TWI692355B - 液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法 - Google Patents

液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法，包括如下步驟：步驟1)餵料，將多種物料分別稱重、輸送；步驟2)混料，對步驟1)輸送的物料藉由分級加熱、混合，得到混合物料，混合物料中有效成分RSD≦5%；步驟3)均質，對步驟2)得到的混合物料進行加壓、升溫，得到有效成分RSD≦5%的均質物料；步驟4)滴製，將步驟3)得到的均質物料進行振動滴製後，得到滴丸，滴丸投入冷卻液進行冷卻後輸送；以及步驟5)脫油，藉由傾斜離心方式脫除步驟4)輸送的滴丸表面的冷卻液。本發明不僅縮短整個製備過程經過的時間，確保滴丸產品更具穩定性和均勻性，且藉由採用高速離心的方式合理對滴丸脫油，即防止滴丸被污染，又提高冷卻液的迴圈利用率。

Description

液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法
本發明涉及製藥技術領域，尤其是關於一種液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法。
滴丸是中藥製劑中的一種傳統劑型，以其生產週期短、起效迅速、藥物穩定性高且便於攜帶貯存的諸多優點而獲得普遍認可。
習知的滴丸生產方法基本上為自然滴製並結合液體冷卻，或由自然滴製法改進而來的加壓滴製法並結合液體冷卻，習知技術的方法的缺陷在於：1、整個製作過程耗時較長，由於原料中含有部分揮發性成分，導致的成分揮發，難以保證滴丸產品的品質產品品質均一，穩定。2、沒有餵料系統，導致滴丸中有效成分均勻度不好。3、另外，採用液體冷卻的方式，需要進行滴丸和冷卻液的液固分離，兩者的徹底分離操作起來比較困難，因此，冷卻液難免會在滴丸上存在殘留，導致滴丸污染。4、當需要調整產量時，傳統的滴製設備一般僅能藉由改變滴頭及壓力進行調節，滴製頻率較低，再加上需要較大的石蠟冷卻液熱交換表面積，迴圈效率低，能耗大，導致設備體積大，易存在清潔死角，交叉污染風險大。
如何對習知的滴丸製備方法進行改進，包括保障滴丸製備過程中的穩定性、有效增加滴丸成形品質及提高生產速度、並擴大滴丸可滴製尺寸範圍，同時降低能耗及冷卻液用量，防止滴丸污染，是目前滴丸製備方法改進的發展趨勢和研究方向。
針對上述習知技術的不足和存在的問題，本發明的目的在於提供一種液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法，不僅縮短整個製備過程經過的時間，確保滴丸產品更具穩定性和均勻性，且藉由採用高速離心的方式合理對滴丸脫油，即防止滴丸被污染，又提高冷卻液的迴圈利用率。
為達上述目的，本發明採取的具體技術手段是提供一種液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法，包括如下步驟：步驟1)餵料，將多種物料分別稱重、輸送；步驟2)混料，對步驟1)輸送的物料藉由分級加熱、混合，得到混合物料，混合物料中有效成分RSD≦5%；步驟3)均質，對步驟2)得到的混合物料進行加壓、升溫，得到有效成分RSD≦5%的均質物料；步驟4)滴製，將步驟3)得到的均質物料進行振動滴製後，得到滴丸，滴丸投入冷卻液進行冷卻後輸送；以及步驟5)脫油，藉由傾斜離心方式脫除步驟4)輸送的滴丸表面的冷卻液。
較佳地，步驟5)中藉由傾斜離心方式脫除的離心加速度為500~2000g，傾斜升角為40°~90°，每粒滴丸的脫除時間不超過30秒(second,s)；離心加速度指向的中心回轉軸的方向為水平方向。即採用臥式離心結構。
較佳地，步驟5)中藉由傾斜離心方式脫除的離心加速度為600~1800g，傾斜升角為50°~80°，每粒滴丸的脫除時間不超過20s。
較佳地，步驟1)中稱重為失重式稱重(即物料稱重時加速度趨近於零)，其中藥物與輔料基質的重量比為1：5~5：1。
較佳地，步驟2)中物料分級加熱、混合經歷時間不超過60s，較佳為不超過30s，包括：物料中的固態物料溫度加熱至50±10℃，然後與物料中的液態進行混合，得到混合物料，繼續加熱至55±10℃，再依次進行二次混合、脫氣、輸送三個步驟，每個步驟溫度升高0-10℃；。當混料過程結束時，溫度為80℃以下，較佳為60~70℃。
