TWI764030B - 化合物 - Google Patents

化合物

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TWI764030B
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法商安塔比奧公司
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Abstract

本發明係關於一種式(I)二氮雜雙環辛酮之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

Description

化合物
本發明係關於抑制絲胺酸β-內醯胺酶之化合物及含有該等化合物之組合物。該等化合物用於治療細菌感染。本發明亦關於該等化合物與用於治療細菌感染之其他活性劑之組合。
病原性細菌中之抗生素抗性係全球主要公共衛生之威脅。尤其引人關注的是，β-內醯胺酶使β-內醯胺抗生素水解導致細菌對β-內醯胺抗生素具有抗性。該等酶影響β-內醯胺環之水解性裂解，使β-內醯胺抗生素喪失活性。β-內醯胺酶屬於兩種結構上及機械上不相關之酶家族：絲胺酸β-內醯胺酶(SBL；A、C及D類)，其使用活性絲胺酸使共價機制中之β-內醯胺裂解，及金屬β-內醯胺酶(MBL；B類)，其使用金屬離子催化作用直接水解β-內醯胺且不形成共價中間物。
為抵制出現抗性之隱患，於1981年引入棒狀鏈黴菌(Streptomyces clavuligerus)天然產物克拉維酸(clavulanic acid)(一種SBL抑制劑：參見下文一般合成方法部分中之方案1)作為與β-內醯胺抗生素阿莫西林(作為安滅菌)之組合的部分(參見De Koning,G.A.等人，1981,J.Antimicrobial Chemotherapy 8,81-82)。最近，探索β-內醯胺酶抑制劑之領域已重新受到關注以抵制克拉維酸無法抑制之較新β-內醯胺酶之威 脅，諸如廣效β-內醯胺酶(ESBL)及碳青黴烯酶。此已導致新合成抑制劑類別之發展，諸如二氮雜雙環辛酮(DBO)，以阿維巴坦(avibactam)為例，其在臨床使用中與頭孢他啶組合(Mawal,Y.等人，2015,Expert Rev.Clin.Pharmacol.8,(6),691-707)。
諸如美羅培南(meropenem)及亞胺培南(imipenem)之碳青黴烯係廣泛視為用於治療生成ESBL之腸桿菌科及鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)導致之嚴重感染的藥物選擇。儘管阿維巴坦係許多水解碳青黴烯之臨床相關SBL的良好奈莫耳抑制劑，其難以抵制(i)OXA族之變體，OXA族在歐洲及中東係最普遍之碳青黴烯酶；及特定而言(ii)產生OXA之鮑氏不動桿菌(世界衛生組織稱其為第一病原體)(Cantón R等人，European Network on Carbapenemases,(2012),Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe.Clin Microbiol Infect 18：413-431；及Nordmann P等人，2011,Global spread of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae.Emerg Infect Dis 17：1791-1798)。
因此，需要提供新型SBL抑制劑，尤其係能夠抑制β-內醯胺酶之OXA家族之抑制劑。亦需要提供能夠抑制一系列包括廣效β-內醯胺酶(ESBL)及碳青黴烯酶之SBL的廣效抑制劑。進一步需要提供能夠抑制由鮑氏不動桿菌生成之SBL的抑制劑。本發明旨在部分或完全解決此等問題。
本發明人已驚訝地發現，DBO領域中之新穎類似物意外地對包括OXA變體之SBL酶具有活性。因此，此等化合物有望在感染性疾 病之治療中用作碳青黴烯之輔佐物。
相應地，本發明提供一種如態樣[1]中陳述之化合物。該等化合物用於治療細菌感染，其尤其用於消除或減弱SBL衍生之針對抗生素之細菌抗性。因此，其用於治療由產生SBL之細菌引起的感染，例如與抗生素組合使用。因此，通常藉由投與本發明之化合物以及抗生素進行細菌治療或預防。該等化合物亦與金屬-β-內醯胺酶(MBL)抑制劑組合使用，當細菌感染由產生SBL及MBL之細菌導致時尤其如此。
特定而言，本發明提供：
1.一種式(I)二氮雜雙環辛酮之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108128294-A0305-02-0005-1
其中o R選自鹵素、C(O)R1、C1-4烷基及L-X-R1，其中C1-4烷基經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一或兩個取代基R2取代；o R1係C1-4烷基，其經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一或兩個取代基R2取代；o 各R2獨立地選自OH；C1-4烷氧基，其未經取代或經一個或更多個鹵素原子取代；C(O)R3；C(O)OH；C(O)OR3；6至10員芳基；5至6員雜芳基；及4至6員雜環基；其中芳基、雜芳基及雜環基未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、C(O)R3、C(O)OH、 C(O)OR3及自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代之C1-4烷基及C1-4烷氧基；o R3係C1-4烷基，其未經取代或經一或多個鹵素原子取代；o L係鍵或係未經取代或經至少一個鹵素原子取代之C1-2伸烷基；且o X係O或S(O) z ，其中z係0、1或2。
2.如態樣1之化合物，其中該化合物係式(II)二氮雜雙環辛酮或其醫藥學上可接受之鹽或式(III)或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108128294-A0305-02-0006-2
其中R係鹵素。
3.如態樣1或態樣2之化合物，其中R係氟或氯。
4.如態樣1至3中任一項之化合物，其中該化合物係式(II)二氮雜雙環辛酮或其醫藥學上可接受之鹽，且其中R係氟或氯。
5.如態樣1至3中任一項之化合物，其中該化合物係式(III)二氮雜雙環辛酮或其醫藥學上可接受之鹽，且其中R係氟或氯。
6.如態樣1至3中任一項之化合物，其中該化合物選自：- 硫酸氫(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；- 硫酸氫(2S,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；- 硫酸氫(2R,5R)-2-氯-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；及其醫藥學上可接受之鹽。
7.如態樣1之化合物，其係式(II)二氮雜雙環辛酮或其醫藥 學上可接受之鹽：
Figure 108128294-A0305-02-0007-3
其中R如態樣1中所定義。
8.如態樣1之化合物，其係式(II)二氮雜雙環辛酮或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 108128294-A0305-02-0007-4
其中o R選自C(O)R1及C1-4烷基，其中C1-4烷基經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一個或兩個取代基R2取代；o R1係C1-4烷基，其經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一或兩個取代基R2取代；o 各R2獨立地選自OH；C1-4烷氧基，其未經取代或經一個或更多個鹵素原子取代；C(O)R3；C(O)OH；C(O)OR3；6至10員芳基；5至6員雜芳基；及4至6員雜環基；其中芳基、雜芳基及雜環基未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3及自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代之C1-4烷基及C1-4烷氧基； o R3係C1-4烷基，其未經取代或經一或多個鹵素原子取代。
9.如態樣8之化合物，其中R選自C(O)R1及C1-4烷基，其中C1-4烷基經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一個取代基R2取代。
10.如態樣8之化合物，其中R1係C1-4烷基，其經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一個選自以下之取代基取代：OH及自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代之C1-4烷氧基。
11.如態樣8至10中任一項之化合物，其中R1係C1-2烷基，其中C1-2烷基經至少兩個選自氟及氯之鹵素原子取代。
12.如態樣8至11中任一項之化合物，其中各R2獨立地選自OH；C1-2烷氧基，其自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代；C(O)OR3，其中R3係未經取代之C1-2烷基；及未經取代之5至6員雜芳基。
13.如態樣8至12中任一項之化合物，其中各R2獨立地選自OH；OMe；C(O)OMe；及未經取代之噻唑基。
14.如態樣8之化合物，其中：- R選自C(O)R1及C1-4烷基，其中C1-4烷基經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一個取代基R2取代；- R1係C1-4烷基，其經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一個選自OH及C1-4烷氧基之取代基取代，C1-4烷基未經取代或經一或多個鹵素原子取代；且- R2選自OH；C1-2烷氧基，其自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代；C(O)OR3，其中R3係未經取代之C1-2烷基；及未經取代之5至6員雜芳基。
15.如態樣8之化合物，其中： - R選自C(O)R1及C1-4烷基，較佳C1-2烷基，其中烷基經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一個取代基R2取代；- R1係C1-2烷基，其中C1-2烷基經至少兩個選自氟或氯之鹵素原子取代；且- R2選自OH；OMe；C(O)OMe；及未經取代之噻唑基。
16.如態樣8至15中任一項之化合物，其中R係C1-2烷基，其中C1-2烷基經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一個取代基R2取代。
17.如態樣8之化合物，其中R選自CF3、CHF2、CHCl2、CCl3、CH2F、CF2CH3、CF2CH2CO2Me、COCF3、CF2-噻唑基、CF2CH2OCH3、CF2CH2CH2OH、CH(OH)CF3、CH2CF3及CF2-氧雜環丁烷基。
18.如態樣8之化合物，其中R選自CF3、CHF2及CHCl2。
19.如態樣7之化合物，其中R係-L-X-R1，其中：- L係鍵或未經取代之C1伸烷基；- X係O或S；- R1係經1、2或3個鹵素基團取代之C1烷基；其中較佳地，R選自-CH2-O-CF3及-S-CF3。
20.如先前態樣中任一項之化合物，該化合物係式(I)化合物之鈉鹽。
21.如態樣2至20中任一項之化合物，該化合物係式(II)或式(III)化合物之鈉鹽，較佳地，該化合物係式(II)化合物之鈉鹽。
22.一種醫藥組合物，其包含如先前態樣中任一項之化合 物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，且視情況進一步包含(i)抗生素及/或(ii)金屬-β-內醯胺酶抑制劑。
23.一種如態樣1至21中任一項之化合物與以下一或多者之組合：(i)抗生素及(ii)金屬-β-內醯胺酶抑制劑。
24.如態樣1至21中任一項之化合物，其藉由與抗生素及/或金屬-β-內醯胺酶抑制劑共投與用以治療或預防細菌感染。
25.一種抗生素，其藉由與如態樣1至21中任一項之化合物及視情況金屬-β-內醯胺酶抑制劑共投與用以治療或預防細菌感染。
26.一種金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其藉由與如態樣1至21中任一項之化合物及視情況抗生素共投與用以治療或預防細菌感染。
27.如態樣22之組合物，如態樣23之組合或如態樣24至26中任一項使用之化合物、抗生素或金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其中抗生素係β-內醯胺抗生素，較佳地，β-內醯胺抗生素選自碳青黴烯、青黴素、頭孢菌素及培南(penem)。
28.如態樣27使用之組合物、組合或化合物、抗生素或金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其中抗生素係碳青黴烯抗生素，較佳地，抗生素係美羅培南(meropenem)。
29.如態樣1至21中任一項之化合物，或如態樣22、23、27或28中任一項之組合物或組合，其用於消除或減弱革蘭氏陰性細菌(Gram-negative bacteria)中之抗生素抗性。
30.如態樣1至21中任一項之化合物，或如態樣22、23、27或28中任一項之組合物或組合，其用於治療或預防細菌感染。
31.如態樣24至30中任一項使用之化合物、抗生素、金屬- β-內醯胺酶抑制劑、組合物或組合，其中革蘭氏陰性細菌選自腸桿菌科、假單胞菌科及莫拉菌科(Moraxellaceae)，或細菌感染係由選自腸桿菌科、假單胞菌科及莫拉菌科之細菌導致。
32.如態樣31使用之化合物、抗生素、金屬-β-內醯胺酶抑制劑、組合物或組合，其中選自腸桿菌科、假單胞菌科及莫拉菌科之細菌係選自克留氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸桿菌(Escherichia coli)、陰溝腸桿菌(Enterobacter Cloacae)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、洋蔥伯克氏菌(Burkholderia cepacia)及鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)。
33.如態樣31使用之化合物、抗生素、金屬-β-內醯胺酶抑制劑、組合物或組合，其中細菌感染係由抗碳青黴烯腸桿菌科導致。
34.如態樣22至33中任一項使用之組合物、組合或化合物、抗生素或金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其中金屬-β-內醯胺酶抑制劑係式(A)或式(B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
Figure 108128294-A0305-02-0011-5
Figure 108128294-A0305-02-0012-6
其中R1A、
Figure 108128294-A0305-02-0012-66
、m、R2A、n、R3A、ZA、LA、XA、p、R4A、R5A、R6A、R7A、R1B、R11B、YB、AB、R2B及nB如本文所定義；其中較佳地，金屬-β-內醯胺酶抑制劑係式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
35.如態樣34使用之組合物、組合或化合物、抗生素或金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其中金屬-β-內醯胺酶抑制劑係式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中o R1A選自H、R1b及-CH2OC(O)R1b，其中R1b選自未經取代之C1-4烷基及苯基；o
Figure 108128294-A0305-02-0012-67
係環基，其選自C6-10芳基、5至10員雜芳基及4至10員碳環基及雜環基；o 各R2A獨立地選自：(i)鹵基或R8；(ii)C1-3烷基、O(C1-3烷基)、S(C1-3烷基)、SO(C1-3烷基)或SO2(C1-3烷基)，其任一者均可視情況經1、2或3個鹵基取代基及/或一個R8取代基取代；及(iii)NRaC(O)Rc及NRaC(O)NRbRc，其中各Ra及Rb獨立地選自氫及未經取代之C1-2烷基，且各Rc係未經取代之C1-2烷基；且 ˙各R8獨立地選自CN、OH、-C(O)NRfRg、-NRfRg、-NR10C(NR11)R12、-C(NR10)NR11R12及-NR10C(NR11)NR12R13；其中Rf及Rg中之每一者獨立地係H或未經取代之C1-2烷基；o m係0、1、2或3 o R3A選自氫及未經取代或經1、2或3個選自鹵素、-OR10及-NR10R11之取代基取代的C1-3烷基；o n係0或1 o ZA係鍵或選自-NR10C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)NR11-、-NR10C(O)O-、-OC(O)NR10、-NR10C(O)S-、-SC(O)NR10、-NR10C(NR11)-、-C(NR10)NR11-、-NR10C(NR11)NR12-、-NR10C(N+R11R12)-、-C(N+R10R11)NR12-、-NR10C(N+R11R12)NR13-、-NR10C(NR11)O-、-OC(NR10)NR11、-NR10C(N+R11R12)O-、-OC(N+R10R11)NR12-、-NR10C(NR11)S-、-SC(NR10)NR11、-NR10C(N+R11R12)S-、-SC(N+R10R11)NR12-、-C(O)NR15-、-NR10C(O)NR15-、-OC(O)NR15、-SC(O)NR15、-C(NR10)NR15-、-NR10C(NR11)NR15-、-C(N+R10R11)NR15-、-NR10C(N+R11R12)NR15-、-OC(NR10)NR15、-OC(N+R10R11)NR15-、-SC(NR10)NR15及-SC(N+R10R11)NR15-。o LA係鍵或選自C1-4伸烷基、C2-4伸烯基、C2-4伸炔基、C1-3伸烷基-(C3-6伸環烷基)-C1-3伸烷基、C1-4伸烷基-(C3-6伸環烷基)及(C3-6伸環烷基)-C1-4伸烷基，其中L未經取代或經1或2個選自鹵素、-OR10及-NR10R11之取代基取代；或L係-C(R10)=N-；o XA係鍵，或當L並非鍵或C(R10)=N-時，X係鍵或選自-NR10-、-O- 、-NR10C(NR11)-及-C(NR10)-；o p係0或1；o R4A選自H、-CN及未經取代或經1、2或3個選自鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN之取代基取代的C1-3烷基；或R4A與R5A連同其連接之原子接合形成環中包含至少一個飽和碳原子的5至6員雜環基，該雜環基未經取代或經1或2個選自未經取代之C1-2烷基、鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；o R5A選自H、-CN及未經取代或經1、2或3個選自鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN之取代基取代的C1-3烷基；或R5A與R4A連同其連接之原子接合形成環中包含至少一個飽和碳原子的5至6員雜環基，該雜環基未經取代或經1或2個選自未經取代之C1-2烷基、鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；或R5A與R6連同其連接之原子接合形成環中包含至少一個飽和碳原子的5至6員雜環基，該雜環基未經取代或經1或2個選自未經取代之C1-2烷基、鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；o R6A選自H、-CN及未經取代或經1、2或3個選自鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN之取代基取代的C1-3烷基；或R6A與R5A連同其連接之原子接合形成環中包含至少一個飽和碳原子的5至6員雜環基，該雜環基未經取代或經1或2個選自未經取代之C1-2烷基、鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；或R6A與R7A(若存在)連同其連接之原子接合形成環中包含至少一個飽和碳原子的5至6員雜環基，該雜環基未經取代或經1或2個選自未經取代之C1-2烷基、鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代； o R7A(若存在)選自H、-CN及未經取代或經1、2或3個選自鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN之取代基取代的C1-3烷基；或R7A與R6A連同其連接之原子接合形成環中包含至少一個飽和碳原子的5至6員雜環基，該雜環基未經取代或經1或2個選自未經取代之C1-2烷基、鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；o 各R10、R11、R12、R13及R14獨立地係H或甲基；o 各R15獨立地係經取代之C1-4烷基或未經取代之C2-4烷基，其中當R15係經取代之烷基時，該烷基經1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、OR10及-NR10R11之取代基取代。
36.如態樣35使用之組合物、組合或化合物、抗生素或金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其中金屬-β-內醯胺酶抑制劑係式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中˙R1A係H，˙
Figure 108128294-A0305-02-0015-68
選自苯基、環己烷、哌啶、噠嗪、吡啶及噻唑；˙m係1或2；˙各R2A獨立地選自：o 鹵素、CN、OH、-C(O)NRfRg、-NRfRg；其中Rf及Rg中之每一者獨立地係H或甲基；及o C1-2烷基、O(C1-2烷基)、S(C1-2烷基)、SO(C1-2烷基)，其任一者均可視情況經1、2或3個選自鹵素、CN、OH之取代基取代；˙n係0；˙ZA選自-NR10C(O)-、-C(O)NR10-及-NR10C(O)NR11-；˙LA係鍵或選自C1-3伸烷基及C2-3伸烯基。
˙XA係鍵；˙p係0；或p係1且R7A係H；˙R4A係H；˙R5A選自H、-CN及未經取代或經1、2或3個鹵基取代基及/或一個-NR10R11取代基H取代之C1-2烷基；且˙R6A係H。
37.如態樣34至36中任一項使用之組合物、組合或化合物、抗生素或金屬-β-內醯胺酶抑制劑，其中金屬-β-內醯胺酶抑制劑選自：˙5-[[4-[(2-胍乙醯基)胺基]-3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-[[(2-胍乙醯基)胺基]甲基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-(胍甲基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-(2-胍乙基氫硫基羰基胺基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[2-[(2-胺基-2-亞胺基-乙基)胺基]-2-側氧基-乙基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-胺甲醯基-4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氰基-4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-(2-胍乙氧基羰基胺基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-胍苯基)磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸； ˙5-[[4-[2-(2-胺甲醯基醯亞胺基肼基)-2-側氧基-乙基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氯-4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(2-胍乙醯基)胺基]-3-甲氧基-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-(2-胺甲醯基醯亞胺基肼基)乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[(2E)-2-(胺甲醯基醯亞胺基肼基)乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基胺基)乙醯基]胺基]-3,5-二氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[6-[(2-胍乙醯基)胺基]噠嗪-3-基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(2-胺基-2-亞胺基-乙基)胺甲醯基胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3,5-二氟-4-(胍胺甲醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(3-胺基-3-亞胺基-丙醯基)胺基]-3,5-二氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[3-(二甲基胺基)-3-亞胺基-丙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-[(2-胍氧基乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-[[3-亞胺基-3-(甲基胺基)丙醯基]胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸； ˙5-[[4-[3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)丙醯基胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[2-[(2-胍乙醯基)胺基]噻唑-5-基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-[(N-氰基胺甲醯基醯亞胺基)胺基]乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-(胍胺甲醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-[[2-(嗎啉-4-羧基醯亞胺基胺基)乙醯基]胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(3-胺基-3-亞胺基-2-甲基-丙醯基)胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-(胺甲醯基醯亞胺基胺甲醯基胺基)-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[(2R)-2-胍丙醯基]胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3,5-二氟-4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(4-胺基-4-亞胺基-丁醯基)胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基胺基)乙醯基]胺基]-2,5-二氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[2,5-二氟-4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-[[2-[(N-甲基胺甲醯基醯亞胺基)胺基]乙醯基]胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸； ˙5-[[3-氟-4-[[2-(2-亞胺基咪唑啶-1-基)乙醯基]胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-[胺甲醯基醯亞胺基(甲基)胺基]乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-[[N-(2-胺基乙基)胺甲醯基醯亞胺基]胺基]乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[5-氟-6-[(2-胍乙醯基)胺基]-3-吡啶基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-(3-胍丙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(3-胺基-3-亞胺基-丙醯基)胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3,5-二氟-4-(胍胺甲醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；及˙5-[[4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-苯磺醯基胺基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(3,5-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(2,4,6-三甲基苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