасСАССАааАСсТаасСТаААСааСАААСААТАСААатТасСАдааататсс
ААСсСАДОСОИССТассСтТассссСТАТСОААААаАССАТСТСТААСАССАда,асИасСА,асстсас авМасстАдааТстТАСсАсостасстостд,асСсаваАдаспАААТаАССААпААССАсваИТтатос стадоеста|атстаатТадАдасастСстТАСССТТССОАТтТАТССЯСССЯТасвАастасваАаТсСтТААдСс васСсСАаССсТаАСААСААСтТАСААСАССАССССТоСТАТаСТОавАСТоСаАСсаастостТто т оСстТатАСТОСАДасСстТаАСАаатТасАСААлатосСсасастааАаСАавасСААсататстос тастоСсатТаАТаСАСаАдаасСССтТасСАСААССАСТАСАСССАСААИ,тоССстТаТатосстТаТатст
СсСсТаасСАДИТОаА
Амінокислотна послідовність важкого ланцюга без гаданої сигнальної послідовності 131К003 (ЗЕО
ІО МО:З1)
СсАасТасСААСТТАААСАатоасавасстаАа Тай САААССАапАдаСсСТСАатТАААсАТТ
АаВСТаСААДАаСАТСАСИТТАТАССТТ ТАСИаСАТТАСТОСАТССАСТОСИТОААДаСАСААС
СсАСССААдАдаТтсАстТааАтапАтТааваТАСАТСТАССССТСОААтТапАасАттсасаатТАТ
ААССААДАСТТСАААААССса,а,васСссАсастаагасТатавАСАСИТСОаТАТТССАССОасСАТАТ та,аавддатоСбасСсАаАСстТоАсаттсосАапАСсТоСасСсасатТАТАСТАТТатТассСАСАТАСТТТ асСОаААТТАСТТТаАСсСтТАСсСТОДОСОаТСАсааСАСААСаТстТТАСТаТСТоСАаСасСаТСААСА
АДсОСсСООСсССсСсТОСатапсосстотасососттастосСсааТсСАсстталатстТАссасСс астстасастасстаатАдапАСТАСТтоСсСсТОАа,асстатадссататсстТасААСТОТ сеса7асостадсстотаа,аСаТаСАСАССТТОССТаССОЯТастТасАаатТоСстоСаа7асстТтатАс тсесстатостосатааТАССаТатасстсСсТоСААСТТСОССАСССАСАССТАСАССтТасС
ААСатТасАССАСААаССТТССААСАССААдааТапАСАдсАсСса тасиаСа,асвсА;Аатастас стаслатассостосттатоста,астостостатасстаасссттаЇататсстатссстТ
ССТАДаССТААаСАСАСССТаАТаАтТотоСсСасАсСсСсСтадАдатсасстасатастаата сАдса,ататссСАСаАдааАссСстАасатасСАатТСсААТтТастАаСсатасасассатасАаа,та
САСААСасСсСААаАССАдасСстававАсаААСАаТТСААСТоСАСсСТІосСаваата7аа татст стастаадсс,атасТасСАССАааАСсТаасСТаААСааСАААСААТАСААатТасСАдааататсс
ААСсСАДОСОИССТасСсСтТассссСТАТСОААААаАССАТСТСТААСАССАдасИВИсСА,асстсас авМасстАдааТстТАСсАсостасстостд,асСсаваАдаспАААТаАССААпААССАсваИТтатос стадоеста|атстаатТадАдасастСстТАСССТТССОАТтТАТССЯСССЯТасвАастасваАаТсСтТААдСс васСсСАаССсТаАСААСААСтТАСААСАССАССССТоСТАТОСТОаСАСТоСО,вВАСсаИастостТто т оСстТатАСТОСАДасСстТаАСАатТасАСААХатосСсаатааСАа,аСбАапасСААсататстос тастоСсатТаАТаСАСаАдаасСССтТасСАСААССАСТАСАСССАСААИ,тоССстТаТатосстТаТатст
СсСсТаасСАДИТОаА
Амінокислотна послідовність легкого ланцюга без гаданої сигнальної послідовності 1318002/131 8003 (ЗЕО І МО:32)
сСАСАТСЯТаСТтТоСАСАСАСА,аСсСсСсТасСсАТОССТСОЯСАСТтТАТСЯСТТОСОТтоАда,аСсАаСсАСо
АТПТСАТаСААДДаСатСАСААТССИаТАСАТТАССАСапАпАСТОСТАСАТОААСТОааТтАТ
САаСАпАААССАс,сассАаа,асоСєєавААа,а тастоАТСТАСОЯСоСасаТСсСААТоТапвАаТтсА саСбАТттосСсасСАСАТТоАа,аСсаваесАаСбсааТСАааААСасАТТТАСССТоСААТАТОССАТ сс,сатАасАаасАааААдаАдтТа,асраасаАСТТАСТАТТатСсАааСсАаТатоасААТаАдапАСССАСТО
АдсатпсассастТапААСААААСТасААСТТАААССЯАСТата,ссавастсСстсАататто
АТСТТоССтТоССтТоСОпАСОпААСААТТаЛдАаатссесатАсТасстосатсаттаттатта
ААСААСТТТТАТССЯОАасасААдаССААдс,са,атаса,атасААасатапАТААтТаСсастасСАаАас сатААСсТасСААдаАаТСАаТСАСАпАаСААаАСтоаААдапАТТоаАСатАттсастоАас
АаСАСАТТаАСОаЯСТаАТОосСААааСАспАТТАСПАпАААСАСААСсИататаса,асатасцАвато
АСССАТСАСОСпАТтТатоаТСАСССатаАССАААТОСТТТААССаСацвАпААТтасталд
Мітка ЕГАС (5ЕО ІО МО:33) рУкроррок
Варіант СОК1 важкого ланцюга 131К003 (ЗЕО ІЮ МО:34)
КАБИаУТЕТЗУТЕ
Варіант СОКЗ важкого ланцюга 131К003 (5ЕО ІЮ МО:35)
АТУБАММЕОСУ
Варіабельна ділянка важкого ланцюга 131003 - варіант 1 (ЗЕО ІЮ МО:36)
ОМОЇІ КОБОаРЕЇ УКРОАБЗУКІЗСКАБИаМТЕТтОоУБІНУУКОМНОКОІ ОУЛИамМІРЗМИарвам
МОКЕКМААТІ ТМОТЗУЗТАМІ ЕМАВ ТЕЕОБАУУУСАТМЕАММЕОУУУСсОЮСТТІ ТУ
Варіабельна ділянка важкого ланцюга 131003 - варіант 2 (ЗЕО ІЮ МО:37)
ОМОЇІ КОБОаРЕЇ УКРОАБЗУКІЗСКАЗИахУТЕТЗУТЕНУУКОМНОКІ ОУЛИамМІРЗМарам
МОКЕКМААТІ ТМОТЗУЗТАМІ ЕМАВ ТЕЕОБАУУУСАТМЕАММЕОУУУСсОЮСТТІ ТУ
Важкий ланцюг 131К003 - варіант 1 з підкресленою гаданою сигнальною послідовністю (ЗЕО ІЮ
МО:З38)
МКНІМ ЄЕС МААРАЕМУМУМІ БОМОЇ КОБОРЕЇ УКРИАБЗУКІЗСКАБаИамТЕТОУБІНМУУКОМН ак ОУММЛаТаміРЗМарзамиМмоОкЕКМВАТІ ТМОТЗУЗТАМІ ЕМААВІ ТЕЕОБАУМУУСАТМЕА
ММЕОМУУСОСТТ ТУ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРСЗАЗТЗЕЗТААЇ СІ УКОМЕРЕРУТУБУМ5СИ
АЇ ТЗаОУНТЕРАМІ О55О01 51 55УМ ГТУРОЗМЕа ТО ТУТ СММОНКРОМТКМОКТУЕНКССМУ
ЕСРРСОРАРРМАСРБЗУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОУЗНЕОРЕМОЕМУУУБСВИМЕМУН
МАКТКРАЕЄОЕЄМЗТЕАУМЗУ ТУУНОУІ МСКЕУКСКУЗМКаї РАРІЕКТІЗКТКООРВЕ
РОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ УКИЕМРЗОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБООЗЕЕ
ГМК МОКЗАМОСаМУЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
Важкий ланцюг 131К003 - варіант 1 без гаданої сигнальної послідовності (ЗЕО ІЮ МО:39)
ОМОЇІ КОБОаРЕЇ УКРОАБЗУКІЗСКАБИаМТЕТтОоУБІНУУКОМНОКОІ ОУЛИамМІРЗМИарвам
МОКЕКМААТІ ТМОТЗУЗТАМІ ЕМАВІ ТЕЕОБАУУУСАТМЕАММЕОМУСОСТТІ ТУЗБЗАЗТ
КаРЗМЕРІГАРСЗАЗТЗЕЗТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5СУНТЕРАМІ О551 М
ЗІ 55 ГУРОЗМЕатТОТМ ТСММОНКРУОЬМТКМОКТУЕВАКССМЕСРРСОРАРРМАСРБЗМУРІ ЕР
РКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕМОЕЄМУ УМВИМЕМНМАКТКРАЕЄЕОЕМЗТЕВУМУ
МЕТУУНОВУМІ МЕОКЕУКСКУЗМКаї РАРІЕКТІЗКТКИаОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМБ
ГТС УКкагмМРБЗПІАМЕМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОБравзЕРІ ЗК ТМОКЗАУМООСММУББ
С5ММНЕАЇ НМНУТОК5БІ 5І РОК
Важкий ланцюг 1318003 - нуклеотидна послідовність варіанта 1 з гаданою сигнальною послідовністю (5ЕО ІЮ МО:40)
АтаААдасАтоттаеапстсстасттаестесотаСсассвАасатасатастсАа,асССАС астТасСААСТТАААСАатсаасасстАа т ТааТСАААССА,ааАасСсСсТСАаТАААСаАТТАСС тТасСсАдАдасСАТСАСаИаТТАТАССТТ ТАСССАТТАСТОСАТССАСТОСОЯТаААаСАСААССАС асаААддатсАСстасАттасвАТоаСааТАСАТСТАССССТоВаААТаспАсаАттосацпатАТААС
СААДАДИТТСААДАААСсСааасСАСастАста7атавАСАСИаТатСатТАТТССАССасАТАТТТО сАдатоСасСсАаАСТСАСса т тосАсаАстоСарааТАТАСТАТТаТасССАСАТАСТТТаСа
ААТААСТТТаАСТАСТОСОДЇЯОСТСАсСааСАСААСастТАСТаттСсСАаСасСаТСААСАААС сасссстосататсосстотаассссттастоссватсСсСАССТСТОАаатТотТАСсСаСсСсаст ставастасстастаАдАдадвАСТАСТТОССТОАа,аСсСсТатаАссататоСстасААСстотаас ссесстадсстотасСсатасСАСсАссТтосстТассатастасаа тостосаасстатАСтос статоестосатастаАсСаТасстсССсТоСААСТІССаСАСССАСАССТАСАССТасСААС астТапАССАСААаССТТСсСААСАССААдДа,атапйАСААаАсСсатаслаСацпААатастасата слатассстостатостастостостатаастасссстстатат т оста,аттосстост
ААаССтТААдааАСАСССТадтаАттоССасвАССССстаАА,атадсстасатастаатасАС ататоСсСАССАаСаАССоСтТаАдсатасСАаТТСААТта,аатТАСатацваСсавасатасАа,атасАс
ААСОасСсСААаАССААдасстовасАа,аААСАатТТСААСТОСАССТТОССЯСЯТаатТатсТата стадсс,атастасСАсСАа,ааАСтТааСсТаААСааСАААпААТАСАдаТасСсААаас ТИАТОСААС
ААдссасстарстТасссСсСтТАТСОААААаАССАТСТОТААСАССААлсСасасСАа,аостсасиц Ас
ССстТосАСатТСстТАСАСССТОССТоСтТАаССсацпАпаАААТаАССААпААСсСАва7ататосста
Аостатотастадд,асвсастСстТАСССтТТСоСаАТАТСОСССОСТООСАХсСТтасаАатСстТААСавас
САассСстТаАаААСААСТАСААаАССАССССТОСТАТаСТОВАСТОоСОСАСОСаСТОСТТСтТТо
СстТатАСТоСАДИаСТаАСАсСтТасАСААХатосСс,аставсСАаСАсаасСААсататтстостас тоса,атаАдтТасСсАСссвсАааСССТасСАСААССАСТАСАСССАЧААСсСТоССсТатооста|атстост авасСАдатаА
Важкий ланцюг 131К003 - варіант 2 з підкресленою гаданою сигнальною послідовністю (ЗЕО ІЮ
МО:41)
МКНІМ ЄЕС І МААРАЕМУУМІ БОМОЇ КОБОРЕЇ УКРИАБЗУКІЗСКАБИахУТЕТЗУТЕНМУУКОМН ак ОУММЛаТаміРЗМарзамиМмоОкЕКМВАТІ ТМОТЗУЗТАМІ ЕМААВІ ТЕЕОБАУМУУСАТМЕА
ММЕОМУУСОСТТ ТУ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРСЗАЗТЗЕЗТААЇ СІ УКОМЕРЕРУТУБУМ5СИ
АЇ ТЗаОУНТЕРАМІ О55О01 51 55УМ ГТУРОЗМЕа ТО ТУТ СММОНКРОМТКМОКТУЕНКССМУ
ЕСРРСОРАРРМАСРБОУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОУЗНЕОРЕМОЕМУ УУрИаМЕМН
МАКТКРАЕЄОЕЄМЗТЕАУМЗУ ТУУНОУІ МСКЕУКСКУЗМКаї РАРІЕКТІЗКТКООРВЕ
РОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ УКИЕМРЗОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБООЗЕЕ
ГМК МОКЗАМОСаММУЕ5СЗУМНЕАІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
Важкий ланцюг 131К003 - варіант 2 без гаданої сигнальної послідовності (5ЕО ІЮ МО:42)
ОМОЇІ КОБОаРЕЇ УКРОАБЗУКІЗСКАЗИахУТЕТЗУТЕНУУКОМНОКІ ОУЛИамМІРЗМарам
МОКЕКМААТІ ТМОТЗУЗТАМІ ЕМАВІ ТЕЕОБАУУУСАТМЕАММЕОМУСОСТТІ ТУЗБЗАЗТ
КаРЗМЕРІГАРСЗАЗТЗЕЗТААГ аСІ МКОМЕРЕРУТУБММЗСИАІ ТС УНТЕРАМІ О55О01. У
ЗІ 55 ТУРОЗМЕатОТМ ТОММОНКРУОЬМТКМОКТУМЕВКССМЕСРРСОРАРРМАСРБУРІ ЕР
РКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕМОЕЄМУ УМВИМЕМНМАКТКРАЕЄЕОЕМЗТЕВУМУ
МЕТУУНОВУМІ МЕОКЕУКСКУЗМКаї РАРІЕКТІЗКТКИаОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМБ
ГТС УКагмМРБЗПІАМЕМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОБраЗЕРІ ЗК ТМОКЗАМООСМУБ
С5ММНЕАЇ НМНУТОК5БІ 5І РОК
Важкий ланцюг 131К003 - нуклеотидна послідовність варіанта 2 з гаданою сигнальною послідовністю (5ЕО ІЮ МО:43)
АтаААдасАтоттаеапстсстасттаестесотаСсассвАасатасатастсАа,асССАС астТасСААСТТАААСАатс,аасасстАс т тапТСАААСсСАаспАаССТСАаТтАААапАТТАСаС тТасСсАдАдасСАТСАаСАТАСАССТТСАСТАИСТАТАСАТТССАСТОСОСТаАА,САСААССАС асаААддатсАСстасАттасвАТоаСааТАСАТСТАССССТоВаААТаспАсаАттосацпатАТААС
СААДАДИТТСААДАААСсСааасСАСастАста7атавАСАСИаТатСатТАТТССАССасАТАТТТО вАдатоСасСсАаАСТСАСса т тосАсаАстоСарааТАТАСТАТТатТасСссСАСАТАСТТТаССО
ААТААСТТТаАСТАСТОСОДЇЯОСТСАсСааСАСААСасттАСТатотоСАаСасСаТСААСАААс сессосстосатапсосстотаасососттастосСаатоСАССТОТОАаТтСстТАССЯССаТстТт ставастасстастаАдАдадвАСТАСТТОССТОАа,аСсСсТатаАссататоСстасААСстотаас ссостадсстотааСсатасСАСАССТОССТаССсСЯатастаслатостосаасстатАСТОС статоестосатастаАсСаТасстсССсТоСААСТІССаСАСССАСАССТАСАССТасСААС астапАССАСААаССтТТСсСААСАССААда,атапйАСААаАсСсатасАаасспААатастасата слатассстостатостастостостатаастасссстстатат т оста,аттосстост
ААаССтТААдааАСАСССТадтаАттоССасвАССССстаАА,атадсстасатастаатасАС статосСсАСа,сАда,авАсоСстаАдсатасСАаТТСААТтт,астТАСсатацвассвсасатасАа,атасСАс
ААСасСсСААаАССААласствасАа,ааААСАатТТСААСТоСАССТТОССЯвОтТа,ататсТата стадсс,атастасСАсСАа,ааАСтТааСсТаААСааСАААпААТАСАдаТасСсААаас ТИАТОСААС
ААдссасстарстТасссСсСтТАТСОААААаАССАТСТОТААСАССААлсСасасСАа,аостсасиц Ас
ССстТосАСатТтСстТАСАСССТОССТОСтТАаССсСапАпаАААТаАССААпААСсСАваИТтатосста
Аостатотастадд,аавастСстТАСССТТОСОаАТАТСЬЯСССОСТООСАСТасаАаТтСстТААСасас
САассСстТаАаААСААСТАСААаАССАССССТОСТАТаСТОВАСТОоСОСАСОСаСТОСТТСтТТо
СстТатАСТоСАДИаСТаАСАсСтТасАСААХатосСс,аставсСАаСАсаасСААсататтстостас тоса,атаАдтТасСсАСсвсСАааСССТасСАСААССАСТАСАСССАаАаАсТОосСстаТатосстатстост авасСАдатаА
Гуманізовані антитіла 131К003
Варіабельна ділянка важкого ланцюга гуманізованих антитіл 1318005/131 8007/131 8008/1318010/1318011 (5ЕО ІЮ МО:44)
ОМОЇ МО5БСАЕУККРОАБУКУЗСКАБИах ТЕТОУ5ІНМУУВОАРООСІ ЕУЛОаМІМРОМОЮБИ М
МОКЕКМАУТМТАОТЗТЗТАММЕЇІ ВІ АЗЕОТАУУУСАТУРАММЕОУУУСсЮСТТІ ТУ
Варіабельна ділянка важкого ланцюга гуманізованого антитіла 131К006А (5ЕО ІЮ МО:45)
ОМОЇ МО5БАЕУККРОАБУКУЗСКАВИахУТЕТЗУТЕНУУВОАРОСИЇ ЕМІСМІМРЗМИОБИ МУ
МОКЕКМАУТМТАОТЗТЗТАММЕЇ ВІ АЗЕОТАУУУСАТУРАММЕОУУУСОСТТІ ТУ
Важкий ланцюг з підкресленою гаданою сигнальною послідовністю гуманізованого антитіла 1318005/131 8007/1311 8011 (Іда2) (ЗЕО 10 МО:46)
МКНІМ ЄЕС МААРЕУМУМІ БОМОЇ МО5БСАЕУККРОАБУКУЗСКАБИамМТЕТОУБІНУУВОАР
ОС ЕУМЛаТаміРЗМарваУМоОокЕКкМАУТМТАОТЗТЗТАУМЕЇ ВІ АЗЕОТАМУМСАТМЕА
ММЕОМУМУСОСТ ТП ТУЗЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРСЗАЗТЗЕЗТААЇ ас УКОМЕРЕРУТУБУМ5СИ
АЇ ТЗаОУНТЕРАМІ О55О01 51 55УМ ГТУРОЗМЕа ТО ТУТ СММОНКРОМТКМОКТУЕНКССМУ
ЕСРРСОРАРРМАСРБОУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОУЗНЕОРЕМОЕМУ УУрИаМЕМН
МАКТКРАЕЄОЕЄМЗТЕАУМЗУ ТУУНОУІ МСКЕУКСКУЗМКаї РАРІЕКТІЗКТКООРВЕ
РОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ УКОЕМРЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБООЗЕЕ
ГМК МОКЗАМОСаМУЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
Важкий ланцюг з підкресленою гаданою сигнальною послідовністю гуманізованого антитіла 131А8006А (5ЕО І МО:47)
МКНІЕМ ЄЕС ГЕ МААРЕУМУМІ БОМОЇ МО5БСАЕУККРОАБУКУЗСКАЗИаХТЕТЗУТЕНУУВОАР
ОСІ ЕУМЛаТаміРЗМарваУМоОокЕКкМАУТМТАОТЗТЗТАУМЕЇ ВІ АЗЕОТАМУМСАТМЕА
ММЕОМУУСОСТТ ТУ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРСЗАЗТЗЕЗТААЇ СІ УКОМЕРЕРУТУБУМ5СИ
АЇ ТЗаОУНТЕРАМІ О55О01 51 55УМ ГТУРОЗМЕа ТО ТУТ СММОНКРОМТКМОКТУЕНКССМУ
ЕСРРСОРАРРМАСРБОУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОУЗНЕОРЕМОЕМУ УУрИаМЕМН
МАКТКРАЕЄОЕЄМЗТЕАВУУЗУ ТУУНОУІ МСКЕУКСКУЗМКаї РАРІЕКТІЗКТКСООРВЕ
РОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ УКИЕМРЗОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБООЗЕЕ
ГМК МОКЗАМОСаМУЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
Важкий ланцюг без гаданої сигнальної послідовності гуманізованого антитіла 1318005/131 8007/1311 8011 (Іда2) (ЗЕО І МО:48)
ОМОЇ МО5БСАЕУККРОАБУКУЗСКАБИах ТЕТОУ5ІНМУУВОАРООСІ ЕУЛОаМІМРОМОЮБИ М
МОКЕКМАУТМТАОТЗТЗТАММЕЇ ВІ АЗЕОТАУУУСАТМРАММЕОУУСОСТТІ ТУЗБЗАЗТ
КаРЗМЕРІГАРСЗАЗТЗЕЗТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5СУНТЕРАМІ О551 М
ЗІ 55 ГУРОЗМЕатТОТМ ТСММОНКРУОЬМТКМОКТУМЕВКССМЕСРРСОРАРРМАСРБОМУНІ ЕР
РКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕМОЕЄМУ УМВИМЕМНМАКТКРАЕЄЕОЕМЗТЕВУМУ
МЕТУУНОВУМІ МЕОКЕУКСКУЗМКаї РАРІЕКТІЗКТКИаОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМБ
ГТС УКкагмМРБЗПІАМЕМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОБравзЕРІ ЗК ТМОКЗАУМООСММУББ
С5ММНЕАЇ НМНУТОК5БІ 5І РОК
Важкий ланцюг без гаданої сигнальної послідовності гуманізованого антитіла 131К006А (5ЕО ІЮ
МО:49)
ОМОЇ МО5БАЕУККРОАБУКУЗСКАВИахУТЕТЗУТЕНУУВОАРОСИЇ ЕМІСМІМРЗМИОБИ МУ
МОКЕКМАУТМТАОТЗТЗТАММЕЇ ВІ АЗЕОТАУУУСАТМРАММЕОУУСОСТТІ ТУЗБЗАЗТ
КаРЗМЕРІГАРСЗАЗТЗЕЗТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5СУНТЕРАМІ О551 М
ЗІ 55 ГУРОЗМЕатТОТМ ТОММОНКРОЬМТКМОКТУЕВКССМЕСРРСОРАРРМАСРБМУРІ ЕР
РКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕМОЕЄМУ УМВИМЕМНМАКТКРАЕЄЕОЕМЗТЕВУМУ
МЕТУУНОВУМІ МЕОКЕУКСКУЗМКаї РАРІЕКТІЗКТКИаОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМБ
ГТС УКкагмМРБЗПІАМЕМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОБравзЕРІ ЗК ТМОКЗАУМООСММУББ
С5ММНЕАЇ НМНУТОК5БІ 5І РОК
Нуклеотидна послідовність варіабельної ділянки важкого ланцюга гуманізованого антитіла 1318005/131 8007 (ЗЕО ІЮ МО:50)
СААДИТССААТТаДИСТОСАСАССЯВТаССсААаТаААпАААССа,аса7адастобатаАдАата дастасСАдааСсТСсТацпсАТАСАССТТСАСТОаАСТАТТСААТССАСТОСОИтТаАсСАСАсСаТасА сстаатТсАасасАстасАа,атавАТТавАТАСАТСТАССССТоАААТасСасАСтотаастТАС
ААССААААСТ ТСААДаААССа,ааатаАСТАТИАССАпСАСАТАССТОААСАТСТАСТасстТАС
АТтТайААСТоАаСАсСастасастоАаАасАСАССасСАаТатАТТАСТаТассСАССТАСТТО асСтТААТААСТТССАСТАТТОСОССОСОССбА,аСапСАССАСССТадсТатсАастоА
Нуклеотидна послідовність варіабельної ділянки важкого ланцюга гуманізованого антитіла 131А8006А (5ЕО І МО:51)
СААДИТССААТТаДИСТОСАСАССЯВТаССсААаТаААпАААССа,аса7адастобатаАдАата дастаСсАдааСсТСсТацпсАТАСАССТТСАСТАИСТАТАСАТТССАСТОСОИтТаАсСАСАсСаТасА сстаатТсАасасАстасАа,атавАТТавАТАСАТСТАССССТСАААТтасаавАстотаастАС
ААССААААСТТСААаАдАССа,ааатаАСТАТИАССАпСАСАТАССТОААСАТСТАСТасстТАС
АТтТайААСТоАаСАсСастасастоАаАасАСАССасСАаТатАТТАСТаТассСАССТАСТТО асСтТААТААСТТССАСТАТТОСОССОСОССбА,аСапСАССАСССТадсТатсАастоА
Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга з гаданою сигнальною послідовністю гуманізованого антитіла 131К005/1311007 (ЗЕО ІЮ МО:52)
АТтТаААдасАТоТатеаатттостостостатсассастоСАсаставатастТТоССАА астТоСААТТОСТоСсАсСАа,аСсавсатасспААдаТтаААпАААсС,аааАхасСстсСатаААдАаа,тадас тТасСсяадаастСстТасАТАСАССТТСАСТОаАСТАТТСААТССАСТОСИатТаАсАСАсаасСАССТ сатсадсасАСстТапАдатТапйАТТапйАТтТАСАТСТАССССТоАААТаси7!аАСстотТаасСТАСААС
СААДАДИТТСАДаАдАССасвсатаАСТАТаАССАпСАСАТАССТОААСАТСТАСТаССТАСАТО
СААСстТоАаСАса7астасастАсАасАСАСсСсасСАа,ТатАТТАСТаТассСАССТАСТТОССОЯСТ
ААТААСТТССАСТАТТОСОСОСЇФрІСАаИайСАССАСССТаАСТатсАасТСАасСссСстоААССААдса сесссстосатапссстотаасссостта7астосссватссСАсстталдатстТАСсСсаССсаТст ставастасстааТаААсаАСТАСТІТССсТОАа,асСстТатадссататсСстТапААСстТоТаас асостаАдостота,аСатТасСсАСсАСсСсТтоСсСсТассатастасасатостса,аасстатАСТос статостосатаавтаАСсСатасстСсСсТоСААСТТСОпСАСССАСАССТАСАССТОаСААДС асТапАССАСААДаССТТССААСАССАдасТасАСААаАсСсатасиаСавАла Ттастаси та слатассостосттатостастстостатасстаасссттаЇТтат стат ссстост
АДаАССТАДИаСАСАСССТаАтТаАТСТОоССавАССсСсСстаААлаталсстасатастаастасАс ататоСсСсАСсадапАсоСстадаатасСАаТТсСААта,7атАаса,атавАас,аасатавАааТасСАс
ААСсаССААпАССААдаСсСстоасосАацпААСАаТТСсААСТоСсАссттосСасатаататстата стадосатааТасСАССАапАСсТааСТААСасСАААСААТАСААдаТаСААдааТатсСАДС
АдасСасста|асстТассссСтТАТСИААААаАССАТСТСТААСАССААсавасСАасстасСсиада
ССстТСАСатстТАСАСССТОаССТОСТАаСсС,аапАСсаАААТаАССААСпААСсСсАасааТататсоста
АсСсСТатТотТаайтТаААл,ааастстТАСССТССагтТАтсассаставсаатавсадаТсСстТААСсвас
СсАасСсстТаАдаААСААСТАСААаАССАССССТоСтТАТаСстТасастоСаАдсаастосттстто
СстТатАСТоСАДаСтТаАСАаатТаспсАСААХатоссаатаасАа,САаасасСАасататстстас тоСатТаАТаСАСаАдаассстТасСАСААССАСТАСАСССАСААХИатоССстТаТатосстаТатстост паСАДИТад
Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга з гаданою сигнальною послідовністю гуманізованого антитіла 131КООбА (ЗЕО ІЮ МО:53)
АтаААдасСАТСТИаТОСТ ТПТОоСТоСТоСсТО,атоасосастоСсАСсаставаТастТ ТоССАА аТоСААТТасСТоСАсАд,аСса,аастассаААаТталАаАААССасвзАаастсСатаААддатадас тТасадаасТстТасАТАСАССТТСАСТАаСТАТАСАТТССАСТОСОТОАСАСАаасСАССТ сатсдасаАстТааАаТаайАТТапайАТАСАТСТАССССТСАААтТасвасвАСтТоТаасСтТАСААС
САДАДАСТТСААЧАдАССааватаАСТАТАССАСАСАТАССТСААСАТСТАСТаССТАСАТО вААстТоАдасСАасастаСсастАаАаСпАСАССасСсАататТАТТАСТатТасССАССТАСТТСОСТ
ААТААСТТоаАСТАТТВИВСЬСОСССАСаасСсАССАСССТаАСсТатсАастоАасСсСтТСААССАДа сесссстосатапссстотаасссостта7астосСссватссСАссттадатстТАСсСсаССсаТст ставастасстааТаААсаАСТАСТІТССсТОАа,асСстТатадссататсСстТапААСстТоТаас асостаАдостота,аСатТасСсАСсАСсСсТтоСсСсТассатастасасатостса,аасстатАСТос статостосатаавтаАСсСатасстСсСсТоСААСТТСОпСАСССАСАССТАСАССТОаСААДС асТапАССАСААДаССТТССААСАССАдасТасАСААаАасСсатасиаСавАла,атастаси та слатассостосттатостастстостатасстаасссттаЇТтат стат ссстост
АДаАССТАДИаСАСАСССТаАтТаАТСТОоССавАССсСсСстаААлаталсстасатастаастасАс ататоСсСсАСсадапАсоСстадаатасСАаТТсСААта,7атАаса,атавАас,аасатавАааТасСАс
ААСсаССААпАССААдаСсСстоасосАацпААСАаТТСсААСТоСсАссттосСасатаататстата стадосатааТасСАССАапАСсТааСТААСайСАААСААТАСААдаТаСАдааТатсСАДС
АдасСасста|асстТассссСтТАТСИААААаАССАТСТСТААСАССААсавасСАасстасСсиада
ССстТСАСатстТАСАСССТОаССТОСТАаСсС,аапАСсаАААТаАССААСпААСсСсАасааТататсоста
АсСсСТатТотТаайтТаААл,ааастстТАСССТССагтТАтсассаставсаатавсадаТсСстТААСсвас
СсАасСсстТаАдаААСААСТАСААаАССАССССТоСТАТаСсТасАСстоСаАдсаа|стосттстто
СстТатАСТоСАДаСтТаАСАаатТаспсАСААХатоссаатаасАа,САаасасСАасататстстас тоСатТаАТаСАСаАдаассстТасСАСААССАСТАСАСССАСААХИатоССстТаТатосстаТатстост паСАДИТад
Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга без гаданої сигнальної послідовності гуманізованого антитіла 131К005/131К007 (ЗЕО ІО МО:54)
СААИТССААТТОИТОоСАспчАасСсатассаААдаТаААаАААССс,сааласСсТССатТаААдатТта
АВСТаСААДОСаСтТТсСтТасАтТАСАССТТСАСТОАСТАТСААТССАСТОаСаТаАСАСАпваТсА сстаатТсд,ссаАСсТавпАаТапАТТаСАТАСАТСТАССССТСАААтТавапАСстотаастТАС
ААССАААДАСТТСААпЧААССааватаАСТАТОАССАСАСАТАССТСААСАТСТАСТасСсСтТАС
АтапСААСТСсАа,аСсАасастасСсастСАпАаспАСАССасСАаТатАТТАСТатассСАССТАСТТО
ССТААТААСТТСОаАСТАТТВвВСОСсСО,аСАаааСАССАСССТаАСТаТсАасСТСАасСсСсТСААСс
АДсОСсСООСсССсСсТОСатапсосстотасососттастосСсааТсСАсстталатстТАссасСс асттасастасстаатАдаспАстТАстосстТаласстатаАссататостТасААСТОСТ сеса7асостадсстотаа,аСаТаСАСАССТТОССТаССОЯТастТасАаатТоСстоСаа7асстТтатАс тсесстатостосатааТАССаТатасстсСсТоСААСТТСОССАСССАСАССТАСАССтТасС
ААСатТасАССАСААаССТТССААСАССААдааТапАСАдсАсСса тасиаСа,асвсА;Аатастас стаслатассостосттатоста,астостостатасстаассстстатат стат ссст
ССТАДаССТААаСАСАСССТаАТаАтТотоСсСасАсСсСсСтадАдатсасстасатастаата сАдса,ататссСАСаАдааАссСстАасатасСАатТСсААТтТастАаСсатасасассатасАаа,та
САСААСасСсСААаАССАдасСстававАсаААСАаТТСААСТоСАСсСТІосСаваата7аа татст стастаадсс,атасТасСАССАааАСсТаасСТаААСааСАААСААТАСААаТасСААааТатос
ААСсСАДОСОИССТассСтТассссСТАТСОААААаАССАТСТСТААСАССАда,асИасСА,асстсас сласстсАсатстТАСАсСсСсТаССстоСтТАаСС,аааАа,сАААТаАССААпААССА,ааТ Тато стаадсстаттастаАдда,авастСстТАСССТТоСаАТАТСЯаСССССТОВОА,аСТтаасАсТСТААС васрсАасстТаАпААСААСТАСААЧАССАССССТОСтТАТаСТавАСТоСаАСсвастостто тесестатАСТоСААдасСтТАСсАаТапйАСААа тТосСса тасСбАа,аСА,сасСААса,ататстос тастобатаАтасАаса,аАдааСССтТасСАСААССАСТАСАСССАсСАА,а тТОСстаТатосстТаТтст сСстаасСААдатаА
Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга без гаданої сигнальної послідовності гуманізованого антитіла 131КО006А (ЗЕО ІЮО МО:55)
СААДИТССААТТаДИСТОСАСАССЯВТаССсААаТаААпАААССа,аса7адастобатаАдАата дастаСсАдааСсТСсТацпсАТАСАССТТСАСТАИСТАТАСАТТССАСТОСОИтТаАсСАСАсСаТасА сстаатТсАасасАстасАа,атавАТТавАТАСАТСТАССССТСАААТтасаавАстотаастАС
ААССААААСТ ТСААДаААССа,ааатаАСТАТИАССАпСАСАТАССТОААСАТСТАСТасстТАС
АТапААСсСТоАаа,аСсАасСастасастоАсАасАСАССасСАаТатАТТАСТаТассСАССТАСТТО асСтТААТААСТТССАСТАТТОСОСОСОЯСАСапаСАССАСССТаАСтТаТатсАасСТСАасСсСстТСААСС
АлдссасоостсататсосстотаасоссєтастосСсааТоСАССтСтаАаТстТАССасс сстесастасстаатаААдаспАСТАСТТОоССТОА,аССТатТаАсСататоСстТасААСТСТ саесессстадсстотассатТасСсАСсАССТІТОССТаССЯтТастасаХа,атостоСса,аостТатАСс тосстатостосатаатаАсСатасстсССсТоСААСТІССаСАСССАСАССТАСАССТаС
ААСсОСтТасАССАСААаССТТССААСАССААдсаСатапАСААаАсСса таса,СаесзААа,ата7астас ставлатассстостта,атостастостостатаастаассстстататостаттоссст
ССТАДАССТААСаСАСАСССТОаАТаАТСТОССООСАСсСсСсСтТаАдАлатаасстасатаа,таа!та сАдсататоССАСОСАасСаАссСстТаАдсатасСАаТТСААТТасТАСсатацвАассвсаса,атацАаата
САСААСасССААаАССААдасстовасасАааААСАатТТСААСТОСАССТТОСТЯССЯТОаатТаТтст стастадссстаа,атТасСсАсСАа,саАСстТааСТаААСааСАААпААТАСААдатТасСсАлсататос
ААСААдСсИаСОоСсТасстассссСтАТССААААЧАССАТСТСТААВАССААлассасСАасстСас сласстсАсатстТАСАсСсСсТаССстоСтТАаСС,аааАа,сАААТаАССААпААССА,ааТ Тато стаадсстаттастаАдда,авастСстТАСССТТоСаАТАТСЯаСССССТОВОА,аСТтаасАсТСТААС васрсАасстТаАпААСААСТАСААЧАССАССССТОСтТАТаСТавАСТоСаАСсвастостто тесестТатАСТоСААдастаАСсАатТапйАСААастоссасата,аАа,аСА,сааСААса,ататстос тастобатаАтасАаса,аАдааСССтТасСАСААССАСТАСАСССАсСАА,а тТОСстаТатосстТаТтст сСстаасСААдатаА
Константна область важкого ланцюга людського Ідсе1 (5ЕО ІЮО МО:56)
АБТКОаРБМУЕРІ АРОЗКЗТЗИаСсТААЇ СС УКОМЕРЕРУТУБУМЗИАІ ТЗаУНТЕРАМІ О55
СІ М5І 55УМТУРБЗББІ ТО МІСМУМНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСОРРОРАРЕН СО
РЗУЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОУМЗНЕОРЕУКЕММ МУВОИМЕУМНМАКТКРАЕЕОУМ
ЗГУВУМ5МІ ТМ НОМ МСОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРУОВОЕ
ІТКМОУБІ ТС УКагМРЗВІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5БООЗЕРІ ЗК ТУЮОКАМУ
ОООСММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І 5РОК
Константна область важкого ланцюга людського Ідс2 (5ЕО ІЮ МО:57)
АБТКОаРБМУЕРІ АРСЗАЗТЗЕЗТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАЇ ТС УНТЕРАМІ О55
С, 5 55 ГУРЗЗМЕаТОТМ ТОММОНКРОМТКМОКТУЕВКССУЕСРРСОРАРРУДИаРБМУЕ
ГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОУЗНЕО РЕМОЕМУУУрИМЕМНМАКТКРАЕЄОЕМЗТЕВ
МУБУМ ТУМНОМІ МЕКЕУКСКУЗМКИаї РАРІЕКТІЗКТКЕОРАЕЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМ
ОМ5І ТС УКаЕУРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБраЗЕРІ МК ТУроКЗеАУООССМ
МЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
Константна область важкого ланцюга людського дез (5ЕО ІЮ МО:58)
АБТКОаРБЗМУЕРІ АРСЗАЗТЗИааТААІ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗИаАІ Т5аУНТЕРАМІ О55
СІ М5І 55УМТУРБЗББІ ЕТО МТ СМУМНКРУОМТКМОКАМЕЇ КТР ОТТНТОРАСРЕРКЗС
ОТРРРСОРАСРЕРКЗСОТРРРСОРАСРЕРКЗСОТРРРОРАСРАРЕЇ І СаРБМУБІ ЕРРКРКОТ
ГМІЗАТРЕУТСМУМОУЗНЕОРЕМОЕКМ УМО МЕМНМАКТКРАЕЕЄОУМЗТЕВМУМІ ТМ Н
ОМ МОаКЕУКСКМУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКТКЕИОРАЕРОММТІ РРОАВЕЕМТКМОМІСТСІ МК
СЕМРБЗБІАМЕМЕЗЗСОРЕММУМТТРРМІ ОБОаЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМОССМІЕЗСЗУМНЕ
А НМАЕГТОК5БІ 5І РОК
Константна область важкого ланцюга людського Ідс4 (5ЕО ІЮ МО:59)
АБТКОаРБМУЕРІ АРСЗАЗТЗЕЗТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАЇ ТС УНТЕРАМІ О55 ,І М5І 55УМТУРБЗБЗІ ТКУ СММОНКРОМТКМОКАМЕЗКМОа РРОРБЗСРАРЕГРІ РОМ
ЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОМ5ОЕОРЕМОЄМУМ УМРОМЕМНМАКТКРАЕЄОЕМ5ТУ
ВУМУБМІ ТМ НОБУ/ЛІ МЕКЕУКОСКМУЗМКИаї РОБІЕКТІЗКАКИОРАЕРОМУТІ РРООБЕМТК
МОМ5І ТС УКОЕМРЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБраЗЕНРІ УВІ ТМОКЗАУМОгС
ММЕ5СЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І 5 СК
Константна область важкого ланцюга людського Ідс2 (варіант ланцюга 13А) (5ЕО ІЮ МО:60)
АБТКОаРБМУЕРІ АРСЗАЗТЗЕЗТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАЇ ТС УНТЕРАМІ О55
С, 5 55 ГУРЗЗМЕаТОТМ ТОММОНКРОМТКМОКТУЕВКССУЕСРРСОРАРРУДИаРБМУЕ
ГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОУЗНЕО РЕМОЕМУУУрИМЕМНМАКТКРАЕЄОЕМЗТЕВ
МУБУ ТУМНОМІ МЕКЕУКСКУЗМКИаї РАРІЕКТІЗКТКЕОРАБЕРОММУТІ РРОЗВЕКМТКМ
ОМ5І ТС УКОаЕУРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ КЗраЗЕРІ ЗК ТМОКЗ!УООСМ
МЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
Константна область важкого ланцюга людського Ідс2 (варіант ланцюга 138) (ЗЕО ІЮ МО:61)
АБТКОаРБМУЕРІ АРСЗАЗТЗЕЗТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАЇ ТС УНТЕРАМІ О55
С, 5 55 ГУРЗЗМЕаТОТМ ТОММОНКРОМТКМОКТУЕВКССУЕСРРСОРАРРУДИаРБМУЕ
ГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОУЗНЕО РЕМОЕМУУУрИМЕМНМАКТКРАЕЄОЕМЗТЕВ
МУБУ ТУМНОМІ МЕКЕУКСКУЗМКИаї РАРІЕКТІЗКТКЕОРАЕЕРОММУТІ РРОЗВЕЕМТКМ
ОМ5І ТС МЕСЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О5БраЗЕРІ ЗЕ ТУОКЗеУООССМ
МЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І 5РОК
Варіабельна ділянка важкого ланцюга гуманізованого антитіла 1310068 (5ЕО ІЮ МО:62)
ОМОЇ МО5БСАЕУККРОАБУКУЗСКАБИах ТЕТОУ5ІНМУУВОАРООСІ ЕУЛОаМІМРОМОЮБИ М
МОКЕКМАУТМТМОТЗУЗТАММЕЇ ВІ АВАЗЕОТАУУУСАТУРАММЕОУУУСсЮСТТІ ТУ
Важкий ланцюг з підкресленою гаданою сигнальною послідовністю гуманізованого антитіла 13180068 (ЗЕО І МО:63)
