TWI815907B - 麥角硫因、抗壞血酸2-葡萄糖苷、抗壞血酸、及該等的組合的肌肉分化促進作用 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種肌肉分化促進用培養基和培養基添加劑、套組、以及肌肉分化促進用醫藥組成物和飲食物，該等包含麥角硫因、抗壞血酸2-葡萄糖苷、抗壞血酸、及這些成分的組合。
Description
本發明有關促進細胞分化。詳細而言，本發明有關一種肌肉分化促進用培養基和培養基添加劑、以及肌肉分化促進用醫藥組成物和飲食物等，該等包含麥角硫因(ergothioneine)。
近年來，在高齡化社會進展過程中，運動功能下降、跌倒/骨折的風險上升、運動障礙症候群(locomotive syndrome)等的伴隨肌肉量下降或肌力下降的各種障礙成為問題。為了治療、改善這些障礙，肌肉再生很重要，而肌肉再生需要肌肉分化。已對於肌肉分化進行各種研究(例如參照非專利文獻1)。
非專利文獻1：Onitsuka Y. Investigation of an efficient culture condition for the differentiation of murine skeletal myoblasts. Jpn. J. Vet. Res . 2013. 61(1&2)： 39.
[發明所欲解決的問題]
為了治療、改善運動障礙症候群等的需要肌肉再生的症狀或狀態，需要找到一種能夠促進肌肉分化的有效且安全的藥劑或方法。
[解決問題的技術手段]
本發明人為了解決上述問題而反覆專心研究，首次發現：麥角硫因能夠促進肌肉分化；藉由併用麥角硫因與抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸，能夠大幅促進肌肉分化；單獨的抗壞血酸2-葡萄糖苷就能夠促進肌肉分化；以及，單獨的抗壞血酸就能夠促進肌肉分化；從而完成本發明。
因此，本發明提供下述技術。
(1)一種用以促進肌肉分化的培養基，其包含麥角硫因。
(2)如(1)所述之培養基，其中，進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸。
(3)一種用以促進肌肉分化的培養基添加劑，其包含麥角硫因。
(4)如(3)所述之培養基添加劑，其中，進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸。
(5)一種用以促進肌肉分化的套組，其包含麥角硫因。
(6)如(5)所述之套組，其中，進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸。
(7)一種促進細胞進行肌肉分化的方法，其包含以包含麥角硫因之培養基來培養細胞。
(8)如(7)所述之方法，其中，培養基進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸。
(9)一種用以促進肌肉分化的醫藥組成物，其包含麥角硫因。
(10)如(9)所述之醫藥組成物，其中，進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸。
(11)如(9)或(10)所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物用以促進肌肉再生。
(12)一種用以促進肌肉分化的飲食物，其包含麥角硫因。
(13)如(12)所述之飲食物，其中，進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸。
(14)如(12)或(13)所述之飲食物，其中，該飲食物用以促進肌肉再生。
[發明的功效]
根據本發明，能夠提供一種肌肉分化促進用培養基和培養基添加劑、以及肌肉分化促進用醫藥組成物和飲食物等，該等包含麥角硫因。本發明的培養基、培養基添加劑、醫藥組成物及飲食物，具有優異的促進肌肉分化的能力。本發明的醫藥組成物和飲食物，尤其有益於高齡者或受到外傷的人、病中/病後的人等。藉由併用麥角硫因與抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸，能夠大幅增強這些效果。又，在單獨使用抗壞血酸2-葡萄糖苷、單獨使用抗壞血酸或併用該等的情況下亦能夠獲得上述效果。麥角硫因是一種在活體內發現的物質，抗壞血酸2-葡萄糖苷是一種被承認為食品添加物和準醫藥品(quasi-drug)的物質，抗壞血酸是一種廣泛存在於果實、蔬菜等自然界中的物質，因此本發明的培養基、培養基添加劑、醫藥組成物及飲食物的安全性高。
