TWI781082B - 澱粉狀蛋白β纖維分解劑、起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療藥、預防藥以及治療用、預防用食品組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明課題在於提供一種含有天然物作為有效成分的澱粉狀蛋白β纖維分解劑、起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療藥或預防藥、起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療用或預防用食品組成物。其為含有蚯蚓之乾燥粉末、磨碎物及/或萃取物作為有效成分的澱粉狀蛋白β纖維分解劑、起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療藥或預防藥、起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療用或預防用食品組成物。起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病較佳為阿茲海默症。
Description
本發明係有關於澱粉狀蛋白β纖維分解劑、起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療藥、預防藥以及治療用、預防用食品組成物。
澱粉狀蛋白β(亦稱澱粉狀蛋白β蛋白質或澱粉狀蛋白β胜肽)是一種由約40個殘基之胺基酸構成的蛋白質，已知在阿茲海默症患者的腦內，會累積澱粉狀蛋白β凝聚且發生纖維化而形成的澱粉狀蛋白β纖維。澱粉狀蛋白β係一種會放出至細胞外的水溶性蛋白質，其本身對神經細胞雖然不會顯示毒性，但由於形成澱粉狀蛋白β纖維而開始對神經細胞賦予毒性(例如專利文獻1)，因此，一般認為澱粉狀蛋白β纖維的累積為引起阿茲海默症的原因之一。
作為澱粉狀蛋白β的主要分子物種，已知有由40個殘基構成之C末端為Val的澱粉狀蛋白β40、及
由42個殘基構成之C末端為Ala的澱粉狀蛋白β42；在一般的神經細胞中，澱粉狀蛋白β40比起澱粉狀蛋白β42會多產生將近10倍(非專利文獻1)。澱粉狀蛋白β42的凝聚性較高，已知在阿茲海默症患者的腦內也會從一開始優先累積。又，就與家族性阿茲海默症有關之基因突變而言，已知澱粉狀蛋白β之前驅蛋白質(APP)中所存在的Iranian突變(T714A)等的突變，對於澱粉狀蛋白β的總產生量不會造成較大的影響，而會使凝聚性較高的澱粉狀蛋白β42的產生比率上昇。又，作為此類基因突變，亦已知有會使澱粉狀蛋白β的總產生量增加的突變或提高澱粉狀蛋白β之凝聚性的基因突變。
以往，有人進行以澱粉狀蛋白β為標的之阿茲海默症之治療藥的開發。例如，專利文獻2中記載一種含有長春乙酯及其衍生物的澱粉狀蛋白β蛋白產生、分泌抑制劑。又，專利文獻3中記載一種可抑制澱粉狀蛋白β胜肽之纖維化的胜肽。
另一方面，蚯蚓萃取物或蚯蚓乾燥粉末自古以來便主要被東方各國作為各種疾病的預防劑、治療劑使用，迄今已知有作為膀胱內結石縮小劑及排出促進劑、黃疸治療劑、分娩促進劑、補劑、生髮劑、強精劑、解熱劑、痙攣治療劑、血液循環促進劑、半身不遂治療劑、間接鎮痛劑、排尿劑、哮喘劑、高血壓治療劑之用途。然而，迄此尚無將蚯蚓利用於阿茲海默症之預防、治療的報導例。
專利文獻1：日本專利4227245號公報
