TWI750716B - 皮膚外用組成物及其用於製備改善皮膚疾病及皮膚發炎之組成物的用途 - Google Patents

皮膚外用組成物及其用於製備改善皮膚疾病及皮膚發炎之組成物的用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種皮膚外用組成物，其係以乳酸菌共生質醱酵物做為有效成分，其中乳酸菌共生質醱酵物是利用乳酸菌對醱酵基質進行醱酵步驟及去活化步驟獲得。乳酸菌是由唾液乳酸桿菌( Lactobacillus salivariussubsp. salicinius) AP-32、動物雙歧桿菌 ( Bifidobacterium animalissubsp . lactis) CP-9及嗜酸乳酸桿菌( Lactobacillus acidophilus) TYCA06所組成，且醱酵基質包含動物性蛋白、植物性蛋白及/或植物萃取物。上述乳酸菌共生質醱酵物可有效抑制金黃色葡萄球菌及/或痤瘡桿菌之生長，且可應用於皮膚外用組成物。

Description

皮膚外用組成物及其用於製備改善皮膚疾病及皮膚發炎之組成物的用途
本發明是關於一種外用組成物，特別是一種用於皮膚外用組成物及其用於製備改善異位性皮膚炎及痤瘡等皮膚疾病之組成物的用途。
皮膚是人體體積最大的器官，皮膚的功能不僅包含防止水分散失、調節體溫及產生皮膚感覺，還包含做為阻隔屏障。影響皮膚健康的因素，除了生理因子(如：激素、營養素及油脂分泌等)及環境條件(如：濕度、陽光及天氣)，皮膚上的微生物也扮演重要的角色。如果皮膚上的微生物可達到生態平衡，則皮膚可維持健康，但如果皮膚致病菌取得生長優勢，則容易引起皮膚疾病。舉例而言，金黃色葡萄球菌異位性皮膚炎及濕疹的產生有關，而痤瘡桿菌與尋常性痤瘡的發生有關。常見的皮膚疾病的症狀包含搔癢、發炎及乾燥等症狀，且患部皮膚容易因為抓撓或是碰觸而產生傷口，甚至導致更嚴重的發炎反應。
目前常見治療皮膚疾病的策略可歸為：一、施用不同強度類固醇，以抑制發炎反應；二、施用抗生素，以抑制皮膚致病菌之生長；三、施用含抗組織胺之藥物來止癢。然而，長期使用類固醇、抗生素及/或抗組織胺等藥品，可能導致如皮膚萎縮、皮膚變薄、微血管擴張、皮囊炎及/或色素沉積等副作用的產生。
因此，須找出一種取代藥物治療的方法。益生菌是治療皮膚疾病的研究標的之一，其中乳酸菌具有相當大的潛力。乳酸菌可藉由將醣類代謝為乳酸及/或醋酸等有機酸來改變微環境的氫離子濃度，從而抑制其他細菌的生長。然而，利用上述乳酸菌之抑菌作用來達到改善皮膚疾病之功效，往往需要保留乳酸菌之活性，因為在產品製程或劑型上產生諸多限制。此外，產品中的乳酸菌之活性不容易評估也不易保存，所以產品容易在品管及/或長期保存上產生問題。
有鑑於此，亟須提供一種包含乳酸菌共生質醱酵物之組成物，以有效改善上述缺點。
因此，本發明之一態樣是提供一種皮膚外用組成物，其係以乳酸菌共生質醱酵物做為有效成分，其中乳酸菌共生質醱酵物是利用乳酸菌菌株進行醱酵步驟及去活化步驟而獲得。上述乳酸菌共生質醱酵物之乳酸菌為去活化態，但仍可有效抑制金黃色葡萄球菌及/或痤瘡桿菌之生長。
本發明之另一態樣是提供一種乳酸菌共生質醱酵物用於製備改善皮膚疾病之組成物的用途，其中乳酸菌共生質醱酵物是利用特定乳酸菌菌株進行醱酵步驟及去活化步驟而獲得。上述乳酸菌共生質醱酵物可有效抑制金黃色葡萄球菌及/或痤瘡桿菌之生長。
本發明之又一態樣是提供一種乳酸菌共生質醱酵物用於製備改善皮膚發炎之組成物的用途，其中乳酸菌共生質醱酵物是利用乳酸菌菌株進行醱酵步驟及去活化步驟而獲得。上述乳酸菌共生質醱酵物提高TGF-β及IL-10之分泌量。
根據本發明之上述之態樣，提出一種皮膚外用組成物，包含有效成分，其中有效成分是來源自乳酸菌共生質醱酵物。上述乳酸菌共生質醱酵物是利用乳酸菌對醱酵基質進行醱酵步驟及去活化步驟獲得。上述乳酸菌是寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心(BCRC)，且乳酸菌是由唾液乳酸桿菌( Lactobacillus salivariussubsp. salicinius) AP-32(寄存編號為BCRC910437)、動物雙歧桿菌( Bifidobacterium animalissubsp . lactis) CP-9(寄存編號為BCRC910645)及嗜酸乳酸桿菌( Lactobacillus acidophilus) TYCA06(寄存編號為BCRC910813)所組成。上述醱酵基質可包含蛋白質及/或植物萃取物。
