TWI753142B

TWI753142B - 含苯甲酸醯胺化合物及環糊精增溶劑之組成物

Info

Publication number: TWI753142B
Application number: TW107110469A
Authority: TW
Inventors: 李昌根; 金洙鎰; 朴城逸; 申洪柱
Original assignee: 南韓商愛茉莉太平洋股份有限公司
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2018-03-27
Publication date: 2022-01-21
Also published as: EP3610865A1; TW201838626A; US11654094B2; WO2018182257A1; US20210093532A1; RU2019134650A; KR20180111350A; CN110740725A; CN110740725B; RU2019134650A3; EP3610865A4; KR102359439B1; EP3610865B1; RU2761622C2

Abstract

本說明書係關於一皮膚外用組成物，其包括：一為苯甲酸醯胺化合物之溶質，其異構物、其藥學上可接受之鹽類、其水合物或其溶劑合物；及一第一增溶劑，其係環糊精，且具有改善之溶解度及使用感。

Description

含苯甲酸醯胺化合物及環糊精增溶劑之組成物

本說明書係關於一皮膚外用組成物，其包括一溶質，其係一苯甲酸醯胺化合物，其異構物、其藥學上可接受之鹽類、其水合物或其溶劑合物；及一環糊精增溶劑，且其具改善之溶解度。

黑色素藉由表皮阻斷紫外線以保護真皮下之皮膚器官，並藉由清除自由基保護皮膚。此外，黑色素係皮膚顏色之主要決定因素，當黑色素過量時會引起色素沉著(pigmentation)，例如肝斑(melasma)、雀斑(freckles)、痣(nevus)等。黑色素由黑色素細胞產生，其存在於皮膚之基底層(basal layer)。已知紫外線或發炎之刺激會促進黑色素之產生。因此可藉由減少外部刺激、阻斷信號轉導或抑制黑色素生成酶酪胺酸酶(tyrosinase)之合成或抑制其活性來減少黑色素生成。迄今已知麴酸(kojic acid)、對苯二酚(hydroquinone)、熊果苷(arbutin)、壬二酸(azelaic acid)、蘆薈苦素(aloesin)、4-丁基間苯二酚(4-butylresorcinol)、白藜蘆醇(resveratrol)、神經醯胺(ceramide)、神經鞘氨醇-1-磷酸化合物(sphingosine-1-phosphate)、神經鞘氨醇磷酸膽鹼(sphingosylphosphorylcholline)等能夠藉由促進酪胺酸酶分解或調節醣苷化來調節黑色素生成。但是，由於皮膚美白效果不理想、穩定性低以及皮膚刺激性，此等物質並未被廣泛使用。近來已研究美白效果優異及副作用較少之苯甲酸醯胺物質。

楮(Broussonetia kazinoki)傳統上被用作生產韓國手工紙之原料。由從事韓國手工紙製造之人之手白又細之事實可以預見楮具有皮膚美白效果。因此，已進行科學研究之顯示楮根含有楮醇(kazinol)，其係具優異美白效果之成分。「楮萃取物」也被韓國食品藥品安全部通知為功能性化妝品原料。因此，在楮中存在且具美白效果之楮醇之結構係經分子模擬分析以研究表現出美白效果之楮醇之官能基。尤其，雖然楮醇F具有優異之美白效果但難以使用作為單一成分，因為其在楮中以微量存在且具有容易因溫度而分解之結構。

二羥芐基金剛烷二甲氧基苯甲醯胺(Dihydroxybenzyl adamantnyldimethoxybenzamide)(DBAB)係一新開發之化合物，其係基於量化構效關係(QSAR)及模擬楮、楮醇F微量元素結構獲得之100種衍生物之3D-QSAR分析並考慮功效、穩定性及可製造性。發現此化合物藉由以下機制表現出新美白效果：該化合物藉由cAMP-PKA-CREB信號途徑降低MITF表現並因此抑制酪氨酸酶、TRP-1及TRP-2之活性，其係參與黑色素合成及受MITF調控之主要蛋白質，因此能抑制黑色素合成。藉由細胞及人造皮膚測試來驗證此效果。

然而，仍未針對提高含苯甲酸醯胺物質之組合物之溶解度進行研究。本案發明人針對具有改善溶解度之苯甲酸醯胺物質之組成物進行研究，從而完成本發明。

[技術問題]

有鑑於以上問題，本案發明人研究一組成物而導致本發明，該組成物包括一增溶劑，其係用於改善包括苯甲酸醯胺化合物之組成物溶解度。

本發明之一態樣係在提供一組成物，其改善一苯甲酸醯胺化合物之溶解度，但不會對使用感產生不利影響。 [問題解決方案]

本發明之一態樣提供一皮膚外用組成物，其包括：下式1所示之溶質，其異構物、其藥學上可接受之鹽類、其水合物及其溶劑合物；及一第一增溶劑，其係環糊精： [式1]

在式1中， R₁ 、R₃ 及R₄ 係各自獨立地選自於由以下所組成之群組：氫、羥基、C₁ 至C₅ 烷氧基、C₃ 至C₆ 環烷氧基、芳氧基及C₁ 至C₅ 鹵烷氧基， R₂ 係選自於由以下所組成之群組：氫、C₁ 至C₅ 烷基、C₃ 至C₆ 環烷基、芳基及C₁ 至C₅ 鹵烷基，及 N係選自於1至5之整數。

在本發明之一態樣中，式1之R₁ 、R₃ 及R₄ 可能係各自獨立地選自於由以下所組成之群組：氫、羥基、C₁ 至C₃ 烷氧基、C₃ 至C₆ 環烷氧基、芳氧基及C₁ 至C₃ 鹵烷氧基， R₂ 可能係選自於由以下所組成之群組：氫、C₁ 至C₃ 烷基、C₃ 至C₆ 環烷基、芳基及C₁ 至C₃ 鹵烷基，且 n可能為選自於1至3之整數。