МКНІМ ЄЕС МААРЕУМУМІ БОМОЇ МО5БСАЕУККРОАБУКУЗСКАБИамМТЕТОУБІНУУВОАР сОСГЕУМЛаТаміРЗМарваУМОокЕКкМАУТМТМоОТ5УЗТАУМЕЇ ВІ АВЗЕОТАУМУМСАТМЕА
ММЕОМУУСОСТТ ТУ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРСЗАЗТЗЕЗТААЇ СІ УКОМЕРЕРУТУБУМ5СИ
АЇ ТЗаОУНТЕРАМІ О55ОЦ1І 51 55УМ ГТУРОЗМЕа ТО ТУТ СММОНКРОМТКМОКТУЕНКССМУ
ЕСРРСОРАРРМАСРБОУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОУЗНЕОРЕМОЕМУ УУрИаМЕМН
МАКТКРАЕЄОЕЄМЗТЕАУМЗУ ТУУНОУІ МСКЕУКСКУЗМКаї РАРІЕКТІЗКТКООРВЕ
РОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ УКИЕМРЗОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБООЗЕЕ
ГМК МОКЗАМОСаМУЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
Важкий ланцюг без гаданої сигнальної послідовності гуманізованого антитіла 131К006В (ЗЕО ІЮ
МО:64)
ОМОЇ МО5БСАЕУККРОАБУКУЗСКАБИах ТЕТОУ5ІНМУУВОАРООСІ ЕУЛОаМІМРОМОЮБИ М
МОКЕКМАУТМТМОТЗУЗТАММЕЇ ВІ АЗЕОТАУУУСАТМРАММЕОУУСОСТТІ ТУЗБАЗТ
КаРЗМЕРІГАРСЗАЗТЗЕЗТААГ аСІ УКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5СУНТЕРАМІ О55О01. М
ЗІ 55 ТУРОЗМЕатОТМ ТОММОНКРУОЬМТКМОКТУМЕВКССМЕСРРСОРАРРМАСРБУРІ ЕР
РКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕМОЕЄМУ УМВИМЕМНМАКТКРАЕЄЕОЕМЗТЕВУМУ
МЕТУУНОВУМІ МЕОКЕУКСКУЗМКаї РАРІЕКТІЗКТКИаОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМБ
ГТС УКагмМРБЗПІАМЕМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОБраЗЕРІ ЗК тМОоКЗАМООСМУБ
С5ММНЕАЇ НМНУТОК5БІ 5І РОК
Нуклеотидна послідовність варіабельної ділянки важкого ланцюга гуманізованого антитіла 13180068 (ЗЕО І МО:65)
СААДИТССААТТаДИСТОСАСАССЯВТаССсААаТаААпАААССа,аса7адастобатаАдАата дастасСАдааСсТСсТацпсАТАСАССТТСАСТаАСТАТТСААТССАСТОСОСТАСАСАСаИасСА сстаатТсАасасАстасАа,атавАТТавАТАСАТСТАССССТСАААТтасаавАстотаастАС
ААССААААСТ ТСААДаАдАССасаатаАСТАТаАССатасцсАТАССТОСАТАСТСОТАСТасстТАС
АТтТайААСТоАаСАсСастасастоАаАасАСАССасСАаТатАТТАСТаТассСАССТАСТТО асСтТААТААСТТССАСТАТТОСОССОСОССбА,СапаСАССАСССТадстТаТаТтСАастсСА
Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга з гаданою сигнальною послідовністю гуманізованого антитіла 131К006В (ЗЕО ІЮ МО:66)
АТтТаААдасАТоТатеаатттостостостатсассастоСАсаставатастТТоССАА астТоСААТТаСТоСсАсСАа,аСсасатассцпААдаТаААпАААсС,аааАа,асСстоСатаААдАаатаиас тТасСсяадаастСстТасАТАСАССТТСАСТОаАСТАТТСААТССАСТОСИатТаАсАСАсаасСАССТ сатсад,сасАСстТапАдатТапйАТТапйАтТАСАТСТАССССТСАААТавсаавАСТоТайсСТАСААС
СААДАДИТТСААДаАдАССасвсатаАСТАТаАССатасцсАТтТАССТОАТАСТСОТАСТаССТАСАТО
СААСстТоАаСАса7астасастАсАасАСАСсСсасСАа,ТатАТТАСТаТассСАССТАСТТОССОЯСТ
ААТААСТТССАСТАТТОСОСОСЧЕ.ОСАсаайСАССАСССТаАСТаТатсАасСТСсАасСссСстоААССААдса сессосстосатапсосстотаасососттастосСаатоСАССТОТОАаТтСстТАССЯССаТстТт ставастасстастаАдАдадвАСТАСТТОССТОАа,аСсСсТатаАссататоСстасААСстотаас ссостадсстотааСсатасСсАСАССТОССТасССсСЯатастаслатостосаасстатАСТОоС статоестосатастаАссатасстсСТоСААСТІС,СаСАСССАСАССТАСАССТасСАдС астапАССАСААаССтТТСсСААСАССААда,атапйАСААаАсСсатасАаасспААатастасата слатассстостатостастостостатаастасссстстатат т оста,аттосстост
ААаССтТААдааАСАСССТадтаАттоССасвАССССстаАА,атадсстасатастаатасАС ататоСсСАССАаСОаАССоСтТаАсатасСАаТТСААТТ,аатАаСсатасАассасСсатацвАватасСАс
ААСасСсСААаАССААласствасАа,ааААСАатТТСААСТоСАССТТОССЯвОтТа,ататсТата стадсс,атастасСАсСАа,ааАСтТааСсТаААСааСАААпААТАСАдаТасСсААаас ТИАТОСААС
АдасСасста|асстТассссСтТАТСИААААаАССАТСТСТААСАССААсавасСАасстасСсиада
ССстТСАСатстТАСАСССТОаССТОоСТАаСсС,аапАСОаАААТаАССААпААССАсваТтатосста
АсСсСТатТотТаайтТаААл,ааастстТАСССТССагтТАтсассаставсаатавсадаТсСстТААСсвас
СсАасСсстТаАдаААСААСТАСААаАССАССССТоСТАТаСсТасАСстоСадсвастосттстто
СстТатАСТоСАДаСтТаАСАаатТаспсАСААХатоссаатаасАа,САаасасСАасататстстас тоСатТаАТаСАСаАдаассстасСАСААССАСТАСАСССАСААХИатоССстТаТатоостаТатстост паСАДИТад
Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга без гаданої сигнальної послідовності гуманізованого антитіла 131К006В (ЗЕО ІЮ МО:67)
СААИТССААТТОИТОоСАспчАасСсатассаААдаТаААаАААССс,сааласСсТССатТаААдатТта дастаСсААд,пастСстТасАТАСАССТТСАСТОаАСТАТТСААТССАСТааатТаАпАСАааСА сстаатТсд,ссаАСсТавпАаТапАТТаСАТАСАТСТАССССТСАААтТавапАСстотаастТАС
ААССААААСТТСААЧдАССсаатаАСстТАтТадсСсатааАТтТАССТСАТАСТСТАСТасстТАС
АтапСААСТСсАа,аСсАасастасСсастСАпАаспАСАССасСАаТатАТТАСТатассСАССТАСТТО
ССТААТААСТТСОаАСТАТТВвВСОСсСО,аСАаааСАССАСССТаАСТаТсАасСТСАасСсСсТСААСс
АДсОСОСсССсССТОСЯТапсосстотасосостта7астосСсаатТоСАсстталхатстТАссасс астстасастасстааТАдапАСТАСТтоСсСсТОАа,асСстТатадссатТатосСтТасААСТСОСТ сеса7асостадсстотаа,аСаТаСАСАССТТОССТаССОЯТастТасАаатТоСстоСаа7асстТтатАс тсесстатостосатааТАССаТатасстсСсТоСААСТТСОССАСССАСАССТАСАССтТасС
ААСатТасАССАСААаССТТССААСАССАдасТапйАСАдсАсСса тасиаСа,асвчааатастас стаслатассостосттатоста,астостостатасстаассстстататсстатссст
ССТАДаССТААаСАСАСССТаАТаАтТотоСсСасАсСсСсСтадАдатсасстасатастаата сАдса,ататссСАСаАдааАссСстАасатасСАатТСсААТтТастАаСсатасасассатасАаа,та
САСААСасСсСААаАССАдасСстававАсаААСАаТтТСсААСТоСАССТТоСЯСатаататст стастаадсс,атасТасСАССАааАСсТаасСТаААСааСАААСААТАСААатТасСАдааататсс
ААСсСАДОСОИССТассСтТассссСТАТСОААААаАССАТСТСТААСАССАда,асИасСА,асстсас авМасстАдааТстТАСсАсостасстостд,асСсаваАдаспАААТаАССААпААССАсваИТтатос стадоеста|атстаатТадАдасвастСстТАСССТТССОаАТАТСЯССсСОСТасАСТасаАатсСтТААС васСсСАаССсТаАСААСААСтТАСААСАССАССССТоСТАТОСТОаСАСТоСО,вВАСсаИастостТто т оСстТатАСТОСАДасСстТаАСАаатТасАСААлатосСсасастааАаСАавасСААсататстос тастоСсатТаАТаСАСаАдаасСССтТасСАСААССАСТАСАСССАСААИ,тоССстТаТатосстТаТатст
СсСсТаасСАДИТОаА
Важкий ланцюг з підкресленою гаданою сигнальною послідовністю гуманізованого антитіла 1318008/131 8010 (421) (ЗЕО ІЮ МО:68)
МКНІ МЕРЕ МААРЕМ/МІ БОМОЇ МОБОАЕМККРИОАБУКУЗСКАБОУТЕТОМБІНМУУНОАР
СОСГЕМИамМІМРЗМарБамМОокЕКкМ ВУ МТ вОТ5Т5ТАМУМЕЇ 5ВІ В5ЗЕОТАУМУСАТУЕА
ММЕОММ/СОСТТ ТУББАЗБТКОаРУОМЕРІ АРЗЗ5КОТ5ИаСсСТААІ аСІ МКОМЕРЕРУТУБМУ Ма
АЇ Т5аУНТЕРАМІ 0550 М5І 55 МГ УРБББІ С ТОГМІСМУМНКРОМТКМОКАМЕРК5ОСОЮ
КТНТСРРОРАРЕЇГ ЇЇ ЯСРБМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМОМЗНЕОРЕУМКЕМУУ МОСС
МЕМНМАКТКРАЕЕЄОУМОТМВУМБМІ ТМ НОВУ МЕОКЕМКСКМУМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСО
ОРАЕЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМОІ ТОЇ МКОЕМРБОТАМЕМ ЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІ ОО
СЕР МК ТМОКЗАМОССММЕЗСОЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І РОК
Важкий ланцюг без гаданої сигнальної послідовності гуманізованого антитіла 131к5008/131К010 (4с1) (ЗЕО ІЮ МО:69)
ОМОГ МОБОАЕУККРИОАБУКУЗСКАБИМТЕТОУ5ІНМУВОАРИОССаТІ ЕУЛОаМІМРОМИаОБИ М
МОКЕКМАМТМТАОТОТ5ТАММЕЇ 5ВІ ВАЗЕОТАУМУСАТУБАММЕО УМ СОСТТІ ТУ55АЗТ
КОРБОМЕРІ АРОБКОТЗИааТААГ аСІ МКОМЕРЕРУТУБУМУМ5ОАІ Та МНТЕРАМІ О55011 М 9І 55ММТМРБУББІ СТО ТМІСМУМНКРУЬМТКМОКАМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ І СОРОМ
ЕГЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕМКЕММУ УМрОМ ЕМНМАКТКРАЕЕОУМОТУ
ВУМ5МІ ТМ НОМ МЕОКЕУКСКМУМКАГ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕЕРОММТІ РРОВЕЕМТК
МОМ ТОЇ МКОЕМРООТАМЕЖМ ЕЄМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОС5ЕБРІ ЗК ТУрКЗвМмсОаИ
ММЕ5ЗСО5МУММНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І 5РОК
Важкий ланцюг з гаданою сигнальною послідовністю гуманізованого антитіла 131К008 (921) (ЗЕО
ІО МО:70)
АтаАдасСсАТСОТИаТОСТІ ТПТОоСсТоСстТостіатососастосАСсаставаТаст ТОССАА аТоСААТТасСТоСАсАд,аСса,аастассаААаТталАаАААССасвзАаастсСатаААддатадас тТасадаасТстТасАТАСАССТТСАСТаАСТАТТСААТССАСТОСИаТаАСАСсАсаасСАССТ сватсдасаАстТааАаТаайАТТапайАТАСАТСТАССССТСАААтТасвасАсСтТСТаастТАСААС
СААДАДАдСТТСАДаААССааватаАСТАТаАССАаАСАТАССТСААСАТСТАСТасСсСТАСАТО вААСстоАдасСАасастаСсастАаАаспАСАССасСсАаТатАТТАСТатасСсСАССТАСТТСОаСТ
ААТААСТТоаАСТАТТВИВСЬСОСССАСаасСсАССАСССТаАСсТатсАастоАасСсСтТСААССАДа сесссостосататпссостотаасссстСсСССААДаТССАССТОСОСОССсСвасСсАССсаСсСаТст ставастасстастаАдАдадвАСТАСТТОССТОАа,аСсСсТатаАссататоСстасААСстотаас ссостадсстотасатасСАСАССТТоСсСсАассатастаса,атостосаасстатАСТоС статоестосатастаАассста|ассттостостосСстасасСАСССАпАССТАСАТСТаСААС аТаААССАСАДасСсСтТТоСААСАССААСсатасАСАда,аСасИа гасАаССТААа,атостасцАс
ААпАСССАСАССТОСССТОССТОСССТаССССТОАаСаСТаставаСа,асАссттоса7атато
СстТа|атССсСТоСтТААасСсСтТААасАСАСССТаАТаАТСТОССОСОСВАсСсСсСсТОАаСаТаАССсТас стаастаатаспАСсататосСАСа,аАдааАтТоСтаАдваатаААаТТСААТт,аатТАСсатацАСавас стапдааТасСАСААСасСстТААаАССААдасСсСАА,сс,саА,аАаСАаТАСААСТоСАССТАССИ,С стаататтатастаАассстасСстаСАССАасАСтааСТаААСсасСАААСпААТАСААатТас
ААСЬЗТСТОСААСААаСИасостасстастссСАТССАСААААССАТСТОСААСааССААл,цОО саласстоаСсадасстсАа,СататТАСАСССТасСсАСССА,аССсвсааАпаАпАТаАССААпААС сасататосстадсста7аттастААл,асасасТТСстТАСССТТСоССаАТАТССССОЯТОСАСТИас сАаТтСсТААС,аа,асСАасСсСаАаААСААСТАСААЧАССАсСссССтоСта7атаставАСтоСаАс састостстТтоСстТатАСТоСАдастаасСатацвАСАла това тасоА,;сСА,аасСААС стапстостастобатаАтТасСсАСсаАдааССсСтТасСАСААССАСТАСАСССАСААдаАасСсСтТа тоетотатотосСтаасСАдатаА
Важкий ланцюг без гаданої сигнальної послідовності гуманізованого антитіла 131К008 (191) (ЗЕО
ІО МО:71)
СААДИТССААТТаДИСТОСАСАСССЯЯ ТаОСССААИ,ТаААпАААССа,аса7дастоСатаАААатТа дастасСАдааСсТСсТацпсАТАСАССТТСАСТОаАСТАТТСААТССАСТОСОИтТаАсСАСАсСаТасА сстаатТсАасасАстасАа,атавАТТавАТАСАТСТАССССТСАААТтасаавАстотаастАС
ААССААААСТ ТСААДаААССа,ааатаАСТАТИАССАпСАСАТАССТОААСАТСТАСТасстТАС
АТтТайААСТоАаСАсСастасастоАаАасАСАССасСАаТатАТТАСТаТассСАССТАСТТО асСтТААТААСТТССАСТАТТОССОСОСОСА,СИаСАССАСССТаАСстТаТатсАасСТСАасСсСстТСААСС
АлдссасоостсататсосстотаарссстССТоСААаТсСАсстоСс,асосасСАссасс сстесастасстаатаААдаспАСТАСТТОоССТОА,аССТатТаАсСататоСстТасААСТСТ сессеасостадсстотаа,аСаТасСАСАССТТССАССССЯТастасаатостоса,аа,асстатАс тосстатостосатаатаассста,ассттостостсставаСАСССАЧАССТАСАТСТОаС
ААСОИСаТаААССАСАДасСсСТТССААСАССААСсатасАСАда,аСасиа гасАасСТААатоСстас сАСААаАСССАСАССТОСССТОССТОСССТаСССсСТОАаастТастасаСбасАссттосата тесстатсссСТоСтТАДаССТААасСАСАСССТаАТаАТоТОССОСАСсСсСсСсТОАасСаТаАСс тасатестастасАаса,ататоССАСсавА,ааАтоСстаАа,аатаААаТТСААта,астТАСатацАс спесстасАасаТаСАСААСасСстААаАССААласСААда,ааавАда,сАаСАсТАСААСТОСАССТАС ссестестатста,атастаадсСсатастасСАсСАа,саАстааСТаААСпаСАААсСААТАСАДа тТасСяадааТСсТоСААСААсСассєттассСасСТССАТССАСААААССАТСТОСААаасССААС сассбад,асстсассА;асстАсататАСАСССтасСсСсАссСсАаасс,сацвАааАпАТаАССАда
ААСсССсАСОСТатосСстадлсстатстаатаААа,саастСсТАСССТТСССАТАТСЯСССЯТОацСАС тасадатстТААСааССАассСаАспААСААСТАСААвАССАсоСсСстостаТтаста7аспАСТОоС слссастстсТоСсТатАСТоСАдастадсСсатацвАСсАдатоссаатасСАаСАс,сспас
ААсСсататпстоста7астоСбатаАтТасСсАсаАдааСССтТасСАСААССАСТАСАСССАСАдИаАдаС статстотатотоСтаасСАДИатТад
Варіабельна ділянка легкого ланцюга гуманізованого антитіла 131К005/131К007/131К008 (ЗЕО ІЮ
МО:72)
РІМ'ТО5РАБІ АМ5І ЧФСОВАТІТСКАЗОЗУОМраОБУМММУУООКРИаОРРКІ ІМААБЗМІ ЕВ аІРАВЕЗОЗаЗаТОеТІТІМРМЕАЕОМАТУМСООБМЕОРІ ТЕСАСТКІ ЕІ КА
Легкий ланцюг з підкресленою гаданою сигнальною послідовністю гуманізованого антитіла 1318005/131 8007/131 8008 (ЗЕО ІЮ МО:73)
МКНІЕМ/ ЕЕ МААРАЕМУУМІ 5ОІМІ ТОЗРАБІ АМ5І ЧаОВАТІТСКАЗХОЗУВУРрИЦДОБУММУУ МО
ОКРООРРКІ ІМААЗМІ ЕЗБИа/ РАНЕЗаЗазаИатовЕТтІ ТІМРУЕАЕОМАТУУСООБМЕОРІ Т
ЕСАСТКІ ЕІ КАТУААРЗУРІЕРРРБЗОЕОЇ Ка ТАБМУМУСІ І ММЕМРАЕАКМОМ КМОМАГ ОСИ
М5ОЕЗМТЕООЗКОБЗТУБІ 5517 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМУТНОСІ 55Р УТКЗЕМАИаЕС
Легкий ланцюг без підкресленої гаданої сигнальної послідовності гуманізованого антитіла 1318005/131 8007/131 8008 (ЗЕО ІЮ МО:74)
РІМТО5РАБІ АМ5І ЧСОВАТІТСКАЗОЗУЮОМрОаОБУММУМ МООКРООРРКІ ПІМААЗМІ ЕВ аІРАВЕЗОЗаЗаТОеТІТІМРМЕАЕОМАТУМСООБМЕОРІ ТЕСАСТКІ ЕІ КАТМААРБЗМУЕ
ІЕРРБОБОЇ КБИТАБУМСГ І ММЕМРАЕАКМОМ КМОМАГОБаМЗОЕЗМТЕООБКОЗТУБІ 5
ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМАИаЕС
Нуклеотидна послідовність варіабельної ділянки легкого ланцюга гуманізованого антитіла 1318005/131 8007/131 8008 (ЗЕО ІЮ МО:75) сСАТАТСИАТОСТаАСССАААаСсССстТасттсАСстТтаТста,атавда,асстасааСААдСа,асассСАсс
АТСАСТтТаСААдсСасСАТСТоАСА,аСаТапАСТАТИАТапАСвАСТСТТАСАТОААТТааИТтАТ
СААСАСАдасССАааТСААССТОССАААСТастТаАТСТАСаССасСАТСТААТСТТОАААСС сасСАтосссастосапсттаатстааАТсАапААССаАСТТСАСССТСАССАТТААС
СсСАаатавадаассцвАа,асАсатайсСтАСТТАСТАСТаССАасСАаТСАААСаАдааАассоссста дст"псасХдасСсаваАСсСААХдастасАастТТААлаСаИат
Легкий ланцюг з сигнальною нуклеотидною послідовністю гуманізованого антитіла 1318005/131 8007/131 8008 (ЗЕО ІЮ МО:76)
АТОАААСАТСТТТавСТТСТТОСТСТОСТОСТСОСТаСстоОстова таватасСттАасСалдт
АТСИаТоСтТаАСССАААдасостасттсАСсТТТастаталасстасааСААСсасСсасССАССАТОС
АСсТттТасСсААааСАТСТоАсСАа,аСатацсАСтТАТаАТасАСАСТСТТАСАТИААТТОааТАТСАА
САСАдДасССАаатСсААССТОССАААСТастаАТСТАСасСсСасСАТСТААТСТТаААдАдасСсаас
АдтоесссастоаватпстотаатстТапАТСАааААССАСТТСАСССТоАССАТТААСССА ставдасоСсаАасадсатаасСстТАСТТАСТАСтТасССсАССАаТтСсАААСаАааАСССССстТаАсСТ тсасдасСсаваАСсСААдаСтТасАасСТТААлаСсатАассатаасСасСАССаТатсАатТсТТТАТС
ТТТоСАСССТоОСаАСОААСАаТастТтТААлатСсАаЧасАастасстсАхатсатататсТосСтТСААТ
ААСТТСТАССССАаа,асавдаасСсАда,аста7асХатасАддатаспАСААсассстосАатос,вса
ААСТСТСААЧААдАдаСатсАасСсадасаавАСАасСААааАСТоСАССТАСТСАСТатсСАдас
АСТСТСАСССТСТСААддаассСаАТТАТОАаАдасСАСААаСвИататАСасатасадлатаАсс
САТСАССОСТСТатоСсТСТоСстТатсАССААДатосСтТТСААТАаАаасАСаААТаттТад
Легкий ланцюг без сигнальної нуклеотидної послідовності гуманізованого антитіла 1318005/131 8007/1311 8008 (ЗЕО І МО:77) вАТАТСИТОСТаАСССААдАДасостасттсАСсттастатадасстасааСААС,СассСАсс
АТСАСТтТаСААдсСасСАТСТоАСА,аСаТапАСТАТИАТапАСвАСТСТТАСАТОААТТааИТтАТ
СААСАСААласСсСсАсатСсААССТОССАААСТаСТаАатстТАСассСасСАТСТААТСТТадАдас сасСАтТосссастосатстотааЙтСсТааАТсАСаААССаАСТТСАСССТСАССАТТААС
СсСАаатавадаассцвАа,асАсатайсСтАСТТАСТАСТаССАасСАаТСАААСаАдааАассоссста дст"псасХдасСсаваАССААХдастааАастТТААсСсатассасатаасСбасАсСсатсАатстт
АТСТТТОСАСССТоСОАСалдАСАастТТААатсАсИасСАСстТасстодатсатататстосто
ААТААСТТСТАССССАСсСОасІАСЯССААСсОоСТасаа тасАадАдатавсАСААсассстоСАа то сааААСТОТСААвААдАдасатСсАсСадасАаааАСАасСсАдааАСТССАССТАСТСАСТатсСА
АаСАСТСТСАСССТСОТСАААлИаасСссапАТТАТаАСААдаСАСААдасататАСсасАтасАдата
АСССАТСАССХСТСОТатостСстТоСТатсАССААДИТОСТТСААТАСАСаАпААТИаттад
Варіант СОК1 важкого ланцюга (ЗЕО ІО МО:78) рмБіІН
Варіант СОК2 важкого ланцюга (ЗЕО ІО МО:79)
МуРєРЗМОарБаММОКеЕК
Варіант СОКЗ важкого ланцюга (ЗЕО ІЮ МО:80)
ТУЕАММЕО
Варіант СОКІ1 легкого ланцюга (ЗЕО ІЮ МО:81) кКАБОЗУрУВИ,ОБУММ
Варіант СОК2 легкого ланцюга (ЗЕО ІЮ МО:82)
ААБМІ ЕБ5
Варіант СОКЗ легкого ланцюга (ЗЕО ІЮ МО:83)
ООБМЕОРІ ТЕ
Важкий ланцюг з сигнальною нуклеотидною послідовністю гуманізованого антитіла 131К010 (191) (ЗЕО ІЮ МО:84)
АТОАААсСАСТТЯЯТОСТТоТотТастосттатсаСАаасАссАСсаатасатастатсасСАА стасААдттаеасастасаатосаадаСа,асААаатаддададсосстастасстастСАААаИатстсСА тасАдапСсСАсСасАтТАСАСТТТСАССаАСТАСТОСАТССАТТаСООСТаДОСОСКСАСИасСстоСа сассАадссасстасАдатааАттааатТАСАТСТАСССатоаААСаавАвАттСса,аасТАСААТ
САСААДаИТТСААпАдАССсасСсаТаАССАТаАСТССасАСАССТСААСТТССАСОаТстТАТАТа вААСТОДОССОЯССТалаАтоСсадасаАСсАстТассчататАСТАСТатасССАССТАСТТТОаСа
ААСААТТТоаАТТАСТасСИаайАСААСаААССАСастоАстаТатАастоАасССАаСАССАДаИ сассстосататсосстотаасСССсТоСсТоСАдатоСсАССстосвасвасАсСсасСса|аст ставастасєстаатаААдааАСТАСТТОССТЯаАасССТатаАссататоСстасААстотвас ссесстадсстотаСатасСАСАсСсСТоСсСсАассатастасаатостосаасстатАСТоС статостосатааталссастассттостостосСстапаСАСССАаАССТАСАТСТасСААдС сТаААССАСАДасстТсССААСАССААа,стасАсАдаСасатасАяасСстААлатостассАс
ААаАССсСАСАССТаСССТОССТаСССТОССССТаАаСТастасаСоесАссттосататтс стат ссСссСстТоСстТААаССтТААлаЧАСАСССТОАТОАТотТоССОвсСАСсосСстТалаваталдсстас стаатаатеавАсататоССАСаАдааАтостадаватадАаТТсААта,аатасатацАсавас ставдааТасСАСААСастААаАССАдассАдаси!сдасАаСАаТАСААСТОСАССТАСССИ стасататотатасталссатастасСАССАаааАСстТассСстаААСайсСАААаААТАСАдатас
ААИСТСТОСААСААСИаТсостассСастсоСАТСЧАСААААССАТСТОСААлСассАдацвас саласстоаСсадасстсАвататТАСАСССТасСсАСССАа,аССаа!пАапАпАТаАССААСпААС сасататосстадсста7аттастААл,асасасТТСстТАСССТТСоССаАТАТССССОЯТОСАСТИас сАаТтСсТААС,аа,асСАасСсСаАаААСААСТАСААЧАССАсСссССтоСта7атаставАСтоСаАс састостстТтоСстТатАСТоСАдастаАсСатацвАСАла това тасоАаСАааасСААС сстапстостастобатаАтТасСсАсаАдаасссСТасСАСААССАСТАСАСССАСАдаАасстТа тототатотосСтТаасСАдатаАТАА
Важкий ланцюг без сигнальної нуклеотидної послідовності гуманізованого антитіла 131К010 (41) (ЗЕО І МО:85)
СААД!СТтасСААТТаСТаСАИ,атТоСасАа,аСапААаТтаААсААд,асстаатасстааТСАААсатТо
ТСАТаСААСсСаССАаСацАТтАСАСТТТСАСССОСАСТАСТОСАТССАТТОСЮОСЯ Тала СОаСАСаТст ссасаеасСсАдсаасстасаатасАтапатАСАТСТАСССЯатТосСААСсСа,асАсСАтоаасатТАС
ААТСАСААСТТСААаАдАССаСсатаАССАТОАСТОоСасАСАССТОСААСТТССАСИСаТсттТАТ
АТаСААСТОлСОССОаССтТаАаАтТоСаАсаАСАСстТасастатАСТАСТатасСссСАССТАСТІТТ ,сСсаААСААТТТоСаАТТАСТСИСсСаАСААасААСсСАСсастоАста,атоАаастАаасСАаСАСс
АлдссасоостсататсосстотаарссстССТоСААаТсСАсстоСс,асосасСАссасс сстесастасстаатаААдаспАСТАСТТОоССТОА,аССТатТаАсСататоСстТасААСТСТ сессеасостадсстотаа,аСаТасСАСАССТТССАССССЯТастасаатостоса,аа,асстатАс тосстатостосатаатаассата7ассттостостосставаСАСССАСАССТАСАТОСОТОаС
ААСОИСаТаААССАСАДасСсСТТССААСАССААСсатасАСАда,аСасиа гасАасСТААатоСстас сАСААаАСССАСАССТОСССТОССТОСССТаСССсСТОАаастТастасаСбасАссттосата тесстатсссСТоСтТАДаССТААасСАСАСССТаАТаАТоТОССОСАСсСсСсСсТОАасСаТаАСс тасатестастасАаса,ататоССАСсавА,ааАтоСстаАсааТаААатТСААТтаатТАСсатацАс спесстасАасаТаСАСААСасСстААаАССААласСААда,ааавАда,сАаСАсТАСААСТОСАССТАС ссестестатста,атастаадсСсатастасСАсСАа,саАстааСТаААСпаСАААсСААТАСАДа тТасСяадааТСсТоСААСААсСассєттассСасСТССАТССАСААААССАТСТОСААаасССААС сасбад,асстсассА;асстАсататАСАСССтасСсСсАссСсАаасса,ваавАда,сАаАТаАССАдС
ААСсССсАСОСТатосСстадсстатстаатаААа,сасастСстТАСССТТоСаАТАТСЯСССЯТОацСАС тасадатстТААСааССАассСаАспААСААСТАСААвАССАсоСсСстостаТтаста7аспАСТОоС слссастстсТоСсТатАСТоСАдастадсСсатацвАСсАдатоссаатасСАаСАс,сспас
ААсСсатапстоста7астоСбатаАтТасСсАсаАдааСССтТасСАСААССАСТАСАСССАСАдИ,адас статстотатотоСтТаайсСАДИаТтТаАТАА
Варіабельна ділянка легкого ланцюга гуманізованого антитіла 131К010/13124011 (ЗЕО ІО МО:86)
РІОМТО5РББІ БАБМА ОВТ СКАЗОЗУЮУрарзУММУММООКРИОКАРКІ ІМААЗМІ ЕБ
СуРЗАЕЗаЗазатовЕТтІРМОАЕОРАТУУСООБЗМЕОРІ ТЕСАСТКІ ЕІ КА
Легкий ланцюг з підкресленою гаданою сигнальною послідовністю гуманізованого антитіла 1318010/131 8011 (5ЕО І МО:87)
МКНІЕМ ЄЕС ГЕ МААРЕМУУМІ БВВІЮОМТО5РБОБІ БАМИ ОВМТІТСКАЗОЗУВЮВУЮрООЮ5УМММУМО
ОКРОКАРКІ ПІМААЗМІ ЕБСМРОА!ЕЗОБЗИаБИаИТОЕТІ ТІЗРМОАЕОБГАТУМУСООБМЕОРІ Т
ЕСАСТКІ ЕІ КАТУААРЗУРІЕРРРЗОЕОЇ КЗатАЗУМСТ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМА О5С
М5ОЕЗМТЕООЗКОБЗТУБІ 5527 ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55Р УТКЗЕМАаЕС
Легкий ланцюг без гаданої сигнальної послідовності гуманізованого антитіла 131К010/131К011 (ЗЕО ІЮ МО:88)
РІОМТО5РББІ БАБМА ОВТ СКАЗОЗУЮУрарзУММУММООКРИОКАРКІ ІМААЗМІ ЕБ сМРєРЗАЕЗОВаЗатТОгТІТтІЗРМОАЕОРАТУМСООМЕОРІ ТРЕАСИТКІ ЕІ КАТМААРБМЕ
ІЕРРБОБОЇ КБИТАБУМСГ І ММЕМРАЕАКМОМ КМОМАГОБаМЗОЕЗМТЕООБКОЗТУБІ 5
ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМАИаЕС
Нуклеотидна послідовність варіабельної ділянки легкого ланцюга гуманізованого антитіла 1318010/131 8011 (ЗЕО І МО:89) сАТАТССАСАТаАСТСАСТСоаСССтТоАТОСТТвАСсССаоСсТСетосавааАтоаСатаАСТ
АТТАСТТатААдАааСатТоСсСАпСсАаа,аСсатапАСТАСаАСавАвАТТСОСТАСАТОААСТОСТАТ
САаСААААдАСС,аапАААаастсСстТАААСТІСТСАТСТАСОЯаСАаССтТосСААТСТасААТСА савлатосссаа,асссаттсАаа,аСасвАтсАвастосааТтАСТОаАТТ ТТАСССТСАСИАТСТОСС ссАдатТасСсАлдасСсаАааАСстсассАССТАСТАСТаССААСАатоСААСс,вАа,ааАсоСаста
АосттвесвсаСбасСсАацаапАСсСААдасСставААСТОаААаСаИТт
Легкий ланцюг з сигнальною нуклеотидною послідовністю гуманізованого антитіла 1318010/131 8011 (ЗЕО ІЮ МО:90)
АТаАААСАССТЯаТОСТТоТТОоСТОСТаИСТОСТОасСАастоССАаАтТаса7атосТатосСсаАТ
АТСсСАСАТтТаАСТоАСТтоасСссСсСтТоАТССЯТТвАСсССаеОоСсТСваТтосасаАтСасСаТтаАСТАТТ
АСТТатТААдАдаСатосСАсАа,аСсатапАСТАСаАСацвАвАТССТАСАТОААСТааТАТСАС
СААДАДАССа,аапАААпастосСтТАААСТТСТСАТСТАСОЯаСАаССтТосСААТСТасСААТСАСИалд стоссбалдасссагсАаа,аСавАтТсАсастоСааТАСТаАТТТТАСССТСАСОСАТСТСаСсСА атасСсАдасСадапАСсттСасСсцпАССТАСТАСТаССААСАаТоСААСсСА,СсАсСсСастаАсо тсавасасдасаАСсСААдаСТасААСстТадаасСатАСсаатааоСастоСАтоСсататТТАТС тпсесессатоСбадтадасаастодадатсасвасАастассаасатастота|асстастТААС
ААТТТСТАСССТАаСОсСААдассАадастасаатааАдсатаспАТААСасСасСТСсСААтоСсаст
ААСсТоасСсААСА,САХССсатадССаААСАапАСТСАААлааАСстоаАСатАСАасстатсСАТтСа
АССТТОАСТСТСТСААДАааССаАСтТАСОААААССАСААдастотАсасатасаААаТСАСС
СсАТСАСОСОАаСТатостоасстатаАССААдаАастТСсААтсасСсасАаадатастад
Легкий ланцюг без сигнальної послідовності гуманізованого антитіла 131К010/131К011 (5ЕО ІО
МО:91) вАТАТССАСАТадСстоАатоассстСАтТосттаАаа,асасствсИатсааеаАтсасиатаАст
АТТАСТТатААдАааСатТоСсСАпСсАаа,аСсатапАСТАСаАСавАвАТТСОСТАСАТОААСТОСТАТ
САаСААААдАСС,аапАААаастсСстТАААСТІСТСАТСТАСОЯаСАаССтТосСААТСТасААТСА савлатоссаслассасасттсадасаавАтсАасвастоСаатТАСТОаАТТ ТТАСССТСАСОаАТСТоСО
СсСбАаатТасАадасСсадлааАСстСасСсопАССТАСТАСТасССААСАатосСААСОвАаавАдсссаста доесттовасасАдасааАСсСААдастаспсААстаддасатАссатааоСасоСАТтоСсататтт
АТСсСТІГОСаССЯатоСОАТтТаАдаСАастТоААлатсасвасАстассАаасатаатста|асстастт
ААСААТТТСТАСССТАасаддассАдастасАаатасадааатаспАТААСасСсасСТССААТОСС ватААСтТоаСААдсАЧвАаСатаАССаААСАасАСТСАААавАСтТоЧаАСаТАСАСССтТатсСА тсадсстТТаАСТСТСТСААдааССОаАСтТАСОААААаСАСАдаатстТАСсасатаСадАсто
АСсССАТСАСОСООСАСТатостоеасстатаАССААдадастСААтТсасСсасасХхсАатастад
Нуклеотидна послідовність варіабельної ділянки важкого ланцюга гуманізованого антитіла 1318011 (5ЕО І МО:92)
СсСААСТОаСААТТВСОТЯЄСАСТОоССвалаСасАдатададсАаасстаатасстоватСАдАатс
ТСАТаСААДСОаСсСсАа,СасАТтТАСАСТТТСАССаАСТАСТОСАТССАТТОСЬ ТСОАСОИСАСИасСТ ссасасСсАадссасставаатацчатаасТАСАТСТАСССОЯтТоаААСсаАдаАТтовасатАс
ААТСАСААСТТСААаАдАССаСсатаАССАТОАСТОоСасАСАССТОСААСТТССАСИСаТсттТАТ
АтТааААСсТалаСсСса,аСсСстадаАатоСаАаааАСАСстасаатТатАСТАСТатассСАССТАСТТТ всСаААСААТТТоСАТТАСТОаасАСААааААССАСастТАСстТаТатсАасСтТСА
Важкий ланцюг з сигнальною нуклеотидною послідовністю гуманізованого антитіла 131К011 (ІдО2) (ЗЕО ІЮ МО:93)
АТОАААсСАСТТЯЯТОСТТотТсотТастосттатсаСАаасАссАСсаастасатастатсСасСАА стасСААдттаеастасаатосаадаС,асААаатададсААласстастасстоайТСАААаТатстсСА тасАдапСсСАсСасАтТАСАСТТТСАССаАСТАСТОСАТССАТТаСООСТаДОСОСКСАСИасСстоСа сассАадссасстасАдатааАттааатТАСАТСТАСССатоаААСаавАвАттСса,аасТАСААТ
САСААДаИТТСААпАдАССсасСсаТаАССАТаАСТССасАСАССТСААСТТССАСОаТстТАТАТа вААСТОДСССОЯССтТалаАтоСсадааАСсАстТассататАСтТАСстТатассСАССТАСТТТаСОа
ААСААТТТоаАТТАСТасСИаайАСААСаААССАСастоАстаТатАастоАасССАаСАССАДаИ сасссстосататсосстотаассссттастоссватсСсСАССТСТОАаатТотТАСсСаСсСсаст ставастасєстаатаААдааАСТАСТТОССТЯаАасССТатаАссататоСстасААстотвас ссесстадсстотасСсатасСАСсАсСсттосстассатастасаатостосвасстатАСТОоС статостосатаатадсс,атасст ссСТоСААСТТСааСАСССАЧАССТАСАССТОаСААС стацпАССАСААХасстТсСААСАССААдасатасАСААлаАсСсатасАааСсасвА;Ааа тастасСсатиа слатассостосттатостастостостатаастаасссєстттататт стат осстост
АдасстАдапАСАСССТаАТаАТСТОССОСОС,|АСсоСсСсТОАдАаа тадсстасатаастаатацАс статосСАСсадасаАсссталсаатасСАатТСААТтОоатАСсатасАассвсасатавАааиИтасАс
ААСсаССААпйАСсСАдасстовавАаааААСАатТСААСТоСАСсСсТтосСавсатастатстата стадссатааТасСАССАсаАСстТассСстаААСааСАААпААТАСААдатасСсАлаататсСААС
АдасасстассТассССссСстТАТСИААААаАССАТСТСТААаАССААасвсасСсаа,асстасСоАс
СсСстТСсАСатТсСТАСАСССТаССТОСТАасСсацвадааАААТаАССААаАдАССАааа ТтатоссСта досстатотаатаАддасвастсТАСССТТССОАТАТСЯССОТОСіАСаТасааАд,аТсСтТААСаас
САСССТадаААСААСТАСААаАССАССССТоСТАТОИСТОСАСТОСОСЯА;яСсОИаСТоСТТоТТо стТатАСТоСАДОаСТОАСсАаатасасАааатоссаатааСАаСАваасАаса,ататтстостас тосатаАтТасаСсадаасСоСсТаСАСААССАСТАСАСССАсАХатосстаТатосстатстост ,сасСАДатТалАтТАА
Важкий ланцюг без сигнальної нуклеотидної послідовності гуманізованого антитіла 131К011 (52) (ЗЕО ІЮ МО:С94)
СсСААСТОаСААТТОСТОСАСТоСвадлаСасАдатадаладаасстаатасстоватСАдАатс
ТСАТаСАДСОСССАС,СасАтТАСАСТТТСАССаАСТАСТОСАТССАТТОСЬ ТСОВАСОИСАСИасСТ ссасасСсАадссасставаатацчатаасТАСАТСТАСССОЯтТоаААСсаАдаАТтовасатАс
ААТСАСААСТТСААаАдАССаСсатаАССАТОАСТОоСасАСАССТОСААСТТССАСИСаТсттТАТ
АтТааААСсТаАлаСсСса,асССстадаатоСаАдасАСАСстасСссататАСТАСТатасСсСАССТАСТТТ всСаААСААТТТОСАТТАСТасасАСААдааААСсСсАСсастоастатсаастсАаасСАасСАСс ддасасосстосататсосстотаасосссттастосСастоСАССТСОТОаАаатТстТАССсасс ассстовасстасстастТаддасвчАСТАСТТОССТОАа,аСсСсСТаталгсататостасААСТСТ саесассстадсстотассатасАсАсСстТтосССс Тассатастаслатостосава7сстатАс тосостатостосатааТаАССатассСстТсССстТоСААСТТСЯССАСССАСАССТАСАССТас
ААСсатацсАССАСААаССТТССААСАССААвСаИатааАСААсАсСсатаавааСсасвдаатастас ставдатасостостта;атостастостостатаастаавсссєстттататтостаттосст
ССТАДОССТААХИСАСАСССТОаАТадтотоСсСасвАсССсСсталлатАасстасатасастаатоа сАсСатаТатоСсСАСсадаЧаАсоСстадаатасСАаТТСААТТасатАСсатасАассасатаадаста
САСААСасСссСААвАССАдасстасадласААСАаТТСсААСТОСАССТТОоСЯОата,таТатст стастадссатаатТасСсАСсСАаасАстаастадАСаасСАААаААтТАСААа ТтасАдаататос
ААСААДОССОССТаССТаТассссСтТАТСЧААААСАССАТСТСТААВАССААдасвсасСАасстоао вАСССсТСАааТстТАСАСССТаССтТоСтТАааСсСсо,СавАСаАААТаАССААСаААССАаИ Тато
СстаАсстТатотастТадаласвастСТАСССТТОСОАТАТСОССОЯТОСАСТасиадаТсСТААС вассАаССстТаАпААСААСТАСААаАССАССССТОСТАТОСТОЧАСТОССИАСавастостто
ТТОоСТаТАСТОСААДаСТаАСАСТасАСАХла ТтесссатаасАаСАаааваСААС, Тато тастобатТаАТаСсСАСОСАХааСССтТасСАСААССАСТАСАСССАЧААИСТоССтТатосстатст
ССсТаасСААдаТОАТАА
Варіабельна ділянка важкого ланцюга гуманізованого антитіла 131К010 (ЗЕО ІЮ МО:95)
СсСААСТаСААТТОИЯТОСАСТОСОЯСОАДаС,ааААатТадааАаАа,асставатасстсааТСАААСТО
ТСАТОСААДССССАаСасАТАСАСТТ ТСАСССЯАСТАСТОСАТССАТТЯаСО ТОААСЯИОСАСИГСТ ссосесслдасесстасаатадАатт,аайТАСАТСТАСССатоаААСаспАвАтсавастАС
ААТСАСААдатТсААадАсСсасатаАССАТаАСТоОапСАСАССТСААСТТОСАСИаЦасттТАТ
АтТавААСТаАДаСсСсасстадаатоСсаАХацвАСАСстасвататАСТАСТатТассСАССТАСТТТ всСаААСААТТТОСАТТАСТасСасвАСААласаААССсАСсастоастатАасто