根據本發明之上述之另一態樣，提出一種乳酸菌共生質醱酵物用於製備改善皮膚疾病之組成物的用途，其中乳酸菌共生質醱酵物是利用乳酸菌對醱酵基質進行醱酵步驟及滅菌步驟獲得。上述乳酸菌是寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心(BCRC)，且乳酸菌是由唾液乳酸桿菌( Lactobacillus salivariussubsp. salicinius) AP-32(寄存編號為BCRC910437)、動物雙歧桿菌( Bifidobacterium animalissubsp . lactis) CP-9(寄存編號為BCRC910645)及嗜酸乳酸桿菌( Lactobacillus acidophilus) TYCA06(寄存編號為BCRC910813)所組成。上述醱酵基質可包含蛋白質及/或植物萃取物。
根據本發明之上述之另一態樣，提出一種乳酸菌共生質醱酵物用於製備改善皮膚發炎之組成物的用途，其中乳酸菌共生質醱酵物是利用乳酸菌對醱酵基質進行醱酵步驟及滅菌步驟獲得。上述乳酸菌是寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心(BCRC)，且乳酸菌是由唾液乳酸桿菌( Lactobacillus salivariussubsp. salicinius)AP-32(寄存編號為BCRC910437)、動物雙歧桿菌( Bifidobacterium animalissubsp . lactis) CP-9(寄存編號為BCRC910645)及嗜酸乳酸桿菌( Lactobacillus acidophilus) TYCA06(寄存編號為BCRC910813)所組成。上述醱酵基質可包含蛋白質及/或植物萃取物。上述乳酸菌共生質醱酵物提高IL-10及TGF-β之分泌量。
依據本發明上述之實施例，蛋白質包含動物性蛋白及/或植物性蛋白，其中動物性蛋白包含牛奶、奶粉及酪蛋白，且植物性蛋白包含大豆及豆類製品。
依據本發明上述之實施例，植物萃取物是選自於由洋甘菊、艾草、綠茶、金盞花、積雪草及其任意組合所組成之族群。
依據本發明上述之實施例，乳酸菌共生質醱酵物可包含醱酵液，且醱酵液之有效劑量可例如2重量百分比(wt%)至30 wt%。
依據本發明上述之實施例，乳酸菌共生質醱酵物可包含醱酵乾燥物，且醱酵乾燥物之有效劑量可例如0.4 wt%至6 wt%。
依據本發明上述之實施例，上述皮膚外用組成物可例如醫藥組成物或化妝品組成物。
依據本發明上述之實施例，上述皮膚外用組成物之劑型可例如錠劑、膠囊、粉劑、乳膏、噴霧劑、凝膠、溶液劑、散劑、霜劑或洗劑。
依據本發明上述之實施例，蛋白質包含動物性蛋白及或植物性蛋白，其中動物性蛋白包含牛奶、奶粉及酪蛋白，且植物性蛋白包含大豆及豆類製品。
依據本發明上述之實施例，植物萃取物是選自於由洋甘菊、艾草、綠茶、金盞花、積雪草及其任意組合所組成之族群。
依據本發明上述之實施例，乳酸菌共生質醱酵物抑制金黃色葡萄球菌及痤瘡桿菌之生長。
應用本發明之皮膚外用組成物，不僅解決品質管控困難的問題，還可以有效抑制金黃色葡萄球菌及痤瘡桿菌，以及提高抗發炎因子之分泌，從而具有改善異位性皮膚炎及痤瘡等皮膚疾病之潛力。
承上所述，本發明提供一種皮膚外用組成物，其中上述皮膚外用組成物可包含乳酸菌共生質醱酵物做為有效成分。乳酸菌共生質醱酵物是利用乳酸菌對醱酵基質進行醱酵步驟及去活化步驟獲得。上述乳酸菌共生質醱酵物具有抑制皮膚致病菌之生長及提高抗發炎因子之分泌量之功效。此外，由於乳酸菌共生質醱酵物的乳酸菌去活化，因此本發明之皮膚外用組成物具有生物安全性，也較容易控制劑量及保存。
所述「共生質」(synbiotics)是指益生菌(probiotics)及益生元(prebiotics)之混合物，其中益生元可提供益生菌生長及活化，從而代謝益生元。在本發明中，益生菌可例如乳酸菌，益生元可例如醱酵基質。在體外模擬腸道中的環境，並將乳酸菌培養於醱酵基質中，可使乳酸菌代謝醱酵基質，從而獲得乳酸菌共生質醱酵物。