在本發明之一態樣中，該溶質可能為一化合物，其係選自於由以下所組成之群組： 5-金剛烷-1-基-N-[2-(3,4-二羥基苯基)-乙基]-2,4-二羥基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-[2-(3,4-二羥基苯基)-乙基]-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(3,4-二羥基苄基)-2,4-二羥基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(3,4-二羥基苄基)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-2,4-二羥基-N-[2-(4-羥基苯基)-乙基]-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-2-羥基-N-[2-(4-羥基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-[2-(4-羥基苯基)-乙基]-2,4-二甲氧基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(2,4-二羥基苄基)-2,4-二羥基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(2,4-二羥基苄基)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(2,4-二羥基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-1-基-N-(3,4-二羥基苄基)-4-羥基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-l-基-N-(3,4-二羥基苄基)-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-1-基-N-[2-(3,4-二羥基苯基)-乙基]-4-羥基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-1-基-N-[2-(3,4-二羥基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-1-基-4-羥基-N-[2-(4-羥基苯基)-乙基]-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-l-基-N-[2-(4-羥基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-1-基-N-(2,4-二羥基苄基)-4-羥基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-1-基-N-(2,4-二羥基苄基)-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(2,5-二甲氧基苄基)-2,4-二羥基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(2,5-二羥基苄基)-2,4-二羥基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(3,5-二甲氧基苄基)-2,4-二羥基-苯甲酸醯胺及 5-金剛烷-1-基-2,4-二羥基-N-(3-羥基-5-甲氧基苄基)-苯甲酸醯胺，其異構物、其藥學上可接受之鹽類、其水合物及其溶劑合物。

在本發明之一態樣中，該溶質可能為5-金剛烷-1-基-N-(2,4-二羥基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸醯胺。

在本發明之一態樣中，該環糊精可能為以下至少一者：α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥基丙基-α-環糊精、羥基丙基-β-環糊精 (HP-β-CD)及羥基丙基-γ-環糊精。

在本發明之一態樣中，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:0.1至100。

在本發明之一態樣中，該第一增溶劑可能為羥基丙基-β-環糊精，而該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:2至100。

在本發明之一態樣中，該第一增溶劑可能包括重量比1:0.1至10之羥基丙基-β-環糊精與γ-環糊精，而該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:0.1至100。

本發明另一態樣提供一皮膚外用組成物進一步包括一pH調節劑。

在本發明另一態樣中，該pH調節劑可能為以下至少一者：氫氧化鉀(KOH)，氫氧化鈣(Ca(OH)₂ )，碳酸鈉(Na₂ CO₃ )，碳酸鉀(K₂ CO₃ )，碳酸氫鈉(NaHCO₃ )，氫氧化鋰(LiOH)，檸檬酸(citric acid)，乳酸(lactic acid)，2-氨基丁醇(2-aminobutanol)，乙酸(acetic acid)，乙醯苯乙醇酸(acetyl mandelic acid)，己二酸(adipic acid)，氫氧化鋁氧化物(aluminum hydroxide oxide)，三甲酸鋁(aluminum triformate)，胺乙基丙二醇(aminoethyl propanediol)，胺甲基丙二醇(aminomethyl propanediol)，胺甲基丙醇(aminomethyl propanol)，胺基丙二醇(aminopropanediol)，氨(ammonia)，碳酸氫銨(ammonium bicarbonate)，胺甲酸銨(ammonium carbamate)，碳酸銨(ammonium carbonate)，乙醇酸銨(ammonium glycolate)，氫氧化銨(ammonium hydroxide)，磷酸銨(ammonium phosphate)，抗壞血酸(ascorbic acid)，壬二酸(azelaic acid)，巴巴蘇籽油酸(babassu acid)，二苯基乙醇酸(benzylic acid)，苯甲酸(benzoic acid)，雙-羥乙基三羥甲基甲胺(bis-hydroxyethyl tromethamine)，丁基二乙醇胺(butyl diethanolamine)，丁基乙醇胺(butylethanolamine)，檸檬酸鈣(calcium citrate)，磷酸二氫鈣(calcium dihydrogen phosphate)，甘胺酸鈣(calcium glycinate)，氧化鈣(calcium oxide)，樟腦磺酸(camphor sulfonic acid)，氯乙酸(chloroacetic acid)，甘胺酸銅(copper glycinate)，二丁基乙醇胺(dibutyl ethanolamine)，二乙醇胺(diethanolamine)，二乙醇胺硫酸氫鹽(diethanolamine bisulfate)，二異丙醇胺(diisopropanolamine)，二異丙胺(diisopropylamine)，二甲基異丙醇胺(dimethyl isopropanolamine)，二甲基MEA(dimethyl MEA)，二油醯基甲基硫酸銨(dioleoyl edetolmonium methosulfate)，二油基磷酸酯(dioleyl phosphate)，磷酸氫二鉀(dipotassium phosphate)，二胺基二丙基胺(dipropylenetriamine)，富馬酸二鈉(disodium fumarate)，磷酸二鈉(disodium phosphate)，焦磷酸二鈉(disodium pyrophosphate)，酒石酸二鈉(disodium tartrate)，乙醇胺(ethanolamine)，乙醇胺鹽酸鹽(ethanolamine HCl)，乙基乙醇胺(ethyl ethanolamine)，甲酸(formic acid)，富馬酸(fumaric acid)，半乳醣醛酸(galacturonic acid)，香葉酸(geranic acid)，葡萄糖甲酸(glucoheptonic acid)，葡糖胺鹽酸鹽(glucosamine HCl)，葡萄醣醛酸(glucuronic acid)，戊二酸(glutaric acid)，乙醇酸(glycolic acid)，乙醛酸(glyoxylic acid)，胍碳酸鹽(guanidine carbonate)，氫溴酸(hydrobromic acid)，鹽酸(hydrochloric acid)，咪唑(imidazole)，異丙醇胺(isopropanolamine)，異丙胺(isopropylamine)，酮戊二酸(ketoglutaric acid)，乳糖酸(lactobionic acid)，碳酸鋰(lithium carbonate)，碳酸鎂(magnesium carbonate)，碳酸氫鎂(magnesium carbonate hydroxide)，甘胺酸鎂(magnesium glycinate)，氫氧化鎂(magnesium hydroxide)，氧化鎂(magnesium oxide)，順丁烯二酸(maleic acid)，蘋果酸(malic acid)，丙二酸(malonic acid)，麥芽糖酸(maltobionic acid)，偏磷酸(metaphosphoric acid)，甲氧基PEG-100 /聚ε己內酯乙基己酸酯(methoxy PEG-100/polyepsilon caprolactone ethylhexanoate)，甲氧基PEG-100 /聚ε己內酯棕櫚酸酯(methoxy PEG-100/polyepsilon caprolactone palmitate)，甲氧基PEG-114 /聚ε己內酯(methoxy PEG-114/polyepsilon caprolactone)，甲基乙醇胺(methylethanolamine)，甲基葡糖胺(methylglucamine)，嗎福林(morpholine)，嗎福啉代丙磺酸(morpholinopropane sulfonic acid)，乙二酸(oxalic acid)，p-大茴香酸(p-anisic acid)，五磷酸鉀(pentapotassium triphosphate)，三聚磷酸五鈉(pentasodium triphosphate)，酚紅(phenolsulfonphthalein)，磷酸(phosphoric acid)，碳酸氫鉀(potassium bicarbonate)，酞酸氫鉀(potassium biphthalate)，硼酸鉀(potassium borate)，檸檬酸鉀(potassium citrate)，天冬氨酸鎂鉀(potassium magnesium aspartate)，氧化鉀(potassium oxide)，磷酸鉀(potassium phosphate)，酒石酸鉀(potassium tartrate)，丙酸(propionic acid)，奎尼酸(quinic acid)，核糖酸(ribonic acid)，癸二酸(sebacic acid)，倍半乙氧基三乙醇胺(sesquiethoxytriethanolamine)，鋁酸鈉(sodium aluminate)，大茴香酸鈉(sodium anisate)，花生酸鈉(sodium arachidate)，硫酸氫鈉(sodium bisulfate)，硼酸鈉(sodium borate)，硼磷酸鈣鈉(sodium calcium boron phosphate)，鈣磷酸銅鈉(sodium calcium copper phosphate)，磷酸鋅鈣鈉(sodium calcium zinc phosphate)，桂皮酸鈉(sodium cinnamate)，檸檬酸鈉(sodium citrate)，氰酸鈉(sodium cyanate)，富馬酸鈉(sodium fumarate)，乙醇酸鈉(sodium glycolate)，氫氧化鈉(sodium hydroxide)，氧化鈉(sodium oxide)，二碳酸氫鈉(sodium sesquicarbonate)，矽酸鈉(sodium silicate)，丁二酸鈉(sodium succinate)，三偏磷酸鈉(sodium trimetaphosphate)，鎢酸鈉銻酸鹽(sodium tungstate antimonate)，氫氧化鍶(strontium hydroxide)，丁二酸(succinic acid)，磺化苯乙烯/ DVB交聯聚合物(sulfonated styrene/DVB crosspolymer)，硫酸(sulfuric acid)，酒石酸(tartaric acid)，TEA-二蓖麻醇酸酯/IPDI共聚物(TEA-diricinoleate/IPDI copolymer)，焦磷酸四鉀(tetrapotassium pyrophosphate)，焦磷酸四鈉(tetrasodium pyrophosphate)，三乙醇胺(triethanolamine)，三異丙醇胺(triisopropanolamine)，磷酸三鈉(trisodium phosphate)，磺基琥珀酸三鈉(trisodium sulfosuccinate)，氨丁三醇(tromethamine)，醋(vinegar)，碳酸鋅氫氧化物(zinc carbonate hydroxide)，甘胺酸鋅(zinc glycinate)，及天冬氨酸鎂鋅(zinc magnesium aspartate)。