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 ОМСсСОМЕО РНАБВМАСЕОТІСАТВ, ІМС.
СОВМЕУ, Ацйвбіп 1.
ВОМО, Спгівборнег у. «1205 В5РОЗ-зв'язуючі агенти та їх застосування «1305 2293.093РСО4/РАС/КВК «1405 Ще не призначений «1415 Одночасно з цим «1505 15 61/826,747 «1515 2013-05-23 «1505 05 61/789,156 «1515 2013-03-15 «1505 0561/753,184 «1515 2013-01-16 «1505 05 61/671,421 «1515 2012-07-13 «1605 «95 «1705 РабепсІп уесквіоп 3.5 «2105 1 «2115 263 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 1
Меє Агд Ге с1у Гей Сув Уа1ї Уаї Аїа Іец Уаії Іецй бек Тгр ТПг Нів 1 5 10 15
Тецп ТПг І1їе бек Бек Агуд сіу Іїе пув біу пуб Агд бі1іп Агд Агд Ше зек Аїа біц сіу бек біп Аї1а Сув Аїа пув сіу Сув бій Гец Сув бег бі Маї Авп сіу Сув Гей Ппув Сув бек Рго пуб Іецй Рпе І1е Іец Іецй бо бі Агуд АБп о Авр о тч11е Агуд біп Уа1! сіу Уаї Сув ІТецй Ркго бек Сув Рго 65 70 75 80
Рго сіу Тук Рре Авр А1ї1а Агуд Авп Рго Авр Меє Ап о Гув Сув І1е Гу 85 90 95
Сув гув І1їе сій Нів Сув біц Аїа Сув Рібе бБекг Нів Авп Рпе Сув ТПг 100 105 110
Тпув Сув пув бі с1у Гей Тук Гей Нів пув б1у Агд Сув Тугк Рго Аїа 115 120 125
Сув Ркго бій сіу Бек Бек Аїа Аза Авп сбіу ТПг Меє бій Сув бек бег 130 135 140
Рго Аїа біп Сув біц Меє бек бій Тер Бек Рго Тер с1іу Рго Сув вег 145 150 155 160
Тпув Гпув біп сбіп Гей Сув с1іу Рпе Агуд Акд біу бек бі 611 Агд ТПг 165 170 175
Акуд Агуд Уаії Ггец Ні Аза Рго Уаі с1у Авр Нів Аза Аїа Суб бБег Авр 180 185 190
ТПкЕ пув бій ТБг Агуд Агуд Суб Тпг Уаі Агуд Агуд Уа1і Рго Суб Рго біц 195 200 205 сбі1у бі1іп Гув Агд Агуд пув с1іу с1у біп б1у Агд Агд бій АБп Азїа АвБп 210 215 220
Агкуд Авп оГец Аза Агд їув бій бек пув бі Аїа с1іу Аїа сіу бБег Агд 225 230 235 240
Акуд Агуд пув біу біп біп бі1іп біп біп біп біп с1у ТБг Уаї С1у Ркго 245 250 255
Тецп ТПпг бек Аза с1у Рго Аї1а
«2105 2 «211» 243 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 2
Меє сіп Рпе Агуд Гей РібПе бек Робе Аза Іїецй І1ї1е І1е Гей Авп Сув Меє 1 5 10 15
Авр Тук бек Нів Сув біп б1у АвБп Агуд Тер Агуд Агуд бег пуб Агд Аїза зек Тут Уаї бек Авп Рго Іїе Сув Ппув сіу Сув Гей бек Сув бек Гув
Авр Авп о сіу Сув Бек Агкд Сув біп сіп пув Гей Рпе Рбе Ріе Гец Агд бо
Акуд бій с1іу Месє Агуд біп Тук б1у сій Сув Гей Нів бек Сув Рго 5ег 65 70 75 80 сі1у Тук Тук с1у Нів Агуд Аза Рго Авр Месє АвБп Агуд Сув Аза Агд Сув 85 90 95
Акуд І1е біц Авп о Субв Авр о бек Сув РПпе Бек Пув Авр РоПе Суб ТПг Гу 100 105 110
Сув Кпув Уаї с1у Рпе Тук Гей Нів Агуд бі1у Агд Сув Рпе АвБр сі Сув 115 120 125
Рго Авр біу Рпе Аза Рго Те бій сі ТП Меє сій Сув Уаі сбіц с01У 130 135 140
Сув бі Уаї сі1у Нів Тер Бек бій Тер б1у ТПг Сув бек Агуд Авп Авп 145 150 155 160
Акуд ТЕ Сув б1іу Роре Гув Тер с1у Гей бі ТПг Агуд ТБг Агд біп І1е 165 170 175
Уаї Ппув Ппув Рго Уа1 Ппув Авр ТПг І1е Рго Сув Рго ТПг Іїе Аза сіц 180 185 190 зек Агуд Акд Суб Куб Меє ТПпг Меє Агуд Нів Сув Рго сіу б1у Пув Агд 195 200 205
ТПЕ Рго пув Аїа пув біцш Гув Агуд Авп оПпув Ппув Ппув Гпув Агдуд пуб Іей 210 215 220
І1е біц Агуд Аїа біп бій біп Нів бек Уаі Рпе Гей Аза ТБг АБр Агд 225 230 235 240
А1а АБп сіп «2105 З «2115 272 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 З
Меє Нів Гей Агуд Гей І1їе бек Тер Іїецш Рпе І1е І1їе Гей Ап Ропе Меє 1 5 10 15 бі Тук І1е сіу Бек біп Авп Аза бБег Агуд бі1у Агд Акд бі1п Агд Аг4д
Меє Нів Рго Авп Уа1і бек сіп сіу Сув біп б1у б1у Сув Аїа ТПг Сув век Авр Тут Авп обіу Сув Гей бек Сув Пув Рго Агкд Гей Робе РоПе А1а бо
Тец бі Акуд І1е сіу Меє пув сіп І1е сіу Уаї Сув Гецп бек Бек Сув 65 70 75 80
Ркго бек біу Тук Тук б1у ТПг Агуд Тук Рго Авр І1е Авп Пув Суб ТЕГ 85 90 95
Тпув Сув Гув АТїа Авр Сув Авр ТПг Сув Рбе Авп о Гув АвБп о Рпе Сув ТПг 100 105 110
Тпув Сув Кпув Бек с1у РПпе Тук Гей Нів Гец сіу Гуз Сув Тей Авр Авп 115 120 125
Сув Ркго біц с1у Гей біц Аза Авп Авп Нів ТіПг Меє б1і1цп Сув Уаї 5ег 130 135 140
І1е Уаї Нів Сув біц Маї бек бій Тер Авп Рго Тер бек Рго Суб ТЕГ 145 150 155 160
Туз Кпув б1у Ппув ТПг Сув с1іу Рпе пув Агд біу ТПг бій ТПг Агуд Уаї 165 170 175
Акуд бій І1е І1е біп Ні Рго бек Аїа Ппув с1у Авп Гей Суб Рго Рго 180 185 190
ТПЕ Авп бій ТБг Агуд пув Суб ТБпг Уаії біп Агуд пув Ппув Сув біп Гув 195 200 205 сбі1у 611 Акуд с1у Ппув пув с1у Акд бій Агд Гув Агд Гув Гув Рго Авп 210 215 220 пув б1у бій бек Ппув біц Аїа Іїе Рго Авр бек їув бек Іеп бій 5бег 225 230 235 240 зек Мпув біц І1е Рго бій біп Агуд бій Авп о пув біп біп біп Гув Гув 245 250 255
Акуд пув Уаії біп Авр о Гув біп Ппув Бек Уа1 бек Уаї бек ТПг Уаї1ї Нів 260 265 270 «2105 4 «2115 272 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 4
Меє Нів Гей Агуд Гей І1їе бек Тер Іїецш Рпе І1е І1їе Гей Ап Ропе Меє 1 5 10 15 бі Тук І1е сіу Бек біп Авп Аза бБег Агуд бі1у Агд Акд бі1п Агд Аг4д
Меє Нів Рго Авп Уа1і бек сіп сіу Сув біп б1у б1у Сув Аїа ТПг Сув век Авр Тут Авп обіу Сув Гей бек Сув Пув Рго Агкд Гей Робе РоПе А1а бо
Тец бі Акуд І1е сіу Меє пув сіп І1е сіу Уаї Сув Гецп бек Бек Сув 65 70 75 80
Ркго бек біу Тук Тук б1у ТПг Агуд Тук Рго Авр І1е Авп Пув Суб ТЕГ 85 90 95
Тпув Сув Гув АТїа Авр Сув Авр ТПг Сув Рбе Авп о Гув АвБп о Рпе Сув ТПг 100 105 110
Тпув Сув Кпув Бек с1у РПпе Тук Гей Нів Гец сіу Гуз Сув Тей Авр Авп 115 120 125
Сув Ркго біц с1у Гей біц Аза Авп Авп Нів ТіПг Меє б1і1цп Сув Уаї 5ег 130 135 140
І1е Уаї Нів Сув біц Маї бек бій Тер Авп Рго Тер бек Рго Суб ТЕГ 145 150 155 160
Туз Кпув б1у Ппув ТПг Сув с1іу Рпе пув Агд біу ТПг бій ТПг Агуд Уаї 165 170 175
Акуд бій І1е І1е біп Ні Рго бек Аїа Ппув с1у Авп Гей Суб Рго Рго 180 185 190
ТПЕ Авп бій ТБг Агуд пув Суб ТБпг Уаії біп Агуд пув Ппув Сув біп Гув 195 200 205 сбі1у 611 Акуд с1у Ппув пув с1у Акд бій Агд Гув Агд Гув Гув Рго Авп 210 215 220 пув б1у бій бек Ппув біц Аїа Іїе Рго Авр бек їув бек Іеп бій 5бег 225 230 235 240 зек Мпув біц І1е Рго бій біп Агуд бій Авп о пув біп біп біп Гув Гув 245 250 255
Акуд пув Уаії біп Авр о Гув біп Ппув Бек Уа1 бек Уаї бек ТПг Уаї1ї Нів 260 265 270 «2105 Мм5 «2115 251 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 5 біп АвБп Аза бБег Агуд б1у Агуд Агуд біп Агуд Агуд Меє Нів Рго Авп Уаї 1 5 10 15 зек біп біу Сув біп б1у сб1у Сув Аза ТПг Сув Бек Авр Туг АвБп 01Уу
Сув Гей бек Сув Ппув Рго Агкд Гец Рое Робе Азї1а Те сій Агуд Іе Щ1У
Меє пув сбіп Іїе сіу Уа1 Сув Пец бек бек Сув Рго Бек с1у Тук Туг бо бі1у ТпЕ Агуд Туг Рго Авр І1їе Авп Пув Сув ТБПг Гуз Сув Гув Аїа Авр
65 70 75 80
Сув Авр ТПг Сув Рпе Авп пуб Авп Рпе Сув ТП Гув Сув Ппув Бех щ1уУ 85 90 95
Рпе Тук Гец Нів Іец б1у Гпув Сув Гей Авр Ап Сув Рго біц с1Уу Іей 100 105 110 бі Аза АвБп Авп Нів Тпг Меє сій Сув Уаї бек І1е Уаї Ні Сув с1и 115 120 125
Уаї Бек бій Тер Авп Рго Тер бек Рго Суб ТПг Ппув Ппув с1у Ппув ТПг 130 135 140
Сув б1у Рпе пув Агуд с1іу ТПг бій ТБг Агуд Уаі Агд б1п І1е Ше сіп 145 150 155 160
Нів Рго бек Аїа Ппув б1у Авп Гей Сув Рго Рго ТПг Авп о біц ТБбг Агд 165 170 175
Туз Сув ТпПг Уаі біп Агуд пув пув Сув біп Гуз б1у 611 Агуд с1У Гув 180 185 190 пув б1у Акд сій Агуд пув Агуд пуб пуб Рго АвБп оГув бі1у бій Бек Гув 195 200 205 бі Аза І1ї1е Рго Авр Бек Гпув бек Гей біц бек бек Гув б1п ІШе Рго 210 215 220 бі бі1іп Агуд бій Авп о пув біп біп біп пув Гпув Агд Гув Уаії сбіп Авр 225 230 235 240 пув біп Гпув Бек Уа1і Бек Уа1і бек ТіПг Уаї1ї Нів 245 250 «2105 6 «2115 Ц32 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 6
Рго Авп Уаії бек біп б1у Сув сбіп сіу с1і1у Сув Аїа ТПг Сув бБег Авр 1 5 10 15
Тук Авп сіу Сув Пец бек Сув Гув Рго Агуд Гей Рпе Робе Аїа Гей сій
Акуд чІ1е сіу Меє Гуз біп І1е сіу Уаї Сув Гей бек бек Сув Рго 5ег 35 40 45 сі1у Тує Тук Щ1У 50 «2105 7 «2115 44 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 7
І1е Авп пув Сув ТП Гув Сув пув Аза Авр Сув Авр ТПг Сув Робе Авп 1 5 10 15
Тув Авп о Рпе Сув ТПг Ппув Сув пуб бек біу Рпе Тук Гей Нів Іеш 0Щ1У
Тпув Сув Гей Авр Авп Сув Рго біц сіу Гец сбіц А1а «2105 8 «2115 61 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 8
Нів Сув бій Уаї бек біц Тер Авп о Рго Тгр Бек Рго Сув ТПг Ппув Гув 1 5 10 15 сб1у пув ТПг Сув с1у Рпе пув Акуд с1іу ТБПг біц Тс Агуд Уаі Агд с1и 20 25 30
Іїе І1їе біп Ніб Ркго бек Аїа Ппув с1у Авп Гей Сув Рго Рго ТПг Авп 35 40 45 бі Тс Агд пув Сув ТПг Уа1і! сбіп Агд Гу Гув Сув сіп бо «2105 19 «2115 11 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» СОВ1 важкого ланцюга 1318002/131ВОО03 «4005 9
Тпув Аза бек с1іу Тук ТПкг Рпе ТПг Авр Туг в5ег 1 5 10
«2105 10 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Срв2 важкого ланцюга 1318002/131ВО003 «4005 10
ІТІе Тук Рго Бек Авп б1у Авр 5ег 1 5 «2105 11 «2115 10 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» СрРВЗ3 важкого ланцюга 1318002/131ВО003 «4005 11
А1їа ТПг Тук Рре Аза Авп Тук Рпе Авр Туг 1 5 10 «2105 12 «2115 11 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» СрВв1 легкого ланцюга 1318002/131ВО003 «4005 12 біп бек Уаі Авр Туг Авр с1у Авр бек Тук Меє 1 5 10 «2105 13 «2115 3 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Срв2 легкого ланцюга 1318002/131ВО003 «4005 13
Аза Аїа 5ег 1 «2105 14 «2115 13 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність
«223» сСрВв3 легкого ланцюга 1318002/1318003 «4005 14 біп біп бек АвБп бій Авр Рго Гей ТЕГ 1 5 «2105 15 «2115» 120 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Варіабельна область важкого ланцюга 1318002 «4005 15 біп УМаії біп Гей біп бій бек сіу Рго біц Іїец Уаї Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув І1е бек Сув Гув Аза Бек с1і1у Тук ТПкг Рібе ТБПг Авр Туг зек Іїе Нів Ткр Уаії Гув біп Авп Нів сіу Ппув бек Гей Авр Тгр І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув Авп Агуд Аза ТПг Гей ТпПг Уаі1 Авр ТБПг бек бек бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Тец бі Уаї Агуд Агуд Гей ТПг Рбе сіц Авр бек Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тук Ррбе Аза АвБп о Тук Рпе Авр Туг Тер С1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тем ТПг Уаї Бек бек Аза бек ТПг 115 120 «2105 16 «2115» 120 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Варіабельна область важкого ланцюга 1318003 «4005 16 біп Маї біп Гей Ппув біп бек сіу Рго біц Іец Уаї Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув І1е бек Сув Гув Аза Бек с1і1у Тук ТПкг Рібе ТБПг Авр Туг зек Іїе Нів Ткр Уаії Гув біп Авп Нів сіу Ппув бек Гей Авр Тгр І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув АвБп Агуд Аза ТПг Гей Тпг Уаі1 Авр ТБПг бег Туг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Тец бі Уаї Агуд Агуд Гей ТПг Рбе сіц Авр бек Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тук Ррбе Аза АвБп о Тук Рпе Авр Туг Тер С1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тем ТПг Уаї Бек бек Аза бек ТПг 115 120 «2105 17 «2115 112 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область легкого ланцюга 1318002/131В8003 «4005 17
Авр І1ї1е Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аза бек Гей Аїа Уа1 бек ГІец с1Уу 1 5 10 15 біп Акуд Аза ТПг о І1їе Бек Сув Пув Аїа бБег біп бек Уа1і Авр Туг Авр 20 25 30 б1у Авр бек Тук Меє Авп Тер Тук біп біп Гув Рго б1у біп Рго Рго 35 40 45 ув Теп Гей Іїе Туг Аїа Аза бек Авп Гец біц бек б1у І1ї1е Рго Аїа 50 55 бо
Акуд Рпе бек біу бек біу бек с1іу ТПг Авр Рпе ТПг Гец АБп І1е Ні 65 70 75 80
Рго Уаі біц біц б1іцшц Авр Аза Аза ТП Туг Тук Сув біп біп 5екг Авп 85 90 95 біц Авр Рго Гей ТПг Рпе сіу Аїа сіу ТПг пув ІТец б1цп ІТеп Гув Агд 100 105 110 «2105 18 «2115 360 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Нуклеотидна послідовність варіабельної області важкого ланцюга 1318002 «4005 18 саддсасаасє Сдсаадаасс сддасссдаа сссдсдаадс ссддадсдсс адссаадаєс (216)
Есдеєдеаадд ссадсдддба сассеЕсєсасо даєсаєєссдча Єссаєєсдоаддес аааасадааєс 120 сасдддаадс сдсссдассд дассддсєсає асссасссудс ссаасддеда Єссоаддаєгас 180 аассадааде Єсаааааєсуд ддссасасесє асадеддаса саєсдєсаєс аассдсаєсає 240 сеЕсдаддессс дсадассдас дЕссдаддас Ссадссдссо ассассдсдес дасераєсссс Зоо дссаастасе Єсдаєсасед доддссадддд асдасасерда суддесадсес сдсдадсасс 3З6о «2105 19 «2115 360 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Нуклеотидна послідовність варіабельної області важкого ланцюга 1318003 «4005 19 саддсдсаас Ссааасадсс додддссодад СсддсЕсааас саддадссос адсааадасс (216) адсеЕдсааад саєсаддеєса бассеЕєвасу даєтасесда єссаседддЕ даадсадаас 120 сасддааадс сассддаєсєсдд дассодддасрас асссассссо сдаасддада Сссоаддадсгає 180 аассааааде Єсааааассуд ддссасодсєд асєдеддаса сассоабасєсєс сассасаєсає 240
Еєддаадесс дсадасеєсас дЕссдаддас Єссоадсоадсає ассассдесдс сасасасесе Зоо чдсдааєстасе єЄєЧчасвсасед додеЕСсСадддс асаасодсеса седесессад сасаєссааса 3З6о «2105 20 «2115» 336 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Нуклеотидна послідовність варіабельної області легкого ланцюга 1318002/131В003 «4005 20 часаєсдедс Єсасасадад ссседсаєсдд сесдсадтрає сдсеЕсддеса дсдадсдасс (216) авєєєсаєдса аадсдеєсаса аєсддбадає сбасдасодад асеєсссасає даасесдасає 120 садсадааас садддсадсс сссдаадессд сссаєсссасду ссдсдсссаа сСсоддадесса 180 часаєєссс ссадаєєсад содддадсодда Єсаддаасад ассессасссє саасаєссає 240 ссддсададд аддаадасдс ддсдасссас сассдссадс адссдааєсда ддасссасес Зоо асдеЕєсдддад сЕддаасааа аседдаассЕ ааасдд 336 «2105 21 «2115 462 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Амінокислотна послідовність важкого ланцюга 1318002 «4005 21
Меє пув Нів Гей Тер Рпе Рібе Гец Іец Іецй Уаі Аза Аза Рго Агд Тгр 1 в) 10 15
Уаї Гей Бек біп Уаі1 сіп Гей біп біц бек біу Ркго бій Гей Уаї Гув
Рго сі1у Аїа бек Уаії Гув І1ї1е Бек Сув Ппув Аїа бек сіу Тук ТПг РБре
ТПЕ Авр Тук бек І1ї1е Ні Ткгр Уаії пув сбіп Авп Нів сіу Ппув бек Іей з9 (210)
Авр Тер І1е сіу Тук І1е Тук Рго Бек Авп біу Авр бек с1іу Туг Авп 65 70 75 80 біп гув Рпе Ппув Авп Агуд Аїа ТПг Гей ТПг Уаії Авр ТПг бек бек 5бег 85 90 95
ТПг Аїа Тук Гей сіц Уаії Агд Агд Іїей ТПг Рпе бій Авр бБег Аїа Уаї 100 105 110
Тук Тук Сув Аїа ТПг Тук Рпе А1їа Авп Тугк Рпе Авр Туг Тер с1у сіп 115 120 125 біу ТП ТпПг о Гей ТПг оУа1! бек бек Аза бек ТПг Гуз б1у Рго Бек Уаї 130 135 140
Рпе Рго Гец Аза Рго Сув Бек Агуд Бек ТПг бек сій бек ТПг Аїа А1а 145 150 155 160
Тец б1у Сув Гей Уаі Ппув Авр Тук РіПе Рго біц Рго Уа! ТПг Уаї 5ег 165 170 175
ТЕр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг бек біу Уаії Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї 180 185 190
Тецп біп бек бек с1іу Гей Тукг бек Гец бег бек Уаі Уа1ї ТПг Уа1ї Рго 195 200 205 зек Бек Авп Рпе біу ТПг біп ТПг Тук ТпПг Сув Авп Уаї Авр Нів Гу 210 215 220
Ркго Бек Авп ТПг Гуз Маії Авр Ппув ТПг Уаі1і бій Агд пуб Сув Сув Уаї 225 230 235 240 бі Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго Рго Уаі Аїа б1у Ркго бек Уаі1ї! РПе 245 250 255
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гец Месє І1е бек Агд ТПг Рго 260 265 270 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уа1 Авр Уаї бек Нібв біц Авр Рго сі Уаї 275 280 285 біп Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр сіу Уаі біц Уаї Ні АвБп Аї1а Гув ТПг 290 295 300
Тпув Рго Агд бій бі біп Рбе Авзп бек ТПг Рре Агуд Уа1ї Уаії бек Уаї 305 310 315 320
Тецп ТПпг Уаї Уаі Нів біп Авр Тер Гец Авп о біу Гув бій Тук Ппув Сув 325 330 335
Тпув Маї Бек Авп Ппув с1іу Гей Рго Аза Рго І1е біцш Гув ТПг І1е 5ег 340 345 350
Тпув ТпПЕ Гпув с1у біп Рго Агкуд бій Рго біп Уа! Тук ТПг Іецй Рго Рго 355 36о0 365 зек Агд біц біц Меє Тпг Гув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Іец Уаї 370 375 380
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер сій Бек АБп щ1У 385 390 395 400 біп Ркго бій Авп Авп о Туг Ппув ТБбг ТБг Рго Рго Меє Іецй Авр 5ег Авр
405 410 415 бі1у бек Рпе Рпе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр 420 425 430 біп бі1іп б1у Авп Уа1і РПе бек Сув бек Уаії Меє Ні5 б1п Аза Гецй Нів 435 440 445
АвпоНів Тук ТПг біп Гув бек Гей бек Гей бек Рго с1у Гув 450 455 460 «2105 22 «211» 462 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Амінокислотна послідовність важкого ланцюга 1318003 «4005 щД 22
Меє пув Нів Гей Тер Рпе Рібе Гец Іец Іецй Уаі Аза Аза Рго Агд Тгр 1 5 10 15
Уаї Гей Бек біп Уа1і сіп Гей пув біп бек біу Ркго бій Гей Уаї Гув
Рго сі1у Аїа бек Уаії Гув І1ї1е Бек Сув Ппув Аїа бек сіу Тук ТПг РБре
ТПЕ Авр Тук бек І1ї1е Ні Ткгр Уаії пув сбіп Авп Нів сіу Ппув бек Іей бо
Авр Тер І1е сіу Тук І1е Тук Рго Бек Авп біу Авр бек с1іу Туг Авп 65 70 75 80 біп гув Рпе Ппув Авп Агуд Аїа ТПг Гей ТПг Уаії Авр ТПг бек Тукг 5бег 85 90 95
ТПг Аїа Тук Гей сіц Уаії Агд Агд Іїей ТПг Рпе бій Авр бБег Аїа Уаї 100 105 110
Тук Тук Сув Аїа ТПг Тук Рпе А1їа Авп Тугк Рпе Авр Туг Тер с1у сіп 115 120 125 біу ТП ТпПг о Гей ТПг оУа1! бек бек Аза бек ТПг Гуз б1у Рго Бек Уаї 130 135 140
Рпе Рго Гец Аза Рго Сув Бек Агуд Бек ТПг бек сій бек ТПг Аїа А1а
145 150 155 160
Тец б1у Сув Гей Уаі Ппув Авр Тук РіПе Рго біц Рго Уа! ТПг Уаї 5ег 165 170 175
ТЕр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг бек біу Уаії Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї 180 185 190
Тецп біп бек бек с1іу Гей Тукг бек Гец бег бек Уаі Уа1ї ТПг Уа1ї Рго 195 200 205 зек Бек Авп Рпе біу ТПг біп ТПг Тук ТпПг Сув Авп Уаї Авр Нів Гу 210 215 220
Ркго Бек Авп ТПг Гуз Маії Авр Ппув ТПг Уаі1і бій Агд пуб Сув Сув Уаї 225 230 235 240 бі Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго Рго Уаі Аїа б1у Ркго бек Уаі1ї! РПе 245 250 255
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гец Месє І1е бек Агд ТПг Рго 260 265 270 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уа1 Авр Уаї бек Нібв біц Авр Рго сі Уаї 275 280 285 біп Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр сіу Уаі біц Уаї Ні АвБп Аї1а Гув ТПг 290 295 300
Тпув Рго Агд бій бі біп Рбе Авзп бек ТПг Рре Агуд Уа1ї Уаії бек Уаї 305 310 315 320
Тецп ТПпг Уаї Уаі Нів біп Авр Тер Гец Авп о біу Гув бій Тук Ппув Сув 325 330 335
Тпув Маї Бек Авп Ппув с1іу Гей Рго Аза Рго І1е біцш Гув ТПг І1е 5ег 340 345 350
Тпув ТпПЕ Гпув с1у біп Рго Агкуд бій Рго біп Уа! Тук ТПг Іецй Рго Рго 355 36о0 365 зек Агд біц біц Меє Тпг Гув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Іец Уаї 370 375 380
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер сій Бек АБп щ1У 385 390 395 400 біп Ркго бій Авп Авп о Туг Ппув ТБбг ТБг Рго Рго Меє Іецй Авр 5ег Авр 405 410 415 бі1у бек Рпе Рпе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр 420 425 430 біп бі1іп б1у Авп Уа1і РПе бек Сув бек Уаії Меє Ні5 б1п Аза Гецй Нів 435 440 445
АвпоНів Тук ТПг біп Гув бек Гей бек Гей бек Рго с1у Гув 450 455 460 «2105 23 «2115 237 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Амінокислотна послідовність легкого ланцюга 1318002/1318003 «4005 23
Меє пув Нів Гей Тер Рпе Рібе Гец Іец Іецй Уаі Аза Аза Рго Агд Тгр 1 5 10 15
Уаї Гей Бек Авр Іїе Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аза Бек Гей Аїа Уаї зек Гец біу біп Агд А1ї1а ТПг Іїе бек Сув пув Аза бек біп бек Уаї
Авр Тук Авр біу Авр бек Тук Меє Авп Тгр Туг біп сбіп пуб Рго б1У бо біп Ркго Рго Ппув Гей Гей Іїе Туг Аза Аза бек АвБп Гей бі Бех щЩ1У 65 70 75 80
І1е Рго Аїа Агд РібПе бек біу Бек сіу Бек с1іу ТПг Авр Рібе ТіПг Іей 85 90 95
Ап оІ1е Нів Рго Уаі бішц бій бій Авр Аїа Аїа ТПг Тук Тук Сув біп 100 105 110 біп бек АвБп бій Авр Рго Гей ТПг Рбе сіу Аїа сі1у ТПг Гув Те с1и 115 120 125
Тец Ггув Агуд ТпПг о Уаі Аза Аїа Рго бек Уаії Рбе І1е Рбе Рго Рго 5ег 130 135 140
Авр бій біп Гец Гуз бек б1у ТПг АїТа бек Уа1 Уа1 Сув Гец Гец Авп 145 150 155 160
Авп оРпе Туг Рго Агд б1іцп Азї1а Гпув Уаі біп Тер пув Уаї АвБр АБп А1а 165 170 175 теп біп бек с1у Авп Бек біп біц бек Уаії ТПг біц біп Авр бек Гув 180 185 190
Авр Бек ТПг Тук бек ТІецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек пув А1а Авр 195 200 205
Тук біц пув Нів Ппув Уаі! Ту Аї1а Сув сі Уа1і ТПкгЕ Нів сіп с1Уу Іей 210 215 220 зек Бек Рго Уаі! ТПг Гув бек Рпе Авп Агуд сіу сіц Сув 225 230 235 «2105 24 «2115» 1389 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга 1318002 «4005 24 аєдааасасеє єЄчФЕЧУЧєЄЕеЕСЕЄ ЄЕСЕЄЕЕЧдсвЧд деЕддсадсудс стаддедддеЕ дсесадссад (216)
ЧдЕасааєєдс аадааєссоуд асссдаасеє дедаадсссуд дадсдеєсаде саадаєсеєсд 120
Едеааддсса дсодддбасас сЕЄгасоодає гаєєсдаєсс арсддадсааа асадааєсас 180 чадаадесдс ЕЄсдасеєддає єддеЕсаваєс гасссудусса асоддедаєреєс додасасаас 240 садаадссса аааассдддс сасасссаса дсддасасає сдссдссаас сЄдсагаєссес Зоо чаддеЕссдса дасеєдасдєє єдаддасеса дсеЕдЕСТтасе арєдсдсдас ра сс9сс 3З6о аастасеєєсу аєсаседддд ссаддддасу асаседасудд єсадсессдс дадсассаад 420 чЧдассссЕсса ЄДдДЕЄсСссеЕсСЕ додссссЕсбдс Єсссодесса ссеЕсСєдадеЕс Сассассасе 480 седддссдсс сддсдаадда сстассссссо дадсссдсда ссдсдессссдд даасестсддас 540 чдссседассеЕ сеЕддсудеєдса сассеЕссссе дссурєдседс адессессуда сседрасьсс 60 сеЕдссссссоа сддсдассддєсє дссссссосс аассссддса сссадасста сассгрдсаас 6бо
ЧдЕддассаса адссеЕєсссаа сассааддед дасаадассуд гддадсоддаа ЧдчЕДдстдсЧатд 720 чадеЕдсссес сЕсбдеЕССсСЕдс ЄссеЕсСсеЧд дссддссссс седедеЕсссе деЕсСсссссесе 78о0 аадсстаадд асассседає даєсеЕсссудда ассссрдаад єдасстдсЧдє доагдадрддвас 840
ЧдЕДЕССсСсасу аддасссеєда додеєдсадееєс ааєєддрасуа єддасоддсудє ддаддедсас 900 аасдссаада ссаадссеєсуд ддаддаасад єссаасесса ссеЕєссодддаеє д9дєдЕСТЧЇ 9 960 седассдсдд Сдсассадда ссддссдаас ддсааадааєсє асаадсдсаа ддедЕсссаас 1020 аадддссеєдс сеЕдсссстрає сдаааадасс аєсеЕстаада ссаадддсса дссесдсдад 1080 ссеЕсаддЕеЕсьЕ асасссвдсс єсссадссудд даддаааєда ссаадаасса ддЕдЕСсстд 1140 ассеЕдеЕссдуд ЄдаадуддссЕ свасссеєвсс даєгаєсддссу єддадеддда дЕСЕаасддс 1200 садссеЕдада асаассасаа дассассссс сссаєсддседу асеЕссдасудд сЕссеЕсссес 1260 сЕдбасеєсса адссдасаде ддасаадссс суддЕддсадс адддсаасдЕ дЕЕсСЕСсСсвдс 1320
Ессудєдаєдс асдаддсессе дсасаассас гасасссада адссссеЕдеЕс ссеЕдесссссь 1380 дасаадеєда 1389 «2105 25 «211» 1389 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга 1318003 «4005 25 аєдаадсаєс єЕеЕсоУдЕеЕССЕЄ ссЕдСсСЕСЕвЧд дЕЧддсеЕдсодс садаєдуадеЕ дсеЕсадссад (216)
ЧдЕдсаасеса аасадесддд дсседадесд десааассад дадссесаде ааадаєтадс 120
Едсааадсає саддеєЕсавас сЕєвасоодає гасесдаєсс аседддесєдаа дсадаассас 180 чддааадеєсас єддаєєддває содддрасаєс гассссесда аєддадаєєс додддраєаас 240 саааадссса аааассдддс сасдссдасс дсддасасудє сддбаєссссас сддсагаєсєссд Зоо чаадеЕссдса дасеєсасуєє сдаддасесс дсоддрагасе арєдедссас аграсеЕєв9асд 3З6о ааєсасеєєвєд асрасеєдддд єсадддсаса асдсевасьд ЕсЕССадсдс деЕСсСаасааад 420 чЧдассссЕсса ЄДдДЕЄсСссеЕсСЕ додссссЕсбдс Єсссодесса ссеЕсСєдадеЕс Сассассасе 480 седддссдсс сддсдаадда сстассссссо дадсссдсда ссдсдессссдд даасестсддас 540 чдссседассеЕ сеЕддсудеєдса сассеЕссссе дссурєдседс адессессуда сседрасьсс 60 сеЕдссссссоа сддсдассддєсє дссссссосс аассссддса сссадасста сассгрдсаас 6бо
ЧдЕддассаса адссеЕєсссаа сассааддед дасаадассуд гддадсоддаа ЧдчЕДдстдсЧатд 720 чадеЕдсссес сЕсбдеЕССсСЕдс ЄссеЕсСсеЧд дссддссссс седедеЕсссе деЕсСсссссесе 78о0 аадсстаадд асассседає даєсеЕсссудда ассссрдаад єдасстдсЧдє доагдадрддвас 840
ЧдЕДЕССсСсасу аддасссеєда додеєдсадееєс ааєєддрасуа єддасоддсудє ддаддедсас 900 аасдссаада ссаадссеєсуд ддаддаасад єссаасесса ссеЕєссодддаеє д9дєдЕСТЧЇ 9 960 седассдсдд Сдсассадда ссддссдаас ддсааадааєсє асаадсдсаа ддедЕсссаас 1020 аадддссеєдс сеЕдсссстрає сдаааадасс аєсеЕстаада ссаадддсса дссесдсдад 1080 ссеЕсаддЕеЕсьЕ асасссвдсс єсссадссудд даддаааєда ссаадаасса ддЕдЕСсстд 1140 ассеЕдеЕссдуд ЄдаадуддссЕ свасссеєвсс даєгаєсддссу єддадеддда дЕСЕаасддс 1200 садссеЕдада асаассасаа дассассссс сссаєсддседу асеЕссдасудд сЕссеЕсссес 1260 сЕдбасеєсса адссдасаде ддасаадссс суддЕддсадс адддсаасдЕ дЕЕсСЕСсСсвдс 1320
Ессудєдаєдс асдаддсессе дсасаассас гасасссада адссссеЕдеЕс ссеЕдесссссь 1380 дасаадеєда 1389 «2105 26 «2115 714 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Нуклеотидна послідовність легкого ланцюга 1318002/131Б003 «4005 26 аєдаадсасс ЕСЕЧДУЧЄЕСЕЄ ЕЄЕСЕЄСЕЄСсСвЧд деЕСЧдсадсудс сдадаєддаде асеЕгадсдас (216) аєсдеЕдсеса сасададссс Єдсаєсдсес дсадсаєсадс Єсддессадсоя адсдвассаєсс 120
Есаєдсааад сдесасааєс ддсадаєстас дасододадасе ссграсаєдаа седдтаєсад 180 садааассад ддсадссссс даадессдссс асссасдссу сдсссааєсс ддадссаддс 240 авєесссдсса даєєсадсодд дадсодддеєса ддаасуадарєє євасссесаа гаєссаєссд Зоо
ЧЕададдадуд аачаєдсддс дасесастає єдеЕСсадсаде сдааєдадда сссасессасд 3З6о
ЕЕСсСдддодсвд даасаааасе ддаасеєсааа соодаседедуа суддсеЕсссес адердеесаєс 420
БбЕСсСссЕсСссЕ ссдасддааса аєєдаадесу ддрасЕдсесе ссуссуєстд єЕЕгЧдеЕєдаас 480 аасЕвєеєвсаєс соадддаадс сааддеєдсад Єддаададєда асааєсдсоасе дсададсаде 540 аасеЕсдсаад адесадесас ададсаадас єсдааддаєє сдасдраєреєс дсеЕсадсадс 60 асаєєдасдс єдЕСЧдааддс адаєсасддад ааасасаадд єдсасдсудрд сдаддесасс 6бо саєсєсадддає сдссдссасс сдсдасдааа Ссссссаасс дсддадааєсд стсда 714 «2105 27 «211» 443 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Амінокислотна послідовність важкого ланцюга 1318002
«4005 Д 27 біп УМаії біп Гей біп бій бек сіу Рго біц Іїец Уаї Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув І1е бек Сув Гув Аза Бек с1і1у Тук ТПкг Рібе ТБПг Авр Туг зек Іїе Нів Ткр Уаії Гув біп Авп Нів сіу Ппув бек Гей Авр Тгр І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув Авп Агуд Аза ТПг Гей ТпПг Уаі1 Авр ТБПг бек бек бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Тец бі Уаї Агуд Агуд Гей ТПг Рбе сіц Авр бек Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тук Ррбе Аза АвБп о Тук Рпе Авр Туг Тер С1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тецп ТПг Уаї бек Бек Аїа бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго Сув бек Агд бек ТПг бек бі Бек ТПг Аїа Аїа Іец С1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго сій Рго Уаії ТПг Уаї бек Тгр Авп 5ег 145 150 155 160 б1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1і Нів ТПг Рібе Рго Аїа Уаї Іецп сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Рго бек бек Авп 180 185 190