專利文獻2：日本特開平8-283157號公報
專利文獻3：日本專利5464383號公報
非專利文獻
非專利文獻1：Asami-Odaka, A et al., Biochemistry：1995, 34(32)；10272-10278
非專利文獻2：Iwatsubo, T et al., Neuron (1994), 13(1)；45-53)
一般認為阿茲海默症的預防或治療需伴隨長期間藥劑的投予，因此，尤其需要安全且副作用較少的藥劑，從而便要求一種可抑制澱粉狀蛋白β之纖維化的來自天然物之預防、治療藥。
因此，本發明之目的在於提供一種含有天然物作為有效成分的澱粉狀蛋白β纖維分解劑、起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療藥或預防藥、起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療用或預防用食品組成物。
亦即，本發明之澱粉狀蛋白β纖維分解劑，其特徵為含有蚯蚓之乾燥粉末、磨碎物及/或萃取物作為有效成分。
本發明之起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療藥或預防藥，其特徵為含有前述澱粉狀蛋白β纖維分解劑。
本發明之起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療用或預防用食品組成物，其特徵為含有前述澱粉狀蛋白β纖維分解劑。
本發明之起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療藥或預防藥，其中前述起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病較佳為阿茲海默症。
本發明之起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療用或預防用食品組成物，其中前述起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病較佳為阿茲海默症。
本發明之澱粉狀蛋白β纖維分解劑的製造方法，其特徵為使用蚯蚓之乾燥粉末、磨碎物及/或萃取物。
本發明之澱粉狀蛋白β纖維分解劑的製造方法較佳具備使活蚯蚓與選自由鉀、鈉、鎂及鈣所成之群中的至少1種金屬的氯化物接觸，其後，使粉末狀羥基羧酸與活蚯蚓接觸，以水稀釋而調整成pH2~5，保持3~180分鐘後，用水清洗活蚯蚓並予以磨碎，將所得磨碎物冷凍
乾燥後予以溶解於水或乙醇水溶液，並去除或分離不溶份的步驟。
本發明之澱粉狀蛋白β纖維分解劑的製造方法較佳具備使活蚯蚓與選自由鉀、鈉、鎂及鈣所成之群中的至少1種金屬的氯化物接觸，其後，將活蚯蚓浸漬於調整成pH2~5的羥基羧酸水溶液中，保持3~180分鐘後，用水清洗活蚯蚓並予以磨碎，將所得磨碎物冷凍乾燥後予以溶解於水或乙醇水溶液，並去除或分離不溶份的步驟。
本發明之起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療藥或預防藥的製造方法，其特徵為使用蚯蚓之乾燥粉末、磨碎物及/或萃取物。
本發明之起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療用或預防用食品組成物的製造方法，其特徵為使用蚯蚓之乾燥粉末、磨碎物及/或萃取物。
