KR102302013B1 - 아밀로이드β 섬유 분해제, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료약·예방약 및 치료용·예방용 식품조성물 - Google Patents
아밀로이드β 섬유 분해제, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료약·예방약 및 치료용·예방용 식품조성물 Download PDFInfo
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Abstract
천연물을 유효 성분으로서 함유하는 아밀로이드β 섬유 분해제, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료약 또는 예방약, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료용 또는 예방용 식품조성물을 제공하는 것에 있다.
지렁이의 건조 분말, 마쇄물(摩碎物) 및/또는 추출물을 유효 성분으로서 함유하는, 아밀로이드β 섬유 분해제, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료약 또는 예방약, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료용 또는 예방용 식품조성물이다. 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환은, 알츠하이머병인 것이 바람직하다.
지렁이의 건조 분말, 마쇄물(摩碎物) 및/또는 추출물을 유효 성분으로서 함유하는, 아밀로이드β 섬유 분해제, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료약 또는 예방약, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료용 또는 예방용 식품조성물이다. 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환은, 알츠하이머병인 것이 바람직하다.
Description
본 발명은, 아밀로이드β 섬유 분해제, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료약·예방약 및 치료용·예방용 식품조성물에 관한 것이다.
아밀로이드β(아밀로이드β 단백질 또는 아밀로이드β 펩티드라고도 함)은, 약 40잔기의 아미노산으로 이루어지는 단백질이며, 알츠하이머병 환자의 뇌내에는, 아밀로이드β가 응집하여 섬유화한 아밀로이드β 섬유가 축적되어 있는 것을 알고 있다. 아밀로이드β는 세포외로 방출되는 수용성 단백질이며, 그 자체는 신경 세포에 대하여 독성을 나타내지 않지만, 아밀로이드β 섬유를 형성함으로써 비로소 신경 세포에 독성을 부여하므로(예를 들면, 특허문헌 1), 아밀로이드β 섬유의 축적이 알츠하이머병을 야기하는 원인의 하나로 여겨지고 있다.
아밀로이드β의 주된 분자종으로서는, 40잔기로 이루어지는 C말단이 Val인 아밀로이드β40과, 42잔기로 이루어지는 C말단이 Ala인 아밀로이드β42가 알려져 있고, 통상의 신경 세포에 있어서는, 아밀로이드β40이 아밀로이드β42와 비교하여 10배 가까이 많이 생산된다(비특허문헌1). 아밀로이드β42는 응집성이 높고, 알츠하이머병 환자의 뇌에 있어서도 초기부터 우위하게 축적되는 것으로 알려져 있다. 또한, 가족성 알츠하이머병과 관련된 유전자 변이로서, 아밀로이드β의 전구 단백질(APP)에 존재하는 Iranian 변이(T714A) 등의 변이가, 아밀로이드β의 총생산량에는 큰 영향을 주지 않으며, 응집성이 높은 아밀로이드β42의 생산 비율을 상승시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 이러한 유전자 변이로서, 아밀로이드β의 총생산량을 증가시키는 변이나 아밀로이드β의 응집성을 향상시키는 유전자 변이도 알려져 있다.
종래, 아밀로이드β를 표적으로 한 알츠하이머병의 치료약의 개발이 진행되고 있다. 예를 들면, 특허문헌 2에는, 빈포세틴 및 그의 유도체를 함유하는 아밀로이드β 단백질 생산·분비 저해제에 대하여 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 3에는, 아밀로이드β 펩티드의 섬유화를 저해할 수 있는 펩티드에 대하여 기재되어 있다.
한편, 지렁이 추출물이나 지렁이 건조 분말은, 고래로부터 주로 동양의 여러 나라에 있어서, 각종 질병의 예방제, 치료제로서 사용되고 있고, 지금까지 방광내 결석 축소제 및 배출 촉진제, 황달 치료제, 분만 촉진제, 강장제, 육모제育毛劑, 강정제, 해열제, 경련 치료제, 혈행 촉진제, 반신불수 치료제, 간접 진통제, 배뇨제, 기관지천식제, 고혈압증 치료제로서의 용도가 알려져 있다.
그러나, 지금까지 알츠하이머병의 예방·치료에 지렁이를 이용한 보고예는 없었다.
Asami-Odaka, A et al., Biochemistry: 1995, 34(32); 10272-10278
Iwatsubo, T et al., Neuron(1994), 13(1): 45-53)
알츠하이머병의 예방이나 치료에는 장기간의 약제 투여를 수반하는 것으로 여겨지므로, 안전하고 부작용이 적은 약제가 특히 필요하며, 아밀로이드β의 섬유화를 방해하는 천연물 유래의 예방·치료약이 요구되고 있다.
