CN1552313A - 一种用于制备滴丸或其它滴制剂型的新工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于制备滴丸或其它滴制剂型的新工艺，尤其是能在工业生产中方便的制备出100mg以上的丸剂和异形丸剂、片剂和异形片剂的工艺。本发明的目的，在于补充现有滴丸制备工艺的不足，为中药制备技术的现代化提供一种制备多种剂型的新方法。本发明所述及的工艺，根据不同药物的特性，选择与之相适应的基质，混合加热，使成熔融液或混悬液、乳浊液，在满足工艺要求的温度条件下，采用增压送料装置送料及模具成型，脱模后经低温固化而成。通过改变模具内腔体的形状，即可方便地制备出丸剂和异形丸剂、片剂和异形片剂等不同剂型。

Description

一种用于制备滴丸或其它滴制剂型的新工艺

[技术领域]    本发明涉及一种用于制备滴丸或其它滴制剂型的新工艺，尤其是能够在工业生产中方便的制备出100mg以上的丸剂和异形丸剂、片剂和异形片剂的新工艺。

[背景技术]    滴丸是采用固体分散技术，把药物和固体基质加热并熔融至液态(溶液、混悬液或乳浊液)后滴入与之不相混溶的冷凝液中，利用液态药滴突然受到骤冷时表面产生的张力作用迅速收缩并冷凝成故态而得到的丸剂。

利用以上基本原理制成的滴丸，与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广。

以上众多的优点有关文章多有介绍，如张善玉和李凤龙早在1996年就在延边医学院学报上发表文章《滴丸在中药制剂中的应用》，曾就有关特点作了多方面的论述[1]。

而现有正式用于制药工业滴丸生产的工艺，全部是根据最初的基本原理设计的，这里引两个已经授予专利的滴丸产品为例：

1. 02157381.6号专利所公开的《一种治疗心脑血管疾病的复方丹参滴丸及其制备方法》说明书摘要中所述：按药粉∶基质1∶1-2将基质PEG6000或PEG400熔融后，加入药物混合均匀，60-90℃保温，以20-70滴/分钟加入甲基硅油中，收集滴丸即得。

2. 01133515.7号专利所公开的《灯盏花素滴丸的配方及制备方法》说明书摘要中所述：本发明公开了一种运用固体分散技术制备灯盏花素滴丸的配方及制备方法。该配方由灯盏花素20.0-30.0％，聚乙二醇-6000 40.0-60.0％，硬脂酸10.0-30.0％，泊洛沙姆188 5.0-25.0％组成。其制备方法为将聚乙二醇-6000加热熔融，再取硬脂酸和泊洛沙姆188加入到熔融的聚乙二醇-6000中，待完全熔融后，加入灯盏花素粉，充分搅匀，在保温的条件转移到滴制管中，保温将熔融的混合物滴入到冰水浴的液体石蜡中，冷凝固化成丸，洗去液体石蜡。

二.现有工艺存在的问题

现有的滴丸生产工艺，在小试验工艺的基础上演化而成，一直沿用至今尚无实质性突破，在实际生产中存在以下难以克服的缺陷：

1.滴丸剂型本来非常适合中药制剂，在中药的新剂型研究中有着非常广阔的前途。然而现有滴丸的滴制原理，都是依靠药物熔融后自身重力所形成的药滴滴入冷凝液中，利用药滴在温差很大的液体中骤冷收缩而成，因此形成药滴的大小、形状和下落的速度等，主要取决于药物本身的特性，如熔融温度、熔融液或混悬液、乳浊液的密度及粘稠度等因素，使得在生产中对丸重差异、圆整率等参数很难人为加以控制；

2.现有的滴丸制备工艺，利用含有药物和基质的熔融液或混悬液、乳浊液自身重力进行滴制，所形成液滴的大小，基本取决于该熔融液或混悬液、乳浊液自身的密度、粘稠度等特性，因此在现有工艺原理下设计、制造的专用设备，就难以制备出60mg以上的大规格滴丸制剂，这就使得许多中药的传统方剂制备成生物利用度高，快速释药，快速显效，且方便服用的滴丸受到很大制约；

3.滴丸在滴入冷凝液的瞬间，由于与冷凝液的液面接触时发生撞击而产生的作用力影响，常常会使滴丸的形状发生变化，这就给冷凝液的选择以及冷凝液温度的试验和控制带来麻烦，而且不同品种之间也有较大差异；

4.由于滴丸在液体介质中成型，还要经过擦干或甩干的工序，不仅增加了工艺过程的复杂程度，而且迄今为止还没有一种真正实用的设备能够很好的解决以上问题；

5.由于受这种工艺过程的限制，利用现有技术制造的滴丸机，也配置了相应的滴头和冷凝液的制冷、循环系统。在实际使用中滴丸机的滴头经常发生堵塞现象，很难保证生产的连续化和自动化。配置冷凝液及其制冷、循环系统，不仅使生产成本大大增加，而且冷凝液的种类对于滴丸的成型影响很大，故需对冷凝液反复选择、试验，同时也使得生产设备结构复杂，能耗高，成品率低。

