TWI549706B - Hard tissue repair composition - Google Patents

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TWI549706B
TWI549706B TW104120623A TW104120623A TWI549706B TW I549706 B TWI549706 B TW I549706B TW 104120623 A TW104120623 A TW 104120623A TW 104120623 A TW104120623 A TW 104120623A TW I549706 B TWI549706 B TW I549706B
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Noriaki Asada
Shinya Aoki
Hiroshi Naruse
Shoichi Miyakoshi
Masami Arata
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Mitsui Chemicals Inc
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Description

硬組織修補用組成物
本發明係關於一種硬組織修補用組成物。
根據習知作為骨頭、軟骨等硬組織與人工關節固定用的骨骼接合劑、骨質流失治療用等所使用的骨填充劑、人造骨等，而有人討論各式各樣的硬組織修補用組成物。例如，有人討論含有聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、以及過氧化苯甲醯(聚合起始劑)的組成物；含有(甲基)丙烯酸酯、磷酸鈣等無機填料、以及有機過氧化物的組成物等(例如，參考專利文獻1)。
然而，前述組成物於硬化時大幅發熱，給予患處組織損傷的危險性很大。
再者，考慮到將修補用組成物使用於骨頭等硬組織的情況下之加工性、預防感染等，在預備容器等之中混合組成組成物的各成分而調製組成物後，通常將該組成物塗布於患處表面，但混合後的狀態有影響塗布組成物時的加工性之情況。
另外，作為含有有機硼化合物的起始劑之丙烯酸系黏合劑，由於其毒性及有害性低，具有高黏合強度，故人們朝牙科用途進行發展(例如，參考專利文獻2)。然而，其他醫療用途，例如作為外科用途等使用時，亦有需要更進一步提升混合後塗布於適用部位前之組成物的處理穩定性或加工性之情況。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1：日本特開平8-224294
專利文獻2：日本特開平9-110913
本發明之目的在於提供一種硬組織修補用組成物，其硬化時的發熱少，而且加工性佳。
本案發明人為了解決前述問題，反覆仔細研究硬組織修補用組成物。該硬組織修補用組成物包含硬組織之間的黏合、對硬組織內的填充、硬組織與鈦、陶瓷、不銹鋼等人工製品的黏合、硬組織與軟組織等其他組織的黏合等。再者，不包含牙齒與填充物的黏合(即牙科用途)。
結果發現：根據個別含有特定量之單體、(甲基)丙烯酸酯聚合物、以及特定聚合起始劑組成物的組成物，可解決前述問題而完成本發明。
詳言之，本發明的硬組織修補用組成物包含單體(A)5~98.95重量分、(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)1~75重量分、以及含有有機硼化合物(c1)的聚合起始劑組成物(C)0.05~20重量分((A)、(B)、以及(C)之總和100重量分)。
該聚合物(B)較理想之樣態為：包含相對於聚合物粒子(b1)、(b2)以及(b3)之總重量2重量%以上的重量平均分子量5×104~20×104且比表面積0.51~1.2(m2/g)之聚合物粒子(b2)、以及重量平均分子量5×104~20×104且比表面積0.1~0.5(m2/g)的聚合物粒子(b3)；以及0~98重量%以下((b1)、(b2)以及(b3)合計100重量%)的重量平均分子量30×104~60×104且比表面積1.5~4.5(m2/g)之聚合物粒子(b1)而組成的聚合物混合物。
相對於有機硼化合物(c1)100重量分，該聚合起始劑組成物(C)包含沸點30℃~150℃的非質子性溶劑(c2)30~80重量分較為理想。相對於有機硼化合物(c1)100重量分，該聚合起始劑組成物(C)包含沸點50℃~120℃的非質子性溶劑(c2)5~40重量分、以及沸點60℃~180℃的醇類(c3)0.2~5重量分亦為理想。
該硬組織修補用組成物較理想之樣態為(A)、(B)以及(C)混合後30秒以內的黏度在0.4~2,000,000cp的範圍內。
該硬組織修補用組成物中，例如更可包含聚合抑制劑(D)、紫外線吸收劑、軟質劑、可塑劑等。
相對於單體(A)，該聚合抑制劑(D)較理想之樣態為10~5000ppm。
該聚合抑制劑(D)，較理想之樣態為選自於對苯二酚、二丁基對苯二酚、對苯二酚單甲醚、2,6-二-第三丁酚、2,6-二-第三丁對甲酚、鄰苯二酚、五倍子酚、苯醌、2-羥基苯醌、對甲氧苯酚、第三丁鄰苯二酚、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、以及第三丁對苯二酚中之至少1種。
再者，該硬組織修補用組成物亦可包含選自於抗感染劑、抗生物質、抗菌劑、抗病毒劑、鎮痛藥、鎮痛藥的混合物、厭食藥、抗蠕蟲藥、抗關節炎藥、抗氣喘藥、抗痙攣藥、抗憂鬱藥、抗利尿藥、止瀉藥、抗組織胺藥、消炎藥、抗偏頭痛藥劑、止吐劑、抗腫瘤藥、抗巴金森氏症藥、止癢藥、抗精神病藥、退熱藥、鎮痙藥、抗膽鹼作用藥、交感神經興奮劑、心臟血管藥劑、抗心律不整藥、抗高血壓藥、利尿藥、血管擴張劑、免疫抑制藥、肌肉鬆弛劑、副交感神經抑制藥、提神藥、鎮靜劑、精神安定劑、膽鹼作用藥、化學治療藥、放射性藥物、骨誘導性藥、膀胱靜止性的肝素中和劑、凝血原、止血劑、黃嘌呤衍生物、荷爾蒙、藉由自然衍生或是基因工程而合成的蛋白質、多醣類、醣蛋白質、脂蛋白質、寡核苷酸、抗體、抗原、血管升壓素、升壓素類似物、腎上腺素、選擇素、促凝血性的毒物、胞漿素原活化抑制劑、血小板活性劑、骨形成因子、具有止血作用的合成胜肽；以及 橙油、葡萄柚油、檸檬油、萊姆油、丁香油、冬青油、薄荷油、薄荷酒精(peppermint spirit)、香蕉餾出物(distillate)、胡瓜餾出物、蜂蜜餾出物、玫瑰水、薄荷醇(menthol)、茴香腦(anethole)、水楊酸烷基酯(alkyl salicylate)、苯甲醛、麩胺酸鈉、乙基香草醛(ethyl vanillin)、麝香草酚(thymol)、香草醛(vanillin)等香料中之至少1種。
調製該硬組織修補用組成物24小時後，由該硬組織修補用組成物得到之厚度0.1μm以上、長25mm以上且寬2mm以上的硬化物，較理想之樣態為：在測試速度2mm/分之條件下測定時的彎曲彈性係數為100MPa以上，而在測試速度1mm/分之條件下測定時的拉伸強度為10MPa以上。
本發明的硬組織修補用套組，係具有該硬組織修補用組成物所包含的單體(A)、(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)、以及含有有機硼化合物的聚合起始劑組成物(C)之各成分任意組合且分成2部分以上收納的構件。
該硬組織修補用套組較理想之樣態為：具有單體(A)、聚合物(B)、以及聚合起始劑組成物(C)各自分別收納，而單體(A)與含有有機硼化合物的聚合起始劑組成物(C)先混合，接著混合聚合物(B)之構成。
在該套組更包含聚合抑制劑(D)的情況下，係具有該硬組織修補用組成物所包含的單體(A)、(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)、含有有機硼化合物的聚合起始劑組成物(C)、以及聚合抑制劑(D)之各成分隨意組合且分成2部分以上收納的構件。
在包含聚合抑制劑(D)的該套組中，較理想之樣態為：具有單體(A)與聚合抑制劑(D)的混合物、聚合物(B)、以及聚合起始劑組成物(C)各自分別收納，而單體(A)與聚合抑制劑(D)的混合物，與含有有機硼化合物的聚合起始劑組成物(C)先混合，接著混合聚合物(B)之構成。
該套組可包含：將該(A)、(B)、(C)、甚至應需要而含有的成分混合得到之硬組織修補用組成物塗布於患處時所使用的治具。
關於該治具，可舉出：筆、纖維球、布、海綿球、海綿片等。
該套組更可包含：含有1~15重量%之檸檬酸與1~5重量%之氯化鐵(III)的前置處理用水溶液。
本發明的硬組織修補用組成物，組成物硬化時的發熱少，而且加工性佳。
11‧‧‧玻璃板
12‧‧‧Lumirror(商標)
13‧‧‧氟樹脂模框(中央白色部分表示長25mm×寬2mm的空間，在此填充單體(A)、聚合體(B)以及聚合起始劑(C)的混合液)
21‧‧‧玻璃板
22‧‧‧Lumirror(商標)
23‧‧‧矽樹脂模框(中央白色部分表示長10mm×寬10mm×厚度5mm的空間，在此填充單體(A)、聚合體(B)以及聚合起始劑(C)的混合液)
[圖1]本發明之實施例所使用的硬化物之試樣製作法的示意圖。
[圖2]本發明之實施例(壓縮強度)所使用的硬化物之試樣製作法的示意圖。
本發明的硬組織修補用組成物中，係包含單體(A)。關於單體(A)，只要能藉由下述聚合起始劑組成物(C)聚合即可使用，並無特別限制。再者，根據使用目的，單體(A)亦可使用單官能單體、多官能單體中之任一種。
該單體(A)，可列舉出者有：甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、其他乙烯化合物等。
根據對於人體刺激較低之觀點，該等單體(A)中尤以選自於丙烯酸酯以及甲基丙烯酸酯中之至少1種較為理想(以下將丙烯酸酯以及甲基丙烯酸酯統稱為(甲基)丙烯酸酯)。
而且，單體(A)中，尤以對於硬組織黏合性佳之具有酸基的單體較為理想。
因此，作為單體(A)，較理想之樣態為組合(甲基)丙烯酸酯(但是，不具有酸基)與具有酸基的單體而使用。