在本發明另一態樣中，當該皮膚外用組成物之pH為2或其以上，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:0.1至50。

在本發明另一態樣中，當該皮膚外用組成物之pH為2至10，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:4至12，而該第一增溶劑可能為羥基丙基-β-環糊精。

在本發明一或多態樣中，該溶質含量可能為以該組成物總重為基礎按重量計0.01至20%。

在本發明一或多態樣中，該組成物可能進一步包括一第二增溶劑，其係係自於由以下所組成之群組之至少一者：黃原膠(xanthan gum)，羥丙基甲基纖維素(hydroxylpropyl methylcellulose)，聚丙烯酸鈉(sodium polyacrylate)，矽酸鎂鈉(sodium magnesium silicate)，丙烯酸羥乙酯/丙烯醯二甲基牛磺酸鈉共聚物(hydroxylethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer)，聚丙烯酸酯-13/聚異丁烯/聚山梨醇酯-20(polyacrylate-13/polyisobutene/polysorbate-20)，PEG-240/HDI共聚物雙-癸基十四醇聚醚-20 醚(PEG-240/HDI copolymer bis-decyltetraceth-20 ether)及矽酸鎂鋁(magnesium aluminum silicate)。

在本發明一或多態樣中，該組成物可能進一步包括一第三增溶劑，其係以下至少一者：二乙二醇一乙基醚(diethylene glycol monoethyl ether)，甲基葡糖醇聚醚(methyl gluceth)，甘油醚(glyceryl ether)，聚乙二醇(polyethylene glycol)，及聚乙二醇/聚丙二醇(polyethylene glycol/polypropylene glycol)共聚物。

在本發明另一態樣中，該皮膚外用組成物係以皮膚美白組成物之形式提供。

在本發明另一態樣中，該皮膚外用組成物係以藥學或化妝用組成物提供。 [本發明之有益效果]

在本發明一態樣該之組成物中，該溶質具有優異之溶解度，其係一苯甲酸醯胺化合物、其異構物、其藥學上可接受之鹽類、其水合物及其溶劑合物。

在本發明一態樣該之組成物中，一作為溶質之苯甲酸醯胺化合物不會沉澱。

當施用於皮膚時，本發明一態樣之組成物具有優異之溶解度及優異之使用感。

[具體實施例]

下文中將詳細描述本發明。

本發明之一態樣提供一皮膚外用組成物，其包括下式1所示化合物之一溶質，其異構物、其藥學上可接受之鹽類、其水合物及其溶劑合物；及一第一增溶劑，其係環糊精： [式1]

在式1中，其中R₁ 、R₃ 及R₄ 係各自獨立地選自於由氫、羥基、C₁ 至C₅ 烷氧基、C₃ 至C₆ 環烷氧基、芳氧基及C₁ 至C₅ 鹵烷氧基所組成之群組， R₂ 係選自於由氫、C₁ 至C₅ 烷基、C₃ 至C₆ 環烷基、芳基及C₁ 至C₅ 鹵烷基所組成之群組，且 n係選自於1至5之整數。

在本發明之一態樣中，式1之R₁ 、R₃ 及R₄ 可能各自獨立地選自於由氫、羥基、C₁ 至C₃ 烷氧基、C₃ 至C₆ 環烷氧基、芳氧基及C₁ 至C₃ 鹵烷氧基所組成之群組， R₂ 可能選自於由氫、C₁ 至C₃ 烷基、C₃ 至C₆ 環烷基、芳基及C₁ 至C₃ 鹵烷基所組成之群組，且 n係選自於1至3之整數。