本發明之澱粉狀蛋白β纖維的分解方法，其特徵為使用蚯蚓之乾燥粉末、磨碎物及/或萃取物。
本發明之蚯蚓之乾燥粉末、磨碎物或萃取物係用於起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療中的使用。
本發明之起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病的治療方法或預防方法，其特徵為針對對象投予有效量的蚯蚓之乾燥粉末、磨碎物及/或萃取物。
根據本發明，可提供一種含有天然物作為有效成分的澱粉狀蛋白β纖維分解劑、起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療藥或預防藥、起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之治療用或預防用食品組成物。
第1圖為比較含有澱粉狀蛋白β纖維之溶液、與含有澱粉狀蛋白β纖維之溶液與蚯蚓乾燥粉末萃取液的混合溶液的硫代黃素T(以下ThT)螢光發光量的長條圖。
於本發明方法中，原料所使用的蚯蚓不特別限定，可使用例如紅蚯蚓(Lumbricus rubellus)、LT蚯蚓(Lumbricus terrestris)、赤子愛勝蚓(Eiseniafoetida)、黑蚯蚓(Allolobophoracaliginosa)、紫釣蚯蚓(Dendrobaena octaedra)、日本杜拉蚓(Allolobophora japonica Michaelsen)、八田蚯蚓(Drawidahattamimizu Hatai)、背黑蚯蚓(Pheretima divergens Michaelsen)、Futsuu蚯蚓(Pheretima communissima)、畑蚯蚓(Pheretima agrestis)、Sieboldi蚯蚓(Pheretima sieboldi Horst)、一紋蚯蚓(Pheretimahilgendorfi)、湖濱蚯蚓(Pontodrilus matsushimensis Iizuka)、系蚯蚓(
Tubifexhattai Nomura)、五島系蚯蚓(百合蚯蚓)〔Limnodrilus gotoi Hatai=L.SocialisStephenson〕等。
於本發明中，蚯蚓之乾燥粉末係指將未經處理或經過前處理的蚯蚓之磨碎物或萃取物乾燥而得到的粉末。又，蚯蚓之磨碎物係指將未經處理或經過前處理的蚯蚓磨碎後的液狀或糊狀物。蚯蚓之萃取物則意指將未經處理或經過前處理的蚯蚓或其磨碎物溶解於水或有機溶媒，再去除或分離不溶份而得到的提取物。前述前處理不特別限定，可舉出後述之汙物(filth)等的去除處理等。再者，蚯蚓之乾燥粉末、磨碎物及萃取物亦可未經過後處理；作為後處理可舉出造粒、過濾、精製、濃縮、稀釋及pH調製等。
用以獲得蚯蚓之磨碎物的磨碎方法不特別限定，可使用例如均質機、摻合機、均質混合機、擂潰機、加壓型細胞破壞裝置等予以磨碎。
用以獲得蚯蚓之萃取物的萃取方法不特別限定，例如，可將蚯蚓之乾燥粉末或磨碎物溶解於萃取溶媒，去除或分離不溶份後進行萃取。作為萃取溶媒，可舉出水、水溶液以及乙醇、丙酮及乙酸乙酯等的有機溶媒，可單獨使用1種或組合2種以上。其中，較佳為水、乙醇或乙醇水溶液。
用以獲得蚯蚓之乾燥物的乾燥方法不特別限定，可藉由冷凍乾燥、加熱乾燥及噴霧乾燥等的乾燥方法進行乾燥。其中，因後述之理由而較佳為冷凍乾燥。