在第1態樣中，本發明提供一種用以促進肌肉分化的培養基，其包含麥角硫因。
本發明人首次發現麥角硫因能夠促進肌肉分化。
麥角硫因(在下文中稱為EGT)，含硫胺基酸的一種，已知具有以抗氧化能力為首的多種生理活性。又，已教示其抗氧化能力高於維生素C、維生素E、半胱胺酸、麩胱甘肽(glutathione)。亦顯示EGT具有：吸收紫外線的效果；抑制產生黑色素的作用；消除活性氧種的能力；抑制彈性蛋白酶活性的作用，其能夠抑制皺紋或鬆弛形成；抑制酪胺酸酶活性的作用，其能夠抑制黑斑形成。因此，EGT是特別在美容/食品業界受到矚目的化合物之一。然而，EGT能夠促進肌肉分化，是由本發明人首次發現的。
在本說明書中，肌肉分化，是指由具有分化成骨骼肌的能力之幹細胞或肌肉前驅細胞，分化成肌管細胞。本發明的培養基，能夠用來促進這些細胞的分化。幹細胞是中胚層系幹細胞。中胚層系幹細胞，可以是存在於活體內的幹細胞，亦可以是源自誘導性多潛能幹細胞(iPS細胞)或胚胎幹細胞(ES細胞)的幹細胞。骨骼肌的肌肉前驅細胞為公知，可例示衛星細胞(satellite cell)和肌母細胞(myoblast)。在特別的態樣中，肌肉分化，是指由衛星細胞或肌母細胞分化成肌管細胞。衛星細胞，具有類成體幹細胞的性質，是肌細胞的前驅細胞。衛星細胞被活化，並分化成肌母細胞。肌母細胞藉由細胞分裂來進行增殖後，分化成肌細胞。肌細胞相互融合而形成多核的肌管細胞。然後，肌管細胞成熟為肌纖維，並形成肌肉組織。衛星細胞、肌母細胞、肌細胞、肌管細胞等，為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所公知。
本發明中所用的EGT，可以是游離的形態，亦可以是鹽的形態。EGT的鹽，可在EGT的羧基的帶負電的氧與例如氫離子或鹼金屬離子之間形成，亦可在三甲胺基的帶正電的氮與例如鹵化物離子之間形成。又，本發明中所用的EGT亦可以是水合物。
能夠根據表現何種程度的肌肉專一性蛋白也就是肌凝蛋白(myosin)，來確認是否已分化成肌肉。在本說明書中，促進肌肉分化，是指幹細胞或肌肉前驅細胞中的肌凝蛋白基因表現水準增大。在特別的態樣中，是指衛星細胞或肌母細胞變化成高度表現肌凝蛋白mRNA的細胞。例如，所謂促進肌肉分化，可定義為源自衛星細胞或肌母細胞的肌細胞增加肌凝蛋白mRNA的基因表現水準至1.5倍以上、較佳是2倍以上、更佳是3倍以上。又，例如，促進肌肉分化，是指與不存在EGT的情形下相比，使衛星細胞或肌母細胞中的MyoD mRNA的表現增加至1.5倍以上、較佳是2倍以上。
本發明的培養基，可以是在公知的培養基中添加EGT而得。較佳是：本發明的培養基是在用於肌肉分化的培養基中添加EGT而得。本發明所屬技術領域中具有通常知識者能夠根據幹細胞或肌肉前驅細胞(例如衛星細胞或肌母細胞)的種類、培養溫度、培養時間等的培養條件、培養基組成等，來適當決定添加於培養基中的EGT的量。例如，可在肌肉分化用的公知的低血清培養基中添加約0.001mM～約1.0mM、較佳是約0.1mM～約0.5mM的EGT，但是不限定於這些量。
本發明的培養基，可以是液體、半固體、固體等任一形態，並無特別限定。通常，本發明的培養基是液體培養基。或者，本發明的培養基可以是組成物的形態。例如可以是能夠直接使用的液體培養基組成物的形態，亦可以是能夠藉由以水等的介質加以稀釋來成為希望的成分濃度之下述組成物的形態：濃縮液、糊料、粉末、丸粒等。
在第2態樣中，本發明提供一種用以促進肌肉分化的培養基添加劑，其包含EGT。
本發明的添加劑，能夠在製備培養基時添加，或添加於已製備的培養基中。或者，本發明的添加劑，亦可添加於培養過程中的培養基。
本發明的添加劑的EGT量，是當添加於培養基時，能夠達到希望的EGT濃度的量。關於培養基中的EGT濃度，如上文所說明。本發明的添加劑，除了EGT以外，還可包含1種或1種以上的成分，例如可包含：細胞增殖所需的營養成分；或是纖維母細胞生長因子(FGF)、或肝細胞生長因子(hepatic growth factor，HGF)、胰島素、類胰島素生長因子(insulin growth factor，IGF)等的能夠促進肌肉分化的成分等。
本發明的添加劑的形態，可以是任意形態，亦可以是：粉末、顆粒、錠劑等的固體；糊料等的半固體；或，濃縮液等的液體。
在第3態樣中，本發明提供一種用以促進肌肉分化的套組，其包含EGT。
通常，本發明的套組中包含的EGT是裝入容器中。關於容器的形狀、材質，並無特別限定。該容器中可包含EGT以外的成分。本發明的套組，除了包含EGT之容器以外，還可包含例如包含細胞增殖所需的營養成分、或能夠促進肌肉分化的成分等之1個或1個以上的容器。本發明的套組，可包含上述培養基或上述培養基添加物。通常，本發明的套組中附有操作說明書。