單官能(甲基)丙烯酸酯(但是，不具有酸基)，例如可舉出：(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸十二酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、(甲基)丙烯酸環己酯、(甲基)丙烯酸苯甲酯、(甲基)丙烯酸異莰酯等(甲基)丙烯酸烷基酯； (甲基)丙烯酸-2-羥基乙酯、(甲基)丙烯酸-2-羥基丙酯、(甲基)丙烯酸-3-羥基丙酯、(甲基)丙烯酸-4-羥基丁酯、(甲基)丙烯酸-5-羥基戊酯、(甲基)丙烯酸-6-羥基己酯、單(甲基)丙烯酸-1,2-二羥基丙酯、單(甲基)丙烯酸-1,3-二羥基丙酯、單(甲基)丙烯酸赤藻糖酯等(甲基)丙烯酸之羥基烷基酯；二乙二醇單(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇單(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇單(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇單(甲基)丙烯酸酯等聚烷二醇單(甲基)丙烯酸酯；乙二醇單甲醚(甲基)丙烯酸酯、乙二醇單乙醚(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇單甲醚(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇單甲醚(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇單甲醚(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇單烷基醚(甲基)丙烯酸酯等(聚)烷醇單烷基醚(甲基)丙烯酸酯；(甲基)丙烯酸全氟辛酯、(甲基)丙烯酸六氟丁酯等(甲基)丙烯酸之氟烷基酯；γ-(甲基)丙烯氧丙基三甲氧矽烷、γ-(甲基)丙烯氧丙基三(三甲基矽烷氧)矽烷等具有(甲基)丙烯氧烷基的矽烷化合物；以及(甲基)丙烯酸四氫呋喃甲酯等具有雜環的(甲基)丙烯酸酯等。
多官能(甲基)丙烯酸酯(但是，不具有酸基)，例如可舉出：乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、己二醇二(甲基)丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、新戊四醇四(甲基)丙烯酸酯等烷多元醇之聚(甲基)丙烯酸酯；二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、二新戊四醇六(甲基)丙烯酸酯等聚氧烷多元醇聚(甲基)丙烯酸酯；下述式(1)所表示的脂環系或是芳香族二(甲基)丙烯酸酯
(上述式(1)中，R表示氫原子或是甲基，m及n可相同亦可相異，並代表0~10的數，R1表示以下任一式。)；[化2]
下述式(2)所表示的脂環系或是芳香族環氧二(甲基)丙烯酸酯
(上述式(2)中，R表示氫原子或是甲基，n表示0~10的數，R1表示以下任一式。)；
以及下述式(3)所表示的分子中具有聚胺基甲酸乙酯的多官能(甲基)丙烯酸酯
(上述式(3)中，R表示氫原子或是甲基，R2表示以下任一式。)； 該等(甲基)丙烯酸酯中，尤以單官能(甲基)丙烯酸酯較為理想，例如：(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯等(甲基)丙烯酸烷基酯；(甲基)丙烯酸-2-羥基乙酯、單(甲基)丙烯酸-1,3-二羥基丙酯、單(甲基)丙烯酸赤藻糖酯等(甲基)丙烯酸之 羥基烷基酯；三乙二醇單甲醚(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇單(甲基)丙烯酸酯等聚乙二醇單(甲基)丙烯酸酯等。
再者，關於多官能(甲基)丙烯酸酯，較理想者為：三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯等分子內具有乙二醇鏈的二(甲基)丙烯酸酯；下述式(1)-a所表示的化合物
(式(1)-a中，R表示氫原子或是甲基，m及n可相同亦可相異，並代表0~10的數。)；下述式(2)-a所表示的化合物
(上述(2)-a中，R表示氫原子或是甲基。)； 以及下述式(3)-a所表示的化合物等。
(上述(3)-a中，R表示氫原子或是甲基。)
該等(甲基)丙烯酸酯可單獨或是組合2種以上而使用。
具有酸基的單體，例如可舉出：(甲基)丙烯酸以及其酐、1,4-二(甲基)丙烯醯氧乙基苯均四酸、6-(甲基)丙烯醯氧乙基萘-1,2,6-三羧酸、N-(甲基)丙烯醯基對胺基苯甲酸、N-(甲基)丙烯醯基鄰胺基苯甲酸、N-(甲基)丙烯醯基間胺基苯甲酸、N-(甲基)丙烯醯基-5-胺基水楊酸、N-(甲基)丙烯醯基-4-胺基水楊酸、4-(甲基)丙烯醯氧乙基苯偏三甲酸(4-(meth)acryloxyethyl trimellitic acid)以及其酐、4-(甲基)丙烯醯氧丁基苯偏三甲酸以及其酐、4-(甲基)丙烯醯氧己基苯偏三甲酸以及其酐、4-(甲基)丙烯醯氧癸基苯偏三甲酸以及其酐、2-(甲基)丙烯醯氧苯甲酸、3-(甲基)丙烯醯氧苯甲酸、4-(甲基)丙烯醯氧苯甲酸、β-(甲基)丙烯醯氧乙基琥珀酸氫酯、β-(甲基)丙烯醯氧乙基馬來酸氫酯、β-(甲基)丙烯醯氧乙基鄰苯二甲酸氫酯、11-(甲基)丙烯醯氧-1,1-十一烷二羧酸、對乙烯基苯甲酸等具有羧酸基或是其酐基的單體； (2-(甲基)丙烯醯氧乙基)磷酸、(2-(甲基)丙烯醯氧乙基苯)磷酸、10-(甲基)丙烯醯氧癸基磷酸等具有磷酸基的單體；以及對苯乙烯磺酸、2-丙烯醯胺-2-甲基丙磺酸等具有磺酸基的單體等。
具有該等酸基的單體中，尤以4-甲基丙烯醯氧乙基苯偏三甲酸以及其酐較理想。
具有該等酸基的單體可單獨或是組合2種以上而使用。另外，具有酸基的單體可作為鈣鹽而使用。藉由使用具有該等酸基的單體，本發明的硬組織修補用組成物的黏合性有更進一步增加的傾向。
相對於本發明的硬組織修補用組成物所包含的(甲基)丙烯酸酯以及具有酸基的單體之總和100重量分，具有上述酸基的單體較理想之樣態為1~20重量分，而更理想之樣態為1~10重量分，又更理想之樣態為含有1~8重量分的量。若不在上述範圍內時，會對於硬組織的黏合強度或是生物的相容性造成負面影響。
相對於單體(A)、下述聚合物(B)以及聚合起始劑組成物(C)之總和100重量分，該單體(A)的添加量較理想之樣態為5~98.95重量分，而更理想之樣態為17~98.5重量分，又更理想之樣態為24~84重量分。
當單體(A)的添加量未達上述範圍時，會呈高黏度，難於塗布、注入骨組織內，並有操作性不佳的傾向。當單體(A)的添加量超過上述範圍時，黏合強度、彎曲彈性係數、拉伸強度、壓縮強度、彎曲強度等物性有變差的傾向。
本發明的硬組織修補用組成物中，更包含選自於丙烯酸酯聚合物及甲基丙烯酸酯聚合物中之至少1種的聚合物(B)(以下將丙烯酸酯以及甲基丙烯酸酯統稱為(甲基)丙烯酸酯。)。
該(甲基)丙烯酸酯聚合物，例如可列舉出：聚(甲基)丙烯酸甲酯、聚(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸甲酯‧(甲基)丙烯酸乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸甲酯‧(甲基)丙烯酸丁酯共聚物、(甲基)丙烯酸甲酯‧苯乙烯共聚物等非交聯聚合物；(甲基)丙烯酸甲酯‧乙二醇二(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸甲酯‧三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸甲酯與丁二烯系單體的共聚物等交聯聚合物；以及部分形成鈣鹽的聚合物等。
而且，該(甲基)丙烯酸酯系聚合物中，金屬氧化物或是金屬鹽亦包含該非交聯聚合物或是交聯聚合物所包覆的有機‧無機複合物。
該聚合物的重量平均分子量宜為1000~100萬的範圍，而更理想之樣態為5萬~50萬的範圍，又更理想之樣態為10萬~50萬的範圍。再者，該分子量為藉由凝膠滲透層析儀(GPC)而求得之標準聚甲基丙烯酸甲酯換算的分子量。
另外，該聚合物(B)亦可為聚合物粒子。當聚合物(B)為聚合物粒子時，亦可為複數種類的聚合物粒子。
作為上述聚合物粒子，例如可舉出：重量平均分子量30×104~60×104且比表面積1.5~4.5(m2/g)的聚合物粒子(b1)、重量平均分子量5×104~20×104且比表面積0.51~1.2(m2/g)的聚合物粒子(b2)、重量平均分子量5×104~20×104且比表面積0.1~0.5(m2/g)的聚合物粒子(b3)。
該聚合物粒子(b1)的比表面積宜為1.5~4.5(m2/g)，而更理想之樣態為2.0~4.0(m2/g)。
該聚合物粒子(b2)的比表面積宜為0.51~1.2(m2/g)，而更理想之樣態為0.6~1.0(m2/g)。
該聚合物粒子(b3)的比表面積宜為0.1~0.5(m2/g)，而更理想之樣態為0.2~0.45(m2/g)。
該聚合物粒子(b1)的體積平均粒徑通常為1~50(μm)，而較理想之樣態為5~40(μm)。該聚合物粒子(b2)的體積平均粒徑通常為0.1~40(μm)，而較理想之樣態為1~20(μm)。該聚合物粒子(b3)的體積平均粒徑通常為1~50(μm)，而較理想之樣態為5~40(μm)。
聚合物(B)為該聚合物粒子(b2)以及該聚合物粒子(b3)、更應需要而包含的聚合物粒子(b1)所組成的聚合物混合物時，相對於聚合物(b1)、聚合物(b2)、以及聚合物(b3)之總重量，(b2)及(b3)的總和宜為2重量%以上，而更理想之樣態為5重量%以上。而且，該聚合物混合物亦有由該聚合物粒子(b2)以及該聚合物粒子(b3)之總和100重量%所組成的情況。
聚合物粒子(b2)以及聚合物粒子(b3)之總和在前述下限值以上時，聚合物(B)能容易且均勻地分散於單體(A)中，而聚合物(B)對於單體(A)的溶解性更佳，在對於骨頭填充骨骼接合劑的操作；硬組織之間、硬組織與鈦、陶瓷等人工製品的黏合、硬組織與軟組織等其他組織的黏合之操作途中，可抑制黏度急劇地上升，確保足夠的操作時間。再者，於本發明的硬組織修補用組成物中添加下述X射線顯影劑的情況下，在混合時不會造成X射線顯影劑的沉澱，可使其均勻地分散。