이에 본 발명의 목적은, 천연물을 유효 성분으로서 함유하는 아밀로이드β 섬유 분해제, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료약 또는 예방약, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료용 또는 예방용 식품조성물을 제공하는 것에 있다.
즉, 본 발명의 아밀로이드β 섬유 분해제는, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 및/또는 추출물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료약 또는 예방약은, 상기 아밀로이드β 섬유 분해제를 함유하는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료용 또는 예방용 식품조성물은, 상기 아밀로이드β 섬유 분해제를 함유하는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료약 또는 예방약은, 상기 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환이, 알츠하이머병인 것이 바람직하다.
본 발명의 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료용 또는 예방용 식품조성물은, 상기 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환이, 알츠하이머병인 것이 바람직하다.
본 발명의 아밀로이드β 섬유 분해제의 제조 방법은, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 및/또는 추출물을 사용하는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 아밀로이드β 섬유 분해제의 제조 방법은, 생(生)지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고, 그 후, 분말상(粉末狀) 하이드록시카르본산과 생지렁이를 접촉시키고, 물로 희석하여 pH 2∼5로 조정하고, 3∼180 분간 유지한 후, 생지렁이를 수세(水洗)하고, 마쇄하고, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성 획분을 제거 또는 분리하는 공정을 구비하는 것이 바람직하다.
본 발명의 아밀로이드β 섬유 분해제의 제조 방법은, 생지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고, 그 후, 생지렁이를 pH 2∼5로 조정한 하이드록시카르본산 수용액 중에 침지하고, 3∼180 분간 유지한 이후, 생지렁이를 수세하고, 마쇄하고, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성 획분을 제거 또는 분리하는 공정을 구비하는 것이 바람직하다.
본 발명의 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료약 또는 예방약의 제조 방법은, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 및/또는 추출물을 사용하는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료용 또는 예방용 식품조성물의 제조 방법은, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 및/또는 추출물을 사용하는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 아밀로이드β 섬유의 분해 방법은, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 및/또는 추출물을 사용하는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 지렁이 건조 분말, 마쇄물 또는 추출물은, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료에서의 사용을 위한 것이다.
본 발명의 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료 방법 또는 예방 방법은, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 및/또는 추출물을, 대상에 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명에 의하여, 천연물을 유효 성분으로서 함유하는 아밀로이드β 섬유 분해제, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료약 또는 예방약, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 치료용 또는 예방용 식품조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 아밀로이드β 섬유 함유 용액과, 아밀로이드β 섬유 함유 용액과 지렁이 건조 분말 추출액과의 혼합 용액의, 티오플라빈 T(이하 ThT) 형광 발광량을 비교한 그래프도이다.
본 발명에 있어서는, 원료에 사용되는 지렁이는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus), 룸브리쿠스 테레스트리스(Lumbricus terrestris), 아이시니아 페티다(Eisenia foetida), 알롤로보포라 칼리기노사(Allolobophora caliginosa), 덴드로배나 옥태드라(Dendrobaena octaedra), 알롤로보포라 자포니카 미카엘센(Allolobophora japonica Michaelsen), 드라위다 핫타미미즈 하타이(Drawida hattamimizu Hatai), 페레티마 디버젠스 미카엘센(Pheretima divergens Michaelsen), 페레티마 콤뮤니시마(Pheretima co㎜unissima), 페레티마 아그레스티스(Pheretima agrestis), 페레티마 시볼디 호르스트(Pheretima sieboldi Horst), 페레티마 힐겐도르피(Pheretima hilgendorfi), 폰토드릴루스 마쯔시멘시스 이이즈카(Pontodrilus matsushimensis Iizuka), 투비펙스 핫타이 노무라(Tubifex hattai Nomura), 림노드릴루스 고토이 하타이[Limnodrilus gotoi Hatai=L. SocialisStephenson] 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 지렁이의 건조 분말이란, 미처리 또는 사전 처리를 행한 지렁이의 마쇄물 또는 추출물을 건조하여 얻어진 분말을 의미한다. 또한, 지렁이의 마쇄물이란, 미처리 또는 사전 처리를 행한 지렁이를 마쇄한 액상(液狀) 내지 페이스트상의 것이다. 지렁이의 추출물이란, 미처리 또는 사전 처리를 행한 지렁이 또는 그 마쇄물을, 물 또는 유기용매에 용해하고, 불용성 획분을 제거 또는 분리하여 얻어진 엑기스를 의미한다. 상기 사전 처리는 특별히 한정되지 않으며, 후술하는 오물 등의 제거 처리 등을 예로 들 수 있다. 또한, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 및 추출물은 후처리가 행해져 있어도 되며, 후처리로서는 조립(造粒), 여과, 정제, 농축, 희석 및 pH 조정 등을 예로 들 수 있다.