上述「乳酸菌」指的是由唾液乳酸桿菌( Lactobacillus salivariussubsp. salicinius)、動物雙歧桿菌(亦稱為動物雙歧桿菌乳亞種)( Bifidobacterium animalissubsp . lactis)及嗜酸乳酸桿菌( Lactobacillus acidophilus)所組成的混合菌株。在一實施例中，上述乳酸菌是寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心(BCRC)，且乳酸菌是由唾液乳酸桿菌AP-32(寄存編號：BCRC910437)、動物雙歧桿菌CP-9(寄存編號：BCRC910645)及的嗜酸乳酸桿菌TYCA06(寄存編號：BCRC910813)所組成者(以下分別簡稱為：AP-32菌株、CP-9菌株及TYCA06菌株)。
上述「醱酵基質」可例如為液態醱酵基質、固態醱酵基質、半固態醱酵基質，且醱酵基質包含蛋白質及/或植物萃取物。在一實施例中，蛋白質是動物性蛋白，可例如牛奶、奶粉及酪蛋白。在一實施例中，蛋白質是植物性蛋白，可例如大豆及豆類製品。在一實施例中，植物萃取物是選自於由洋甘菊、艾草、綠茶、金盞花、積雪草及上述任意組合所組成之族群以習知萃取方法獲得。上述萃取方法可例如藉由任何藥學或化妝品上可接受之萃取溶劑(如：水或酒精等)進行。
上述「醱酵步驟」可例如在習知的醱酵條件下進行，以獲得乳酸菌共生質醱酵菌液。由於CP-9菌株是厭氧菌，而AP-32菌株及TYCA06菌株是兼性厭氧菌，且AP-32菌株、CP-9菌株及TYCA06菌株偏好生長於約37℃之溫度，醱酵步驟是進行在37℃的厭氧環境中。
接著，對乳酸菌共生質醱酵菌液進行去活化步驟，以獲得乳酸菌共生質醱酵物。所述去活化步驟可包含滅菌處理及/或分離處理，其中滅菌處理可利用習知滅菌方法進行，例如熱滅殺，且分離處理可利用習知分離方法進行，例如離心。在一實施例中，以100℃之溫度進行滅菌處理。上述所稱的乳酸菌共生質醱酵物包含醱酵液及醱酵乾燥物，其中醱酵液包含但不限於乳酸菌共生質醱酵菌液經滅菌處理後的去活性醱酵液，或是乳酸菌共生質醱酵菌液經離心處理及滅菌處理後的去除菌體醱酵液，且醱酵乾燥物是醱酵液進一步經習知之方法進行乾燥步驟及/或磨碎步驟後獲得。上述乾燥步驟可使用習知乾燥方法，例如冷凍乾燥法、真空乾燥法或噴霧乾燥法等。上述研磨步驟可使用習知研磨方法，例如機械力研磨、滾筒式研磨及/或流動氣體研磨等。
當醱酵液應用於皮膚外用組成物時，有效劑量可例如為2重量百分比(wt%)至30 wt%。如果皮膚外用組成物中的醱酵液之含量過低(例如小於2 wt%)，則皮膚外用組成物無法有效抑制皮膚致病菌及/或提升皮膚之含水量。如皮膚外用組成物中的醱酵液之劑量過高(例如大於30 wt%)，則皮膚外用組成物將引起皮膚之過敏反應。
當上述醱酵乾燥物應用於皮膚外用組成物時，醱酵乾燥物之有效劑量可例如為大於0.4 wt%。在一些具體例中，醱酵乾燥物之有效劑量可例如為0.4 wt%至6 wt%。如果皮膚外用組成物中的醱酵乾燥物之含量過低(例如小於0.4 wt%)，則皮膚外用組成物無法有效抑制皮膚致病菌之功效及/或提升皮膚之含水量。如果皮膚外用組成物中的醱酵乾燥物之劑量過高(例如大於6 wt%)，則皮膚外用組成物將引起皮膚之過敏反應。
值得注意的是，可將AP-32菌株、CP-9菌株及TYCA06菌株共培養，以獲得混合乳酸菌共生質醱酵物。另外，也可先分別取得AP-32菌株、CP-9菌株及TYCA06菌株之醱酵液或其醱酵乾燥物，再進行混合。
所述「皮膚致病菌」是指可引起皮膚上可引起疾病的微生物，例如：金黃色葡萄球菌( Staphylococcus aureus)、痤瘡桿菌( Propionibacterium acnes)及白色念珠菌( Candida albicans)。所述「抗發炎因子」是指免疫抑制型細胞激素，可例如：IL-10及TGF-β。
在一實施例中，上述皮膚外用組成物為醫藥組成物或化妝品組成物。在一實施例中，皮膚外用組成物可選擇性包含但不限於藥學或化妝品上可接受之載體、賦形劑、稀釋劑、輔助劑及/或添加劑。
在一實施例中，上述皮膚外用組成物可選擇性包含凝膠劑，例如：天然聚葡醣膠、卡波姆及/或丙烯醯二甲基牛磺酸銨。在一實施例中，上述皮膚外用組成物可選擇性包含植物萃取物，例如：蘆薈、大豆、魚腥草、黃芩根、印度楝葉、中國地黃根、白柳樹皮、黃蘗樹皮、須松蘿、百里香、甘草、南瓜籽、蘆薈、薄荷、左手香、檸檬及/或梨汁醱酵液。
在一實施例中，上述皮膚外用組成物可選擇性包含防腐劑，例如：二丙二醇、羥基苯乙酮、辛基乙二醇、甘草酸二鉀、辛酸甘油酯、乙基己基甘油、氫化蓖麻油、丁二醇、丙二醇、乙醇酸、辛甘醇、對羥基苯乙酮、PEG-40及/或PEG-60。
在一實施例中，上述皮膚外用組成物可選擇性包含植物油，例如：棕梠酸、蠶絲油、乳木果油、杏仁油、薄荷醇油及/或茶樹精油。