在本發明之一態樣中，該溶質可能為一化合物，其係選自於由以下所組成之群組： 5-金剛烷-1-基-N-[2-(3,4-二羥基苯基)-乙基]-2,4-二羥基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-[2-(3,4-二羥基苯基)-乙基]-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(3,4-二羥基苄基)-2,4-二羥基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(3,4-二羥基苄基)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基 -2,4-二羥基-N-[2-(4-羥基苯基)-乙基]-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-2-羥基-N-[2-(4-羥基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-[2-(4-羥基苯基)-乙基]-2,4-二甲氧基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(2,4-二羥基苄基)-2,4-二羥基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(2,4-二羥基苄基)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(2,4-二羥基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-1-基-N-(3,4-二羥基苄基)-4-羥基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-l-基-N-(3,4-二羥基苄基)-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-1-基-N-[2-(3,4-二羥基苯基)-乙基]-4-羥基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-1-基-N-[2-(3,4-二羥基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-1-基-4-羥基-N-[2-(4-羥基苯基)-乙基]-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-l-基-N-[2-(4-羥基苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-1-基-N-(2,4-二羥基苄基)-4-羥基-苯甲酸醯胺， 3-金剛烷-1-基-N-(2,4-二羥基苄基)-4-甲氧基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(2,5-二甲氧基苄基)-2,4-二羥基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(2,5-二羥基苄基)-2,4-二羥基-苯甲酸醯胺， 5-金剛烷-1-基-N-(3,5-二甲氧基苄基)-2,4-二羥基-苯甲酸醯胺及 5-金剛烷-1-基-2,4-二羥基-N-(3-羥基-5-甲氧基苄基)-苯甲酸醯胺，其異構物、其藥學上可接受之鹽類、其水合物及其溶劑合物。

在本發明之一態樣中，該組成物可能包括一水溶性極性溶劑作為溶劑。特別地，該組成物可能使用水作為溶劑。

在本發明之一態樣中，該環糊精可能為α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥基丙基-α-環糊精、羥基丙基-β-環糊精及羥基丙基-γ-環糊精之至少一者。

在本發明之一態樣中，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:0.1至100。特別地，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:0.3或其以上、1:0.5或其以上、1:0.6或其以上、1:0.8或其以上、1:1或其以上、1:1.5或其以上、1:2.0或其以上、1:2.5或其以上、1:3.0或其以上、1:3.5或其以上、1:4.0或其以上、1:4.5或其以上、1:5或其以上、1:6或其以上、1:7或其以上、1:8或其以上、1:9或其以上、1:10或其以上、1:11或其以上、1:12或其以上、1:13或其以上、1:14或其以上、1:15或其以上、1:16或其以上、1:17或其以上、或1:19或其以上。此外，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:100或其以下、1:90或其以下、1:85或其以下、1:80或其以下、1:75或其以下、1:70或其以下、1:65或其以下、1:60或其以下、1:50或其以下、1:40或其以下、1:30或其以下、1:25或其以下、1:24或其以下、1:23或其以下、1:22或其以下、1:21或其以下、或1:20.5或其以下。尤其，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:0.5至25。

在本發明之一態樣中，該第一增溶劑可能為羥基丙基-β-環糊精，而該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:2至100。特別地，當該第一增溶劑係羥基丙基-β-環糊精，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:2或其以上、1:3或其以上、1:4或其以上、1:5或其以上、1:6或其以上、1:7或其以上、1:8或其以上、1:9或其以上、1:10或其以上、1:11或其以上、1:12或其以上、1:13或其以上、1:14或其以上、1:15或其以上、1:16或其以上、1:17或其以上或1:19或其以上。此外，該重量比可能為1:100或其以下、1:90或其以下、1:85或其以下、1:80或其以下、1:75或其以下、1:70或其以下、1:65或其以下、1:60或其以下、1:50或其以下、1:40或其以下、1:30或其以下、1:25或其以下、1:24或其以下、1:23或其以下、1:22或其以下、1:21或其以下、或1:20.5或其以下。

在本發明之一態樣中，該第一增溶劑可能包括重量比1:0.1至10之羥基丙基-β-環糊精與γ-環糊精，而該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:0.1至100。特別地，該第一增溶劑可能為羥基丙基-β-環糊精與γ-環糊精之混合物，其重量比可能為1:0.1或其以上、1:0.3或其以上、1:0.5或其以上、1:0.6或其以上、1:0.8或其以上或1:1或其以上。此外，其重量比可能為1:10或其以下、1:9或其以下、1:8或其以下、1:7或其以下、1:6或其以下、1:5或其以下、1:4或其以下、1:3或其以下或1:2或其以下。

當該第一增溶劑係羥基丙基-β-環糊精與γ-環糊精之混合物，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:0.1至100。特別地，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:0.3或其以上、1:0.5或其以上、1:0.6或其以上、1:0.8或其以上、1:1或其以上、1:1.5或其以上、1:2.0或其以上、1:2.5或其以上、1:3.0或其以上、1:3.5或其以上、1:4.0或其以上、1:4.5或其以上、1:5或其以上、1:6或其以上、1:7或其以上、1:8或其以上、1:9或其以上、1:10或其以上、1:11或其以上、1:12或其以上、1:13或其以上、1:14或其以上、1:15或其以上、1:16或其以上、1:17或其以上或1:19或其以上。此外，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:100或其以下、1:90或其以下、1:85或其以下、1:80或其以下、1:75或其以下、1:70或其以下、1:65或其以下、1:60或其以下、1:50或其以下、1:40或其以下、1:30或其以下、1:25或其以下、1:24或其以下、1:23或其以下、1:22或其以下、1:21或其以下或1:20.5或其以下。較佳地，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:0.5至25。

本發明另一態樣提供一皮膚外用組成物，其進一步包括一pH調節劑。在本發明另一態樣中，當該包括式1化合物之組成物除環糊精外進一步包括一pH調節劑以改善該組成物之溶解度，即使使用少量環糊精也可提高該組成物之溶解度。