지렁이의 마쇄물을 얻기 위한 마쇄 방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 호모지나이저, 블렌더(blender), 호모 믹서, 뇌궤기, 가압형 세포 파괴 장치 등을 사용하여 마쇄할 수 있다.
지렁이의 추출물을 얻기 위한 추출 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 지렁이의 건조 분말 또는 마쇄물을 추출 용매에 용해하고, 불용성 획분을 제거 또는 분리하여 추출할 수 있다. 추출 용매로서는, 물, 수용액 및 에탄올, 아세톤 및 아세트산 에틸 등의 유기용매를 예로 들 수 있고, 1종을 단독으로, 또는, 2종이상을 조합해도 된다. 그 중에서도, 물, 에탄올 또는 에탄올 수용액이 바람직하다.
지렁이의 건조물을 얻기 위한 건조 방법은 특별히 한정되지 않고, 동결 건조, 가열 건조 및 분무 건조 등의 건조 방법에 의해 건조할 수 있다. 그 중에서도, 후술하는 이유에 의해, 동결 건조가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 또는 추출물은, 그 목적에 맞게 효과적인 양을 배합하면 된다. 적절한 배합량은, 목적, 투여 경로 및 형태, 지렁이의 건조 분말 등의 제조 방법 등의 다양한 인자에 의존하지만, 후술하는 지렁이의 소화관 내에 잔류하는 소화물, 체피(體皮)에 부착되는 오물 등을 제거한 후, 지렁이를 마쇄하고, 마쇄물을 동결 건조하여 얻어진 지렁이의 건조 분말의 중량에 환산하여, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환의 예방 또는 경도(輕度)의 질환의 치료를 목적으로, 바람직하게는 1일 1∼15,000 mg, 보다 바람직하게는 1일 12∼1,800mg, 더욱 바람직하게는 1일 120∼180 mg이다. 또한, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 중도(重度)의 질환 치료를 목적으로, 바람직하게는 1일 1∼15,000 mg, 보다 바람직하게는 1일 18∼3, 600mg, 더욱 바람직하게는 1일 180∼360 mg이다.
본 발명의 아밀로이드β 섬유 분해제, 치료약, 예방약 및 식품조성물의 형상은 특별히 한정되지 않고, 고형, 분말, 반고형 및 액체 중 어느 하나라도 된다.
본 발명에 있어서, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 또는 추출물은 그대로 사용할 수 있다. 또한, 특히 본 발명의 아밀로이드β 섬유 분해제, 치료약 및 예방약에 있어서는, 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 포함할 수도 있고, 예를 들면, 정제, 과립제, 산제(散劑), 캡슐제, 소프트 캡슐제, 액제, 주사제, 좌제, 서방제(徐放劑) 등으로 만들고, 경구적(經口的) 또는 비경구적(예를 들면, 정맥 투여, 직접 환부에 투여 등)으로 투여할 수 있다. 약학적으로 허용할 수 있는 담체로서는, 부형제이(賦形劑), 결합제, 붕괴제, 유동화제, 활택제, 코팅제, 현탁화제, 착색제, 감미제 또는 계면활성제 등을 사용할 수 있고, 공지의 방법을 의해 일반적인 의약 제제(製劑의 형태로 할 수 있다. 또한, 다른 치료·예방 성분이나 약학적으로 허용할 수 있는 첨가제를 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명, 특히 본 발명의 아밀로이드β 섬유 분해제 및 식품조성물에 있어서는, 식품에 통상적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수도 있다. 예를 들면, 부형제, 결합제, 붕괴제, 유동화제, 활택제, 코팅제, 현탁화제, 착색제, 감미제 또는 계면활성제 등을 사용할 수 있고, 공지의 방법을 의해 일반적인 식품조성물의 형태 로 할 수 있다. 또한, 다른 식품 또는 식품 유래의 성분을 포함할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 지렁이의 건조 분말, 마쇄물 및 추출물 중에서도, 재조 공정에 있어서의 보존 안정성의 관점에서, 지렁이의 건조 분말을 사용하는 것이 바람직하다. 지렁이의 건조 분말은, 사전에 물 등의 액체에 용해 및/또는 분산시킨 후, 약학적으로 및 또는 식품에 사용되는 통상의 담체, 첨가제 등의 다른 성분과 혼합할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 아밀로이드β의 섬유화에 기인하는 질환은 특별히 한정되지 않으며, 알츠하이머병의 이외에는, 다운 증후군(Down syndrome)을 예로 들 수 있다.