(苯基甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(3-甲氧基苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(2-苯基乙基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(噻吩-2-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(4,5-二氯噻吩-2-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸； ˙5-(2,5-二氯噻吩-3-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(2-(三氟甲基)苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(4-(三氟甲基)苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-甲基苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-((2-氮苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-溴苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(5-氯噻吩-2-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(5-苯基噻吩-2-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(噻吩-3-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(2,5-二甲基噻吩-3-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-([1,1'-二苯基]-2-基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((2-胺基苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((2-乙醯基胺基苯基甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((2-苯甲醯胺基苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙(E)-5-((2-苯乙烯基苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙(E)-5-((2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-([1,1'-二苯基]-2-基甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸； ˙5-((3-溴苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((3-氰基苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((2-氯苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(4-氮苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-({5-[5-(三氟甲基)-1,2-噁唑-3-基]噻吩-2-基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(1-苯并噻吩-2-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(5-甲基噻吩-2-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(5-溴噻吩-2-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(1-苯并噻吩-3-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({[(2-氯苯基)甲基]胺磺醯基}胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺磺醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(3-溴噻吩-2-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-碘苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-3-基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,3-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(3,4-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-苄基磺醯基胺基-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙2-甲基-5-(喹啉-8-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-苯磺醯基胺基-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(3,5-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸； ˙5-[(2-氯苯基)磺醯基胺基]-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙2-甲基-5-[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2,5-二氯噻吩-3-基)磺醯基胺基]-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-溴苯基)甲基]磺醯基胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-苯磺醯基胺基-2-苯基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-苯磺醯基胺基-2-乙基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1-苯基乙基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[6-(三氟甲基)磺醯基胺基-3-基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2-苯氧基乙基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(2-氯苯基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2-氯苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(吡啶-3-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2,6-二氯苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(環己基甲基)磺醯基胺基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1-苯基丙基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸； ˙5-{[2-(4-氯苯基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(哌啶-1-磺醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(苯基胺磺醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[苄基(甲基)胺磺醯基]胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-乙醯基胺基苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2-甲氧基苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(1,2,3,4-四氫萘-1-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(環丙基甲基)磺醯基胺基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-甲氧基苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(3-氯苯基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2-甲烷磺醯基苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[甲基(苯基)胺磺醯基]胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-氰基苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(吡啶-2-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-羧酸； ˙5-{[(2-氰基苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(3-苯基丙基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(2,3-二氫-1H-茚-1-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(1,2,3,4-四氫喹啉-1-基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(N-苯基乙醯基胺基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(3-側氧基嗎啉-4-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(2-側氧基-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(噁烷-4-基甲基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[({1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({1-[6-(三氟甲基)磺醯基胺基-3-基]-1H-吡唑-4-基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸； ˙5-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(哌啶-4-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-丙烷胺基苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(2-羥基乙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({4-[(甲基胺甲醯基)胺基]苯基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,4-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-氟苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,3-二氟苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(2-甲氧基乙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,5-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,6-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,3,5-三氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,3-二氯-6-氟苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({[2,3-二氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(4-溴-2-氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({2-[甲基(苯基)胺基]乙基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(4-氮苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸； ˙5-[6-(甲基胺基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(6-乙醯基胺基吡啶-3-基磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)胺基]苯基磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(6-胺基吡啶-3-基磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(6-氯-2H-1,3-苯二側氧-5-基)甲基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-氯-6-氮苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(喹啉-6-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2,3-二氫吲哚-1-磺醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(4-甲烷磺醯基苯基磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[3-(2-側氧基-1,3-噁唑烷-3-基)苯基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[3-(2H-吡唑-3-基)苯基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[2-(吡啶-3-基)乙基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[3-(3-側氧基嗎啉-4-基)苯基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(哌啶-4-基胺基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(6-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}吡啶-3-基磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-乙醯基胺基苯基)甲基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸； ˙5-[6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(噠嗪-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(1,4-二吖
Figure 108128294-A0305-02-0027-69
-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(3-胺基吖呾-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[1-(2-氯苯基)乙基磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[1-(2-氯苯基)乙基磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-(3-吡啶基甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(異吲哚啉-5-基甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙R-5-[[4-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-4-哌啶基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙S-5-[[4-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-4-哌啶基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(2-胺基乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-乙醯基胺基-3-氟-苯基)磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸； ˙5-[[4-[(2-羥基-2-甲基-丙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(2-羥基-2-苯基-乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(2-羥基-3-苯基-丙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[2-(2-羥基乙基胺基)嘧啶-5-基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[(2-甲基嘧啶-5-基)磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[2-(4-吡啶基)嘧啶-5-基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[(6-甲基-3-吡啶基)磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[(2-氯-3-氮-苯基)甲基磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
圖1顯示MIC資料(描述於實例中)，該資料顯示各種抑制劑針對兩組(圖1A及1B)OXA陽性腸桿菌科臨床菌株的活性，該等菌株對諸如美羅培南(meropenem)、頭孢吡肟及西他利汀(ceftazidime)之β內醯胺抗生素具有抗性。針對以下顯示資料：(i)僅美羅培南(「MEM」)，(ii)抑制劑VNRX-5133與抗生素頭孢吡肟之臨床組合(「CEF/VNRX」)；(iii)抑制劑阿維巴坦(avibactam)與抗生素西他利汀之臨床組合(「CAZ/AVI」)；及(iv)實例10與抗生素美羅培南之化合物(「MEM+實例10」)。
圖2顯示MIC資料(描述於實例中)，該資料顯示各種抑制劑針對一組KPC陽性腸桿菌科臨床菌株的活性，該等菌株對諸如美羅培南、頭孢吡肟及西他利汀之β內醯胺抗生素具有抗性。針對以下顯示資料：(i) 僅美羅培南(「MEM」)，(ii)抑制劑VNRX-5133與抗生素頭孢吡肟之臨床組合(「CEF/VNRX」)；(iii)抑制劑阿維巴坦與抗生素西他利汀之臨床組合(「CAZ/AVI」)；及(iv)實例10與抗生素美羅培南之化合物(「MEM+實例10」)。
圖3顯示MIC資料(描述於實例中)，該資料顯示各種抑制劑針對鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)的活性。針對以下顯示資料：(i)僅美羅培南(「MEM」)，(ii)抑制劑VNRX-5133與抗生素頭孢吡肟之臨床組合(「CEF/VNRX」)；(iii)抑制劑阿維巴坦與抗生素西他利汀之臨床組合(「CAZ/AVI」)；及(iv)實例10與抗生素美羅培南之化合物(「MEM+實例10」)。
圖4顯示散步圖，其顯示感染以下細菌後的小鼠大腿負荷(cfu/g)：(A)KPC-陽性肺炎桿菌NR-48977；(B)OXA-陽性克留氏肺炎桿菌(K.pneumoniae)AC00783；或(C)OXA-陽性鮑氏不動桿菌(A.baumannii)AC00445；各持續9小時；且如x軸顯示，僅用美羅培南治療或與實例10組合治療。各治療組之幾何平均負荷藉由橫條顯示，且針對單一美羅培南之大腿負荷減少量(顯示為Log10)顯示於括號內。針對僅用美羅培南之治療組確定統計顯著性(** P<0.01；*** P<0.001)。
定義
如本文所用，C1-6烷基係含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基。C1-4烷基係含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。C1-4烷基常為C1-3烷基或C1-2烷基。C1-4烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。C1-2烷基係甲基或乙基，通常係甲 基。為避免疑惑，當存在兩個烷基時，烷基可相同或不同。
如本文所用，C1-2伸烷基係未經取代或經取代之雙配位基部分，其係藉由自C1-2烷烴移除兩個氫原子獲得。氫原子可自相同碳原子或不同碳原子移除。C1-2伸烷基係亞甲基或伸乙基，通常係亞甲基。
如本文所用，C1-4烷氧基係與氧原子結合之如上文定義的C1-4烷基。
如本文所用，C2-4烯基係含有2至4個碳原子且具有一或多個，例如一個或兩個、通常一個雙鍵之直鏈或支鏈烯基。通常，C2-4烯基係C2-3烯基。C2-4烯基之實例包括乙烯基、丙烯基及丁烯基。C2-4伸烯基係未經取代或經取代之雙配位基部分，其係藉由自C2-4烯烴移除兩個氫原子獲得。通常，C2-4伸烯基係C2-3伸烯基，例如亞乙烯基或亞丁烯基。
如本文所用，C2-4炔基係含有2至4個碳原子且具有一或多個，例如一個或兩個、通常一個三鍵之直鏈或支鏈炔基。通常，C2-4炔基係C2-3炔基，例如乙炔基、丙炔基或丁炔基。C2-4伸炔基係未經取代或經取代之雙配位基部分，其係藉由自C2-4炔烴移除兩個氫原子獲得。通常，C2-4伸炔基係C2-3伸炔基，例如亞乙炔基或亞丁炔基。
如本文所用之烷基、伸烷基、烷氧基、烯基、炔基或伸炔基係未經取代或經取代的。除非另外陳述，否則經取代之烷基、伸烷基、烷氧基、烯基、伸烯基、炔基或伸炔基通常攜帶一或多個，例如1、2、3或4個，諸如一個、兩個或三個，例如兩個或三個取代基。較佳取代基係鹵素原子。在陳述時，烷基亦可經一個或兩個如本文定義之基團R2取代。除非另外陳述，否則經取代之烷基或烷氧基上的取代基通常自身未經取代。當存在多於一個取代基時，此等取代基可相同或不同。
如本文所用，鹵素通常係氯、氟、溴或碘，且較佳係氯、溴或氟，尤其係氯或氟，且最尤其係氟。當基團或部分經一或多個鹵素原子取代時，其較佳攜帶一個、兩個、三個或四個鹵素原子，較佳兩個或三個鹵素原子。當基團或部分經兩個或更多個鹵素原子取代時，鹵素原子可相同或不同。通常，鹵素原子係相同的。
如本文所用，6至10員芳基係經取代或未經取代、單環或稠合多環芳基，其在環部分中含有6至10個碳原子。實例包括諸如苯基之單環基及諸如萘基及茚基之稠合雙環基。苯基(苯)係較佳的。
如本文所用，5至10員雜芳基係經取代或未經取代之單環芳基，其在環部分中含有5至10個原子，包括至少一個雜原子，例如1、2或3個雜原子，該等雜原子通常選自O、S及N；且通常係5至6員雜芳基，其係經取代或未經取代之單環芳基，其在環部分中含有5或6個原子，包括至少一個雜原子，例如1、2或3個雜原子，該等雜原子通常選自O、S及N。5員及6員雜芳基之實例包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶及吡
Figure 108128294-A0305-02-0031-70
。
如本文所用，3至10員雜環基係環中含有3至10個選自C、O、N及S之原子的環基，該等原子包括至少一個雜原子，且通常係一或兩個雜原子；且通常係3至8員雜環基，通常係4至6員雜環基，其係環中含有4至6個選自C、O、N及S之原子的環基，該等原子包括至少一個雜原子，且通常一個或兩個雜原子。雜原子通常選自O、N及S。雜環基可為飽和或部分未飽和。4至6員部分未飽和雜環基係環中含有4至6個選自C、O、N及S之原子且含有1或2個，例如1個雙鍵之環基。
3至10員碳環基係含有3至10個碳原子之環烴。碳環基可為 飽和或部分未飽和，但通常係飽和的。3至10員部分未飽和碳環基係含有3至10個碳原子且含有1或2個，例如1個雙鍵之環烴。3至10員碳環基通常係4至10員碳環基，例如3至8員碳環基，諸如3至6員、4至6員或5至6員碳環基。3至6員飽和碳環基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
4至6員飽和雜環基之實例包括氧雜環丁烷、吖呾、哌嗪、哌啶、嗎啉、吡咯啶、咪唑啶及噁唑烷。4至6員部分未飽和雜環基之實例包括四氫吡
Figure 108128294-A0305-02-0032-71
、四氫吡啶、二氫-1,4-噁嗪、四氫嘧啶、二氫-1,3-噁嗪、二氫吡咯、二氫咪唑及二氫噁唑。
如本文所述之芳基、雜環基或雜芳基可未經取代或經取代。舉例而言，芳基、雜環基或雜芳基可未經取代或經1、2或3個，通常1或2個，諸如(例如)1個取代基取代。合適取代基包括鹵素、OH、C(O)C1-4烷基、C(O)OH、C(O)OC1-4烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中C1-4烷基及C1-4烷氧基及部分自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代。
如本文所用，醫藥學上可接受之鹽係具有醫藥學上可接受之酸或鹼的鹽。醫藥學上可接受之酸包括無機酸，諸如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸，及有機酸，諸如草酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、抗壞血酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。醫藥學上可接受之鹼包括鹼金屬(例如，鈉或鉀)及鹼土金屬(例如，鈣或鎂)氫氧化物，及有機鹼，諸如烷基胺、芳烷基胺基雜環胺。較佳醫藥學上可接受之鹽係與醫藥學上可接受之鹼形成於SO3H基之鹽，尤其係第四銨鹽，例如第四丁銨鹽，或鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，最佳係鈉鹽。
在式(I)中，雙環採用繪示之立體化學結構。因此，當雙環 以「椅」形繪示時(如下)，R基位於軸線「向上」位置或赤道「向下」位置，而攜帶OSO3H取代基之第雙環位於軸線「向下」位置。
Figure 108128294-A0305-02-0033-7
在式(II)中，雙環採用繪示之立體化學結構。因此，當雙環以「椅」形繪示時(如下)，R基位於軸線「向上」位置，而攜帶OSO3H取代基之第雙環位於軸線「向下」位置。
Figure 108128294-A0305-02-0033-8
在式(III)中，雙環採用繪示之立體化學結構。因此，當雙環以「椅」形繪示時(如下)，R基位於赤道「向下」位置，而攜帶OSO3H取代基之第雙環位於軸線「向下」位置。
Figure 108128294-A0305-02-0033-9
通常，文本所述之化合物或組合物含有至少50%、較佳至少60%、75%、90%或95%之式(I)化合物，其在雙環中(亦即，在雙環上的兩個掌性中心處)具有如上文繪示之立體化學結構。較佳地，該化合物在上文繪示之兩個掌性中心處基本上係非對映異構性純粹的。
通常，當本文所述之化合物或組合物包含式(II)化合物時，至少50%、較佳至少60%、75%、90%或95%該化合物在雙環中(亦即，在雙環上的兩個掌性中心處)具有如上文繪示之立體化學結構。較佳地，該化合物在上文繪示之兩個掌性中心處基本上係非對映異構性純粹的。
通常，當本文所述之化合物或組合物包含式(III)化合物時，至少50%、較佳至少60%、75%、90%或95%該化合物在雙環中(亦即，在雙環上的兩個掌性中心處)具有如上文繪示之立體化學結構。較佳地，該化合物在上文繪示之兩個掌性中心處基本上係非對映異構性純粹的。
在式(I)、式(II)或式(III)中，一或多個其他掌心中心可存在於R基中。在此等掌心中心處，立體化學結構不受限制且該等化合物可以非對映異構純粹形式使用，或用作異構體之混合物。通常，本文所述之化合物或組合物含有至少50%、較佳至少60%、75%、90%或95%式(I)、式(II)或式(III)化合物，其相對於R基中之掌性中心係非對映異構純粹的。通常，本發明之化合物或組合物包含至少60重量%，諸如至少75重量%、90重量%或95重量%之單一非對映異構物。較佳地，該化合物基本上係光學純粹的。
通常，式(I)化合物係式(II)化合物。
此外，為避免疑惑，本發明之化合物可以任何互變異構形式使用。