聚合物粒子中包含聚合物(b1)時，相對於聚合物(b1)、聚合物(b2)、以及聚合物(b3)之總重量，聚合物(b2)及(b3)的總和宜為99重量%以下，而更理想之樣態為95重量%以下，又更理想之樣態為90重量%以下。
聚合物粒子中包含聚合物(b1)時，相對於聚合物(b1)、聚合物(b2)、以及聚合物(b3)之總重量，聚合物(b1)的含量宜為98重量%以下，而更理想之樣態為95重量%以下。再者，相對於聚合物(b1)、聚合物(b2)、以及聚合物(b3)之總重量，聚合物(b1)的含量宜為1重量%以上，而更理想之樣態為5重量%以上，又更理想 之樣態為10重量%以上。聚合物粒子中包含的聚合物(b1)在上述範圍時，即令本發明的組成物中含有顯影劑，也不易造成顯影劑的沉澱。
相對於單體(A)、(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)以及下述聚合起始劑組成物(C)之總和100重量分，該(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)的添加量宜為1~75重量分，而更理想之樣態為1~73重量分，又更理想之樣態為15~73重量分。
當(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)的添加量未達上述範圍時，聚合變得不易進行，黏合強度、彎曲彈性係數、拉伸強度、壓縮強度、彎曲強度等物性有變差的傾向。當(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)的添加量超過上述範圍時，會呈高黏度，難使用於塗布、骨組織，並有加工性不佳之傾向。
另外，聚合物(B)為(甲基)丙烯酸酯聚合物，且為該聚合物粒子(b1)、(b2)以及(b3)的混合物時，在聚合物粒子(b1)、(b2)以及(b3)之總和為100重量%，且(b2)以及(b3)之總和為2重量%以上，較理想之樣態為5重量%以上之條件下，以下述樣態較為理想。
相對於單體(A)、聚合物(B)以及聚合起始劑組成物(C)100重量分，聚合物(B)在35重量分以上、未達65重量分的範圍時，聚合物粒子(b1)宜為10重量%~98重量%，而更理想之樣態為20重量%~95重量%；聚合物粒子(b2)宜為90重量%以下，而更理想之樣態為80重量%以下；聚合物粒子(b3)宜為90重量%以下，而更理想之樣態為80重量%以下。
本發明的硬組織修補用組成物，係使用下述含有有機硼化合物(c1)的聚合起始劑組成物(C)，當有機硼化合物添加至含有單體的組成物時，在比較早的階段下開始聚合反應，而相對於緩慢的聚合反應持續進行，使用過氧化物作為聚合起始劑時，即使混合聚合起始劑，至聚合起始為止需要比較長的時間，而一旦聚合反應開始就會急劇地反應，在比較短的時間內完成，與前述相較下大不相同。因此，為了作為使用於硬組織等的理想組成物，相對於單體(A)，須使本發明的聚合物(B)如前述說明者。藉由使用前述聚合物(B)，不僅可確保連續長時間下的加工性，並可確保使用於硬組織等之理想的流動性、塗布性等理想的操作性。
本發明的硬組織修補用組成物所包含之聚合起始劑組成物(C)，係含有必要成分之有機硼化合物(c1)，並可應需要而包含非質子性溶劑(c2)、醇類(c3)。該有機硼化合物(c1)在少量的氧或水存在時，聚合速度會變快，而藉由本發明的該組成物所包含之含有(c1)的聚合起始劑組成物(C)，在對硬組織填充、塗布等，與含有水分的生物接觸時，因為一部分滲透入硬組織，由接觸界面開始聚合，所以單體(A)以及組成物的溢出少，而且，即令該組成物整體在生物中硬化時，單體(A)的殘留也較使用過氧化物作為聚合起始劑的組成物更少。因此，本發明的該組成物適合使用於生物。
有機硼化合物(c1)，例如可舉出：三烷基硼、烷氧烷基硼、二烷基硼烷以及部分氧化的三烷基硼等。
三烷基硼，例如可舉出：三乙基硼、三丙基硼、三異丙基硼、三丁基硼、三第二丁基硼、三異丁基硼、三戊基硼、三己基硼、三庚基硼、三辛基硼、三環戊基硼、三環己基硼等具有碳數2~8之烷基的三烷基硼。而且，該烷基可為直鏈狀烷基、分枝狀烷基、環烷基之任一種，而三烷基硼所包含的3個烷基可相同亦可相異。
烷氧烷基硼有單烷氧二烷基硼、二烷氧單烷基硼等。該烷氧烷基硼，例如可舉出丁氧二丁基硼等單烷氧二烷基硼。而且，烷氧烷基硼具有的烷基與該烷氧基的烷基部可相同亦可相異。
二烷基硼烷，例如可舉出：二環己基硼烷、二異戊基硼烷等。而且，二烷基硼烷所具有的2個烷基可相同亦可相異。再者，該二烷基硼烷所含有的2個烷基可鍵結而形成單環結構或是雙環結構。作為前述化合物，可舉出9-硼雙環[3.3.1]壬烷等。
部分氧化的三烷基硼係為該三烷基硼之部分氧化物。該部分氧化的三烷基硼較理想之樣態為部分氧化的三丁基硼。另外，相對於三烷基硼1莫耳，部分氧化的三烷基硼，可使用之較理想的樣態為：添加0.3~0.9莫耳氧氣者，而更理想之樣態為：添加0.4~0.6莫耳氧氣者。
該等有機硼化合物中，尤以三丁基硼或是部份氧化的三丁基硼較為理想，而其中部份氧化的三丁基硼更為理想。將三丁基硼、部份氧化的三丁基硼作為有機硼化合物(c1)使用時，不僅操作性變佳，而且對於含有水分之生物具有適當的反應性。再者，將三丁基硼、部份氧化的三丁基硼作為有機硼化合物(c1)使用時，在像生物一樣水分多的地方亦會開始反應，而因為進行反應，所以在黏合劑與生物之間的界面上，單體不易殘留，因此對於生物的危害性極小。該等有機硼化合物(c1)可單獨或是組合2種以上而使用。
聚合起始劑組成物(C)中更可包含非質子性溶劑(c2)。前述聚合起始劑組成物(C)中包含非質子性溶劑(c2)，藉由稀釋有機硼化合物，而使具有著火性的有機硼化合物(c1)之發熱性變得更穩定，並抑制著火性，使搬運時、保存時、混合時之處理亦變得容易。而且，根據發熱性適當地下降而使用極大量的組成物時，由於可抑制急劇地發熱，故對於與本發明的組成物接觸的組織之損傷，有變少的傾向。該非質子性溶劑(c2)在1大氣壓下的沸點通常為30℃~150℃，而較理想之樣態為50℃~120℃。當沸點未達上述範圍時，在搬運時或是保存中，非質子性溶劑會自聚合起始劑組成物中揮發、飛散等，而有機硼化合物(c1)之著火抑制效果有降低的傾向。再者，當沸點超過上述範圍時，非質子性溶劑對於由本發明的硬組織修補用組成物所形成的硬化物之殘留會變多，而硬化物對於患處之黏合強度、彎曲彈性係數、拉伸強度、壓縮強度、彎曲強度等物性有變差的傾向。
該非質子性溶劑(c2)，較理想之樣態為不具有與有機硼化合物(c1)反應之含有羥基、硫醇基等活性氫的基，而能與有機硼化合物(c1)形成均勻的溶液之溶劑。
非質子性溶劑(c2)，例如可舉出：戊烷、己烷、環己烷、庚烷、苯、甲苯等碳氫化合物；氟苯、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、所謂的氟氯碳化物等鹵化碳氫化合物；二乙醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃等醚類；丙酮、丁酮、二乙基酮等酮類；以及乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類等。
前述尤以戊烷、己烷、庚烷等飽和脂肪族碳氫化合物、醚類、以及酯類較為理想，而其中己烷、二異丙醚、乙酸乙酯更為理想。
該等非質子性溶劑(c2)可單獨或是組合2種以上而使用。
相對於有機硼化合物(c1)100重量分，該聚合起始劑組成物(C)中之非質子性溶劑(c2)的含量宜為30~80重量分。
當非質子性溶劑(c2)的含量未達上述範圍時，得不到充分的稀釋效果，而發熱或是著火的抑制效果有不足的傾向。另一方面，當非質子性溶劑(c2)的含量超過上述範圍時，有令聚合起始劑組成物(C)之聚合起始能低於所需的傾向。
聚合起始劑組成物(C)中，除了非質子性溶劑(c2)以外，更可包含醇類(c3)。藉由在聚合起始劑組成物(C)中添加少量的醇類(c3)，而使聚合活性不會降低， 且根據有機硼化合物(c1)的反應變得更穩定，即令在空氣中接觸紙等，亦可輕易地抑制燒焦或著火。
該醇類(c3)之1大氣壓下的沸點通常為60℃~180℃，而較理想之樣態為60℃~120℃。當沸點未達上述範圍時，在搬運時或是保存中，非質子性溶劑會自聚合起始劑組成物中揮發、飛散等，而有機硼化合物(c1)之著火抑制效果有降低的傾向。再者，當沸點超過上述範圍時，本發明的組成物之硬化時間有變長的傾向，而硬化物對於患處之黏合強度、彎曲彈性係數、拉伸強度、壓縮強度、彎曲強度等物性有變差的傾向。
醇類(c3)，例如可舉出：甲醇、乙醇、正丙醇及其異構物、正丁醇及其異構物、正戊醇及其異構物、正己醇及其異構物、正庚醇及其異構物等。
該等醇類(c3)中，尤以碳數4以下的醇類較為理想，亦即甲醇、乙醇、正丙醇及其異構物、正丁醇及其異構物，而其中乙醇以及正丙醇更為理想。
該等醇類(c3)可單獨亦可組合2種以上而使用。
相對於有機硼化合物(c1)100重量分，該聚合起始劑組成物(C)中之醇類(c3)的含量通常為0.2~5重量分，而較理想之樣態為0.3~4.5重量分，更理想之樣態為0.5~4重量分。
當醇類(c3)的含量未達上述範圍時，得不到充分的稀釋效果，而發熱或是著火的抑制效果有不足之傾向。另一方面，相對於有機硼化合物(c1)100重量分，當醇類(c3)的含量超過上述範圍時，有令聚合起始劑組成物(C)之聚合起始能低於所需的傾向。
另外，將醇類(c3)與非質子性溶劑(c2)同時使用時，相對於有機硼化合物(c1)100重量分，該聚合起始劑組成物(C)中之非質子性溶劑(c2)的含量宜為5~40重量分，而更理想之樣態為10~30重量分，又更理想之樣態為10~25重量分。
相對於有機硼化合物(c1)100重量分，當非質子性溶劑(c2)的含量未達上述範圍時，發熱或是著火的抑制效果有不足之傾向。另一方面，相對於有機硼化合物(c1)100重量分，當非質子性溶劑(c2)的含量超過上述範圍時，有令聚合起始劑組成物(C)之聚合起始能降低的傾向。