三.对现有工艺改进的新思想

彭松等人的文章介绍了关于滴丸成型的新思想：按处方取原料粉碎至合适粒度后，与固体分散基质混匀，加热至熔融状态，搅拌均匀，在保温状态下采用手工或机械装置将药料滴入不锈钢模孔，室温冷却成型，整形后脱模即得[2]。该文章提出了一种新的思路，该想法基于滴丸成型的基本原理，即预先将原料和基质熔融，再利用骤冷的原理将药物迅速固化于模具中成型。但该文章介绍的方法尚存在如下问题：

1.该文章介绍的方法仍然采用依靠含有药物和基质的熔融液或混悬液、乳浊液自身的重力进行滴制，仅将现有工艺中用来冷凝的液体介质改为利用固体模具成形，在室温下冷却。该方法所采用的模具为敞开式，据该文章介绍，这种模具只能制成片剂，而这种敞开式模具，也难以制备出外观质量符合要求的片剂；

2.该方法在室温下冷却，很难适应不同产品成形并迅速固化的要求，尤其当单粒制剂的规格较大时所需固化时间也较长，此缺陷就显得更为突出；

3.在室温下冷却，冷却时间长，若要连续化生产，需要制作大量的模具以及足够大的冷却场地，不仅极大的提高了模具成本，也难以形成药品现代工业化生产所要求的连续化、自动化的一条龙生产工艺。

[发明内容]    本发明的目的，在于补充现有滴丸制备工艺的不足，为中药制备技术的现代化提供一种新的制备滴丸以及其它滴制剂型的新工艺。本发明所述及的工艺，根据不同的药物特性，选择非离子表面活性剂作为基质，在特定工艺参数要求的温度控制下，采用增压送料及封闭模具成形，并经过脱模与二次固化而成。作为基质的非离子表面活性剂，可以是单一种类，也可以是两种或以上的混合物。

通过本发明所述及的工艺，不仅能够方便的制备出100mg以上的大规格滴丸，而且通过改变模具的形状，即可方便的制备出丸剂和异形丸剂、片剂和异形片剂等不同剂型。

本发明所述及的工艺过程具体步骤如下：

第一步    根据所需制备药物的特性，通过试验选出最佳基质与辅料及其最佳配比。基质可以是单一种类的非离子表面活性剂，也可以是两种或以上的混合物，辅料根据试验确定也可不用。按照最佳配比取原料、基质和辅料(可不用)混合均匀，置入加热容器内边加热边搅拌，直至形成熔融液或混悬液、乳浊液，并充分搅拌使其均匀。

不同的药物，由于其特性的差异，有时需采取将基质、药物依次加热直至得到含有药物和基质的熔融液或混悬液、乳浊液。

第二步    根据不同品种的特性及不同成形方式的需要，调节专用设备的温度控制系统参数，使送料装置的温度保持在使药物熔融或稍低的状态下，并使模具的温度控制方式和参数与所选药物的固化参数及成形方式相匹配。

第三步    采用增压送料装置，在保持工艺所规定的温度条件下，将充分搅拌均匀的含有药物和基质的熔融液或混悬液、乳浊液，注入模具内成形。

第四步    采用预热式模具，则先将模具迅速冷却，使达到工艺要求的凝固温度，脱模；采用预冷式模具，则直接脱模，得到成形的药物制剂。

第五步    将成形的药物制剂送入低温固化装置固化，此过程可根据不同品种的特性，选择不同的介质，如空气、液体等，固化温度和时间也要根据不同品种的特性，按照试验所得的参数加以调节控制。

第六步    经完全固化后即可得到采用本发明所述及的工艺制备而成的多种药物剂型成品，即丸剂和异形丸剂、片剂和异形片剂等。

工艺流程图见附图1。

[附图说明]    现对说明书附图加以说明如下：

一.附图1中的增压送料装置，是实现本工艺的专用设备，实现的方式可以不同，如采用空气压力、泵增压、活塞增压、螺旋推进或其它专门设计的增压送料装置。

二.模具也可以有多种形式，如滚筒式、平板式、柱状冲模式等，但都应该是封闭式模具，即模具合拢后，在其内部形成一个完整的腔体。通过改变模具内腔体的形状，即可方便的制备出不同的剂型，如丸剂和异形丸剂、片剂和异形片剂等。

三.用来二次冷却固化的装置可以是现有的低温设备，如冷冻箱、冷冻机等，也可以是专门为本工艺制造的各种形式的专用设备。

四.根据不同的机械装置，温度控制器以及加温降温的方式、程序和参数也各不相同，因不属于制备工艺讨论的范围，不再详述。

[有益效果]    现有技术下滴丸的生产工艺，由于受到药物本身的特性，如熔融温度、熔融液或混悬液、乳浊液的密度及粘稠度等因素影响，使得在生产中对丸重差异、圆整率等参数很难人为加以控制，也难以制备出大规格的滴丸制剂，这就使得许多中药的传统方剂制备成生物利用度高，快速释药，快速显效，且方便服用的滴丸受到很大制约，同时也使得专用于滴丸工业制备而设计、制造的滴丸机结构复杂，能耗高，成品产出率低。