在第4態樣中，本發明提供一種促進細胞進行肌肉分化的方法，其包含以包含EGT之培養基來培養細胞。在本發明的方法中，是培養衛星細胞或肌母細胞。培養基組成、培養溫度、培養時間等的培養條件，為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所公知。
在第5態樣中，本發明提供一種用以促進肌肉分化的醫藥組成物，其包含EGT。本發明的醫藥組成物的投予對象，只要是藉由使肌肉再生而受益的動物，動物種類並無特別限制。能夠投予本發明的醫藥組成物的動物，較佳是人類，亦可以是犬、貓、馬、牛等的人類以外的動物。
能夠藉由促進肌肉分化來促進肌肉再生。在本說明書中，肌肉再生，是指使因某種要因而減少的肌肉量回復至原有的水準，或使因某種要因而減少的肌力回復至原有的水準。作為本發明的醫藥組成物的具體用途，可例示抑制肌少症(Sarcopenia)、損傷時促進肌肉再生等，但是不限定於這些用途。衛星細胞，存在於肌纖維的細胞膜與基底膜之間。如果肌肉受到傷害等的刺激，則衛星細胞會被活化，並分化成肌母細胞。肌母細胞分化成肌細胞，並形成肌管。肌管形成肌纖維或與肌纖維融合，從而使骨骼肌再生。EGT能夠促進衛星細胞或肌母細胞進行肌肉分化成肌細胞，因此可將本發明的醫藥組成物用於促進肌肉再生、特別是骨骼肌再生。所再生的肌肉，可位於任意部位。
作為肌肉量的測定方法、特別是骨骼肌量的測定方法，可列舉：生物電阻分析(BIA)法、使用電腦斷層掃描(CT)或磁振造影(MRI)的方法、雙能量X光吸收測定(DXA)法、超音波回波法、以肉眼進行觀察的方法等；但是不限定於這些測定方法。作為肌力的測定方法、特別是骨骼肌力的測定方法，可列舉：測定握力、背肌力、腿部伸展力、步行速度的方法；仰臥起坐、立定跳遠、投球等；但是不限定於這些測定方法。
能夠使用例如下述公知的手段和方法來製造本發明的醫藥組成物：混合、揉合、攪拌、乾燥、粉碎、打錠、增溶等。本發明的醫藥組成物，通常包含載體或賦形劑。載體或賦形劑，為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所公知，能夠根據投予部位、投予途徑、所包含的EGT的量等來適當選擇。
本發明的醫藥組成物的劑型，可以是任意劑型，並無特別限定。作為劑型，例如可以是注射劑、輸液劑、口服液劑、洗劑(lotion)等的液體，亦可以是乳霜、糊劑、軟膏等的半固體，亦可以是錠劑、粉末、顆粒、口含錠(troche)、栓劑等的固體，亦可以是能夠在使用時製備的冷凍乾燥粉末。
本發明的醫藥組成物的投予途徑，可以是任意途徑，可列舉例如：肌肉注射、皮下注射、皮內注射、靜脈注射、輸液、經皮投予、從頰黏膜投予、經肛門投予、經口投予等；但是並無特別限定。當骨骼肌再生時，較佳是將本發明的醫藥組成物進行肌肉注射。
藉由本發明的醫藥組成物來進行的EGT的投予量，是能夠在活體內促進肌肉分化的量、或能夠使肌肉再生的量。藉由本發明的醫藥組成物來進行的EGT的投予量，隨著所期望的肌肉再生的程度、投予部位和投予途徑等而不同，例如當對成人進行經口投予時，每日通常可以是1mg～5000mg，較佳是10mg～1000mg，但是不限定於這些量。醫師能夠一邊觀察例如肌肉的尺寸或量一邊適當決定EGT的投予量。
可1天投予1次～數次本發明的醫藥組成物。亦可每天或每1天～數天投予本發明的醫藥組成物。可持續投予本發明的醫藥組成物直到希望的肌肉再生效果顯現為止。
在第6態樣中，本發明提供一種用以促進肌肉分化的飲食物。能夠對藉由使肌肉再生而受益的動物提供本發明的飲食物。動物種類，並無特別限定，較佳是人類。動物種類，亦可以是犬、貓、馬等的人類以外的動物。
本發明的飲食物，除了一般食品以外，還包括健康食品、特定保健食品、營養機能食品(food with nutrient function claims)、機能性宣稱食品(foods with function claims)等。
可將本發明的飲食物提供作為補充劑(supplement)。補充劑的形態，可以是任意形態，並無特別限定。
本發明的飲食物的形態，可以是任意形態，並無特別限定。例如，本發明的飲食物可以是例如在既有的飲食物中添加EGT而得。又，例如可以是錠劑、粉末、顆粒、口含錠、糖果、果汁、果漿飲料(nectar)、飲料、調味料等的形態。能夠根據下述方法來製造補充劑：依據公知的醫藥組成物的製造方法來進行的方法、或依據公知的飲食物的製造方法來進行的方法。
如上文所說明，EGT能夠促進衛星細胞或肌母細胞進行肌肉分化成肌細胞，因此可將本發明的飲食物用於促進肌肉再生、特別是骨骼肌再生。作為本發明的飲食物的具體用途，可例示抑制肌少症、損傷時促進肌肉再生等，但是不限定於這些用途。所再生的肌肉，可位於任意部位。