如本文所用，「消除或減小抗生素抗性」或「消除或減小細菌中之抗性」意謂防止或抑制細菌抗性機制，例如SBL導致的抗生素化 合物之失效。因此，消除或減小細菌抗性之影響(亦即，抗生素之失效)。換言之，本發明之化合物用於抑制或防止β-內醯胺環之水解，亦即，用於抑制或防止抗生素化合物之水解。因此，其在用於治療由生成SBL之細菌導致的感染時，提昇抗生素之效用。
本發明之化合物
在一些較佳式(I)化合物中，R係鹵素。較佳地，當R係鹵素時，R係氟或氯。最佳地，當R係鹵素時，R係氟。
當R係鹵素時，式(I)化合物可為式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
Figure 108128294-A0305-02-0035-10
其中R係鹵素。
較佳地，當R係鹵素時，式(I)化合物係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，較佳地，該化合物係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且R係氟或氯。更佳地，該化合物係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且R係氟或氯。最佳地，該化合物係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且R係氟。
較佳地，在本發明中，式(I)化合物係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他較佳化合物中，式(I)化合物係式(II)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽；其中o R選自C(O)R1、C1-4烷基及L-X-R1，其中C1-4烷基經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一個或兩個取代基R2取代；o R1係C1-4烷基，其經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一或兩個取代基R2取代；o 各R2獨立地選自OH；C1-4烷氧基，其未經取代或經一個或更多個鹵素原子取代；C(O)R3；C(O)OH；C(O)OR3；6至10員芳基；5至6員雜芳基；及4至6員雜環基；其中芳基、雜芳基及雜環基未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3及自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代之C1-4烷基及C1-4烷氧基；o R3係C1-4烷基，其未經取代或經一或多個鹵素原子取代；o L係鍵或係未經取代或經至少一個鹵素原子取代之C1-2伸烷基；且o X係O或S(O) z ，其中z係0、1或2。
當R係L-X-R1時，L較佳係鍵或未經取代之C1-2伸烷基。更佳地，L係鍵或未經取代之C1伸烷基(亞甲基)。X選自O及S(O) z ，其中z係0、1或2；亦即，X選自O、S、S(O)及S(O)2。較佳地，X選自O及S。
較佳L-X-R1基包括-CH2-O-R1、-S-R1及SO2-R1，其中R1如本文所定義。更佳L-X-R1基包括-CH2-O-R1及-S-R1，其中R1如本文所定義。舉例而言，在該等基團中，R1較佳係C1或C2烷基，較佳係C1烷基。R1基較佳經1、2或3個鹵素基團取代，例如經三個鹵素基團取代；舉例而言，R1基較佳係CF3。因此，最佳L-C-R1基包括-L-X-CF3基，諸如-CH2-O-CF3及-S-CF3。
在其他較佳化合物中，式(I)化合物係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；其中o R選自C(O)R1及C1-4烷基，其中C1-4烷基經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一個或兩個取代基R2取代；o R1係C1-4烷基，其經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一或兩個取代基R2取代；o 各R2獨立地選自OH；C1-4烷氧基，其未經取代或經一個或更多個鹵素原子取代；C(O)R3；C(O)OH；C(O)OR3；6至10員芳基；5至6員雜芳基；及4至6員雜環基；其中芳基、雜芳基及雜環基未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3及自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代之C1-4烷基及C1-4烷氧基；o R3係C1-4烷基，其未經取代或經一或多個鹵素原子取代。
較佳地，R係C1-4烷基，其中C1-4烷基R如本文所定義。
通常，在該等化合物中，R選自C(O)R1及C1-4烷基，其中C1-4烷基經至少一個鹵素原子(例如，氟或氯)取代，且視情況進一步經一個取代基R2取代。較佳地，R選自C(O)R1及C1-2烷基，其中C1-2烷基經至少一個鹵素原子(例如，氟或氯)取代，且視情況進一步經一個取代基R2取代。
在本發明之一較佳態樣中，該化合物係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽且R係C1-4烷基，其中C1-4烷基經至少一個鹵素原子(例如，氟或氯)取代，且視情況進一步經一個或兩個、例如一個取代基R2取代。較佳地，烷基經至少兩個、例如兩個或三個鹵素原子取代。鹵素原 子較佳選自氟或氯。較佳地，R係C1-2烷基，其中C1-2烷基經至少一個鹵素原子(例如，氟或氯)取代，且視情況進一步經一個取代基R2取代。更佳地，R係C1-2烷基，其中C1-2烷基經至少兩個選自氟及氯之鹵素原子取代。最佳地，R係甲基，其經兩個或三個選自氟及氯之鹵素原子取代，例如CF3、CCl3、CHF2及CHCl2。
當R表示C(O)R1時，通常R1係C1-4烷基，其經至少一個鹵素原子(例如，氟或氯)取代，且視情況進一步經一個選自OH及自身未經取代或經一或多個鹵素原子(例如，氟或氯)取代之C1-4烷氧基取代。較佳地，R1係C1-4烷基，其經至少一個、更佳至少兩個(例如，兩個或三個)鹵素原子取代。鹵素原子較佳選自氟及氯。更佳地，R1係C1-2烷基，其中C1-2烷基經至少兩個選自氟及氯之鹵素原子取代。最佳地，R1係甲基，其經兩個或三個選自氟及氯之鹵素原子取代，例如CF3。
當R2表示6至10員芳基時，其通常係苯基。當R2表示5至6員雜芳基時，其通常係5員雜芳基，其選自噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基及噁唑基，較佳係噻唑基。當R2表示4至6員雜環基時，其通常係4或5員雜環基，其選自氧雜環丁烷基、吖呾基、四氫呋喃基、吡咯啶基及四氫噻吩基。較佳地，其係4員雜環基，其選自氧雜環丁烷基及吖呾基，最佳係氧雜環丁烷基。
當R2表示芳基、雜芳基及雜環基時，其未經取代或經一個、兩個或三個(例如，一個或兩個)選自以下之取代基取代：鹵素、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3及自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代之C1-4烷基及C1-4烷氧基。較佳取代基係鹵素；OH；及自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代之C1-2烷基及C1-2烷氧基。更佳取代基係鹵 素、OH、Me及OMe。最佳地，當R2表示芳基、雜芳基或雜環基時，其未經取代。
各R2通常獨立地選自OH；自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代之C1-2烷氧基；C(O)OR3，其中R3係未經取代之C1-2烷基；及未經取代之5至6員雜芳基。較佳地，各R2獨立地選自OH；OMe；C(O)OMe；及未經取代之噻唑基。
R3通常係未經取代之C1-2烷基，較佳係甲基。
在本發明之一些較佳化合物中，該化合物係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且- R係C1-4烷基，其中C1-4烷基經至少一個鹵素原子取代且視情況進一步經一個或兩個取代基R2取代；其中較佳地，R係C1-2烷基，其中C1-2烷基經至少一個鹵素原子(例如，氟或氯)取代，且視情況進一步經一個取代基R2取代；- 各R2獨立地選自OH；C1-4烷氧基，其未經取代或經一個或更多個鹵素原子取代；C(O)R3；C(O)OH；C(O)OR3；6至10員芳基；5至6員雜芳基；及4至6員雜環基；其中芳基、雜芳基及雜環基未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3及自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代之C1-4烷基及C1-4烷氧基；其中較佳地，各R2選自OH；C1-2烷氧基，其自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代；C(O)OR3及未經取代之5至6員雜芳基；且- R3係C1-4烷基，其未經取代或經一或多個鹵素原子取代；較佳地，R3係未經取代之C1-2烷基。
本發明之又一較佳化合物係其中該化合物係式(II)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽的彼等化合物，且其中：- R選自C(O)R1及C1-4烷基，其中C1-4烷基經至少一個鹵素原子(例如，氟或氯)取代，且視情況進一步經一個取代基R2取代；- R1係C1-4烷基，其經至少一個鹵素原子(例如，氟或氯)取代，且視情況進一步經一個選自OH及自身未經取代或經一或多個鹵素原子(例如，氟或氯)取代之C1-4烷氧基取代；且- R2選自OH；C1-2烷氧基，其自身未經取代或經一或多個鹵素原子取代；C(O)OR3，其中R3係未經取代之C1-2烷基；及未經取代之5至6員雜芳基。
本發明之更佳化合物係其中該化合物係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的彼等化合物，且其中：- R選自C(O)R1及C1-4烷基，尤其係C1-2烷基，其中烷基經至少一個鹵素原子(例如，氟或氯)取代，且視情況進一步經一個取代基R2取代；- R1係C1-2烷基，其中C1-2烷基經至少兩個選自氟及氯之鹵素原子取代；且- R2選自OH；OMe；C(O)OMe；及未經取代之噻唑基。
本發明之又更佳化合物係其中該化合物係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的彼等化合物，且其中R係COCF3或C1-2烷基，其中C1-2烷基經至少一個鹵素原子(例如，氟或氯)取代，且視情況進一步經一個取代基R2取代，其中R2選自OH；OMe；C(O)OMe；及未經取代之噻唑基。更佳地，R係C1-2烷基，其中C1-2烷基經至少兩個選自氟或氯之鹵素原子取代。最佳地，R係甲基，其經兩個或三個選自氟及氯之鹵素原子取代，例如CF3、CCl3、CHF2及CHCl2。
R基之較佳實例包括CF3、CHF2、CHCl2、CCl3、CH2F、CF2CH3、CF2CH2CO2Me、COCF3、CF2-噻唑基、CF2CH2OCH3、CF2CH2CH2OH、CH(OH)CF3、CH2CF3、CF2-氧雜環丁烷基，尤其係CF3、CHF2及CHCl2。
本發明之較佳化合物包括：硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(三氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(二氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-(二氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(三氯甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-(氟甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(三氯甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-(1,1-二氟乙基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；3,3-二氟-3-((2S,5R)-7-側氧基-6-(磺醯氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基)丙酸甲酯；硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯； 硫酸氫(2S,5R)-2-[二氟(1,3-噻唑-2-基)甲基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-[二氟(氧雜環丁烷-3-基)甲基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-(氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2R,5R)-7-側氧基-2-[(三氟甲基)氫硫基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-[(三氟甲氧基)甲基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；及硫酸氫(2R,5R)-2-氯-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；及其醫藥學上可接受之鹽。
此等化合物之較佳醫藥學上可接受之鹽係SO3H基處的 鹽，尤其係第四銨鹽，例如第四丁銨鹽，及鹼金屬鹽，例如鈉鹽及鉀鹽。如下文所列之鈉鹽係最佳的：(2S,5R)-7-側氧基-2-(三氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-7-側氧基-2-(二氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-(二氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-7-側氧基-2-(三氯甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-(氟甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-7-側氧基-2-(三氯甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-(1,1-二氟乙基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-3,3-二氟-3-(7-側氧基-6-{[(鈉氧基)磺醯基]氧基}-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基)丙酸甲酯；(2S,5R)-7-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-[二氟(1,3-噻唑-2-基)甲基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1] 辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-7-側氧基-2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-7-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-[二氟(氧雜環丁烷-3-基)甲基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-(氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2R,5R)-7-側氧基-2-[(三氟甲基)氫硫基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-7-側氧基-2-[(三氟甲氧基)甲基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；及(2R,5R)-2-氯-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉。
更佳化合物係：硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(三氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(二氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯； 硫酸氫(2S,5R)-2-(二氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-(氟甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-(1,1-二氟乙基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-[二氟(1,3-噻唑-2-基)甲基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-(氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2R,5R)-7-側氧基-2-[(三氟甲基)氫硫基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-[(三氟甲氧基)甲基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；及硫酸氫(2R,5R)-2-氯-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；及其醫藥學上可接受之鹽。
此等化合物之較佳醫藥學上可接受之鹽係SO3H基處的鹽，尤其係第四銨鹽，例如第四丁銨鹽，及鹼金屬鹽，例如鈉鹽及鉀鹽。如下文所列之鈉鹽係最佳的：(2S,5R)-7-側氧基-2-(三氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉； (2S,5R)-7-側氧基-2-(二氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-(二氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-(氟甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-(1,1-二氟乙基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-[二氟(1,3-噻唑-2-基)甲基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-(氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2R,5R)-7-側氧基-2-[(三氟甲基)氫硫基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-7-側氧基-2-[(三氟甲氧基)甲基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；及(2R,5R)-2-氯-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；其中R並非鹵素之最佳化合物係：硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(三氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(二氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6- 基酯；及硫酸氫(2S,5R)-2-(二氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；及其醫藥學上可接受之鹽。
此等化合物之較佳醫藥學上可接受之鹽係SO3H基處的鹽，尤其係第四銨鹽，例如第四丁銨鹽，及鹼金屬鹽，例如鈉鹽及鉀鹽。如下文所列之鈉鹽係最佳的：(2S,5R)-7-側氧基-2-(三氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-7-側氧基-2-(二氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；及(2S,5R)-2-(二氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉。
其中R係鹵素之最佳化合物係：硫酸氫(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2S,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；硫酸氫(2R,5R)-2-氯-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯；及其醫藥學上可接受之鹽。
此等化合物之較佳醫藥學上可接受之鹽係SO3H基處的鹽，尤其係第四銨鹽，例如第四丁銨鹽，及鹼金屬鹽，例如鈉鹽及鉀鹽。如下文所列之鈉鹽係最佳的：(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；(2S,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉； (2R,5R)-2-氯-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；
合成
可根據以下方案A合成本發明之化合物(尤其式(I)、式(II)或式(III)化合物，其中R並非鹵素)：
Figure 108128294-A0305-02-0048-11
BOC-吡咯啶酮(2)可與氧化硫偶極體試劑反應以原位生成新的開環偶極體(6)。質子化生成帶正電氧化硫物質，其以親核方式受到氯離子攻擊，導致DMSO流失且產生氯甲基酮，其與O-苄基羥胺縮合以生成肟(7)。此無需分離，但可用酸處理以移除BOC保護基，且在鹼化時發生自發環化與正式HCl流失以生成擴環(8)。此同樣無需分離，但肟雙鍵進行立體選擇反應，隨後與草酸形成鹽，促使哌啶(3)分離。將三光氣用作光氣源之環化生成雙環脲(9)，隨後去苄化及磺化生成式(I)化合物。可視需要使用合適保護方式保護R基。關於提供本發明之化合物的合成途徑及 替代性合成方案的其他細節闡述於下文一般合成方法部分中。
方案A顯示本發明式(II)化合物之合成途徑。可使用類似化學方法但始於非對映異構物(2)(亦即，(2A))形成式(III)化合物：
Figure 108128294-A0305-02-0049-12
其中R係鹵素之式(II)及式(III)化合物可根據以下方案B合成自羧酸前體(針對式(II)化合物顯示)：
Figure 108128294-A0305-02-0049-14
方案B中的起始材料與方案A中之化合物(9)對應且可根據方案A合成，其始於羥基官能化化合物(2)。方案B中顯示之鹵素化合物可經由上文及實例中所述之去苄化及磺化自-OBn形式轉換為-OSO3 -形式。可始於起始材料之對映異構物製備相應的式(III)化合物。
本發明人開發出方案B中顯示之化學途徑以提供本發明之鹵素化合物。儘管多年來已知芳基或烷基羧酸向對應芳基或烷基鹵化物之去羧基轉換(例如，參見Hunsdiecker及Hunsdiecker(1942,Chem.Ber.,75,291))，但僅在近幾年研發出使羧酸與銀鹽及溴反應之初始概念。舉例而言，Li等人(2012,JACS,134,10401)報道用於烷基酸向烷基氟化物轉換之極其溫和的條件，該轉換使用催化性硝酸銀及SelectfluorTM。Li包括一個極其罕見之F-CH2-N-CO官能性的實例，但其處於單個氮上存在兩個羰基之特殊情況下，藉由廣泛離域至羰基之氧有效移除氮孤電子對。針對氮上僅存在一個羰基之情況，存在極少此官能性之實例，且其甚至限制於糖化型反應之反應性中間物，其經由形成亞胺離子隨後用醇淬滅亞胺離子而進行(2016,Organic Letters,18,9890)。本發明人已發現，分子之分裂及分解傾向可藉由處理官能性而克服，因此立體化學結構對照組可克服反應性之自然傾向。就本發明之化合物的穩定性而言，可藉由經由亞胺物質途經「橋頭雙鍵」之分解路徑引導穩定化。最初Bredt(1902,「Ueber isomere Dehydrocamphersäuren,Lauronolsäuren und Bihydrolauro-Lactone」,Ber.Deutsch.Chem.Ges.,35,1286-1292)觀察到橋頭雙鍵無法形成，且隨後使用分子軌道理論使其合理化，該理論需要p軌道之良好的空間重疊以形成雙鍵。該情況在本發明之鹵化化合物中存在。類似地，藉由使用四乙酸鉛及氯化鋰之標準Kochi反應條件之去羧基鹵化而製備氯取代基(J.K.Kochi,1965,JACS,87,2500)。
組合物及組合
本發明之化合物可以醫藥組合物形式提供，該醫藥組合物包含本發明之化合物以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。通常，該組合 物含有至多85wt%本發明之化合物。更通常，其含有至多50wt%本發明之化合物。較佳醫藥組合物無菌且無熱原。此外，當本發明提供之醫藥組合物含有具有光學活性之本發明的化合物時，本發明之化合物通常係基本上純粹之光學異構物。
如上文闡釋，本發明之化合物用於治療或預防細菌感染。特定而言，其係SBL酶之抑制劑，且因此用於消除或減小革蘭氏陰性細菌對抗生素之抗性。該等化合物可單獨使用或其可與使用抗生素之療法組合使用以提昇抗生素之效用。該等化合物亦可與MBL抑制劑組合使用，以下情況尤甚：導致感染之細菌對僅使用抗生素之治療具有抗性，且抗性(疑似)至少部分由金屬-β-內醯胺酶導致。
因此，本發明亦提供以下組合：(i)本發明之化合物；及以下之一或多者：(ii)金屬-β-內醯胺酶(MBL)抑制劑；及(iii)抗生素。該等組合亦可視情況包含其他活性劑。
在本發明之組合中，活性劑可各自以單一調配物形式提供，或其一者或更多者可單獨調配。在單獨調配時，兩種或更多種活性劑可同時或單獨投與。單獨調配之活性劑可以套組形式提供，視情況包含其投與指南。舉例而言，套組可包含(i)包含本發明之化合物的組合物；及以下之一者或兩者：(ii)包含抗生素之組合物及(iii)包含MBL抑制劑之組合物，其視情況包含其使用指南。當兩種或更多種活性劑調配在一起時，兩種或更多種活性劑可作為醫藥組合物形式提供。因此，醫藥組合物可包含(i)如本文所述之本發明的化合物；(ii)醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑；及視情況以下之一者或二者：(iii)抗生素；(iv)金屬-β-內醯胺酶(MBL)抑制劑。
因此，本發明之化合物與抗生素可共同調配或單獨調配。此外，本發明之化合物與MBL抑制劑可共同調配或單獨調配。當存在所有三種活性劑時，本發明之化合物、MBL抑制劑及抗生素可各自以單一調配物形式提供，或其可單獨調配。或者，組分之二者可以單一調配物形式提供且剩下之組分可單獨提供。換言之，本發明之化合物可與MBL抑制劑及抗生素調配；或本發明之化合物可與MBL抑制劑調配，而單獨提供抗生素；或本發明之化合物可與抗生素調配，而單獨提供MBL抑制劑；或MBL抑制劑可與抗生素調配，而單獨提供本發明之化合物；或可各自單獨調配本發明之化合物、MBL抑制劑及抗生素。
較佳地，與本發明之化合物共投與或用於本發明之組合或組合物中的抗生素係β-內醯胺抗生素。更佳地，抗生素係選自碳青黴烯、青黴素、頭孢菌素及培南(penem)之β-內醯胺抗生素；或抗生素係氨曲南(aztreonam)。碳青黴烯抗生素之實例包括苯納培南(Benapenem)、亞胺培南(Imipenem)、美羅培南(Meropenem)、厄他培南(Ertapenem)、多利培南(Doripenem)及比阿培南(Biapenem)。青黴素之實例包括阿莫西林、安比西林(Ampicillin)、替卡西林(Ticarcillin)、哌拉西林(Piperacillin)及氯唑西林(Cloxacillin)。頭孢菌素之實例包括頭孢吡肟、頭孢唑林(Cefazolin)、頭孢曲松、頭孢齊定及頭孢比普(Ceftobiprole)。培南之實例包括法羅培南(Faropenem)。其他抗生素包括妥布黴素(tobramycin)、新黴素、鏈黴素、慶大黴素(gentamycin)、他唑巴坦(tazobactam)、利福平(rifampicin)、賽普殺辛(ciprofloxacin)、阿米卡星(amikacin)、黏菌素、氨曲南及左氧氟沙星。較佳地，β-內醯胺抗生素係氨曲南或碳青黴烯抗生素，更佳係比阿培南、亞胺培南或美羅培南。在一個態樣中，比阿培 南係較佳碳青黴烯抗生素。在另一態樣中，美羅培南係較佳碳青黴烯抗生素。在另一較佳態樣中，β-內醯胺抗生素係碳青黴烯抗生素，更佳係亞胺培南或美羅培南，最佳係美羅培南。
當MBL抑制劑存在於本發明之組合或組合物中或與本發明之化合物共投與時，MBL抑制劑較佳係WO 2014/198849、GB2533136、PCT/EP2018/069827(公開為WO 2019/016393)或EP18290056.3中所述之化合物。
較佳地，MBL抑制劑係式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 108128294-A0305-02-0053-15
其中o R1A選自H、R1b及-CH2OC(O)R1b，其中R1b選自未經取代之C1-4烷基及苯基；o
Figure 108128294-A0305-02-0053-72
