CN100444819C - 一种制备滴丸的新工艺及其专用的滴头装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于一种药物组合物口服制剂的制备方法及其专用的部件，特别涉及一种制备滴丸的新工艺及其专用部件。本发明的目的，在于弥补现有滴丸制备技术的不足，提供一种能够适合于众多药物品种的不同特性，且能够方便的制备出100mg以上大规格滴丸的制备方法及其专用的滴头装置。

Description

一种制备滴丸的新工艺及其专用的滴头装置

技术领域

本发明涉及用于一种药物组合物口服制剂的制备方法及其专用的部件，特别涉及一种制备滴丸的新工艺及其专用部件。

背景技术

滴丸是采用固体分散技术，把药物的活性成分和作为基质的可药用载体一起加热并熔融后(可以是熔融液、乳浊液或混悬液)滴入与之不相混溶的冷凝剂中，利用高温状态下液态药滴突然受到骤冷时表面产生的张力作用而迅速收缩形成丸状，并冷凝固化而成的一种药物组合物口服制剂。利用以上原理制备而成的滴丸与常规的口服制剂相比，存在着本质区别。

传统的口服制剂大多数是将固体药物原料和辅料(多为粉状物)直接组合在一起制备而成，因此，常规的口服制剂大都存在着溶散时限长、溶出度低、吸收差、生物利用度低和肝肠首过效应等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。同时传统口服制剂还存在着辅料用量大，药物含量低，制备成本高，体积大，不便于服用等缺陷。另外，传统的制备方法，在生产过程中粉尘大，卫生条件难以控制，容易对环境造成污染，不利于药品的卫生管理，也不利于生产工人的身体健康。尤其是中药口服制剂的制备更是如此。

采用固体分散技术制备而成的滴丸，从药物结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存在的缺陷。由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态，使得药物活性成分充分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中，从而使得药物分子(团)的有效表面积大大增加，提高了药物活性成分溶解后与胃肠道黏膜的接触面积；同时由于基质的易溶性，使得滴丸在服用后能够迅速溶解，并被胃肠道黏膜所吸收，起到了高速、高效的优良作用。另外，由于滴丸的药物含量高，体积小，溶解速度快，溶解后口感好，还可采用舌下给药的方式，能使药物有效成分不经胃肠道和肝脏而通过舌下黏膜直接吸收并进入循环系统，有效地避免了常规口服制剂的首过效应，也避免了某些药物对胃肠道产生刺激的副作用。

现有的滴丸制备技术，其滴制原理都是依靠含有药物活性成分和基质的熔融液(或乳浊液、混悬液)自身重力所形成的药滴滴入冷凝液中遇骤冷收缩而成，所形成药滴的大小，很大程度上依赖药物本身的特性，如熔融液的温度、密度及粘度等。由此原理设计而成的滴丸机，其滴头装置虽然增加了许多控制方式，但其滴制的基本原理并无任何改变，还是依赖药物熔融液自身的重力进行滴制。如2002年9月4号授权的01267426.5号中国实用新型专利说明书附图中的1。其中滴头部分包括药液储罐，作为滴制过程中存放药液的缓冲罐，多为密封或半密封结构。为了保证滴制过程中的温度参数，还装有温度传感器，向温度控制器提供对滴头温度控制的信号。还有的为了更好的保证滴制过程中的有关状态参数，还装有压力、液位等检测元件，将采得的各种信号送入控制器，由控制器对这些参数进行控制。制备过程中需预先由温度控制装置对滴头装置中与药液接触的腔体空间进行加热，使满足工艺条件规定的温度参数，然后将药液置入药液缓冲罐中(可以采用手动方式或由设备自动完成)，并保持温度和药液液面的稳定，其中的药液则依靠自身重力在滴嘴处产生的压力由滴嘴流出。在药液温度、液面和滴头物理参数确定的前提下，由于药液具有粘稠性，所以其下落的速度和在滴嘴出口处停留的时间基本取决于药液本身所具有的物理特点，如黏度系数、密度以及稠稀程度等。此外滴丸机滴嘴的物理参数，如孔径大小、滴嘴长度、壁厚、乃至滴丸机滴制部分的结构等条件，都有不可忽视的作用。以上众多因素使得在生产中对滴丸的丸重规格、丸重差异、圆整率等质量指标很难人为加以控制。同时，现有工艺、设备对于药物特性的依赖性极强，滴制工艺参数分散等特点，也使新品种研制的难度大大增加，有的品种甚至很难找到能够实施的工艺条件，更无法制备出100mg以上的大规格滴丸，至于超过200乃至300mg以上的滴丸，在现有的工艺和设备条件下就更加无法实现。