藉由本發明的飲食物來進行的EGT的攝取量，是能夠在活體內促進肌肉分化的量、或能夠使肌肉再生的量。藉由本發明的飲食物來進行的EGT的攝取量，隨著所期望的肌肉再生的程度、肌肉再生部位等而不同，例如當對成人進行經口投予時，每日通常可以是1mg～5000mg，較佳是10mg～1000mg，但是不限定於這些量。
可1天攝取1次～數次本發明的飲食物。亦可每天或每1天～數天攝取本發明的飲食物。可持續攝取本發明的飲食物直到希望的肌肉再生效果顯現為止。
如上文所述，本發明人首次發現藉由併用EGT與抗壞血酸2-葡萄糖苷(在下文中稱為AG)及/或抗壞血酸(在下文中稱為VC)能夠大幅促進肌肉分化。因此，上文所說明的本發明的培養基、培養基添加物、套組、醫藥組成物及飲食物，除了EGT以外，還可包含AG及/或VC。又，上文所說明的促進細胞進行肌肉分化的方法中，可併用EGT與AG及/或VC。藉由併用EGT與AG及/或VC，能夠進一步促進肌肉分化及肌肉再生。
AG是一種維生素C衍生物，且是葡萄糖以α-配位與抗壞血酸的2位的羥基鍵結而成的物質。AG是一種穩定性高，而且對於活體的安全性高的物質。AG被承認為食品添加物或準醫藥的有效成分，例如被使用作為美白用化妝品的主劑或被使用作為食品的營養強化劑。VC，作為維生素C而為人知曉，是一種具有抗氧化作用的物質，其被廣泛發現於自然界中。VC，作為抗氧化劑和營養強化劑等而被使用於食品、醫藥品、準醫藥品、化妝品等。因此，包含AG及/或VC之本發明的培養基、培養基添加物、套組、醫藥組成物及飲食物、以及使用了AG及/或VC之本發明的促進細胞進行肌肉分化的方法，對於細胞或活體的安全性高。再者，本發明中所用的VC，可以是游離形態，亦可以是鹽的形態。作為VC的鹽，可列舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等；但是不限定於這些鹽。
進一步，如上文所述，本發明人首次發現單獨的AG亦能夠促進肌肉分化、單獨的VC亦能夠單獨地促進肌肉分化、以及併用AG與VC亦能夠促進肌肉分化。因此，本發明提供以下技術。
(a)一種用以促進肌肉分化的培養基，其包含AG及/或VC。
(b)一種用以促進肌肉分化的培養基添加劑，其包含AG及/或VC。
(c)一種用以促進肌肉分化的套組，其包含AG及/或VC。
(d)一種促進細胞進行肌肉分化的方法，其包含以包含AG及/或VC之培養基來培養細胞。
(e)一種用以促進肌肉分化的醫藥組成物，其包含AG及/或VC。
(f)如(e)所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物用以促進肌肉再生。
(g)一種用以促進肌肉分化的飲食物，其包含AG及/或VC。
(h)如(g)所述之飲食物，其中，該飲食物用以促進肌肉再生。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者能夠根據所培養的幹細胞或肌前驅細胞(例如衛星細胞或肌母細胞)的種類、培養溫度、培養時間等的培養條件、培養基組成等來適當決定添加於本發明的培養基中的AG的添加量。例如，可在肌肉分化用的公知的低血清培養基中添加約0.05mM～約5mM、較佳是約0.2mM～約2mM的AG。添加於本發明的培養基中的VC的添加量，與AG的添加量相同。
藉由本發明的醫藥組成物來進行的AG的投予量，隨著所期望的肌肉再生的程度、投予部位和投予途徑等而不同，例如當對成人進行經口投予時，每日通常可以是約10mg～約10000mg，較佳是約100mg～約1000mg。醫師能夠一邊觀察例如肌肉的尺寸或量一邊適當決定AG的投予量。藉由本發明的醫藥組成物來進行的VC的投予量，與AG的投予量相同。
藉由本發明的飲食物來進行的AG的攝取量，隨著所期望的肌肉再生的程度、肌肉再生部位等而不同，例如當成人進行攝取時，每日通常可以是約1mg～約10000mg，較佳是約10mg～約1000mg。藉由本發明的飲食物來進行的VC的攝取量，與AG的攝取量相同。
進一步，本發明提供下述技術。
(i)一種用以促進肌肉分化的培養基的製造方法，其包含添加EGT。
(j)一種用以促進肌肉分化的培養基添加劑的製造方法，其包含添加EGT。
(k)一種用以促進肌肉分化的套組的製造方法，其包含添加EGT。
(l)一種用以促進細胞進行肌肉分化的方法，其包含以包含EGT之培養基來培養細胞。
(m)一種用以在需要促進肌肉分化的對象中促進肌肉分化的方法，其包含對該對象投予包含EGT之醫藥組成物。
(n)如(m)所述之方法，其中，該方法用以使肌肉再生。