係環基，其選自C6-10芳基、5至10員雜芳基及4至10員碳環基及雜環基；o 各R2A獨立地選自：(i)鹵基或R8；(ii)C1-3烷基、O(C1-3烷基)、S(C1-3烷基)、SO(C1-3烷基)或SO2(C1-3 烷基)，其任一者均可視情況經1、2或3個鹵基取代基及/或一個R8取代基取代；及(iii)NRaC(O)Rc及NRaC(O)NRbRc，其中各Ra及Rb獨立地選自氫及未經取代之C1-2烷基，且各Rc係未經取代之C1-2烷基；且˙各R8獨立地選自CN、OH、-C(O)NRfRg、-NRfRg、-NR10C(NR11)R12、-C(NR10)NR11R12及-NR10C(NR11)NR12R13；其中Rf及Rg中之每一者獨立地係H或未經取代之C1-2烷基；o m係0、1、2或3 o R3A選自氫及未經取代或經1、2或3個選自鹵素、-OR10及-NR10R11之取代基取代的C1-3烷基；o n係0或1 o ZA係鍵或選自-NR10C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)NR11-、-NR10C(O)O-、-OC(O)NR10、-NR10C(O)S-、-SC(O)NR10、-NR10C(NR11)-、-C(NR10)NR11-、-NR10C(NR11)NR12-、-NR10C(N+R11R12)-、-C(N+R10R11)NR12-、-NR10C(N+R11R12)NR13-、-NR10C(NR11)O-、-OC(NR10)NR11、一NR10C(N+R11R12)O-、-OC(N+R10R11)NR12-、-NR10C(NR11)S-、-SC(NR10)NR11、-NR10C(N+R11R12)S-、-SC(N+R10R11)NR12-、-C(O)NR15-、-NR10C(O)NR15-、-OC(O)NR15、-SC(O)NR15、-C(NR10)NR15-、-NR10C(NR11)NR15-、-C(N+R10R11)NR15-、-NR10C(N+R11R12)NR15-、-OC(NR10)NR15、-OC(N+R10R11)NR15-、-SC(NR10)NR15及-SC(N+R10R11)NR15-。
o LA係鍵或選自C1-4伸烷基、C2-4伸烯基、C2-4伸炔基、C1-3伸烷基-(C3-6伸環烷基)-C1-3伸烷基、C1-4伸烷基-(C3-6伸環烷基)及(C3-6伸環烷基)-C1-4伸烷基，其中L未經取代或經1或2個選自鹵素、-OR10及-NR10R11之取代基取代；或L係-C(R10)=N-；o XA係鍵，或當L並非鍵或C(R10)=N-時，X係鍵或選自-NR10-、-O-、-NR10C(NR11)-及-C(NR10)-；o p係0或1；o R4A選自H、-CN及未經取代或經1、2或3個選自鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN之取代基取代的C1-3烷基；或R4A與R5A連同其連接之原子接合形成環中包含至少一個飽和碳原子的5至6員雜環基，該雜環基未經取代或經1或2個選自未經取代之C1-2烷基、鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；o R5A選自H、-CN及未經取代或經1、2或3個選自鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN之取代基取代的C1-3烷基；或R5A與R4A連同其連接之原子接合形成環中包含至少一個飽和碳原子的5至6員雜環基，該雜環基未經取代或經1或2個選自未經取代之C1-2烷基、鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；或R5A與R6連同其連接之原子接合形成環中包含至少一個飽和碳原子的5至6員雜環基，該雜環基未經取代或經1或2個選自未經取代之C1-2烷基、鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；o R6A選自H、-CN及未經取代或經1、2或3個選自鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN之取代基取代的C1-3烷基；或R6A與R5A連同其連接之原子接合形成環中包含至少一個飽和碳原 子的5至6員雜環基，該雜環基未經取代或經1或2個選自未經取代之C1-2烷基、鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；或R6A與R7A(若存在)連同其連接之原子接合形成環中包含至少一個飽和碳原子的5至6員雜環基，該雜環基未經取代或經1或2個選自未經取代之C1-2烷基、鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；o R7A(若存在)選自H、-CN及未經取代或經1、2或3個選自鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN之取代基取代的C1-3烷基；或R7A與R6A連同其連接之原子接合形成環中包含至少一個飽和碳原子的5至6員雜環基，該雜環基未經取代或經1或2個選自未經取代之C1-2烷基、鹵素、-OR10、-NR10R11及-CN的取代基取代；o 各R10、R11、R12、R13及R14獨立地係H或甲基；o 各R15獨立地係經取代之C1-4烷基或未經取代之C2-4烷基，其中當R15係經取代之烷基時，該烷基經1、2或3個獨立地選自鹵素、CN、OR10及-NR10R11之取代基取代。
更佳地，MBL抑制劑係式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：˙R1A係H；˙
Figure 108128294-A0305-02-0056-73
選自苯基、環己烷、哌啶、噠嗪、吡啶及噻唑；˙m係1或2；˙各R2A獨立地選自：o 鹵素、CN、OH、-C(O)NRfRg、-NRfRg；其中Rf及Rg中之每一者獨立地係H或甲基；及o C1-2烷基、O(C1-2烷基)、S(C1-2烷基)、SO(C1-2烷基)，其任一者均 可視情況經1、2或3個選自鹵素、CN、OH之取代基取代；˙n係0；˙ZA選自-NR10C(O)-、-C(O)NR10-及-NR10C(O)NR11-；˙LA係鍵或選自C1-3伸烷基及C2-3伸烯基。
˙XA係鍵；˙p係0；或p係1且R7A係H；˙R4A係H；˙R5A選自H、-CN及未經取代或經1、2或3個鹵基取代基及/或一個-NR10R11取代基H取代之C1-2烷基；且˙R6A係H。
仍更佳地，MBL係選自以下之式(A)化合物：˙5-[[4-[(2-胍乙醯基)胺基]-3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-[[(2-胍乙醯基)胺基]甲基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-(胍甲基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-(2-胍乙基氫硫基羰基胺基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[2-[(2-胺基-2-亞胺基-乙基)胺基]-2-側氧基-乙基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-胺甲醯基-4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸； ˙5-[[3-氰基-4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-(2-胍乙氧基羰基胺基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-胍苯基)磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[2-(2-胺甲醯基醯亞胺基肼基)-2-側氧基-乙基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氯-4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(2-胍乙醯基)胺基]-3-甲氧基-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-(2-胺甲醯基醯亞胺基肼基)乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[(2E)-2-(胺甲醯基醯亞胺基肼基)乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基胺基)乙醯基]胺基]-3,5-二氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[6-[(2-胍乙醯基)胺基]噠嗪-3-基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(2-胺基-2-亞胺基-乙基)胺甲醯基胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3,5-二氟-4-(胍胺甲醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(3-胺基-3-亞胺基-丙醯基)胺基]-3,5-二氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[3-(二甲基胺基)-3-亞胺基-丙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-[(2-胍氧基乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧 酸；˙5-[[3-氟-4-[[3-亞胺基-3-(甲基胺基)丙醯基]胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)丙醯基胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[2-[(2-胍乙醯基)胺基]噻唑-5-基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-[(N-氰基胺甲醯基醯亞胺基)胺基]乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-(胍胺甲醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-[[2-(嗎啉-4-羧基醯亞胺基胺基)乙醯基]胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(3-胺基-3-亞胺基-2-甲基-丙醯基)胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-(胺甲醯基醯亞胺基胺甲醯基胺基)-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[(2R)-2-胍丙醯基]胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3,5-二氟-4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(4-胺基-4-亞胺基-丁醯基)胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基胺基)乙醯基]胺基]-2,5-二氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸； ˙5-[[2,5-二氟-4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-[[2-[(N-甲基胺甲醯基醯亞胺基)胺基]乙醯基]胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-[[2-(2-亞胺基咪唑啶-1-基)乙醯基]胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-[胺甲醯基醯亞胺基(甲基)胺基]乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[[2-[[N-(2-胺基乙基)胺甲醯基醯亞胺基]胺基]乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[5-氟-6-[(2-胍乙醯基)胺基]-3-吡啶基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-(3-胍丙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(3-胺基-3-亞胺基-丙醯基)胺基]-3-氟-苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3,5-二氟-4-(胍胺甲醯基胺基)苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[3-氟-4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；及˙5-[[4-[(2-胍乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
式(A)化合物及其醫藥學上可接受之鹽描述於WO 2019/016393中。
或者，MBL抑制劑較佳可為式(B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 108128294-A0305-02-0061-16
其中˙R1B係氫、鹵素、CN、R12B、OR12B、SR12B或NR12BR13B；o 其中R12B係視情況經一或多個取代基RaB取代之C1-6烷基；苯基或5至6員雜芳基，其一者可視情況經一或多個取代基RbB取代；或3至6員環烷基或3至6員雜環基，其一者可視情況經一或多個取代基RcB取代；■各RaB獨立地係鹵素、CN、OH或視情況經一或多個選自鹵素及OH之取代基取代的OC1-4烷基；■各RbB獨立地係鹵素、CN、OH或C1-4烷基或OC1-4烷基，該等烷基之一者可視情況經一或多個選自鹵素及OH之取代基取代；■各RcB獨立地係鹵素、CN、OH、側氧基或視情況經一或多個選自鹵素及OH之取代基取代的C1-4烷基或OC1-4烷基；o R13B係氫或視情況經一或多個如上文定義之取代基Ra取代的C1-6烷基；˙YB係單鍵、-C1-4伸烷基-或-C2-4伸烯基-，其一者可經基團R17B取代；或-C1-4伸烷基-O-；-C1-4伸烷基-N(R8B)-；-N(R8B)-；-C1-4伸烷基-C(O)N(R8B)-；-C1-4伸烷基-N(R8B)C(O)-或-N(R8B)C1-4伸烷基-；其中o R17B係ORlB、NRlBRmB、NRlBC(O)RmB、C(O)NRlBRmB、C(O)ORmB； o 各RlB及RmB獨立地係H或C1-4烷基；且o R8B係氫或C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其一者視情況經一或多個取代基RdB取代；且o C1-4伸烷基鏈可視情況經一或多個取代基ReB取代；o 各RdB及ReB獨立地係鹵素、CN、OH或視情況經一或多個選自鹵素及OH之取代基取代的OC1-4烷基；˙AB表示環基，其選自6至10員芳基、5至10員雜芳基或3至10員碳環基或雜環基；˙nB係0至4；˙各R2B獨立地選自R3B；或C1-4烷基、C2-4烯基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、SO(C1-4烷基)或SO2(C1-4烷基)，其任一者可視情況經一或多個取代基R3B取代；或C(O)OR6B；C(O)R6B；OR5B、NR4BR5B；NR4BC(O)R6B、NR4BC(O)NR5BR6B或SO2NR21BR22B；或當AB飽和或部分飽和時，R2B亦可為側氧基；˙R3B獨立地係鹵素、氮、CN、OH；或-C(O)OR14B、-C(O)NR14BR15B或-NR14BR15B；或視情況經一或多個取代基R7B取代之苯基；或視情況經一或多個取代基R7B取代之萘基；或視情況經一或多個取代基R7B取代之5至10員雜芳基；或視情況經一或多個取代基R7B取代之3至8員碳環基；或視情況經一或多個選自側氧基及R7B之取代基取代的3至8員雜環基；o R14B及R15B中之每一者獨立地係H或視情況經一或多個選自鹵素及 OH之取代基取代的C1-6烷基；o 各R7B獨立地係鹵素、CN、OH；或C1-4烷基或OC1-4烷基，其一者可視情況經一或多個選自鹵素及OH之取代基取代；或NRjBRkB，其中各RjB及RkB獨立地係H或C1-4烷基；o R21B及R22B中之每一者係氫或C1-4烷基，或R21B及R22B與其連接之氮原子可形成5或6員雜環，其視情況含有另一個選自N、O及S之雜原子且視情況經C1-4烷基或鹵素取代；˙R4B係氫或視情況經鹵素、CN、OH、NRjBRkB取代之C1-6烷基；或可視情況經一或多個選自鹵素及OH之取代基取代的OC1-4烷基；其中各RjB及RkB獨立地係H或C1-4烷基˙R5B係氫、苯基、5至6員雜芳基、3至8員碳環基或3至8員雜環基；或C1-6烷基視情況經苯基、5至6員雜芳基、3至8員碳環基或3至8員雜環基取代；其中苯基及雜芳基視情況經一或多個取代基RfB取代，且碳環基及雜環基視情況經一或多個取代基RgB取代，且其中：o 各RfB獨立地係鹵素、CN、OH或C1-4烷基或OC1-4烷基，該等烷基之一者可視情況經一或多個選自鹵素及OH之取代基取代；o 各RgB獨立地係鹵素、CN、OH、側氧基或視情況經一或多個選自鹵素及OH之取代基取代的C1-4烷基或OC1-4烷基；˙R6B係視情況經一或多個RhB取代之C1-6烷基，或苯基或5至6員雜芳基，其一者視情況經一或多個取代基RiB取代；o 各RhB獨立地係鹵素、CN、OH、NH2、苯基、吡啶基、COOH或 視情況經一或多個選自鹵素及OH之取代基取代的OC1-4烷基；o 各RiB獨立地係鹵素、CN、OH、NH2或C1-4烷基或OC1-4烷基，該等烷基之一者可視情況經一或多個選自鹵素及OH之取代基取代；˙R11B係氫、視情況經鹵素取代之C1-4烷基或視情況經鹵素取代之苄基。
更佳地，當MBL抑制劑係式(B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，˙R1B係氫；˙YB係單鍵或-C1-4伸烷基-；˙AB表示選自苯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基或苯噻吩基之環基；˙nB係0至3；˙各R2B獨立地選自o 鹵素，或當A飽和或部分飽和時，係側氧基；或o C1-4烷基；或o NR4BR5B，其中R4B係氫或C1-4烷基，且R5B係氫；或o NR4BC(O)R6B，其中R4B係氫或甲基，且R6B係視情況經一或多個獨立地選自OH、NH2及OC1-4烷基之取代基取代的C1-4烷基；且˙R11B係氫。
當MBL抑制劑係式(B)化合物時，MBL抑制劑較佳選自˙5-苯磺醯基胺基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(3,5-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(2,4,6-三甲基苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸； ˙5-(苯基甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(3-甲氧基苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(2-苯基乙基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(噻吩-2-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(4,5-二氯噻吩-2-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(2,5-二氯噻吩-3-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(2-(三氟甲基)苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(4-(三氟甲基)苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-甲基苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-((2-氮苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-溴苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(5-氯噻吩-2-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(5-苯基噻吩-2-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(噻吩-3-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(2,5-二甲基噻吩-3-磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-([1,1'-二苯基]-2-基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((2-胺基苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((2-乙醯基胺基苯基甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((2-苯甲醯胺基苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙(E)-5-((2-苯乙烯基苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸； ˙(E)-5-((2-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-([1,1'-二苯基]-2-基甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((3-溴苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((3-氰基苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-((2-氯苯基)甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(4-氮苯基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-({5-[5-(三氟甲基)-1,2-噁唑-3-基]噻吩-2-基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(1-苯并噻吩-2-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(5-甲基噻吩-2-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(5-溴噻吩-2-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(1-苯并噻吩-3-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({[(2-氯苯基)甲基]胺磺醯基}胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}胺磺醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(3-溴噻吩-2-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-碘苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-3-基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,3-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸； ˙5-{[(3,4-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-苄基磺醯基胺基-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙2-甲基-5-(喹啉-8-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-苯磺醯基胺基-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(3,5-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2-氯苯基)磺醯基胺基]-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙2-甲基-5-[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2,5-二氯噻吩-3-基)磺醯基胺基]-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-溴苯基)甲基]磺醯基胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-苯磺醯基胺基-2-苯基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-苯磺醯基胺基-2-乙基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1-苯基乙基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2-苯氧基乙基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(2-氯苯基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2-氯苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(吡啶-3-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2,6-二氯苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(環己基甲基)磺醯基胺基-1,3-噻唑-4-羧酸； ˙5-[(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1-苯基丙基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(4-氯苯基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(哌啶-1-磺醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(苯基胺磺醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[苄基(甲基)胺磺醯基]胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-乙醯基胺基苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2-甲氧基苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(1,2,3,4-四氫萘-1-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(環丙基甲基)磺醯基胺基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-甲氧基苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(3-氯苯基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2-甲烷磺醯基苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[甲基(苯基)胺磺醯基]胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-氰基苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(吡啶-2-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸； ˙5-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-氰基苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(3-苯基丙基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(2,3-二氫-1H-茚-1-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(1,2,3,4-四氫喹啉-1-基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[2-(N-苯基乙醯基胺基)乙基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(3-側氧基嗎啉-4-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(2-側氧基-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(噁烷-4-基甲基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[({1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸； ˙5-{[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(哌啶-4-基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-丙烷胺基苯基)磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(2-羥基乙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({4-[(甲基胺甲醯基)胺基]苯基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,4-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-氟苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,3-二氟苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[4-(2-甲氧基乙醯基胺基)苯基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,5-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,6-二氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,3,5-三氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2,3-二氯-6-氟苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({[2,3-二氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧 酸；˙5-{[(4-溴-2-氯苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-({2-[甲基(苯基)胺基]乙基}磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(4-氮苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(甲基胺基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(6-乙醯基胺基吡啶-3-基磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)胺基]苯基磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(6-胺基吡啶-3-基磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(6-氯-2H-1,3-苯二側氧-5-基)甲基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{[(2-氯-6-氮苯基)甲基]磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(喹啉-6-磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(2,3-二氫吲哚-1-磺醯基)胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(4-甲烷磺醯基苯基磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[3-(2-側氧基-1,3-噁唑烷-3-基)苯基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[3-(2H-吡唑-3-基)苯基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[2-(吡啶-3-基)乙基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[3-(3-側氧基嗎啉-4-基)苯基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸； ˙5-[6-(哌啶-4-基胺基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-(6-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}吡啶-3-基磺醯基胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-乙醯基胺基苯基)甲基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(1,4-二吖
Figure 108128294-A0305-02-0072-74
-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(3-胺基吖呾-1-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶-3-基磺醯基胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-{6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基磺醯基胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；˙5-[1-(2-氯苯基)乙基磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[1-(2-氯苯基)乙基磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-(3-吡啶基甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙5-(異吲哚啉-5-基甲基磺醯基胺基)噻唑-4-羧酸；˙R-5-[[4-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-4-哌啶基]苯基]磺醯基胺基]噻 唑-4-羧酸；˙S-5-[[4-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-4-哌啶基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(2-胺基乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[(4-乙醯基胺基-3-氟-苯基)磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(2-羥基-2-甲基-丙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(2-羥基-2-苯基-乙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[4-[(2-羥基-3-苯基-丙醯基)胺基]苯基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[2-(2-羥基乙基胺基)嘧啶-5-基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[(2-甲基嘧啶-5-基)磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[[2-(4-吡啶基)嘧啶-5-基]磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[(6-甲基-3-吡啶基)磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；˙5-[(2-氯-3-氮-苯基)甲基磺醯基胺基]噻唑-4-羧酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
式(B)化合物及其醫藥學上可接受之鹽描述於WO 2014/198849中。
因此，本發明提供以下之組合：如本文所述之本發明的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物，其中R如本文所定義，其中較佳地，R係鹵素；及如本文所定義之式(A)或式(B)MBL抑制劑，其中MBL抑制劑較佳係式(A)。該組合可進一步包含如本文所述之抗生素。該 組合可呈醫藥組合物形式，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
本文所述之化合物、組合物或組合可以各種劑型投與。因此，其可經口投與，例如作為片劑、錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒。其亦可非經腸投與，皮下、靜脈內、肌內、胸骨內、透皮或藉由輸液方式投與。化合物、組合物或組合亦可作為栓劑投與。較佳地，化合物、組合物或組合係經由非經腸投與方式投與，尤其經由靜脈投與。
本文所述之化合物、組合物或組合通常與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑一同調配以供投與。舉例而言，固體口服形式可含有活性化合物以及稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉米澱粉或土豆澱粉；潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣及/或聚乙二醇；黏合劑，例如澱粉、阿拉伯膠(arabic gum)、明膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮；崩解劑，例如澱粉、海藻酸、海藻酸鹽或乙醇酸鈉澱粉；起泡混合物；染料；甜味劑；濕潤劑，諸如卵磷脂、聚山梨醇酯、硫酸月桂酯；及一般而言，醫藥調配物中使用之非毒性及藥理上非活性之物質。可以已知方式製造該等醫藥製劑，例如藉由混合、粒化、打錠、包糖衣或包膜製程製造。
經口投與之液體分散劑可為糖漿、乳劑及懸浮液。糖漿可含有例如蔗糖或蔗糖與甘油及/或甘露醇及/或山梨醇作為載劑。
懸浮液及乳劑可含有例如天然膠、瓊脂、海藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素或聚乙烯醇作為載劑。用於肌內注射之懸浮液或溶液可含有活性化合物以及醫藥學上可接受之載劑，例如無菌 水、橄欖油、油酸乙酯、例如聚乙二醇之醇，且視需要含有合適量之鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)。
注射溶液可含有以下作為載劑：無菌水，或較佳地，其可呈無菌、水性、等張生理鹽水形式。注射(例如，靜脈注射)組合物可含有用於提高化合物(例如，本發明之化合物)的溶解度之賦形劑。合適賦形劑包括環糊精，諸如環糊精溶液。亦可使用適於藉由例如透皮之無針注射投遞的醫藥組合物。
治療效果
本發明之化合物係治療有效的。因此，本發明提供如本文所述用於醫藥學之化合物、組合物及組合。本發明提供如本文所述用於治療人類或動物身體之化合物。為避免疑惑，本發明之化合物可以融合物形式投與。
本發明之化合物、組合物及組合適用於治療或預防細菌感染。因此，本發明提供用於治療或預防細菌感染之本發明的化合物、組合物或組合。本發明亦提供本發明之化合物、組合物或組合在製造用於預防或治療細菌感染之藥品中的用途。本發明亦提供治療或預防有需要之個體中細菌感染的方法，該方法包含向該個體投與有效量之如本文所述的化合物、組合物或組合。
本發明之化合物可用作獨立治療試劑。舉例而言，本發明之化合物可用作例如化療之抗菌療法中的獨立輔佐物。或者，其可與抗生素且視情況與MBL抑制劑組合使用以提昇抗生素之效用。本發明之化合物可尤其用於治療或預防細菌感染，其係由對使用抗生素單獨投與之治療具有抗性的細菌所導致，尤其當抗性係因存在SBL酶而產生時適用。僅使 用β-內醯胺抗生素治療或預防該感染可能無法成功。因此，該等化合物適用於消除或減小抗生素抗性，尤其消除或減小革蘭氏陰性細菌中之抗性。特定而言，該等化合物適用於消除或減小由SBL酶導致之抗性。
本發明亦提供藉由與以下共同投與而用於治療或預防細菌感染之本發明的化合物：(i)抗生素及/或(ii)MBL抑制劑。亦提供藉由與以下共同投與而用於治療或預防細菌感染之抗生素：(i)本發明之化合物及視情況(ii)MBL抑制劑。亦提供供藉由與以下共同投與而用於治療或預防細菌感染之MBL抑制劑：(i)本發明之化合物及視情況(ii)抗生素。
亦提供本發明之化合物在製造藥品中之用途，該藥品用於藉由與以下共同投與而治療或預防細菌感染：(i)抗生素及/或(ii)MBL抑制劑。亦提供抗生素在製造藥品中之用途，該藥品用於藉由與以下共同投與而治療或預防細菌感染：(i)本發明之化合物及視情況(ii)MBL抑制劑。亦提供MBL抑制劑在製造藥品中之用途，該藥品用於藉由與以下共同投與而治療或預防細菌感染：(i)本發明之化合物及視情況(ii)抗生素。
亦提供治療或預防有需要之個體中的細菌感染之方法，該方法包含共同投與本發明之化合物與(i)抗生素及/或(ii)MBL抑制劑。
在一個態樣中，待治療之個體係哺乳動物，尤其係人類。然而，其可為非人類。較佳非人類動物包括(但不限於)靈長類，諸如狨猿或猴，商業養殖動物，諸如馬、奶牛、綿羊或豬，及寵物，諸如狗、貓、小鼠、大鼠、天竺鼠、雪貂、沙鼠或倉鼠。個體可為能夠受細菌感染之任何動物。
本文所述之化合物、組合物及組合適用於治療在抗生素治療後復發之後的細菌感染。因此，該等化合物、組合物及組合可用於治療 先前已接受用於(相同片段之)細菌感染的抗生素治療之患者。
導致感染之細菌可為任何表現SBL酶或其類似物之細菌。通常，導致感染之細菌表現SBL酶。該細菌通常係革蘭氏陰性細菌。該細菌可尤其係病原性細菌。通常，待使用本發明之化合物治療的細菌感染係對使用習知抗生素的治療具有抗性，此時習知抗生素單獨使用或與另一搭配物組合使用。舉例而言，待使用本發明之化合物治療之細菌感染可對治療具有抗性，此時習知抗生素係單獨使用或與MBL抑制劑組合使用。
可使用通式(I)化合物消除抗生素抗性之革蘭氏陰性細菌係產生絲胺酸-β-內醯胺酶之細菌，其可為A、C或D子類之絲胺酸-β-內醯胺酶。特定而言，細菌可為產生擴效β-內醯胺酶(ESBL)及/或碳青黴烯酶、尤其OXA及/或KPC類碳青黴烯酶、較佳OXA類碳青黴烯酶之彼等細菌。
細菌感染可由腸桿菌科、假單胞菌科及/或莫拉菌科家族之細菌導致，更通常地，細菌感染係由腸桿菌科及/或假單胞菌科家族之細菌導致，且最通常地，細菌感染係由腸桿菌科家族之細菌導致。細菌感染可由假單胞菌屬(例如綠膿桿菌、棲麥假單胞菌或變形假單胞菌)、克留氏菌屬、大腸菌屬、腸桿菌屬、不動桿菌屬或伯克氏菌屬導致。較佳地，細菌感染可由假單胞菌屬(例如綠膿桿菌、棲麥假單胞菌或變形假單胞菌)、克留氏菌屬、大腸菌屬、腸桿菌屬或不動桿菌屬導致。更佳地，細菌感染係由不動桿菌屬或克留氏菌屬導致，最佳係由不動桿菌屬導致。舉例而言，細菌感染可由克留氏肺炎桿菌、大腸桿菌、陰溝腸桿菌、綠膿桿菌、洋蔥伯克氏菌或鮑氏不動桿菌導致。較佳地，細菌感染可由克留氏肺炎桿菌、大腸桿菌、陰溝腸桿菌、綠膿桿菌或鮑氏不動桿菌導致。更佳地，細菌感染係由鮑氏不動桿菌或克留氏肺炎桿菌導致，最佳由鮑氏不動桿菌導 致。細菌可為伺機性病原體。
本發明之化合物、組合物或組合可用於治療或預防由上文提及之細菌的任一者或組合導致之感染及病症。特定而言，本發明之化合物、組合物或組合可用於治療或預防肺炎。該化合物、組合物或組合亦可用於治療敗血性休克、尿路感染及胃腸道、皮膚或軟組織感染。
本發明之化合物、組合物或組合可用於治療具有抗碳青黴烯腸桿菌科(CRE)之患者。CRE可見於社區、醫烷及其他機構，該等場所一般與長期患者及彼等經受諸如通常在加護病室(ICU)接受護理之重度醫療干預的病人相關。
可向個體投與本發明之化合物、組合物或組合用以預防細菌感染之一或多種症狀的發作或復發。此係預防。在此實施例中，個體可為無症狀的。個體通常已接觸細菌。向該個體投與預防有效量之試劑或調配物。預防有效量係防止細菌感染之一或多種症狀發作的量。
向個體投與本發明之化合物、組合物或組合用以治療細菌感染之一或多種症狀。在此實施例中，個體通常有症狀。向該個體投與治療有效量之試劑或調配物。治療有效量係有效緩解該病症之一或多種症狀的量。
將治療或預防有效量之本發明的化合物投與至個體。可根據各種參數，尤其根據所用化合物；待治療之個體的年齡、體重及病況；投與途徑；及所需療法確定劑量。醫師應能夠確定針對任何特定個體之所需投與途徑及劑量。根據特定抑制劑之活性、待治療之個體的年齡、體重及病況、疾病之類型及嚴重程度及投與頻率及途徑，典型日劑量係約0.01至100mg/kg，較佳係約0.1mg/kg至50mg/kg，例如約1至10mg/kg體 重。較佳地，日劑量係70mg至3.5g。根據特定抑制劑之活性、待治療之個體的年齡、體重及病況、疾病之類型及嚴重程度及投與頻率及途徑，有時需要更高劑量，諸如約0.01至約250mg/kg，例如約0.1mg/kg至約200mg/kg，例如約1至約150mg/kg體重。該等較佳日劑量水準可為約70mg至8g。若每日向個體多次(諸如每日2、3或4次，例如每日4次)投與本發明之化合物，則更高劑量可為尤其合適的。合適日劑量可為每日以2、3或4次單獨劑量投與70mg至8g。
當本發明之化合物與另一活性劑組合投與至個體時(例如以包含抗生素及視情況MBL抑制劑之醫藥組合形式)，可如上文所述確定其他活性劑(例如MBL抑制劑及/或抗生素)之劑量。可根據各種參數，尤其根據所用藥劑；待治療之個體的年齡、體重及病況；投與途徑；及所需療法確定劑量。同樣地，醫師應能夠確定針對任何特定個體之所需投與途徑及劑量。根據特定抑制劑之活性、待治療之個體的年齡、體重及病況、疾病之類型及嚴重程度及投與頻率及途徑，典型日劑量係約0.01至100mg/kg，較佳係約0.1mg/kg至50mg/kg，例如約1至10mg/kg體重。較佳地，日劑量係70mg至3.5g。根據特定抑制劑之活性、待治療之個體的年齡、體重及病況、疾病之類型及嚴重程度及投與頻率及途徑，有時需要更高劑量，諸如約0.01至約250mg/kg，例如約0.1mg/kg至約200mg/kg，例如約1至約150mg/kg體重。該等較佳日劑量可為例如70mg至8g。若每日向個體多次(諸如每日2、3或4次，例如每日4次)投與本發明之組合或組合物，則更高劑量可為尤其合適的。合適日劑量可為每日以2、3或4次單獨劑量投與70mg至8g。
以下實例闡釋本發明。然而，其不以任何方式限制本發 明。就此而言，重要的是理解實例部分中所用之特定分析僅用於提供生物活性之指標。存在許多能夠用於確定生物活性之分析，且因此，任何一種特定分析中之陰性結果不係決定性的。
實驗細節 一般合成方法
Figure 108128294-A0305-02-0080-17
存在許多合成阿維巴坦(1)之方式。主要途徑之一顯示於方案1中，由Ball,M.等人，Organic Process Research and Development,2016,20,1799再現。BOC-吡咯啶酮(2)與氧化硫偶極體試劑反應以原位 生成新的開環偶極體(6)。質子化生成帶正電氧化硫物質，其以親核方式受到氯離子攻擊，導致DMSO流失且產生氯甲基酮，其與O-苄基羥胺縮合以生成肟(7)。同樣地，此無需分離，但可用酸處理以移除BOC保護基，且在鹼化時發生自發環化與正式HCl流失以生成擴環(8)。此同樣無需分離，但肟雙鍵進行立體選擇反應，隨後與草酸形成鹽，促使哌啶(3)分離。將三光氣用作光氣源之環化生成雙環脲(9)，隨後合成酯且形成醯胺，產生如(4)中之阿維巴坦羧醯胺。最終，去苄化及磺化生成阿維巴坦(1)。
在起始吡咯啶酮上使用取代基而非酯可獲得阿維巴坦之替代性類似物。此外，中間物(3)係當下可商購的(例如購自Shanghai Habo Chemical Technology Company或Frapps Chemicals Co，浙江，中國，http：//www.frappschem.com)，因此許多取代基可獲自此後期中間物。實例顯示於下文方案2a及b中。
Figure 108128294-A0305-02-0081-18
Figure 108128294-A0305-02-0082-19
在方案2a及2b中，Z表示合適酯取代基，諸如方案1之(9)中的苄基。Y表示以下基團：
Figure 108128294-A0305-02-0082-20
其中RPG表示保護基，例如苄基或-CH2CH=CH2基。可以上文方案1中繪示之類似方法在合成該化合物之剩餘物後移除此保護基且提供SO3H或SO3 -基。
如方案2a中繪示，諸如方案1中(9)之酯官能基可還原為醇(11)，其可氧化為醛(12)。可使用DAST(三氟化二乙基胺基硫，參見Xu,Y.,Prestwich,G.D.,Journal of Organic Chemistry,2002,67,20,7158- 7161)或PCl5(Gauthier,J.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2008,18,923-928)或本領域中之彼等技術者所熟知的類似試劑、化學方法將醛轉化為二氟甲基取代基(13)或二氯甲基取代基(14)。類似地，可使用DAST(Liu,Y.等人，Organic Letters,2004,6,209-212)及氯甲基(16)與氯化亞碸(Gudipati,V.等人，Journal of Organic Chemistry,2006,71,3599-3607)將醇轉化為氟甲基(15)。亦可使用標準Weinreb醯胺化學物質將酸(17)轉化為甲基酮(18)，類似地，其可使用DAST轉化為二氟乙基取代基(19)。
如方案2b中所示，可使用Weinreb醯胺化學物質獲得許多取代基。舉例而言，原則上，衍生自3-碘氧雜環丁烷(可商購自西格瑪奧德里奇(Sigma Aldrich))之格氏試劑(Grignard)可與上述Weinreb試劑反應以生成類似酮，其可使用普通DAST試劑轉化為二氟類似物(20)。此化學方法亦可適用於長鏈烷基二氟亞甲基取代物以及芳基二氟亞甲基取代基。
對於特定雜環，可使用替代性化學方法。舉例而言，2-三甲基噻唑可與乙醛反應，隨後藉由TMS醚裂解及醇之氧化生成2-噻唑酮(21)(對於此化學方法之實例，參見Dondoni,A.等人，JOC2004,69,5023)，其可使用DAST試劑轉化為二氟亞甲基。相關矽化學方法可用於生成例如三氟甲基酮取代基，如(三氟甲基)三氟甲基矽烷可與乙醛反應獲得相應甲醇(Cheng,H.，等人Tet.Lett.,2013,54,4483)。隨後，標準氧化作用獲得三氟甲基酮(22)。
實例 一般方法
在DMSO-d6溶液中(δ以ppm為單位)，1H NMR波譜呈現 於300或400MHz處，其使用氯仿作為參考標準(7.25ppm)。當呈現多個峰時，使用以下縮寫：s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、m(多峰)、bs(加寬單峰)、dd(兩個雙峰)、dt(兩個三峰)、q(四峰)。當提供偶合常數時，其單位係赫茲(Hz)。
除非規定(例如氫化反應)，否則所有反應均在氮氣或氬氣之惰性環境下進行。
縮寫
Figure 108128294-A0305-02-0084-21
實例1
(2S,5R)-7-側氧基-2-(三氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；
Figure 108128294-A0305-02-0085-22
除始於(5S)-5-(三氟甲基)-2-吡咯啶酮外，使用與針對阿維巴坦(Ball,M.等人，Organic Process Research and Development,2016,20,1799)報道基本相同之方法製備此物。
a. (5S)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 108128294-A0305-02-0085-23
在0℃下，用三乙胺(5.5mL,4.0g,39.2mmol)及DMAP(0.4g,0.1mmol)處理(5S)-5-(三氟甲基)-2-吡咯啶酮(商購自Manchester Organics)(5g,32.7mmol)溶液於DCM(60mL)中，隨後在10分鐘內，逐滴添加二碳酸二第三丁酯溶液(8.6g,39.2mmol)於DCM(20mL)中。在0.5小時後，混合物分為DCM及10%水性檸檬酸，且用水洗滌有機提取物，乾燥(Na2SO4)及蒸發獲得油(9.4g)，在二氧化矽上使用0-25%乙酸乙酯於甲苯中對其進行層析，獲得油(7.9g,96%)。
M/z 276(M+Na)+。
b. (3R,6S)-N-(苄基氧基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺
Figure 108128294-A0305-02-0085-24
此反應順序之詳細解釋參見(Ball,M.等人，Organic Process Research and Development,2016,20,1799)。
將DMSO(10mL)添加至碘化三氟甲基氧化硫(1.6g,7.3mmol)與第三丁氧化鉀(0.72g,6.4mmol)於THF(7mL)中之混合物中。在室溫下攪拌1小時，隨後冷卻至-12℃(內部溫度)。在5分鐘內逐滴添加(5S)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g,5.8mmol)於THF(4mL)中之溶液，且在-12℃下攪拌混合物1小時。用20%水性氯化銨(13mL)處理反應混合物，且使攪拌之混合物加熱至室溫，隨後用乙酸乙酯提取兩次。用10%氯化鈉水溶液洗滌組合之提取物，且隨後濃縮至大約20mL溶液，該溶液直接用於下一階段。
(溶液之質譜分析係與(1Z,5S)-5-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1-[二甲基(側氧基)-λ-6-磺醯基甲醯基]-6,6,6-三氟己-1-酸-2-酯之形成一致)。
用氫氯化O-苄基羥胺處理上文乙酸乙酯溶液(20mL)，且在60℃下加熱混合物2.75小時，隨後使其冷卻至室溫，隨後用10%氯化鈉水溶液洗滌。此溶液體積減少至大約10mL且直接用於下一步驟中。
(溶液之質譜分析係與N-[(2S,5E/Z)-5-[(苄氧基)亞胺基]-6-氯-1,1,1-三氟己-2-基]胺基甲酸第三丁酯之形成一致)。
用甲烷磺酸(1.1mL,1.7g,17.4mmol)處理上文乙酸乙酯溶液(10mL)，且在45℃下加熱混合物1小時，隨後使其冷卻至室溫。將此添加至重碳酸鉀(2.9g,29mmol)於水(10mL)中之溶液中，且在45℃下攪拌3小時。冷卻後，分離該等相，且用10%氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯相。如此將乙酸乙酯溶液用於下一步驟。
(溶液之質譜分析係與(3E/Z,6S)-N-(苄氧基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-亞胺之形成一致)。
將上文乙酸乙酯溶液冷卻至-15℃，且添加濃硫酸(0.6g,0.3mL,6mmol)。隨後逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.5g,2.4mmol)，使溫度在1小時內自-15℃上升至-5℃。添加水，隨後添加濃氨水(1mL)。用乙酸乙酯提取混合物，且用鹽水洗滌有機提取物，乾燥且蒸發獲得油，在用15-40%乙酸乙酯於DCM中洗提之二氧化矽上使該油層析，獲得(3R,6S)-N-(苄氧基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺作為油(184mg,12%於4個階段中)。
M/z 275(M+H)+。
c. (2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮
Figure 108128294-A0305-02-0087-25
在-10℃下，用三光氣(0.2g,0.67mmol)處理(3R,6S)-N-(苄氧基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺(0.18g,0.67mmol)與碳酸鉀(0.53g,3.82mmol)於DCM(20mL)中之混合物。30分鐘後，添加DMAP(3mg,0.03mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發。在用乙酸乙酯-DCM梯度洗提之二氧化矽上使該殘餘物層析，獲得無色固體(0.16g,81%)。
M/z 301.4(M+H)+。
d. (2S,5R)-7-側氧基-2-(三氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；
用三氧化硫三甲基胺複合物(85mg,0.61mmol)、三乙胺 (11mg,0.11mmol)、10%鈀於炭上(10mg)及水(0.6mL)處理(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(163mg,0.54mmol)於異丙醇(5mL)中之溶液。在氣球壓力下使混合物氫化4.5小時，隨後添加更多三氧化硫三甲基胺複合物(82mg,0.3mmol)。在氮氣下攪拌混合物2小時，隨後過濾且濃縮至大約1.5mL。用水稀釋，且用飽和重碳酸鈉溶液(3mL)處理。將混合物載入至反相C18筒(尺寸10g)上且用0-40% ACN於水中洗提。蒸發含有產物之部分，獲得白色固體，使其再次溶解於水中，且使用相同層析條件再次層析。蒸發含有產物之部分，獲得白色固體，使其再次溶解於水中，且使用除用THF替代ACN外類似之層析條件再次層析。蒸發獲得呈白色固體之標題化合物(86mg,51%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 4.09-4.06(1H,m),3.89-3.78(1H,m),3.24(1H,d,J=12.0Hz),3.13-3.08(1H,m),1.92-1.74(4H,m).