然而传统中药的不足，其中之一就是方剂复杂，用药量大。近年新开发的中药新制剂水丸、滴丸等，许多品种的单次服用量都在20粒以上。如天津天士力生产的复方丹参滴丸(每次25粒)，包头中药厂生产的清开灵滴丸(每次25粒)，同仁堂的六味地黄丸(每次30粒)等。即使是最新的六味地黄浓缩丸，其单次服用量也要8粒(180mg/粒)之多，这给患者服用带来很大的不便。尤其是老年患者，大多手抖眼花，要他们一粒粒的数出几十粒小药丸再顺利的放进口吞咽下去绝非易事。

众所周知，滴丸这一新型口服制剂，既能够保留传统中药制备的特点，同时也具有现代制剂的众多优点，是传统中药制剂技术现代化的有利途径。然而由于前述技术上的种种难点，使得许多传统中药方剂(尤其是多味的中药复方)在实践中难以制备成具有众多优点的，临床上实用的滴丸制剂。

参考资料：张善玉，李凤龙.滴丸在中药制剂中的应用.延边医学院学报1996，19(1)P.59-62

发明内容

本发明的目的，在于弥补现有滴丸制备技术的不足，提供一种能够适合于众多药物品种的不同特性，且能够方便的制备出100mg以上大规格滴丸的制备方法及其专用的滴头装置。本发明共包含两部分内容：1.工艺过程(制备方法)；2.专用的滴头装置。

[工艺过程]

1.化料：根据不同药物原料及基质的组分和比例，正确称取各成分，置于加热容器或专用的化料罐中，边加热边搅拌，直至得到含有药物活性成分和基质的熔融液或/和乳浊液或/和混悬液备用；

2.滴制：调整滴丸机的控制系统，使滴头温度、冷凝剂温度以及其它的工作参数均能满足所选品种工艺参数的要求；根据所滴制品种的丸重要求，预先设定滴丸的规格，待滴丸机的滴头温度和冷凝剂温度均达到所要求的状态时，将含有药物活性成分和基质的熔融液或/和乳浊液或/和混悬液置入滴丸机的储料装置，在滴丸机的控制下滴入冷凝剂中；

3.冷凝：待药滴在冷凝剂中冷凝收缩成形并固化后，取出去掉表面冷凝剂，干燥即得。

4.工艺过程说明：

4.1方法1所述的药物原料，可以是任何单方、复方的中药，或它们的有效成分、有效部位，也可以是含有中药有效成分或有效部位的提取物，也可以是任何单方或复方的化学药物，以及上述各类药物的混合物；作为基质的可药用载体如：聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；根据所使用药物原料的不同，以g或kg为单位，按重量份计，药物原料∶基质＝1∶0.5～1∶5；

4.2本发明的特征1，是方法3所述的可以根据需要，预先对滴丸的丸重给以定量控制，此特征由专用的滴头装置完成；

4.3本发明的特征2，就在于根据需要制备的药物原料特性及规格不同，需要选择符合要求的冷凝剂，通常需要通过试验加以确定，常用的有二甲基硅油、液体石蜡、食用油等，如药液粘度大，或需要制备较大规格的滴丸，则应选择粘度系数较大的冷凝剂，例如使用二甲基硅油，就应该选择标号较高的品种；或利用降低冷凝剂温度的方法增加冷凝剂的粘度，例如对于在较低温度下才可以成形固化的药物原料，就可采用液体石蜡或食用油作为冷凝剂，同时采用较低的冷凝温度，增加它们的粘度；也可以增加冷凝柱的长度以增加冷却路程，从而提高成形固化的效果；

4.4本发明的特征3，在于选择滴头温度和冷凝剂冷却的温度梯度，滴丸制备过程中滴头的温度与化料的温度相等或相近，通常可选择范围在50℃～170℃之间，大部分中药品种，所适用的滴头温度在100℃以下，部分化药的温度可达150℃以上；冷凝剂的温度梯度，上部为50℃～10℃，下部为10℃～-10℃，中间的温度是由热到冷连续变化的，避免出现温度突变层。