지렁이를 원료로서 경구 투여하기 위해서는, 지렁이의 소화관 내에 잔류하는 소화물, 체피에 부착된 오물 등을 제거하는 것이 바람직하다. 본 발명 있어서는, 제거 방법은 특별히 한정되지 않고, 공지의 방법을 사용하여 제거할 수 있다. 예를 들면, 지렁이 생체를 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리염의 수용액 중에 침지(浸漬)하여, 소화관 내의 황토를 배설시키는 방법(일본공개특허 평1-47718호 공보, 일본공개특허 평1-47719호 공보, 일본공개특허 평1-47720호 공보 및 일본공개특허 평1-268639호 공보에 기재된 방법), 지렁이 생체를 6∼26 ℃로 유지한 산 수용액 중에 0.1∼5 시간 방치하여 소화관 내의 분토(糞土)를 제거하는 방법(일본공개특허 평3-72427호 공보에 기재된 방법) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 제거 방법으로서, 하기 금속의 염화물 및/또는 하이드록시카르본산과 지렁이를 접촉시키는 것이 바람직하다.
상기 금속의 염화물은, 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물이다. 즉, 염화 칼륨, 염화 나트륨, 염화 마그네슘 및 염화 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이다. 또한, 이들의 혼합물이라도 되고, 이들과 식품에 대한 첨가가 가능한 다른 무해한 성분과의 혼합물이라도 된다. 이와 같은 혼합물로서는, 예를 들면, 식염, 암염, 천일염이 있다. 상기 금속의 염화물은, 분말상(粉末狀)의 것을 생 지렁이에 뿌리는 것으로서 사용할 수 있고, 이로써, 지렁이와 금속의 염화물의 접촉이 생긴다.
생 지렁이에게 상기 금속의 염화물을 접촉시킨 후, 생 지렁이와 하기와 같이 하이드록시카르본산을 접촉시키는 것이 바람직하다. 또한, 상기 금속의 염화물과 접촉시키지 않고, 하기와 같이 하이드록시카르본산과 지렁이와의 접촉을 행할 수도 있다.
상기 하이드록시카르본산과의 접촉에 대해서도, 분말상의 하이드록시카르본산을 생 지렁이에게 뿌리는 것에 의해 행할 수 있다. 또한, pH 2∼5의 하이드록시카르본산 수용액 중에 침지해도 된다. 금속의 염화물과의 접촉을 거친 후에 하이드록시카르본산과의 접촉을 행하는 경우에는, 하이드록시카르본산과의 접촉은, 상기 금속의 염화물과의 접촉을 행한 후 신속하게 행하는 것이 바람직하다. 또한, 생 지렁이와 하이드록시카르본산을 접촉시키기 전에, 지렁이를 수세(水洗)하는 것이 바람직하다. 수세에 의해 상기 금속의 염화물을 제거한 후 지렁이와 하이드록시카르본산을 접촉시키면 효소 활성이 높은 지렁이 건조 분말을 얻을 수 있다. 하이드록시카르본산과의 접촉 전에 수세를 행하는 경우에는, 금속의 염화물과의 접촉 개시 후, 바람직하게는 30분, 더욱 바람직하게는 20분 이내에 수세를 행한다. 수세 방법은 특별히 한정되지 않고, 공지의 방법을 채용할 수 있다.
생 지렁이를 장시간 하이드록시카르본산 분말과 접촉시켜 두면 사멸하고, 생활 기능을 소실하고, 소화관 내의 소화물을 배설하지 않게 되므로, 가급적 신속하게, 바람직하게는 30초 이내, 더욱 바람직하게는 20초 이내에 하이드록시카르본산을 물로 희석하여, pH를 2∼5의 범위로 조정하는 것이 바람직하다.
하이드록시카르본산은 지렁이에게 있어서 불쾌한 생활 환경을 형성하기 때문에, 생 지렁이는, 자기 보존 본능에 의해 체액, 배설물을 방출하여 생활 환경을 개선하고자 한다. 또한, 하이드록시카르본산은 살균성을 가지므로, 상기한 바와 같이 소화기 내에 잔류하는 소화물 등의 배설을 촉진하는 역할을 하고, 또한 지렁이에 부착된 잡균을 살균하는 효과가 기대할 수 있다.
상기 방법에 있어서 사용되는 결정상 하이드록시카르본산은, 사용 조건 하에서 결정상체를 나타낸 것이면, 그 하이드록시기 수 또는 카르복실기 수에는 구애받지 않고 사용할 수 있다. 즉, 모노하이드록시모노카르본산, 모노하이드록시폴리카르본산, 폴리하이드록시모노카르본산, 폴리하이드록시폴리카르본산 중 어느 하나라도 된다.