較佳地，步驟3)中混合物料進行加壓、升溫。其中，施加壓力為50~200MPa，較佳為70~160MPa，溫度升高10~20℃。在均質步驟完成加壓、升溫後，溫度可達80~100℃，較佳為90~95℃。均質裝置的出口壓力為0.005~0.5MPa，較佳為0.1~2MPa。
較佳地，步驟4)中振動滴製，其振動頻率為10~500Hz，較佳為30~200Hz，藉由調節均質裝置出口的壓力，可控制滴製的滴丸直徑為1~10mm，較佳為1~5mm。
較佳地，步驟4)中冷卻液具有溫度梯度，範圍為-15~60℃，較佳為0~50℃，滴丸由高溫處至低溫處藉由冷卻液。料筒底部的冷卻液初始溫度為-15~25℃。隨著冷卻液在料筒中的液面升高，溫度也自下至上逐漸升高，形成一個溫度梯度，梯度範圍為-15~60℃。
較佳地，步驟4)中冷卻液包括石蠟、甲基矽油、煤油等，較佳為液體石蠟。
較佳地，步驟4)振動滴製及冷卻經歷的時間不超過60s，較佳為不超過30s。
較佳地，多種物料包括藥物和輔料基質，藥物選自柴胡、丹參、芪參、藿香、穿心蓮萃取物中的一種或複方丹參的萃取物，較佳為複方丹參的萃取物；還可以選自複方製劑如市售的芪參益氣滴丸、藿香正氣滴丸、或複方丹參滴丸的有效組分，較佳為複方丹參滴丸的有效組分。輔料基質選自聚乙二醇類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、澱粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻糖、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖中的一種或幾種。較佳為聚乙二醇。
本發明的有益效果：由上述技術手段的描述可知，本發明的方法各步驟緊密銜接，為連續式作業，批次靈活，批間產品品質均一，穩定，產能高，物料殘留低，整個滴丸的製備時間<3min；克服了習知技術中，由於原料中含有部分揮發性成分，導致的成分揮發，品質不穩定的缺陷。使用本發明的方法製備出來的滴丸，品質一致性好，由於採用失重式稱重，劑量精度可達到0.5%。
此外，藉由控制均質物料的出口壓力，既可調節滴丸的大小，而不用更換滴製過程中使用的滴頭，方便調整產品規格。
為使本發明的上述特徵和優點能更明顯易懂，實施例詳細說明如下。
實施例1複方丹參滴丸的製備
取丹參三七萃取物600g，冰片5g，以及PEG-6000輔料2000g，分別進行精密稱重後，冰片與PEG-6000首先進行加熱混料，溫度加熱至55℃，並進一步與丹參三七萃取物進行混合，並繼續加熱至60℃，混合物料繼續進行混合、脫氣、輸送等步驟後，最終溫度達到65℃，混料過程時間不超過60s。調節均質壓力為2000MPa，使混合物料進一步均勻分散，達到納米級分散，並且物料溫度進一步升高，在均質裝置出口處，混合物料溫度為80℃，均質裝置的出口壓力2MPa。混合物料經滴頭振動滴製，振動頻率調節為50Hz，物料滴入盛有液體石蠟的料筒中，滴頭距液體石蠟液面頂端距離為300mm，料筒高度為5m，料筒直徑為100mm，液體石蠟入口的初始溫度為-10℃，在料筒中自下至上形成一個溫度梯度，梯度範圍為-10-50℃，物料滴入液體石蠟中後，在溫度的作用下，充分冷卻使滴出的物料冷卻成固態滴丸，滴製的滴丸直徑為5mm，滴製過程時間不超過60s。滴丸形成後，與液體石蠟一起經篩網進行初過濾後進行脫油步驟。脫油裝置為一水平放置的離心機，加速度為2000G的條件下，進行滴丸與石蠟油的分離，最終得到複方丹參素丸，脫油過程時間不超過30s。可在進行下一步的包衣等操作。
採用上述製備方法制定生產製程，可使整機產能達到100kg/h，物料殘留<5kg，物料經過設備時間<3min；控制餵料精度0.5%，劑量精度可達到0.5
Figure 105129960-A0305-02-0006-4
。
實施例2複方丹參滴丸的製備