(o)一種用以促進肌肉分化的方法，其包含攝取包含EGT之飲食物。
(p)如(o)所述之方法，其中，該方法用以使肌肉再生。
在上述各方法中，可併用EGT與AG及/或VC。
進一步，本發明提供下述技術。
(q)一種EGT用以製造培養基的用途，該培養基用以促進肌肉分化。
(r)一種EGT用以製造培養基添加劑的用途，該培養基添加劑用以促進肌肉分化。
(s)一種EGT用以製造套組的用途，該套組用以促進肌肉分化。
(t)一種EGT用以在培養基中促進細胞進行肌肉分化的用途。
(u)一種EGT用以製造醫藥的用途，該醫藥用以在對象中促進肌肉分化。
(v)如上所述之用途，其中，該醫藥用以在對象中使肌肉再生。
(w)一種麥角硫因用以製造飲食物的用途，該飲食物用以在對象中促進肌肉分化。
(x)如(w)所述之用途，其中，該飲食物用以在對象中使肌肉再生。
(y)一種EGT用以在對象中促進肌肉分化的用途。
(z)如(y)所述之用途，其用以在對象中使肌肉再生。
在上述各用途中，可併用EGT與AG及/或VC。
進一步，本發明提供下述技術。
(aa)一種用以促進肌肉分化的培養基的製造方法，其包含添加AG及/或VC。
(bb)一種用以促進肌肉分化的培養基添加劑的製造方法，其包含添加AG及/或VC。
(cc)一種用以促進肌肉分化的套組的製造方法，其包含添加AG及/或VC。
(dd)一種用以促進細胞進行肌肉分化的方法，其包含以包含AG及/或VC之培養基來培養細胞。
(ee)一種用以在需要促進肌肉分化的對象中促進肌肉分化的方法，其包含對該對象投予包含AG及/或VC之醫藥組成物。
(ff)如(ee)所述之方法，其中，該方法用以使肌肉再生。
(gg)一種用以促進肌肉分化的方法，其包含攝取包含AG及/或VC之飲食物。
(hh)如(gg)所述之方法，其中，該方法用以使肌肉再生。
進一步，本發明提供下述技術。
(ii)一種AG及/或VC用以製造培養基的用途，該培養基用以促進肌肉分化。
(jj)一種AG及/或VC用以製造培養基添加劑的用途，該培養基添加劑用以促進肌肉分化。
(kk)一種AG及/或VC用以製造套組的用途，該套組用以促進肌肉分化。
(ll)一種AG及/或VC用以在培養基中促進細胞進行肌肉分化的用途。
(mm)一種AG及/或VC用以製造醫藥的用途，該醫藥用以在對象中促進肌肉分化。
(nn)如上所述之用途，其中，該醫藥用以在對象中使肌肉再生。
(oo)一種AG及/或VC用以製造飲食物的用途，該飲食物用以在對象中促進肌肉分化。
(pp)如(oo)所述之用途，其中，該飲食物用以在對象中使肌肉再生。
(qq)一種AG及/或VC用以在對象中促進肌肉分化的用途。
(rr)如(qq)所述之用途，其用以在對象中使肌肉再生。
以下示出實施例來進一步詳細且具體地說明本發明。實施例是用來進行說明，並非限定本發明的範圍。
[實施例1]
使C2C12細胞懸浮於含10%的胎牛血清之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(以下稱為生長培養基)中，並調整成65×104
個/ml的細胞密度。將各1.5ml的該細胞懸浮液添加於6孔盤中，並在5%CO2
的培養箱(incubator)中實行培養24小時。去除生長培養基後，添加各2ml的包含0.5mM的EGT之含2%馬血清的達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(以下稱為分化培養基)。每隔一天將分化培養基更換成新的分化培養基，並持續培養。對照組，除了不含EGT以外，實行完全相同的操作。更換成分化培養基後，於第6天以顯微鏡(Nikkon公司製造，型號：ECLIPSE Ts2)來觀察細胞的形態，並實行攝影。結果如第1圖所示。藉由添加EGT，可促進由C2C12細胞分化成肌細胞，並形成更多的肌管細胞。
[實施例2]
使C2C12細胞懸浮於生長培養基中，並調整成65×104
個/ml的細胞密度。將各1.5ml的該細胞懸浮液添加於6孔盤中，並在5%CO2
的培養箱(incubator)中實行培養24小時。去除生長培養基後，添加各2ml的包含0.1mM或0.5mM的EGT之分化培養基。每隔一天將分化培養基更換成新的分化培養基，並持續培養。對照組(以下簡稱NT)，除了不含EGT以外，實行完全相同的操作。2天後，去除培養基，並添加各1ml的TRIzol(Invitrogen公司製造)，來使細胞溶解。將細胞溶解液回收至微量離心管(Eppendorf tube)中，並依照TRIzol的步驟準則來回收RNA。藉由反轉錄套組(寶生物公司製造)來從所回收的RNA獲得mRNA的互補DNA。使用TB GreenTM