본 발명에서 사용하는 하이드록시카르본산로서는, 예를 들면, 글리콜산, 락트산, 아세트산, β-하이드록시프로피온산, α-하이드록시-n-부티르산, β-하이드록시-n-부티르산, α-하이드록시-n-발레르산, β-하이드록시-n-발레르산, 말산, α-메틸말산, α-하이드록시글루타르산, β-하이드록시글루타르산, 시트르산, 말론산 및 숙신산 등이 있다. 그 중에서도 식품에 대하여 사용 가능하며 입수가 용이한 점으로 고려하여, 락트산, 아세트산, 말산, 시트르산, 말론산 및 숙신산이 바람직하다. 하이드록시카르본산은, 1종을 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.
생 지렁이의 조직의 65%는 수분이다. 생 지렁이의 보신(保身) 기능이 작용하는 시간으로서는, 어느 정도 여유는 있지만, 생 지렁이가 사멸하면 효소가 작용하므로, 불쾌한 생활 환경 하에 두는 시간의 제어는 신중하게 행할 필요가 있다. 이 시간은, 조건에 의해 좌우되지만, 통상은 3∼180 분의 범위이다.
하이드록시카르본산으로 처리한 지렁이 생체는, 물로 세정한 후, 마쇄하여 액상 내지 페이스트상(狀)의 마쇄물로 하는 것이 바람직하다. 세정은 바람직하게는 순수로 행한다. 세정 방법은 특별히 한정되지 않고, 공지의 수세 방법을 채용할 수 있다. 또한, 마쇄 전의 처리 공정의 합계 시간, 즉 생 지렁이에 금속의 염화물을 뿌린 후, 하이드록시카르본산의 물에 의한 세정을 종료할 때까지의 시간은, 합계하여 240분 이내가 바람직하다.
상기 마쇄 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 호모지나이저, 블렌더, 호모 믹서, 뇌궤기, 가압형 세포 파괴 장치를 사용하여, 통상 1∼25 ℃에서 행해진다. 지렁이 구성 성분의 분해 억제의 관점에서 저온 하에서 행하는 것이 바람직하고, 2∼15 ℃의 온도가 바람직하다.
지렁이의 마쇄에 의해 얻어진 마쇄물은, 예를 들면, 스테인레스강제 트레이에 수용되고, 동결 건조에 제공된다. 이 때, 지렁이 생체에 포함되는 효소는, 생 세포에는 작용하지 않지만 죽은 세포에 대해서는 순간적으로 작용하므로, 부패성 가스가 발생할 우려가 있으며, 이것을 방지하기 위해 순간적으로 -18℃∼-35℃로 급랭·동결하여 효소의 작용을 억제한 후에, 동결 건조를 행하는 것이 바람직하다.
이와 같이, 지렁이 본래의 약리 작용을 손상시키지 않고 분말화하기 위해서는, 신속하게 동결하는 것이 바람직하지만, 한편으로는 지나치게 단시간에 동결시키면 지렁이 페이스트의 주성분인 단백질과 함께 존재하는 불순물이 스폿상(狀)의 부동결 부분을 형성하여, 분리되지 않는 경우가 있으므로, 과도하게 급속한 동결은 바람직하지 않다. 따라서, 동결은 바람직하게는 -18℃∼-35℃의 저온에서 20∼240 시간, 더욱 바람직하게는 50∼170 시간을 들여서 행한다.
동결 건조 시에는, 수분과 함께 불순분이 잔류하지 않고 제거할 수 있는 조건을 선택하는 것이 중요하다. 이를 위해서는, 압력 50 Pa 이하, -60℃∼＋90℃의 온도에 있어서, 온도를 단계적으로 높이면서 10∼60 시간의 범위에서 제어하여 행하는 것이 바람직하다.
동결 건조의 방법으로서는, 예를 들면, 상기한 바와 같이 마쇄물을 -18℃∼-35℃의 온도에서 20∼240 시간을 들여서 동결한 후, -60℃∼＋90℃의 온도에 있어서, 수 단계로 나누어서 승온(昇溫)하고, 압력 25∼40 Pa에 있어서, 수 단계로 나누어서 감압하면서, 10∼60 시간 동결 진공 건조시킴으로써 무균 상태의 담황색 지렁이 건조 분말을 얻을 수 있다.
또한, 상기 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성화분을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하는 것이 바람직하다. 불용성화분을 제거 또는 분리하는 공정은, 상기와 마찬가지로, 방치에 의한 침전, 원심분리, 여과 등에 의해 행할 수 있다. 물 또는 에탄올 수용액에 용해하는 공정은, 교반 내지 진탕 하면서 행하는 것이 바람직하다. 물에 용해하는 데 요하는 시간은 바람직하게는, 1∼120 분간, 더욱 바람직하게는 5∼80 분간이다. 에탄올 수용액의 에탄올 농도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 10∼70 %(v/v), 더욱 바람직하게는 30∼60 %이다.