取丹參三七萃取物600g，冰片5g，以及PEG-6000輔料3000g，分別進行精密稱重後，冰片與PEG-6000首先進行加熱混料，溫 度加熱至50℃，並進一步與丹參三七萃取物進行混合，並繼續加熱至55℃，混合物料繼續進行混合、脫氣、輸送等步驟後，最終溫度達到70℃，混料過程時間不超過30s。調節均質壓力為1500MPa，使混合物料進一步均勻分散，達到納米級分散，並且物料溫度進一步升高，在均質裝置出口處，混合物料溫度為90℃，均質裝置的出口壓力0.1MPa。混合物料經滴頭振動滴製，振動頻率調節為500Hz，物料滴入盛有液體石蠟的料筒中，滴頭距液體石蠟液面頂端距離為1000mm，料筒高度為10m，料筒直徑為1000mm，液體石蠟入口的初始溫度為0℃，在料筒中自下至上形成一個溫度梯度，梯度範圍為0-60℃，物料滴入液體石蠟中後，在溫度的作用下，充分冷卻使滴出的物料冷卻成固態滴丸，滴製的滴丸直徑為2mm，滴製過程時間不超過30s。滴丸形成後，與液體石蠟一起經篩網進行初過濾後進行脫油步驟。脫油裝置為一水平放置的離心機，加速度為1500G的條件下，進行滴丸與石蠟油的分離，最終得到複方丹參素丸，上述脫油過程時間不超過20s。可在進行下一步的包衣等操作。
採用上述製備方法制定生產製程，可使整機產能達到120kg/h，物料殘留<5.5kg，物料經過設備時間<2min；控制餵料精度0.5%，劑量精度可達到0.6
Figure 105129960-A0305-02-0007-5
。
實施例3藿香正氣滴丸的製備
取藿香正氣浸膏200g，廣藿香油1ml，紫蘇葉油2ml，聚乙二醇40g，分別進行精密稱重後，聚乙二醇首先進行加熱混料，溫度加熱至45℃，並進一步與藿香正氣浸膏、廣藿香油、紫蘇葉油進行混合，並繼續加熱至55℃，混合物料繼續進行混合、脫氣、輸送等步驟後，最終溫 度達到70℃，混料過程時間不超過60s。調節均質壓力為500MPa，使混合物料進一步均勻分散，達到納米級分散，並且物料溫度進一步升高，在均質裝置出口處，混合物料溫度為80℃，均質裝置的出口壓力0.05MPa。混合物料經滴頭振動滴製，振動頻率調節為100Hz，物料滴入盛有液體石蠟的料筒中，滴頭距液體石蠟液面頂端距離為700mm，料筒高度為8m，料筒直徑為100mm，液體石蠟入口的初始溫度為5℃，在料筒中自下至上形成一個溫度梯度，梯度範圍為5~60℃，物料滴入液體石蠟中後，在溫度的作用下，充分冷卻使滴出的物料冷卻成固態滴丸，滴製的滴丸直徑為1mm，滴製過程時間不超過50s。滴丸形成後，與液體石蠟一起經篩網進行初過濾後進行脫油步驟。脫油裝置為一水平放置的離心機，加速度為500G的條件下，進行滴丸與石蠟油的分離，最終得到藿香正氣素丸，脫油過程時間不超過25s。可在進行下一步的包衣等操作。
採用製備方法制定生產製程，可使整機產能達到95kg/h，物料殘留<4.5kg，物料經過設備時間<3min；控制餵料精度0.55%，劑量精度可達到0.5
Figure 105129960-A0305-02-0008-6
。
實施例4穿心蓮內酯滴丸的製備
取穿心蓮內酯400g，PEG-6000輔料800g，PEG-4000輔料800g，分別進行精密稱重後，穿心蓮內酯、PEG-6000與PEG-4000首先進行加熱混料，溫度加熱至55℃，混合物料繼續進行混合、脫氣、輸送等步驟後，最終溫度達到70℃，混料過程時間不超過45s。調節均質壓力為1500MPa，使混合物料進一步均勻分散，達到納米級分散，並且物料溫度進一步升高，在均質裝置出口處，混合物料溫度為90℃，均質裝置的出 口壓力5MPa。混合物料經滴頭振動滴製，振動頻率調節為300Hz，物料滴入盛有液體石蠟的料筒中，滴頭距液體石蠟液面頂端距離為300mm，料筒高度為1m，料筒直徑為500mm，液體石蠟入口的初始溫度為0℃，在料筒中自下至上形成一個溫度梯度，梯度範圍為0-60℃，物料滴入液體石蠟中後，在溫度的作用下，充分冷卻使滴出的物料冷卻成固態滴丸，滴製的滴丸直徑為10mm，滴製過程時間不超過55s。滴丸形成後，與液體石蠟一起經篩網進行初過濾後進行脫油步驟。脫油裝置為一水平放置的離心機，加速度為500G的條件下，進行滴丸與石蠟油的分離，最終得到穿心蓮內酯素丸，脫油過程時間不超過25s。可在進行下一步的包衣等操作。
採用製備方法制定生產製程，可使整機產能達到110kg/h，物料殘留<5.2kg，物料經過設備時間<2.5min；控制餵料精度0.6%，劑量精度可達到0.55
Figure 105129960-A0305-02-0009-8
。
對比例
傳統滴丸滴製：採用中國專利ZL 200810153713.6所公開的滴丸機生產線製備複方丹參滴丸。