Рпе с1іу ТПг біп Тс Тук Тпг о Сув Авп о Уаі Авр Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр пуб ТПг о Уаії б1іцп Агд ув Сув Сув Уа1і бій Сув Рго 210 215 220
Ркго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рго Бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 225 230 235 240
Ркго Ппув Рго Гу Авр ТПг Гей Меє Іїе Бек Агуд ТПг Рго біц Уаї ТЕПг 245 250 255
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1і Бек Нів сбіц Авр Рго біц Уаії біп Рпе Авп 260 265 270
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаі біц Маї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пуб Рго Агд 275 280 285 бі бій біп Рпе Авп бек ТПг Рібе Агкгуд Уа! Уаі! бек Уаї Ге ТПг Уаї 290 295 300
Ууаї Нів біп Авр Тер Гей Авп біу Гуз біцп Тук Ппув Сув Ппув Уа1 5ег 305 310 315 320
Авпопув с1у Гец Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПг І1їе бек пуб ТПг Гув 325 330 335 бі1у біп Рго Агд бій Рго біп Уа1! Тук ТБг Гец Рго Рго бек Агд с1ци 340 345 350 біц Меє ТпПг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув ІТец Маї Ггув с1у РПе 355 36о0 365
Тук Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій Бек Авп с1іу біп Рго сій 370 375 380
Авп о АвпоТук пув ТПг ТБ Рго Рго Меє Гей Авр бБег Авр біу бек РПе 385 390 395 400
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаі Авр Ггув бБег Агд Тер сбіп сбіп с01Уу 405 410 415
Авп оУа1 РіПе бек Суб бек Уаї Меє Нів сій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 420 425 430
ТПг біп пув бек Гец бек Тец бек Рго с1У Гув 435 440 «2105 28 «211» 443 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Амінокислотна послідовність важкого ланцюга 1318003 «4005 28 біп Маї біп Гей Ппув біп бек сіу Рго біц Іец Уаї Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув І1е бек Сув Гув Аза Бек с1і1у Тук ТПкг Рібе ТБПг Авр Туг зек Іїе Нів Ткр Уаії Гув біп Авп Нів сіу Ппув бек Гей Авр Тгр І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув АвБп Агуд Аза ТПг Гей Тпг Уаі1 Авр ТБПг бег Туг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Тец бі Уаї Агуд Агуд Гей ТПг Рбе сіц Авр бек Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тук Ррбе Аза АвБп о Тук Рпе Авр Туг Тер С1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тецп ТПг Уаї бек Бек Аїа бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго Сув бек Агд бек ТПг бек бі Бек ТПг Аїа Аїа Іец С1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго сій Рго Уаії ТПг Уаї бек Тгр Авп 5ег 145 150 155 160 б1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1і Нів ТПг Рібе Рго Аїа Уаї Іецп сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Рго бек бек Авп 180 185 190
Рпе с1іу ТПг біп Тс Тук Тпг о Сув Авп о Уаі Авр Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр пуб ТПг о Уаії б1іцп Агд ув Сув Сув Уа1і бій Сув Рго 210 215 220
Ркго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рго Бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 225 230 235 240
Ркго Ппув Рго Гу Авр ТПг Гей Меє Іїе Бек Агуд ТПг Рго біц Уаї ТЕПг 245 250 255
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1і Бек Нів сбіц Авр Рго біц Уаії біп Рпе Авп 260 265 270
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаі біц Маї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пуб Рго Агд 275 280 285 бі бій біп Рпе Авп бек ТПг Рібе Агкгуд Уа! Уаі! бек Уаї Ге ТПг Уаї 290 295 300
Ууаї Нів біп Авр Тер Гей Авп біу Гуз біцп Тук Ппув Сув Ппув Уа1 5ег 305 310 315 320
Авпопув с1у Гец Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПг І1їе бек пуб ТПг Гув 325 330 335 бі1у біп Рго Агд бій Рго біп Уа1! Тук ТБг Гец Рго Рго бек Агд с1ци 340 345 350 біц Меє ТпПг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув ІТец Маї Ггув с1у РПе 355 36о0 365
Тук Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій Бек Авп с1іу біп Рго сій 370 375 380
Авп о АвпоТук пув ТПг ТБ Рго Рго Меє Гей Авр бБег Авр біу бек РПе 385 390 395 400
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаі Авр Ггув бБег Агд Тер сбіп сбіп с01Уу 405 410 415
Авп оУа1 РіПе бек Суб бек Уаї Меє Нів сій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 420 425 430
ТПг біп пув бек Гец бек Тец бек Рго с1У Гув 435 440 «2105 29 «211» 218 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Амінокислотна послідовність легкого ланцюга 1318002/1318003 «4005 29
Авр І1ї1е Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аза бек Гей Аїа Уа1 бек ГІец с1Уу 1 5 10 15 біп Акуд Аза ТПг о І1їе Бек Сув Пув Аїа бБег біп бек Уа1і Авр Туг Авр б1у Авр бек Тук Меє Авп Тер Тук біп біп Гув Рго б1у біп Рго Рго ув Теп Гей Іїе Туг Аїа Аза бек Авп Гец біц бек б1у І1ї1е Рго Аїа бо
Акуд Рпе бек біу бек біу бек с1іу ТПг Авр Рпе ТПг Гец АБп І1е Ні 65 70 75 80
Рго Уаі біц біц б1іцшц Авр Аза Аза ТП Туг Тук Сув біп біп 5екг Авп 85 90 95 біц Авр Рго Гей ТПг Рпе сіу Аїа сіу ТПг пув ІТец б1цп ІТеп Гув Агд 100 105 110
ТпПг Уаі1 Аза Аза Рго бек Уаі Рпе Іїе Рпе Рго Рго бБег Авр біц сіп 115 120 125 теп Гпув бек с1іу ТПг Аїа бек Уа1 Уаї Сув Гец Тец Авп АвБп Рпе Туг 130 135 140
Рго Акд біц Аза Гуз Маї біп Тер пув Уаі Авр Авхп Аза Гец сСіп б5ег 145 150 155 160 б1у Авп бек біп бі бек Уа1і ТПг сій біп Авр бек Гув Авр бек ТПг 165 170 175
Тук Бек Гей бек бек ТПг Іец ТПг ІГецйп бек Ппув Аїа Авр Тук сіц Гув 180 185 190
Нів Ппув Уа1 Туг Аїа Сув біц Уаії ТПгЕ Нів сіп с1у Гей бек бек Рго 195 200 205
Уаї ТПпг Ппув Бек Рпе Авп Агд сбіу біц Сув 210 215 «2105 30 «211» 1332 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга 1318002
«4005 30 саддсасаасє Сдсаадаасс сддасссдаа сссдсдаадс ссддадсдсс адссаадаєс (216)
Есдеєдеаадд ссадсдддба сассеЕсєсасо даєсаєєссдча Єссаєєсдоаддес аааасадааєс 120 сасдддаадс сдсссдассд дассддсєсає асссасссудс ссаасддеда Єссоаддаєгас 180 аассадааде Єсаааааєсуд ддссасасесє асадеддаса саєсдєсаєс аассдсаєсає 240 сеЕсдаддессс дсадассдас дЕссдаддас Ссадссдссо ассассдсдес дасераєсссс Зоо дссаастасе Єсдаєсасед доддссадддд асдасасерда суддесадсес сдсдадсасс 3З6о аадддсссст ссурєдеЕсссс ЕСЕДДдссссЕ гЕдсЕСсССсСсСудеЕ ссассестда деЕСТтассдсс 420
ЧдсЕСЕЯЧДЯддсЕ дссеЕдодеєдаа ддасстасесс ссеєдадсссд Єдассоаєсдєс ссддаасесе 480 чдасдсссеєда ссеЕСЕддсудє дсасассеєс ссеЕдссудрдс гдсадессьс соддсеседтгас 540
ЕсссеЕдеЕсСсеЕ ссуєддеєдас судєдссессс єссаасьссу дсасссадас стасасстдс 60 аасдєддасс асаадссеєсєс саасассаад деЕддасаада ссдєддадсу даадедседс 6бо чЧчЕЧдЧчадеЕдсес сЕссЕсдеЕсс ЄдсессеЕссеЕ дсдоаседасс сеЕсссасаєє сессдсссссе 720 сссаадссса аддасасссо даєсдассссс сддассссгд аадсдассстд садасддсд9даєд 78о0 часдеєдеЕссс асдаддассс єдаддеєдсад ЄєсааєєддеЕ асчдоєддасоад сарддадчаєд 840 сасаасдсса адассаадсс Ссдддаддаа садсссаасс ссассєсссд дасоадесдссе 900 чЧЕдсЕдассуд єддеЕдсасса ддаседдсед аасддсааад аасасаадед сааддедесс 960 аасаадддсес ЕЄдссЕдсссс баєсдаааад ассаєсеста адассааддда ссадссегсдс 1020 чадссесадд ЕЄсгасасссе дссЕСстадс сдддаддааа Єдассаадаа ссаддедесс 1080 сЕдассєдеЕсС Едудсдаадудд сЕєсСвассст сссудаваєсу ссдєддадед ддадеЕстаас 1140 чдадассадссвд адаасаасса саадассасс ссеЕСссаєдс Еддасессдда судсессьєс 1200 вЕССсСЕдвасеі ссаадссдас адсддасаад ЕсссудЕддс адсаддадсаа суєдЕЕсЕсс 1260 бдсеЕсСсуЄда Єдсасудаддс сседсасаас сассасассс адаадесссе дЕСсстдесь 1320 ссгЕддсаадЕ да 1332 «2105 31 «211» 1332 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга 1318003 «4005 31 саддсдсаас Ссааасадсс додддссодад СсддсЕсааас саддадссос адсааадасс (216) адсеЕдсааад саєсаддеєса бассеЕєвасу даєтасесда єссаседддЕ даадсадаас 120 сасддааадс сассддаєсєсдд дассодддасрас асссассссо сдаасддада Сссоаддадсгає 180 аассааааде Єсааааассуд ддссасодсєд асєдеддаса сассоабасєсєс сассасаєсає 240
Еєддаадесс дсадасеєсас дЕссдаддас Єссоадсоадсає ассассдесдс сасасасесе Зоо чдсдааєстасе єЄєЧчасвсасед додеЕСсСадддс асаасодсеса седесессад сасаєссааса 3З6о аадддсссст ссурєдеЕсссс ЕСЕДДдссссЕ гЕдсЕСсССсСсСудеЕ ссассестда деЕСТтассдсс 420
ЧдсЕСЕЯЧДЯддсЕ дссеЕдодеєдаа ддасстасесс ссеєдадсссд Єдассоаєсдєс ссддаасесе 480 чдасдсссеєда ссеЕСЕддсудє дсасассеєс ссеЕдссудрдс гдсадессьс соддсеседтгас 540
ЕсссеЕдеЕсСсеЕ ссуєддеєдас судєдссессс єссаасьссу дсасссадас стасасстдс 60 аасдєддасс асаадссеєсєс саасассаад деЕддасаада ссдєддадсу даадедседс 6бо чЧчЕЧдЧчадеЕдсес сЕссЕсдеЕсс ЄдсессеЕссеЕ дсдоаседасс сеЕсссасаєє сессдсссссе 720 сссаадссса аддасасссо даєсдассссс сддассссгд аадсдассстд садасддсд9даєд 78о0 часдеєдеЕссс асдаддассс єдаддеєдсад ЄєсааєєддеЕ асчдоєддасоад сарддадчаєд 840 сасаасдсса адассаадсс Ссдддаддаа садсссаасс ссассєсссд дасоадесдссе 900 чЧЕдсЕдассуд єддеЕдсасса ддаседдсед аасддсааад аасасаадед сааддедесс 960 аасаадддсес ЕЄдссЕдсссс баєсдаааад ассаєсеста адассааддда ссадссегсдс 1020 чадссесадд ЕЄсгасасссе дссЕСстадс сдддаддааа Єдассаадаа ссаддедесс 1080 сЕдассєдеЕсС Едудсдаадудд сЕєсСвассст сссудаваєсу ссдєддадед ддадеЕстаас 1140 чдадассадссвд адаасаасса саадассасс ссеЕСссаєдс Еддасессдда судсессьєс 1200 вЕССсСЕдвасеі ссаадссдас адсддасаад ЕсссудЕддс адсаддадсаа суєдЕЕсЕсс 1260 бдсеЕсСсуЄда Єдсасудаддс сседсасаас сассасассс адаадесссе дЕСсстдесь 1320 ссгЕддсаадЕ да 1332 «2105 32 «2115 657 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Нуклеотидна послідовність легкого ланцюга 1318002/131Б003 «4005 32 часаєсдедс Єсасасадад ссседсаєсдд сесдсадтрає сдсеЕсддеса дсдадсдасс (216) авєєєсаєдса аадсдеєсаса аєсддбадає сбасдасодад асеєсссасає даасесдасає 120 садсадааас садддсадсс сссдаадессд сссаєсссасду ссдсдсссаа сСсоддадесса 180 часаєєссс ссадаєєсад содддадсодда Єсаддаасад ассессасссє саасаєссає 240 ссддсададд аддаадасдс ддсдасссас сассдссадс адссдааєсда ддасссасес Зоо асдЕєсодддад седдаасааа аседдаасеє ааасоодасьд гддсуддсесесс сесадеЕдеес 3З6о асєсеЕссссес ссеЕССсСЧдасдда асааєєдаад Есддурасьд ссЕссуссує сеЕдесєсЧєвд 420 аасаасеЕєееє аєссдаддада адссааддед садеддаадчд єддаєсааєсдс дседсададс 480
Чдабаасесдс аададесаде сасададсаа дасеєсдаадчдч арссдасра ЕЕсдсесадс 540 адсасаєєда содсЕдЕСсСЧдаа додсадаєстас дадааасаса аддедсасдс деЕдсдаддвеЕс 60 асссаєсадуд даєєдеЕСцЧеЕс асссодєдасо аааєссеєсса ассоасодада асоасеєда 657 «2105 33 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Мітка РГІАС «4005 33
Авр Тук Ггув Авр АБр АБр АБр Гув 1 в) «2105 34 «2115 12 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Варіант СОВБ1 важкого ланцюга 1318003 «4005 34 пув Аза бек сіу Тук ТПкг Рпе ТПг бек Тук ТПг Ріре 1 в) 10 «2105 35 «2115 10 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Варіант С0ОВБЗ3 важкого ланцюга 1318003 «4005 35
А1їа ТПг Тук Рре Аза АвБп АБп Рпе Авр Туг 1 в) 10 «2105 36 «2115 117 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність
«223» Варіабельна область важкого ланцюга 1318003 - варіант 1 «4005 36 біп Маї біп Гей Ппув біп бек сіу Рго біц Іец Уаї Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув І1е бек Сув Гув Аза Бек с1і1у Тук ТПкг Рібе ТБПг Авр Туг зек Іїе Нів Ткр Уаії Гув біп Авп Нів сіу Ппув бек Гей Авр Тгр І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув АвБп Агуд Аза ТПг Гей Тпг Уаі1 Авр ТБПг бег Туг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Тец бі Уаї Агуд Агуд Гей ТПг Рбе сіц Авр бек Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тукг Рре Аза АвБп АвБп Рпе Авр Туг Тер с1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тем ТПг Уаї бек 5ег 115 «2105 37 «2115 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга 1318003 - варіант 2 «4005 37 біп Маї біп Гей Ппув біп бек сіу Рго біц Іец Уаї Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув І1е бек Сув Гув Аза Бек с1іу Тук ТПг Рібе ТПг бек Туг 20 25 30
ТПЕ Рпе Нів Тер Уаї Ппув біп Авп о Нів сб1у Ппув Бек Гей Авр Тер І1е 35 40 45 сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе 50 55 бо
Тув АвБп Агуд Аза ТПг Гей Тпг Уаі1 Авр ТБПг бег Туг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Тец бі Уаї Агуд Агуд Гей ТПг Рбе сіц Авр бек Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тукг Рре Аза АвБп АвБп Рпе Авр Туг Тер с1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тем ТПг Уаї бек 5ег 115 «2105 38 «211» 462 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг 1318003 - варіант 1 «4005 38
Меє пув Нів Гей Тер Рпе Рібе Гец Іец Іецй Уаі Аза Аза Рго Агд Тгр 1 5 10 15
Уаї Гей Бек біп Уа1і сіп Гей пув біп бек біу Ркго бій Гей Уаї Гув
Рго сі1у Аїа бек Уаії Гув І1ї1е Бек Сув Ппув Аїа бек сіу Тук ТПг РБре
ТПЕ Авр Тук бек І1ї1е Ні Ткгр Уаії пув сбіп Авп Нів сіу Ппув бек Іей бо
Авр Тер І1е сіу Тук І1е Тук Рго Бек Авп біу Авр бек с1іу Туг Авп 65 70 75 80 біп гув Рпе Ппув Авп Агуд Аїа ТПг Гей ТПг Уаії Авр ТПг бек Тукг 5бег 85 90 95
ТПг Аїа Тук Гей сіц Уаії Агд Агд Іїей ТПг Рпе бій Авр бБег Аїа Уаї 100 105 110
Тук Тук Сув Аїа ТПг Тук Рпбе А1ї1а Авп Авп Рпе Авр Туг Тгр с1у сіп 115 120 125 біу ТП ТпПг о Гей ТПг оУа1! бек бек Аза бек ТПг Гуз б1у Рго Бек Уаї 130 135 140
Рпе Рго Гец Аза Рго Сув Бек Агуд Бек ТПг бек сій бек ТПг Аїа А1а 145 150 155 160
Тец б1у Сув Гей Уаі Ппув Авр Тук РіПе Рго біц Рго Уа! ТПг Уаї 5ег 165 170 175
ТЕр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг бек біу Уаії Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї 180 185 190
Тецп біп бек бек с1іу Гей Тукг бек Гец бег бек Уаі Уа1ї ТПг Уа1ї Рго 195 200 205 зек Бек Авп Рпе біу ТПг біп ТПг Тук ТпПг Сув Авп Уаї Авр Нів Гу 210 215 220
Ркго Бек Авп ТПг Гуз Маії Авр Ппув ТПг Уаі1і бій Агд пуб Сув Сув Уаї 225 230 235 240 бі Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго Рго Уаі Аїа б1у Ркго бек Уаі1ї! РПе 245 250 255
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гец Месє І1е бек Агд ТПг Рго 260 265 270 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уа1 Авр Уаї бек Нібв біц Авр Рго сі Уаї 275 280 285 біп Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр сіу Уаі біц Уаї Ні АвБп Аї1а Гув ТПг 290 295 300
Тпув Рго Агд бій бі біп Рбе Авзп бек ТПг Рре Агуд Уа1ї Уаії бек Уаї 305 310 315 320
Тецп ТПпг Уаї Уаі Нів біп Авр Тер Гец Авп о біу Гув бій Тук Ппув Сув 325 330 335
Тпув Маї Бек Авп Ппув с1іу Гей Рго Аза Рго І1е біцш Гув ТПг І1е 5ег 340 345 350
Тпув ТпПЕ Гпув с1у біп Рго Агкуд бій Рго біп Уа! Тук ТПг Іецй Рго Рго 355 36о0 365 зек Агд біц біц Меє Тпг Гув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Іец Уаї 370 375 380
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер сій Бек АБп щ1У
385 390 395 400 біп Ркго бій Авп Авп о Туг Ппув ТБбг ТБг Рго Рго Меє Іецй Авр 5ег Авр 405 410 415 бі1у бек Рпе Рпе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр 420 425 430 біп бі1іп б1у Авп Уа1і РПе бек Сув бек Уаії Меє Ні5 б1п Аза Гецй Нів 435 440 445
АвпоНів Тук ТПг біп Гув бек Гей бек Гей бек Рго с1у Гув 450 455 460 «2105 39 «211» 443 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг 1318003 - варіант 1 без гаданої сигнальної послідовності «4005 39 біп Маї біп Гей Ппув біп бек сіу Рго біц Іец Уаї Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув І1е бек Сув Гув Аза Бек с1і1у Тук ТПкг Рібе ТБПг Авр Туг зек Іїе Нів Ткр Уаії Гув біп Авп Нів сіу Ппув бек Гей Авр Тгр І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув АвБп Агуд Аза ТПг Гей Тпг Уаі1 Авр ТБПг бег Туг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Тец бі Уаї Агуд Агуд Гей ТПг Рбе сіц Авр бек Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тукг Рре Аза АвБп АвБп Рпе Авр Туг Тер с1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тецп ТПг Уаї бек Бек Аїа бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго Сув бек Агд бек ТПг бек бі Бек ТПг Аїа Аїа Іец С1Уу Сув
130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго сій Рго Уаії ТПг Уаї бек Тгр Авп 5ег 145 150 155 160 б1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1і Нів ТПг Рібе Рго Аїа Уаї Іецп сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Рго бек бек Авп 180 185 190
Рпе с1іу ТПг біп Тс Тук Тпг о Сув Авп о Уаі Авр Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр пуб ТПг о Уаії б1іцп Агд ув Сув Сув Уа1і бій Сув Рго 210 215 220
Ркго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рго Бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 225 230 235 240
Ркго Ппув Рго Гу Авр ТПг Гей Меє Іїе Бек Агуд ТПг Рго біц Уаї ТЕПг 245 250 255
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1і Бек Нів сбіц Авр Рго біц Уаії біп Рпе Авп 260 265 270
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаі біц Маї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пуб Рго Агд 275 280 285 бі бій біп Рпе Авп бек ТПг Рібе Агкгуд Уа! Уаі! бек Уаї Ге ТПг Уаї 290 295 300
Ууаї Нів біп Авр Тер Гей Авп біу Гуз біцп Тук Ппув Сув Ппув Уа1 5ег 305 310 315 320
Авпопув с1у Гец Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПг І1їе бек пуб ТПг Гув 325 330 335 бі1у біп Рго Агд бій Рго біп Уа1! Тук ТБг Гец Рго Рго бек Агд с1ци 340 345 350 біц Меє ТпПг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув ІТец Маї Ггув с1у РПе 355 36о0 365
Тук Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій Бек Авп с1іу біп Рго сій 370 375 380
Авп о АвпоТук пув ТПг ТБ Рго Рго Меє Гей Авр бБег Авр біу бек РПе 385 390 395 400
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаі Авр Ггув бБег Агд Тер сбіп сбіп с01Уу 405 410 415
Авп оУа1 РіПе бек Суб бек Уаї Меє Нів сій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 420 425 430
ТПг біп пув бек Гец бек Тец бек Рго с1У Гув 435 440 «2105 40 «211» 1389 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг 1316003 - нуклеотидна послідовність варіанта 1 «4005 40 аєдаадсаєс єЕеЕсоУдЕеЕССЕЄ ссЕдСсСЕСЕвЧд дЕЧддсеЕдсодс садаєдуадеЕ дсеЕсадссад (216)
ЧдЕдсаасеса аасадесддд дсседадесд десааассад дадссесаде ааадаєтадс 120
Едсааадсає саддеєЕсавас сЕєвасоодає гасесдаєсс аседддесєдаа дсадаассас 180 чддааадеєсас єддаєєддває содддрасаєс гассссесда аєддадаєєс додддраєаас 240 саааадссса аааассдддс сасдссдасс дсддасасудє сддбаєссссас сддсагаєсєссд Зоо чаадеЕссдса дасеєсасуєє сдаддасесс дсоддрагасе арєдедссас аграсеЕєв9асд 3З6о ааєаасеЕєвєд асрасеєдддд єсадддсаса асдсевасьд ЕсЕССадсдс деЕСсСаасааад 420 чЧдассссЕсса ЄДдДЕЄсСссеЕсСЕ додссссЕсбдс Єсссодесса ссеЕсСєдадеЕс Сассассасе 480 седддссдсс сддсдаадда сстассссссо дадсссдсда ссдсдессссдд даасестсддас 540 чдссседассеЕ сеЕддсудеєдса сассеЕссссе дссурєдседс адессессуда сседрасьсс 60 сеЕдссссссоа сддсдассддєсє дссссссосс аассссддса сссадасста сассгрдсаас 6бо
ЧдЕддассаса адссеЕєсссаа сассааддед дасаадассуд гддадсоддаа ЧдчЕДдстдсЧатд 720 чадеЕдсссес сЕсбдеЕССсСЕдс ЄссеЕсСсеЧд дссддссссс седедеЕсссе деЕсСсссссесе 78о0 аадсстаадд асассседає даєсеЕсссудда ассссрдаад єдасстдсЧдє доагдадрддвас 840
ЧдЕДЕССсСсасу аддасссеєда додеєдсадееєс ааєєддрасуа єддасоддсудє ддаддедсас 900 аасдссаада ссаадссеєсуд ддаддаасад єссаасесса ссеЕєссодддаеє д9дєдЕСТЧЇ 9 960 седассдсдд Сдсассадда ссддссдаас ддсааадааєсє асаадсдсаа ддедЕсссаас 1020 аадддссеєдс сеЕдсссстрає сдаааадасс аєсеЕстаада ссаадддсса дссесдсдад 1080 ссеЕсаддЕеЕсьЕ асасссвдсс єсссадссудд даддаааєда ссаадаасса ддЕдЕСсстд 1140 ассеЕдеЕссдуд ЄдаадуддссЕ свасссеєвсс даєгаєсддссу єддадеддда дЕСЕаасддс 1200 садссеЕдада асаассасаа дассассссс сссаєсддседу асеЕссдасудд сЕссеЕсссес 1260 сЕдбасеєсса адссдасаде ддасаадссс суддЕддсадс адддсаасдЕ дЕЕсСЕСсСсвдс 1320
Ессудєдаєдс асдаддсессе дсасаассас гасасссада адссссеЕдеЕс ссеЕдесссссь 1380 часаадеда 1389 «2105 41 «211» 462 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг 13185003 - варіант 2 «4005 41
Меє пув Нів Гей Тер Рпе Рібе Гец Іец Іецй Уаі Аза Аза Рго Агд Тгр 1 5 10 15
Уаї Гей Бек біп Уа1і сіп Гей пув біп бек біу Ркго бій Гей Уаї Гув
Рго сі1у Аїа бек Уаії Гув І1ї1е Бек Сув Ппув Аїа бек сіу Тук ТПг РБре
ТПг Бек Тук ТПг Рібе Ні Ткгр Уаї пув сбіп Авп Нів сіу Ппув бек Іей бо
Авр Тер І1е сіу Тук І1е Тук Рго Бек Авп біу Авр бек с1іу Туг Авп 65 70 75 80 біп гув Рпе Ппув Авп Агуд Аїа ТПг Гей ТПг Уаії Авр ТПг бек Тукг 5бег 85 90 95
ТПг Аїа Тук Гей сіц Уаії Агд Агд Іїей ТПг Рпе бій Авр бБег Аїа Уаї 100 105 110
Тук Тук Сув Аїа ТПг Тук Рпбе А1ї1а Авп Авп Рпе Авр Туг Тгр с1у сіп 115 120 125 біу ТП ТпПг о Гей ТПг оУа1! бек бек Аза бек ТПг Гуз б1у Рго Бек Уаї 130 135 140
Рпе Рго Гец Аза Рго Сув Бек Агуд Бек ТПг бек сій бек ТПг Аїа А1а 145 150 155 160
Тец б1у Сув Гей Уаі Ппув Авр Тук РіПе Рго біц Рго Уа! ТПг Уаї 5ег 165 170 175
ТЕр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг бек біу Уаії Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї 180 185 190
Тецп біп бек бек с1іу Гей Тукг бек Гец бег бек Уаі Уа1ї ТПг Уа1ї Рго 195 200 205 зек Бек Авп Рпе біу ТПг біп ТПг Тук ТпПг Сув Авп Уаї Авр Нів Гу 210 215 220
Ркго Бек Авп ТПг Гуз Маії Авр Ппув ТПг Уаі1і бій Агд пуб Сув Сув Уаї 225 230 235 240 бі Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго Рго Уаі Аїа б1у Ркго бек Уаі1ї! РПе 245 250 255
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гец Месє І1е бек Агд ТПг Рго 260 265 270 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уа1 Авр Уаї бек Нібв біц Авр Рго сі Уаї 275 280 285 біп Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр сіу Уаі біц Уаї Ні АвБп Аї1а Гув ТПг 290 295 300
Тпув Рго Агд бій бі біп Рбе Авзп бек ТПг Рре Агуд Уа1ї Уаії бек Уаї 305 310 315 320
Тецп ТПпг Уаї Уаі Нів біп Авр Тер Гец Авп о біу Гув бій Тук Ппув Сув 325 330 335
Тпув Маї Бек Авп Ппув с1іу Гей Рго Аза Рго І1е біцш Гув ТПг І1е 5ег 340 345 350
Тпув ТпПЕ Гпув с1у біп Рго Агкуд бій Рго біп Уа! Тук ТПг Іецй Рго Рго 355 36о0 365 зек Агд біц біц Меє Тпг Гув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Іец Уаї 370 375 380
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер сій Бек АБп щ1У 385 390 395 400 біп Ркго бій Авп Авп о Туг Ппув ТБбг ТБг Рго Рго Меє Іецй Авр 5ег Авр 405 410 415 бі1у бек Рпе Рпе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр 420 425 430 біп бі1іп б1у Авп Уа1і РПе бек Сув бек Уаії Меє Ні5 б1п Аза Гецй Нів 435 440 445
АвпоНів Тук ТПг біп Гув бек Гей бек Гей бек Рго с1у Гув 450 455 460 «2105 42 «211» 443 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг 13185003 - варіант 2 «4005 42 біп Маї біп Гей Ппув біп бек сіу Рго біц Іец Уаї Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув І1е бек Сув Гув Аза Бек с1іу Тук ТПг Рібе ТПг бек Туг
ТПЕ Рпе Нів Тер Уаї Ппув біп Авп о Нів сб1у Ппув Бек Гей Авр Тер І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув АвБп Агуд Аза ТПг Гей Тпг Уаі1 Авр ТБПг бег Туг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Тец бі Уаї Агуд Агуд Гей ТПг Рбе сіц Авр бек Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тукг Рре Аза АвБп АвБп Рпе Авр Туг Тер с1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тецп ТПг Уаї бек Бек Аїа бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго Сув бек Агд бек ТПг бек бі Бек ТПг Аїа Аїа Іец С1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго сій Рго Уаії ТПг Уаї бек Тгр Авп 5ег 145 150 155 160 б1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1і Нів ТПг Рібе Рго Аїа Уаї Іецп сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Рго бек бек Авп 180 185 190
Рпе с1іу ТПг біп Тс Тук Тпг о Сув Авп о Уаі Авр Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр пуб ТПг о Уаії б1іцп Агд ув Сув Сув Уа1і бій Сув Рго 210 215 220
Ркго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рго Бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 225 230 235 240
Ркго Ппув Рго Гу Авр ТПг Гей Меє Іїе Бек Агуд ТПг Рго біц Уаї ТЕПг 245 250 255
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1і Бек Нів сбіц Авр Рго біц Уаії біп Рпе Авп 260 265 270
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаі біц Маї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пуб Рго Агд 275 280 285 бі бій біп Рпе Авп бек ТПг Рібе Агкгуд Уа! Уаі! бек Уаї Ге ТПг Уаї 290 295 300
Ууаї Нів біп Авр Тер Гей Авп біу Гуз біцп Тук Ппув Сув Ппув Уа1 5ег 305 310 315 320
Авпопув с1у Гец Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПг І1їе бек пуб ТПг Гув 325 330 335 бі1у біп Рго Агд бій Рго біп Уа1! Тук ТБг Гец Рго Рго бек Агд с1ци 340 345 350 біц Меє ТпПг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув ІТец Маї Ггув с1у РПе 355 36о0 365
Тук Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій Бек Авп с1іу біп Рго сій 370 375 380
Авп о АвпоТук пув ТПг ТБ Рго Рго Меє Гей Авр бБег Авр біу бек РПе 385 390 395 400
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаі Авр Ггув бБег Агд Тер сбіп сбіп с01Уу 405 410 415
Авп оУа1 РіПе бек Суб бек Уаї Меє Нів сій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 420 425 430
ТПг біп пув бек Гец бек Тец бек Рго с1У Гув 435 440 «2105 43 «211» 1389 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг 1316003 - нуклеотидна послідовність варіанта 2 «4005 43 аєдаадсаєс єЕеЕсоУдЕеЕССЕЄ ссЕдСсСЕСЕвЧд дЕЧддсеЕдсодс садаєдуадеЕ дсеЕсадссад (216)
ЧдЕдсаасеса аасадесддд дсседадесд десааассад дадссесаде ааадаєтадс 120
Едсааадсає саддаєсасас сеЕссастрадс гагсасаєрессс аседддесєдаа дсадаассас 180 чддааадеєсас єддаєєддває содддрасаєс гассссесда аєддадаєєс додддраєаас 240 саааадссса аааассдддс сасдссдасс дсддасасудє сддбаєссссас сддсагаєсєссд Зоо чаадеЕссдса дасеєсасуєє сдаддасесс дсоддрагасе арєдедссас аграсеЕєв9асд 3З6о ааєаасеЕєвєд асрасеєдддд єсадддсаса асдсевасьд ЕсЕССадсдс деЕСсСаасааад 420 чЧдассссЕсса ЄДдДЕЄсСссеЕсСЕ додссссЕсбдс Єсссодесса ссеЕсСєдадеЕс Сассассасе 480 седддссдсс сддсдаадда сстассссссо дадсссдсда ссдсдессссдд даасестсддас 540 чдссседассеЕ сеЕддсудеєдса сассеЕссссе дссурєдседс адессессуда сседрасьсс 60 сеЕдссссссоа сддсдассддєсє дссссссосс аассссддса сссадасста сассгрдсаас 6бо