본 발명의 아밀로이드β 섬유 분해제, 치료약, 예방약 및 식품조성물은, 상기한 바와 같이 물 또는 에탄올 수용액에 용해한 것의 상청액을, 그대로 수용액의 상태로 사용할 수도 있고, 수분을 제거하여 농축액으로서 사용해도 되고, 건조시켜 분말상으로 만들어 사용할 수도 있다. 상청액을 건조하여 분말상으로 한 것을 물에 용해하여 사용할 수도 있다. 또한, 지렁이 페이스트를 동결 건조한 분말을, 물 또는 에탄올 수용액에 용해하지 않고 그대로 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명에 있어서는, 제거 방법으로서는, 생 지렁이를 불쾌한 환경 하에 두는 처리를 행하기 전, 즉 상기한 생 지렁이를 금속의 염화물 또는 하이드록시카르본산에 접촉시키기에 앞서, 생 지렁이를 빵 상자와 같은 평평한 상자로 옮기고, 명소(明所)에서 10∼50 시간 방치하고, 체피에 부착된 오물을 제거하는 것이 바람직하다. 명소에서의 방치 시간은, 더욱 바람직하게는 12∼24 시간이다. 이 때의 수용량으로서는, 지렁이가 30∼60 ㎜, 바람직하게는 40∼50 ㎜의 중첩되는 정도의 양이 바람직하다. 이 평평한 상자 내에는, 모래, 진흙과 같은 이물질이 존재하지 않도록 하고, 또한 지렁이는 야행성이며 암소(暗所)에서는 생활 활동이 활발하게 되어, 체력을 소모할 우려가 있으므로, 야간에는 전조(電照) 배양 방식 등에 의해 밝게 유지하는 것이 바람직하다. 이 처치에 의해 생 지렁이는, 자기 방어 본능을 발휘하고, 소화관 내에 잔류하는 소화물을 배설하고, 이 배설물로 전신을 덮고, 수분이 증발하는 것을 막아, 생활 환경을 유지하고자 하기 때문에, 이 덮여 있는 오물 즉 배설물을 적절한 수단에 의해 제거하는 것을 반복하면, 최종적으로 소화관 내의 소화물 및 체피에 부착된 오물을 제거할 수 있다.
지렁이의 체피에 부착된 오물의 제거는, 예를 들면, 부직포로 생 지렁이를 피복하고, 오물을 거기에 흡착시켜 행할 수 있다. 이 명소에서의 방치 및 체피에 부착된 오물의 제거와, 상기한 금속의 염화물 및/또는 하이드록시카르본산과의 접촉을 조합함으로써, 지렁이 체내의 유독물의 배출, 제거를 더 한층 기대할 수 있다.
본 발명에 있어서, 지렁이의 건조 분말을 얻는 방법으로서는, 특히 건조 분말의 보존 안정성의 관점에서, 하기 방법이 바람직하다.
(A-1) 생 지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 분말상 하이드록시카르본산과 생 지렁이를 접촉시키고, 물로 희석하여 pH 2∼5로 조정하고, 3∼180 분간 유지한 후, 생 지렁이를 수세하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조하는 공정을 포함하는 지렁이의 건조 분말의 제조 방법.
(A-2) 생 지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 생 지렁이를 pH 2∼5로 조정한 하이드록시카르본산 수용액 중에 침지하고, 3∼180 분간 유지한 후, 생 지렁이를 수세하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조하는 공정을 포함하는 지렁이의 건조 분말의 제조 방법.
(A-3) 상기 (A-1) 또는 (A-2)에 있어서, 상기 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성화분을 제거 또는 분리한 후, 또한 동결 건조하는 공정을 포함하는 지렁이의 건조 분말의 제조 방법.
또한, 생 지렁이를 마쇄하여 이루어지는 마쇄물을 동결 건조한 후, 건조물의 살균의 관점에서, 얻어진 건조물을 가열 처리할 수도 있다. 가열 처리의 온도는 110℃ 이상 130℃ 미만인 것이 바람직하다. 가열 온도가 110℃ 미만이면, 건조물의 살균이 불충분한 경우가 있고, 130℃ 이상이면 지렁이 건조물에 포함되는 효소가 실활하게 되어 활성이 저하되므로, 바람직하지 않다. 더욱 바람직하게는, 115∼125 ℃이다. 가열 방법은 특별히 한정되지 않고, 열풍을 쐬게 하는 방법, 가열 쟈켓을 사용하는 방법, 트레이 등에 놓고 히터로 가열하는 방법, 정온(定溫) 항온기를 사용하는 방법 등을 예로 들 수 있다. 가열 시간은 바람직하게는, 30초∼130분, 보다 바람직하게는, 30분∼90분, 더욱 바람직하게는 60분∼90분이다. 가열 시간이 지나치게 짧으면 살균이 불충분한 경우가 있고, 지나치게 길면 효소의 활성이 없어지기 때문에 바람직하지 않다. 그리고, 액체 중의 효소에 상기 가열 처리를 행하면 효소 활성이 없어지므로, 가열 처리는, 지렁이의 건조 분말에 대하여 행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 지렁이의 마쇄물을 얻는 방법으로서는, 하기 방법이 바람직하다.