相對於單體(A)、聚合物(B)、以及聚合起始劑組成物(C)之總和100重量分，該聚合起始劑組成物(C)的添加量通常為0.05~20重量分，而較理想之樣態為0.5~10重量分，更理想之樣態為1~3重量分。
當聚合起始劑組成物(C)的添加量未達上述範圍時，聚合變得不易進行，而硬化時間有變長的傾向。當聚合起始劑組成物(C)的添加量超過上述範圍時，會有因稀釋而降低黏度的可能性、對安全性造成負面影響的可能性；另外，亦如吾人所假設，由於急劇地聚合快速進行而形成聚合硬化物。
該硬組織修補用組成物中，在不對硬組織修補用組成物的性能造成負面影響之範圍內，更可應需要而包含其他成分。
關於其他成分，例如有聚合抑制劑(D)。該聚合抑制劑(D)，可舉出者有：對苯二酚、二丁對苯二酚等對苯二酚化合物類、對苯二酚單甲醚、2,6-二-第三丁酚、2,6-二-第三丁對甲酚等酚類、鄰苯二酚、五倍子酚、苯醌、2-羥基苯醌、對甲氧苯酚、第三丁鄰苯二酚、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、以及第三丁對苯二酚。上述尤以使用對苯二酚單甲醚以及2,6-二-第三丁對甲酚的混合物較為理想。
該等聚合抑制劑(D)中，根據化合物本身良好的穩定性，而亦有對苯二酚單甲醚較為理想之情況。
該聚合抑制劑(D)可單獨或是組合2種以上而使用。
相對於硬組織修補用組成物總量，添加該聚合抑制劑(D)時，較理想之樣態為添加10~5000ppm，而更理想之樣態為添加50~1000ppm，又更理想之樣態為添加50~500ppm。
再者，相對於該單體(A)，該聚合抑制劑(D)的添加範圍在10~5000ppm亦為理想。
相較於習知組成物，根據前述組成物，例如，在將組成物使用於外科手術時的患處(含有液體等水分的硬組織)等部位時，亦可確保塗布性與適當的硬化時間佳，並可作為組成物穩定地處理。而且加工性佳。
該聚合抑制劑(D)的添加量係如前述，但相對於單體(A)，更理想之樣態為50~1000ppm，而又更理想之添加範圍在50~500ppm。根據前述組成物，例如，不僅可於使用組成物時穩定地處理，而且使用後可有效率地硬化組成物。當聚合抑制劑(D)的含量未達上述範圍時，單體(A)、聚合物(B)、以及聚合起始劑組成物(C)混合後會立即硬化，而有塗布變困難之傾向。另一方面，當聚合抑制劑(D)的含量超過上述範圍時，有令聚合起始劑組成物(C)之聚合起始能下降，硬化時間超過所需時間而難於作為醫療用途使用之傾向。
關於其他成分，更可舉出紫外線吸收劑。紫外線吸收劑，可列舉出者有：2-(2’-羥基-5’-甲苯基)苯并三唑、2-(3’,5’-二-第三丁基-2’-羥苯基)苯并三唑、2-(5’-第三丁基-2’-羥苯基)苯并三唑、2-(2’-羥基-5’-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基)苯并三唑、2-(3’,5’-二-第三丁基-2’-羥苯基)-5-氯苯并三唑、2-(3’-第三丁基-2’-羥基-5’-甲苯基)-5-氯苯并三唑、2-(3’-第二丁基-5’-第三丁基-2’-羥苯基)苯并三唑、2-(2’-羥基-4’-辛氧苯基)苯并三唑、2-(3’,5’-二-第三戊基-2’-羥苯基)苯并三唑、2-(3’,5’-雙(α,α-二甲基苯甲基)-2’-羥苯基)苯并三唑、2-(3’-第三丁基-2’-羥基-5’-(2-辛氧基羰乙基)苯基)-5-氯苯并三唑、2-(3’-第三丁基-5’-[2-(2-乙基己氧基)羰乙基]-2’-羥苯基)-5-氯苯并三唑、2-(3’-第三丁基-2’-羥基-5’-(2-甲氧基羰乙基)苯基)-5-氯苯并三唑、2-(3’-第三丁基-2’-羥基-5’-(2-甲氧基羰乙基)苯基)苯并三唑、2-(3’-第三丁 基-2’-羥基-5’-(2-辛氧基羰乙基)苯基)苯并三唑、2-(3’-第三丁基-5’-[2-(2-乙基己氧基)羰乙基]-2’-羥苯基)苯并三唑、2-(3’-十二烷基-2’-羥基-5’甲苯基)苯并三唑、2-(3’-第三丁基-2’-羥基-5’-(2-異辛氧基羰乙基)苯基)苯并三唑與2,2’-亞甲基-雙[4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-6-苯并三唑-2-基苯基]的混合物、2-[3’-第三丁基-5’-(2-甲氧基羰乙基)-2’-羥苯基]苯并三唑與聚乙二醇300的酯交換反應產物、[[R-CH2CH2-COOCH2]3]2-(式中的R=3’-第三丁基-4’-羥基-5’-2H-苯并三唑-2-基苯基)等苯并三唑化合物；2,4-二羥基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-辛氧基二苯甲酮、2-羥基-4-癸氧基二苯甲酮、2-羥基-4-十二烷氧基二苯甲酮、2-羥基-4-癸氧基二苯甲酮、2-羥基-4-苯甲氧基二苯甲酮、2,2’,4,4’-四羥基二苯甲酮、以及2,2’-二羥基-4,4’-二甲氧基二苯甲酮等二苯甲酮化合物；水楊酸-4-第三丁基苯酯、水楊酸苯酯、水楊酸辛基苯酯、二苯甲醯間苯二酚、雙(4-第三丁基苯甲醯基)間苯二酚、2,4-二-第三丁基苯基-3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲酸酯、十六烷基-3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲酸酯、十八烷基-3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲酸酯、苯甲酸-2-甲基-4,6-二-第三丁基苯酯、以及苯甲酸-3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲酸酯；雙(2,2,6,6-四甲基哌啶基)癸二酸酯、雙(2,2,6,6-四甲基哌啶基)琥珀酸酯、雙(1,2,2,6,6-五甲基哌啶基)癸二酸酯、雙(1,2,2,6,6-五甲基哌啶基)正丁基-3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲基丙二酸酯、1-羥乙基-2,2,6,6-四甲基-4-羥基哌啶與琥珀酸的縮合產物、N,N’-雙(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)六亞甲基二胺與4-第三辛胺基-2,6-二氯-1,3,5-s-三氮雜苯的縮合產物、參(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)氮基三乙酸酯、肆(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,2,3,4-丁烷四油酸酯、1,1’-(1,2-乙烷二基)雙(3,3,5,5- 四甲基哌嗪酮)、4-苯甲醯基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-硬脂醯氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、雙(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)-2-正丁基-2-(2-羥基-3,5-二-第三丁基苯甲基)丙二酸酯、3-正辛基-7,7,9,9-四甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮、雙(1-辛氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶基)癸二酸酯、雙(1-辛氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶基)琥珀酸酯、N,N’-雙(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)六亞甲基二胺與4-嗎啉基-2,6-二氯-1,3,5-三氮雜苯的縮合產物、2-氯-4,6-二-(4-正丁基胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶基)-1,3,5-三氮雜苯與1,2-雙(3-胺丙基胺基)乙烷的縮合產物、2-氯-4,6-二-(4-正丁基胺基-1,2,2,6,6-五甲基哌啶基)-1,3,5-三氮雜苯與1,2-雙(3-胺丙基胺基)乙烷的縮合產物、8-乙醯基-3-十二烷基-7,7,9,9-四甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮、3-十二烷基-1-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)咯啶-2,5-二酮、以及3-十二烷基-1-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)咯啶-2,5-二酮等受阻胺化合物；4,4-二辛氧基草醯苯胺、2,2’-二乙氧基草醯苯胺、2,2’-二辛氧基-5,5’-二-第三丁基草醯苯胺、2,2’-二十二烷氧基-5,5’-二-第三丁基草醯苯胺、2-乙氧基-2’-乙基草醯苯胺、N,N’-雙(3-二甲胺丙基)草醯胺、2-乙氧基-5-第三丁基-2’-草醯苯胺與2-乙氧基-2’-乙基-5,4’-二-第三丁基草醯苯胺的混合物、鄰甲氧基-雙取代草醯苯胺及對甲氧基-雙取代草醯苯胺的混合物、鄰乙氧基-雙取代草醯苯胺及對乙氧基-雙取代草醯苯胺的混合物等草醯胺化合物；2,4,6-參(2-羥基-4-辛氧基苯基)-1,3,5-三氮雜苯、2-(2-羥基-4-辛氧基苯基)-4,6-雙(2,4-二甲苯基)-1,3,5-三氮雜苯、2-(2,4-二羥苯基)-4,6-雙(2,4-二甲苯基)-1,3,5-三氮雜苯、2,4-雙(2-羥基-4-丙氧基苯基)-6-(2,4-二甲苯基)-1,3,5-三氮雜苯、2-(2-羥基-4-辛氧基苯基)-4,6-雙(4-甲苯基)-1,3,5-三氮雜苯、2-(2-羥基-4-十二烷氧基苯基)-4,6-雙(2,4-二甲苯基)-1,3,5-三氮雜苯、2-[2-羥基-4-(2-羥基-3-丁氧基 丙氧基)苯基]-4,6-雙(2,4-二甲苯基)-1,3,5-三氮雜苯、2-[2-羥基-4-(2-羥基-3-辛氧基丙氧基)苯基]-4,6-雙(2,4-二甲苯基)-1,3,5-三氮雜苯、以及2-[4-十二烷/十三烷氧基-(2-羥丙基)氧基-2-羥苯基]-4,6-雙(2,4-二甲苯基)-1,3,5-三氮雜苯等2-(2-羥苯基)-1,3,5-三氮雜苯化合物；三苯基亞磷酸酯、二苯烷基亞磷酸酯、苯二烷基亞磷酸酯、參(壬苯基亞磷酸酯)、三月桂基亞磷酸酯、三十八烷基亞磷酸酯、二硬脂醯新戊四醇二亞磷酸酯、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、二異癸基新戊四醇二亞磷酸酯、雙(2,4-二-第三丁基苯基)新戊四醇二亞磷酸酯、雙(2,6-二-第三丁基-4-甲苯基)新戊四醇二亞磷酸酯、雙異癸氧基新戊四醇二亞磷酸酯、雙(2,4-二-第三丁基-6-甲苯基)新戊四醇二亞磷酸酯、雙(2,4,6-三-第三丁基苯基)新戊四醇二亞磷酸酯、三硬脂醯山梨醇三亞磷酸酯、肆(2,4-二-第三丁基苯基)4,4’-雙伸苯基二亞膦酸酯、6-異辛氧基-2,4,8,10-四-第三丁基-12H-二苯并[d,g]-1,3,2-二氧磷雜八環、6-氟-2,4,8,10-四-第三丁基-12-甲基二苯并[d,g]-1,3,2-二氧磷雜八環、雙(2,4-二-第三丁基-6-甲苯基)甲基亞磷酸酯、以及雙(2,4-二-第三丁基-6-甲苯基)乙基亞磷酸酯等亞磷酸酯化合物或是亞膦酸酯化合物等。