在一實施例中，上述皮膚外用組成物可選擇性包含保濕劑，例如：透明質酸鈉及/或尿囊素(allantoin)。在一實施例中，上述皮膚外用組成物可選擇性包含稀釋劑，例如：氫氧化鈉、海泉水及/或甘油。
在一實施例中，上述皮膚外用組成物之劑型不拘，可例如為錠劑、膠囊、粉劑、乳膏、噴霧劑、凝膠、溶液劑、散劑、霜劑或洗劑。
經實驗證實，混合使用AP-32菌株、CP-9菌株及TYCA06菌株之乳酸菌共生質醱酵物抑制金黃色葡萄球菌及痤瘡桿菌等皮膚致病菌之生長的效果，超過個別菌株的綜效。其次，經細胞實驗證實，上述乳酸菌共生質醱酵物可有效提升IL-10及TGF-β等抗發炎因子之分泌量。另外，將含有上述乳酸菌共生質醱酵物之皮膚外用組成物塗抹於患部皮膚後，可顯著降低異位性皮膚炎及痤瘡的發炎及發癢程度，並有效提升傷口癒合的速率。故，本發明之乳酸菌共生質醱酵物可應用於皮膚外用組成物，以改善異位性皮膚炎及尋常性痤瘡的不適症狀。
以下利用數個實施例以說明本發明之應用，然其並非用以限定本發明，本發明技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。
實施例一、乳酸菌之菌學特徵
利用微生物鑑定套組API來分析乳酸菌的菌種及菌學上的特徵，並將結果列於表1。
Figure 109122130-A0305-02-0014-1
實施例二、製備醱酵液及醱酵粉
首先，取得乳酸菌之菌株No.1至No.6，其中菌株No.1至No.6分別為：唾液乳酸桿菌AP-32、動物雙歧桿菌CP-9、嗜酸乳酸桿菌TYCA06、唾液乳酸桿菌L-53、動物雙歧桿菌L-28及嗜酸乳酸桿菌L-6，其中菌株L-53、菌株L-28及菌株L-6是由豐華生物科技股份有限公司提供。將上述菌株No.1至No.6塗佈於MRS培養基上，以獲得菌株No.1至No.6之單一菌落。
分別將菌株No.1至No.6之單一菌落接種於醱酵基質中，並於37℃下進行醱酵步驟，以獲得乳酸菌菌液，此時乳酸菌菌液含有約為10 9CFU/mL至10 10CFU/mL之細菌。上述醱酵基質是含有蛋白質及/或植物萃取物之MRS培養液，其中蛋白質可來源自動物性蛋白及植物性蛋白。動物性蛋白可來源自牛奶、奶粉及酪蛋白，且植物性蛋白可來源自大豆及豆類等植物性蛋白。上述植物萃取物可選自於由洋甘菊、艾草、綠茶、金盞花、積雪草及上述任意組合所組成之族群以習知方式經萃取步驟後獲得。蛋白質及植物萃取物使用量為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知，可視實際需求任意調整，並不影響醱酵步驟之進行，在此不另贅述。在本實施例中，以相同醱酵基質對菌株No.1至No.6進行醱酵步驟。將醱酵液以4℃之溫度、每分鐘3000轉(rotation per minute，rpm)之轉速離心達10分鐘，藉以獲得去除菌體醱酵液。接著，在100℃下對去除菌體醱酵液進行滅菌步驟達30分鐘，以獲得醱酵液。接下來，對醱酵液進行乾燥步驟及研磨步驟，以獲得醱酵粉，其中醱酵粉可視為醱酵液之五倍濃縮物。
實施例三、單株或多株醱酵粉對於皮膚致病菌的抑菌率
分別以純水將菌株No.1至No.6之醱酵粉配置成4 wt%之醱酵粉溶液，以獲得製備例1、製備例2、製備例3、比較例1、比較例2及比較例3。混合等量的製備例1、製備例2及製備例3，以獲得製備例4，其中製備例4所含有的醱酵粉是4 wt%。混合等量的比較例1、比較例2及比較例3，以獲得比較例4，其中比較例4所含有的醱酵粉是4 wt%。以純水做為控制例。
分別配置金黃色葡萄球菌、痤瘡桿菌及白色念珠菌之致病菌菌液(濃度：1×10 5CFU/mL至9×10 5CFU/mL)。將100 μl之致病菌菌液加入至25 mL之製備例1、製備例2、製備例3、製備例4、比較例1、比較例2、比較例3、比較例4或控制例中，並於37℃下進行醱酵步驟達20分鐘，以獲得致病菌培養液。將上述致病菌培養液進行適當的稀釋後，塗佈於MRS瓊脂培養基上，並於37℃下培養達48至72小時，以獲得致病菌菌落。
分別計算金黃色葡萄球菌、痤瘡桿菌及白色念珠菌之致病菌菌落數，並計算抑菌率(Z)，如式(I)所示。 Z=(1-X/Y)x100%          (I) 其中在本實施例中，X表示製備例或是比較例之致病菌菌落的數量，且Y表示對照例之致病菌菌落數的數量。