(B-1) 생 지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 분말상 하이드록시카르본산과 생 지렁이를 접촉시키고, 물로 희석하여 pH 2∼5로 조정하고, 3∼180 분간 유지한 후, 생 지렁이를 수세하고, 마쇄하는 공정을 포함하는 지렁이의 마쇄물의 제조 방법.
(B-2) 생 지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 생 지렁이를 pH 2∼5로 조정한 하이드록시카르본산 수용액 중에 침지하고, 3∼180 분간 유지한 후, 생 지렁이를 수세하고, 마쇄하는 공정을 포함하는 지렁이의 마쇄물의 제조 방법.
본 발명에 있어서, 지렁이의 추출물을 얻는 방법으로서는, 하기 방법이 바람직하다.
(C-1) 생 지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 분말상 하이드록시카르본산과 생 지렁이를 접촉시키고, 물로 희석하여 pH 2∼5로 조정하고, 3∼180 분간 유지한 후, 생 지렁이를 수세하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을, 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성화분을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하는 지렁이의 추출물의 제조 방법.
(C-2) 생 지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 생 지렁이를 pH 2∼5로 조정한 하이드록시카르본산 수용액 중에 침지하고, 3∼180 분간 유지한 후, 생 지렁이를 수세하고, 마쇄하여, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을, 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성화분을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하는 지렁이의 추출물의 제조 방법.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명은, 이하의 실시예에 의해 전혀 제한되지 않는다. 그리고, 이하에 있어서 「%」는, 특별히 언급하지 않는 한 모두 질량 기준이다.
[지렁이 건조 분말의 조제]
24시간 명소에 방치한 후, 체피에 부착된 오물을 제거한 살아있는 룸브리쿠스 루벨루스 30 kg을 평평한 접시에 약 5 cm의 두께로 펼치고, 그 위에 염화 나트륨 250 g을 균일하게 뿌렸다. 20분 후, 지렁이를 수세하였다. 그 후, 시트르산 250 g을 마찬가지로 뿌린 후 15초에 순수 30리터를 가하여 희석하였다. 이 때, 물을 가한 직후의 pH는 2.25이며, 완전히 희석했을 때의 pH는 2.74였다. 시트르산 분말을 뿌리면, 지렁이는 단번에 황색 체액을 방출했다. 물로 희석한 후에, 그 상태에서 20분간 유지하였다. 이어서, 오염된 시트르산 수용액으로부터 생 지렁이를 인출하고, 수세한 후, 호모지나이저를 사용하여 10℃에 있어서 마쇄하고, 지렁이 페이스트를 조제하였다. 다음으로, 이 지렁이 페이스트를 흡인 탈기(脫氣)하여, 그 중에 포함되어 있는 가스를 제거한 후, 스테인레스강제 트레이로 옮기고, 순간적으로 -35℃까지 급랭하고, 이 온도로 50시간 유지하여 서서히 동결했다. 동결한 지렁이 페이스트를 -35℃에서 압력 0 Pa를 2시간 유지한 후, 온도 25℃까지 승온하고, 40 Pa로 10시간, 이어서, 40℃, 압력 35 Pa로 14시간, 이어서, 65℃, 압력 35 Pa로 12시간 건조하고, 마지막으로 온도를 80℃로 하고, 압력 25 Pa에 있어서 6시간 유지함으로써 진공 동결 건조를 행하였다. 이 처리에 의해 함수량(含水量) 8 질량%의 담황색의 지렁이 건조 분말을 얻었다.
[지렁이 건조 분말 추출액의 조제]
상기에서 얻어진 지렁이 건조 분말로부터 25g 채취하고, 증류수 500mL를 가하고, 실온에서 1시간 교반 추출했다. 얻어진 추출액을 원심분리(10,000×g, 4℃, 15분간)하고, 상청액을 채취했다.