如本文所用術語「pH節劑」係指用於控制組成物pH之酸性或鹼性物質。在一具體實施例中，本發明之pH調節劑較佳為鹼性化合物。

在本發明另一態樣中，該pH調節劑可能為以下至少一者：氫氧化鉀(KOH)，氫氧化鈣(Ca(OH)₂ )，碳酸鈉(Na₂ CO₃ )，碳酸鉀(K₂ CO₃ )，碳酸氫鈉(NaHCO₃ )，氫氧化鋰(LiOH)，檸檬酸，乳酸，2-氨基丁醇，乙酸，乙醯苯乙醇酸，己二酸，氫氧化鋁氧化物，三甲酸鋁，胺乙基丙二醇，胺甲基丙二醇，胺甲基丙醇，胺基丙二醇，氨，碳酸氫銨，胺甲酸銨，碳酸銨，乙醇酸銨，氫氧化銨，磷酸銨，抗壞血酸，壬二酸，巴巴蘇籽油酸，二苯基乙醇酸，苯甲酸，雙-羥乙基三羥甲基甲胺，丁基二乙醇胺，丁基乙醇胺，檸檬酸鈣，磷酸二氫鈣，甘胺酸鈣，氧化鈣，樟腦磺酸，氯乙酸，甘胺酸銅，二丁基乙醇胺，二乙醇胺，二乙醇胺硫酸氫鹽，二異丙醇胺，二異丙胺，二甲基異丙醇胺，二甲基MEA，二油醯基甲基硫酸銨，二油基磷酸酯，磷酸氫二鉀，二胺基二丙基胺，富馬酸二鈉，磷酸二鈉，焦磷酸二鈉，酒石酸二鈉，乙醇胺，乙醇胺鹽酸鹽，乙基乙醇胺，甲酸，富馬酸，半乳醣醛酸，香葉酸，葡萄糖甲酸，葡糖胺鹽酸鹽，葡萄醣醛酸，戊二酸，乙醇酸，乙醛酸，胍碳酸鹽，氫溴酸，鹽酸，咪唑，異丙醇胺，異丙胺，酮戊二酸，乳糖酸，碳酸鋰，碳酸鎂，碳酸氫鎂，甘胺酸鎂，氫氧化鎂，氧化鎂，順丁烯二酸，蘋果酸，丙二酸，麥芽糖酸，偏磷酸，甲氧基PEG-100 /聚ε己內酯乙基己酸酯，甲氧基PEG-100 /聚ε己內酯棕櫚酸酯，甲氧基PEG-114 /聚ε己內酯，甲基乙醇胺，甲基葡糖胺，嗎福林，嗎福啉代丙磺酸，乙二酸，p-大茴香酸，五磷酸鉀，三聚磷酸五鈉，酚紅，磷酸，碳酸氫鉀，酞酸氫鉀，硼酸鉀，檸檬酸鉀，天冬氨酸鎂鉀，氧化鉀，磷酸鉀，酒石酸鉀，丙酸，奎尼酸，核糖酸，癸二酸，倍半乙氧基三乙醇胺，鋁酸鈉，大茴香酸鈉，花生酸鈉，硫酸氫鈉，硼酸鈉，硼磷酸鈣鈉，鈣磷酸銅鈉，磷酸鋅鈣鈉，桂皮酸鈉，檸檬酸鈉，氰酸鈉，富馬酸鈉，乙醇酸鈉，氫氧化鈉，氧化鈉，二碳酸氫鈉，矽酸鈉，丁二酸鈉，三偏磷酸鈉，鎢酸鈉銻酸鹽，氫氧化鍶，丁二酸，磺化苯乙烯/ DVB交聯聚合物，硫酸，酒石酸，TEA-二蓖麻醇酸酯/IPDI共聚物，焦磷酸四鉀，焦磷酸四鈉，三乙醇胺，三異丙醇胺，磷酸三鈉，磺基琥珀酸三鈉，氨丁三醇，醋，碳酸鋅氫氧化物，甘胺酸鋅，及天冬氨酸鎂鋅。

在本發明另一態樣中，當該皮膚外用組成物之pH為2以上，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:0.1至50。

特別地，該pH 可能為2或其以上、2.3或其以上、2.5或其以上、2.8或其以上、3.0或其以上、3.2或其以上、3.5或其以上、3.8或其以上、4.0或其以上、4.3或其以上、4.8或其以上、5.0或其以上、5.3或其以上、5.8或其以上、6.0或其以上、6.3或其以上、6.8或其以上、7.0或其以上、7.3或其以上、7.8或其以上、8.0或其以上、8.3或其以上、8.8或其以上、9.0或其以上、9.3或其以上、9.4或其以上、9.5或其以上、9.6或其以上、9.7或其以上、9.8或其以上、9.9或其以上、10.0或其以上、10.1或其以上、10.2或其以上、10.3或其以上、或10.4或其以上。此外，當該皮膚外用組成物之pH為2或其以上，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1:0.1或其以上、1:0.2或其以上、1:0.3或其以上、1:0.5或其以上、1:0.6或其以上、1:0.8或其以上、1:1或其以上、1:1.5或其以上、1:2.0或其以上、1:2.5或其以上、1:3.0或其以上、1:3.5或其以上、1:4.0或其以上、1:4.5或其以上、1:5或其以上、1:6或其以上、1:7或其以上、1:8或其以上、1:9或其以上、1:10或其以上、1:11或其以上、1:12或其以上、1:13或其以上、1:14或其以上、1:15或其以上、1:16或其以上、1:17或其以上、或1:19或其以上。此外，該重量比可能為1:50或其以下、1:40或其以下、1:30或其以下、1:25或其以下、1:24或其以下、1:23或其以下、1:22或其以下、1:21或其以下、1:20.5或其以下、1:20或其以下、1:19或其以下、1:18或其以下、1:17或其以下、1:15或其以下、1:13或其以下、1:12或其以下、1:11或其以下、1:10或其以下、1:8或其以下、1:7或其以下、1:6或其以下、1:5或其以下、1:4或其以下、或1:3或其以下。

特別地，該pH可能為2或其以上、2.3或其以上、2.5或其以上、2.8或其以上、3.0或其以上、3.2或其以上、3.5或其以上、3.8或其以上、4.0或其以上、4.3或其以上、4.8或其以上、5.0或其以上、5.3或其以上、5.8或其以上、6.0或其以上、6.3或其以上、6.8或其以上、7.0或其以上、7.3或其以上、7.8或其以上、8.0或其以上、8.3或其以上、8.8或其以上或9.0或其以上。此外，該pH可能為10或其以下、9.5或其以下、9.2或其以下、9.0或其以下、8.8或其以下、8.5或其以下、8.0或其以下、7.5或其以下、7.0或其以下、6.5或其以下、6.0或其以下、5.5或其以下或5.0或其以下。此外，當該皮膚外用組成物之pH為2至10，該溶質與該第一增溶劑之重量比可能為1: 4或其以上、1: 5或其以上、1: 6或其以上、1: 7或其以上、1: 8或其以上、1: 9或其以上或1: 10或其以上。此外，該重量比可能為1: 12或其以下、1: 11或其以下、1: 10或其以下、1: 9或其以下、1: 8或其以下、1: 7或其以下、1: 6或其以下、1: 5或其以下或1: 4或其以下。

在本發明一或多態樣中，該溶質含量可能為以該組成物總重為基礎按重量計之0.01至20%。

在本發明之一態樣中，該溶質含量可能為以該組成物總重為基礎按重量計之0.01至20%。本發明之溶質含量可能為以該組成物總重為基礎按重量計0.01至20%，特別為按重量計0.1至10%，更特別為按重量計0.5至5%。當含量係在上述範圍中，不僅適合用於達到本發明所期望之效果，且能同時滿足該組成物之穩定性及安全性。此外，其在成本效益方面也是合適者。特別地，當含量小於按重量計0.01%時無法獲得足夠之皮膚美白效果，且當含量超過按重量計20%時不具成本效益因此可能非優選者。