圖1A至圖1C係繪示根據本發明一實施例之對金黃色葡萄球菌(圖1A)、痤瘡桿菌(圖1B)及白色念珠菌(圖1C)之抑菌率的長條圖，其中橫軸表示組別，縱軸表示相抑菌率，「*」、「**」及「***」表示經student’s t-test統計分析後，相較於控制例，製備例或比較例具有統計上顯著差異性( p值範圍分別是 p＜0.05、 p＜0.01及 p＜0.001)，且「#」、「##」表示經student’s t-test統計分析後，製備例4與比較例4具有統計上顯著差異性( p值範圍是 p＜0.05及 p＜0.01)。如圖1A所示，製備例1、製備例2、製備例3、比較例1、比較例2及比較例3之抑菌率分別為30.2%、30.2%、30.4%、28.6%、23.3%及26.6%，製備例4及比較例4之抑菌率分別為72%及40%。經統計，製備例4之抑菌率顯著大於控制例之抑菌率，顯示混合使用不同菌株之醱酵粉抑制金黃色葡萄球菌之生長的效果，超越個別菌株的效果。此外，雖然製備例4及比較例4之乳酸菌的菌種相同，但比較例4及製備例4在抑菌率上具有顯著差異，顯示需混合本發明之菌株(No. 1菌株至No. 3菌株)之醱酵粉，才能有效抑制金黃色葡萄球菌之生長。
如圖1B所示，製備例1、製備例2、製備例3、比較例1、比較例2及比較例3之抑菌率分別為87.6%、37.7%、12%、80.4%、18.1%及7.0%，且製備例4與比較例4之抑菌率分別為95%及80.2%。相較於製備例1、製備例2、製備例3、比較例1、比較例2、比較例3及比較例4，製備例4之抑菌率較高，顯示製備例4可有效抑制痤瘡桿菌之生長。
如圖1C所示，製備例1、製備例2、製備例3、比較例1、比較例2及比較例3之抑菌率分別為45.2%、16.1%、16.1%、33.7%、11.3%及15.2%，且製備例4與比較例4之抑菌率分別為71.1%及42.2%。相較於其他組別，製備例4之抑菌率較高，顯示製備例4可有效抑制痤瘡桿菌之生長。
由上述實驗可知，混合使用菌株No.1至菌株No.3之醱酵粉抑制金黃色葡萄球菌、痤瘡桿菌及/或白色念珠菌的效果超過菌株No.1至菌株No.3之醱酵粉個別的效果。此外，混合使用相同菌種、不同菌株之醱酵粉，無法能達到有效抑制上述皮膚致病菌之生長的效果，顯示混合本案之菌株(菌株No.1至菌株No.3)才能有效抑制抑制上述皮膚致病菌之生長的效果。
實施例四、體外細胞實驗評估醱酵粉的抗發炎功效
首先，將上述菌株No.1至菌株No.3之醱酵粉溶於水後，再分別以細胞培養液配置成濃度為20 mg/mL之標準液。接著，分別將菌株No.1至菌株No.3之標準液20 μ1與1x10 6個外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)及細胞培養液100 μ1混合，以獲得製備例5、製備例6及製備例7。比較例5是藉由混合含有1x10 6個PBMC之細胞培養液100 μ1及20 μ1的純水所獲得。將比較例5、製備例5、製備例6及製備例7於37℃培養達48小時後，在4℃下以3000 rpm離心達10分鐘，以獲得上清液。以酵素結合免疫吸附分析法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測量上清液中TGF-β含量及IL-10含量，並將結果顯示於圖2A及圖2B。
圖2A及圖2B係繪示根據本發明一實施例之TGF-β含量(圖2A)及IL-10含量(圖2B)的長條圖，其中橫軸表示組別，縱軸表示濃度(單位：pg/mL)，「**」及「***」表示經student’s t-test統計分析後，相較於比較例5，製備例具有統計上顯著差異性，且 p值範圍分別是 p＜0.01及 p＜0.001。如圖2A所示，製備例5、製備例6及製備例7之TGF-β含量分別為56.5 pg/mL、23.2 pg/mL及130.9 pg/mL，顯著大於比較例5之TGF-β含量，顯示菌株No.1、菌株No.2及菌株No.3之醱酵粉具有誘導細胞分泌TGF-β之功效。
如圖2B所示，製備例5、製備例6及製備例7的IL-10含量分別為147.6 pg/mL、84.2 pg/mL及303.2 pg/mL，顯著大於比較例5之IL-10含量，顯示菌株No.1、菌株No.2及菌株No.3之醱酵粉具有誘導細胞分泌IL-10之功效。
由上述實驗可知，菌株No.1、菌株No.2及菌株No.3之醱酵粉可有效提細胞之免疫抑制型細胞激素之分泌量，意味著菌株No.1、菌株No.2及菌株No.3之醱酵粉具有抗發炎的功效。
實施例五、評估含醱酵粉之乳液抑制金黃色葡萄球菌生長的效果