상기에서 얻은 추출액의 상청액을, 150mM 염화나트륨을 포함하는 50mM 인산 완충액 pH 7.0(이하 버퍼(buffer))으로 지렁이 건조 분말량 환산으로 25mg/mL가 되도록 희석했다. 그 후, 원심분리(10,000×g, 4℃, 15분간)에 의해 상청액을 채취하고, 지렁이 건조 분말 추출액을 조제했다.
[아밀로이드β 섬유의 조제]
아밀로이드β42(펩티드 연구소사 제조, Amiloid β-Protein(Human1-42), 4349-V, Lot.650312)를 75% 트리플루오로에탄올로 0.5mM가 되도록 용해하고, 또한 150mM 염화 칼륨을 포함하는 50mM 인산 완층액 pH 7.0을 사용하여 25μM로 조정했다. 이 용액을 25℃에서 2주일 인큐베트하여 섬유화시켰다. 이것을 원심분리(14,000×g, 25℃, 20분간)에 의해 섬유를 회수하고, 버퍼로 25μM로 조정하고, 또한 초음파욕을 10분간 행하여, 아밀로이드β 섬유 함유 용액을 얻었다.
[아밀로이드β 섬유 분해 측정 방법]
상기에서 조제한 아밀로이드β 섬유 함유 용액(179용량부)과 지렁이 건조 분말 추출액(1용량부)을 혼합하고, 37℃에서 인큐베이트했다. 혼합 용액을 0 및 240분으로 샘플링을 행하였다. 샘플링한 혼합 용액 180μL에 200μM 티오플라빈 T(이하 ThT, 시그마알드리치 T3516-5G, Lot.088K1665)를 30μL 가하고, 형광 광도계(BIO-RAD사 제조, VersaFluor로 여기 파장 필터 440nm 및 측정 파장 필터 485nm를 사용)로 아밀로이드β 섬유와의 결합에 의해 ThT가 발하는 형광 발광량을 3회 측정했다. 측정한 ThT의 형광 발광량의 평균값으로부터, 0시간의 형광 발광율을 100%로 하고, 240분 후의 형광 발광율을 하기 식으로부터 구하였다. 그리고, ThT는, 아밀로이드 섬유와 특이적으로 결합하여 형광을 발하는 유기 소분자이다.
마찬가지로, 상기에서 조제한 아밀로이드β 섬유 함유 용액을, 지렁이 건조 분말 추출액과 혼합하지 않고, 컨트롤군으로서 버퍼와 혼합하여, ThT가 발하는 형광 발광량을 측정하고, 240분 후의 형광 발광율을 구했다.
ThT가 발하는 형광 발광량을 각각 표 1, 2에 나타내었다. 또한, 240분 후의 형광 발광율을 표3 및 도 1에 나타내었다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
지렁이 건조 분말 추출액과의 혼합 용액의 경우, ThT 형광 발광율이 크게 감소하고 있으므로, 지렁이 건조 분말이 아밀로이드β 섬유를 분해하는 작용을 나타내는 것을 알 수 있다.
Claims (2)
- 지렁이의 건조 분말 및 추출물 중 어느 하나 이상을 유효 성분으로 함유하는 아밀로이드 β 섬유 분해제를 포함하는, 다운 증후군의 개선용 의약 조성물로서,
상기 지렁이의 건조 분말 및 추출물 중 어느 하나 이상이,
생지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 분말상 하이드록시카르본산과 생지렁이를 접촉시키고 물로 희석하여 pH 2∼5로 조정하고 3∼180 분간 유지한 후에, 또는 생지렁이를 pH 2∼5로 조정된 하이드록시카르본산 수용액 중에 침지하고 3∼180 분간 유지한 후에,
생지렁이를 수세하고, 마쇄하고, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성 획분(fraction)을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 얻어진 것이며,
상기 지렁이가 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)인,
다운 증후군의 개선용 의약 조성물. - 지렁이의 건조 분말 및 추출물 중 어느 하나 이상을 사용하는, 다운 증후군의 개선용 의약 조성물의 제조 방법으로서,
생지렁이를 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 금속의 염화물과 접촉시키고,
그 후, 분말상 하이드록시카르본산과 생지렁이를 접촉시키고 물로 희석하여 pH 2∼5로 조정하고 3∼180 분간 유지한 후에, 또는 생지렁이를 pH 2∼5로 조정된 하이드록시카르본산 수용액 중에 침지하고 3∼180 분간 유지한 후에,
생지렁이를 수세하고, 마쇄하고, 얻어진 마쇄물을 동결 건조한 것을 물 또는 에탄올 수용액에 용해하고, 불용성 획분(fraction)을 제거 또는 분리하는 공정을 포함하며,
상기 지렁이가 룸브리쿠스 루벨루스(Lumbricus rubellus)인,
다운 증후군의 개선용 의약 조성물의 제조 방법.
Priority Applications (1)
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