19F NMR(376.4MHz,d6-DMSO)δ -74.7
LCMS(ESI[M-Na]-)289.1,(97.2%)。
實例2
(2S,5R)-7-側氧基-2-(二氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；
Figure 108128294-A0305-02-0088-26
a. (2S,5R)-6-(苄氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯
Figure 108128294-A0305-02-0089-27
在0℃下用碳酸氫鉀溶液(16.3g,163mmol)於水(150mL)中處理(2S,5R)-5-[(苄氧基)胺基]哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽(15.0g,40.7mmol；購自Frapps Chemicals Co，浙江，中國，http：//www.frappschem.com)於THF(150mL)中之懸浮液。1小時後，用乙酸乙酯提取混合物，且用水洗滌組合之提取物隨後用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發獲得呈棕色油之(2S,5R)-5-[(苄氧基)胺基]哌啶-2-甲酸乙酯(10.0g,88%)。
在0℃下用DIPEA(12.5mL,72mmol)處理(2S,5R)-5-[(苄氧基)胺基]哌啶-2-甲酸乙酯(5.0g,18mmol)於DCM(100mL)中之溶液，隨後添加三光氣(2.6g,9mmol)於DCM(10mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌混合物16小時，隨後添加飽和重碳酸鉀水溶液(100mL)。1小時後，使相分離，且用水洗滌DCM相，隨後用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發獲得棕色油(5.0g,92%)，其光譜資料與(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯一致且在不純化之條件下直接使用。
M/z 305.4(M+H)+。
b. (2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(羥甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮
Figure 108128294-A0305-02-0089-28
在0℃下用硼氫化鋰於THF(4M；24mL,96mmol)中之溶液處理粗製(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(5.0g,16.4mmol)於THF(75mL)及乙醇(75mL)中之溶液。1小時後，在室溫下使混合物再次冷卻至0℃，且進一步添加一部分硼氫化鋰於THF中之溶液THF(4M；12mL,48mmol)。16小時後，在室溫下用飽和水性磷酸二氫鉀(200mL)處理混合物，且用DCM多次提取混合物。用水洗滌組合之DCM提取物，隨後用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發獲得棕色油(5g)。在用0-100%乙酸乙酯於己烷中洗提之二氧化矽上使此油層析，獲得無色油(2.2g,47%於2步驟中)。
M/z 263.3(M+H)+。
c. (2S,5R)-6-(苄氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醛
Figure 108128294-A0305-02-0090-29
在0℃下用三氯異氰酸(1.9g,8.6mmol)及TEMPO(90mg,0.6mmol)處理(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(羥基甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(1.5g,5.7mmol)於DCM(50mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物2小時，隨後濾過矽藻土，用DCM洗滌。用飽和重碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌組合之DCM過濾物，乾燥(Na2SO4)且蒸發以獲得油(1.5g,100%)，其直接用於下一步驟。
M/z 261.4(M+H)+。
d. (2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(二氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮
Figure 108128294-A0305-02-0091-30
在0℃下用DAST(1.5mL,12mmol)處理(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醛(1.5g,5.7mmol)於DCM(30mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物4小時，隨後藉由用氮氣吹掃移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且添加至冰水中。分離有機相，用飽和重碳酸鈉水溶液、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發獲得油。在用20%乙酸乙酯於己烷中洗提之二氧化矽上使該油層析，獲得黃色油(0.7g,44%於2個步驟中)。
M/z 283.3(M+H)+。
e. (2S,5R)-2-(二氟甲基)-6-羥基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮
Figure 108128294-A0305-02-0091-31
在鋼彈中於100p.s.i.下在10%鈀於炭(0.60g)上使(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(二氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(0.60g,2.1mmol)於甲醇(15mL)中之溶液氫化。4小時後，使混合物濾過矽藻土，用甲醇洗滌，且蒸發組合之過濾物獲得白色固體(0.4g,100%)，其直接用於下一步驟。
M/z 193.3(M+H)+。
f. (2S,5R)-2-(二氟甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸三丁基銨
Figure 108128294-A0305-02-0092-32
在0℃下用TEA(1.1mL,8.3mmol)處理(2S,5R)-2-(二氟甲基)-6-羥基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(0.40g,2.1mmol)於DCM(30mL)中之溶液，隨後添加三氧化硫吡啶複合物(0.67g,4.2mmol)。4小時後，在室溫下添加乙酸正四丁基銨(0.94g,3.1mmol)於水(20mL)中之溶液。2小時後，進一步添加DCM，且使相分離。用水洗滌DCM相，乾燥(Na2SO4)且蒸發。在用0-100%乙酸乙酯於己烷中隨後用4%甲醇於DCM中洗提之二氧化矽上使殘餘物層析，獲得無色油(0.45g,42%於2個步驟中)。
M/z 271.4(M)-。
g. (2S,5R)-7-側氧基-2-(二氟甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；
用DowexTM Na樹脂(1g)處理(2S,5R)-2-(二氟甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸四丁基銨(0.45g,0.88mmol)於水(10mL)中之溶液。1小時後，使混合物濾過DowexTM Na樹脂床。使組合之過濾物濾過第二DowexTM Na樹脂床，用水(5mL)洗滌，隨後使組合之過濾物凍乾以獲得呈白色固體之標題化合物(202mg,78%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 6.24(1H,t,J=4.4Hz,CHF2),4.06(1H,m),3.40(1H,m),3.20(1H,m),3.05(1H,m),1.95-1.75(4H, m)。
LCMS(ESI[M-Na]-)271.1。
實例3
(2S,5R)-2-(二氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；
Figure 108128294-A0305-02-0093-33
a. (2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(二氯甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮
Figure 108128294-A0305-02-0093-34
用五氯化磷(3.5g,16.9mmol)處理(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醛(2.2g,8.4mmol)於DCM(100mL)中之溶液。16小時後，用DCM稀釋混合物，且用冰水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且蒸發。在用0-20%乙酸乙酯洗提之二氧化矽上使殘餘物層析，獲得3個單獨部分。部分1及部分3不含所需化合物，但部分2(TLC；Rf 0.4於20%乙酸乙酯/己烷中)、白色固體(130mg,5%)顯示之光譜資料與所需化合物一致。特定而言，HMBC NMR研究顯示羰基碳與C2-H質子之間的空間距離較近，因此如圖中所示，將-CCl2H取代基定為軸線，且C2-掌性為S。
M/z 315.4,317.3(M+H)+。
b. (2S,5R)-2-(二氯甲基)-6-羥基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮
Figure 108128294-A0305-02-0094-35
用10%鈀於炭(130mg)上處理6-(苄氧基)-2-(二氯甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(130mg,0.4mmol)於甲醇(10ml)中之溶液，且氫化(氣球壓力)2小時。使混合物濾過矽藻土，用甲醇洗滌。蒸發組合之過濾物以獲得灰白色固體(85mg,92%)，其即刻用於下一步驟。
M/z 225.4；227.3(M+H)+。
c. (2S,5R)-2-(二氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸四丁基銨
Figure 108128294-A0305-02-0094-36
在0℃下用TEA(0.2mL,0.8mmol)及三氧化硫吡啶複合物(0.12g,0.76mmol)處理2-(二氯甲基)-6-羥基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(85mg,0.37mmol)於DCM(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物4小時，隨後蒸發至乾燥。將殘餘物再溶解於DMF(2mL)中，且用TEA(0.4mL,1.6mmol)及更多三氧化硫吡啶複合物(0.12g,0.76mmol)處理。在室溫下攪拌混合物2小時，隨後添加乙酸正丁基銨(0.28g,0.8mmol)於水(10mL)中之溶液。2小時後，用DCM稀釋混合物，且用水洗滌有機提取物，隨後用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，隨後蒸發以獲得油。在用0-100%乙酸乙酯於己烷中隨後用6%甲醇於DCM中洗提之二氧化矽上使其層析以獲得無色油(68mg,33%)。
M/z 304.4,306.3(M)-。
d. (2S,5R)-2-(二氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；
用DowexTM Na樹脂(0.5g)處理(2S,5R)-2-(二氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸四丁基銨(68mg,0.12mmol)於水(2mL)及ACN(2mL)中之溶液。1小時後，使混合物濾過DowexTM Na樹脂床。使組合之過濾物濾過第二DowexTM Na樹脂床，用水-ACN(1mL；1mL)洗滌。使過濾物濾過第二DowexTM Na樹脂床，隨後使組合之過濾物凍乾以獲得呈白色固體之標題化合物(36mg,88%)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 6.25(1H,d,J=0.8Hz,CHCl2),4.02(1H,m),3.45(1H,m),3.22(1H,d),2.95(1H,m),1.95-1.75(4H,m)。
LCMS(ESI[M-Na]-)303.4,305.4。
實例4
(2S,5R)-2-(氟甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉
Figure 108128294-A0305-02-0095-37
藉由使用標準DAST處理方法(參見例如Collet,C.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2017,25,5603)將關鍵中間物醇轉化為氟甲基取代物以製備實例4。
Figure 108128294-A0305-02-0095-38
合成之剩餘步驟(去苄化、磺化及形成鈉鹽)遵循上文闡述 之程序。
M/z=253.0(M-Na)-。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ 4.71-4.48(2H,m,CH2F2),3.98(1H,m),3.42(1H,m),3.19(1H,m),2.92(1H,m),1.84(1H,m),1.78-1.66(2H,m),1.51(1H,m)。
實例5
(2S,5R)-2-(1,1-二氟乙基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉
Figure 108128294-A0305-02-0096-39
藉由將酸轉化為Weinreb醯胺，使用甲基溴化鎂形成甲基酮，隨後使用DAST將甲基酮轉化為二氟乙基取代基以製備實例5(Wityak,J.等人，J.Medicinal Chemistry,2015,58,2967)。
Figure 108128294-A0305-02-0096-40
合成之剩餘步驟(去苄化、磺化及形成鈉鹽)遵循上文闡述之程序。
M/z=285.0(M-Na)-。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ 4.02(1H,m),3.40(1H,m),3.18(1H,m),3.02(1H,m),1.89-1.79(2H,m),1.78-1.65(2H,m),1.72(3H,m),1.51(1H,m)。
實例6
(2S,5R)-2-(氯甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉
Figure 108128294-A0305-02-0097-41
藉由在三乙胺存在下使醇與氯化甲烷磺醯基反應以獲得對應甲磺酸酯隨後使用氯化四正丁基銨替換獲得氯甲基中間物以製備實例6。
Figure 108128294-A0305-02-0097-42
合成之剩餘步驟(去苄化、磺化及形成鈉鹽)遵循上文闡述之程序。
M/z=268.8(M-Na)-。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ 3.99(1H,m),3.88(1H,m),3.81(1H,m),3.32(1H,m),3.19(1H,m),2.89(1H,m),1.83-1.69(3H,m),1.52(1H,m)。
實例7
(2R,5R)-7-側氧基-2-[(三氟甲基)氫硫基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉
Figure 108128294-A0305-02-0097-43
遵循Liu,C.等人描述之條件，藉由脫羧方法，使用與引入鹵素但使用三氟甲烷硫醇銀(I)相關之方法製備實例7(RSC Advances,2017,7,880)。
Figure 108128294-A0305-02-0098-44
合成之剩餘步驟(去苄化、磺化及形成鈉鹽)遵循上文闡述之程序，不同之處在於，當氫化失敗時，使用四氯化鈦移除苄基。
M/z=320.9(M-Na)-。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ 5.04(1H,dd,J=12.5Hz,J=4.5Hz,CHSCF3),4.01(1H,d,J=3.0Hz),3.23(2H,m),2.01(2H,m),1.89-1.72(2H,m)。
實例8
(2S,5R)-7-側氧基-2-[(三氟甲氧基)甲基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉
Figure 108128294-A0305-02-0098-45
根據Liu,J.-B.等人之條件，藉由使用三氟甲磺酸銀(I)及Selectfluor之三氟甲基三甲基矽烷(TMSCF3)使醇三氟甲基化製備實例8(Organic Letters,2017,17,5048)。
Figure 108128294-A0305-02-0098-46
合成之剩餘步驟(去苄化、磺化及形成鈉鹽)遵循上文闡述之程序。
M/z=318.9(M-Na)-。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ 4.32(1H,dd,J=10.5Hz,J=9.5 Hz),4.16(1H,dd,J=10.5Hz,J=5.5Hz),3.98(1H,d,J=3Hz),3.45(1H,m),3.21(1H,m),2.91(1H,m),1.85-1.69(3H,m),1.48(1H,m)。
實例9
(2S,5R)-2-[二氟(1,3-噻唑-2-基)甲基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉
Figure 108128294-A0305-02-0099-47
實例9製備自醛，其遵循Dondoni,A.等人描述之方法轉化為噻唑酮(2004,Journal of Organic Chemistry,69,5023)，即原位生成噻唑陰離子且與醛反應；用乙酸酐捕獲以獲得乙酸酯；合成乙酸酯，隨後進行類似斯文氧化反應(Swern)之氧化以生成酮。此以一般方式與DAST反應以生成孿型二氯化物。
Figure 108128294-A0305-02-0099-48
合成之剩餘步驟(去苄化、磺化及形成鈉鹽)遵循上文闡述之程序，不同之處在於，當氫化失敗時，使用四氯化鈦移除苄基。
M/z=353.9(M-Na)-。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ 8.04(2H,s),4.05-3.97(2H,m), 3.24(1H,m),3.01(1H,m),2.03-1.98(1H,m),1.88-1.77(3H,m)。
實例10
(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉
Figure 108128294-A0305-02-0100-49
a. (2S,5R)-6-(苄氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸
在0℃下將LiOH.H2O(0.97g,23.0mmol)添加至市售可得(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(7.0g,23.0mmol)於丙酮：水(1：1,120mL)之溶液中。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。隨後，用水(50mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc(2×100mL)洗滌。用1N HCl使水性層酸化(至pH~3)，且隨後用EtOAc(2×100mL)提取。用水、鹽水洗滌組合之有機相，在脫水Na2SO4上乾燥，過濾且濃縮以獲得呈白色固體之(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(5g,79%)，其在不純化之情況下用於下一步驟。
M/z=277.1(M+H)+。
b. (2R,5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(A)及(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(B)
Figure 108128294-A0305-02-0100-50
在室溫下，將SelectfluorTM(6.4g,18.0mmol)及AgNO3(153mg,0.90mmol)添加至(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2.5g,9.04mmol)於丙酮：水(4：1,100mL)水中之攪拌 溶液中。在50℃下加熱所得反應混合物3小時，隨後蒸發。用EtOAc(100mL)處理所得殘餘物，濾過矽藻土墊，且用EtOAc(10mL)洗滌該墊。用NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌過濾物。在脫水Na2SO4上乾燥有機層，過濾且濃縮以獲得油。在用10% EtOAc於己烷中作為洗提劑洗提之二氧化矽膠上使其層析，獲得呈淡黃色黏稠油之(2R,5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(A)(550mg,24%)。進一步用50-60% EtOAc於己烷中洗提，獲得呈淡黃色固體之(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(B)(300mg,13%)。
(2R,5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(A)
M/z=251.1(M+H)+。
NMR實驗顯示與F原子處於相同碳上之H原子的偶合常數，其係45.0Hz(與F偶合)及4.5Hz(與相鄰碳上之軸向質子偶合)，因此表明此H原子具有赤道排列且分子具有如顯示之立體化學結構。
(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(B)
M/z=251.1(M+H)+。
NMR實驗顯示與F原子處於相同碳上之H原子的偶合常數，其係44.0Hz(與F偶合)及10.5Hz(與相鄰碳上之軸向質子偶合)，因此表明此H原子具有軸向排列且分子具有如顯示之立體化學結構。
c. (2R,5R)-2-氟-6-羥基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮
Figure 108128294-A0305-02-0101-51
將10% Pd/C(300mg)添加至(2R,5R)-6-(苄氧基)-2-氟- 1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(300mg,1.19mmol)於甲醇(30mL)中之溶液中。在室溫下使用氫氣球壓力使反應混合物氫化1小時。使反應混合物濾過矽藻土墊，用甲醇(10mL)洗滌該墊。蒸發過濾物以獲得呈灰白色固體之(2R,5R)-2-氟-6-羥基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(180mg,94%)，其在不純化之情況下用於下一步驟。
M/z=161.0(M+H)+。
d. (2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸四丁基銨
Figure 108128294-A0305-02-0102-52
在0℃下將TEA(1.5mL,11.2mmol)添加至(2R,5R)-2-氟-6-羥基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(180mg,1.12mmol)於DCM(20mL)中之溶液中，隨後添加SO3：Py複合物(1.07g,6.74mmol)，且在室溫下攪拌4小時。隨後添加乙酸正丁基銨(2.7g,8.99mmol)於水(20mL)中之溶液，且在室溫下攪拌2小時。用DCM(50mL)稀釋反應混合物，且分離有機層。用水(5×25mL)洗滌有機層，在Na2SO4上乾燥，過濾且蒸發。在用0-100%乙酸乙酯於己烷中隨後用5%甲醇於DCM中洗提之二氧化矽上使所得殘餘物層析，獲得呈無色油之(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸四丁基銨(220mg,40%於2個步驟中)。
M/z=239.0(M-nBu4)-。
(a)(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉；
用DowexTM Na樹脂(1g)處理(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸四丁基銨(220mg,0.45mmol)於水(10mL) 中之攪拌溶液。1小時後，使混合物濾過DowexTM Na樹脂墊，用H2O(5mL)洗滌。再次用DowexTM Na樹脂(1g)處理組合之過濾物1小時，濾過DowexTM Na樹脂床，用H2O(5mL)洗滌。另外重複此過程3次。使組合之過濾物凍乾以獲得呈灰白色固體之標題化合物(90mg,75%)。
M/z=239.0(M-Na)-。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ 5.35(1H,ddd,J=46Hz,5Hz,2.5Hz,CHF),4.08-4.06(1H,m),3.26-3.24(1H,m),3.06-3.04(1H,m),1.99-1.68(4H,m)。