將菌株No.1、菌株No.2及菌株No.3的醱酵粉以相等重量混合，從而獲得混合醱酵粉，並配置乳液，其中乳液包含植物油(包含棕梠酸、蠶絲油、乳木果油及杏仁油)、天然植物萃取物(蘆薈萃取液及西葫蘆籽萃取物)、保濕劑(包含透明質酸鈉及尿囊素)、多元醇防腐劑(包含二丙二醇、羥基苯乙酮、辛基乙二醇以及甘草酸二鉀)、凝膠劑(包含天然聚葡醣膠、三仙膠及卡波姆)、稀釋劑(包含氫氧化鈉、海泉水及甘油)及水，其中添加量可分別為2 wt%至10 wt%、0.5 wt%至1.5 wt%、2 wt%至10 wt%、0.5 wt%至1.5 wt%、0.5 wt%至1.5 wt%、0.05 wt%至10 wt%，及平衡量。以上述乳液做為製備例8。由於上述添加物皆屬習知成分，可視實際需求任意調整，且此調整並不影響抑菌功效評估，在此不另贅述。
分別在2.5 mL的上述乳液或無菌水中加入100 μl之金黃色葡萄球菌菌液(其中金黃色葡萄球菌之濃度為1×10 5CFU/mL至9×10 5CFU/mL)，以獲得製備例8及比較例6。於37℃培養達20分鐘後，適當的稀釋製備例8及比較例6，並將其塗佈於培養基上，以接續於37℃進行培養達48小時，從而獲得金黃色葡萄球菌。分別計算製備例8及比較例6之金黃色葡萄球菌菌落數。以式(I)所示之公式計算抑菌率，其中在本實施例中，X表示製備例之金黃色葡萄球菌菌落數，且Y表示比較例之金黃色葡萄球菌菌落數。將結果顯示於圖3。
圖3是繪示根據本發明一實施例對金黃色葡萄球菌抑菌率的長條圖，其中橫軸表示組別，縱軸表示抑菌率，且「***」表示經student’s t-test統計分析後，相較於比較例6，製備例具有統計上顯著差異性( p＜0.001)。如圖3所示，製備例8之抑菌率為96%，顯著大於比較例6之抑菌率，顯示製備例8之乳液可有效抑制金黃色葡萄球菌。已知金黃色葡萄球菌異位性皮膚炎的發生上扮演重要角色，因此具有抑制金黃色葡萄球菌的功效意味著具有改善異位性皮膚炎之不適應症的能力。
實施例六、評估含醱酵粉之乳液對異位性皮膚炎的保濕效果
製備例9與製備例10分別為含有0.2 wt%及0.4 wt%混合醱酵粉之上述乳液。將比較例6、製備例9與製備例10之乳液分別施予患有異位性皮膚炎的受試者的臉頰皮膚上，於室溫下等待3小時後，利用智能皮膚分析系統(伊麗美-型號ES3100)檢測受試者的臉頰之皮膚保水程度，並將結果顯示於圖4。
圖4係繪示根據本發明一實施例之皮膚保水分數之散佈圖，其中橫軸表示組別，縱軸表示皮膚保水分數，「*」表示經student’s t-test統計分析後，相較於比較例6，製備例具有統計上的顯著差異性( p＜0.05)。如圖4所示，相較於比較例6，製備例10的受試者的皮膚保水分數顯著上升，顯示混合醱酵粉的有效劑量是大於等於0.4 wt%。
實施例七、評估含醱酵粉之乳液抑制皮膚發炎的效果
圖5A至圖5D係繪示根據本發明一實施例之患有異位性皮膚炎的受試者的手部皮膚在施用乳液前(圖5A及圖5B)後(圖5C及圖5D)之局部外觀照片，其中圖5A及圖5C分別顯示受試者1施用前及施用後的局部皮膚，圖5B及圖5D分別顯示為受試者2施用前及施用後的局部皮膚，箭頭所指處是傷口或是皮膚乾燥的位置，且本實施例使用之乳液是上述製備例10。比較圖5A及圖5C，受試者1在施用製備例10之乳液後，關節處的皮膚乾燥脫皮的狀況有明顯改善，且傷口恢復良好。比較圖5B及圖5D，受試者2在施用製備例10之乳液後，箭頭所指之傷口復原狀況良好，顯示製備例10之乳液可提升異位性皮膚炎之皮膚傷口的修復速率。
由上述實驗可知，本發明之皮膚外用組成物除了可抑制金黃色葡萄球菌的生長，亦可提高異位性皮膚炎患者之皮膚保溼度，還可以提升傷口修復速率，顯示本發明之皮膚外用組成物可改善異位性皮膚炎的不適症狀。
實施例八、評估含醱酵液之凝膠抑制痤瘡桿菌生長的效果
將實施例二中菌株No.1至將菌株No.3之醱酵液等體積混合，以形成混合醱酵液，並配置成凝膠，其中凝膠包含5 wt%混合醱酵液。另外，上述凝膠可以含有各種習知的添加物，例如天然植物萃取物(包含大豆、魚腥草、黃芩根、印度楝葉、中國地黃根、白柳樹皮、黃蘗樹皮、梨汁發酵濾液、須松蘿、百里香、甘草、南瓜籽、蘆薈、薄荷、檸檬等萃取物)、保濕劑(包含透明質酸鈉、尿囊素)、多元醇防腐劑(包含辛酸甘油酯、乙基己基甘油、PEG-40、氫化蓖麻油、乙醇酸、丁二醇、丙二醇、辛甘醇及對羥基苯乙酮)、凝膠劑(包含丙烯醯二甲基牛磺酸銨及卡波姆)、稀釋劑(包含氫氧化鈉及海泉水)，以及水，其添加量可例如1 wt%至6 wt%、0.1 wt%至0.5 wt%、0.1 wt%至1.5 wt%、0.3 wt%至1 wt%、 0.05 wt%至1 wt%，及平衡量。由於上述添加物皆屬習知成分，可視實際需求任意調整，且此調整並不影響抑菌功效評估，在此不另贅述。