本发明所述及的用于制备滴制剂型的新工艺，是与其专用设备的设计、制造同步进行的，与现有的滴丸制备工艺相比，主要有如下明显的有益效果：

1.本发明所述及的工艺，保留了将药物和基质(辅料)加热使形成熔融液或混悬液、乳浊液，在骤冷的状态下成形的基本原理，从而也完全保留了滴丸这种新型制剂所具有的生物利用度高，快速释药，快速显效的优点。在此基础上还能够方便的制备出大规格剂型，这就为制备多种传统中药的新剂型打下了有利基础；

2.本发明所述及的工艺，通过改变模具的形状，即可方便的制备出不同的剂型，如丸剂和异形丸剂、片剂和异形片剂等，能够适应不同患者的治疗需求，给中药西制打开更加广阔的空间；

3.由于去掉了冷凝液，使得工艺过程和工艺条件的控制更加简单，从而使生产成本大大降低，也提高了产品生产的成品率；

4.为实现本发明所制造的专用设备，与专用于现有滴丸制备工艺的滴丸机相比，结构简单，故障率低，维护、修理方便，其费用也必然随之下降。

[具体实施方式]    本发明所述及的用于制备滴丸或其它滴制剂型的新工艺，其关键步骤由专用于本工艺的设备完成，就其具体实施方式举几个实施例：

实施例一：

本实施例的增压送料装置采用活塞式推进送料，模具采用上下平板形，内腔体为对称半球体形状。先调节温度控制系统，使模具预热至与化料温度相同或相近的状态，再将含有药物和基质的熔融液或混悬液、乳浊液，在保温条件下置入活塞式送料器中，推动活塞将药液压注入模具并使之完全充满，将模具迅速降温冷却，至药丸表面成型并固化，脱模，将药丸置入冷冻箱内二次固化，待药丸达到硬度指标即得。

此实施例得到的是丸剂，流程图见附图2。

实施例二：

本实施例的增压送料装置采用空气压力方式，模具采用上下对称的柱状冲模，内腔体为对称扁柱状。根据药物凝固温度，先调节温度控制系统，预先将模具降温至稳定状态，再将含有药物和基质的熔融液或混悬液、乳浊液，在保温条件下，用空气压力压入冲模腔体内，冲模在轨道中运动的同时，完成使药物定形的过程，脱模，将所得制剂置入自制的专用冷冻设备二次固化，待药物制剂达到硬度指标即得。

此实施例得到的是片剂，流程图见附图3。

实施例三：

本实施例的增压送料装置采用螺旋推进式，模具采用对称滚筒形，内腔体为对称半椭球状。根据药物凝固温度，先调节温度控制系统，预先将模具降温至稳定状态，将含有药物和基质的熔融液或混悬液、乳浊液，置入处于保温状态的螺旋推进式送料装置，由送料器注入模具内腔体，模具在缓慢滚动中，完成使药物定形的过程，脱模，将所得制剂置入自制的专用冷冻设备二次固化，待药物制剂达到硬度指标即得。

此实施例得到的是异型丸剂(椭球)，流程图见附图4。

部分参考资料如下：

1.张善玉，李风龙.滴丸在中药制剂中的应用.延边医学院学报1996，19(1)P.59-62

2.彭松，周成萍，廖蔚珍.中药滴丸制备工艺与设备的改进.中国中药杂志2000，8-25(8)P.511-512

Claims (7)

1.一种用于制备滴丸或其它滴制剂型的新工艺，由化料、送料、成形及固化等工序构成，其特征在于：采用增压送料的方式，在满足工艺所规定的温度条件下，将含有药物和基质的熔融液或混悬液、乳浊液注入模具冷却成形，脱模后再经过低温固化而成。

2.根据权利要求1所述及的工艺，其特征在于：增压送料的方式可以采用空气压力、泵增压、活塞增压、螺旋推进或其它专门设计的增压送料装置。

3.根据权利要求1所述及的工艺，其特征在于：用于成形的模具可以有多种形式，如滚筒式、平板式、柱状冲模式等，但都应该是封闭式模具，即模具合拢后，在其内部形成一个完整的腔体。

4.根据权利要求1所述及的工艺，其特征在于：通过改变模具内腔体的形状，即可方便的制备出不同的剂型，如丸剂和异型丸剂、片剂和异型片剂等。

5.根据权利要求1所述及的工艺，其特征在于：脱模后的药物制剂，需经过低温固化而成，此过程可根据不同品种的特性，选择不同的介质，如空气、液体等，固化温度和时间也要根据不同品种的特性，按照试验所得的参数加以调节控制。

6.根据权利要求1所述及的工艺，其特征在于：用来二次冷却固化的装置可以是现有的低温设备，如冷冻箱、冷冻机等，也可以是专门为本工艺制造的各种形式的专用设备。

7.根据权利要求1所述及的工艺，其特征在于：根据不同品种的特性及不同成形方式的需要，送料装置的温度保持在使药物熔融或稍低的状态下，并使模具的温度控制方式和参数与所选药物的固化参数及成形方式相匹配。

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