於本發明中，蚯蚓之乾燥粉末、磨碎物或萃取物只要配合其目的摻混有效的量即可。適確的摻混量係取決於目的、投予路徑及形態、蚯蚓之乾燥粉末等的製造方法等各種的因子，惟換算為去除後述之殘留於蚯蚓之消化管內的消化物、附著於體皮的汙物等後，將蚯蚓磨碎，再將磨碎物冷凍乾燥而得到的蚯蚓之乾燥粉末的重量，以起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病之預防或輕度疾病之治療為目的，較佳為每日1~15,000mg，更佳為每日12~1,800mg，再更佳為每日120~180mg。又，以起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的重度疾病之治療為目的，較佳為每日1~15,000mg，更佳為每日18~3,600mg，再更佳為每日180~360mg。
本發明之澱粉狀蛋白β纖維分解劑、治療藥、預防藥及食品組成物的形狀不特別限定，可為固態、粉末、半固態及液體任一種。
本發明中，蚯蚓之乾燥粉末、磨碎物或萃取物可直接使用。又，特別是在本發明之澱粉狀蛋白β纖維分解劑、治療藥及預防藥中，亦可含有藥學上可容許之載體，可作成例如錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、軟膠囊劑、液劑、注射劑、栓劑、緩釋劑等，以口服或非口服方式(例如靜脈投予、直接投予至患部等)進行投予。作為藥學上可容許之載體載體，可使用賦形劑、黏合劑、崩解劑、塑化劑、潤滑劑、塗覆劑、懸浮劑、著色劑、甜味劑或界面活性劑等，可依循周知之方法作成一般的醫藥製劑
之形態。再者，還可含有其他的治療‧預防成分或藥學上可容許之添加劑。
又，在本發明，特別是本發明之澱粉狀蛋白β纖維分解劑及食品組成物中，亦可含有食品一般使用的添加劑。可使用例如賦形劑、黏合劑、崩解劑、塑化劑、潤滑劑、塗覆劑、懸浮劑、著色劑、甜味劑或界面活性劑等，可依循周知之方法作成一般的食品組成物之形態。又，還可含有其他的食品或來自食品的成分。
於本發明中，蚯蚓之乾燥粉末、磨碎物及萃取物當中，基於製造步驟中的保存穩定性之觀點，較佳使用蚯蚓之乾燥粉末。蚯蚓之乾燥粉末可預先使其溶解及/或分散於水等的液體後，再與藥學上及/或食品所使用的一般的載體、添加劑等的其他成分混合。
於本發明中，起因於澱粉狀蛋白β之纖維化的疾病不特別限定，除阿茲海默症外，尚可舉出唐氏症。
為了將蚯蚓作為原料進行口服投予，較佳去除殘留於蚯蚓之消化管內的消化物、附著於體皮的汙物等。於本發明中，去除方法不特別限定，可利用周知之方法加以去除。例如，可採用使蚯蚓活體浸漬於如鈉鹽或鉀鹽等鹼鹽的水溶液中，使消化管內的黃土排泄出來的方法(日本特開平1-47718號公報、日本特開平1-47719號公報、日本特開平1-47720號公報及日本特開平1-268639號公報所記載的方法)；將蚯蚓活體放置於維持在6~26℃的酸水溶液中0.1~5小時而去除消化管內的糞土的方
法(日本特開平3-72427號公報所記載的方法)等。
於本發明中，作為去除方法，較佳使下述之金屬的氯化物及/或羥基羧酸與蚯蚓接觸。
上述金屬的氯化物為選自由鉀、鈉、鎂及鈣所成之群中的至少1種金屬的氯化物。亦即，係為選自由氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂及氯化鈣所成之群中的至少1種。又，可為此等的混合物，亦可為此等與可添加至食品之其他的無害之成分的混合物。作為此種混合物，可舉出例如食鹽、岩鹽、曬製鹽。上述金屬的氯化物可藉由將其粉末狀物撒在活蚯蚓上來使用，由此可引起蚯蚓與金屬的氯化物之接觸。