在本發明一或多態樣中，該組成物可能進一步包括一第二增溶劑，其係選自於由以下所組成之群組之至少一者：黃原膠，羥丙基甲基纖維素，聚丙烯酸鈉，矽酸鎂鈉，丙烯酸羥乙酯/丙烯醯二甲基牛磺酸鈉共聚物，聚丙烯酸酯-13/聚異丁烯/聚山梨醇酯-20，PEG-240/HDI共聚物雙-癸基十四醇聚醚-20 醚及矽酸鎂鋁。

在本發明一或多態樣中，該組成物可能進一步包括一第三增溶劑，其係以下至少一者：二乙二醇一乙基醚，甲基葡糖醇聚醚，甘油聚醚，聚乙二醇，及聚乙二醇/聚丙二醇共聚物。

在本發明一或多態樣中，該甲基葡糖醇聚醚可能為甲基葡糖醇聚醚10或甲基葡糖醇聚醚20，該甘油醚可能為甘油聚醚-26(glycereth-26)或甘油聚醚-12，該聚乙二醇可能為PEG-8或PEG-6，及該聚乙二醇/聚丙二醇共聚物可能為PEG/PPG-17/6共聚物。

在本發明另一態樣中，該皮膚外用組成物可能為一皮膚美白組成物。該皮膚外用組成物可展現優異之皮膚美白效果。特別地，其可改善或防止肝斑、雀斑、痣及皮皮膚色素沉著。

在本發明另一態樣中，該皮膚外用組成物可能為一藥學或化妝用組成物。

在本發明之一態樣中，該組成物可能為一化妝品組成物。本發明之化妝品組成物可能被製備成本領域慣用之任一配製物，例如以下但不限於此：溶液(solution)，懸浮液(suspension)，乳液(emulsion)，糊劑(paste)，凝膠(gel)，乳霜(cream)，洗劑(lotion)，粉末(powder)，肥皂(soap)，含表面活性劑之清潔劑(cleanser)，油(oil)，粉質粉底(powder foundation)，粉底乳(emulsion foundation)，蠟質粉底(wax foundation)及噴霧(spray)。

在本發明之一態樣中，該組成物可能為一藥學組成物。該藥學組成物可展現優異之皮膚美白效果。特別地，其可改善或防止肝斑、雀斑、痣及皮膚色素沉著。本發明之藥學組成物之一態樣可能以腸胃外(parenterally)、直腸(rectally)、局部(topically)、透皮(transdermally)、靜脈內(intravenously)、肌內(intramuscularly)、腹膜內(intraperitoneally)、皮下(subcutaneously)等方式給藥。

腸胃外給藥製劑包括但不限於溶液劑(solutions)、懸浮劑(suspensions)、乳劑(emulsions)、凝膠劑(gels)、注射劑(injections)、滴劑(drops)、栓劑(suppositories)、貼劑(patches)及氣霧劑(aerosols)。根據本領域習知方法可容易地製備該等製劑，且可能進一步包括表面活性劑、賦形劑、給水劑(hydrant)、乳化促進劑(emulsification promoter)、懸浮劑(suspending agent)、用於滲透壓控制之鹽或緩沖劑、著色劑、香料、穩定劑、防腐劑(preservative)、抗菌劑(antiseptic)或其他適當之常用佐劑。

本發明一態樣之藥學組成物之有效成分劑量將會隨著年齡、性別、體重、受試者之病理狀況及嚴重程度、給藥途徑及處方者判斷而改變。基於這些因素所決定劑量係在本領域技術人員之知識範圍內。雖不限於此，該有效成分之每日劑量可能為0.1 mg/kg/日至100 mg/kg/日，特別為5 mg/kg/日至50 mg/kg/日。

在另一態樣中，本發明提供一用於預防、改善或治療例如肝斑、雀斑、痣及皮膚色素沉著之與皮膚美白相關疾病之方法，其包括將一組成物施用至需要預防、改善或治療例如肝斑、雀斑、痣及皮膚色素沉著之與皮膚美白相關疾病之受試者，該組成物包括：如式1所示之一溶質，其異構物、其藥學上可接受之鹽類、其水合物及其溶劑合物；及一第一增溶劑，其係環糊精。在本發明之一態樣中，該施用方法可能依據本文所述施用方法及施用劑量來進行。

在另一態樣中，本發明可關於一溶質用於製備一皮膚美白藥學組成物之用途，該溶質係如式1所示之化合物，其異構物、其藥學上可接受之鹽類、其水合物及其溶劑合物；及一第一增溶劑，其係環糊精。

在另一態樣中，本發明可關於一溶質用於製備一皮膚美白化妝品組成物之用途，該溶質係如式1所示之化合物，其異構物、其藥學上可接受之鹽類、其水合物及其溶劑合物；及一第一增溶劑，其係環糊精。

在另一態樣中，本發明可關於用於皮膚美白之一溶質之用途，該溶質係如式1所示之化合物，其異構物、其藥學上可接受之鹽類、其水合物及其溶劑合物；及一第一增溶劑，其係環糊精。

在另一態樣中，本發明可關於皮膚美白之一組成物，其包括如式1所示化合物之一溶質，其異構物、其藥學上可接受之鹽類、其水合物及其溶劑合物；及一第一增溶劑，其係環糊精。

[實施例] 下文將參考實施例更詳細描述本發明。對於本領域技術人員而言顯而易見這些實施例僅用於說明目的，而本發明範圍非被解釋成受這些實施例限制。

測試實施例 1: 5- 金剛烷 -1- 基 -N-(2,4- 二羥基苄基 )-2,4- 二甲氧基 - 苯甲酸醯胺中之環糊精溶解度 將HP-β-CD (Nihon Shokunin Kako, Japan)及5-金剛烷-1-基-N-(2,4-二羥基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸醯胺(以下稱「DBAB」)以下表1所示之各種重量比混合然後一邊加熱達50°C 一邊混合。在加熱混合至少10分鐘後，該混合物被儲放於室溫25°C至30°C中7日，然後確定是否有沉澱存在。具體而言，在實施例1-6中，將重量比20:1之實施例1-5組成物用水稀釋，然後確定是否有沉澱存在。表1