下表以六味地黄丸为例给出一组经验数据：

	滴丸重量	硅油标号	冷凝剂温度	备注
					六味地黄滴丸	100mg	100～150	20℃～5℃
六味地黄滴丸	200mg	200～250	25℃～5℃
					六味地黄滴丸	300mg	300～350	28℃～0℃
六味地黄滴丸	400mg	500	35℃～-5℃

[专用的滴头装置]

本发明所涉及的大规格滴丸制备工艺所采用的滴丸机，其滴头装置与现有滴丸机的滴头装置具有本质上的不同。本发明所涉及的滴头装置其基本原理如图1所示，图1中，1为定量柱塞杆，3为进料口、出料口单向阀，9为滴头装置的主体，由金属材料加工而成，其内部包含有柱塞杆活动腔室，并带有与外界相通的进料口、出料口。当定量柱塞杆沿箭头向右运动时，柱塞杆所处腔室内容积扩大，压力减小，药液由进料口进入并充满柱塞杆后退所让出的容积空间。然后柱塞杆沿箭头向左运动，柱塞杆所处腔室内容积减小，压力加大，此时出料口单向阀打开，柱塞腔内的药液受到柱塞移动所形成的压力经出料口排出。改变定量柱塞杆的行程，可以方便地调节每次进料的体积，从而可以方便的改变滴丸规格的大小。避免了常规靠重力或加压滴制所无法达到的滴制效果。该滴制定量装置属于容积式定量装置，定量精度远高于常规滴制方式，使得滴丸的丸重差异达到±2％以内。

[有益效果]

滴丸是采用固体分散技术，把药物的活性成分和作为基质的可药用载体一起加热并熔融后(可以是熔融液、乳浊液或混悬液)滴入与之不相混溶的冷凝剂中，利用高温状态下液态药滴突然受到骤冷时表面产生的张力作用而迅速收缩形成丸状，并冷凝固化而成的一种药物组合物口服制剂。

现有的滴丸制备技术，其滴制原理都是依靠含有药物活性成分和基质的熔融液(或乳浊液、混悬液)自身重力所形成的药滴滴入冷凝液中遇骤冷收缩而成，所形成药滴的大小，很大程度上依赖药物本身的特性，如熔融液的温度、密度及粘度等。由此原理设计而成的滴丸机，其滴头装置虽然增加了许多控制方式，但其滴制的基本原理并无任何改变，还是依赖药物熔融液自身的重力进行滴制。现有的滴丸制备工艺、设备对于药物特性的依赖性极强，使得滴制工艺参数分散，生产中对滴丸的丸重规格、丸重差异、圆整率等质量指标很难人为加以控制。从而也使滴丸新品种研制的难度大大增加，有的品种甚至很难找到能够实施的工艺条件，更无法制备出100mg以上的大规格滴丸，至于超过200乃至300mg以上的滴丸，在现有的工艺和设备条件下就更加无法实现。

本发明所涉及的用于制备滴丸的新工艺，采用预先给定滴丸重量，并恰当选择冷凝剂种类及温度，使得在滴丸制备过程中彻底摆脱了众多因素的影响，从根本上改变了传统工艺在制备过程中对于药物特性依赖性过强的缺点，不仅可以方便的制备出100mg以上的大规格滴丸，且对滴丸的规格、丸重差异等技术指标方便的人为加以控制，从而大大提高了患者用药量的准确性和安全性。

利用本发明所涉及的新工艺，可以把众多优秀的中药传统复方制备成既符合中药现代化要求，又保持了传统中药基本特点的新型药物口服制剂——滴丸。

附图说明

1.说明书附图1是简化了的原理图，同时作为说明书摘要的附图；

2.说明书附图2是只在出料口装有一个单向阀的实施例附图；

3.说明书附图3是在进料口和出料口各装有一个单向阀的实施例附图；

4.说明书附图4是采用凸轮轴控制式机械式单向阀的实施例附图。

具体实施方式

下面结合几组具体的实施例，对本发明所涉及的滴丸制备新工艺作进一步说明。

[大规格滴丸制备方法的实验]