使活蚯蚓接觸上述金屬的氯化物後，較佳為如下述使羥基羧酸與活蚯蚓接觸。又，亦可未經過與上述金屬的氯化物之接觸而如下述進行羥基羧酸與蚯蚓之接觸。
對於與上述羥基羧酸之接觸，亦可藉由將粉末狀的羥基羧酸撒在活蚯蚓上來進行。又，也可浸漬於pH2~5的羥基羧酸水溶液中。經過與金屬的氯化物之接觸後進行與羥基羧酸之接觸時，與羥基羧酸之接觸較佳在與上述金屬的氯化物之接觸後迅速地進行。又，在使活蚯蚓與羥基羧酸接觸前，較佳用水清洗蚯蚓。藉由水洗去除上述金屬的氯化物後再使蚯蚓與羥基羧酸接觸，則可獲得酵素活性較高的蚯蚓乾燥粉末。在與羥基羧酸接觸前進行水洗時，係與金屬的氯化物之接觸開始後，在較佳為30
分鐘，更佳為20分鐘以內進行水洗。水洗方法不特別限定，可採用周知之方法。
若先使活蚯蚓長時間與羥基羧酸粉末接觸則其會死亡，生活機能消失而無法排泄出消化管內的消化物，因此，較佳的是盡可能迅速地在較佳為30秒以內，更佳為20秒以內將羥基羧酸以水稀釋，而將pH調整成2~5的範圍內。
由於羥基羧酸對蚯蚓而言會形成不適的生活環境，因此，活蚯蚓便因自身保存本能而排放出體液、排泄物來改善生活環境。又，由於羥基羧酸具有殺菌性，可發揮如上述促進殘留於消化器內的消化物等的排泄之作用，同時，消滅附著於蚯蚓的雜菌之效果可期。
上述方法中所使用的結晶狀羥基羧酸，只要是在使用條件下顯示結晶狀體者，則可不拘其羥基數或羧基數地使用。亦即，可為單羥基單羧酸、單羥基多羧酸、多羥基單羧酸、多羥基多羧酸任一種。
作為本發明中使用的羥基羧酸，可舉出例如乙醇酸、乳酸、乙酸、β-羥基丙酸、α-羥基正丁酸、β-羥基正丁酸、α-羥基正戊酸、β-羥基正戊酸、蘋果酸、α-甲基蘋果酸、α-羥基戊二酸、β-羥基戊二酸、檸檬酸、丙二酸及琥珀酸等。其中，基於可對食品使用且容易取得之觀點較佳為乳酸、乙酸、蘋果酸、檸檬酸、丙二酸及琥珀酸。羥基羧酸可單獨使用1種，亦可混合使用2種以上。
活蚯蚓之組織的65%為水分。就活蚯蚓之保
身機能所作用的時間而言，雖有一定程度的餘裕，但活蚯蚓一死亡則酵素便會開始作用，因此，在不適生活環境下放置的時間之控制需慎重地進行。該時間係受條件控制，通常為3~180分鐘的範圍。
以羥基羧酸處理過的蚯蚓活體較佳用水洗淨後，予以磨碎而作成液狀或糊狀的磨碎物。洗淨較佳以純水進行。洗淨方法不特別限定，可採用周知之水洗方法。又，磨碎前之處理步驟的合計時間，亦即，對活蚯蚓播撒金屬的氯化物後至羥基羧酸之用水的洗淨結束前的時間合計較佳為240分鐘以內。
上述磨碎方法不特別限定，可使用例如均質機、摻合機、均質混合機、擂潰機、加壓型細胞破壞裝置，通常在1~25℃進行。基於蚯蚓構成成分的分解抑制觀點較佳在低溫下進行，較佳為2~15℃的溫度。
蚯蚓之藉由磨碎而得到的磨碎物係收容於例如不鏽鋼製托盤中，並施以冷凍乾燥。此時，蚯蚓活體所含的酵素不會作用於活細胞，但對於死細胞則會瞬間發揮作用，因而有產生腐敗性氣體之虞；為了加以防止，較佳為瞬間驟冷至-18℃~-35℃，予以冷凍而抑制酵素的作用後，再進行冷凍乾燥。
如此，為了在不損及蚯蚓原本的藥理作用下予以粉末化，較佳為迅速進行冷凍，但另一方面在過短時間內使其冷凍的話，則與作為蚯蚓糊料之主成分的蛋白質共同存在的雜質會形成點狀的不凍結部分，有時無法分