該測試結果係如圖1所示。在圖1中可以看到，當HP-β-CD與DBAB之重量比為20或其以上:1，該組成物透明地溶解。

測試實施例 2: 環糊精與其他增溶劑組合之協同效應研究 作為本發明之增溶劑之環糊精與其他增溶劑之協同效應係被研究(一第二增溶劑及一第三增溶劑)。

比較實施例 2-1 ：當作為第二增溶劑之PEG.PPG-17.6共聚物被單獨使用於水中溶解0.1 g之DBAB時，需要50 g之PEG.PPG-17.6 共聚物。

實施例 2-1 ：當 0.6g之HP-β-CD被用於水中溶解0.1 g之DBAB時，需要30g之PEG.PPG-17.6共聚物作為第二增溶劑。

比較實施例2-1及實施例2-1之結果顯示，在含DBAB之組成物中，0.6%之HP-β-CD取代20%之PEG.PPG-17.6共聚物。

比較實施例 2-2 ：需要至少45 g之PEG.PPG-17.6 共聚物作為第二增溶劑及0.5 g之HPMC作為第三增溶劑用以在水中溶解0.1 g之DBAB。

比較實施例 2-3 ：需要30 g之PEG.PPG-17.6共聚物昨為第二增溶劑及2 g之HPMC用以在水中溶解0.1 g之DBAB。

實施例 2-2 ：當0.6 g之HP-β-CD被使用在水中溶解0.1 g之DBAB時，需要5 g之PEG.PPG-17.6共聚物作為第二增溶劑及0.5 g之羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為第三增溶劑。

比較實施例2-2及2-3以及實施例2-2之結果顯示，在含DBAB之組成物中，HP-β-CD取代PEG.PPG-17.6 共聚物作為第二增溶劑及HPMC作為第三增溶劑。

測試實施例 3: 環糊精之 pH 及溶解度研究

在比較實施例3-1中，將HP-β-CD及DBAB以重量比1: 1混合然後以比率20加入純化水。發現該所得之組成物不透明。該組成物之pH為7.76。

藉由加入作為pH調節劑之KOH或乳酸研究比較實施例3-1之組成物與下表2中所示不同組成物之pH之溶解度。表2

結果顯示，以重量比1：1混之HP-β-CD及DBAB之組成物在pH12.72以上溶解度有改善。

除了研究不同pH下溶解度之改善外，還藉由如下表3所示改變該組成物之pH及HP-β-CD及DBAB之重量比來研究該組成物之溶解度。表3

表3所指之實施例3-3至3-8之照片係如圖2中所示。

從表3可以看到，CD比率越高，該組成物呈透明溶解時之pH越低。但是，當比例為4或其以下:1(3:1、2:1等)，效果在一定程度上會有所降低。

測試實施例 4: 研究各類環糊精之溶解度及環糊精間之協同作用 為了研究一重量份DBAB對各種環糊精之溶解度及環糊精間之協同作用，測定α-CD、β-CD、γ-CD、HP-α-CD、HP-β-CD及HP-γ-CD之各別溶解度及其1:1重量比組合之溶解度，如下表4所示。由測試實施例1及圖1，發現CD及DBAB時重量比20:1時DBAB呈透明溶解。由下表4中之相應組合中，證實所需之CD量。表4

表4顯示DBAB在HP-β-CD及γ-CD之重量比1: 1時溶解度高於其他環糊精混合物。如表4所示，在相同條件下，當HP-β-CD係單獨使用且當HP-β-CD及γ-CD係以1:1比例混合，溶解度有改善。

除上述結果外還研究DBAB在HP-β-CD及γ-CD於各種重量比下之溶解度，例如下表5所示之CD總重量為0.5%。在這種情況下，使用10重量% PEG.PPG-17.6共聚物、0.1重量% DBAB、39.4重量%丙二醇、50重量%水及0.5重量%總CD。在總CD含量中，除1:1組合外，沒有組合顯示出溶解度改善效果，如下表5所示。

當使用50重量%PEG.PPG-17.6共聚物、0.1重量%DBAB及平衡量之水，該組成物呈透明溶解。當HP-β-CD係單獨使用，僅使用30重量%PEG.PPG-17.6共聚物、0.1重量%DBAB及0.6重量%HP-β-CD時，該組成物呈透明溶解。0.1重量%之HP-β-CD具替代20重量%PEG.PPG-17.6共聚物之效果。此外，由丙二醇達到之DBAB溶解度為5.92 mg/mL，其與由PEG.PPG-17.6共聚物達到之81.26 mg/mL溶解度相比非常低。

因此可預料當使用1:1之HP-β-CD及γ-CD混合物時，0.6重量%之習用含量可被降低至0.4重量%。表5

另外，表5之測試方法係藉由使用添加有0.1重量%之HP-α-CD、HP-γ-CD、α-CD或β-CD之各別0.2重量%HP-β-CD及γ-CD來進行。根據結果，四種類型皆未改善溶解度。

測試實施例 5: 研究製劑中之穩定化效果 在燒杯中根據下表6之組成物將辛酸/癸酸甘油三酯、椰油基-糖苷及椰油醇、油酸甘油酯、肉豆蔻酸糊精酯及二硬脂基二甲基胺鋰皂石一起秤重並將溫度加熱至70°C。將其他成分在另一個燒杯中秤重並用均質混合器(homomixer Mark 2, Primix, Japan)於3000 rpm混合5分鐘，之後降溫。於大約50°C，用均相混合機將環戊矽氧烷(cyclopentasiloxane)於3000rpm混合5分鐘並冷卻至30°C以製備製劑。

藉由使用偏光顯微鏡研究DBAB是否由比較實施例4及實施例4之製劑中沉澱出來。實施例4之1/10稀釋水溶液之pH為7.68。製備後於45°C恆溫槽中儲存1個月，比較實施例4顯示有沉澱而實施例4未沉澱(圖3)。表6

測試實施例 6 ：比較實施例 4 及實施例 4 之使用感量測 量測比較實施例4及實施例4之使用感。評價者以9分制主觀評價使用後之濕潤感、黏性及柔軟性。根據結果，相較於比較實施例4，在實施例4中黏性從約5.9降至約4而濕潤感從約4增加至約6。