分別在2.5克的上述凝膠或2.5 mL的無菌水中加入100μL之痤瘡桿菌菌液，以獲得製備例11及比較例7，其中上述痤瘡桿菌菌液含有1×10 5至9×10 5CFU/mL的痤瘡桿菌。將上述製備例11及比較例7之於37℃之厭氧環境下培養20分鐘，再以逆滲透水適當稀釋後，塗佈於含有5 wt%羊血的胰蛋白腖大豆瓊脂培養基(tryptone soy agar，TSA)上，並接著於37℃之厭氧環境下培養48小時至72小時，以獲得痤瘡桿菌菌落。計算痤瘡桿菌菌落數，並依照式(I)之算式計算抑菌率，其中在本實施例中，X表示製備例之痤瘡桿菌菌落數，且Y表示比較例之痤瘡桿菌菌落數。結果顯示於圖6。
圖6係繪示根據本發明一實施例之抑菌率的長條圖，其中橫軸表示組別，縱軸表示抑菌率，且「***」表示經student’s t-test統計分析後，相較於比較例7，製備例具有統計上顯著差異性( p＜0.001)。如圖6所示，製備例11之抑菌率達100%，顯著大於比較例7之抑菌率，顯示製備例11之乳液具有抑制痤瘡桿菌之效果。
實施例九、評估含醱酵液之凝膠抑制皮膚發炎的效果
施用製備例11之凝膠或比較例7之凝膠在患有尋常性痤瘡的受試者的尋常性痤瘡上，其中施用頻率為每日1次，並於第0天(施用前)、第3天、第7天及第14天觀察並記錄尋常性痤瘡的狀況。此外，在第0天、第7天及第14天時，以智能皮膚分析系統(伊麗美-型號ES3100)檢測尋常性痤瘡的發炎數值。取施用後的發炎數值對施用前的發炎數值之百分比值，以獲得發炎指數。上述結果請見圖7及圖8。
圖7係繪示根據本發明一實施例之施用凝膠後患部皮膚的發炎指數直條圖，其中橫軸由左至右分別表示施用前、施用第7天及施用第14天，縱軸表示發炎指數，長條701、長條703及長條705分別表示施用前、施用製備例11之凝膠及施用比較例7之凝膠，且「**」表示經student’s t-test統計分析後，相較於比較例7，製備例具有顯著差異( p＜0.01)。如圖7所示，施用前(長條701)的發炎指數為100%，在施用第7天，製備例11與比較例7的發炎指數分別為34%及95%，且在施用第14天，製備例11與比較例7的發炎指數分別為21%及86%。不論是在施用7天或是在施用14天，相較於比較例7，製備例11的發炎指數顯著下降，顯示製備例11之凝膠可有效改善尋常性痤瘡的發炎狀況。
圖8係繪示根據本發明一實施例之施予凝膠於尋常性痤瘡皮膚不同天數的局部外觀照片。如圖8所示，施用製備例11之凝膠7天後，受試者B及受試者C的發炎及腫脹狀況獲得大幅改善，施用製備例11之凝膠7天後，受試者A的發炎及腫脹狀況也獲得大幅改善，但施用比較例7之凝膠14天後，受試者A、受試者B及受試者C的皮膚之發炎及腫脹症狀並無改善，顯示製備例11之凝膠可有效使尋常性痤瘡患部消腫。
由上述實施例可知，本發明之皮膚外用組成物，其優點在於乳酸菌共生質醱酵物不需保留乳酸菌的活性，因此可簡化製程、利於品管及保存。此外，本發明之皮膚外用組成物包含乳酸菌菌株的乳酸菌共生質醱酵物，相較於使用單一特定菌株之乳酸菌共生質醱酵物，混合使用特定菌株的乳酸菌共生質醱酵物不僅能更有效抑制皮膚致病菌的生長，還可有效促進細胞分泌抗發炎因子，應用於皮膚外用組成物中，有潛力改善皮膚疾病(例如異位性皮膚炎及痤瘡)的不適症狀。
應理解的是，本發明雖使用特定的劑型、特定的對象、特定的投予方式或特定的評估方式作為例示，說明本發明之皮膚外用組成物及其用於製備改善皮膚疾病之組成物的用途，惟本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者可知，本發明並不限於此，在不脫離本發明之精神和範圍內，本發明亦可使用其他的劑型、其他的對象、其他的投予方式或其他的評估方式進行。
雖然本發明已以數個實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，在本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
701、703、705:長條