離，因此，過度地急速冷凍較為不佳。因此，冷凍較佳在-18℃至-35℃的低溫下，費時20~240小時，更佳為50~170小時來進行。
於冷凍乾燥之際，重要的是選擇可不殘留水分以及雜質地予以去除之條件。為此，較佳在壓力50Pa以下、-60℃至+90℃的溫度，一面階段性地提升溫度一面控制在10~60小時的範圍來進行。
作為冷凍乾燥的方法，例如，如前述將磨碎物在-18℃至-35℃的溫度下費時20~240小時予以冷凍後，在-60℃~+90℃的溫度下，分成數階段進行昇溫，並在壓力25~40Pa下，分成數階段一面進行減壓，一面使其進行冷凍真空乾燥10~60小時，由此可得無菌狀態的淡黃色蚯蚓乾燥粉末。
進而，較佳具備將前述磨碎物冷凍乾燥後予以溶解於水或乙醇水溶液，並去除或分離不溶份的步驟。去除或分離不溶份的步驟可與上述同樣地採用藉由放置之沉澱、離心、過濾等。溶解於水或乙醇水溶液的步驟，較佳為一邊攪拌或振動一邊進行之。溶解於水所需的時間較佳為1~120分鐘，更佳為5~80分鐘。乙醇水溶液的乙醇濃度不特別限制，較佳為10~70%(v/v)，更佳為30~60%。
本發明之澱粉狀蛋白β纖維分解劑、治療藥、預防藥及食品組成物可直接以水溶液的狀態使用如上述溶解於水或乙醇水溶液者之上清液，亦可甩除水分後調
成濃縮液而使用，也可使其乾燥作成粉末狀而使用。亦可將上清液乾燥作成粉末狀後再溶解於水中而使用。又，也可將蚯蚓糊料經冷凍乾燥的粉末為溶解於水或乙醇水溶液而直接使用。
此外，於本發明中，就去除方法而言，在將活蚯蚓放置於不適環境下的處理之前，亦即使上述活蚯蚓接觸金屬的氯化物或羥基羧酸前，較佳將活蚯蚓移至如麵包箱等的扁平箱，在亮處放置10~50小時，來去除附著於體皮的汙物。在亮處的放置時間更佳為12~24小時。就此時的收容量而言，較佳為蚯蚓堆疊達30~60mm，較佳為40~50mm的厚度之程度的量。在該扁平箱內，需防有如砂、泥等雜質存在，而且蚯蚓為夜行性，在暗處生活活動較活潑，而有消耗體力之虞，因此，夜間較佳藉由照光培養方式等保持明亮。藉此處置，活蚯蚓便會發揮自身防禦本能，排泄出殘留於消化管內的消化物，由此排泄物包覆全身，防止水分蒸發而維持生活環境；因此，若重複以適當的手段剝除此包覆之汙物，亦即排泄物，則最終可去除消化管內的消化物及附著於體皮的汙物。
附著於蚯蚓之體皮之汙物的剝除可例如以不織布被覆活蚯蚓，使汙物吸附於其上來進行。藉由組合此在亮處的放置及附著於體皮之汙物的去除、及與上述之金屬的氯化物及/或羥基羧酸之接觸，可望達到進一步之蚯蚓體內之有毒物的排出、去除。
於本發明中，作為獲得蚯蚓之乾燥粉末的方
法，特別是基於乾燥粉末的保存穩定性之觀點，較佳為下述方法。
(A-1)一種蚯蚓之乾燥粉末的製造方法，其係具備使活蚯蚓與選自由鉀、鈉、鎂及鈣所成之群中的至少1種金屬的氯化物接觸，
其後，使粉末狀羥基羧酸與活蚯蚓接觸，以水稀釋而調整成pH2~5，保持3~180分鐘後，用水清洗活蚯蚓並予以磨碎，將所得磨碎物冷凍乾燥的步驟。
(A-2)一種蚯蚓之乾燥粉末的製造方法，其係具備使活蚯蚓與選自由鉀、鈉、鎂及鈣所成之群中的至少1種金屬的氯化物接觸，
其後，將活蚯蚓浸漬於調整成pH2~5的羥基羧酸水溶液中，保持3~180分鐘後，用水清洗活蚯蚓並予以磨碎，將所得磨碎物冷凍乾燥的步驟。
(A-3)一種蚯蚓之乾燥粉末的製造方法，其係具備在前述(A-1)或(A-2)中，將前述磨碎物冷凍乾燥後予以溶解於水或乙醇水溶液，並去除或分離不溶份後，進一步進行冷凍乾燥的步驟。