該紫外線吸收劑較理想之樣態為苯并三唑化合物。
添加該紫外線吸收劑時，相對於單體(A)，較理想之樣態為添加10~1,000ppm，而更理想之樣態為添加100~800ppm。藉由添加前述紫外線吸收劑，而可抑制含有單體的溶液之染色，並有增加單體自身的保存穩定性之傾向。
關於其他成分，更可舉出軟質劑、可塑劑。
關於該軟質劑，例如可舉出：天然橡膠、合成橡膠等橡膠、熱可塑性彈性體等彈性體。藉由前述軟質劑而可提高硬組織修補用組成物的柔軟性。
該合成橡膠，例如可舉出：EPT(乙烯‧丙烯‧三元共聚物)。該熱可塑性彈性體，例如可舉出：苯乙烯系彈性體、氯乙烯系彈性體、烯烴系彈性體、聚酯系彈性體、聚醯胺系彈性體、聚胺基甲酸乙酯系彈性體等。
該彈性體的分子量通常為1000~100萬，而較理想之樣態為2000~50萬。另外該彈性體的玻璃轉化溫度(Tg)通常為20℃以下，而較理想之樣態為0℃以下。
該可塑劑，可舉出者有：檸檬酸酯、異檸檬酸酯、酒石酸酯、蘋果酸酯、乳酸酯、甘油酸酯、甘醇酸酯等羥基羧酸酯；三苯六甲酸三甲酯、二苯甲酸二乙二醇酯、丙二酸二乙酯、鄰乙醯基檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸丁基苯甲酯、二苯甲酸二丙二醇酯、己二酸二乙酯、鄰乙醯基檸檬酸三丁酯、癸二酸二甲酯、以及伸烷二醇二酯等。
前述軟質劑及可塑劑的添加量係根據材料的種類而適當選擇，但一般而言，在硬組織修補用組成物整體中，通常為0~30wt%，而較理想之樣態為0~20wt%，更理想之樣態為含有0~10wt%而使用。
關於其他成分，更可舉出保存劑。
該保存劑，可舉出者有：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙酯鈉、對羥基苯甲酸丁酯；甲酚、氯甲酚；間苯二酚、4-正己基間苯二酚、3a,4,7,7a-四氫-2-((三氯甲基)硫基)-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮；氯化苯二甲羥銨、氯化苯二甲羥銨鈉、氯化苯銨松寧；苯甲酸、苯甲醇、西吡氯銨、氯丁醇、去氫乙酸、鄰苯酚、酚、苯乙醇、苯甲酸鉀、己二烯酸鉀、苯甲酸鈉、去氫乙酸鈉、丙酸鈉、己二烯酸、硫柳汞、麝香草酚、硼酸苯汞或硝酸苯汞或乙酸苯汞等苯汞化合物、甲醛等。
關於其他成分，更可舉出：抗感染劑、抗生物質、抗菌劑、抗病毒劑、鎮痛藥、鎮痛藥的混合物、厭食藥、抗蠕蟲藥、抗關節炎藥、抗氣喘藥、抗痙攣藥、抗憂鬱藥、抗利尿藥、止瀉藥、抗組織胺藥、消炎藥、抗偏頭痛藥劑、止吐劑、抗腫瘤藥、抗巴金森症藥、止癢藥、抗精神病藥、退熱藥、鎮痙藥、抗膽鹼作用藥、交感神經興奮劑、心臟血管藥劑、抗心律不整藥、抗高血壓藥、利尿藥、血管擴張劑、免疫抑制藥、肌肉鬆弛劑、副交感神經抑制藥、提神藥、鎮靜劑、精神安定劑、膽鹼作用藥、化學治療藥、放射性藥物、骨誘導性藥、膀胱靜止性的肝素中和劑、凝血原、止血劑、黃嘌呤衍生物、荷爾蒙、藉由自然衍生或是基因工程而合成的蛋白質、多醣類、醣蛋白質、脂蛋白質、寡核苷酸、抗體、抗原、血管升壓素、升壓素、升壓素類似物、腎上腺素、選擇素、促凝血性的毒物、胞漿素原活化抑制劑、血小板活性劑、骨形成因子、具有止 血作用的合成胜肽。再者，藉由包含該等成分，本發明的組成物亦可使用於藥物傳遞系統(Drug Delivery System)或再生醫學用途。
該抗菌劑，可列舉出者有：碘、固態聚乙烯吡咯酮碘、聚乙烯吡咯酮碘；三溴酚、三氯酚、四氯酚、硝基酚、3-甲基-4-氯酚、3,5-二甲基-4-氯酚、苯氧乙醇、二氯苯、鄰苯酚、間苯酚、對苯酚、2-苯甲基-4-氯酚、2,4-二氯-3,5-二甲酚、4-氯麝香草酚、毒蟲畏、三氯沙、硫雙氯酚、酚、2-甲酚、3-甲酚、4-甲酚、4-乙酚、2,4-二甲酚、2,5-二甲酚、3,4-二甲酚、2,6-二甲酚、4-正丙酚、4-正丁酚、4-正戊酚、4-第三戊酚、4-正己酚、4-正庚酚、單烷基鹵酚、多烷基鹵酚、芳香族鹵酚、以及該等化合物的銨鹽、鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽等酚化合物；硝酸銀、六氯酚、紅溴汞、四環黴素‧HCl、四環黴素水合物、以及紅黴素等。
另外，在該硬組織修補用組成物中，更可包含以促進組織修復為目的的骨形成因子等。
該其他成分，更可舉出：橙油、葡萄柚油、檸檬油、萊姆油、丁香油、冬青油、薄荷油、薄荷酒精、香蕉餾出物、胡瓜餾出物、蜂蜜餾出物、玫瑰水、薄荷醇、茴香腦、水楊酸烷基酯、苯甲醛、麩胺酸鈉、乙基香草醛、麝香草酚、香草醛等香料。
再者，關於其他成分，更可包含為了賦予X射線顯影性、強化黏合強度、壓縮強度等物性的無機填充劑、有機填充劑、有機複合填料、填充劑著色劑等。
無機填充材料，例如可舉出：鋯氧化物、鉍氧化物、鈦氧化物、氧化鋅、氧化鋁粒子等金屬氧化物粉末；碳酸鉍、磷酸鋯、硫酸鋇等金屬鹽粉末；矽玻璃、含鋁玻璃、含鋇玻璃、含鍶玻璃、矽酸鋯玻璃等玻璃填料；具有銀緩釋性的填料；具有鈣緩釋性的填料；以及具有氟緩釋性的填料等。
另外，根據硬化後的無機填充材料與單體(A)之間會形成堅固的結合之觀點，較理想之樣態為使用施以矽烷處理、高分子塗布等表面處理的無機填充材料。
該等無機填充材料可單獨或是組合2種以上而使用。
另外，關於其他成分，可舉出X射線顯影劑等。該X射線顯影劑，可舉出者有：氧化鋯、硫酸鋇、碳酸鉍、鎢酸鈣、鐿、碘化合物等。該等X射線顯影劑中，有硬組織用途的使用實績，特別是作為骨骼接合劑的使用實績，而且，相較於同樣有使用實績的硫酸鋇，根據顯現更強的X射線顯影性、更高的分散性之觀點，而尤以氧化鋯較為理想。
該X射線顯影劑的添加量，根據其目的等而適當選擇即可，但相對於X射線顯影劑以外的硬組織修補用組成物總重量100重量分，通常為10~70重量分，而較理想之樣態為15~65重量分。
本發明的硬組織修補用組成物，作為硬組織修補用劑之操作性，亦即塗布性、注入性佳。
本發明中，製作將該單體(A)、(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)、聚合起始劑組成物(C)、以及其他應需要而包含的成分混合的硬組織修補用組成物，藉由將該組成物適用於患處而可使用。前述製作的組成物之發熱通常在70℃以下，而對於患處組織造成損傷的危險性變得更低。
再者，將該等各成分混合時，混合的順序並無限定，但為了得到的硬組織修補用組成物的穩定性更優異，較理想之樣態為：首先混合單體(A)及聚合起始劑組成物(C)，接著混合聚合物(B)。
另外，在本發明的硬組織修補用組成物包含聚合抑制劑(D)的情況下，為了得到的硬組織修補用組成物的穩定性更優異，較理想之樣態為：首先混合單體(A)與聚合抑制劑(D)的混合物、以及聚合起始劑組成物(C)，接著混合聚合物(B)。
調製該硬組織修補用組成物24小時後之由該組成物得到的厚度0.1μm以上、長25mm以上且寬2mm以上的硬化物，以測試速度2mm/分的條件測定時的彎曲彈性係數宜為100MPa以上，而且，以測試速度1mm/分的條件測定時的拉伸強度宜為10MPa以上，以測試速度2mm/分的條件測定時的彎曲強度宜為10MPa以上。
再者，該硬化物的彎曲彈性係數較理想之樣態為100MPa以上，而更理想之樣態為150MPa以上，又更理想之樣態為200MPa以上。
另外，在該硬組織修補用組成物中含有X射線顯影劑的情況下，調製該硬組織修補用組成物24小時後之由該硬組織修補用組成物得到的厚度0.5mm、長25mm、寬2mm的硬化物，以測試速度2mm/分的條件測定時的彎曲彈性係數宜為1800MPa以上，而更理想之樣態為2000MPa以上，又更理想之樣態為2200MPa以上，而以測試速度2mm/分的條件測定時的彎曲強度宜為50MPa以上。
再者，由該硬組織修補用組成物得到之調製24小時後的硬化物，較理想之樣態為具有剪斷強度10MPa以上(測試速度2mm/分)。而且，該硬化物較理想之樣態為具有壓縮強度10MPa以上(測試速度2mm/分)。另外，在該硬組織修補用組成物中含有X射線顯影劑的情況下，調製該硬組織修補用組成物24小時後之由該硬組織修補用組成物得到的厚度5mm、長10mm、寬10mm的硬化物，以測試速度2mm/分的條件測定時的壓縮強度宜為70MPa以上，而更理想之樣態為75MPa以上。
該硬組織修補用組成物，除了牙科用途以外，硬組織之間的黏合、對硬組織內填充、硬組織與鈦、陶瓷、不銹鋼等人工製品的黏合、硬組織與軟組織等其他組織黏合性等佳。
再者，調製本發明的該硬組織修補用組成物24小時後之由該組成物得到的具有1μm以上，較理想之樣態為1cm以下的厚度且長25mm以上、寬2mm以上的硬化物，以測試速度1mm/分的條件測定時的拉伸伸度宜為30%以上，而更理想之樣態為40%以上，又更理想之樣態為50%以上。