1.不同药物原料的实验

为了观察以不同药物为原料采用本发明所涉及的制备方法制备而成的大规格滴丸之产品质量，分别以1.单味中药的有效成分(相当于化学药物)磷酸川芎嗪，2.单味中药的有效部位三七总皂甙，3.单味中药板蓝根的提取物干粉，4.中药复方六味地黄的提取物干粉，5.化药黄连素与中药吴茱萸提取物干粉的混合物为药物原料，采用本发明所涉及的制备方法进行制备，可制得5种100mg以上滴丸的实施例，并得到5组实验结果见表1：

2.不同基质的组合实验

为了观察以不同组合的可药用载体为基质，采用本发明所涉及的制备方法制备而成的大规格滴丸之产品质量，分别以六味地黄滴丸、复方尿囊素滴丸、乌索酸滴丸、莪术油滴丸为例，采用本发明所涉及的制备方法进行制备，可制得4种使用不同组合载体作为基质的实施例，并得到4组实验结果见表2；

3.药物原料与基质不同配比的实验

为了观察药物原料与基质以不同比例相混合，采用本发明所涉及的制备方法制备而成的大规格滴丸之产品质量，分别以1∶0.8、1∶1、1∶2.2、1∶3、1∶5的比例将药物原料与基质相混合，采用本发明所涉及的制备方法进行制备，可制得5种不同规格的滴丸，并得到5组实验结果见表3：

4.滴头温度的实验

为了观察在不同的滴头温度下，采用本发明所涉及的制备方法制备而成的大规格滴丸之产品质量，分别在60℃、75℃、95℃、120℃、150℃的滴头温度下，采用本发明所涉及的制备方法进行制备，可制得5种不同规格的滴丸，并得到5组实验结果见表4：

5.选择冷凝剂的实验

为了观察选择不同的冷凝剂，采用本发明所涉及的制备方法制备而成的大规格滴丸之产品质量，分别以不同标号的二甲基硅油以及液体石蜡作为冷凝剂，采用本发明所涉及的制备方法进行制备，可制得5种不同规格的滴丸，并得到5组实验结果见表5：

6.冷凝剂温度及梯度的实验

为了观察选择不同的冷凝剂温度及温度梯度，采用本发明所涉及的制备方法制备而成的大规格滴丸之产品质量，冷凝剂的温度梯度，自上而下分别为40℃～-10℃，40℃～-10℃，40℃～-10℃，40℃～-10℃，40℃～-10℃时，采用本发明所涉及的制备方法进行制备，可制得5种不同规格的滴丸，并得到5组实验结果见表6：

表1采用不同药物原料制备的大规格滴丸实验

表2采用不同基质组合制备的大规格滴丸实验

表3采用不同混合比例制备的大规格滴丸实验

表4在不同的滴头温度下制备的大规格滴丸实验

表5采用不同冷凝剂制备的大规格滴丸实验

表6采用不同冷凝剂温度梯度制备的大规格滴丸实验

[专用滴头装置的实施例]

实施例1：不带进料单向阀门的滴头装置

图2为定量滴制专用设备中滴头装置的一种实现方式，该装置在药液进口处未安装单向阀，只在出口处装有一个单向阀。图中1为定量柱塞杆，2为滴头，3为出料口单向阀，4为弹簧，5为进药口，6为柱塞腔，7为螺堵，8为密封圈，9为滴头装置的主体。当柱塞杆沿箭头方向后退时，柱塞杆所处腔室内容积扩大，压力减小，药液进入并充满柱塞杆后退所让出的容积空间。当柱塞杆前进时，腔内压力增大，单向阀受此压力而打开，药液通过出料口的单向阀门从滴头滴出。该装置由于进药口处无单向阀，在柱塞杆向前推进过程中会有部分药液从进料口回流，但通过调整弹簧4的压力，仍然可以保证柱塞杆每次行程从滴头的出药量基本一致，从而实现定量滴制。

实施例2.带有进料单向阀门的滴头装置

图3为定量滴制专用设备中滴头装置的另一种实现方式，该装置在进料口处也装有一个单向阀。图中1为定量柱塞杆，2为滴头，3为单向阀(包括进料口和出料口处各一个)，4为弹簧，5为进药口，6为柱塞腔，7为螺堵，8为密封圈，9为滴头装置的主体，单向阀为弹簧压紧的被动方式。当柱塞杆沿箭头方向后退时，柱塞杆所处腔室内容积扩大，压力减小，进料口单向阀打开，出料口单向阀关闭，药液通过进料口单向阀进入并充满柱塞杆后退所让出的容积空间。当柱塞杆向前推进时，腔内压力增大，出料口单向阀受压打开，进料口单向阀关闭，药液通过出料口单向阀从滴头滴出。