ЧдЕддассаса адссеЕєсссаа сассааддед дасаадассуд гддадсоддаа ЧдчЕДдстдсЧатд 720 чадеЕдсссес сЕсбдеЕССсСЕдс ЄссеЕсСсеЧд дссддссссс седедеЕсссе деЕсСсссссесе 78о0 аадсстаадд асассседає даєсеЕсссудда ассссрдаад єдасстдсЧдє доагдадрддвас 840
ЧдЕДЕССсСсасу аддасссеєда додеєдсадееєс ааєєддрасуа єддасоддсудє ддаддедсас 900 аасдссаада ссаадссеєсуд ддаддаасад єссаасесса ссеЕєссодддаеє д9дєдЕСТЧЇ 9 960 седассдсдд Сдсассадда ссддссдаас ддсааадааєсє асаадсдсаа ддедЕсссаас 1020 аадддссеєдс сеЕдсссстрає сдаааадасс аєсеЕстаада ссаадддсса дссесдсдад 1080 ссеЕсаддЕеЕсьЕ асасссвдсс єсссадссудд даддаааєда ссаадаасса ддЕдЕСсстд 1140 ассеЕдеЕссдуд ЄдаадуддссЕ свасссеєвсс даєгаєсддссу єддадеддда дЕСЕаасддс 1200 садссеЕдада асаассасаа дассассссс сссаєсддседу асеЕссдасудд сЕссеЕсссес 1260 сЕдбасеєсса адссдасаде ддасаадссс суддЕддсадс адддсаасдЕ дЕЕсСЕСсСсвдс 1320
Ессудєдаєдс асдаддсессе дсасаассас гасасссада адссссеЕдеЕс ссеЕдесссссь 1380 часаадеда 1389 «2105 44 «2115 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга гуманізованих антитіл 1318005/1318007/1318008/1318010/1318011 «4005 44 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу Аїа біц Уаї Гув Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аза Бек с1у Тук ТПкг Рібе ТБПг Авр Туг зек Іїе Ні Тгр Уаі Агкд сбіп Аза Рго сіу сбіп сіу Гец біц Тгр І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув Авп Агуд Уа1і ТПг Меє ТПг Агуд Авр о ТБг бег ТПг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей Бек Агуд Гей Агуд бек біц Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тукг Рре Аза АвБп АвБп Рпе Авр Туг Тер с1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тем ТПг Уаї бек 5ег 115 «2105 45 «2115 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга гуманізованого антитіла 131ВБ0О06А
«4005 45 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу Аїа біц Уаї Гув Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аза Бек с1іу Тук ТПг Рібе ТПг бек Туг
ТПЕ Рпе Нів Тер Уаі Агд біп Азїа Рго сб1у сіп с1у Гей бій Тер І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув Авп Агуд Уа1і ТПг Меє ТПг Агуд Авр о ТБг бег ТПг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей Бек Агуд Гей Агуд бек біц Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тукг Рре Аза АвБп АвБп Рпе Авр Туг Тер с1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тем ТПг Уаї бек 5ег 115 «2105 46 «211» 462 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318005/1318007/1318011 (т9до2) «4005 46
Меє пув Нів Гей Тер Рпе Рібе Гец Іец Іецй Уаі Аза Аза Рго Агд Тгр 1 5 10 15
Уаї Гей Бек біп Уа1і сіп Гей Уаії бСіп бек б1у А1ї1а сій Уаї Ппув Гув 20 25 30
Рго сі1у Аїа бек Уаії Ппув Уаії Бек Сув пув Аїа бек сіу Тук ТПг РБре 35 40 45
ТПЕ Авр Тук бек І1е Ні Тгр Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу сбіп сС1Уу Іей 50 55 бо бі Тер І1е сіу Тук Іїе Тук Рго Бек Авп біу Авр бек б1у Тук Авп 65 70 75 80 біп гув Рпе Ппув Авп Агуд Уа1і ТПг Меє ТБг Агуд Авр о ТБПг бек ТпПг 5ег 85 90 95
ТПг Аїа Тук Меє сіц Гец бег Агд Іїецй Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї 100 105 110
Тук Тук Сув Аїа ТПг Тук Рпбе А1ї1а Авп Авп Рпе Авр Туг Тгр с1у сіп 115 120 125 біу ТП ТпПг о Гей ТПг оУа1! бек бек Аза бек ТПг Гуз б1у Рго Бек Уаї 130 135 140
Рпе Рго Гец Аза Рго Сув Бек Агуд Бек ТПг бек сій бек ТПг Аїа А1а 145 150 155 160
Тец б1у Сув Гей Уаі Ппув Авр Тук РіПе Рго біц Рго Уа! ТПг Уаї 5ег 165 170 175
ТЕр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг бек біу Уаії Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї 180 185 190
Тецп біп бек бек с1іу Гей Тукг бек Гец бег бек Уаі Уа1ї ТПг Уа1ї Рго 195 200 205 зек Бек Авп Рпе біу ТПг біп ТПг Тук ТпПг Сув Авп Уаї Авр Нів Гу 210 215 220
Ркго Бек Авп ТПг Гуз Маії Авр Ппув ТПг Уаі1і бій Агд пуб Сув Сув Уаї 225 230 235 240 бі Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго Рго Уаі Аїа б1у Ркго бек Уаі1ї! РПе 245 250 255
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гец Месє І1е бек Агд ТПг Рго 260 265 270 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уа1 Авр Уаї бек Нібв біц Авр Рго сі Уаї 275 280 285 біп Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр сіу Уаі біц Уаї Ні АвБп Аї1а Гув ТПг 290 295 300
Тпув Рго Агд бій бі біп Рбе Авзп бек ТПг Рре Агуд Уа1ї Уаії бек Уаї 305 310 315 320
Тецп ТПпг Уаї Уаі Нів біп Авр Тер Гец Авп о біу Гув бій Тук Ппув Сув 325 330 335
Тпув Маї Бек Авп Ппув с1іу Гей Рго Аза Рго І1е біцш Гув ТПг І1е 5ег 340 345 350
Тпув ТпПЕ Гпув с1у біп Рго Агкуд бій Рго біп Уа! Тук ТПг Іецй Рго Рго 355 36о0 365 зек Агд біц біц Меє Тпг Гув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Іец Уаї 370 375 380
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер сій Бек АБп щ1У 385 390 395 400 біп Ркго бій Авп Авп о Туг Ппув ТБбг ТБг Рго Рго Меє Іецй Авр 5ег Авр 405 410 415 бі1у бек Рпе Рпе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр 420 425 430 біп бі1іп б1у Авп Уа1і РПе бек Сув бек Уаії Меє Ні5 б1п Аза Гецй Нів 435 440 445
АвпоНів Тук ТПг біп Гув бек Гей бек Гей бек Рго с1у Гув 450 455 460 «2105 47 «211» 462 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 131Б006А «4005 47
Меє пув Нів Гей Тер Рпе Рібе Гец Іец Іецй Уаі Аза Аза Рго Агд Тгр 1 5 10 15
Уаї Гей Бек біп Уа1і сіп Гей Уаії бСіп бек б1у А1ї1а сій Уаї Ппув Гув
Рго сі1у Аїа бек Уаії Ппув Уаії Бек Сув пув Аїа бек сіу Тук ТПг РБре
ТПг Бек Тук ТПг Рібе Ні Тгр Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу сбіп сС1Уу Іей бо бі Тер І1е сіу Тук Іїе Тук Рго Бек Авп біу Авр бек б1у Тук Авп 65 70 75 80 біп гув Рпе Ппув Авп Агуд Уа1і ТПг Меє ТБг Агуд Авр о ТБПг бек ТпПг 5ег 85 90 95
ТПг Аїа Тук Меє сіц Гец бег Агд Іїецй Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї 100 105 110
Тук Тук Сув Аїа ТПг Тук Рпбе А1ї1а Авп Авп Рпе Авр Туг Тгр с1у сіп 115 120 125 біу ТП ТпПг о Гей ТПг оУа1! бек бек Аза бек ТПг Гуз б1у Рго Бек Уаї 130 135 140
Рпе Рго Гец Аза Рго Сув Бек Агуд Бек ТПг бек сій бек ТПг Аїа А1а 145 150 155 160
Тец б1у Сув Гей Уаі Ппув Авр Тук РіПе Рго біц Рго Уа! ТПг Уаї 5ег 165 170 175
ТЕр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг бек біу Уаії Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї 180 185 190
Тецп біп бек бек с1іу Гей Тукг бек Гец бег бек Уаі Уа1ї ТПг Уа1ї Рго 195 200 205 зек Бек Авп Рпе біу ТПг біп ТПг Тук ТпПг Сув Авп Уаї Авр Нів Гу 210 215 220
Ркго Бек Авп ТПг Гуз Маії Авр Ппув ТПг Уаі1і бій Агд пуб Сув Сув Уаї 225 230 235 240 бі Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго Рго Уаі Аїа б1у Ркго бек Уаі1ї! РПе 245 250 255
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гец Месє І1е бек Агд ТПг Рго 260 265 270 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уа1 Авр Уаї бек Нібв біц Авр Рго сі Уаї 275 280 285 біп Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр сіу Уаі біц Уаї Ні АвБп Аї1а Гув ТПг 290 295 300
Тпув Рго Агд бій бі біп Рбе Авзп бек ТПг Рре Агуд Уа1ї Уаії бек Уаї 305 310 315 320
Тецп ТПпг Уаї Уаі Нів біп Авр Тер Гец Авп о біу Гув бій Тук Ппув Сув 325 330 335
Тпув Маї Бек Авп Ппув с1іу Гей Рго Аза Рго І1е біцш Гув ТПг І1е 5ег 340 345 350
Тпув ТпПЕ Гпув с1у біп Рго Агкуд бій Рго біп Уа! Тук ТПг Іецй Рго Рго 355 36о0 365 зек Агд біц біц Меє Тпг Гув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Іец Уаї 370 375 380
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер сій Бек АБп щ1У 385 390 395 400 біп Ркго бій Авп Авп о Туг Ппув ТБбг ТБг Рго Рго Меє Іецй Авр 5ег Авр 405 410 415 бі1у бек Рпе Рпе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр 420 425 430 біп бі1іп б1у Авп Уа1і РПе бек Сув бек Уаії Меє Ні5 б1п Аза Гецй Нів 435 440 445
АвпоНів Тук ТПг біп Гув бек Гей бек Гей бек Рго с1у Гув 450 455 460 «2105 48 «211» 443 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318005/1318007/1318011 (т9до2) «4005 48 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу Аїа біц Уаї Гув Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аза Бек с1у Тук ТПкг Рібе ТБПг Авр Туг зек Іїе Ні Тгр Уаі Агкд сбіп Аза Рго сіу сбіп сіу Гец біц Тгр І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув Авп Агуд Уа1і ТПг Меє ТПг Агуд Авр о ТБг бег ТПг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей Бек Агуд Гей Агуд бек біц Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тукг Рре Аза АвБп АвБп Рпе Авр Туг Тер с1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тецп ТПг Уаї бек Бек Аїа бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго Сув бек Агд бек ТПг бек бі Бек ТПг Аїа Аїа Іец С1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго сій Рго Уаії ТПг Уаї бек Тгр Авп 5ег 145 150 155 160 б1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1і Нів ТПг Рібе Рго Аїа Уаї Іецп сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Рго бек бек Авп 180 185 190
Рпе с1іу ТПг біп Тс Тук Тпг о Сув Авп о Уаі Авр Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр пуб ТПг о Уаії б1іцп Агд ув Сув Сув Уа1і бій Сув Рго 210 215 220
Ркго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рго Бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 225 230 235 240
Ркго Ппув Рго Гу Авр ТПг Гей Меє Іїе Бек Агуд ТПг Рго біц Уаї ТЕПг 245 250 255
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1і Бек Нів сбіц Авр Рго біц Уаії біп Рпе Авп 260 265 270
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаі біц Маї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пуб Рго Агд 275 280 285 бі бій біп Рпе Авп бек ТПг Рібе Агкгуд Уа! Уаі! бек Уаї Ге ТПг Уаї 290 295 300
Ууаї Нів біп Авр Тер Гей Авп біу Гуз біцп Тук Ппув Сув Ппув Уа1 5ег 305 310 315 320
Авпопув с1у Гец Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПг І1їе бек пуб ТПг Гув 325 330 335 бі1у біп Рго Агд бій Рго біп Уа1! Тук ТБг Гец Рго Рго бек Агд с1ци 340 345 350 біц Меє ТпПг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув ІТец Маї Ггув с1у РПе 355 36о0 365
Тук Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій Бек Авп с1іу біп Рго сій 370 375 380
Авп о АвпоТук пув ТПг ТБ Рго Рго Меє Гей Авр бБег Авр біу бек РПе 385 390 395 400
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаі Авр Ггув бБег Агд Тер сбіп сбіп с01Уу 405 410 415
Авп оУа1 РіПе бек Суб бек Уаї Меє Нів сій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 420 425 430
ТПг біп пув бек Гец бек Тец бек Рго с1У Гув 435 440 «2105 149 «211» 443 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 131Б006А «4005 49 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу Аїа біц Уаї Гув Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аза Бек с1іу Тук ТПг Рібе ТПг бек Туг
ТПЕ Рпе Нів Тер Уаі Агд біп Азїа Рго сб1у сіп с1у Гей бій Тер І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув Авп Агуд Уа1і ТПг Меє ТПг Агуд Авр о ТБг бег ТПг бек ТПг Аза Туг
65 70 75 80
Меє бій Гей Бек Агуд Гей Агуд бек біц Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тукг Рре Аза АвБп АвБп Рпе Авр Туг Тер с1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тецп ТПг Уаї бек Бек Аїа бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго Сув бек Агд бек ТПг бек бі Бек ТПг Аїа Аїа Іец С1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго сій Рго Уаії ТПг Уаї бек Тгр Авп 5ег 145 150 155 160 б1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1і Нів ТПг Рібе Рго Аїа Уаї Іецп сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Рго бек бек Авп 180 185 190
Рпе с1іу ТПг біп Тс Тук Тпг о Сув Авп о Уаі Авр Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр пуб ТПг о Уаії б1іцп Агд ув Сув Сув Уа1і бій Сув Рго 210 215 220
Ркго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рго Бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 225 230 235 240
Ркго Ппув Рго Гу Авр ТПг Гей Меє Іїе Бек Агуд ТПг Рго біц Уаї ТЕПг 245 250 255
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1і Бек Нів сбіц Авр Рго біц Уаії біп Рпе Авп 260 265 270
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаі біц Маї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пуб Рго Агд 275 280 285 бі бій біп Рпе Авп бек ТПг Рібе Агкгуд Уа! Уаі! бек Уаї Ге ТПг Уаї 290 295 300
Ууаї Нів біп Авр Тер Гей Авп біу Гуз біцп Тук Ппув Сув Ппув Уа1 5ег 305 310 315 320
Авпопув с1у Гец Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПг І1їе бек пуб ТПг Гув 325 330 335 бі1у біп Рго Агд бій Рго біп Уа1! Тук ТБг Гец Рго Рго бек Агд с1ци 340 345 350 біц Меє ТпПг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув ІТец Маї Ггув с1у РПе 355 360 365
Тук Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій Бек Авп с1іу біп Рго сій 370 375 380
Авп о АвпоТук пув ТПг ТБ Рго Рго Меє Гей Авр бБег Авр біу бек РПе 385 390 395 400
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаі Авр Ггув бБег Агд Тер сбіп сбіп с01Уу 405 410 415
Авп оУа1 РіПе бек Суб бек Уаї Меє Нів сій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 420 425 430
ТПг біп пув бек Гец бек Тец бек Рго с1У Гув 435 440 «2105 50 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Нуклеотидна послідовність варіабельної області важкого ланцюга гуманізованого антитіла 1318005/1318007 «4005 50 саадсссаасє Сддсссадад сддсдссдаа дсдаадааас сдддадсессс сддесдааадед (216) адсеєдсаадд сЕЄєсЕддаєа сассеєєсєсасе дассаєєссаа ЄссасєдоаддЕс дадасадаса 120 сссддссадд дассддадсд дассддасас асссасссосо сааасдддда сеЕСсСсддстас 180 аассааааде Єсаадаассуд ддеєдасртаєд ассададава ссесаасаєс гаседсстас 240 аєддаасеєса дсаддседсд сеЕсададдас ассдсадедеЕ аєстаседердс сасстасьєс Зоо
ЧдсЕааєаасе Єсдасвсаєєсд доддоадсадддс ассасссєда седессадсеса 351 «2105 51 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність
«223» Нуклеотидна послідовність варіабельної області важкого ланцюга гуманізованого антитіла 131ВБ006А «4005 ч406м51 саадсссаасє Сддсссадад сддсдссдаа дсдаадааас сдддадсессс сддесдааадед (216) адсеєдсаадд сЕЄєсЕддаєа сассеєєссасе адссасасає Єссасєдоаддес дадасадаса 120 сссддссадд дассддадсд дассддасас асссасссосо сааасдддда сеЕСсСсддстас 180 аассааааде Єсаадаассуд ддеєдасртаєд ассададава ссесаасаєс гаседсстас 240 аєддаасеєса дсаддседсд сеЕсададдас ассдсадедеЕ аєстаседердс сасстасьєс Зоо
ЧдсЕааєаасе Єсдасвсаєєсд доддоадсадддс ассасссєда седессадсеса 351 «2105 52 «211» 1389 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга гуманізованого антитіла 1318005/1318007 «4005 Д 52 аєдаадсаєс єдЕдЧЧЄеЕееЕе ссеЕсСсСЕсСсСЕЄ деЕсдссодсесС сасассдоадеЕ дсеЕсссссаа (216) чЧдЕссааєєда єссададсудд єдссдаадед аадааассуд дадсеЕєссдє дааадедадс 120
Едсааддсеє седдаєасас сеЕєЄсасеєдас басєєсааєсс ассдоадеєдад асаддсассе 180 чЧдаєСсадоадас єддадеддає єддасасаєс гассссесаа аєддддасес гддстгасаас 240 саааадссса адаассдддІ дассасдасс ададасассо саасаєсстас сдестасаєд Зоо чаасеєсадса додсЕдсдсЕеЕс ададдасасс дсадеЕдсасс аседедссас ссасессоасе 3З6о ааєаасеєєсу асраєєдодада дсадддсасс асссрдасвд єсадсесадс сесаассаад 420 чЧдассссЕсса ЄДдДЕЄсСссеЕсСЕ додссссЕсбдс Єсссодесса ссеЕсСєдадеЕс Сассассасе 480 седддссдсс сддсдаадда сстассссссо дадсссдсда ссдсдессссдд даасестсддас 540 чдссседассеЕ сеЕддсудеєдса сассеЕссссе дссурєдседс адессессуда сседрасьсс 60 сеЕдссссссоа сддсдассддєсє дссссссосс аассссддса сссадасста сассгрдсаас 6бо
ЧдЕддассаса адссеЕєсссаа сассааддед дасаадассуд гддадсоддаа ЧдчЕДдстдсЧатд 720 чадеЕдсссес сЕсбдеЕССсСЕдс ЄссеЕсСсеЧд дссддссссс седедеЕсссе деЕсСсссссесе 78о0 аадсстаадд асассседає даєсеЕсссудда ассссрдаад єдасстдсЧдє доагдадрддвас 840
ЧдЕДЕССсСсасу аддасссеєда додеєдсадееєс ааєєддрасуа єддасоддсудє ддаддедсас 900 аасдссаада ссаадссеєсуд ддаддаасад єссаасесса ссеЕєссодддаеє д9дєдЕСТЧЇ 9 960 седассдсдд Сдсассадда ссддссдаас ддсааадааєсє асаадсдсаа ддедЕсссаас 1020 аадддссеєдс сеЕдсссстрає сдаааадасс аєсеЕстаада ссаадддсса дссесдсдад 1080 ссеЕсаддЕеЕсьЕ асасссвдсс єсссадссудд даддаааєда ссаадаасса ддЕдЕСсстд 1140 ассеЕдеЕссдуд ЄдаадуддссЕ свасссеєвсс даєгаєсддссу єддадеддда дЕСЕаасддс 1200 садссеЕдада асаассасаа дассассссс сссаєсддседу асеЕссдасудд сЕссеЕсссес 1260 сЕдбасеєсса адссдасаде ддасаадссс суддЕддсадс адддсаасдЕ дЕЕсСЕСсСсвдс 1320
Ессдєдаєдс асдаддессссї дсасаассас Сасасссада адсссссдеЕс сседесессь 1380 дасаадеєда 1389 «2105 53 «211» 1389 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга гуманізованого антитіла 131В006А «4005 53 аєдаадсаєс єдЕдЧЧЄеЕееЕе ссеЕсСсСЕсСсСЕЄ деЕсдссодсесС сасассдоадеЕ дсеЕсссссаа (216) чЧдЕссааєєда єссададсудд єдссдаадед аадааассуд дадсеЕєссдє дааадедадс 120
Едсааддсеє седдаєасас сеЕссастадс басасаєєсєсс ассдоадеєдад асаддсассе 180 чЧдаєСсадоадас єддадеддає єддасасаєс гассссесаа аєддддасес гддстгасаас 240 саааадссса адаассдддІ дассасдасс ададасассо саасаєсстас сдестасаєд Зоо чаасеєсадса додсЕдсдсЕеЕс ададдасасс дсадеЕдсасс аседедссас ссасессоасе 3З6о ааєаасеєєсу асраєєдодада дсадддсасс асссрдасвд єсадсесадс сесаассаад 420 чЧдассссЕсса ЄДдДЕЄсСссеЕсСЕ додссссЕсбдс Єсссодесса ссеЕсСєдадеЕс Сассассасе 480 седддссдсс сддсдаадда сстассссссо дадсссдсда ссдсдессссдд даасестсддас 540 чдссседассеЕ сеЕддсудеєдса сассеЕссссе дссурєдседс адессессуда сседрасьсс 60 сеЕдссссссоа сддсдассддєсє дссссссосс аассссддса сссадасста сассгрдсаас 6бо
ЧдЕддассаса адссеЕєсссаа сассааддед дасаадассуд гддадсоддаа ЧдчЕДдстдсЧатд 720 чадеЕдсссес сЕсбдеЕССсСЕдс ЄссеЕсСсеЧд дссддссссс седедеЕсссе деЕсСсссссесе 78о0 аадсстаадд асассседає даєсеЕсссудда ассссрдаад єдасстдсЧдє доагдадрддвас 840
ЧдЕДЕССсСсасу аддасссеєда додеєдсадееєс ааєєддрасуа єддасоддсудє ддаддедсас 900 аасдссаада ссаадссеєсуд ддаддаасад єссаасесса ссеЕєссодддаеє д9дєдЕСТЧЇ 9 960 седассдсдд Сдсассадда ссддссдаас ддсааадааєсє асаадсдсаа ддедЕсссаас 1020 аадддссеєдс сеЕдсссстрає сдаааадасс аєсеЕстаада ссаадддсса дссесдсдад 1080 ссеЕсаддЕеЕсьЕ асасссвдсс єсссадссудд даддаааєда ссаадаасса ддЕдЕСсстд 1140 ассеЕдеЕссдуд ЄдаадуддссЕ свасссеєвсс даєгаєсддссу єддадеддда дЕСЕаасддс 1200 садссеЕдада асаассасаа дассассссс сссаєсддседу асеЕссдасудд сЕссеЕсссес 1260 сЕдбасеєсса адссдасаде ддасаадссс суддЕддсадс адддсаасдЕ дЕЕсСЕСсСсвдс 1320
Ессудєдаєдс асдаддсессе дсасаассас гасасссада адссссеЕдеЕс ссеЕдесссссь 1380 дасаадеєда 1389 «2105 ч54 «211» 1332 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга гуманізованого антитіла 1318005/1318007 «4005 54 саадсссаасє Сддсссадад сддсдссдаа дсдаадааас сдддадсессс сддесдааадед (216) адсеєдсаадд сЕЄєсЕддаєа сассеєєсєсасе дассаєєссаа ЄссасєдоаддЕс дадасадаса 120 сссддссадд дассддадсд дассддасас асссасссосо сааасдддда сеЕСсСсддстас 180 аассааааде Єсаадаассуд ддеєдасртаєд ассададава ссесаасаєс гаседсстас 240 аєддаасеєса дсаддседсд сеЕсададдас ассдсадедеЕ аєстаседердс сасстасьєс Зоо
ЧдсЕааєаасе Єсдасраєєд доддсадддс ассасссрда срдесадсес адссесаасс 3З6о аадддсссст ссурєдеЕсссс ЕСЕДДдссссЕ гЕдсЕСсССсСсСудеЕ ссассестда деЕСТтассдсс 420
ЧдсЕСЕЯЧДЯддсЕ дссеЕдодеєдаа ддасстасесс ссеєдадсссд Єдассоаєсдєс ссддаасесе 480 чдасдсссеєда ссеЕСЕддсудє дсасассеєс ссеЕдссудрдс гдсадессьс соддсеседтгас 540
ЕсссеЕдеЕсСсеЕ ссуєддеєдас судєдссессс єссаасьссу дсасссадас стасасстдс 60 аасдєддасс асаадссеєсєс саасассаад деЕддасаада ссдєддадсу даадедседс 6бо чЧчЕЧдЧчадеЕдсес сЕссЕсдеЕсс ЄдсессеЕссеЕ дсдоаседасс сеЕсссасаєє сессдсссссе 720 сссаадссса аддасасссо даєсдассссс сддассссгд аадсдассстд садасддсд9даєд 78о0 часдеєдеЕссс асдаддассс єдаддеєдсад ЄєсааєєддеЕ асчдоєддасоад сарддадчаєд 840 сасаасдсса адассаадсс Ссдддаддаа садсссаасс ссассєсссд дасоадесдссе 900 чЧЕдсЕдассуд єддеЕдсасса ддаседдсед аасддсааад аасасаадед сааддедесс 960 аасаадддсес ЕЄдссЕдсссс баєсдаааад ассаєсеста адассааддда ссадссегсдс 1020 чадссесадд ЕЄсгасасссе дссЕСстадс сдддаддааа Єдассаадаа ссаддедесс 1080 сЕдассєдеЕсС Едудсдаадудд сЕєсСвассст сссудаваєсу ссдєддадед ддадеЕстаас 1140 чдадассадссвд адаасаасса саадассасс ссеЕСссаєдс Еддасессдда судсессьєс 1200 вЕССсСЕдвасеі ссаадссдас адсддасаад ЕсссудЕддс адсаддадсаа суєдЕЕсЕсс 1260 бдсеЕсСсуЄда Єдсасудаддс сседсасаас сассасассс адаадесссе дЕСсстдесь 1320 ссгЕддсаадЕ да 1332 «2105 щМО55 «211» 1332 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга гуманізованого антитіла 131В006А «4005 5:55 саадсссаасє Сддсссадад сддсдссдаа дсдаадааас сдддадсессс сддесдааадед (216) адсеєдсаадд сЕЄєсЕддаєа сассеєєссасе адссасасає Єссасєдоаддес дадасадаса 120 сссддссадд дассддадсд дассддасас асссасссосо сааасдддда сеЕСсСсддстас 180 аассааааде Єсаадаассуд ддеєдасртаєд ассададава ссесаасаєс гаседсстас 240 аєддаасеєса дсаддседсд сеЕсададдас ассдсадедеЕ аєстаседердс сасстасьєс Зоо
ЧдсЕааєаасе Єсдасраєєд доддсадддс ассасссрда срдесадсес адссесаасс 3З6о аадддсссст ссурєдеЕсссс ЕСЕДДдссссЕ гЕдсЕСсССсСсСудеЕ ссассестда деЕСТтассдсс 420
ЧдсЕСЕЯЧДЯддсЕ дссеЕдодеєдаа ддасстасесс ссеєдадсссд Єдассоаєсдєс ссддаасесе 480 чдасдсссеєда ссеЕСЕддсудє дсасассеєс ссеЕдссудрдс гдсадессьс соддсеседтгас 540
ЕсссеЕдеЕсСсеЕ ссуєддеєдас судєдссессс єссаасьссу дсасссадас стасасстдс 60 аасдєддасс асаадссеєсєс саасассаад деЕддасаада ссдєддадсу даадедседс 6бо чЧчЕЧдЧчадеЕдсес сЕссЕсдеЕсс ЄдсессеЕссеЕ дсдоаседасс сеЕсссасаєє сессдсссссе 720 сссаадссса аддасасссо даєсдассссс сддассссгд аадсдассстд садасддсд9даєд 78о0 часдеєдеЕссс асдаддассс єдаддеєдсад ЄєсааєєддеЕ асчдоєддасоад сарддадчаєд 840 сасаасдсса адассаадсс Ссдддаддаа садсссаасс ссассєсссд дасоадесдссе 900 чЧЕдсЕдассуд єддеЕдсасса ддаседдсед аасддсааад аасасаадед сааддедесс 960 аасаадддсес ЕЄдссЕдсссс баєсдаааад ассаєсеста адассааддда ссадссегсдс 1020 чадссесадд ЕЄсгасасссе дссЕСстадс сдддаддааа Єдассаадаа ссаддедесс 1080 сЕдассєдеЕсС Едудсдаадудд сЕєсСвассст сссудаваєсу ссдєддадед ддадеЕстаас 1140 чдадассадссвд адаасаасса саадассасс ссеЕСссаєдс Еддасессдда судсессьєс 1200 вЕССсСЕдвасеі ссаадссдас адсддасаад ЕсссудЕддс адсаддадсаа суєдЕЕсЕсс 1260 бдсеЕсСсуЄда Єдсасудаддс сседсасаас сассасассс адаадесссе дЕСсстдесь 1320 ссгЕддсаадЕ да 1332
«2105 56 «211» 330 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Константна область важкого ланцюга людського Ідс1 «4005 МЯ56
А1а бек ТПг пуб біу Рго бек Уаі Рпе Рго Гей Аза Рго бек бек Гув 1 5 10 15 зек ТПг бек біу бі1у ТПпг Аза Аза Гей с1у Сув Гей Уаї пуб Авр Туг
Рпе Рго біц Ркго Уаі! ТПг Уаї Бек Тгр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг 5ег сбі1у Маї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уа1 Гей бСіп бек бек б1у Те Тук 5бег бо
Тецп бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Ркго бек бек бек Іец б1у ТПг сбіп ТПг 65 70 75 80
Тук Іїе Сув Авп Уаії Авп о Нів Гув Ркго Бек Авп о ТПг Ппув Уа1і Авр Гув 85 90 95
Тпув Маї бій Рго Ппув Бек Сув Авр ГПув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 100 105 110
Рго Аїа Рго біц Іец Іїейп сі1іу сіу Рго Бек Уа1 Рпе Гец Робе Рго Рго 115 120 125
Тув Ркго Гпув Авр ТПг Ггеш Меє Іїе бек Агд ТПг Рго бій Уа1ї ТПг Сув 130 135 140
Уаї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів біц Авр Рго бій Уаі Ппув Рпе Авп Тгр 145 150 155 160
Тук Уаі1 Авр сіу Уаії біц УМаії Нів Авп Аза Ппув ТПг Ппув Рго Агд бій 165 170 175 бі біп Тук Авп Бек ТПг Туг Акуд Уа1ї Уаї бек Уаї Іецйп ТПг Уаї Іец 180 185 190
Нів біп Авр Тер Гец Авп обіу Гув бій Тук Ппув Сув Пув Уаї бек Авп 195 200 205 туз Аза Гей Рго Аза Рго Іїе сіц пуб ТПг І1е бек Гпув Аїа гув Щ1У 210 215 220 біп Рго Агкд бій Рго біп Уа1і Тук ТБг Гец Рго Рго бек Агуд АБр с1и 225 230 235 240
Тецп ТпЕ Гув Авп о біп Уа1і бек Гей ТПг Сув Гец Уаї Гуз б1у Рпе Туг 245 250 255
Рго бБекг Авр І1е Аїа Уаії бій Тер бій Бек Авп с1у біп Рго б1іц Авп 260 265 270
АвпоТук пув ТПг ТБЕ Рго Рго Уаі Гей Авр Бек Авр сіу бек РоПе РіПе 275 280 285
Тецп Тук бек Ппув Гей ТПг Уаі1і Авр пуб бБег Агд Тгр біп б1п с1у Авп 290 295 300
Уаї Рпе бек Сув Бек Уа1 Месє Нів біцш Аза Гей Нів АвБп Нів Тук ТЕПг 305 310 315 320 біп Ггув бек Гей бек Гей бек Рго с1іу ГПув 325 330 «2105 557 «2115» 326 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Константна область важкого ланцюга людського Ідос2 «4005 57
Аза бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі Рпе Рго Гей Аза Рго Суб бБег Агд 1 5 10 15 зек ТПг бек біц бек ТПпг Аза Аза Гей с1у Сув Гей Уаї пуб Авр Туг
Рпе Рго біц Ркго Уаі! ТПг Уаї Бек Тгр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг 5ег сбі1у Маї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уа1 Гей бСіп бек бек б1у Те Тук 5бег бо
Тецп бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Ркго бек бек АвБп Рпе б1у ТПг сбіп ТПг 65 70 75 80
Тук ТпПк Сув Авп оУаії Авр о Нів Гув Ркго Бек Авп ТПг Ппув Уа1і Авр Гув 85 90 95
ТПг Уаі1 бій Акуд пув Сув Сув Уаі бі1цп Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго 100 105 110
Рго Уаі Аїа сіу Ркго бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго пуб Рго Тув Авр 115 120 125
ТПЕ Ггеш Меє Іїе бек Агуд ТПг Рго біц Уаї ТПг Сув Уа1 Уа1 Уа1 Авр 130 135 140
Уаї Бек Нів бій Авр Рго біц Уаії біп Роре АвБп Тгр Туг Уаі АБр Щ1У 145 150 155 160
Ууаї біш Уаії Нів Авп Аза пуб ТПг Гув Рго Агд бій бі біп Робе Авп 165 170 175 зек ТПг Рібе Агуд Уаі! Уаї бек Уаі Гей ТПг Уа1 Уа1ї Нібв сбіп Авр Тгр 180 185 190
Тец Авп о бі1у Ппув бій Тук Ппув Сув Пув Уаії бек Авп Гув б1у Геч Рго 195 200 205
Аза Рго І1їе біц пуб ТПг І1е бек Ппув ТПг Ппув с1у біп Рго Агд бій 210 215 220
Ркго сбіп Уаї Тук ТПг Тецй Рго Рго Бек Агуд біц сій Меє ТБПг ув Авп 225 230 235 240 біп Маї Бек Гей ТПг Сув Гей Уа1! пув б1і1у Робе Туг Рго бек АБр Ше 245 250 255