另外，該硬組織修補用組成物包含X射線顯影劑時，調製該硬組織修補用組成物24小時後之由該硬組織修補用組成物得到的厚度0.5mm、長25mm、寬2mm的硬化物，以測試速度1mm/分的條件測定時的拉伸強度為30MPa以上，而較理想之樣態為31MPa以上。
因此本發明的組成物適用於硬組織修補用。
本發明的硬組織修補用組成物，將該(A)、(B)、(C)、以及應需要而包含的成分混合後30秒以內的黏度在0.4~2,000,000cp的範圍內較為理想。
由於黏度在上述範圍內，故硬組織修補時的塗布、為了對骨組織填充的注入係變得容易等，且操作性佳。
該黏度根據操作性、流動性的觀點，較理想之樣態為0.4~500,000cp的範圍，而更理想之樣態為1~500,000cp的範圍。
再者，本發明的硬組織修補用組成物，將該(A)、(B)、(C)、以及應需要而包含的成分混合後60秒鐘的黏度較理想之樣態為在1~2,000,000cp的範圍內，而更理想之樣態為在10~2,000,000cp的範圍內。
而且，本發明的硬組織修補用組成物，將該(A)、(B)、(C)、以及應需要而包含的成分混合後540秒鐘的黏度較理想之樣態為在10~80,000,000cp的範圍內，而更理想之樣態為在50~50,000,000cp的範圍內，又更理想之樣態為在100~20,000,000cp的範圍內。
由於黏度在上述範圍內，故硬組織修補時的塗布、為了對骨組織填充之對於水泥槍的移液、對骨頭的注入變得容易等，且操作性佳。
在使本發明的硬組織修補用組成物硬化前或是硬化中，更可照射可見光、游離輻射線(例如γ射線)、電子射線等電磁波加以殺菌處理。再者，為了不使硬化條件有大幅變化，而亦有照射可見光較為理想之情況。另外，可藉由乾燥‧加熱、蒸氣、氧化乙烯(EO)、過氧化氫等氣體、過濾、根據液體等處理、高壓殺菌釜滅菌處理等實施滅菌處理。
另外，在將本發明的硬組織修補用組成物塗布於患處之前，可預先將患處表面以醇類等消毒液消毒。
再者，在將本發明的硬組織修補用組成物塗布於患處之前，以改善與患處的黏合性等為目的，可實施前置處理。關於該前置處理用的溶液，例如可舉出：含有1~15重量%的檸檬酸與1~5重量%的氯化鐵(III)之水溶液等。
本發明的硬組織修補用組成物經長時間會改變形態或性能，而在有可能損及本發明之效果的情況下，可將單體(A)、(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)、聚合起始劑組成物(C)、以及由其他應需要而包含的成分所組成之使用於硬組織修補的全部成分，單獨或是隨機組合，收納於分成2格以上的構件，作為硬組織修補用套組保存，於使用前混合成該硬組織修補用組成物。為了防止單體(A)、聚合起始劑組成物(C)的揮發、飛散，該收納用的構件，例如可舉出：有氣體障壁性而可能密封的樹脂容器、或是玻璃注射器等。為了防止吸收水分，聚合物(B)的收納用之構件，可舉出密封良好的樹脂以及玻璃製容器。關於該收納量，有收納一次用完的使用量於容器的情況與收納多次使用量的情況。
關於保存前述成分的方法，例如可舉出：(A)及其他應需要而包含之成分的混合物，(B)及其他應需要而包含之成分的混合物，(C)及其他應需要而包含之成分的混合物之分成3部分的保存方法；(A)、(B)、以及其他應需要而包含之成分的混合物，與(C)之分成2部分的保存方法；(A)及(B)的混合物，與(C)及其他應需要而包含之成分的混合物之分成2部分的保存方法；(A)、(B)、以及其他應需要而包含之成分一部分的混合物，與(C)及其他應需要而包含之成分殘餘部分的混合物之分成2部分的保存方法；(A)及其他應需要而包含之成分的混合物，與(B)及(C)的混合物之分成2部分的保存方法；(A)與(B)、(C)、以及其他應需要而包含 之成分的混合物之分成2部分的保存方法；(A)及其他應需要而包含之成分一部分的混合物，與(B)、(C)、以及其他應需要而包含之成分殘餘部分的混合物之分成2部分的保存方法等。
再者，在包含聚合抑制劑(D)的情況下，例如可舉出：(A)及其他應需要而包含之成分的混合物，(B)及其他應需要而包含之成分的混合物，(C)及其他應需要而包含之成分的混合物之分成3部分的保存方法；(A)、(B)、(D)、以及其他應需要而包含之成分的混合物，與(C)之分成2部分的保存方法；(A)、(B)、以及(D)的混合物，與(C)及其他應需要而包含之成分的混合物之分成2部分的保存方法；(A)、(B)、(D)、以及其他應需要而包含之成分一部分的混合物，與(C)及其他應需要而包含之成分殘餘部分的混合物之分成2部分的保存方法；(A)、(D)及其他應需要而包含之成分的混合物，與(B)及(C)的混合物之分成2部分的保存方法；(A)及(D)的混合物，與(B)、(C)、以及其他應需要而包含之成分的混合物之分成2部分的保存方法；(A)、(D)、以及其他應需要而包含之成分一部分的混合物，與(B)、(C)、以及其他應需要而包含之成分殘餘部分的混合物之分成2部分的保存方法等。
再者，關於單體(A)，在使用包含具有酸基之單體與不具有酸基之單體的混合物時，除了上述保存方法以外，亦可藉由以下方法而保存，具有酸基的單體與聚合起始劑組成物以不接觸的狀態保存的方法，例如：具有酸基的單體、(B)、以及其他應需要而包含之成分的混合物，與不具有酸基的單體及(C)的混合物之分成2部分保存的方法；具有酸基的單體、以及(B)的混合物，與不具有酸基的單 體、(C)、以及其他應需要而包含之成分的混合物之分成2部分保存的方法；具有酸基的單體、以及其他應需要而包含之成分的混合物，與不具有酸基的單體、(B)、以及(C)的混合物之分成2部分保存的方法；具有酸基的單體，與不具有酸基的單體、(B)、(C)、以及其他應需要而包含之成分的混合物之分成2部分保存的方法等。
將該等分成2部分的物體放入各別的構件，例如放入注射器等之容器等，可提供收納於硬組織修補用套組中的產品。
該硬組織修補用套組會根據保管而改變形態或性能，而只要沒有損及本發明之效果的可能，則對於其構成無特別的限制，但較理想之樣態為具有以下之構成：單體(A)、聚合物(B)、以及聚合起始劑組成物(C)各自分開收納，首先混合單體(A)與含有有機硼化合物的聚合起始劑組成物(C)，接著混合聚合物(B)。根據前述之構成，可輕易地得到具有更穩定的性能之硬組織修補用組成物。
該硬組織修補用套組，例如可舉出：具有單體(A)、聚合物(B)、以及聚合起始劑組成物(C)各自分開收納的構件(例如容器、注射器等)，與為了自收納該等物體的構件取出混合的構件(例如混合容器、混合皿)之套組；具有單體(A)、聚合物(B)、以及聚合起始劑組成物(C)各自分開收納於一個容器內之藉由隔牆分離成3個以上的隔間，藉由破壞隔牆或是移動隔牆而將預設於注射器中的旁通口通過單體(A)以及聚合起始劑組成物(C)，與聚合物(B)混合的攪拌構件之套組等。
再者，在該套組中包含聚合抑制劑(D)的情況下，較理想之樣態為具有以下之構成：包含單體(A)與聚合抑制劑(D)的混合物、聚合物(B)、以及聚合起始劑組成物(C)各自分開收納，首先混合包含單體(A)與聚合抑制劑(D)的混合物，與含有有機硼化合物的聚合起始劑組成物(C)，接著混合聚合物(B)。根據前述之構成，可輕易地得到具有更穩定的性能之組成物。
該套組，例如可舉出：具有包含單體(A)與聚合抑制劑(D)的混合物、聚合物(B)、以及聚合起始劑組成物(C)各自分開收納的構件(例如容器、注射器等)，與為了自收納該等物體的構件取出混合的構件(例如混合容器、混合皿)之套組；具有包含單體(A)與聚合抑制劑(D)的混合物、聚合物(B)、以及聚合起始劑組成物(C)各自分開收納於一個容器內之藉由隔牆分離成3個以上的隔間，藉由破壞隔牆或是移動隔牆而將預設於注射器中的旁通口通過包含單體(A)與聚合抑制劑(D)的混合物、以及聚合起始劑組成物(C)，與聚合物(B)混合的攪拌構件之套組等。
相較於典型地劃分容器，在使用前一刻才混合而使用的方法，該由各成分收納於分離成3個以上的隔間內之一個容器所組成的套組，將本發明的組成物分成兩件以上的構件係省時，且藉由自容器中使需要量的組成物直接與海綿等治具接觸，可不用混合容器等而節約地使用。
另外，預先使聚合起始劑組成物(C)成分的一部分至全部，包含於將硬組織修補用組成物塗布於骨頭、軟骨等硬組織等患處或軟組織；其他鈦、陶瓷、不銹鋼等人工製品時所使用的治具，在使用前才令單體(A)或是含有單體(A)與聚合抑制劑(D)的混合物、聚合物(B)、以及其他應需要而包含的成分與治具接觸，當場調製本發明的硬組織修補用組成物，並可直接塗布於患處。
塗布於患處的治具，例如可舉出：筆、纖維球、布、海綿球、海綿片等。
另外，該硬組織修補用套組等，亦可包含以改善前述醇類等之消毒液、黏合性為目的之為了前置處理用的溶液等。
而且在以前述套組等保存時，較理想之樣態為：在各成分不會變質(例如單體不會硬化)的條件下，可藉由可見光等電磁波等加以滅菌處理。
本發明的硬組織修補用組成物可使用於硬組織之間的黏合、對硬組織內的填充、硬組織與鈦、陶瓷、不銹鋼等人工製品的黏合、硬組織與軟組織等其他組織的黏合、骨頭、軟骨等硬組織與人工關節的固定用等所使用的骨骼接合劑、對於骨頭缺損部份的填充材、骨填補材、人造骨等。
[實施例]
以下根據實施例而更具體地說明本發明，但本發明並非限定於該等實施例。
〔實施例1A~10A、比較例1A、2A〕
(試劑)
實施例中使用以下物品作為單體(A)、聚合物(B)、以及聚合起始劑組成物(C)。
單體(A)：4-META/MMA：4-甲基丙烯氧乙基苯偏三酸酐之甲基丙烯酸甲酯溶液(重量比約5%)
聚合物(B)：下述3種類的PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)(b1)~(b3)與顏料的混合物。相對於上述3種類的PMMA與顏料之總和100重量分，各自的重量比為：(b1)20.03重量分，(b2)62.5重量分，(b3)12.5重量分，剩餘的為顏料。
PMMA(b1)~(b3)的分子量、性狀如下：
(b1)重量平均分子量：45萬，體積平均粒徑：26.7μm，比表面積：2.913m2/g
(b2)重量平均分子量：14萬，體積平均粒徑：8.2μm，比表面積：0.827m2/g
(b3)重量平均分子量：14萬，體積平均粒徑：24.6μm，比表面積：0.371m2/g