又，將活蚯蚓經磨碎而成的磨碎物冷凍乾燥後，基於乾燥物的殺菌之觀點，亦可對所得乾燥物實施加熱處理。加熱處理的溫度較佳為110℃以上且未達130℃。加熱溫度若未達110℃，有乾燥物的殺菌不充分的情形；若為130℃以上則蚯蚓乾燥物所含的酵素會失活，使活性降低而較為不佳。更佳為115~125℃。加熱方法不
特別限定，可舉出吹送熱風的方法、使用加熱套的方法、載置於托盤等以加熱器加熱的方法、使用定溫恆溫器的方法等。加熱時間較佳為30秒~130分鐘，更佳為30分鐘~90分鐘，再更佳為60分鐘~90分鐘。加熱時間若過短，有殺菌不充分的情形；若過長則會喪失酵素的活性，因而不佳。此外，由於對液體中的酵素進行上述加熱處理則會喪失酵素活性，因此，加熱處理較佳對蚯蚓之乾燥粉末進行。
於本發明中，作為獲得蚯蚓之磨碎物的方法，較佳為下述方法。
(B-1)一種蚯蚓之磨碎物的製造方法，其係具備使活蚯蚓與選自由鉀、鈉、鎂及鈣所成之群中的至少1種金屬的氯化物接觸，
其後，使粉末狀羥基羧酸與活蚯蚓接觸，以水稀釋而調整成pH2~5，保持3~180分鐘後，用水清洗活蚯蚓並予以磨碎的步驟。
(B-2)一種蚯蚓之磨碎物的製造方法，其係具備使活蚯蚓與選自由鉀、鈉、鎂及鈣所成之群中的金屬的氯化物接觸，
其後，將活蚯蚓浸漬於調整成pH2~5的羥基羧酸水溶液中，保持3~180分鐘後，用水清洗活蚯蚓並予以磨碎的步驟。
於本發明中，作為獲得蚯蚓之萃取物的方法，較佳為下述方法。
(C-1)一種蚯蚓之萃取物的製造方法，其係具備使活蚯蚓與選自由鉀、鈉、鎂及鈣所成之群中的至少1種金屬的氯化物接觸，
其後，使粉末狀羥基羧酸與活蚯蚓接觸，以水稀釋而調整成pH2~5，保持3~180分鐘後，用水清洗活蚯蚓並予以磨碎，將所得磨碎物冷凍乾燥後予以溶解於水或乙醇水溶液，並去除或分離不溶份的步驟。
(C-2)一種蚯蚓之萃取物的製造方法，其係具備使活蚯蚓與選自由鉀、鈉、鎂及鈣所成之群中的金屬的氯化物接觸，
其後，將活蚯蚓浸漬於調整成pH2~5的羥基羧酸水溶液中，保持3~180分鐘後，用水清洗活蚯蚓並予以磨碎，將所得磨碎物冷凍乾燥後予以溶解於水或乙醇水溶液，並去除或分離不溶份的步驟。
以下，根據實施例對本發明更詳細地加以說明。本發明不受以下之實施例任何限制。此外，以下記為「%」者，除非特別合先敘明，否則全為質量基準。
將在亮處放置24小時後剝除附著於體皮之汙物的活紅蚯蚓30kg在平皿中鋪成約5cm的厚度，於其上均勻地播撒氯化鈉250g。20分鐘後，用水清洗蚯蚓。其後，同
樣地撒上檸檬酸250g後以15秒添加純水30升予以稀釋。此時，剛加水後的pH為2.25，完全稀釋時的pH則為2.74。一撒上檸檬酸粉末，蚯蚓便一口氣地排出黃色體液。以水稀釋後，於此狀態下保持20分鐘。接著，從髒汙的檸檬酸水溶液中取出活蚯蚓，用水清洗後，使用均質機在10℃下予以磨碎，調製成蚯蚓糊料。其次，將該蚯蚓糊料進行抽吸除氣，去除其中所含的氣體後，移至不鏽鋼製托盤中，瞬間驟冷至-35℃，維持於此溫度50小時緩緩予以冷凍。將經冷凍之蚯蚓糊料在-35℃下保持壓力0Pa達2小時後，昇溫至溫度25℃，以40Pa乾燥10小時，接著以40℃、壓力35Pa乾燥14小時，其次以65℃、壓力35Pa乾燥12小時，最後使溫度達80℃，在壓力25Pa下保持6小時，由此進行真空冷凍乾燥。藉此處理，即得到含水量8質量%之淡黃色的蚯蚓乾燥粉末。
由上述所得之蚯蚓乾燥粉末中採取25g，添加蒸餾水500mL，在室溫下進行攪拌萃取1小時。對所得萃取液進行離心分離(10,000×g、4℃、15分鐘)，採取上清液。