下面以清單的方式說明本發明相較於傳統的滴丸製備方法更具優勢。
Figure 105129960-A0305-02-0009-1
Figure 105129960-A0305-02-0010-3
從實施例和對比例可以看出，本發明不僅縮短整個製備過程經過的時間，確保滴丸產品更具穩定性，保證具有穩定的餵料精度及劑量精度。且藉由採用高速離心的方式合理對滴丸脫油，即防止滴丸被污染，又提高石蠟冷卻液的迴圈利用率。

Claims (10)

  1. 一種液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法，包括如下步驟：步驟1)餵料，將多種物料分別稱重、輸送；步驟2)混料，對步驟1)輸送的該物料藉由分級加熱至50±10℃，與物料中的液態進行混合，經歷時間不超過60s，得到混合物料，繼續加熱至55±10℃，再依次進行二次混合、脫氣、輸送三個步驟，每個步驟溫度升高0-10℃；步驟3)均質，對步驟2)得到的混合物料進行加壓、升溫；步驟4)滴製，將步驟3)得到的均質物料進行振動滴製後，得到滴丸，滴丸投入冷卻液進行冷卻後輸送；以及步驟5)脫油，藉由傾斜離心方式脫除步驟4)輸送的滴丸表面的冷卻液，其中離心加速度為500-2000g，傾斜升角為40°-90°，每粒滴丸的脫除時間不超過30s；該離心加速度指向的中心回轉軸的方向為水平方向。
  2. 如申請專利範圍第2項所述之液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法，其中該步驟5)中藉由傾斜離心方式脫除的離心加速度為600-1800g，傾斜升角為50°-80°，每粒滴丸的脫除時間不超過20s。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法，其中步驟1)中該稱重為失重式稱重，其中藥物與輔料基質的重量比為1：5至5：1。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法，其中步驟2)中當混料過程結束時，溫度為80℃以下。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法，其中步驟3)中該混合物料進行加壓、升溫，其中，施加壓力為50~200MPa，溫度升高10~20℃；在均質步驟完成加壓、升溫後，溫度達80~100℃；均質裝置的出口壓力為0.005~0.5MPa。
  6. 如申請專利範圍第6項所述之液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法，其中步驟4)中該振動滴製，其振動頻率為10~500Hz，藉由調節均質裝置出口的壓力，控制滴製的滴丸直徑為1~10mm。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法，其中步驟4)中該冷卻液具有一溫度梯度，範圍為-15~60℃，滴丸由高溫處至低溫處藉由冷卻液；料筒底部的冷卻液初始溫度為-15~25℃，隨著冷卻液在料筒中的液面升高，溫度自下至上逐漸升高。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法，其中步驟4)中該冷卻液選自石蠟、甲基矽油或煤油。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法，其中該步驟4)該振動滴製及冷卻經歷的時間不超過60s。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之液體冷卻滴丸的連續智慧製備方法，其中多種物料包括藥物和輔料基質，該藥物選自柴胡、丹參、芪參、藿香、穿心蓮萃取物中一種或複方丹參的萃取物；或選自市售的芪參益氣滴丸、藿香正氣滴丸或複方丹參滴丸的有效組分；該輔料基質選自聚乙二醇類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、澱粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻糖、糊精、環糊精、瓊脂及乳糖中的一種或幾種。
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