再者，PMMA(折射率1.49)的體積平均粒徑係使用試劑特級甲醇(折射率1.33)(和光純藥工業社製)作為分散溶劑，採用裝置內藏超音波均質機5分鐘(輸出25W)使其分散，在裝置Loading Index適量範圍內的濃度條件下，採循環速度50%(100%時，65ml/sec)，使用Microtrac MT3300EXII(Microtrac社製，粒度分布計)測定。另外，比表面積係為BET法的測定值，使用Autosorb 3(Quantachrome社製)，在液態氮溫度下(77K)藉由氮氣吸附而求得。
聚合起始劑組成物(C)：TBB A型，亦即部分氧化的三丁基硼80重量分，己烷19重量分，乙醇1重量分
(黏度之評鑑)
依照下述表1實施例1A~6A、比較例1A所記載的摻合比，秤量聚合物(B)至樣本管，將同樣依照下述表1實施例1A~6A、比較例1A所記載的摻合比之另外的樣本管內混合的單體(A)與聚合起始劑組成物(C)，注入秤量聚合物(B)的樣本管中，在25℃下混合而調製本發明的黏合劑組成物，並測定調製後30秒以內的黏度。另外，黏度於調製時為0.4cp以上，故可確定其係隨時間而上升。黏度係使用E型黏度計(東京計器(股)製，EHP型)，在25℃下測定。評鑑結果示於表1。
(塗布性之評鑑)
依照下述表1實施例1A~6A、比較例1A所記載的摻合比，秤量聚合物(B)至裝上帽蓋於注射部的注射器，將同樣依照下述表1實施例1A~6A、比較例1A所記載的摻合比之樣本管內混合的單體(A)與聚合起始劑組成物(C)注入該注射器內，在25℃下混合。之後，移除注射器的帽蓋，裝上寬1cm、厚1mm的噴嘴，將混合的組成物1ml塗布成長4cm於聚乙烯製的薄片上。評鑑為1~5為止的5階段，詳言之，塗布物的寬幅在1cm以上、未達1.2cm為5，1.2cm以上、未達1.4cm為4，1.4cm以上、未達1.6cm為3，1.6cm以上為2，不能塗布為1，評鑑結果示於表1。
(自容器中擠出之評鑑)
依照下述表1實施例1A~6A、比較例1A所記載的摻合比，秤量聚合物(B)至流出口裝有帽蓋的封閉注射器，將同樣依照下述表1實施例1A~6A、比較例1A所記載的摻合比之樣本管內混合的單體(A)與聚合起始劑組成物(C)，注入裝有該聚合物(B)的注射器內，在25℃下混合。之後，移除放入(A)、(B)、(C)3成分之注射器的帽蓋，裝上11G的針，將混合的組成物1ml擠出於聚乙烯製的薄片上。評鑑為1~3為止的3階段，詳言之，以50kPa的壓力於20秒以內擠出總量的組成物時為3，於20秒以上、未達60秒擠出總量的組成物時為2，於60秒以上也無法擠出總量的組成物時為1，評鑑結果示於表1。
(彎曲彈性係數、拉伸強度、彎曲強度之評鑑)
依照下述表2實施例7A~9A所記載的摻合比，秤量聚合物(B)至5ml樣本管，將同樣依照下述表2實施例7A~9A所記載的摻合比之另外調製於1ml樣本管的單體(A)與聚合起始劑組成物(C)的混合液，加入該秤量聚合物(B)的樣本管以後，使用玻璃棒在25℃下混合5秒左右，俾使其均勻。
將得到的組成物注入注射器，如圖1所示，依照以下步驟，隨即製作填充於模框的試樣硬化物。在玻璃板11上依序重疊放置PE製Lumirror(商標)12的薄片、厚度0.5mm的氟樹脂製模框13(模框內的大小：長25mm×寬2mm)。將製得的硬組織修補用組成物填充於該模框內。填充時要注意不要使氣泡進入而進行作業。填充結束後，進一步在其上方依序重疊放置PE製Lumirror(商標)12的薄片、玻璃板11，將外側2片玻璃板的4角以夾子固定。接著，在25℃(室溫)下靜置24小時後，自模框取出硬化物。得到的硬化物表面有凹凸時，以防水砂紙#600研磨表面而去除凹凸，製作硬化體狀硬化物。得到的硬化物大小為長25mm、寬2mm、厚度0.5mm。
藉由島津製作所社製EzTest/CE而求得調製24小時後的該硬化物的彎曲彈性係數(測試速度2mm/分)、拉伸強度(測試速度1mm/分)、彎曲強度(測試速度2mm/分)。值為測定4次的平均值。評鑑結果示於表2。
(壓縮強度之評鑑)
依照下述表2實施例7A~9A所記載的摻合比，秤量聚合物(B)至5ml樣本管，將同樣依照下述表2實施例7A~9A所記載的摻合比之另外調製於1ml樣本管的單體(A)與聚合起始劑組成物(C)的混合液，加入秤量聚合物(B)的樣本管以後，使用玻璃棒在25℃下混合5秒左右，俾使其均勻。
根據得到的組成物調製4.0mm×4.0mm×3.0mm以及直徑6mm×長8mm的硬化物，在調製24小時後，以全自動拉伸試驗機((股)島津製作所製DSS500)測定壓縮強度(測試速度2mm/分)。結果示於表2。
(發熱性)
依照實施例10A所記載的摻合比，秤量聚合物(B)以及硫酸鋇(和光純藥工業(股)製)至30ml樣本管，將同樣依照實施例10A所記載的摻合比之單體(A)及聚合起始劑組成物(C)秤量至10ml樣本管並混合，且加入該秤量聚合物(B)的樣本管以 後，使用玻璃棒在25℃下混合1分鐘，俾使其均勻。之後，倒入直徑30mm、高15mm的圓筒狀容器，並在中心部插入溫度計，測定溫度。
另外，比較例2A表示使用過氧化苯甲醯(和光純藥工業(股)製)作為聚合起始劑時的例子。詳言之，依照比較例2A所記載的摻合比，秤量聚合物(B)、硫酸鋇以及過氧化苯甲醯於100ml的燒杯，並秤量單體(A)加入該燒杯，使用玻璃棒在25℃下混合1分鐘，俾使其均勻。之後，倒入直徑30mm、高15mm的圓筒狀容器，並在中心部插入溫度計，測定溫度。
上述結果示於表3。藉由單體(A)、聚合物(B)以及聚合起始劑組成物(C)而製得的組成物，自混合後溫度隨即開始逐步地上升，而相較下最高溫度較低。另一方面，使用過氧化苯甲醯作為聚合起始劑時，至溫度上升為止需要較長的時間，而一旦溫度開始上升，在短時間內會顯現急劇的溫度上升，而與藉由單體(A)、聚合物(B)以及聚合起始劑組成物(C)而製得的組成物相較下，最高溫度也較高。
(黏合強度之評鑑)
在狗大腿骨的骨皮質面使用直徑5mm的壓克力樹脂棒、依照實施例10A所記載的摻合比混合的組成物，將壓克力樹脂棒與骨頭以直角固定，在37℃下水中浸漬24小時後，以全自動拉伸試驗機((股)島津製作所製DSS500)實施拉開壓克力樹脂棒與骨頭的測試。結果黏合強度為10MPa。
〔實施例1B~13B、比較例1B~13B〕
以下的實施例以及比較例中，係使用與前述實施例同樣的單體(A)、聚合起始劑組成物(C)。聚合物(B)，係將上述聚合物(b1)、(b2)、(b3)以下述表4~11所記載的摻合混合而使用。而且，X射線顯影劑係使用第一稀元素化學工業(股)社製的氧化鋯。聚合物(b1)、(b2)、(b3)、以及氧化鋯的混合，係於23±1℃下藉由Turbula振盪機(Willy A.Bachofen AG社製T2C型)實施30分鐘。
(均勻分散性之評鑑)
依照下述表4~11所記載的實施例1B~13B、以及比較例1B~13B的摻合比，秤量聚合物(B)以及氧化鋯至內徑2.5cm、深1cm的聚丙烯製容器，將同樣依照下述表4~11所記載的實施例1B~13B、以及比較例1B~13B的摻合比在10ml玻璃製樣本管內混合的單體(A)與聚合起始劑組成物(C)注入該塑膠製容器，在25℃下以聚丙烯製的刮勺混合20秒。之後，藉由目視而確認容器內混合物的狀態。評鑑，聚合物(B)的粉末不溶混時為0，有粉球時為1，無流動性且溶解成黏土狀時為2，溶解成有流動性的狀態時為3。再者，評鑑為0時，因為不能製作測試樣本，所以沒有實施其他評鑑。評鑑結果示於表4~11。
(X射線顯影劑的均勻分散性)
依照下述表4~11所記載的實施例1B~13B、以及比較例1B~13B的摻合比，秤量聚合物(B)以及氧化鋯至內徑2.5cm、深1cm的聚丙烯製容器，將同樣依照下述表4~11所記載的實施例1B~13B、以及比較例1B~13B的摻合比在10ml玻璃製樣本管內混合的單體(A)與聚合起始劑組成物(C)注入該塑膠製容器，在25℃下以聚丙烯製的刮勺混合20秒。之後，更藉由目視確認根據刮勺而混合以及滴量之容器內混合物的狀態。評鑑，確認聚合物(B)中的X射線顯影劑有沉澱時為0，雖確認X射線顯影劑有沉澱，但在刮勺攪拌的20秒中，確認沒有沉澱時為1，攪拌時即確認X射線顯影劑沒有沉澱時為2。評鑑結果示於表4~11。
(初期黏度之評鑑)
依照下述表4~11所記載的實施例1B~13B、以及比較例1B~13B的摻合比，秤量聚合物(B)以及氧化鋯至內徑2.5cm、深1cm的聚丙烯製容器，將同樣依照下述表4~11所記載的實施例1B~13B、以及比較例1B~13B的摻合比在10ml玻璃製樣本管內混合的單體(A)與聚合起始劑組成物(C)注入該塑膠製容器，在25℃下以聚丙烯製的刮勺混合20秒。在25℃下以流變儀(HAAKE社製，RS150)測定混合調製60秒後的黏度。再者，可確認黏度係隨時間而上升。評鑑結果示於表4~11。
(操作性之評鑑)
依照下述表4~11所記載的實施例1B~13B、以及比較例1B~13B的摻合比，秤量聚合物(B)以及氧化鋯至內徑2.5cm、深1cm的聚丙烯製容器，將同樣依照下述表4~11所記載的實施例1B~13B、以及比較例1B~13B的摻合比在10ml玻璃製樣本 管內混合的單體(A)與聚合起始劑組成物(C)注入該塑膠製容器，在25℃下以聚丙烯製的刮勺混合20秒。在25℃下以流變儀(HAAKE社製，RS150)測定混合調製540秒後的黏度。再者，可確認黏度係隨時間而上升。評鑑，黏度在80000×103cP以上時為0，80000×103cP~50000×103cP時為1，50000×103cP~20000×103cP時為2，20000×103cP以下時為3。評鑑結果示於表4~11。
(機械物性之評鑑)
(1)彎曲彈性係數、彎曲強度、以及拉伸強度