將上述所得之萃取液的上清液，以含150mM氯化鈉的50mM磷酸緩衝液pH7.0(以下buffer)稀釋成以蚯蚓乾燥粉末量換算為25mg/mL。其後，以離心分離(10,000×g、4℃、15分鐘)採取上清液，調製成蚯蚓乾燥粉末萃取液。
將澱粉狀蛋白β42(胜肽研究所公司製Amiloid β-Protein(Human1-42),4349-v、Lot.650312)以75%三氟乙醇溶解成0.5mM，進而使用含150mM氯化鉀的50mM磷酸緩衝液pH7.0調整成25μM。將此溶液在25℃下進行培養2週而使其纖維化。將其藉由離心分離(14,000×g、25℃、20分鐘)回收纖維，以buffer調整成25μM，進而進行超音波浴10分鐘，而得到含有澱粉狀蛋白β纖維之溶液。
混合上述調製之含有澱粉狀蛋白β纖維之溶液(179容量份)與蚯蚓乾燥粉末萃取液(1容量份)，於37℃進行培養。對混合溶液在0及240分鐘進行採樣。對採樣之混合溶液180μL添加30μL的200μM硫代黃素T(下稱ThT，Sigma-Aldrich T3516-5G，Lot.088K1665)，以螢光光度計(BIO-RAD公司製VersaFluor，使用激發波長濾光片440nm及測定波長濾光片485nm)量測藉由與澱粉狀蛋白β纖維之結合而由ThT發出的螢光發光量3次。由測得之ThT的螢光發光量的平均值，設0小時的螢光發光率為100%，由下式求出240分鐘後的螢光發光率。此外，ThT為一種可與澱粉狀蛋白纖維特異性地結合而發出螢光的有機小分子。
同樣地，將上述調製之含有澱粉狀蛋白β纖維之溶液，在未與蚯蚓乾燥粉末萃取液混合下，與作為控制組的buffer混合，量測ThT發出的螢光發光量，求出240分鐘後的螢光發光率。
將ThT發出的螢光發光量分別示於表1、2。又，將240分鐘後的螢光發光率示於表3及第1圖。
若為與蚯蚓乾燥粉末萃取液的混合溶液時，由於ThT螢光發光率大幅減少，可知蚯蚓乾燥粉末可發揮分解澱粉狀蛋白β纖維之作用。
Claims (2)
- 一種紅蚯蚓(Lumbricus rubellus)之萃取物或其萃取物之乾燥粉末之用途，其係使用於製造唐氏症之治療藥，該紅蚯蚓之萃取物或其萃取物之乾燥粉末係藉由下述步驟所得：使活蚯蚓與選自由鉀、鈉、鎂及鈣所成之群中的至少1種金屬的氯化物接觸，其後，使粉末狀羥基羧酸與活蚯蚓接觸，以水稀釋而調整成pH2~5，保持3~180分鐘後，或者，將活蚯蚓浸漬於調整成pH2~5的羥基羧酸水溶液中，保持3~180分鐘後，用水清洗活蚯蚓並予以磨碎，將所得磨碎物冷凍乾燥後予以溶解於水或乙醇水溶液，並去除或分離不溶份的步驟。
- 一種紅蚯蚓(Lumbricus rubellus)之萃取物或其萃取物之乾燥粉末之用途，其係使用於製造唐氏症之治療用食品組成物，該紅蚯蚓之萃取物或其萃取物之乾燥粉末係藉由下述步驟所得：使活蚯蚓與選自由鉀、鈉、鎂及鈣所成之群中的至少1種金屬的氯化物接觸，其後，使粉末狀羥基羧酸與活蚯蚓接觸，以水稀釋而調整成pH2~5，保持3~180分鐘後，或者，將活蚯蚓浸漬於調整成pH2~5的羥基羧酸水溶液中，保持3~180分鐘後， 用水清洗活蚯蚓並予以磨碎，將所得磨碎物冷凍乾燥後予以溶解於水或乙醇水溶液，並去除或分離不溶份的步驟。
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