А1їа Уаі1 сій Теср біц бек АвБп о біу біп Рго бій Авп Авп Тук Гпув ТЕГ 260 265 270
ТПЕ Рго Ркго Меє Ггец Авр бБег Авр біу Бек Рпе РпПе Гей Тук бек Гув 275 280 285
Тец ТПпг Уаї Авр Гпув Бек Агуд Тер біп біп б1у Авп Уа1і Рпе бек Сув 290 295 300 зек Уаії Меєсє Ні біцш Аза Гей Нів Авп о Нів Туг ТПг сіп Пув бек Іей 305 310 315 320 зек Гей бек Рго б1у Гу
«2105 58 «2115 377 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Константна область важкого ланцюга людського ІдОЗ «4005 58
Аза бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі Рпе Рго Гей Аза Рго Суб бБег Агд 1 в) 10 15 зек ТПг бек біу бі1у ТПпг Аза Аза Гей с1у Сув Гей Уаї пуб Авр Туг
Рпе Рго біц Ркго Уаі! ТПг Уаї Бек Тгр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг 5ег сбі1у Маї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уа1 Гей бСіп бек бек б1у Те Тук 5бег з9 (210)
Тецп бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Ркго бек бек бек Іец б1у ТПг сбіп ТПг 65 70 75 80
Тук ТпПкЕ Сув Авп оУаії Авп о Нів Гув Рго Бек Авп о ТПг Ппув Уа1і Авр Гув 85 90 95
Акуд Уа1 сіц Ггец Гув ТПг Рго Гей с1у Авр ТПг ТПг Нів ТБПг Сув Ркго 100 105 110
Акуд Сув Рго біц Ркго пуб бек Сув Авр ТПг Рго Рго Рго Суб Рго Агд 115 120 125
Сув Ркго бій Рго Пув Бек Сув Авр ТПг Рго Рго Рго Сув Рго Агд Сув 130 135 140
Ркго бій Ркго пуб бек Сув Авр ТПг Рго Рго Рго Сув Рго Агд Суб Рго 145 150 155 160
Аза Ркго сбіц Гец Іец б1у б1у Рго Бек Уа1 Рпе Гей Рібе Рго Рго Гу 165 170 175
Ркго Мпув Авр ТПг Іец Меє І1їе бек Агуд ТПг Рго сіц Уаї ТіК Сув Уаї 180 185 190
Уаї Уаї Авр Уа1ї Бек Нів сбіц Авр Рго біц Уаі сіп Рпе Ппув Тгр Туг
195 200 205
Уаї Авр с1у Уа1і сбіц Уа1! Нібв АвБп Аїа Гув ТПг Гпув Рго Агд бій сій 210 215 220 біп Тук Авп о бБег ТПг Рпе Акуд Уа! Уаї бек Уаії Іецй ТПг Уаї Гецй Нів 225 230 235 240 біп Авр Тер Гей Авп б1іу пув бій Тук пув Сув Кпув Уаї Бек Авп Гув 245 250 255
А1їа тей Рго Аїа Рго І1е б1іцп Ппув ТПг Іїе Бек Ппув ТПг пув б1у сіп 260 265 270
Рго Агд біц Рго біп Маї Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Акгд біц біц Меє 275 280 285
ТПЕ пув Авп обіп Уаї бек Тїец ТПг Сув Геп Уаі Ппув с1у Рпе Тук Рго 290 295 300 зек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер сій Бек Бек с1іу біп Рго біц АвБп Авп 305 310 315 320
Тук Авп оТПг ТЕ Рго Рго Меє ІТецй Авр Бек Авр сіу бек РПе РіПе Іей 325 330 335
Тук Бек Ппув Гей ТПг Уаї Авр Гу бек Агуд Тгр сбіп сбіп с1у АвБп І1е 340 345 350
Рпе бек Сув бек Уаі Меє Нів сій Аза Гей Нів Авп Агуд Рое ТПг біп 355 360 365 пув бек Гецп бек Гей бек Рго с1іу ГПув 370 375 «2105 59 «2115 327 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Константна область важкого ланцюга людського Ідс4 «4005 59
Аза бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі Рпе Рго Гей Аза Рго Суб бБег Агд 1 в) 10 15 зек ТПг бек біц бек ТПпг Аза Аза Гей с1у Сув Гей Уаї пуб Авр Туг
Рпе Рго біц Ркго Уаі! ТПг Уаї Бек Тгр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг 5ег сбі1у Маї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уа1 Гей бСіп бек бек б1у Те Тук 5бег бо
Тецп бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Ркго бек бек бек ІТец б1у ТПг Гув ТПг 65 70 75 80
Тук ТпПк Сув Авп оУаії Авр о Нів Гув Ркго Бек Авп ТПг Ппув Уа1і Авр Гув 85 90 95
Акуд Уа1 сіц бек Гуз Тук б1у Рго Рго Сув Рго бек Суб Рго Аїа Рго 100 105 110 бі Рпе Гей сіу с1іу Рго Бек Уа1і РіПе Гец Робе Рго Рго Пув Рго Гув 115 120 125
Авр ТПг Ггец Мес І1е бек Агуд ТПг Рго бі Уа1 ТПг Сув Уаї Уа1ї Уаї 130 135 140
Авр Уа1 бек біп біц Авр Рго бій Уаі біп Рпе Авзп Тгр Туг Уаії Авр 145 150 155 160 сі1у Маії бій Уаі Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Агд бій бій сбіп РБе 165 170 175
АвпобБек ТПг Тут Агуд Уаії Уаї бек Уаі Гей ТПг Уа1! Ггец Нібв сбіп Авр 180 185 190
ТЕр гейш Авп о сіу пув біцш Тук Гув Сув Ппув Уа1і Бек Авп пув С1Уу Іей 195 200 205
Ркго бек бек І1е біцш Гув ТПг Іїе бек Гпув Аїа пув с1іу біп Рго Агд 210 215 220 бі Рко біп Уаії Тук ТПкг Гей Рго Рго бек біп бі бій Меє ТПг Гув 225 230 235 240
Авпобіп Уаї бек Іец ТПг Сув Гей Уаі Ппув с1іу Рбе Тукг Рго бБег Авр 245 250 255
І1е Аїа Уаї біцш Ткгр бій Бек Авп біу біп Рго біц Авп Авп о Тук Гув 260 265 270
ТПЕ ТПЕ Ркго Рго Уаії Іец Авр бек Авр сіу Бек Рпе Робе Гец Туг 5ег 275 280 285
Акуд Гей ТБПг Уаї Авр Гув бек Агуд Тгр біп біц с1у Авп Уаї Ріре 5ег 290 295 300
Сув бек Уаї Меє Нів бій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг ТПг біп Гув бБег 305 310 315 320
Тец бек Гей бек Ге с1Уу Гув 325 «2105 60 «2115» 326 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Константна область важкого ланцюга людського 1902 (варіант ланцюга 13А) «4005 60
Аза бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі Рпе Рго Гей Аза Рго Суб бБег Агд 1 в) 10 15 зек ТПг бек біц бек ТПпг Аза Аза Гей с1у Сув Гей Уаї пуб Авр Туг
Рпе Рго біц Ркго Уаі! ТПг Уаї Бек Тгр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг 5ег сбі1у Маї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уа1 Гей бСіп бек бек б1у Те Тук 5бег з9 (210)
Тецп бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Ркго бек бек АвБп Рпе б1у ТПг сбіп ТПг 65 70 75 80
Тук ТпПк Сув Авп оУаії Авр о Нів Гув Ркго Бек Авп ТПг Ппув Уа1і Авр Гув 85 90 95
ТПг Уаі1 бій Акуд пув Сув Сув Уаі бі1цп Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго 100 105 110
Рго Уаі Аїа сіу Ркго бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго пуб Рго Тув Авр 115 120 125
ТПЕ Ггеш Меє Іїе бек Агуд ТПг Рго біц Уаї ТПг Сув Уа1 Уа1 Уа1 Авр 130 135 140
Уаї Бек Нів бій Авр Рго біц Уаії біп Роре АвБп Тгр Туг Уаі АБр Щ1У 145 150 155 160
Ууаї біш Уаії Нів Авп Аза пуб ТПг Гув Рго Агд бій бі біп Робе Авп 165 170 175 зек ТПг Рібе Агуд Уаі! Уаї бек Уаі Гей ТПг Уа1 Уа1ї Нібв сбіп Авр Тгр 180 185 190
Тец Авп о бі1у Ппув бій Тук Ппув Сув Пув Уаії бек Авп Гув б1у Геч Рго 195 200 205
Аза Рго І1їе біц пуб ТПг І1е бек Ппув ТПг Ппув с1у біп Рго Агд бій 210 215 220
Ркго сбіп Уаї Тук ТПг Гей Рго Рго Бек Агуд бій Ппув Меє ТПг Гув Авп 225 230 235 240 біп Маї Бек Гей ТПг Сув Гей Уа1! пув б1і1у Робе Туг Рго бек АБр Ше 245 250 255
А1їа Уаі1 сій Теср біц бек АвБп о біу біп Рго бій Авп Авп Тук Гпув ТЕГ 260 265 270
ТПЕ Рго Ркго Меє Гец пуб бек Авр біу Бек Рпе РпПе Гей Тук бек Гув 275 280 285
Тец ТПпг Уаї Авр Гпув Бек Агуд Тер біп біп б1у Авп Уа1і Рпе бек Сув 290 295 300 зек Уаії Меєсє Ні біцш Аза Гей Нів Авп о Нів Туг ТПг сіп Пув бек Іей 305 310 315 320 зек Гей бек Рго б1у Гу 325 «2105 61 «2115» 326 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Константна область важкого ланцюга людського 1902 (варіант ланцюга 13В) «4005 61
Аза бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі Рпе Рго Гей Аза Рго Суб бБег Агд 1 5 10 15 зек ТПг бек біц бек ТПпг Аза Аза Гей с1у Сув Гей Уаї пуб Авр Туг
Рпе Рго біц Ркго Уаі! ТПг Уаї Бек Тгр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг 5ег сбі1у Маї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уа1 Гей бСіп бек бек б1у Те Тук 5бег бо
Тецп бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Ркго бек бек АвБп Рпе б1у ТПг сбіп ТПг 65 70 75 80
Тук ТпПк Сув Авп оУаії Авр о Нів Гув Ркго Бек Авп ТПг Ппув Уа1і Авр Гув 85 90 95
ТПг Уаі1 бій Акуд пув Сув Сув Уаі бі1цп Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго 100 105 110
Рго Уаі Аїа сіу Ркго бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго пуб Рго Тув Авр 115 120 125
ТПЕ Ггеш Меє Іїе бек Агуд ТПг Рго біц Уаї ТПг Сув Уа1 Уа1 Уа1 Авр 130 135 140
Уаї Бек Нів бій Авр Рго біц Уаії біп Роре АвБп Тгр Туг Уаі АБр Щ1У 145 150 155 160
Ууаї біш Уаії Нів Авп Аза пуб ТПг Гув Рго Агд бій бі біп Робе Авп 165 170 175 зек ТПг Рібе Агуд Уаі! Уаї бек Уаі Гей ТПг Уа1 Уа1ї Нібв сбіп Авр Тгр 180 185 190
Тец Авп о бі1у Ппув бій Тук Ппув Сув Пув Уаії бек Авп Гув б1у Геч Рго 195 200 205
Аза Рго І1їе біц пуб ТПг І1е бек Ппув ТПг Ппув с1у біп Рго Агд бій 210 215 220
Ркго сбіп Уаї Тук ТПг Тецй Рго Рго Бек Агуд біц сій Меє ТБПг ув Авп 225 230 235 240 біп Маї Бек Гей ТПг Сув Гей Уа1 сіц с1у Роре Туг Рго бек АБр Ше 245 250 255
А1їа Уаі1 сій Теср біц бек АвБп о біу біп Рго бій Авп Авп Тук Гпув ТЕГ
260 265 270
ТПЕ Рго Ркго Меє Гец Авр бек Авр сіу Бек Рпе Рпе Гей Тукг бек бій 275 280 285
Тец ТПпг Уаї Авр Гпув Бек Агуд Тер біп біп б1у Авп Уа1і Рпе бек Сув 290 295 300 зек Уаії Меєсє Ні біцш Аза Гей Нів Авп о Нів Туг ТПг сіп Пув бек Іей 305 310 315 320 зек Гей бек Рго б1у Гу 325 «2105 562 «2115 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга гуманізованого антитіла 131ВБ0068 «4005 62 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу Аїа біц Уаї Гув Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аза Бек с1у Тук ТПкг Рібе ТБПг Авр Туг зек Іїе Ні Тгр Уаі Агкд сбіп Аза Рго сіу сбіп сіу Гец біц Тгр І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув Авп Агуд Уа1і ТпПг Меє ТпПг Уаі1 Авр ТПг бек Туг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей Бек Агуд Гей Агуд бек біц Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тукг Рре Аза АвБп АвБп Рпе Авр Туг Тер с1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тем ТПг Уаї бек 5ег 115 «2105 563
«211» 462 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 131РБ006В «4005 63
Меє пув Нів Гей Тер Рпе Рібе Гец Іец Іецй Уаі Аза Аза Рго Агд Тгр 1 5 10 15
Уаї Гей Бек біп Уа1і сіп Гей Уаії бСіп бек б1у А1ї1а сій Уаї Ппув Гув
Рго сі1у Аїа бек Уаії Ппув Уаії Бек Сув пув Аїа бек сіу Тук ТПг РБре
ТПЕ Авр Тук бек І1е Ні Тгр Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу сбіп сС1Уу Іей бо бі Тер І1е сіу Тук Іїе Тук Рго Бек Авп біу Авр бек б1у Тук Авп 65 70 75 80 біп гув Рпе Ппув Авп Агуд Уа1і ТПг Меє ТіПг Уаї Авр ТПг бек Тукг 5бег 85 90 95
ТПг Аїа Тук Меє сіц Гец бег Агд Іїецй Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї 100 105 110
Тук Тук Сув Аїа ТПг Тук Рпбе А1ї1а Авп Авп Рпе Авр Туг Тгр с1у сіп 115 120 125 біу ТП ТпПг о Гей ТПг оУа1! бек бек Аза бек ТПг Гуз б1у Рго Бек Уаї 130 135 140
Рпе Рго Гец Аза Рго Сув Бек Агуд Бек ТПг бек сій бек ТПг Аїа А1а 145 150 155 160
Тец б1у Сув Гей Уаі Ппув Авр Тук РіПе Рго біц Рго Уа! ТПг Уаї 5ег 165 170 175
ТЕр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг бек біу Уаії Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї 180 185 190
Тецп біп бек бек с1іу Гей Тукг бек Гец бег бек Уаі Уа1ї ТПг Уа1ї Рго 195 200 205 зек Бек Авп Рпе біу ТПг біп ТПг Тук ТпПг Сув Авп Уаї Авр Нів Гу
210 215 220
Ркго Бек Авп ТПг Гуз Маії Авр Ппув ТПг Уаі1і бій Агд пуб Сув Сув Уаї 225 230 235 240 бі Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго Рго Уаі Аїа б1у Ркго бек Уаі1ї! РПе 245 250 255
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гец Месє І1е бек Агд ТПг Рго 260 265 270 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уа1 Авр Уаї бек Нібв біц Авр Рго сі Уаї 275 280 285 біп Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр сіу Уаі біц Уаї Ні АвБп Аї1а Гув ТПг 290 295 300
Тпув Рго Агд бій бі біп Рбе Авзп бек ТПг Рре Агуд Уа1ї Уаії бек Уаї 305 310 315 320
Тецп ТПпг Уаї Уаі Нів біп Авр Тер Гец Авп о біу Гув бій Тук Ппув Сув 325 330 335
Тпув Маї Бек Авп Ппув с1іу Гей Рго Аза Рго І1е біцш Гув ТПг І1е 5ег 340 345 350
Тпув ТпПЕ Гпув с1у біп Рго Агкуд бій Рго біп Уа! Тук ТПг Іецй Рго Рго 355 36о0 365 зек Агд біц біц Меє Тпг Гув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Іец Уаї 370 375 380
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер сій Бек АБп щ1У 385 390 395 400 біп Ркго бій Авп Авп о Туг Ппув ТБбг ТБг Рго Рго Меє Іецй Авр 5ег Авр 405 410 415 бі1у бек Рпе Рпе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр 420 425 430 біп бі1іп б1у Авп Уа1і РПе бек Сув бек Уаії Меє Ні5 б1п Аза Гецй Нів 435 440 445
АвпоНів Тук ТПг біп Гув бек Гей бек Гей бек Рго с1у Гув 450 455 460
«2105 64 «211» 443 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 131РБ006В «4005 64 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу Аїа біц Уаї Гув Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аза Бек с1у Тук ТПкг Рібе ТБПг Авр Туг зек Іїе Ні Тгр Уаі Агкд сбіп Аза Рго сіу сбіп сіу Гец біц Тгр І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув Авп Агуд Уа1і ТпПг Меє ТпПг Уаі1 Авр ТПг бек Туг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей Бек Агуд Гей Агуд бек біц Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тукг Рре Аза АвБп АвБп Рпе Авр Туг Тер с1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тецп ТПг Уаї бек Бек Аїа бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго Сув бек Агд бек ТПг бек бі Бек ТПг Аїа Аїа Іец С1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго сій Рго Уаії ТПг Уаї бек Тгр Авп 5ег 145 150 155 160 б1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1і Нів ТПг Рібе Рго Аїа Уаї Іецп сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Рго бек бек Авп 180 185 190
Рпе с1іу ТПг біп Тс Тук Тпг о Сув Авп о Уаі Авр Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр пуб ТПг о Уаії б1іцп Агд ув Сув Сув Уа1і бій Сув Рго 210 215 220
Ркго Сув Рго Аза Рго Рго Уаі Аїа сіу Рго Бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 225 230 235 240
Ркго Ппув Рго Гу Авр ТПг Гей Меє Іїе Бек Агуд ТПг Рго біц Уаї ТЕПг 245 250 255
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1і Бек Нів сбіц Авр Рго біц Уаії біп Рпе Авп 260 265 270
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаі біц Маї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пуб Рго Агд 275 280 285 бі бій біп Рпе Авп бек ТПг Рібе Агкгуд Уа! Уаі! бек Уаї Ге ТПг Уаї 290 295 300
Ууаї Нів біп Авр Тер Гей Авп біу Гуз біцп Тук Ппув Сув Ппув Уа1 5ег 305 310 315 320
Авпопув с1у Гец Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПг І1їе бек пуб ТПг Гув 325 330 335 бі1у біп Рго Агд бій Рго біп Уа1! Тук ТБг Гец Рго Рго бек Агд с1ци 340 345 350 біц Меє ТпПг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув ІТец Маї Ггув с1у РПе 355 36о0 365
Тук Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій Бек Авп с1іу біп Рго сій 370 375 380
Авп о АвпоТук пув ТПг ТБ Рго Рго Меє Гей Авр бБег Авр біу бек РПе 385 390 395 400
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаі Авр Ггув бБег Агд Тер сбіп сбіп с01Уу 405 410 415
Авп оУа1 РіПе бек Суб бек Уаї Меє Нів сій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 420 425 430
ТПг біп пув бек Гец бек Тец бек Рго с1У Гув 435 440 «2105 65
«2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Нуклеотидна послідовність варіабельної області важкого ланцюга гуманізованого антитіла 13180068 «4005 65 саадсссаасє Сддсссадад сддсдссдаа дсдаадааас сдддадсессс сддесдааадед (216) адсеєдсаадд сЕЄєсЕддаєа сассеєєсєсасе дассаєєссаа ЄссасєдоаддЕс дадасадаса 120 сссддссадд дассддадсд дассддасас асссасссосо сааасдддда сеЕСсСсддстас 180 аассааааде Єсаадаассуд ддеєдастаєд ассєддава ссесаграсес гаседсстас 240 аєддаасеєса дсаддседсд сеЕсададдас ассдсадедеЕ аєстаседердс сасстасьєс Зоо
ЧдсЕааєаасе Єсдасвсаєєсд доддоадсадддс ассасссєда седессадсеса 351 «2105 6566 «2115» 1389 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга гуманізованого антитіла 131в006В «4005 66 аєдаадсаєс єдЕдЧЧЄеЕееЕе ссеЕсСсСЕсСсСЕЄ деЕсдссодсесС сасассдоадеЕ дсеЕсссссаа (216) чЧдЕссааєєда єссададсудд єдссдаадед аадааассуд дадсеЕєссдє дааадедадс 120
Едсааддсеє седдаєасас сеЕєЄсасеєдас басєєсааєсс ассдоадеєдад асаддсассе 180 чЧдаєСсадоадас єддадеддає єддасасаєс гассссесаа аєддддасес гддстгасаас 240 саааадссса адаассдддІ дассаєсдасс дсддасассо сасбсасссстас сдсестасаєд Зоо чаасеєсадса додсЕдсдсЕеЕс ададдасасс дсадеЕдсасс аседедссас ссасессоасе 3З6о ааєаасеєєсу асраєєдодада дсадддсасс асссрдасвд єсадсесадс сесаассаад 420 чЧдассссЕсса ЄДдДЕЄсСссеЕсСЕ додссссЕсбдс Єсссодесса ссеЕсСєдадеЕс Сассассасе 480 седддссдсс сддсдаадда сстассссссо дадсссдсда ссдсдессссдд даасестсддас 540 чдссседассеЕ сеЕддсудеєдса сассеЕссссе дссурєдседс адессессуда сседрасьсс 60 сеЕдссссссоа сддсдассддєсє дссссссосс аассссддса сссадасста сассгрдсаас 6бо
ЧдЕддассаса адссеЕєсссаа сассааддед дасаадассуд гддадсоддаа ЧдчЕДдстдсЧатд 720 чадеЕдсссес сЕсбдеЕССсСЕдс ЄссеЕсСсеЧд дссддссссс седедеЕсссе деЕсСсссссесе 78о0 аадсстаадд асассседає даєсеЕсссудда ассссрдаад єдасстдсЧдє доагдадрддвас 840
ЧдЕДЕССсСсасу аддасссеєда додеєдсадееєс ааєєддрасуа єддасоддсудє ддаддедсас 900 аасдссаада ссаадссеєсуд ддаддаасад єссаасесса ссеЕєссодддаеє д9дєдЕСТЧЇ 9 960 седассдсдд Сдсассадда ссддссдаас ддсааадааєсє асаадсдсаа ддедЕсссаас 1020 аадддссеєдс сеЕдсссстрає сдаааадасс аєсеЕстаада ссаадддсса дссесдсдад 1080 ссеЕсаддЕеЕсьЕ асасссвдсс єсссадссудд даддаааєда ссаадаасса ддЕдЕСсстд 1140 ассеЕдеЕссдуд ЄдаадуддссЕ свасссеєвсс даєгаєсддссу єддадеддда дЕСЕаасддс 1200 садссеЕдада асаассасаа дассассссс сссаєсддседу асеЕссдасудд сЕссеЕсссес 1260 сЕдбасеєсса адссдасаде ддасаадссс суддЕддсадс адддсаасдЕ дЕЕсСЕСсСсвдс 1320
Ессудєдаєдс асдаддсессе дсасаассас гасасссада адссссеЕдеЕс ссеЕдесссссь 1380 дасаадеєда 1389 «2105 67 «211» 1332 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Нуклеотидна послідовність важкого ланцюга гуманізованого антитіла 131вО006В8 «4005 67 саадсссаасє Сддсссадад сддсдссдаа дсдаадааас сдддадсессс сддесдааадед (216) адсеєдсаадд сЕЄєсЕддаєа сассеєєсєсасе дассаєєссаа ЄссасєдоаддЕс дадасадаса 120 сссддссадд дассддадсд дассддасас асссасссосо сааасдддда сеЕСсСсддстас 180 аассааааде Єсаадаассуд ддеєдастаєд ассєддава ссесаграсес гаседсстас 240 аєддаасеєса дсаддседсд сеЕсададдас ассдсадедеЕ аєстаседердс сасстасьєс Зоо
ЧдсЕааєаасе Єсдасраєєд доддсадддс ассасссрда срдесадсес адссесаасс 3З6о аадддсссст ссурєдеЕсссс ЕСЕДДдссссЕ гЕдсЕСсССсСсСудеЕ ссассестда деЕСТтассдсс 420
ЧдсЕСЕЯЧДЯддсЕ дссеЕдодеєдаа ддасстасесс ссеєдадсссд Єдассоаєсдєс ссддаасесе 480 чдасдсссеєда ссеЕСЕддсудє дсасассеєс ссеЕдссудрдс гдсадессьс соддсеседтгас 540
ЕсссеЕдеЕсСсеЕ ссуєддеєдас судєдссессс єссаасьссу дсасссадас стасасстдс 60 аасдєддасс асаадссеєсєс саасассаад деЕддасаада ссдєддадсу даадедседс 6бо чЧчЕЧдЧчадеЕдсес сЕссЕсдеЕсс ЄдсессеЕссеЕ дсдоаседасс сеЕсссасаєє сессдсссссе 720 сссаадссса аддасасссо даєсдассссс сддассссгд аадсдассстд садасддсд9даєд 78о0 часдеєдеЕссс асдаддассс єдаддеєдсад ЄєсааєєддеЕ асчдоєддасоад сарддадчаєд 840 сасаасдсса адассаадсс Ссдддаддаа садсссаасс ссассєсссд дасоадесдссе 900 чЧЕдсЕдассуд єддеЕдсасса ддаседдсед аасддсааад аасасаадед сааддедесс 960 аасаадддсес ЕЄдссЕдсссс баєсдаааад ассаєсеста адассааддда ссадссегсдс 1020 чадссесадд ЕЄсгасасссе дссЕСстадс сдддаддааа Єдассаадаа ссаддедесс 1080 сЕдассєдеЕсС Едудсдаадудд сЕєсСвассст сссудаваєсу ссдєддадед ддадеЕстаас 1140 чдадассадссвд адаасаасса саадассасс ссеЕСссаєдс Еддасессдда судсессьєс 1200 вЕССсСЕдвасеі ссаадссдас адсддасаад ЕсссудЕддс адсаддадсаа суєдЕЕсЕсс 1260 бдсеЕсСсуЄда Єдсасудаддс сседсасаас сассасассс адаадесссе дЕСсстдесь 1320 ссгЕддсаадЕ да 1332 «2105 68 «211» 466 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318008/1318010 (тІдс1) «4005 68
Меє пув Нів Гей Тер Рпе Рібе Гец Іец Іецй Уаі Аза Аза Рго Агд Тгр 1 в) 10 15
Уаї Гей Бек біп Уа1і сіп Гей Уаії бСіп бек б1у А1ї1а сій Уаї Ппув Гув
Рго сі1у Аїа бек Уаії Ппув Уаії Бек Сув пув Аїа бек сіу Тук ТПг РБре
ТПЕ Авр Тук бек І1е Ні Тгр Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу сбіп сС1Уу Іей з9 (210) бі Тер І1е сіу Тук Іїе Тук Рго Бек Авп біу Авр бек б1у Тук Авп 65 70 75 80 біп гув Рпе Ппув Авп Агуд Уа1і ТПг Меє ТБг Агуд Авр о ТБПг бек ТпПг 5ег 85 90 95
ТПг Аїа Тук Меє сіц Гец бег Агд Іїецй Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї 100 105 110
Тук Тук Сув Аїа ТПг Тук Рпбе А1ї1а Авп Авп Рпе Авр Туг Тгр с1у сіп 115 120 125 біу ТП ТпПг о Гей ТПг оУа1! бек бек Аза бек ТПг Гуз б1у Рго Бек Уаї 130 135 140
Рпе Рго Гец Аза Рго бек бек Пув Бек ТПг бек сіу с1і1у ТБПг АїТ1а А1а 145 150 155 160
Тец б1у Сув Гей Уаі Ппув Авр Тук РіПе Рго біц Рго Уа! ТПг Уаї 5ег 165 170 175
ТЕр Авп бек сіу Аїа Гец ТПг бек біу Уаії Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї 180 185 190
Тецп біп бек бек с1іу Гей Тукг бек Гец бег бек Уаі Уа1ї ТПг Уа1ї Рго 195 200 205 зек бек бек Іец біу ТПг біп ТПг Туг Іїе Сув Авп Уаії Авп о Нів Гув 210 215 220
Ркго Бек Авп ТПг Гуз УМаії Авр Гпув Агуд Уа1і бій Рго Ппув бек Суб Авр 225 230 235 240
Тпув ТПЕ Нів ТП Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго бій Гей Геш с1у Щ1У 245 250 255
Ркго Бек Уаії Рпе Іїецй Рпе Рго Рго ПпПув Рго Пув Авр ТПг Гец Меє І1е 260 265 270 зек Агуд ТПг Рго біц УМаї ТПпг Сув Уаі Уа1і Уаі1 Авр Уаї бек Нів бій 275 280 285
Авр Ркго сіц Уаї Гуз Рпе Авп Тгр Туг Уаі Авр сіу Уаї біц Уаї Нів 290 295 300
Авп Аза пуб ТПг пуб Рго Агд бій бій біп Тук Авп о бек ТПг Туг Агд 305 310 315 320
Уаї Уаї Бек Уаі Гей ТПг Уаї Гец Ні біп Авр Тер Гей АвБп о1Уу Гув 325 330 335 бі Тук Гпув Сув Ппув Уа1 Бек Авп Гув Аза Тїец Рго Аї1а Рго ІШе сСі1и 340 345 350
Тпув ТПг І1їе бек Ппув Аїа Ппув сіу біп Рго Агд біц Рго біп Уаї Туг 355 36о0 365
ТПЕ Гей Рго Рго бБег Агд біц бій Меє ТПг Гпув Авп біп Уаї бек Іей 370 375 380
ТПЕ Сув Гей Уа1! пув бі1у Робе Туг Рго бек Авр Іїе Аїа Уаі1і сій Тгр 385 390 395 400 бі бек АвБп сіу біп Рго бій Авп Авп Туг Гув ТПг ТбПг Рго Рго Уаї 405 410 415
Тец Авр бек Авр сіу Бек Рпе Рпе Гец Туг бек пуб Тецй ТПг Уаі1і Авр 420 425 430
Тпув век Агд Тгр біп біп с1іу Авп Уаі РіПе бек Сув бек Уа1ї Меє Нів 435 440 445 бі Азїа Гей Нів Авп о Нів Туг ТПг біп пуб бек ІТецй бек Гецй бек Рго 450 455 460 с1у Гув 465 «2105 659 «211» 447 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318008/1318010 (тІдс1) «4005 69 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу Аїа біц Уаї Гув Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аза Бек с1у Тук ТПкг Рібе ТБПг Авр Туг зек Іїе Ні Тгр Уаі Агкд сбіп Аза Рго сіу сбіп сіу Гец біц Тгр І1е сбі1у Тук І1ї1е Тук Рго Бек Авп сіу Авр бек біу Тук АвБп о біп Гпув РПе бо
Тув Авп Агуд Уа1і ТПг Меє ТПг Агуд Авр о ТБг бег ТПг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей Бек Агуд Гей Агуд бек біц Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа ТПг Тукг Рре Аза АвБп АвБп Рпе Авр Туг Тер с1у сбіп с1у ТПг Тс 100 105 110
Тецп ТПг Уаї бек Бек Аїа бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго бек бек Куб бек ТПг бек сіу с1у ТПг АТїа Аїа Іец сС1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго сій Рго Уаії ТПг Уаї бек Тгр Авп 5ег 145 150 155 160 б1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1і Нів ТПг Рібе Рго Аїа Уаї Іецп сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Рго бек бек бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів Гув Рго бек Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр Гув Агд Уаі бій Ркго Ппув Бек Сув Авр ГПув ТПг Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго біцп Іїейп Гей с1іу с1у Рго бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Пув Авр ТПг Ггец Меє І1е бег Агд ТЕГ 245 250 255
Рго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаі Авр Уа1і бек Нів сій Авр Рго бій 260 265 270
Уаї пув Рпе Авп Тер Тук Уа1і Авр сіу Уаі біц Маї Нів АвБп Аїа Гув 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Агд біц біц біп Тук Авп о бБег ТПг Туг Агуд Уаї Уаї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гейш Нів сіп Авр Тгр Тец Авп о б1іу Ппув сій Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго І1е б1іцп Гув ТПг Ше 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агуд бій Рго біп Уа1! Тук ТіПг Іецй Рго 340 345 350
Ркго Бех Агд біц біц Меє ТПг пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Іей 355 36о0 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр І1е Аї1а Уаі сій Тгр бій Бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Тук Ппув ТБг ТБг Рго Рго Уаії Іецй Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РібПе Іїецй Тук бек Ппув Гей ТпПг Уа1і1 Авр пуб бБег Агд 405 410 415
ТЕр біп сбіп с1у Авп Уаі! РПе бек Сув Бек Уа1і Меє Нів сіц Аїа Іей 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг біп Гув бек Гецп бек Гей бек Рго с1у ГПув 435 440 445 «2105 70 «2115» 1401 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318008 (т9дс1) «4005 710 аєдаадсаєс єдЕдЧЧЄеЕееЕе ссеЕсСсСЕсСсСЕЄ деЕсдссодсесС сасассдоадеЕ дсеЕсссссаа (216) чЧдЕссааєєда єссададсудд єдссдаадед аадааассуд дадсеЕєссдє дааадедадс 120
Едсааддсеє седдаєасас сеЕєЄсасеєдас басєєсааєсс ассдоадеєдад асаддсассе 180 чЧдаєСсадоадас єддадеддає єддасасаєс гассссесаа аєддддасес гддстгасаас 240 саааадссса адаассдддІ дассасдасс ададасассо саасаєсстас сдестасаєд Зоо чаасеєсадса додсЕдсдсЕеЕс ададдасасс дсадеЕдсасс аседедссас ссасессоасе 3З6о ааєаасеєєсу асраєєдодада дсадддсасс асссрдасвд єсадсесадс сесаассаад 420 чЧдассссЕссуа ЄДдДЕЄсссеЕсСЕ додссссЕссс Єссаадесса ссессоддсодд сассассасе 480 седддссдсс сддсдаадда сстассссссо дадсссдсда ссдсдессссдд даасестсддас 540 чдссседассеЕ сеЕддсудеєдса сассеЕєссса дссурєдседс адессессуда сседрасьсс 60 сеЕдссссссоа сддсдассЯдєсє дссссссссс ссссгдддса сссадасста саєсєссдсаас 6бо
ЧдЕдаассаса адссеЕєсссаа сассааддед дасаадсуддда єддадсстаа дЕСсСстрдсдас 720 аадасссаса ссеЕдсссЕсс сеЕдсссрдсс ссеЕдадседс гдддсудадасс ЕЕссУуєуєЕс 78о0 седеЕсссссс ссаадсссаа ддасасссод асдасссссс ддассссода ддедасстдс 840 чЧчЕЧдЧдЕдЧдедЧа асдеєдеЕссса сдаддаєсст даддеєдааде єсааєєддра счдарддасддсес 900 чЧЕддаддеєдс асаасудссаа дассаадсса адддаддадс адгсасаасес сасстасс9дд 960 чЧЕдЯдЕдЕСвд ЄдсЕДассЯдє дсеЕдсассад дассддсєда асодддсааада агбасаадедс 1020 ааддесеєсса асааддсссе дсссудсеЕссс аєсдадаааа ссаєсєссаа ддссаадддас 1080 садссссдсд адссссаддс дсасасссод ссасссадсс дддаддадає дассаадаас 1140 саддеЕдЕссс ЕдассєдЕсе додєдааддадс СЕСТасссвє ссдабаєсдс садгЕддадесда 1200 чадеЕСстаасуд дссадсссда даасаасрас аадассассс сЕССЕдЕдсЕ ддасессдас 1260 дасЕССЕЄсСЕ сссеЕДвасесс саадседасс дсддасааде сссдудєддса дсадддсаас 1320 дЕдДЕЕСсСЕСсСсСЕ дссссуєдає дсасдаддес ссдсасаасс асрасассса даададссед 1380