依照下述表4~11所記載的實施例1B、實施例2B、實施例8B、以及比較例1B、比較例2B、比較例4B、比較例6B~9B的摻合比，秤量聚合物(B)以及氧化鋯至內徑2.5cm、深1cm的聚丙烯製容器，將同樣依照下述表4~11所記載的該實施例以及比較例的摻合比在10ml玻璃製樣本管內混合的單體(A)與聚合起始劑組成物(C)注入該塑膠製容器，在25℃下以聚丙烯製的刮勺混合20秒。將得到的混合物，如圖1所示，依照以下步驟，隨即製作填充於模框的試樣硬化物。在玻璃板11上依序重疊放置PE製Lumirror(商標)12的薄片、厚度0.5mm的氟樹脂製模框13(模框內的大小：長25mm×寬2mm)。將製得的硬組織修補用組成物填充於該模框內。填充時要注意不要使氣泡進入而進行作業。填充結束後，進一步在其上方依序重疊放置PE製Lumirror(商標)12的薄片、玻璃板11，將外側2片玻璃板的4角以夾子固定。接著，在25℃(室溫)下靜置24小時後，自模框取出硬化物。得到的硬化物表面有凹凸時，以防水砂紙#600研磨表面而去除凹凸。得到的硬化物大小為長25mm、寬2mm、厚度0.5mm。
藉由全自動拉伸試驗機(島津製作所社製EZ-S)而求得調製24小時後之該硬化物的彎曲彈性係數(測試速度2mm/分)、彎曲強度(測試速度2mm/分)、拉伸強度(測試速度1mm/分)。值為測定4次的平均值。評鑑結果示於表4~11。
評鑑，彎曲彈性係數在1800MPa以上、彎曲強度在50MPa以上、拉伸強度在30MPa以上為合格。再者，X射線顯影劑不太均勻地分散，得不到均勻的硬化物測試片時為不能測定。評鑑結果示於表4~11。
(2)壓縮強度之評鑑
如圖2所示，依照下述表4~11所記載的實施例2B、實施例8B、以及比較例1B、比較例2B、比較例6B的摻合比，秤量聚合物(B)以及氧化鋯至內徑2.5cm、深1cm的聚丙烯製容器，將同樣依照下述表4~11所記載的該實施例以及比較例的摻合比在10ml玻璃製樣本管內混合的單體(A)與聚合起始劑組成物(C)注入該塑膠製容器，在25℃下以聚丙烯製的刮勺混合20秒。在玻璃板21上依序重疊放置PE製Lumirror(商標)22的薄片、厚度5mm的矽樹脂製模框23(模框內的大小：長10mm×寬10mm)。將製得的硬組織修補用組成物填充於該模框內。填充時要注意不要使氣泡進入而進行作業。填充結束後，進一步在其上方依序重疊放置PE製Lumirror(商標)22的薄片、玻璃板21，並在最上面放置200g的秤錘。接著，在25℃(室溫)下靜置24小時後，自模框取出硬化物。得到的硬化物表面有凹凸時，以防水砂紙#600研磨表面而去除凹凸，並於調製24小時後，在23±1℃下，測試速度2mm/分，以精密萬能材料試驗機((股)INTESCO製2100型)測定。評鑑，壓縮強度在70MPa以上為合格。再者，無法確認降伏點時為不能測定。評鑑結果示於表4~11。
(綜合評鑑)
均勻分散性在2以上、X射線顯影劑的均勻分散性在1以上、初期黏度，即60秒後的黏度在10~2,000,000cP以內、操作性3、機械物性合格的情況下為AA，均勻分散性在1以上、X射線顯影劑的均勻分散性在1以上、60秒後的黏度在10~2,000,000cP以內、操作性2以上、機械物性合格的情況下為A，均勻分散性在1以上、X射線顯影劑的均勻分散性在1以上、60秒後的黏度在10~2,000,000cP以內、操作性1以上、機械物性合格的情況下為B，均勻分散性為0或是X射線顯影劑的均勻分散性為0、或是60秒後的黏度在10~2,000,000cP以外、或是操作性0、或是機械物性不合格時皆為C。評鑑結果示於表4~11。
[表4]
11‧‧‧玻璃板
12‧‧‧Lumirror(商標)
13‧‧‧氟樹脂模框

Claims (17)

  1. 一種硬組織修補用組成物，包含：為單體(A)之(甲基)丙烯酸酯24~58.4重量分、(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)37.9重量分以上未達65重量分、以及含有為有機硼化合物(c1)之部分氧化三丁基硼的聚合起始劑組成物(C)0.5~10重量分((A)、(B)、以及(C)之總和為100重量分)，以及X射線造影劑；該聚合物(B)為包含：相對於聚合物粒子(b1)、(b2)以及(b3)之總重量2重量%之條件以上的重量平均分子量5×104~20×104且比表面積0.51~1.2(m2/g)之聚合物粒子(b2)、以及重量平均分子量5×104~20×104且比表面積0.1~0.5(m2/g)的聚合物粒子(b3)；以及20~98重量%((b1)、(b2)以及(b3)合計為100重量%)的重量平均分子量30×104~60×104且比表面積1.5~4.5(m2/g)之聚合物粒子(b1)而組成的聚合物混合物；包含該(A)、(B)以及(C)的成分於混合後540秒的黏度為10~80,000,000cp的範圍。
  2. 如申請專利範圍第1項之硬組織修補用組成物，其中該聚合起始劑組成物(C)相對於係有機硼化合物(c1)之部分氧化三丁基硼100重量分，係包含沸點30℃~150℃的選自於己烷、二異丙醚、及乙酸乙酯中之至少一種的非質子性溶劑(c2)30~80重量分。
  3. 如申請專利範圍第1項之硬組織修補用組成物，其中該聚合起始劑組成物(C)相對於係有機硼化合物(c1)之部分氧化三丁基硼100重量分，係包含沸點50℃~120 ℃的選自於己烷、二異丙醚、及乙酸乙酯中之至少一種的非質子性溶劑(c2)5~40重量分、以及沸點60℃~180℃的醇類(c3)0.2~5重量分。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之硬組織修補用組成物，其中包含該(A)、(B)以及(C)的成分於混合後30秒以內的黏度在0.4~2,000,000cp的範圍。
  5. 如申請專利範圍第1項之硬組織修補用組成物，更包含聚合抑制劑(D)。
  6. 如申請專利範圍第5項之硬組織修補用組成物，其中聚合抑制劑(D)的含量相對於該單體(A)係為10~5000ppm。
  7. 如申請專利範圍第5或6項之硬組織修補用組成物，其中該聚合抑制劑(D)係選自於對苯二酚(hydroquinone)、二丁對苯二酚(dibutylhydroquinone)、對苯二酚單甲醚(hydroquinone monomethyl ether)、2,6-二-第三丁酚、2,6-二-第三丁對甲酚(2,6-di-tert-butyl-p-cresol)、鄰苯二酚(catechol)、五倍子酚(pyrogallol)、苯醌(benzoquinone)、2-羥基苯醌(2-hydroxybenzoquinone)、對甲氧苯酚(p-methoxyphenol)、第三丁鄰苯二酚、丁基羥苯甲醚(butylated hydroxyanisole)、丁基羥基甲苯(butylated hydroxytoluene)、以及第三丁對苯二酚中之至少1種。
  8. 如申請專利範圍第1項之硬組織修補用組成物，更包含紫外線吸收劑。
  9. 如申請專利範圍第1項之硬組織修補用組成物，更包含選自於軟質劑以及可塑劑中之至少1種。
  10. 如申請專利範圍第1項之硬組織修補用組成物，更包含選自於抗感染劑、抗生物質、抗菌劑、抗病毒劑、鎮痛藥、鎮痛藥的混合物、厭食藥、抗蠕蟲藥、抗關節炎藥、抗氣喘藥、抗痙攣藥、抗憂鬱藥、抗利尿藥、止瀉藥、抗組織胺藥、消炎藥、抗偏頭痛藥劑、止吐劑、抗腫瘤藥、抗巴金森氏症藥、止癢藥、抗精神病藥、退熱藥、鎮痙藥、抗膽鹼作用藥、交感神經興奮劑、心臟血管藥劑、抗心律不整藥、抗高血壓藥、利尿藥、血管擴張劑、免疫抑制藥、肌肉鬆弛劑、副交感神經抑制藥、提神藥、鎮靜劑、精神安定劑、膽鹼作用藥、化學治療藥、放射性藥物、骨誘導性藥、膀胱靜止性的肝素中和劑、凝血原、止血劑、黃嘌呤(xanthine)衍生物、荷爾蒙、藉由自然衍生或是基因工程而合成的蛋白質、多醣類、醣蛋白質、脂蛋白質、寡核苷酸、抗體、抗原、血管升壓素(vesopresin)、升壓素類似物、腎上腺素(epinephrine)、選擇素(selectin)、促凝血性的毒物、胞漿素原活化物抑制劑(plasminogen activator inhibitor)、血小板活性劑、骨形成因子、具有止血作用的合成胜肽；以及橙油、葡萄柚油、檸檬油、萊姆油、丁香油、冬青油、薄荷油、薄荷酒精、香蕉餾出物、胡瓜餾出物、蜂蜜餾出物、玫瑰水、薄荷醇(menthol)、茴香腦(anethole)、水楊酸烷基酯(alkyl salicylate)、苯甲醛、麩胺酸鈉、乙基香草醛(ethyl vanillin)、麝香草酚(thymol)、香草醛(vanillin)等香料中之至少1種。
  11. 一種硬組織修補用套組，具有申請專利範圍第1項之硬組織修補用組成物所包含的為單體(A)之(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)、以及含為有機硼化合物的部分氧化三丁基硼聚合起始劑組成物(C)之各成分任意組合且分成2部分以上收納的構件。
  12. 如申請專利範圍第11項之硬組織修補用套組，具有該單體(A)、該聚合物(B)、以及聚合起始劑組成物(C)各自分別收納，而該單體(A)與該聚合起始劑組成物(C)先混合，接著混合該聚合物(B)之構成。
  13. 一種硬組織修補用套組，具有申請專利範圍第5項之硬組織修補用組成物所包含的為單體(A)之(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)、以及含有為有機硼化合物的部分氧化三丁基硼侄聚合起始劑組成物(C)、以及聚合抑制劑(D)之各成分任意組合且分成2部分以上收納的構件。
  14. 如申請專利範圍第13項之硬組織修補用套組，具有該單體(A)與該聚合抑制劑(D)的混合物、該聚合物(B)、以及該聚合起始劑組成物(C)各自分別收納，而該單體(A)與該聚合抑制劑(D)的混合物，與該聚合起始劑組成物(C)先混合，接著混合該聚合物(B)之構成。
  15. 如申請專利範圍第11~14項中任一項之硬組織修補用套組，包含將混合含有該(A)、(B)、以及(C)的成分得到之硬組織修補用組成物、或是混合含有該(A)、(B)、(C)、以及(D)的成分得到之硬組織修補用組成物塗布於患處時所使用的治具。
  16. 如申請專利範圍第15項之硬組織修補用套組，其中該治具為選自於筆、纖維球、布、海綿球、海綿片中之至少一種。
  17. 如申請專利範圍第11或13項之硬組織修補用套組，更包含含有1~15重量%之檸檬酸與1~5重量%之氯化鐵(III)的前置處理用水溶液。
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