Premix Ex TaqTM
II(寶生物公司製造)，並依照其步驟準則，在所獲得的互補DNA中添加以下引子DNA(MyoD[NM_010866]：順向為5‘AGTGAATGAGGCCTTCGAGA3’(序列編號：1)，反向為5‘GCATCTGAGTCGCCACTGTA3’(序列編號：2)；PPIA[NM_008907]： 順向為5‘GTCTCCTTCGAGCTGTTTGC3’(序列編號：3)，反向為5‘GATGCCAGGACCTGTATGCT3’(序列編號：4))，然後置入CFX96 TouchTM
即時聚合酶連鎖反應解析系統(Bio-Rad公司製造)中進行處理，藉此測定MyoD和PPIA的基因表現量。MyoD，作為誘發肌肉分化的主要調控子(master regulator)而為人知曉。PPIA，作為管家基因(housekeeping gene) 而為人知曉，並將PPIA基因表現量作為內部標準使用。藉由將MyoD mRNA的表現量除以PPIA mRNA的表現量來加以修正，從而計算MyoD mRNA表現水準。第2圖中表示將NT的MyoD mRNA表現水準設為1，添加EGT時的基因表現水準(相對值)。MyoD mRNA表現水準根據EGT的濃度而增加。
[實施例3]
使C2C12細胞懸浮於生長培養基中，並調整成65×104
個/ml的細胞密度。將各1.5ml的該細胞懸浮液添加於6孔盤中，並在5%CO2
的培養箱(incubator)中實行培養24小時。去除生長培養基後，添加各2ml的包含0.5mM的EGT之分化培養基。對照組(NT)，除了不含EGT以外，實行完全相同的操作。2天後，去除培養基，並添加各1ml的TRIzol(Invitrogen公司製造)，然後依照TRIzol的步驟準則來回收RNA。藉由反轉錄套組(寶生物公司製造)來將所回收的RNA轉換成互補DNA。使用TB GreenTM
Premix Ex TaqTM
II(寶生物公司製造)，並依照其步驟準則，在所獲得的互補DNA中添加以下引子DNA(MyH2[NM_001039545]：順向為5‘GAGCAAAGATGCAGGGAAAG3’(序列編號：5)，反向為5‘TAAGGGTTGACGGTGACACA3’(序列編號：6)；ACTA1[NM_001272041]：順向為5‘CGACATCAGGAAGGACCTGT3’(序列編號：7)；PPIA[NM_008907]：順向為5‘GTCTCCTTCGAGCTGTTTGC3’(序列編號：3)，反向為5‘GATGCCAGGACCTGTATGCT3’(序列編號：4))，然後置入CFX96 TouchTM
即時聚合酶連鎖反應解析系統(Bio-Rad公司製造)中進行處理，藉此測定MyH2、ACTA1及PPIA的基因表現量。藉由將肌凝蛋白重鏈2(MyH2)、α肌動蛋白(ACTA1)的mRNA的表現量除以PPIA mRNA的表現量來加以修正，從而計算MyH2和ACTA1 mRNA表現水準。第3圖中表示將NT的MyH2 mRNA表現水準設為1，添加EGT時的基因表現水準(相對值)。藉由添加EGT，使得MyH2 mRNA和ACTA1 mRNA的表現水準上升。
(比較例)
使C2C12細胞懸浮於生長培養基中，並調整成65×104
個/ml的細胞密度。將各1.5ml的該細胞懸浮液添加於6孔盤中，並在5%CO2
的培養箱(incubator)中實行培養24小時。去除生長培養基後，添加各2ml的包含0.5mM的EGT或25μM的依達拉奉(以下簡稱Edv)、50μM的Edv之分化培養基。Edv是強力的合成抗氧化劑。每隔一天將分化培養基更換成新的分化培養基，並持續培養。對照組(NT)，除了不含EGT以外，實行完全相同的操作。4天後，去除培養基，並添加各1ml的TRIzol(Invitrogen公司製造)，然後依照TRIzol的步驟準則來回收RNA。藉由反轉錄套組(寶生物公司製造)來從所回收的RNA獲得mRNA的互補DNA。使用TB GreenTM
Premix Ex TaqTM
II(寶生物公司製造)，並依照其步驟準則，在所獲得的互補DNA中添加以下引子DNA(MyH2[NM_001039545]：順向為5‘GAGCAAAGATGCAGGGAAAG3’(序列編號：5)，反向為5‘TAAGGGTTGACGGTGACACA3’(序列編號：6)；PPIA[NM_008907]：順向為5‘GTCTCCTTCGAGCTGTTTGC3’(序列編號：3)，反向為5‘GATGCCAGGACCTGTATGCT3’(序列編號：4))，然後置入CFX96 TouchTM