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之詳細說明如下： [圖1A] 至[圖1C]係繪示根據本發明一實施例之對金黃色葡萄球菌(圖1A)、痤瘡桿菌(圖1B)及白色念珠菌(圖1C)之抑菌率的長條圖。 [圖2A]及[圖2B]係繪示根據本發明一實施例之TGF-β含量(圖2A)及IL-10含量 (圖2B) 的長條圖。 [圖3]係繪示根據本發明一實施例之對金黃色葡萄球菌之抑菌率的長條圖。 [圖4]係繪示根據本發明一實施例之皮膚保水分數散佈圖。 [圖5A]至[圖5D]係繪示根據本發明一實施例之患有異位性皮膚炎的受試者的手部皮膚在施用乳液前(圖5A及圖5B)後(圖5C及圖5D)之局部外觀照片。 [圖6]係繪示根據本發明一實施例之對痤瘡桿菌之抑菌率的長條圖。 [圖7]係繪示根據本發明一實施例之施用凝膠後尋常性痤瘡患部皮膚的發炎指數直條圖。 [圖8]係繪示根據本發明一實施例之施予凝膠於尋常性痤瘡患部皮膚不同天數的局部外觀照片。
唾液乳酸桿菌( Lactobacillus salivariussubsp. salicinius) AP-32、動物雙歧桿菌 ( Bifidobacterium animalissubsp . lactis) CP-9及嗜酸乳酸桿菌( Lactobacillus acidophilus) TYCA06係分別於2009年07月30日、2014年08月21日及2018年01月18日寄存於台灣新竹食品路331號財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心(BCRC)，寄存編號分別為BCRC910437、BCRC910645及BCRC910813。

Claims (8)

  1. 一種皮膚外用組成物，包含一有效成分，其中該有效成分是來源自一乳酸菌共生質醱酵物，該乳酸菌共生質醱酵物包含一醱酵液及/或一醱酵乾燥物，該醱酵液是利用一乳酸菌對一醱酵基質進行一醱酵步驟及一去活化步驟獲得，該醱酵乾燥物是對該醱酵液進行一乾燥步驟及一研磨步驟獲得，該醱酵步驟係於37℃之一厭氧環境下進行至該乳酸菌的一含量達到109CFU/mL至1010CFU/mL，該乳酸菌是寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心(BCRC)，該乳酸菌是由唾液乳酸桿菌(Lactobacillus salivarius subsp.salicinius)AP-32(寄存編號為BCRC910437)、動物雙歧桿菌(Bifidobacterium animalis subsp.lactis)CP-9(寄存編號為BCRC910645)及嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)TYCA06(寄存編號為BCRC910813)所組成，該醱酵液之一有效劑量為2重量百分比(wt%)至30wt%，該醱酵乾燥物之一有效劑量為0.4wt%至6wt%，該醱酵基質包含蛋白質及一植物萃取物及MRS培養液，該植物萃取物是選自於由洋甘菊萃取物、艾草萃取物、綠茶萃取物、金盞花萃取物、積雪草萃取物及其任意組合所組成之一族群，且該乳酸菌共生質醱酵物抑制金黃色葡萄球菌之生長。
  2. 如請求項1所述之皮膚外用組成物，其中該 蛋白質包含動物性蛋白及/或植物性蛋白，該動物性蛋白是選自於由牛奶、奶粉、酪蛋白及其任意組合所組成之一族群，且該植物性蛋白包含大豆及/或豆類製品。
  3. 如請求項1所述之皮膚外用組成物，其中該乳酸菌共生質醱酵物提高TGF-β之一分泌量。
  4. 如請求項1所述之皮膚外用組成物，其中該皮膚外用組成物為一醫藥組成物或一化妝品組成物。
  5. 如請求項1所述之皮膚外用組成物，其中該皮膚外用組成物之一劑型為一錠劑、一膠囊、一粉劑、一乳膏、一噴霧劑、一凝膠、一溶液劑、一散劑、一霜劑或一洗劑。
  6. 一種如請求項1所述之乳酸菌共生質醱酵物用於製備改善皮膚疾病之組成物的用途，其中該組成物包含該乳酸菌共生質醱酵物做為一有效成分，藉以抑制金黃色葡萄球菌之生長。
  7. 如請求項6所述之乳酸菌共生質醱酵物用於製備改善皮膚疾病之組成物的用途，其中該乳酸菌共生質醱酵物抑制痤瘡桿菌之生長。
  8. 一種如請求項1所述之乳酸菌共生質醱酵物用於製備改善皮膚發炎之組成物的用途，其中該組成物包含該乳酸菌共生質醱酵物做為一有效成分，藉以提高TGF-β之一分泌量。
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