ЄсЕСЕДдДЕСЕС сЕДдсаадід а 1401 «2105 71 «211» 1344 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318008 (т9дс1) «4005 71 саадсссаасє Сддсссадад сддсдссдаа дсдаадааас сдддадсессс сддесдааадед (216) адсеєдсаадд сЕЄєсЕддаєа сассеєєсєсасе дассаєєссаа ЄссасєдоаддЕс дадасадаса 120 сссддссадд дассддадсд дассддасас асссасссосо сааасдддда сеЕСсСсддстас 180 аассааааде Єсаадаассуд ддеєдасртаєд ассададава ссесаасаєс гаседсстас 240 аєддаасеєса дсаддседсд сеЕсададдас ассдсадедеЕ аєстаседердс сасстасьєс Зоо
ЧдсЕааєаасе Єсдасраєєд доддсадддс ассасссрда срдесадсес адссесаасс 3З6о аадддссссЕ ссурдеЕсссс ЕсСЕддссссЕ ЕссЕСсССсСааде ссассессуда сддсассдесс 420
ЧдсЕСЕЯЧДЯддсЕ дссеЕдодеєдаа ддасстасесс ссеєдадсссд Єдассоаєсдєс ссддаасесе 480 чдасдсссеєда ссеЕСЕддсудє дсасассеєсєс ссадссудрдс гдсадессьс соуддсеседтгас 540
ЕссседеЕсСсеЕ ссуєдудеєдас судєдссеЕссс єссеЕсСссрдудЖ дсасссадас стасаєсьдс 60 аасдєдаасс асаадссеєсєс саасассаад деЕддасаадс дододеЕддадсс гаадессьдс 6бо часаадассс асасседссс ЕсссЕдсссЕ дсссседадс гдсЕдддсду ассеЕсссоаєд 720
БЄЕССЕДЕссСсС сЕССваадсс бааддасасс седаєдаєсе сссуддасссс гєдаддедасс 78о0
ЕдсЧдєдЧдєда єддасдеєдеЕс ссасдададає сседаддеєда адеЕссааєтд деасдрддас 840 часЧдєддадд Єдсасаасудс баадассаад ссаадддадуд адсадсасаа сессасстас 900 садваддсЕдасдс ссдсдссдас сдсдссдсас саддассддс Сдаасддсаа адаасасаад 960
Едсааддесе ссаасааддс ссеЕдсссудсЕ сссаєсдада ааассаєсес сааддссаад 1020 чдассадссес дсдадссеєса ддеЕдсасасс сердссассса дссодддадда даєдассаад 1080 аассаддеЕдЕ сссеЕдассвєд ЕсЕддЕДдаад додссЕсСтасс сеЕЕсСсдаєсає судссдадєддвад 1140
Едодадесса асддссадсс сдадаасаас басаадасса ссссеЕсстьдЕ дсрддасьсс 1200 часддсеЕссеЕ ссеЕЕсссдса сЕССсСаадссд ассдєЕддаса адеЕсссуддеЕд дсадсаддас 1260 аасдєдЕєсеЕ сссдсЕсСсудЄ даєдсасдад дссседсаса ассассасас ссадаададс 1320 сСЕДдДЕСЕСЕЯдДЕ сеЕССЕдудсаа дЕда 1344 «2105 72 «2115 112 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область легкого ланцюга гуманізованого антитіла 1318005/1318007/1318008 «4005 72
Авр І1ї1е Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аза бек Гей Аїа Уа1 бек ГІец с1Уу 1 5 10 15 біп Акуд Аза ТПг о чІ1е ТПг Сув пув Аза бБег біп бек Уа1і Авр Туг Авр б1у Авр бек Тук Меє Авп Тер Тук біп біп Гув Рго б1у біп Рго Рго ув Теп Гей Іїе Туг Аїа Аза бек Авп Гец біц бек б1у І1ї1е Рго Аїа бо
Акуд Рпе бек біу бек біу бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1е Авп 65 70 75 80
Рго Уаі біц Азїа біцш Авр Уаі Аїа ТП Туг Тук Сув біп біп 5екг Авп 85 90 95 біц Авр Рго Гей ТПг Рпе сіу Аїа сіу ТПг пув ІТец б1цп ІТеп Гув Агд 100 105 110 «2105 73 «2115 237 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Легкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318005/13185007/131Б008 «4005 73
Меє пув Нів Гей Тер Рпе Рібе Гец Іец Іецй Уаі Аза Аза Рго Агд Тгр 1 5 10 15
Уаї Гей Бек Авр Іїе Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аза Бек Гей Аїа Уаї зек Гец біу біп Агд А1ї1а ТПг І1їе ТПг Сув пув Аза бек біп бек Уаї
Авр Тук Авр біу Авр бек Тук Меє Авп Тгр Туг біп сбіп пуб Рго б1У бо біп Ркго Рго Ппув Гей Гей Іїе Туг Аза Аза бек АвБп Гей бі Бех щЩ1У 65 70 75 80
І1е Рго Аїа Агд РібПе бек біу Бек сіу Бек с1іу ТПг Авр Рібе ТіПг Іей 85 90 95
ТПЕ Іїе Авп Рго Уаі біц Азїа бій Авр Уаі Аїа ТПг Тук Тук Сув біп 100 105 110 біп бек АвБп бій Авр Рго Гей ТПг Рбе сіу Аїа сі1у ТПг Гув Те с1и 115 120 125
Тец Ггув Агуд ТпПг о Уаі Аза Аїа Рго бек Уаії Рбе І1е Рбе Рго Рго 5ег 130 135 140
Авр бій біп Гец Гуз бек б1у ТПг АїТа бек Уа1 Уа1 Сув Гец Гец Авп 145 150 155 160
Авп оРпе Туг Рго Агд б1іцп Азї1а Гпув Уаі біп Тер пув Уаї АвБр АБп А1а 165 170 175 теп біп бек с1у Авп Бек біп біц бек Уаії ТПг біц біп Авр бек Гув 180 185 190
Авр Бек ТПг Тук бек ТІецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек пув А1а Авр 195 200 205
Тук біц пув Нів Ппув Уаі! Ту Аї1а Сув сі Уа1і ТПкгЕ Нів сіп с1Уу Іей 210 215 220 зек Бек Рго Уаі! ТПг Гув бек Рпе Авп Агуд сіу сіц Сув 225 230 235 «2105 174 «211» 218 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Легкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318005/13185007/131Б008
«4005 74
Авр І1ї1е Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аза бек Гей Аїа Уа1 бек ГІец с1Уу 1 5 10 15 біп Акуд Аза ТПг о чІ1е ТПг Сув пув Аза бБег біп бек Уа1і Авр Туг Авр б1у Авр бек Тук Меє Авп Тер Тук біп біп Гув Рго б1у біп Рго Рго ув Теп Гей Іїе Туг Аїа Аза бек Авп Гец біц бек б1у І1ї1е Рго Аїа бо
Акуд Рпе бек біу бек біу бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1е Авп 65 70 75 80
Рго Уаі біц Азїа біцш Авр Уаі Аїа ТП Туг Тук Сув біп біп 5екг Авп 85 90 95 біц Авр Рго Гей ТПг Рпе сіу Аїа сіу ТПг пув ІТец б1цп ІТеп Гув Агд 100 105 110
ТпПг Уаі1 Аза Аза Рго бек Уаі Рпе Іїе Рпе Рго Рго бБег Авр біц сіп 115 120 125 теп Гпув бек с1іу ТПг Аїа бек Уа1 Уаї Сув Гец Тец Авп АвБп Рпе Туг 130 135 140
Рго Акд біц Аза Гуз Маї біп Тер пув Уаі Авр Авхп Аза Гец сСіп б5ег 145 150 155 160 б1у Авп бек біп бі бек Уа1і ТПг сій біп Авр бек Гув Авр бек ТПг 165 170 175
Тук Бек Гей бек бек ТПг Іец ТПг ІГецйп бек Ппув Аїа Авр Тук сіц Гув 180 185 190
Нів Ппув Уа1 Туг Аїа Сув біц Уаії ТПгЕ Нів сіп с1у Гей бек бек Рго 195 200 205
Уаї ТПпг Ппув Бек Рпе Авп Агд сбіу біц Сув 210 215 «2105 175 «211» 336 «212» ДНК
«2135 Штучна послідовність «223» Легкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318005/13185007/131Б008 «4005 75 чаєаєсдеЕсс єдасссааад сссеЕдсеЕєса сЕєдседеЕда дсседдддса асдсдссасс (216) аєсасеЕєдса аддсаєсєса дадсодєддас баєчаєддадч асессеєсасає двааєссоавсає 120 саасадаадс саддссаасс сСсссааассд ссдаєсстасу ссдсаєссаа ССсЕсдааадс 180 часаєсссуд сеЕсСуддеЕєсСЕеЕСсС гєдЧдЕЕєСсСвдда єсаддаассу асессассст сассаєтаас 240 ссадсддадд ссдаддасдс ддссасссас сассдссадс адссааасда ддассссстг4д Зоо асЕвєєсдддад ссдуддассаа дсеЕддадссЕ аадсде 336 «2105 76 «2115 714 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Легкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318005/13185007/131Б008 «4005 7176 аєдааасаєс єссоУдеЕСссСеЕС ссЕЄсСЕЧдсво деЕСЯОсСЄдсесС сЕСЯОЯДЕдЯЯЯЕ дсесадсває (216) аєсдеЕсстьда сссааадссс єдсеЕєсасеє дсеЕдеЕдадсс гддддсаасу, сдссассаєс 120 асеЕєдсаадд саєсєсадад соаєддассає даєсєдддадасе сеЕсасаєдаа ЄсСодсаєсаа 180 садаадссад дссаассосс сааассдссд асссасдссуд саєсстааєссє сЄдааадсддас 240 аєсссуддсеЕсС ддєсЄсСЕСЕЯдЯЯ ЄЄСсСЕдддаєса ддаассддасе Єсасссєсас саєссаассса Зоо чЧчЕддаддссо аддасдєддс басеЕсассас Єдссадсаде сааасчадда сссссеєдасе 3З6о
ЕЕсоддадссу ддассаадсе ддадсеєсаад сдрасуддедда ссдсассуєс адесертваєс 420 бЕєсСсасссе ссдасдааса дсеЕсаадеса дадсасеєдссе садесоаєсдєд Єсессесаає 480 аасеЕєстасс ссадддаддс сааддеєдсад єддааадсда асаасдссс ссадесссд9д9дд 540 аасеЕсЕеЕсаад ааадсдеєсас сдадсаддас адсааддасе ссасстасес асрдесаадс 60 асеЕсЕєсассс ЕсЕСаааддс сдаєтаєдад аадсасаадд єдсасдсаєдд счдаадедасс 6бо саєсадддеєс Сдсссссссс сдссассаад Ссссссааса даддадааєсд ссда 714 «2105 177 «2115 65657 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Легкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318005/13185007/131Б008 «4005 7177 чаєаєсдеЕсс єдасссааад сссеЕдсеЕєса сЕєдседеЕда дсседдддса асдсдссасс (216) аєсасеЕєдса аддсаєсєса дадсодєддас баєчаєддадч асессеєсасає двааєссоавсає 120 саасадаадс саддссаасс сСсссааассд ссдаєсстасу ссдсаєссаа ССсЕсдааадс 180 часаєсссуд сеЕсСуддеЕєсСЕеЕСсС гєдЧдЕЕєСсСвдда єсаддаассу асессассст сассаєтаас 240 ссадсддадд ссдаддасдс ддссасссас сассдссадс адссааасда ддассссстг4д Зоо асЕєєсодад ссодддассаа дседдадсеЕсє аадсодбасоад Єддссоадасасс дссадесеЕсе 3З6о аєєсЕсеЕссас ссеЕССсСЧдасдда асадсеєсаад єсаддсасьд ссесадеЕсує дЕдеЕсессес 420 ааєаасеЕєсеЕ ассссаддда додссааддед садеддааад сддасаасдс ссессадессс 480 чадаасеєсес аадааадсудє сассдадсад дасадсаадд ассссассста сссасеєдесса 540 адсасеєсеєса сссеЕСсСЕСааа ддссдаєтає дадаадсаса аддедсасдс аєдсдаадчьд 60 асссаєсадд ЧЕСЕДЕССЕС ЕЄссЕдеЕСсСасс аадеЕсссєсса асададаача асоассдва 657 «2105 78 «2115 5 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Варіант СОБ1 важкого ланцюга «4005 7Я18
Авр Тук бек І1е Нів 1 в) «2105 179 «2115 16 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Варіант СОБ2 важкого ланцюга «4005 79
Тук Іїе Тук Рго бек Авп о біу Авр бек с1у Тук Авп біп пув РПе Гув 1 в) 10 15 «2105 80 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Варіант СОВБЗ3 важкого ланцюга «4005 80
ТПг Тук Рпе Аза Авп Авп Робе Авр
1 в) «2105 81 «2115 15 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Варіант СОБ1 легкого ланцюга «4005 81
Туз Аза бек сіп Бек Уа1і Авр Туг Авр біу Авр бек Тук Меє Авп 1 в) 10 15 «2105 82 «2115 7 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Варіант С0Б?2 легкого ланцюга «4005 82
А1а Аї1а бек Авп тей сій 5ег 1 в) «2105 83 «2115 10 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Варіант СОВЗ3 легкого ланцюга «4005 83 біп біп Бек Авп бій Авр Рго Гей ТПг РБе 1 в) 10 «2105 84 «2115 1404 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318010 (т901) «4005 84 аєдааасасеє ЄЧдФЕеЕдУЧєЄЕеЕсСЕеЕЄ ЄСсСЕДСсСЕСсСсСЕЄ десодсадсас сасоадедадЕ дседессоасаа (216) чЧЕдсааєєда єЄдсадессодд адсододаадсд аадаадсссд деЕдссЕсаддЕ сааадесьсса 120
Едсааддсса дсоддаєсасас єЕЕсассдас гасессаєсс аєєєдоадедад дсаддсессд 180 чдассадддсс єддадеддає єдоддсасаєс басссадєсдча асоадачасєс дадасасааєс 240 садаадссса адаассдсудс дассаєсдасс сдддасассс саасссссас ддсесагсаєд Зоо чаасеєдадсс дсседадаєс сдаддасасе дсоуддеЕдвтасе аседедссас стсасеЕєвс9дсд 3З6о аасааєєєсу аєсаседддд асааддаасс асдсесасрд єсадсесадс садсассаад 420 чЧдассссЕссуа ЄДдДЕЄсссеЕсСЕ додссссЕссс Єссаадесса ссессоддсодд сассассасе 480 седддссдсс сддсдаадда сстассссссо дадсссдсда ссдсдессссдд даасестсддас 540 чдссседассеЕ сеЕддсудеєдса сассеЕєссса дссурєдседс адессессуда сседрасьсс 60 сеЕдссссссоа сддсдассЯдєсє дссссссссс ссссгдддса сссадасста саєсєссдсаас 6бо
ЧдЕдаассаса адссеЕєсссаа сассааддед дасаадсуддда єддадсстаа дЕСсСстрдсдас 720 аадасссаса ссеЕдсссЕсс сеЕдсссрдсс ссеЕдадседс гдддсудадасс ЕЕссУуєуєЕс 78о0 седеЕсссссс ссаадсссаа ддасасссод асдасссссс ддассссода ддедасстдс 840 чЧчЕЧдЧдЕдЧдедЧа асдеєдеЕссса сдаддаєсст даддеєдааде єсааєєддра счдарддасддсес 900 чЧЕддаддеєдс асаасудссаа дассаадсса адддаддадс адгсасаасес сасстасс9дд 960 чЧЕдЯдЕдЕСвд ЄдсЕДассЯдє дсеЕдсассад дассддсєда асодддсааада агбасаадедс 1020 ааддесеєсса асааддсссе дсссудсеЕссс аєсдадаааа ссаєсєссаа ддссаадддас 1080 садссссдсд адссссаддс дсасасссод ссасссадсс дддаддадає дассаадаас 1140 саддеЕдЕссс ЕдассєдЕсе додєдааддадс СЕСТасссвє ссдабаєсдс садгЕддадесда 1200 чадеЕСстаасуд дссадсссда даасаасрас аадассассс сЕССЕдЕдсЕ ддасессдас 1260 дасЕССЕЄсСЕ сссеЕДвасесс саадседасс дсддасааде сссдудєддса дсадддсаас 1320 дЕдДЕЕСсСЕСсСсСЕ дссссуєдає дсасдаддес ссдсасаасс асрасассса даададссед 1380
ЄсЕСЕДЕСЕС сЕДдсаадеєд асаа 1404 «2105 85 «211» 1347 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318010 (т901) «4005 85 саадсдсаасє сСддсдсадсс сдодадсддаа дсдаадаадс ссддеЕдссес ддссааадесс (216)
Есаєдсаадд ссадсддаєба сасеЕсєсєсасс дассасессса Єссаєєсддадає дададасадасе 120 ссдддссадд дсссддадсд дассдддсрас асссасссудс сдаасддада Єссоаддадегас 180 ааєсадааде Єсаадаассд сдєдассаєд асесдддаса ссєсаасесс сасоадсесає 240 аєддаасеєда дссдссеєдад аєссдаддас ассдсоадеЕдеЕ ассаседесдс сасстасесе Зоо чдсдаасааєє єсдаєсасьд додасаадда ассасдсеса сердесадсес адссадсасс 3З6о аадддссссЕ ссурдеЕсссс ЕсСЕддссссЕ ЕссЕСсССсСааде ссассессуда сддсассдесс 420
ЧдсЕСЕЯЧДЯддсЕ дссеЕдодеєдаа ддасстасесс ссеєдадсссд Єдассоаєсдєс ссддаасесе 480 чдасдсссеєда ссеЕСЕддсудє дсасассеєсєс ссадссудрдс гдсадессьс соуддсеседтгас 540
ЕссседеЕсСсеЕ ссуєдудеєдас судєдссеЕссс єссеЕсСссрдудЖ дсасссадас стасаєсьдс 60 аасдєдаасс асаадссеєсєс саасассаад деЕддасаадс дододеЕддадсс гаадессьдс 6бо часаадассс асасседссс ЕсссЕдсссЕ дсссседадс гдсЕдддсду ассеЕсссоаєд 720
БЄЕССЕДЕссСсС сЕССваадсс бааддасасс седаєдаєсе сссуддасссс гєдаддедасс 78о0
ЕдсЧдєдЧдєда єддасдеєдеЕс ссасдададає сседаддеєда адеЕссааєтд деасдрддас 840 часЧдєддадд Єдсасаасудс баадассаад ссаадддадуд адсадсасаа сессасстас 900 садваддсЕдасдс ссдсдссдас сдсдссдсас саддассддс Сдаасддсаа адаасасаад 960
Едсааддесе ссаасааддс ссеЕдсссудсЕ сссаєсдада ааассаєсес сааддссаад 1020 чдассадссес дсдадссеєса ддеЕдсасасс сердссассса дссодддадда даєдассаад 1080 аассаддеЕдЕ сссеЕдассвєд ЕсЕддЕДдаад додссЕсСтасс сеЕЕсСсдаєсає судссдадєддвад 1140
Едодадесса асддссадсс сдадаасаас басаадасса ссссеЕсстьдЕ дсрддасьсс 1200 часддсеЕссеЕ ссеЕЕсссдса сЕССсСаадссд ассдєЕддаса адеЕсссуддеЕд дсадсаддас 1260 аасдєдЕєсеЕ сссдсЕсСсудЄ даєдсасдад дссседсаса ассассасас ссадаададс 1320 сСЕДЕСЕСЕЯдДЕ сеЕСсСсСЕддсаа дЕдаєаа 1347 «2105 986 «2115 112 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Варіабельна область легкого ланцюга гуманізованого антитіла 1318010/1318011 «4005 86
Авр І1е сіп Месє ТіПг о біп бек Рго Бек Бек Гей бБег Аза бек Уаі с1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Гув Аза Бек біп бек Уаії Авр Туг Авр б1у Авр бек Тук Меє Авп Тер Тук сбіп біп губ Рго б1у Гув Аїа Рго ув Теп Гей Іїе Туг Аїа Аза бек Авп Гец біц бек біу Уаї Рго 5ег з9 (210)
Акуд Рпе бек біу бек біу бек бі1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1е 5ег 65 70 75 80
Рго Уаі біп Аї1а біцшц Авр Рпе Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп 5екг Авп 85 90 95 біц Авр Рго Гей ТПг Рпе сіу Аїа сіу ТПг пув ІТец б1цп ІТеп Гув Агд 100 105 110 «2105 87 «2115 237 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Легкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318010/13185011 «4005 87
Меє пув Нів Гей Тер Рпе Рібе Гец Іец Іецй Уаі Аза Аза Рго Агд Тгр 1 5 10 15
Уаї Гей Бек Авр Іїе сіп Мес ТіПг біп бек Рго Бек Бек Гей бег Аїа зек Уаі бі1у Авр Акд Уа1і! ТПг Іїе ТПг Сув пув Аза бек біп бек Уаї
Авр Тук Авр біу Авр бек Тук Меє Авп Тгр Туг біп сбіп пуб Рго б1У бо
Тпув Атїа Рго Ппув Гей Гей Іїе Туг Аза Аза бек АвБп Гей бі Бех щЩ1У 65 70 75 80
Уаї Ркго Бек Агуд Рпе бек сіу бек біу бек б1у ТПг Авр Ропе ТПг Ієц 85 90 95
ТПгЕ Іїе Бек Рго Уаі біп Аї1а бій Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп 100 105 110 біп бек АвБп бій Авр Рго Гей ТПг Рбе сіу Аїа сі1у ТПг Гув Те с1и 115 120 125
Тец Ггув Агуд ТпПг о Уаі Аза Аїа Рго бек Уаії Рбе І1е Рбе Рго Рго 5ег 130 135 140
Авр бій біп Гец Гуз бек б1у ТПг АїТа бек Уа1 Уа1 Сув Гец Гец Авп 145 150 155 160
Авп оРпе Туг Рго Агд б1іцп Азї1а Гпув Уаі біп Тер пув Уаї АвБр АБп А1а 165 170 175 теп біп бек с1у Авп Бек біп біц бек Уаії ТПг біц біп Авр бек Гув 180 185 190
Авр Бек ТПг Тук бек ТІецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек пув А1а Авр 195 200 205
Тук біц пув Нів Ппув Уаі! Ту Аї1а Сув сі Уа1і ТПкгЕ Нів сіп с1Уу Іей 210 215 220 зек Бек Рго Уаі! ТПг Гув бек Рпе Авп Агуд сіу сіц Сув 225 230 235 «2105 88 «211» 218 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Легкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318010/13185011 «4005 88
Авр І1е сіп Месє ТіПг о біп бек Рго Бек Бек Гей бБег Аза бек Уаі с1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Гув Аза Бек біп бек Уаії Авр Туг Авр б1у Авр бек Тук Меє Авп Тер Тук сбіп біп губ Рго б1у Гув Аїа Рго ув Теп Гей Іїе Туг Аїа Аза бек Авп Гец біц бек біу Уаї Рго 5ег бо
Акуд Рпе бек біу бек біу бек бі1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1е 5ег 65 70 75 80
Рго Уаі біп Аї1а біцшц Авр Рпе Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп 5екг Авп 85 90 95 біц Авр Рго Гей ТПг Рпе сіу Аїа сіу ТПг пув ІТец б1цп ІТеп Гув Агд 100 105 110
ТпПг Уаі1 Аза Аза Рго бек Уаі Рпе Іїе Рпе Рго Рго бБег Авр біц сіп 115 120 125 теп Гпув бек с1іу ТПг Аїа бек Уа1 Уаї Сув Гец Тец Авп АвБп Рпе Туг 130 135 140
Рго Акд біц Аза Гуз Маї біп Тер пув Уаі Авр Авхп Аза Гец сСіп б5ег 145 150 155 160 б1у Авп бек біп бі бек Уа1і ТПг сій біп Авр бек Гув Авр бек ТПг 165 170 175
Тук Бек Гей бек бек ТПг Іец ТПг ІГецйп бек Ппув Аїа Авр Тук сіц Гув 180 185 190
Нів Ппув Уа1 Туг Аїа Сув біц Уаії ТПгЕ Нів сіп с1у Гей бек бек Рго 195 200 205
Уаї ТПпг Ппув Бек Рпе Авп Агд сбіу біц Сув 210 215 «2105 89 «2115» 336 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Нуклеотидна послідовність варіабельної області легкого ланцюга гуманізованого антитіла 1318010/1318011 «4005 89 чаєаєссада Єдасеєсадес дсссеЕСсаєсдд ЄЄдадсодсся соадеЕсоддоада Єсоасаєдасе (216) аєсасеЕєдва аадсдеєссса дадсдєддас басдасодач асссссасає даасесдасає 120 садсааааавс сдддаааддс Сссстааассс сссаєсєссасуд садссссдаа сСсоддааєса 180 чддадеЕсссда дссоддеЕєсад содаєсаддс ЕСсСсддрасьуд арєеєвассс сасдаєстсд 240 ссадсдсаад ссдаддассс сдсдассстас сассдссаас адсссаасда ддасссдстд Зоо ассеЕєсддсд садуддассаа дсеЕддаассд аадсдае 336 «2105 90 «2115 714 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Легкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318010/13185011 «4005 90 аєдааасасс ЄДЧЕЧУЧУЄЕЄСсСЕЄ ссеЕССЕЄЯДСсСвЯд дедодсадсес ссадчаєдоаді сседесссває (216) аєссадаєда сеЕсадеЕсдсес сеЕСаєСЯєЄєдЯд адсодссєсодд Єсаддоаоадаєся саєЄдастсаєсс 120 асЕєдеааад сдеЕсссадад сдєддастас дасоодадаєє ссграсаєдаа седдтаєсад 180 сааааваассдд даааддсссс Сбааасссссс асссасдсад ссссдааєссо ддаассадда 240
ЧдЕССсСсдадсс додєєсадсодд аєсаддсєсс доасасеєдаєсє ссасссесас даєссессоасса Зоо
ЧдЕдсаадссуд аддасеєєсєсудс дасстрастрас гдссаасаде ссаасдадда сссдсрдасс 3З6о
ЕЕсддсодсад ддассаадсе ддаасеєдаад сдрасуддедда ссдсессаєс срдеетаєс 420 бЕєсСсодссудЄ ссдаєдадса дсесаадесу ддсаседсса дсугуддеЕсвд ссеЕдсетаас 480 аавеєєстасс сеадддаадс сааддеєдсад Єддааддеєдоа асаасодсоасс ссааєсссяЯаде 540 аасеЕсдсаад ададсудєдас сдаасаддас єсаааддасе сдасдрасад сседесаєсд 60 ассеЕєдасес ЕсЕСаааддс сдастрасдаа аадсасаадд Естасдсудрд сдаадесасс 6бо саєсєсадддас СдЕссссдсс сдсдассаад адссссааєсс дсододададсд сода 714 «2105 91 «2115 65657 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Легкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318010/13185011 «4005 191 чаєаєссада Єдасеєсадес дсссеЕСсаєсдд ЄЄдадсодсся соадеЕсоддоада Єсоасаєдасе (216) аєсасеЕєдва аадсдеєссса дадсдєддас басдасодач асссссасає даасесдасає 120 садсааааавс сдддаааддс Сссстааассс сссаєсєссасуд садссссдаа сСсоддааєса 180 чддадеЕсссда дссоддеЕєсад содаєсаддс ЕСсСсддрасьуд арєеєвассс сасдаєстсд 240 ссадсдсаад ссдаддассс сдсдассстас сассдссаас адсссаасда ддасссдстд Зоо ассЕєсддсд садддассаа дседдаассд аадсодбасоад Єддссоасессс асссасаєсс 3З6о аєсЕсеЕссодс саєссдаєда дсадсеєсаад Єсдддсассд ссадсчаєдааєс ссдсссасее 420 аасааєєєеєсе асссраддда адссааддед садеддаадд єддаєсаасдс дсессааєсс 480 чдабаасеєсдс аадададсудє дассдаасад дасеєсааадд асссдасодєба садссеєдесса 540
Есдассеєєда сеЕсСЕСЕСааа додссдастас даааадсаса аддеЕстасдс деЕдсдаадес 60 асссаєсадуд дасеєдеЕссес дссеЕдеєдасс аададсесса аєсоасодадча дсоасеєда 657 «2105 1392 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Нуклеотидна послідовність варіабельної області важкого ланцюга гуманізованого антитіла 1318011 «4005 92 саадсдсаасє сСддсдсадсс сдодадсддаа дсдаадаадс ссддеЕдссес ддссааадесс (216)
Есаєдсаадд ссадсддаєба сасеЕсєсєсасс дассасессса Єссаєєсддадає дададасадасе 120 ссдддссадд дсссддадсд дассдддсрас асссасссудс сдаасддада Єссоаддадегас 180 ааєсадааде Єсаадаассд сдєдассаєд асесдддаса ссєсаасесс сасоадсесає 240 аєддаасеєда дссдссеєдад аєссдаддас ассдсоадеЕдеЕ ассаседесдс сасстасесе Зоо чдсдаасааєє Єсдаєсасед додасаадда ассасдссса седессадсеса 351 «2105 93 «211» 1392 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318011 (т1952) «4005 193 аєдааасасеє ЄЧдФЕеЕдУЧєЄЕеЕсСЕеЕЄ ЄСсСЕДСсСЕСсСсСЕЄ десодсадсас сасоадедадЕ дседессоасаа (216) чЧЕдсааєєда єЄдсадессодд адсододаадсд аадаадсссд деЕдссЕсаддЕ сааадесьсса 120
Едсааддсса дсоддаєсасас єЕЕсассдас гасессаєсс аєєєдоадедад дсаддсессд 180 чдассадддсс єддадеддає єдоддсасаєс басссадєсдча асоадачасєс дадасасааєс 240 садаадссса адаассдсудс дассаєсдасс сдддасассс саасссссас ддсесагсаєд Зоо чаасеєдадсс дсседадаєс сдаддасасе дсоуддеЕдвтасе аседедссас стсасеЕєвс9дсд 3З6о аасааєєєсу аєсаседддд асааддаасс асдсесасрд єсадсесадс садсассаад 420 чЧдассссЕсса ЄДдДЕЄсСссеЕсСЕ додссссЕсбдс Єсссодесса ссеЕсСєдадеЕс Сассассасе 480 седддссдсс сддсдаадда сстассссссо дадсссдсда ссдсдессссдд даасестсддас 540 чдссседассеЕ сеЕддсудеєдса сассеЕссссе дссурєдседс адессессуда сседрасьсс 60 сеЕдссссссоа сддсдассддєсє дссссссосс аассссддса сссадасста сассгрдсаас 6бо
ЧдЕддассаса адссеЕєсссаа сассааддед дасаадассуд гддадсоддаа ЧдчЕДдстдсЧатд 720 чадеЕдсссес сЕсбдеЕССсСЕдс ЄссеЕсСсеЧд дссддссссс седедеЕсссе деЕсСсссссесе 78о0 аадсстаадд асассседає даєсеЕсссудда ассссрдаад єдасстдсЧдє доагдадрддвас 840
ЧдЕДЕССсСсасу аддасссеєда додеєдсадееєс ааєєддрасуа єддасоддсудє ддаддедсас 900 аасдссаада ссаадссеєсуд ддаддаасад єссаасесса ссеЕєссодддаеє д9дєдЕСТЧЇ 9 960 седассдсдд Сдсассадда ссддссдаас ддсааадааєсє асаадсдсаа ддедЕсссаас 1020 аадддссеєдс сеЕдсссстрає сдаааадасс аєсеЕстаада ссаадддсса дссесдсдад 1080 ссеЕсаддЕеЕсьЕ асасссвдсс єсссадссудд даддаааєда ссаадаасса ддЕдЕСсстд 1140 ассеЕдеЕссдуд ЄдаадуддссЕ свасссеєвсс даєгаєсддссу єддадеддда дЕСЕаасддс 1200 садссеЕдада асаассасаа дассассссс сссаєсддседу асеЕссдасудд сЕссеЕсссес 1260 сЕдбасеєсса адссдасаде ддасаадссс суддЕддсадс адддсаасдЕ дЕЕсСЕСсСсвдс 1320
Ессудєдаєдс асдаддсессе дсасаассас гасасссада адссссеЕдеЕс ссеЕдесссссь 1380 часаадедає аа 1392 «2105 194 «211» 1335 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Важкий ланцюг гуманізованого антитіла 1318011 (т1952) «4005 94 саадсдсаасє сСддсдсадсс сдодадсддаа дсдаадаадс ссддеЕдссес ддссааадесс (216)
Есаєдсаадд ссадсддаєба сасеЕсєсєсасс дассасессса Єссаєєсддадає дададасадасе 120 ссдддссадд дсссддадсд дассдддсрас асссасссудс сдаасддада Єссоаддадегас 180 ааєсадааде Єсаадаассд сдєдассаєд асесдддаса ссєсаасесс сасоадсесає 240 аєддаасеєда дссдссеєдад аєссдаддас ассдсоадеЕдеЕ ассаседесдс сасстасесе Зоо чдсдаасааєє єсдаєсасьд додасаадда ассасдсеса сердесадсес адссадсасс 3З6о аадддсссст ссурєдеЕсссс ЕСЕДДдссссЕ гЕдсЕСсССсСсСудеЕ ссассестда деЕСТтассдсс 420
ЧдсЕСЕЯЧДЯддсЕ дссеЕдодеєдаа ддасстасесс ссеєдадсссд Єдассоаєсдєс ссддаасесе 480 чдасдсссеєда ссеЕСЕддсудє дсасассеєс ссеЕдссудрдс гдсадессьс соддсеседтгас 540
ЕсссеЕдеЕсСсеЕ ссуєддеєдас судєдссессс єссаасьссу дсасссадас стасасстдс 60 аасдєддасс асаадссеєсєс саасассаад деЕддасаада ссдєддадсу даадедседс 6бо чЧчЕЧдЧчадеЕдсес сЕссЕсдеЕсс ЄдсессеЕссеЕ дсдоаседасс сеЕсссасаєє сессдсссссе 720 сссаадссса аддасасссо даєсдассссс сддассссгд аадсдассстд садасддсд9даєд 78о0 часдеєдеЕссс асдаддассс єдаддеєдсад ЄєсааєєддеЕ асчдоєддасоад сарддадчаєд 840 сасаасдсса адассаадсс Ссдддаддаа садсссаасс ссассєсссд дасоадесдссе 900 чЧЕдсЕдассуд єддеЕдсасса ддаседдсед аасддсааад аасасаадед сааддедесс 960 аасаадддсес ЕЄдссЕдсссс баєсдаааад ассаєсеста адассааддда ссадссегсдс 1020 чадссесадд ЕЄсгасасссе дссЕСстадс сдддаддааа Єдассаадаа ссаддедесс 1080 сЕдассєдеЕсС Едудсдаадудд сЕєсСвассст сссудаваєсу ссдєддадед ддадеЕстаас 1140 чдадассадссвд адаасаасса саадассасс ссеЕСссаєдс Еддасессдда судсессьєс 1200 вЕССсСЕдвасеі ссаадссдас адсддасаад ЕсссудЕддс адсаддадсаа суєдЕЕсЕсс 1260 бдсеЕсСсуЄда Єдсасудаддс сседсасаас сассасассс адаадесссе дЕСсстдесь 1320 ссеЕддсааде даєаа 1335
«2105 М95 «2115 350 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Варіабельна область важкого ланцюга гуманізованого антитіла 1318010 «4005 Кьщ95 саадсдсаасє сСддсдсадсс сдодадсддаа дсдаадаадс ссддеЕдссес ддссааадесс (216)
Есаєдсаадд ссадсддаєба сасеЕсєсєсасс дассасессса Єссаєєсддадає дададасадасе 120 ссдддссадд дсссддадсд дассдддсрас асссасссудс сдаасддада Єссоаддадегас 180 ааєсадааде Єсаадаассд сдєдассаєд асесдддаса ссєсаасесс сасоадсесає 240 аєддаасеєда дссдссеєдад аєссдаддас ассдсоадеЕдеЕ ассаседесдс сасстасесе Зоо чдсдаасааєє єсдаєсасьд додасаадда ассасдсеса срдесадсес 350 ково п а а п с с ж ! ши дя бака яки ни и ее з ЗДжсрево жчнчать Фібвування св м Я ус хіжанх зно я
Зиквнретй НА я нія ВЖИ рік Так каекк и ЗВ кш
Деброккімо орюгонх зююсторхемнює Товсте конях Денні Мом екс аОШИя крихти ухоох о мисок хом нок Моро; Міо мюн и я Кк хи п
Зкоккікне хи осот росте небоює Жісос ккоо Коні Ко ок вк ВВ нн
Лобімехх хи мусодоу отого Мис Мною мюсеК Мох оре КА
Ботокс нн ние во нн ее о Аа о НК АНОНС НО ПІН ОННН НН
Дюйроккісме сухих мирьх Мхрех Любе. ДУМ УНК сус рн КІ ММ МК днем туту нтнтняе тен ун нн ни сти
Змпсоккскх нісомно ді Уюгренюну ок. Мерів: НО ЖК КЕ СКК ОКО 20000001
Доброкхімо оузхювхснномссра Мозмююкій обреохі: НДО: ВЖК
Укеруєкя, ЗККВВКЯ ХИЖІ. КАК У ЖСт ЖК ККЯ оно. Каф ЖК р ДЖ ддхлтннненнтинннтттттттеттняттееетттеяннттяння
Нею длорх-пуєнкго хо. коки Гджст кота Закчяк; ТИ кое ЖЕ фр тих - о о о сов НН З НЕ АСІНКИ ТЕ МК ЗАС ЯК МАК МАН МНН
Кр змлокмуеттннх, ЛЕН кума етевк тюрми КЕ оон
Дебрнчекринусонкохконоюм УкЧоке ЛОКК: Мк ор нн А ДВК ОК В рову тн нан Ана ттлитня 7 Зезквнхузнтзниня Леві Зм ее І МКМ снення
Заажю. уханне хорехм п урнной тако Окукенох од іаняех. Шурезнієнннея ОВ ППП
Зкідженковх хх кориютоїз рого жо Зоре заяко Нормелне КрДса У ВІ КОЖ они имя ще
Мормознна єсоюхех гохіохуюютосу ко Ох Пириеон і кмеююню и. ПТ
Зюовормогзено лює Кові ввогм Пкродміх мобою Жрхжкеенй МередмЕтиМяк. 00 ІВ. ПИЛИ піп
Люйрочмовухівна нідіхчункоми зжіи Обхвлюосамей Лоедюни Підшоурнаяюююмо 00092, КІ ТІ Ж 0. ще Й .