即時聚合酶連鎖反應解析系統(Bio-Rad公司製造)中進行處理，藉此測定MyH2和PPIA的基因表現量。藉由將MyH2的mRNA的表現量除以PPIA mRNA的表現量來加以修正，從而計算MyH2 mRNA表現水準。第4圖中表示將NT的My H2 mRNA表現水準設為1，添加EGT或Edv時的基因表現水準(相對值)。抗氧化劑Edv未對C2C12的MyH2表現水準造成影響。由此結果可知，若僅僅是抗氧化效果，則MyH2表現水準不會上升。
[實施例4]
調查在使用僅添加有EGT之分化培養基的情況下、在使用添加有EGT與AG之分化培養基的情況下及在使用僅添加有AG之分化培養基的情況下的C2C12細胞的MyH2和ACTA1的mRNA的表現量。作為AG，是使用林原公司製造的AA2G(註冊商標)。將分化培養基中的EGT的濃度設為0.5mM，將AG的濃度設為1.0mM。實驗順序與實施例3相同。對照組(NT)，除了不含EGT和AG以外，實行完全相同的操作。結果如第5圖所示。確認到藉由將EGT與AG添加於培養基中，能夠使MyH2 mRNA和ACTA1 mRNA的表現大幅增加。這些結果顯示藉由併用EGT與AG，能夠大幅促進肌肉分化。又，當僅將AG添加於培養基時，亦確認到MyH2 mRNA和ACTA1 mRNA的表現增加。此結果顯示即便單獨使用AG，亦能夠促進肌肉分化。
[實施例5]
調查在使用僅添加有EGT之分化培養基的情況下、在使用添加有EGT與VC之分化培養基的情況下及在使用僅添加有VC之分化培養基的情況下的C2C12細胞的MyH2和ACTA1的mRNA的表現量。將分化培養基中的EGT的濃度設為0.5mM，將VG的濃度設為0.5mM。實驗順序與實施例3相同。對照組(NT)，除了不含EGT和AG以外，實行完全相同的操作。結果如第6圖所示。確認到藉由將EGT與VC添加於培養基中，能夠使MyH2 mRNA和ACTA1 mRNA的表現大幅增加。這些結果顯示藉由併用EGT與VC，能夠大幅促進肌肉分化。又，當僅將VC添加於培養基時，亦確認到MyH2 mRNA和ACTA1 mRNA的表現增加。此結果顯示即便單獨使用VC，亦能夠促進肌肉分化。
[產業上的可利用性]
本發明能夠使用在醫藥品、食品等的領域及研究試藥等的領域。
[序列表之非關鍵詞文字]
序列編號：1表示用以放大MyoD基因的順向引子的鹼基序列。
序列編號：2表示用以放大MyoD基因的反向引子的鹼基序列。
序列編號：3表示用以放大PPIA基因的順向引子的鹼基序列。
序列編號：4表示用以放大PPIA基因的反向引子的鹼基序列。
序列編號：5表示用以放大MyH2基因的順向引子的鹼基序列。
序列編號：6表示用以放大MyH2基因的反向引子的鹼基序列。
序列編號：7表示用以放大ACTA1基因的順向引子的鹼基序列。
無
第1圖是顯示麥角硫因對C2C12細胞的肌肉分化所造成的影響的顯微照片。左邊照片是分化前的C2C12細胞，中間照片是以未添加麥角硫因(EGT)之分化培養基進行分化後的C2C12細胞(對照組)，右邊照片是以添加有0.5mM EGT之分化培養基進行分化後的C2C12細胞。
第2圖是顯示麥角硫因對C2C12細胞的MyoD mRNA的表現水準所造成的影響的圖表。
第3圖是顯示麥角硫因對C2C12細胞的MyH2 mRNA和ACTA1 mRNA的表現水準所造成的影響的圖表。
第4圖是顯示抗氧化劑依達拉奉(edaravone)不影響C2C12細胞的MyH2 mRNA的表現水準的圖表。
第5圖是顯示併用麥角硫因與抗壞血酸2-葡萄糖苷以及單獨使用抗壞血酸2-葡萄糖苷對C2C12細胞的MyH2 mRNA的表現水準(上圖)和ACTA1 mRNA的表現水準(下圖)所造成的影響的圖表。第5圖中，EGT表示使用了添加有麥角硫因之培養基，AG表示使用了添加有抗壞血酸2-葡萄糖苷之培養基，E＋AG表示使用了添加有麥角硫因和抗壞血酸2-葡萄糖苷之培養基。NT表示使用了未添加麥角硫因和抗壞血酸2-葡萄糖苷之培養基。
第6圖是顯示併用麥角硫因與抗壞血酸以及單獨使用抗壞血酸對C2C12細胞的MyH2 mRNA的表現水準(上圖)和ACTA1 mRNA的表現水準(下圖)所造成的影響的圖表。第6圖中，EGT表示使用了添加有麥角硫因之培養基，VC表示使用了添加有抗壞血酸之培養基，E＋VC表示使用了添加有麥角硫因和抗壞血酸之培養基。NT表示使用了未添加麥角硫因和抗壞血酸之培養基。
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無
國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記)
無
<110> 長瀨產業股份有限公司(NAGASE & CO.,LTD.)