實例11
(2S,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉
Figure 108128294-A0305-02-0103-53
a. (2S,5R)-2-氟-6-羥基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮
Figure 108128294-A0305-02-0103-54
將10% Pd/C(250mg)添加至(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-氟-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(250mg,0.99mmol)(參見實例10之(B))於甲醇(10mL)中之溶液中。使用氫氣球壓力在室溫下使反應混合物氫化1小時。使反應混合物濾過矽藻土墊，且用甲醇(5mL)洗滌該墊。蒸發過濾物以獲得呈灰白色固體之(2S,5R)-2-氟-6-羥基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(130mg,81%)，其在不純化之情況下用於下一步驟。
M/z=161.1(M+H)+。
b. (2S,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸四丁基銨
Figure 108128294-A0305-02-0104-55
在0℃下將TEA(1.14mL,8.11mmol)以及SO3.Py複合物(775mg,4.87mmol)添加至(2S,5R)-2-氟-6-羥基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(130mg,0.81mmol)於DCM(30mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物4小時。添加乙酸正丁基銨(1.9g,6.49mmol)於水(30mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物2小時。用DCM(50mL)稀釋反應混合物，且分離有機層。用水(5×25mL)洗滌DCM層，在Na2SO4上乾燥，過濾且蒸發。在用0-100% EtOAc於己烷中以及5%甲醇於DCM中洗提之二氧化矽上使所得殘餘物層析，獲得呈無色油之(2S,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸四丁基銨(60mg,15%於2個步驟中)。
M/z=239.1(M-nBu4)-。
c. (2S,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉
用DowexTM Na樹脂(1g)處理(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸四丁基銨(60mg,0.12mmol)於CH3CN：H2O(1：1,4mL)中之攪拌溶液。1小時後，使混合物濾過DowexTM Na樹脂床，且用CH3CN：H2O(1：1,2mL)洗滌。再次用DowexTM Na樹脂(1g)處理組合之過濾物30分鐘，使其濾過DowexTM Na樹脂床，且用CH3CN：H2O(1：1,2mL)洗滌。另外重複次過程3次。使組合之過濾物凍乾以獲得呈灰白色固體之標題化合物。
M/z=238.9(M-Na)-。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ 5.27(1H,ddd,J=44Hz,J=10.5Hz,J=4.5Hz,CHF),3.96-3.94(1H,m),3.24-3.21(1H,m),3.01(1H,J =12Hz),2.06-2.01(2H,m),1.73-1.67(1H,m),1.61-1.57(1H,m)。
實例12
(2R,5R)-2-氯-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉
Figure 108128294-A0305-02-0105-56
a. (2R,5R)-6-(苄氧基)-2-氯-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮
Figure 108128294-A0305-02-0105-57
在室溫下將N-氯琥珀醯亞胺(4.83g,36.2mmol)添加至(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1g,3.62mmol)於DMF(20mL)及AcOH(4mL)中之溶液中。用氮氣吹掃反應混合物5分鐘。隨後添加Pb(OAc)4(2.4g,5.43mmol)，且用氮氣吹掃反應混合物另一5分鐘。在60℃下加熱反應物4小時，且隨後在室溫下用飽和K2CO3處理。用二乙酯(2×50mL)提取混合物，用鹽水(20mL)洗滌組合之有機層，在脫水Na2SO4上乾燥，過濾且濃縮以獲得粗製產物。在用10% EtOAc於己烷中作為洗提劑洗提之二氧化矽上使其層析，獲得呈淡黃色油之(2R,5R)-6-(苄氧基)-2-氯-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(270mg,28%)。
M/z=267.0(M+H)+。
NMR實驗顯示與Cl處於相同碳上之H原子的偶合常數，其係5.5Hz(與相鄰碳上之軸向質子偶合)，因此表明此H原子具有赤道排列且分子具有如顯示之立體化學結構。
b. (2R,5R)-2-氯-6-羥基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮
Figure 108128294-A0305-02-0106-58
將10% Pd/C(220mg)添加至(2R,5R)-6-(苄氧基)-2-氯-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(220mg,0.824mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中。在室溫下使用氫氣球壓力使反應混合物氫化1小時。使反應混合物濾過矽藻土墊，且用甲醇(10mL)洗滌該墊。蒸發過濾物以獲得呈灰白色固體之(2R,5R)-2-氯-6-羥基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(150mg)，其在不純化之情況下使用。
M/z=177.0(M+H)+。
c. (2R,5R)-2-氯-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸四丁基銨
Figure 108128294-A0305-02-0106-59
在0℃下將TEA(1.8mL,12.7mmol)及SO3：Py複合物(1.35g,8.49mmol)添加至(2R,5R)-2-氯-6-羥基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(150mg,0.849mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌3小時。隨後添加乙酸四(正丁基)銨(2.56g,8.49mmol)於水(20mL)中之溶液，且在室溫下攪拌3小時。用DCM(50mL)稀釋反應混合物，且使相分離。用水(5×25mL)洗滌有機提取物，在Na2SO4上乾燥，過濾且蒸發。在用0-100%乙酸乙酯於己烷中隨後用5%甲醇於DCM中洗提之二氧化矽上使殘餘物層析以獲得呈無色油之(2R,5R)-2-氯-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸四丁基銨(130mg,30%於2個步驟中)。
M/z=254.9(M-nBu4)-。
d. (2R,5R)-2-氯-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉
用DowexTM Na樹脂(1g)處理(2R,5R)-2-氯-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸四丁基銨(130mg,0.26mmol)於CH3CN：H2O(1：1,3mL)中之溶液。30分鐘後，使混合物濾過DowexTM Na樹脂床，且用CH3CN：H2O(1：1,1mL)洗滌。再次用DowexTM Na樹脂(1g)處理組合之過濾物30分鐘，濾過DowexTM Na樹脂床，且用CH3CN：H2O(1：1,1mL)洗滌。另外重複此過程3次。使組合之過濾物凍乾，且藉由製備性HPLC[X-SELECT-C18(150*19),5u，移動相：H2O：MeCN]使所得化合物純化。使收集之部分凍乾以獲得呈灰白色固體之標題化合物(5.0mg,7%)。
M/z=255.0(M-Na)-。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ 5.51(1H,dd,J=6.0Hz,J=2.0Hz,CHCl),4.10(1H,J=3.0Hz),3.51-3.49(1H,m),3.07-3.05(1H,m),2.26-2.18(1H,m),1.94-1.80(3H,m)。
生物活性
進行實驗以證明：
(1)本發明之化合物針對不同類別之絲胺酸β-內醯胺酶之抑制活性；
(2)藉由該化合物β-內醯胺針對表現SBL酶之菌株的增效作用
用於各組實驗中之每一者的規定細節闡述於下文：
酶抑制 體外酶抑制分析
使用來自陰溝腸桿菌(諸如TEM-1；AmpC；CTX-M15；KPC-2；OXA-48)之純化SBL酶於10mM HEPES緩衝液中(pH 7.5)於96孔微量滴定盤中進行酶抑制分析。將頭孢硝噻吩(100μM用於TEM-1, AmpC,KPC-2,OXA-48；及50μM用於CTX-M15)用作受質。隨後進行其合成，在起始10分鐘後，在30℃下於482nm處在每30秒12mn期間使用Perkin Elmer Envision UV螢光培養。在許多抑制劑存在下，使用Dotmatics資料庫軟體分析各化合物之合成率資料且確定IC50。
在DMSO中進行化合物稀釋。
針對所選組之SBL酶的酶抑制劑，在下文顯示平均IC50結果。資料以如下方式結合在一起：
TEM-1：IC50<3nM(A)；3-10nM(B)；>10nM(C).
KPC-2：IC50<10nM(A)；>10nM(B).
AmpC：IC50<10nM(A)；10-40nM(B)；40-60nM(C)；>60nM(D).
OXA-48：IC50<20nM(A)；20-100nM(B)；100-200nM(C)；200-300nM(D)；>300nM(E).
CTX-M15：IC50<5nM(A)；5-20nM(B)；20-100nM(C)；100-200nM(D).
Figure 108128294-A0305-02-0108-60
Figure 108128294-A0305-02-0109-61
 N/D=未確定
Figure 108128294-A0305-02-0109-62
抗菌劑易感性測試 存在本發明之化合物時β-內醯胺抗生素對表現SBL/ESBL之細菌的抗生素活性
根據臨床實驗室標準協會(Clinical Laboratory Standards Institute，CLSI)創立之M07-A8協議使用『培養液微稀釋方法』進行實驗。在陽離子經調整之馬-欣二氏培養基(cation-adjusted Mueller-Hinton broth，CAMHB)中於96孔盤中製備β-內醯胺抗生素美羅培南之系列稀釋；濃度範圍定為0.03mg/L至512mg/L。在生理血清(0.9% NaCl)中，將各菌株之細菌接種物(臨床分離株)調整至0.5麥克法蘭濁度標準(McFarland turbidity standard)，隨後在CAMHB中稀釋為1：100且添加至各孔中以獲得最終細菌細胞數量5×105CFU/孔。在37℃下於加熱室中培養18至20小時後，藉由任何細菌生長之消失來評估生長抑制。
最小抑制性濃度(Minimal inhibitory concentration，MIC)係最低抗生素濃度，在該濃度下，測試有機體不顯示可見生長；藉由在分光光度計中於600nm下量測光學密度(optical density，OD)確定結果。
在4μg/mL之濃度下測試本發明之化合物。用於此等美羅 培南增效作用實驗之臨床菌株係NTBC091.1(表現KPC-2、TEM-1之大腸桿菌菌株)；NTBC093(表現KPC-2、TEM-1之陰溝腸桿菌菌株)；NTBC096.1(表現OXA-181及SHV-11之克留氏肺炎桿菌菌株)；NTBC099(表現KPC-3、SHV-11及TEM-1之克留氏肺炎桿菌菌株)；NTBC189(表現TEM-OSBL(b)、CTX-M-14、OXA-48(c)之克留氏肺炎桿菌菌株)。
Figure 108128294-A0305-02-0110-63
本發明之其他化合物之資料顯示於下表中。在此表中，資料如下結合(為便於參考，提供實例1及實例2之資料)。
MIC<1μg/mL(A)；MIC=1或2μg/mL(B)；MIC=4μg/mL(C)；MIC=8μg/mL(D)；MIC>8μg/mL(E)。
Figure 108128294-A0305-02-0110-64
Figure 108128294-A0305-02-0111-65
本發明之化合物的活性較高。舉例而言，針對菌株NTBC091.1，美羅培南與實例1之化合物的組合之MIC低於美羅培南與阿維巴坦之組合。針對菌株NTBC091.1，美羅培南與實例2之化合物的組合之MIC低於美羅培南與阿維巴坦之組合。針對菌株NTBC091.1、NTBC096.1及NTBC189，美羅培南與實例10之化合物的組合之MIC低於美羅培南與阿維巴坦之組合，且針對菌株NTBC093之MIC與美羅培南與阿維巴坦之組合相似。針對菌株NTBC091.1，美羅培南與實例12之化合物的組合之MIC低於美羅培南與阿維巴坦之組合。
其他MIC資料
進一步針對一大組對諸如美羅培南、頭孢吡肟及西他利汀之β內醯胺抗生素具有抗性之腸桿菌科臨床菌株檢測實例10之化合物，此係因為該等菌株生成SBL酶之OXA或KPC變體。
圖1顯示表現化合物10針對兩組對諸如美羅培南、頭孢吡 肟及西他利汀之β內醯胺抗生素具有抗性之OXA陽性腸桿菌科臨床菌株的效用。資料係以標準累計MIC方式存在於圖1中。
舉例而言，圖1A顯示在MIC係1μg/mL時，0%之菌株僅對美羅培南敏感(「MEM」)。然而，在1μg/mL下，對各種抗生素敏感之菌株的份數上升至大約33%(抑制劑VNRX-5133與抗生素頭孢吡肟之臨床組合，「CEF/VNRX」)；63%(抗生素阿維巴坦與抗生素西他利汀之臨床組合，「CAZ/AVI」)；超過90%(抑制劑實例10與抗生素美羅培南之組合)。
類似地，與更大一組對諸如美羅培南、頭孢吡肟及西他利汀之β內醯胺抗生素具有抗性之OXA陽性腸桿菌科臨床菌株相關之圖1B證明美羅培南具有較差活性(MIC50=32μg/mL；MIC90>32μg/mL)。添加4μg/mL實例10恢復針對美羅培南之敏感性(MIC50=0.12μg/mL；MIC90=0.5μg/mL)。作為比較，臨床組合「CEF/VNRX」分別具有1μg/mL及2μg/mL之MIC50/MIC90值。臨床組合「CAZ/AVI」分別具有2μg/mL及8μg/mL之MIC50/MIC90值。
圖2顯示表現化合物10針對一組對諸如美羅培南、頭孢吡肟及西他利汀之β內醯胺抗生素具有抗性之KPC陽性腸桿菌科臨床菌株的效用。資料係以標準累計MIC方式存在。圖2顯示針對KPC陽性腸桿菌科，美羅培南亦具有較差活性(MIC50>32μg/mL且MIC90>32μg/mL)。添加4μg/mL實例10恢復針對美羅培南之敏感性(MIC50=0.12μg/mL；MIC90=2μg/mL)。作為比較，臨床組合「CEF/VNRX」(抑制劑VNRX-5133與抗生素頭孢吡肟)分別具有1μg/mL及2μg/mL之MIC50/MIC90值。臨床組合「CAZ/AVI」(抑制劑阿維巴坦及抗生素西他利汀)分別具有1μg/mL及4μg/mL之MIC50/MIC90值。
亦針對一組對諸如美羅培南、頭孢吡肟及西他利汀之β內醯胺抗生素具有抗性之48個鮑氏不動桿菌菌株檢測實例10之化合物，此係因為其產生SBL酶之OXA變體。資料以標準累計MIC方式存在於圖3中。舉例而言，當存在2μg/mL各抑制劑時，0%菌株對以下敏感：(i)僅美羅培南(「MEM」)，(ii)抑制劑VNRX-5133與抗生素頭孢吡肟之臨床組合，「CEF/VNRX」；或(iii)抑制劑阿維巴坦與抗生素西他利汀之臨床組合，「CAZ/AVI」。相比之下，大約50%對實例10之化合物與抗生素美羅培南之組合敏感。類似地，當存在16μg/mL各抑制劑時，不超過10%之菌株對以下敏感：(i)僅美羅培南(「MEM」)；(ii)抑制劑VNRX-5133與抗生素頭孢吡肟之臨床組合，「CEF/VNRX」；或(iii)抑制劑阿維巴坦與抗生素西他利汀之臨床組合，「CAZ/AVI」。相比之下，在此等條件下，接近100%之菌株對實例10之化合物與抗生素美羅培南之組合敏感。參考MIC值，其顯示，針對此組，美羅培南具有較差活性(MIC50 64μg/mL及MIC90>64μg/mL)。添加4μg/mL實例10恢復對美羅培南之敏感度(MIC50 2μg/mL及MIC90 8μg/mL)。作為比較，臨床組合「CEF/VNRX」顯示針對此等OXA陽性鮑氏不動桿菌臨床分離株具有較差活性，MIC50/MIC90值分別係64μg/mL及>64μg/mL。類似地，使用抑制劑阿維巴坦及抗生素西他利汀之臨床組合「CAZ/AVI」同樣顯示針對此等OXA陽性鮑氏不動桿菌臨床分離株具有較差活性，其分別具有64μg/mL及>64μg/mL之MIC50/MIC90值。
本發明之化合物的體內效用
在動物效用模型中進一步檢測本發明之化合物。用以下感染小鼠之大腿：
(A)表現KPC之克留氏肺炎桿菌臨床菌株(NR-48977)[MIC(僅美羅培南)=64μg/mL；MIC(美羅培南+實例10，4μg/mL)=1μg/mL]；或(B)表現OXA之克留氏肺炎桿菌臨床菌株(AC00783)[MIC(僅美羅培南)=32μg/mL；MIC(美羅培南+實例10，4μg/mL)=0.25μg/mL]；或(C)表現OXA之鮑氏不動桿菌臨床菌株(AC00445)[MIC(僅美羅培南)=64μg/mL；MIC(美羅培南+實例10，4μg/mL)=4μg/mL]。
在感染後1、3、5、7小時藉由IV投與媒劑、單一美羅培南、或美羅培南與本發明之化合物(實例10)。感染後9小時動物死亡，且量測菌落形成單元(colony forming unit，CFU)之數量用以確定細菌負荷數量(菌落形成單元/公克大腿組織，CFU/g)。使用合適對照組及數據分析進行之此等實驗的結果顯示於圖4中。針對所有三種受測細菌菌株，在投與恆定劑量之美羅培南時，可根據細菌負荷觀察到劑量反應，此係因為在實例10之劑量提高時，出現更少數量之菌落形成單元(CFU)。
Figure 108128294-A0101-11-0002-3

Claims (12)

  1. 一種化合物，其係硫酸氫(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其係硫酸氫(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯。
  3. 如請求項1之化合物，其係硫酸氫(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基酯之醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其係(2R,5R)-2-氟-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基硫酸鈉。
  5. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其進一步包含(i)抗生素及/或(ii)金屬-β-內醯胺酶抑制劑。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該抗生素係碳青黴烯抗生素。
  8. 如請求項6之醫藥組合物，其中該抗生素係美羅培南(meropenem)。
  9. 一種如請求項1至4中任一項之化合物與以下一或多者之組合：(i)抗生素及(ii)金屬-β-內醯胺酶抑制劑。
  10. 如請求項9之組合，其中該抗生素係碳青黴烯抗生素。
  11. 如請求項9之組合，其中該抗生素係美羅培南(meropenem)。
  12. 一種如請求項1至4中任一項之化合物之用途，其係用於製造供治療或預防細菌感染之藥品。
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MX (1) MX2021001564A (zh)
PL (1) PL3833665T3 (zh)
RS (1) RS64679B1 (zh)
SG (1) SG11202101255UA (zh)
SI (1) SI3833665T1 (zh)
SM (1) SMT202300354T1 (zh)
TW (1) TWI764030B (zh)
WO (1) WO2020030761A1 (zh)
ZA (1) ZA202100906B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111943950B (zh) * 2020-09-10 2022-03-29 山东安信制药有限公司 一种瑞来巴坦的制备方法
EP4146651A4 (en) * 2021-05-07 2024-06-05 Ningxia Academy of Agriculture and Forestry Sciences SULFONYLAMIDINE SUBSTITUTED COMPOUNDS AND THEIR USE AS BETA-LACTAMASE INHIBITORS
CN115448920B (zh) * 2022-10-14 2025-01-03 广州楷石医药有限公司 一种β-内酰胺酶抑制剂及其应用
GB202306833D0 (en) 2023-05-09 2023-06-21 Adjutec Pharma As Therapy
GB202306826D0 (en) 2023-05-09 2023-06-21 Adjutec Pharma As Therapy
CN117700415B (zh) * 2024-02-06 2024-04-30 成都四面体药物研究有限公司 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂
WO2025215253A1 (en) * 2024-04-12 2025-10-16 Antabio Sas Dosing regimen comprising (2r,5r)-2-fluoro-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl hydrogen sulphate and a beta-lactam antibiotic

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013150296A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-10 Astrazeneca Ab Heterobicyclic compounds as beta-lactamase inhibitors

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2145078C (en) 1993-11-06 1999-08-10 Georg Trickes Crystalline penicillin derivative, and its production and use
TR200102771T2 (tr) 1999-04-01 2002-04-22 Dsm N. V. Kristalleştirme ile elde edilen aglomeralar
JP5049437B2 (ja) 1999-08-16 2012-10-17 リヴァアックス ファーマスーティカルズ，エルエルシー 神経治療のための合成物と方法
US20030148324A1 (en) 2001-02-02 2003-08-07 Edouard Bingen Polynucleotides which are of nature B2/D+ A- and which are isolated from E. coli, and biological uses of these polynucleotides and of their polypeptides
FR2812635B1 (fr) 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
SE0102058D0 (sv) 2001-06-08 2001-06-08 Astrazeneca Ab New Salts II
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
DE10218328A1 (de) 2002-03-05 2003-09-25 Humboldt Uni Zu Berlin Medizin Mittel zur präventiven Therapie nach akutem Schlaganfall
EP1342784A1 (en) 2002-03-06 2003-09-10 Mutabilis S.A. ExPEC-specific proteins, genes encoding them and uses thereof
CA2493870C (en) 2002-03-13 2010-07-20 Creighton University Device and method for detecting antibiotic inactivating enzymes
FR2842210B1 (fr) 2002-07-09 2012-12-14 Mutabilis Determinants de pathogenicite utilisables comme cibles pour l'elaboration de moyens de prevention et de controle d'infections bacteriennes et/ou de la dissemination systemique