实施例1、2中所使用的单向阀采用弹簧压紧的被动阀方式，也可以不采用此种被动阀方式，而采用主动驱动方式控制进药和出药单向阀的开闭，实现与定量柱塞杆的联动。

实施例3.采用凸轮轴控制的滴头装置

图4为定量滴制的第3种方式，其中：1为定量柱塞杆，2为凸轮轴，3为单向阀，4为凸轮，5为进药口，6为出药口。当凸轮轴按照图示方向旋转时，带动三个凸轮同时旋转。当凸轮轴旋转到左图位置时，左凸轮运行到近休止端，进药口状态为开，右凸轮运行到远休止端，出药口状态为关，同时由于中间凸轮进入远休止端到近休止端的过程，带动定量柱塞杆向上运动，柱塞杆所处腔室容积扩大，压力减小，药液由进药口进入并充满柱塞杆上升所让出的容积空间。柱塞杆上升到顶端后，中间凸轮运行到近休止端，左凸轮由近休止端向远休止端运行，进药口单向阀随之关闭。当左凸轮运行到远休止端后，右凸轮开始由远休止端向近休止端运行，出药口单向阀随之开启。右凸轮进入近休止端后，中间凸轮开始由近休止端向远休止端运行，驱动柱塞杆向下运动，腔内压力增大，药液由出药口排出，完成一次循环。由于采用了机械式单向阀，不受其他因素的干扰，因此药液的丸重差异可以更加精确。

Claims (5)

1.一种用于制备100mg以上大规格滴丸的滴头装置，该装置包括：定量柱塞杆(1)，出料口单向阀(3)和滴头装置主体(9)，主体内部包含有柱塞杆活动腔室，并带有与外界相通的进料口、出料口，当定量柱塞杆在其活动腔室内向外拉出时，柱塞杆所处腔室内容积扩大，压力减小，药液由进料口进入并充满柱塞杆后退所让出的容积空间，然后柱塞杆又向内推进，腔室内容积减小，压力加大，此时出料口单向阀打开，柱塞腔内的药液经出料口排出形成药滴。

2.如权利要求1所述的滴头装置，其特征在于：在进料口装有单向阀。

3.如权利要求1所述的滴头装置，其特征在于：所述的单向阀是采用弹簧压紧的被动阀方式，或采用主动驱动方式，或由凸轮轴控制的机械装置。

4.一种可用于100mg以上大规格滴丸的制备方法，由化料、滴制、冷凝三个过程组成，其特征在于：

4.1所述滴制过程，如权利要求1所述的滴头装置，预先设定专用的滴头装置定量活塞杆的位置，然后通过活塞杆的定位外移，活动腔室内容积扩大，压力减小，药液由进料口进入并充满活动腔室内的空间，然后活塞杆又向内推进，腔室内容积减小，压力加大，出料口单向阀打开，药液经出料口排出形成定量的药滴，从而达到控制滴丸的丸重过程；

4.2所述的化料、滴制过程，其工作温度是50℃～170℃；

4.3所述的冷凝过程，所使用的冷凝剂是二甲基硅油或液体石蜡或食用油；

4.4所述的冷凝过程，对于冷凝剂的选择具有如下规律：含有药物原料的药液粘度增加，或所需制备的滴丸规格增加，则应选择粘度系数较大的冷凝剂或/和降低冷凝剂温度或/和增加冷却的路程或时间；

4.5所述冷凝过程，冷凝剂的工作温度梯度，上部为50℃～10℃，下部为10℃～-10℃。

5.如权利要求1所述的用于大规格滴丸的制备方法，其特征在于所述的化料过程，是指将药物原料及基质混合并加热，直至得到含有药物活性成分和基质的熔融液或/和乳浊液或/和混悬液的过程，其中：

5.1所述基质是聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、β-环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶中的一种或两种以上的混合物；

5.2以g或kg为单位，按照重量份计，所述药物原料与基质的混合比例为：

药物原料∶基质＝1∶0.5～1∶5。

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