<120> 麥角硫因、抗壞血酸2-葡萄糖苷、抗壞血酸、及該等的組合的肌肉分化促進作用
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<151> 2018-06-29
<160> 7
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<223> 用以放大ACTA1基因的順向引子的核苷酸序列
<400> 7
Claims (18)
- 一種包含麥角硫因(ergothioneine)之培養基的用途，其係用於促進肌肉分化。
- 如請求項1所述之用途，其中，前述培養基進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸。
- 一種包含麥角硫因之培養基添加劑的用途，其係用於促進肌肉分化。
- 如請求項3所述之用途，其中，前述培養基添加劑進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸。
- 一種包含麥角硫因之套組的用途，其係用於促進肌肉分化。
- 如請求項5所述之用途，其中，前述套組進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸。
- 一種促進細胞進行肌肉分化的方法，其包含以包含麥角硫因之培養基來培養細胞。
- 如請求項7所述之方法，其中，培養基進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸。
- 一種包含麥角硫因之醫藥組成物的用途，其係用於促進肌肉分化。
- 如請求項9所述之用途，其中，前述醫藥組成物進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血 酸。
- 如請求項9或10所述之用途，其係用於促進肌肉再生。
- 一種包含麥角硫因之飲食物的用途，其係用於促進肌肉分化。
- 如請求項12所述之用途，其中，該飲食物進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸。
- 如請求項12或13所述之用途，其係用於促進肌肉再生。
- 一種包含麥角硫因之醫藥組成物的用途，其係用於促進肌肉再生。
- 如請求項15所述之用途，其中，前述醫藥組成物進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸。
- 一種包含麥角硫因之飲食物的用途，其係用於促進肌肉再生。
- 如請求項17所述之用途，其中，前述飲食物進一步包含抗壞血酸2-葡萄糖苷及/或抗壞血酸。
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| WO2003099277A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Oxis International, Inc. | Method of reducing incidence diabetic embryopathy with l-ergothioneine |
| CN101496774A (zh) * | 2007-11-30 | 2009-08-05 | Lvmh研究所 | 包含抗坏血酸2-葡糖苷和麦角硫因的美容组合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 期刊 Y Mitsumoto 1, Z Liu, A Klip , "A long-lasting vitamin C derivative, ascorbic acid 2-phosphate, increases myogenin gene expression and promotes differentiation in L6 muscle cells", Biochem Biophys Res Commun 199(1) 1994 Feb 28 394-402 * |
| 期刊 林作慶 麥角硫因對高齡大鼠劇烈運動引起之氧化壓力及骨骼肌損傷的機能影響 嘉大體育健康休閒期刊 15卷2期 2016/08/31 P110-122; * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| EP3816278A1 (en) | 2021-05-05 |
| CN112352046A (zh) | 2021-02-09 |
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