US6928313B2 (en) 2003-01-27 2005-08-09 Cardiac Pacemakers, Inc. System and method for accessing the coronary sinus to facilitate insertion of pacing leads
WO2005077019A2 (en) 2004-02-05 2005-08-25 The General Hospital Corporation Protease inhibitors for treatment of wrinkles
EP1580195A1 (en) 2004-03-26 2005-09-28 Mutabilis SA Compositions of polypeptides specific to pathogenic ExPEC E. coli strains and their use as vaccines and in immunotherapy
EP1841432B1 (en) 2004-12-02 2010-08-11 Venus Remedies Limited Compositions for combating beta-lactamase-mediated antibiotic resistance using beta-lactamase inhibitors useful for injection
EP1669365A1 (en) 2004-12-03 2006-06-14 Mutabilis SA Method for preparing enzymatic substrate analogs as inhibitors of bacterial heptosyl-transferases
WO2006064516A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Venus Remedies Limited Antibiotic combinations for providing total solution to the treatment of infections
EP1981545A2 (en) 2006-02-09 2008-10-22 Schering Corporation Pharmaceutical formulations
WO2007095043A2 (en) 2006-02-09 2007-08-23 Schering Corporation Pharmaceutical formulations
EP1845087A1 (en) 2006-04-14 2007-10-17 Mutabilis SA Hydroxyphenyl derivatives and biological applications thereof
AU2007285462A1 (en) 2006-06-19 2008-02-21 Laboratoire Biodim Identification of genes implicated in the virulence of streptococcus
WO2008038136A2 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Mutabilis Sa Substituted heterocyclylcarbonylamino-acetic-acid-derivatives as inhibitors of bacterial heptose synthesis, methods for their preparation and biological applications of said inhibitors
EP1972629A1 (en) 2007-03-23 2008-09-24 Mutabilis SA New imidazolo-heteroaryl derivatives with antibacterial properties
WO2009008006A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
AU2009206119C1 (en) * 2008-01-18 2016-05-26 Merck Sharp & Dohme Llc Beta-lactamase inhibitors
EP2141164A1 (en) 2008-07-01 2010-01-06 Mutabilis New 1,2,4-triazine derivatives and biological applications thereof
EA201100613A1 (ru) 2008-10-14 2011-12-30 Астразенека Аб Конденсированные, спироциклические гетероароматические соединения для лечения бактериальных инфекций
US20110020272A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Ulrich Schubert Combination therapy for treating hepatitis viral infection
CN102724973B (zh) 2009-10-30 2014-08-27 生物基因创新有限责任公司 用于处理药物抗性微生物的甲基磺酰甲烷（msm）
WO2012030647A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder
EP2646451A2 (en) 2010-12-01 2013-10-09 Laboratoire Biodim Heptose derivatives for use in the treatment of bacterial infections
KR101836554B1 (ko) 2010-12-22 2018-04-19 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 광학 활성인 디아자비시클로옥탄 유도체 및 그의 제조법
MY165730A (en) 2011-06-17 2018-04-20 Pfizer Anti Infectives Ab Process for preparing heterocyclic compounds including trans-7-oxo-6-(sulphooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octane-2-carboxamide and salts thereof
AU2011373911B2 (en) 2011-07-26 2016-09-22 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising sulbactam and beta-lactamase inhibitor
BR112013032974A2 (pt) * 2011-08-30 2016-09-06 Wockhardt Ltd "derivados de 1,6-diazabiciclo [3,2,1]-octan-7-ona, seus usos, e composições farmacêuticas".
ES2640520T3 (es) 2011-09-13 2017-11-03 Wockhardt Limited Compuestos que contienen nitrógeno y su uso
US20130108670A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Biomimetic Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating full thickness burn injuries
US20130108683A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Biomimetic Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating partial and full thickness wounds and injuries
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
WO2013122888A2 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating bacterial infections
US8933233B2 (en) 2012-03-30 2015-01-13 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
TW201343646A (zh) 2012-03-30 2013-11-01 Cubist Pharm Inc 異□唑β－內醯胺酶抑制劑
KR102108590B1 (ko) 2012-05-30 2020-05-07 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 신규 β-락타마아제 저해제 및 그의 제조법
JP6329147B2 (ja) 2012-08-25 2018-05-23 ウォックハート リミテッド １，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オン誘導体および細菌感染の処置におけるそれらの使用
EP2900244B1 (en) 2012-09-27 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Tazobactam arginine antibiotic compositions
EP2725029A1 (en) 2012-10-29 2014-04-30 Laboratoire Biodim New antibacterial compounds and biological applications thereof
UA111925C2 (uk) 2012-12-11 2016-06-24 Федора Фармасьютікалз Інк. БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ
RU2676482C2 (ru) 2013-01-14 2018-12-29 Вокхардт Лимитед Композиции и способы лечения бактериальных инфекций
US8889671B2 (en) 2013-01-23 2014-11-18 Astrazeneca Ab Compounds and methods for treating bacterial infections
CN110302203A (zh) 2013-02-06 2019-10-08 辉瑞抗感染公司 用于治疗医院性肺炎的组合疗法
WO2014141132A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Naeja Pharmaceutical Inc. NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS
US9364490B2 (en) 2013-03-15 2016-06-14 Laboratoris Sanifit, S.L. Use of derivatives containing C—O—P bonds in patients with kidney failure
ES2495666B1 (es) 2013-03-15 2015-08-10 Laboratoris Sanifit, S.L. Uso de derivados con enlaces c-o-p en pacientes con fallo renal
GB201310542D0 (en) 2013-06-13 2013-07-31 Antabio Sas Compounds
EP2821104A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
RU2016115374A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 Вокхардт Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие антибактериальные агенты
US9845323B2 (en) 2014-01-21 2017-12-19 Wockhardt Limited 2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1 ]octane derivatives and their use as antibacterial agents
EP3102578A1 (en) 2014-02-03 2016-12-14 Wockhardt Limited A process for preparation of (2s, 5r)-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]octane-2-carbonitrile-7-oxo-6-(sulfooxy)-mono sodium salt
WO2015125031A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Wockhardt Limited Pharmaceutical combinations comprising antibacterial agents
EP2913330A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 Laboratoire Biodim Condensed derivatives of imidazole useful as pharmaceuticals
US20170000775A1 (en) 2014-03-14 2017-01-05 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
PT3122745T (pt) 2014-03-24 2019-04-30 Novartis Ag Compostos orgânicos de monobactama para o tratamento de infeções bacterianas
MX2016013428A (es) 2014-04-18 2017-04-13 Wockhardt Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden agentes antibacterianos.
JP6678116B2 (ja) 2014-04-18 2020-04-08 ウォックハート リミテッド 抗菌剤を含む医薬組成物
CN106659725A (zh) 2014-05-29 2017-05-10 恩塔西斯治疗有限公司 用于治疗细菌感染的稠合螺环杂芳族化合物
US20150361108A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable beta-lactamase inhibitors
PT3221313T (pt) 2014-11-17 2019-04-15 Entasis Therapeutics Ltd Terapia combinada para tratamento de infecções bacterianas resistentes
GB2533136A (en) 2014-12-11 2016-06-15 Antabio Sas Compounds
WO2016116788A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2016128867A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Wockhardt Limited Azetidinone containing compounds and their use in treatment of bacterial infections
HK1244791A1 (zh) 2015-03-31 2018-08-17 拜欧蒂姆公司 杂环化合物及它们在预防或治疗细菌感染中的应用
CA2980085A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Mutabilis Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EP3277277B1 (en) 2015-04-03 2021-01-06 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
TWI754613B (zh) 2015-05-07 2022-02-11 法商木塔比利斯公司 雜環化合物及其用於預防或治療細菌感染之用途
WO2017002086A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2017002089A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2017002087A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardtlimited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
WO2017002083A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
CN106467705B (zh) 2015-08-17 2019-02-22 3M创新有限公司 防滑液、防滑件及其制备方法
WO2017037607A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Wockhardt Limited (aminomethylidene)amino-substituted (2s,5r)-6-(sulfonyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1 ]octane-2-carboxamide derivatives with antibacterial activity
BR112018009725A8 (pt) 2015-12-10 2019-02-26 Naeja Rgm Pharmaceuticals Ulc compostos de cefém, sua produção e uso
EP3184529A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
WO2017156239A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 California Institute Of Technology Compositions and methods for acylating lactams
WO2017203266A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Entasis Therapeutics Limited Combination therapy for treatment of resistant bacterial infections
BR112018074985A2 (pt) 2016-06-17 2019-03-12 Wockhardt Limited composições antibacterianas
SMT202200397T1 (it) 2016-09-16 2022-11-18 Entasis Therapeutics Ltd Composti inibitori di beta-lattamasi
EP3300736B1 (en) 2016-09-30 2021-05-05 Mutabilis Composition comprising antibiotic compound and an heterocyclic compound and their use in preventing or treating bacterial infections
WO2018129008A1 (en) 2017-01-04 2018-07-12 Entasis Therapeutics Inc. Compounds and methods for treating bacterial infections
EP3357924A1 (en) 2017-02-06 2018-08-08 Mutabilis Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
CN110392684A (zh) 2017-02-06 2019-10-29 拜欧蒂姆公司 新型杂环化合物及其在预防或治疗细菌感染中的用途
EA038393B1 (ru) 2017-05-08 2021-08-20 Энтасис Терапеутикс, Инк. Соединения и способы для лечения бактериальных инфекций
US11299467B2 (en) 2017-07-21 2022-04-12 Antabio Sas Chemical compounds
CN107501265B (zh) 2017-10-09 2019-05-28 台州职业技术学院 一种7-氧代-二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用
TW201925201A (zh) 2017-11-10 2019-07-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 二氮雜二環辛烷衍生物
EP3572411A1 (en) 2018-05-21 2019-11-27 Antabio SAS Thiazole derivatives as metallo-beta-lactamase inhibitors
EP3604309A1 (en) 2018-07-30 2020-02-05 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EP3604315A1 (en) 2018-07-30 2020-02-05 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
US11905286B2 (en) * 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013150296A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-10 Astrazeneca Ab Heterobicyclic compounds as beta-lactamase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Krisztina M. Papp-Wallace et al. , Infect Dis Clin North Am. , 30(2) ,2016 June , 441–464. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210055701A (ko) 2021-05-17
CN111954671A (zh) 2020-11-17
EP4272831A3 (en) 2024-02-21
SI3833665T1 (sl) 2023-12-29
PL3833665T3 (pl) 2023-12-27
SMT202300354T1 (it) 2023-11-13
JP7429988B2 (ja) 2024-02-09
IL280770B1 (en) 2024-01-01
EP3833665B1 (en) 2023-07-19
US12378244B2 (en) 2025-08-05
HRP20231228T1 (hr) 2024-01-19
KR102790878B1 (ko) 2025-04-02
MX2021001564A (es) 2021-05-12
LT3833665T (lt) 2023-11-10
CA3110111A1 (en) 2020-02-13
ZA202100906B (en) 2023-07-26
US20240391919A1 (en) 2024-11-28
EP3833665A1 (en) 2021-06-16
AU2019318115A1 (en) 2021-03-11
CN117384155A (zh) 2024-01-12
ES2960952T3 (es) 2024-03-07
EP4272831A2 (en) 2023-11-08
DK3833665T3 (da) 2023-10-09
IL280770A (en) 2021-04-29
HUE063324T2 (hu) 2024-01-28
WO2020030761A1 (en) 2020-02-13
BR112021002311A2 (pt) 2021-05-04
FI3833665T3 (fi) 2023-10-09
SG11202101255UA (en) 2021-03-30
JP2021534095A (ja) 2021-12-09
IL280770B2 (en) 2024-05-01
CN111954671B (zh) 2023-09-01
TW202019929A (zh) 2020-06-01
AU2019318115B2 (en) 2024-04-18
RS64679B1 (sr) 2023-11-30

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