下文將描述本發明之製劑實施例。然而，這些實施例僅用於說明目的而非意圖限制本發明範圍。

[製劑實施例1] 柔膚露(Softening lotion) 依據習知方法以下表7所示組成物製備柔膚露。表7

[製劑實施例2] 潤膚露(Nourishing lotion)(潤膚乳(milk lotion)) 依據習知方法以下表8所示組成物製備潤膚露。表8

[製劑實施例3] 潤膚霜(Nourishing cream) 依據習知方法以下表9所示組成物製備潤膚霜。表9

[製劑實施例4] 按摩霜(Massage cream) 依據習知方法以下表10所示組成物製備按摩霜。表10

[製劑實施例5] 粉餅(Pack) 依據習知方法以下表11所示組成物製備粉餅。表11

[製劑實施例6] 軟膏(Ointment) 依據習知方法以下表12所示組成物製備軟膏。表12

[製劑實施例7] 護髮素(Hair lotion) 依據習知方法以下表13所示組成物製備護髮素。表13

無

圖1係顯示本發明測試實施例1之DBAB和HP-β-CD不同重量比之溶解度之照片。圖2本發明之測試實施例3之表3之組成物之照片。圖3係本發明測試實施例5之實施例4偏光顯微鏡照片。

Claims

一種皮膚外用組成物，其包括：一溶質，其係5-金剛烷-1-基-N-(2,4-二羥基苄基)-2,4-二甲氧基-苯甲酸醯胺、其立體異構物、其藥學上可接受之鹽類或其水合物；及一第一增溶劑，其係環糊精；其中環糊精係至少包含γ-環糊精及羥基丙基-β-環糊精中的之一，以及其中該溶質與該第一增溶劑之重量比係1：1至20。
如請求項1所述之皮膚外用組成物，其中該第一增溶劑係羥基丙基-β-環糊精且該溶質與該第一增溶劑之重量比係1：2至20。
如請求項1所述之皮膚外用組成物，其中該第一增溶劑包括重量比1：0.1至10之羥基丙基-β-環糊精及γ-環糊精。
如請求項1所述之皮膚外用組成物，其中該皮膚外用組成物進一步包括一pH調節劑。
如請求項4所述之皮膚外用組成物，其中該pH調節劑係以下至少一者：氫氧化鉀(KOH)，氫氧化鈣(Ca(OH)₂)，碳酸鈉(Na₂CO₃)，碳酸鉀(K₂CO₃)，碳酸氫鈉(NaHCO₃)，氫氧化鋰(LiOH)，檸檬酸，乳酸，2-氨基丁醇，乙酸，乙醯苯乙醇酸，己二酸，氫氧化鋁氧化物，三甲酸鋁，胺乙基丙二醇，胺甲基丙二醇，胺甲基丙醇，胺基丙二醇，氨，碳酸氫銨，胺甲酸銨，碳酸銨，乙醇酸銨，氫氧化銨，磷酸銨，抗壞血酸，壬二酸，巴巴蘇籽油酸，二苯基乙醇酸，苯甲酸，雙-羥乙基三羥甲基甲胺，丁基二乙醇胺，丁基乙醇胺，檸檬酸鈣，磷酸二氫鈣，甘胺酸鈣，氧化鈣，樟腦磺酸，氯乙酸，甘胺酸銅，二丁基乙醇胺，二乙醇胺，二乙醇胺硫酸氫鹽，二異丙醇胺，二異丙胺，二甲基異丙醇胺，二甲基MEA，二油醯基甲基硫酸銨，二油基磷酸酯，磷酸氫二鉀，二胺基二丙基胺，富馬酸二鈉，磷酸二鈉，焦磷酸二鈉，酒石酸二鈉，乙醇胺，乙醇胺鹽酸鹽，乙基乙醇胺，甲酸，富馬酸，半乳醣醛酸，香葉酸，葡萄糖甲酸，葡糖胺鹽酸鹽，葡萄醣醛酸，戊二酸，乙醇酸，乙醛酸，胍碳酸鹽，氫溴酸，鹽酸，咪唑，異丙醇胺，異丙胺，酮戊二酸，乳糖酸，碳酸鋰，碳酸鎂，碳酸氫鎂，甘胺酸鎂，氫氧化鎂，氧化鎂，順丁烯二酸，蘋果酸，丙二酸，麥芽糖酸，偏磷酸，甲氧基PEG-100/聚ε己內酯乙基己酸酯，甲氧基PEG-100/聚ε己內酯棕櫚酸酯，甲氧基PEG-114/聚ε己內酯，甲基乙醇胺，甲基葡糖胺，嗎福林，嗎福啉代丙磺酸，乙二酸，p-大茴香酸，五磷酸鉀，三聚磷酸五鈉，酚紅，磷酸，碳酸氫鉀，酞酸氫鉀，硼酸鉀，檸檬酸鉀，天冬氨酸鎂鉀，氧化鉀，磷酸鉀，酒石酸鉀，丙酸，奎尼酸，核糖酸，癸二酸，倍半乙氧基三乙醇胺，鋁酸鈉，大茴香酸鈉，花生酸鈉，硫酸氫鈉，硼酸鈉，硼磷酸鈣鈉，鈣磷酸銅鈉，磷酸鋅鈣鈉，桂皮酸鈉，檸檬酸鈉，氰酸鈉，富馬酸鈉，乙醇酸鈉，氫氧化鈉，氧化鈉，二碳酸氫鈉，矽酸鈉，丁二酸鈉，三偏磷酸鈉，鎢酸鈉銻酸鹽，氫氧化鍶，丁二酸，磺化苯乙烯/DVB交聯聚合物，硫酸，酒石酸，TEA-二蓖麻醇酸酯/IPDI共聚物，焦磷酸四鉀，焦磷酸四鈉，三乙醇胺，三異丙醇胺，磷酸三鈉，磺基琥珀酸三鈉，氨丁三醇，醋，碳酸鋅氫氧化物，甘胺酸鋅，及天冬氨酸鎂鋅。
如請求項4所述之皮膚外用組成物，其中，當該皮膚外用組成物之pH為2或其以上。
如請求項6所述之皮膚外用組成物，其中，當該皮膚外用組成物之pH為2至10，該溶質與該第一增溶劑之重量比係1：4至12且該第一增溶劑係羥基丙基-β-環糊精。
如請求項1至7中任一項所述之皮膚外用組成物，其中該溶質含量係以該組成物總重為基礎按重量計之0.01至20%。
如請求項1至7中任一項所述之皮膚外用組成物，其中該組成物包括一第二增溶劑，其係選自於由以下所組成之群組之至少一者：黃原膠，羥丙基甲基纖維素，聚丙烯酸鈉，矽酸鎂鈉，丙烯酸羥乙酯/丙烯醯二甲基牛磺酸鈉共聚物，聚丙烯酸酯-13/聚異丁烯/聚山梨醇酯-20，PEG-240/HDI共聚物雙-癸基十四醇聚醚-20醚及矽酸鎂鋁。
如請求項1至7中任一項所述之皮膚外用組成物，其中該皮膚外用組成物係一皮膚美白用組成物。
如請求項1至7中任一項所述之皮膚外用組成物，其中該皮膚外用組成物係一藥學或化妝用組成物。