Зупчє. кутлкоз півнсхуюнносі хажозк ПТхосмеююмю мок: УНдголумсжаомю а хо Мо х й Й й Чом Серох суки. зай 3: ях зе ж Явореле оЗбнстоїз Пікуваннії зкаконх МВ о зідшну, Ж жо»
Й саскаї
ФіглА нЕРОЗ
КН р т р я нянні пишна сан ян : жк я с вини -а ха яке вок же зМенереою фчискать ійкувнаня вив якові бала и
Зюсосєосевноовсонівхки Зкостх ехо Муєосюмь Ткхссеюмкехурох. ОО ВЕ ВІ ЖІ а т
Добуюехіск заяв наюжнн сови Жоокуя киссокДнинвіс. Жнки ккине НН м Ж ЯКИХ
Норманкамткютнанолютниі ооо Укмееетоуа Нормою фісжет яю я ОТ А ІКТ Пл
Зесивкдеька пружина мон зання Зввннк хизникь ЗЖкнинй фоні ннк КОВО шини.
Дебрепбсня хуподеох вноючної хеєоом Мичох кино дмірнкек. Мінеує юне А ОВЕС тіл
Доброкньурьнухжжнаноьку Бан: Мерайя тн
Пеброжкінануиськісіемеи Бін, фбфренек нер: Ой Я БЖ ЕТ ПИ оуржкіоеююстесовюївхеюття: Ваодоєж форреюєкх дороовиунюєменке 0230 КТ
Доброжкйцекнуєюювоюсрою Зкще Дибровеіс: ЗЮюромдейрохе: АВ ОН 5 ВІ ЕЕ 1: й : Я
Змоокохеузхкохсюювєктрія Смломстрій Зощжем, Бидометрояи 22 СН «Енн сіли: - :
Добренязовк вухнаня внлеметрів Банюниєрій Коброекжіх Житія ВЕ
Вхрвсьо. казок еовся; Квзо Гном: зжсаву М Коровасне. Маха ОНКО онуки
Злоде. крпажна ов яжюке Тест. мяса Дині. Жіинс акнная вжи ОВС ВО ЖК пенні
Зиою.дкугокоодечникіх Шкчоме копка: Ясохеюховики Б І ТІНІ КТ ПНО пт
Зінрн тямкнтхюектме Митомє Убднюютюх ежнеютеми Я І ТК іядтк чектжкнннкію ее крок, Дкоскігююрю. ВІ ЗНО ВО ВОВК 00000000 пт
Дюровкісма нузнжнз вктавкйй Зеник ес н НВ НА ВНС, ІЛ В ОВ В В о о о оо о ооо вовна
Зослеісяаярттьни тю Яесе С Зюєнею. СЛемжжжеююк.: 00015: ВА,
Доброжкаюю юражювюки олмиїю Лесеві Дойрокеіх, ЛПесеті дйучххи. тоже вві о б:ІЄ
Зохмсрювкожюьюви Мечниня Урежний Зеник у інн я
Явожвікох оуххвне нетйююе Зичінижи Зложіх: ЛИЖ лю, ПТ, Об нн ння А
Пернетьниткваналенінюю Піозінює формою: Потому. 80007 БОКОВІ ши прі ну .
Зховх. «уххеює керсзмісуросої хкмоюк ПНереююїкогось доні. Укродеаййюзихо: яку ко к уже 7 З
Токіо свохенх Хербаносяротьсї заяв Тісроюгіє хаос ТОривяко, Терекмю ооне Еш ож 5 аа т що ши
ББирнальня зкаоюту оідовуунаниої УМО Поеук занюю УБоумекхув, ПІДУ Юта ек кру о Я Й
Зхкоорооюівнів пс юківізуроовх завозх Мареавсос уко уросюсаий Тереимях таза НН и НН - й п. любі, врутемих нкдвнувкювоїамум Зоючуьох Добрюзк 1хисув оазите: рев ТУ " 2 рШК ї ложе. двухавиа підвуумковюї захогі. Піююлумознног Жоюсакніс. ТЦЯхиалн мама: Зх т я її . ЧСаю хуєх Стуяви. 352 зм «56 іа
Зб інн зкекани ій вд Р й М сжнен їжож масою (ун УУМіСС
Фі.
КеРаЗ тах се пами ях два «мк з зфіжерста сіксто Я мн з в. шк
Шк є ко флкрнкні бкнекек свуизо Мбххох ех м
Зесоорюко хнхконокюкх нта киоко Куожсиня Укес «нюх яю СО СММО ЖІ КОХ ва вої ! Ії «Побуж оо птусовнх мимо кни Коня мінекн йони: Тома. кон кмнею.: ХТЗ: ТІМ. ЕІ ши ши й
Тюрматкйухкавниг мисі ооо Міксоюкою Мюрмннсо. Мюсозамюмкад ОІВ МЕ ОБ п 7
Дюброхкіснх пухчмазмомеоої хумем міохич че міромкіи. Меч. змаак міддю: ПУХ: УМО Ж: Її КД І
Зевмазхустанконикх УЮюХх Зоожкі. ЖуикйЮю 0000000 ТИМ ІІ І Й ЩІ си й Що
Жброввуть овезкни осемко бозіюкюх С Добреєсейх. Мучоювюжовею боже «3: хи т пн Й Й люзаказомганкемиром Мерхм оемемМ. Явукюе: зх. ж Ж, В МТ Фпйхос 35 ' й й дкйроннсвь ; їх Дваменс мерюедицяні: КН ЕК п а
Зкозихоз орні гною бозаюстрій СсЖххее Бкхенине.: ПОМЖХЕ С2У хі ух: ХІЙНШО їй
Кебрнксикчкмусмаатминяхух (манту: Дубрелюм. Бмдежнюхнис 000 НВ
Зерна. гиммЯсу ув адм Уьеху-когмва Ужамьм. ММА юки ВНЕСЕ, понині ин
Дулдопухютю мес соювк укесссоююи Зобохй. То хесеекогюхк ОС КІ БІК 00000000 М іііітінті нн "фб»х хустенхтсякиєію Пежюеи МоОлюх. Жетжке: жк: Ле жа тою: й; я Я, Й Й 2000. шк Й Й -свовюювиковиюь Жежиюе Мормеюее, Жржмеесммує. 0000 ХИТ ЛОВ, пи пий панно звзммознстеміє сові Мурахи. стей еерм. 8000... ОМ . піти
Днпродккс оуеремеллкєю Нусемю дини Фалес БМК К
Хохортоюкемегюю дю Яююьк. оймониюює СОМ лем о ся 15 й
Дсбусювинх щахихо лені релі Дюбрююєв. Лесею 0000 ВК и ну й
Зюгмчиюовхниг стій Цихімко Уумоонов Лезо: тк. пк АЖ: ЖІ ЗУ:
Зтимсьмамуснковуйии іюхісє: СЯхеемк. бевнаканухм 8001000 Мою « . . й. . . .
Цирегльяйзвамеєуюсяісми Зіечімєї Мфеазьн, ЗК: кори, Б НЕ З
Змокк о зпрклаха г рію чюгоге вд іх хжхлнх Зхкюмихс, Пкуормгеукчмнм. хм оз вок» сх
Пореногнячх галка мередех тю сом йікуекюют юю Корматев Передано: тк Ек Мо їх Ж ух
Уерхемнка сонхиєхсорхункової хом Зрлахунслахнхх Збгілемуьн.Оікеєсум жим ЖІ ско . НІ
Зкхкоруювомх лккхюісуролні хною Прроамім залоза Кроти Персден осо Би за
Дюбрежк. оузуюто міюоорнхювої хек Пужчхум хаиях йон. Маоеуоякою т» по : 1
Зохх мусом тімезуькмеої хумох Пкмемесаммю леми Проахух замсою похо тр том: и дере г: сосїме блю баня, ма 713 «а ях
У Джерклю Чом Зиусюм ссзкоко. мк зх КМ я 8 я. « фік с шко ще Гаежно Гая : ди В по ре нен : - і Ве ОННИ ї о ЗНАВ ї по Ко тв Н ї ПпОУНЕИ їж о ня я : п а ОН: я чи ВН С пре І АК І а ЩЕ
ХХ Й ПК ке а кан нан роди ною» у т і хх у ОО кючиннно і М ВИ п ек НН ОО ОН :
Ж КжоЄ і ВеРОЗ і НЯРОЯ
З І і ото. ! ЕЇ т З 4 : Пеня : : с щі . щ ши | І : ши нн є и Ей сова 0 одокенеюннннннн 0 ЦО нене Ото ВВ ння - шш шиє шк іс
Фіг. 2 180000 З то 160000 - ь р. ї ;
В 140000 - й є. Ж ї 120000 : ек --131К002 ке | І
Ге і і -а-А131КО03 б 0100000 . 2 й
Е | ВИ а Кпітини а 8000 - чи нн КЗАСМ о 0000 нн ДАНІ х І 5 -ннКі
Н
Ж 40000 я
Е ще 20000 е 0.0 01 1 І 100 мкг/мл
Фіг. З дк т ї (аю «а ІЗІКОЗ СКЗ варіант гі | ча МВ СТ варіант
Е че ще -й- 131ВО03 зм мово що шк ше і ев Кантрольне антитіло.
З | преакнвфннноносе чі їх " ча зх! ее МТЗ ї : о «а ВЕЯРОЗ 50 фа шк
Б ше Ве Ма З ЬКХВОХ
Е: | ін «й КИЇТИНИ ! я е У я ва Й 10 109 т Концентрація антитіла (мкг/мл)
Фіг. 4 ! СО У38 як 1800 г. - с
Ж 12005 й
Ж й ї
З ї я щи й осн дж о ЯН , в 10 0 30 4й
Доба після початку лікування «й Контрольне антитіло -е Антитіло до КОРОЇ1 «я антитіло до КЗРОЗ --- Таксол -к- Антитіло до КЕЗРОЇ яз антитіло до КОБРОЗ я таксол
Фіг. 5 пис хуЗ8
Ф Кан ї х Ха: х Не Й Й :
Ж зр Й й -а- Кочтральне антитіло х зв? ; Ки те Антитіло Де ЕВРО я антитігю до КБРОХ
Во ззом Ж тки Тексол зле й с «ве Антитіла до ВБРОЇ таксол що зннеї я з Я дниттійо до КОКО я такое. г ке ее Х я «же Антитіла до МЕРОЇ ж антйтіо до ВЕРОЗ я такови 9 з нн ен І и ДЕ М ДЕ ЕН
Доба після початку лікування І
Фіг. 6
ЕФ ; мих їм 1125 р:
Гаї це Б я з. ве ! ї 2 100 й
ЗНИЩ я й р шок ; я КЗ 5 і рент Ше В бо т Що се
Ше "ман ап» ва і: | и й й м Й
В зоужей Божий й 5 і8 15 му за 0 їх 16 1 и їх
Доба після початку лікування Доба після початку лікування ке Контрольне антитіла
Фіг. 7А «вн Антитіпо до НЯРОЗ (131002) Фіг. 78 5 ц 5. ЗОН ще
Ф : --е 1306 ї ! Ка -ж- 1307 5 зеООЬ ож дл для
Ге 150 і ша ЩІ Фе. зе 131КО05
З че же Ма - 1000005 бот -- МаізЗа З БЕ5РОЇ д ; -к о Клітини
Б во0бо в х що М з НИ 0100
Концентрація антитіта (мкг/мл)
Фіг. 8 на КеРОЇ КАРОЇ
Біотин Ж Ех
ЗОМ піз КОЄ НУ
Ж МЕ» 655 Щі МРіе435 000000 Ме. з пише ЩЕ ни ЩО ння т іш НУ Кі і й зе ;
І Ки КВ : ще ї З Ї
ДИ щи г во Жах? Фе в Ж Фе он 1оня ок
Фіг. 9
МОНО поч с, | «ее Контрольне антитіле
БУ й і ми за Антитіпо до КОРОЗ ЗАКО
Е вк ! м М «Вк Карбоплавтин і | "й ит «де Антитіло до ВЕРОЗ « карбоплатин ге Е ок А - ЗМ й ,
СДН со сни сон: нн на в 5 16 15 6 725 30 35 40
Доба після початку лікування
Фіг. 10 їчаз чин мне ї ее Контрольне антитіла тео ть «ве Антитіпо до КЕРОЗ (11800) г І я
Ж : «гу ї «Ве Антитіло до ВЯРОЗ к карбоплатин шо НМ і зе ; шк Ж ж
І МА на з Фк и
Ку З нт у ке ї ва Кай о «в д- 3 1 б 20 м м
Доба після початку лікування
Фіг. 11А
Антитіто до ЕЗРОЗ як окремий агент Антитіло до К5РОЗ ж карбоплатин
МР ОМА, нні ВВ нон 000 ВАТИЕНО РАОМЕЕНАТЮМ ХК
ММЕІМВЕВ Е5ї00000202022 35. 357А ОБО ПАМ ВМ різак 00000083 010,
ОМ МЕМ они 8-38. | МЕМ СЯ 0у0000000000003..83 9006, тн тин С ЕЗЕВ Ме сВооі НН 1.0 1С0ОвЕЮ. і
СОВАТЕО ЗТЕМСЕ 55-12, рЯвєю Ї она. ЕМВАХОМС ТЕМ СЕ ТОНЕ ..329 ср ВДВ,
МУКІМВЕНС РЕОНЕЕВАТЮМ 0000000000420000С0МЮБНОЮ
ПК кс ння сі. ВД0БНЮ т яка МУЕІНВЕНО ОСТЯА ТАЙОЕТЯ 00000300 2860 0О133603
Карбопплатинякокремийатнт 0 Милмо ов ААТМ 22232357. БОЕОХ
Предстивленістьтенів 880 | МОМІД Траначення | МЕНВЕКО ЕХ 000000 о нн БО соска ПИВ НЕ: ЛИ КТ МС ОА 0000 ВО,
Фіг. 118
РМ т ЗАМ ; - і жу яке Контрольне антитіло жом тя чар. Антитіло до ВЕРОЗ (1318002) ї і«в я «ве Гемцитабін » набепаклітаковл
З зво /й «вус Днтитіла до КЕРОЗ з гамцитабін г наб-паклітакрови
РЕ у й ; 9 янк 26 3040 5056
Доба після початку лікування
Фіг. 12А що су Е
З зойк є " «ре Гемцитабін я наб-чаклітаксви
Ж мон | -де Ануйтіпо до КУРОЗ 5 гемцитабін є наб-паклитахсви
З не де рон Со ннкдьни й в 100 б 02030 Я ЖК
Доба після початку лікування
Фіг. 128 х це
Фо ірон Ізнмно | «й "в яко ЗІЯОЮ?
Е | й ке ян Клітини
Е ТОН М т зір УУЩОК : Я -- ВЯРОЗ - Жов м ща щ ;
Е од ода 1 16100
Концентрація антитіла (мкг/мл)
Фіг. 13 16005
З жи яке Контрольна витатіло «і : й
Е о ; тк Антитіло до КВРОЗ 1318008
У | й | «ве Паклітаковт
З зас ній «ек Антитіпо до НЕРОЗ. є паклітакосел
Б чин НАЙ зе а їїо150000000005
Доба після початку лікування
Фіг. 14
UAA201500865A 2012-07-13 2013-12-07 Виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з людським r-спондином 3 (rspo3) UA117659C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261671421P 2012-07-13 2012-07-13
US201361753184P 2013-01-16 2013-01-16
US201361789156P 2013-03-15 2013-03-15
US201361826747P 2013-05-23 2013-05-23
PCT/US2013/050300 WO2014012007A2 (en) 2012-07-13 2013-07-12 Rspo3 binding agents and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA117659C2 true UA117659C2 (uk) 2018-09-10

Family

ID=49914164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201500865A UA117659C2 (uk) 2012-07-13 2013-12-07 Виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з людським r-спондином 3 (rspo3)

Country Status (24)

Country Link
US (3) US9181333B2 (uk)
EP (1) EP2872175A4 (uk)
JP (1) JP6335896B2 (uk)
KR (1) KR20150036603A (uk)
CN (1) CN104854132A (uk)
AU (1) AU2013289990B2 (uk)
BR (1) BR112015000776A2 (uk)
CA (1) CA2878868A1 (uk)
CL (1) CL2015000097A1 (uk)
EA (1) EA032038B1 (uk)
EC (1) ECSP15005280A (uk)
HK (1) HK1208687A1 (uk)
IL (1) IL236617A0 (uk)
IN (1) IN2015KN00350A (uk)
MX (1) MX2015000565A (uk)
NI (1) NI201500002A (uk)
NZ (1) NZ704269A (uk)
PE (1) PE20150360A1 (uk)
PH (1) PH12015500084A1 (uk)
SG (1) SG11201500233PA (uk)
TW (2) TWI636061B (uk)
UA (1) UA117659C2 (uk)
WO (1) WO2014012007A2 (uk)
ZA (1) ZA201500872B (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2562188A3 (en) 2006-09-29 2013-03-06 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
PL3009148T3 (pl) 2007-07-02 2019-03-29 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje oraz sposoby leczenia i diagnozowania nowotworu
US8551479B2 (en) 2010-09-10 2013-10-08 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating melanoma
EP3281640A1 (en) 2011-06-17 2018-02-14 President and Fellows of Harvard College Frizzled 2 as a target for therapeutic antibodies in the treatment of cancer
CN104023746B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 昂考梅德药品有限公司 Rspo结合剂和其应用
EA032038B1 (ru) 2012-07-13 2019-03-29 Онкомед Фармасьютикалс, Инк. Rspo3-связывающие агенты и их применение
KR20160070136A (ko) * 2013-10-18 2016-06-17 제넨테크, 인크. 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도
BR112017000130A2 (pt) 2014-07-11 2018-01-09 Genentech Inc método para atenuar a toxicidade associada à inibição da via de notch e método de tratamento do câncer
CN106687137A (zh) 2014-09-16 2017-05-17 昂考梅德药品有限公司 纤维化疾病的治疗
MA41123A (fr) * 2014-12-02 2017-10-10 Oncomed Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
WO2017040660A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
CN106913880B (zh) * 2015-12-24 2021-02-12 上海交通大学 一种含有rspo1的靶向给药系统及其制备与应用
CN105925576B (zh) * 2016-03-24 2018-04-20 嘉兴市第一医院 针对哺乳动物R‑Spondin3基因靶点的小干扰RNA、短发卡RNA及载体和应用
EP3865511A1 (en) 2016-04-14 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-rspo3 antibodies and methods of use
WO2018035210A1 (en) * 2016-08-17 2018-02-22 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods and monitoring of treatment with an rspo antagonist
TWI702050B (zh) * 2017-12-07 2020-08-21 財團法人國家衛生研究院 抗rspo3抗體
CN110339364B (zh) * 2018-04-02 2021-02-12 上海邦耀生物科技有限公司 Lgr4/rspo阻断剂与抗免疫检查点抑制剂联合用于肿瘤的免疫治疗
CN110467663B (zh) * 2019-06-18 2022-05-10 华南农业大学 Rspo3基因在母猪卵巢颗粒细胞中的应用
KR102554222B1 (ko) * 2023-03-21 2023-07-11 순천향대학교 산학협력단 신규한 항-인간 알스폰딘3 항체 및 이의 용도
CN116769030B (zh) * 2023-08-21 2023-10-20 成都大熊猫繁育研究基地 一种大熊猫松弛素3单克隆抗体及其杂交瘤细胞株和应用

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681718A (en) 1986-03-14 1997-10-28 Celltech Limited Methods for enhanced production of tissue plasminogen activator in cell culture using alkanoic acids or salts thereof
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US20070124581A1 (en) 1992-05-17 2007-05-31 Reena Khare Cell adhesion and extracellular matrix proteins
WO1998049302A1 (en) 1997-04-25 1998-11-05 Genetics Institute, Inc. Secreted proteins and polynucleotides encoding them
US6004528A (en) 1997-09-18 1999-12-21 Bergstein; Ivan Methods of cancer diagnosis and therapy targeted against the cancer stemline
CA2304828A1 (en) 1997-09-24 1999-04-01 Merck & Co., Inc. G-protein coupled glycoprotein hormone receptor hg38
US20020065394A1 (en) 1998-03-18 2002-05-30 Kenneth Jacobs Secreted proteins and polynucleotides encoding them
WO1999048921A1 (en) 1998-03-26 1999-09-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Novel mammalian g-protein coupled receptors having extracellular leucine rich repeat regions
US6485972B1 (en) 1998-10-15 2002-11-26 President And Fellows Of Harvard College WNT signalling in reproductive organs
US20030166047A1 (en) 1999-05-06 2003-09-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lgr6 nucleic acids and uses thereof
JP2003505082A (ja) 1999-07-26 2003-02-12 ジェネンテック・インコーポレーテッド 新規なポリヌクレオチドとその使用法
AU2001234944A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US6824973B2 (en) 2000-02-03 2004-11-30 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Method of promoting stem cell proliferation or survival by contacting a cell with a stem cell factor-like polypeptide
EP1267616B1 (en) 2000-03-31 2007-08-08 The General Hospital Corporation Methods of increasing hair growth by wnt polypeptide
JP2003530124A (ja) 2000-04-05 2003-10-14 麒麟麦酒株式会社 新規幹細胞成長因子様ポリペプチドおよびポリヌクレオチドに関する方法および物質
EP1156062A1 (en) 2000-05-12 2001-11-21 GPC Biotech AG Immunomodulatory human MHC class II antigen-binding peptides/proteins
AU2001263006A1 (en) 2000-05-18 2001-11-26 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US20030139341A1 (en) 2000-05-30 2003-07-24 Shyam Ramakrishnan Regulation of human lgr4-like g protein -coupled receptor
US6984522B2 (en) 2000-08-03 2006-01-10 Regents Of The University Of Michigan Isolation and use of solid tumor stem cells
US6768004B2 (en) 2001-01-11 2004-07-27 Mueller Sybille Nucleotide sequences encoding variable regions of heavy and light chains of monoclonal antibody 1F7, an anti-idiotypic antibody reactive with anti-HIV antibodies
US20040077048A1 (en) 2002-01-30 2004-04-22 Warren Bridget A. Protein modification and maintenance molecules
US20030032034A1 (en) 2001-03-05 2003-02-13 Tang Y. Tom Methods and materials relating to stem cell growth factor-like polypeptides and polynucleotides
US7411052B2 (en) 2001-03-05 2008-08-12 Nuvelo, Inc. Methods and materials relating to stem cell growth factor-like polypeptides and polynucleotides
US20100292155A1 (en) 2001-03-05 2010-11-18 Arca Biopharma, Inc. Methods and materials relating to stem cell growth factor-like polypeptides and polynucleotides
JP4251983B2 (ja) 2001-06-11 2009-04-08 協和発酵キリン株式会社 造血幹細胞または造血前駆細胞の増殖または生存を支持し得るポリペプチドおよびそれをコードするｄｎａ
AU2002329540A1 (en) 2001-06-20 2003-01-02 Morphosys Ag Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof
US20030022217A1 (en) 2001-07-02 2003-01-30 Pe Corporation (Ny) Isolated human secreted proteins, nucleic acid molecules encoding human secreted proteins, and uses thereof
EP2228443A1 (en) 2001-08-30 2010-09-15 ARCA biopharma, Inc. Methods and materials relating to stem cell growth factor-like polypeptides and polynucleotides
JP2005514917A (ja) 2001-10-03 2005-05-26 インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド 分泌タンパク質
US20040197778A1 (en) 2002-12-26 2004-10-07 Sagres Discovery, Inc. Novel compositions and methods in cancer
US20070237770A1 (en) * 2001-11-30 2007-10-11 Albert Lai Novel compositions and methods in cancer
AU2002364537A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 Regents Of The University Of Michigan Prospective identification and characterization of breast cancer stem cells
EP1504099A4 (en) 2001-12-10 2006-05-10 Nuvelo Inc NEW NUCLEIC ACIDS AND POLYPEPTIDES
US7193069B2 (en) 2002-03-22 2007-03-20 Research Association For Biotechnology Full-length cDNA
AU2003223124A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Polypeptide having an activity to support proliferation or survival of hematopoietic stem cell or hematopoietic progenitor cell, and dna coding for the same
EP1380644A1 (en) 2002-07-08 2004-01-14 Kylix B.V. The use of specified TCF target genes to identify drugs for the treatment of cancer, in particular colorectal cancer, in which TCF/beta-catenin/WNT signalling plays a central role
GB0216648D0 (en) 2002-07-18 2002-08-28 Lonza Biologics Plc Method of expressing recombinant protein in CHO cells
WO2004074436A2 (en) 2003-02-19 2004-09-02 Incyte Corporation Methods of use of a gpcr in the diagnosis and treatment of colon and lung cancer
US20050003405A1 (en) 2003-04-30 2005-01-06 Hua-Chien Chen Treatment and diagnostics of cancer
WO2005005601A2 (en) 2003-06-09 2005-01-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
US20050054829A1 (en) 2003-07-22 2005-03-10 Wiley Steven R. Compositions and methods relating to TSP-30a, b, c and d
DE10339820A1 (de) 2003-08-22 2005-03-17 Hinzmann, Bernd, Dr. Verwendung von an GPR49 bindenden Substanzen zur Diagnose und Behandlung von Krebs
US9046537B2 (en) 2003-09-22 2015-06-02 Enzo Biochem, Inc. Method for treating inflammation by administering a compound which binds LDL-receptor-related protein (LRP) ligand binding domain
ES2345256T3 (es) 2003-10-10 2010-09-20 Deutsches Krebsforschungszentrum Composiciones para diagnosis y terapia de enfermedades asociadas con la expresion aberrante de futrinas (r-espondinas) y/o wnt.
WO2005040828A2 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g protein-coupled receptor 49 (gpr49)
JP2007526248A (ja) 2004-01-27 2007-09-13 ヌベロ インコーポレーティッド 胃腸増殖因子およびその使用方法
EP1718767B1 (en) 2004-02-03 2012-04-11 The Regents Of The University Of Michigan Compositions for treating breast and pancreatic cancer
WO2005075514A2 (en) 2004-03-10 2005-08-18 Lonza Ltd. Method for producing antibodies
US7572456B2 (en) 2004-09-13 2009-08-11 Macrogenics, Inc. Humanized antibodies against West Nile Virus and therapeutic and prophylactic uses thereof
AU2005318171B2 (en) 2004-12-20 2011-09-29 Crucell Holland B.V. Binding molecules capable of neutralizing West Nile virus and uses thereof
US7439327B2 (en) 2005-01-18 2008-10-21 Nuvelo, Inc. Stem cell factor-like proteins and uses thereof
EP1910557A2 (en) 2005-04-07 2008-04-16 Chiron Corporation Cancer-related genes
EP1917022A2 (en) 2005-07-26 2008-05-07 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Anti-tumor agents comprising r-spondins
US7541431B2 (en) 2005-09-07 2009-06-02 Maine Medical Center Cristin/R-spondin ligands active in the Wnt signaling pathway and methods, compositions and kits relating thereto
CA2623413A1 (en) 2005-10-07 2007-09-07 Nuvelo, Inc. Stem cell factor-like protein scfa1 and uses thereof
US7723477B2 (en) 2005-10-31 2010-05-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth
EP1945754B1 (en) 2005-10-31 2014-07-23 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
GB0603683D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
MX2008015138A (es) 2006-06-02 2009-01-28 Aveo Pharmaceuticals Inc Proteinas de union al factor de crecimiento de hepatocitos (fch).
DE602007011923D1 (de) 2006-06-02 2011-02-24 Aveo Pharmaceuticals Inc Hepatocytenwachstumsfaktor-(hgf-)bindungsproteine
CA2655362A1 (en) 2006-06-13 2007-12-21 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
ME00581B (me) * 2006-07-18 2011-12-20 Sanofi Aventis Antagonisticna antitijela za tretman kancera polje pronalaska
JP2008044926A (ja) 2006-08-14 2008-02-28 Trustees Of Columbia Univ In The City Of New York Ｗｎｔ信号伝達に関係した分泌タンパク質
EP2562188A3 (en) 2006-09-29 2013-03-06 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
US8088374B2 (en) * 2006-10-20 2012-01-03 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offenlichen Rechts Methods for inhibition of angiogenesis and vasculogenesis via rspondin antagonists
WO2008075796A1 (ja) 2006-12-21 2008-06-26 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 血球回復促進剤
WO2008088524A2 (en) 2006-12-28 2008-07-24 Nuvelo, Inc. Thrombospondin-domain-deficient r-spondin 1 protein as gastrointestinal tract epithelial proliferation factor
RU2010100638A (ru) 2007-06-12 2011-07-20 УАЙТ ЭлЭлСи (US) Композиции и способы лечения, направленные против cd20
PL3009148T3 (pl) 2007-07-02 2019-03-29 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje oraz sposoby leczenia i diagnozowania nowotworu
US20120082659A1 (en) 2007-10-02 2012-04-05 Hartmut Land Methods And Compositions Related To Synergistic Responses To Oncogenic Mutations
WO2009045443A2 (en) 2007-10-02 2009-04-09 The University Of Rochester Methods and compositions related to synergistic responses to oncogenic mutations
CN102112492B (zh) 2007-11-14 2015-02-25 中外制药株式会社 使用抗gpr49抗体的癌症的诊断和治疗
WO2010002862A2 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) binding proteins
WO2010016766A2 (en) 2008-08-08 2010-02-11 Koninklijke Nederlandse Akademie Van Wetenschappen Antibodies recognizing endogenous human lgr5 and/or lgr6
CN102245767B (zh) * 2008-10-31 2013-09-18 东丽株式会社 人cxcl1蛋白质的免疫学测定方法
WO2010121923A1 (en) 2009-04-15 2010-10-28 Deutsches Krebsforschungszentrum Rspondin-3 inhibition in bone disorders
US9067986B2 (en) * 2009-04-27 2015-06-30 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
WO2010129284A1 (en) 2009-04-27 2010-11-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of hair follicle growth by the wnt inhibitor dkk1
AU2010263058A1 (en) 2009-06-18 2012-01-12 Wyeth Llc Lyophilized formulations for small modular immunopharmaceuticals
WO2011009090A1 (en) * 2009-07-16 2011-01-20 Xoma Technology Ltd. Antibodies to high molecular weight melanoma associated antigen
CN103951753B (zh) 2009-09-03 2018-01-12 默沙东公司 抗‑gitr抗体
WO2011076932A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Deutsches Krebsforschungszentrum Receptors of rspo2 and rspo3
US8663950B2 (en) 2010-01-11 2014-03-04 Arizona Board Of Regents Production of a monoclonal antibody therapeutic against west nile virus in plants
KR20120117931A (ko) 2010-02-12 2012-10-24 온코메드 파마슈티칼스, 인크. 폴리펩타이드를 발현하는 세포를 확인 및 분리하는 방법
WO2012092336A2 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling for cancer
GB201106395D0 (en) 2011-04-14 2011-06-01 Hubrecht Inst Compounds
BR112013027631A2 (pt) * 2011-04-28 2022-01-04 Sbi Biotech Co Ltd Método para a produção de anticorpo monoclonal ou fragmento que inclui uma região de ligação ao antígeno do mesmo, anticorpo monoclonal ou um fragmento que inclui uma região de 5 ligação ao antígeno do mesmo, hibridoma, método para a detecção de uma célula dendrítica plasmocitóide, uso de um anticorpo monoclonal ou um fragmento que inclui uma região de ligação ao antígeno do mesmo, e método ex vivo para suprimir a atividade de uma célula dendrítica plasmocitóide
CN104023746B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 昂考梅德药品有限公司 Rspo结合剂和其应用
CN104080471B (zh) 2011-10-14 2018-08-10 诺华股份有限公司 用于Wnt途径相关疾病的抗体和方法
WO2013067057A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Bionomics, Inc. Anti-gpr49 antibodies
EP2773373B1 (en) 2011-11-01 2018-08-22 Bionomics, Inc. Methods of blocking cancer stem cell growth
AU2013216753B2 (en) 2012-02-11 2017-09-21 Genentech, Inc. R-spondin translocations and methods using the same
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
EA032038B1 (ru) 2012-07-13 2019-03-29 Онкомед Фармасьютикалс, Инк. Rspo3-связывающие агенты и их применение
JP2016518328A (ja) 2013-03-12 2016-06-23 キュアジェニックス インコーポレイテッド 癌治療のための化合物
CA2913924A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Order-Made Medical Research Inc. Reagent including anti-lgr6 antibodies for detection and diagnosis of cancer
KR20160070136A (ko) 2013-10-18 2016-06-17 제넨테크, 인크. 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도
MA41123A (fr) 2014-12-02 2017-10-10 Oncomed Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
US9777052B2 (en) 2014-12-02 2017-10-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma R-spondin variants, compositions, and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
TW201416378A (zh) 2014-05-01
WO2014012007A2 (en) 2014-01-16
US20160108130A1 (en) 2016-04-21
CL2015000097A1 (es) 2015-07-10
US20170267776A1 (en) 2017-09-21
NI201500002A (es) 2015-07-16
WO2014012007A4 (en) 2014-05-30
NZ704269A (en) 2016-05-27
IN2015KN00350A (uk) 2015-07-10
PH12015500084A1 (en) 2015-03-02
JP6335896B2 (ja) 2018-05-30
SG11201500233PA (en) 2015-04-29
IL236617A0 (en) 2015-02-26
US20140017253A1 (en) 2014-01-16
EP2872175A4 (en) 2016-04-20
TWI636061B (zh) 2018-09-21
US9598497B2 (en) 2017-03-21
CA2878868A1 (en) 2014-01-16
PE20150360A1 (es) 2015-03-20
TW201906861A (zh) 2019-02-16
WO2014012007A3 (en) 2014-04-03
EP2872175A2 (en) 2015-05-20
JP2015529641A (ja) 2015-10-08
EA201590144A1 (ru) 2015-08-31
AU2013289990B2 (en) 2018-06-14
MX2015000565A (es) 2015-04-10
BR112015000776A2 (pt) 2017-08-15
HK1208687A1 (en) 2016-03-11
KR20150036603A (ko) 2015-04-07
ZA201500872B (en) 2016-06-29
ECSP15005280A (es) 2016-01-29
AU2013289990A1 (en) 2015-02-19
EA032038B1 (ru) 2019-03-29
US9181333B2 (en) 2015-11-10
CN104854132A (zh) 2015-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA117659C2 (uk) Виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з людським r-спондином 3 (rspo3)
US11512128B2 (en) VEGF/DLL4 binding agents and uses thereof
EP3212233B1 (en) Combination therapy for treatment of disease
JP2021120382A (ja) 部位特異的抗体コンジュゲーション方法および組成物
EP3202419A1 (en) Pvrig binding agents that modulate the hippo pathway and uses thereof
JP2020503273A (ja) Ｔｉｇｉｔ結合物質を含む、がんの処置のための方法
JP5816188B2 (ja) 抗クラステリン抗体及び抗原結合フラグメント並びに腫瘍容積を低減するためのそれらの使用
MX2011000236A (es) Agentes de union a notch y antagonistas y metodos de uso de los mismos.
US20150132301A1 (en) Combination Therapy for Treatment of Cancer
US20130089560A1 (en) Bone morphogenetic protein receptor binding agents and methods of their use
US20170023576A1 (en) Notch3 antibodies and uses thereof
US20170022289A1 (en) Methods for treating cancer with notch1 antiboides
AU2017210673B2 (en) VEGF/DLL4 binding agents and uses thereof
JP2017526356A (ja) Ｒｓｐｏ１結合剤およびその使用