TWI503540B - 乳酸感測器、乳酸濃度之測定方法、乳酸感測器之製造方法及乳酸濃度測定系統 - Google Patents

乳酸感測器、乳酸濃度之測定方法、乳酸感測器之製造方法及乳酸濃度測定系統 Download PDF

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Description

乳酸感測器、乳酸濃度之測定方法、乳酸感測器之製造方法及乳酸濃度測定系統
本揭示係關於一種包含乳酸氧化酶及介質之乳酸感測器。
眾所周知乳酸為運動後於體內生成之疲勞物質。因此，為掌握訓練效果或訓練狀態，於運動場或現場廣泛使用有乳酸感測器，又，一直追求其可簡易地進行檢測、計測。然而，乳酸感測器中所使用之乳酸氧化酶與葡萄糖感測器中所使用之葡萄糖氧化酶相比，每一單元之單價較高，因此存在感測器之單價升高之問題。因此，為解決該問題，例如提出有於反應層中包含磷酸鹽以提高乳酸氧化酶之活性之乳酸感測器(日本專利第3498105號公報)等。
又，作為乳酸感測器等生物感測器之製造方法，例如有包括如下步驟之方法：於具有電極之基板上表面，形成至少包含介質、界面活性劑、緩衝劑及層狀無機化合物之無機凝膠層(日本專利第4088312號公報)。
如上所述，乳酸成為疲勞度之指標，因此乳酸感測器廣泛用於運動領域之訓練等中。另一方面，於訓練之情形時，必需快速計測疲勞度以確認疲勞度，而決定下一運動負荷。因此，謀求可以短時間精度良好地進行計測之乳酸感測器。然而，於先前之乳酸感測器中，酶反應速度較慢，因此測定所需之時間較長，而謀求進一步縮短測定時 間。
因此，作為本揭示之一態樣，提供一種可以短時間精度良好地測定乳酸濃度之乳酸感測器。
作為本揭示之一態樣，係關於一種乳酸感測器(以下，亦稱為「本揭示之乳酸感測器」)，其包括絕緣性基板、配置於上述基板上且至少包含工作電極與相對電極之電極系統、及配置於上述電極系統上之試劑層，且上述試劑層包含乳酸氧化酶、介質、及N-(2-乙醯胺)-2-胺基乙磺酸(以下，亦稱為「ACES」)。
作為本揭示之另一態樣，係關於一種乳酸濃度之測定方法(以下，亦稱為「本揭示之乳酸濃度測定方法」)，其包括以下步驟：使包含乳酸氧化酶及N-(2-乙醯胺)-2-胺基乙磺酸之試劑與試樣接觸；及經由介質而電化學地測定上述試樣中之乳酸與上述乳酸氧化酶之反應。
作為本揭示之進而另一態樣，係關於一種乳酸感測器之製造方法(以下，亦稱為「本揭示之製造方法」)，其包括如下步驟：於配置有至少包含工作電極與相對電極之電極系統的絕緣性基板之上述電極系統上，形成包含乳酸氧化酶、介質、及N-(2-乙醯胺)-2-胺基乙磺酸之試劑層。
根據本揭示，作為一態樣，可提供一種可以短時間精度良好地測定乳酸濃度之乳酸感測器。
作為本揭示之一態樣，係基於如下見解：於先前之乳酸感測器中，由於酶反應速度較慢，故而尤其於試樣中之乳 酸濃度較高之情形時，以短時間之測定無法獲得充分之感度。又，作為本揭示之一態樣，係基於如下見解：若使用ACES作為緩衝劑，則可提高乳酸氧化酶之酶反應速度，因此可縮短反應所需之時間，較佳為即便於試樣中之乳酸濃度較高之情形時，亦可以短時間精度良好地測定乳酸濃度。
藉由使用ACES作為緩衝劑，可縮短反應所需之時間，可以短時間測定乳酸濃度之機制之詳細內容尚不明確，但可推定為如下。即，ACES會使乳酸氧化酶之活性提高，藉此使試樣中之乳酸與乳酸氧化酶之反應速度提高。因此，認為酶反應開始至結束之時間縮短，從而可縮短反應所需之時間，又，即便於試樣中之乳酸濃度較高之情形時，亦可以短時間精度良好地測定乳酸濃度。但是，本揭示亦可不受該等機制限定性地解釋。再者，於本說明書中，所謂「試樣中之乳酸濃度較高之情形」，於一個或複數個實施形態中，係指試樣中之乳酸濃度為10 mmol/L以上、12 mmol/L以上、或20 mmol/L以上。
[試樣]
本揭示之乳酸感測器及本揭示之乳酸濃度測定方法中之測定對象試樣於一個或複數個實施形態中，可為血液、體液、尿等活體試樣，亦可為其他液體試樣。
[乳酸感測器]
本揭示之乳酸感測器構成為包括絕緣性基板、至少包含工作電極與相對電極之電極系統、及試劑層，且上述電極 系統配置於上述基板上，上述試劑層配置於上述電極系統上。
電極系統於一個或複數個實施形態中，只要至少包含工作電極與相對電極即可，此外，亦可包含參照電極等。上述電極可使用先前或今後所開發之乳酸感測器或葡萄糖感測器等生物感測器中所使用者，並無特別限制。作為工作電極與相對電極，並無特別限制，於一個或複數個實施形態中，可使用碳電極，亦可使用金屬電極。作為碳，於一個或複數個實施形態中，可列舉：熱解石墨碳(pyrolytic graphite carbon)、玻璃石墨、碳漿、及全氟化碳(PFC，perfluorocarbon)等。作為金屬，於一個或複數個實施形態中，可列舉：鉑、金、銀、鎳、及鈀等。參照電極並無特別限制，可應用電化學實驗中通常所使用者，於一個或複數個實施形態中，可列舉：飽和甘汞電極、銀-氯化銀電極等。電極系統可依據所形成之電極之材質，藉由先前公知之方法而形成，並無特別限定，於一個或複數個實施形態中，可藉由光微影技術、蒸鍍法、濺鍍法、及印刷技術等而形成。作為印刷技術，於一個或複數個實施形態中，可列舉：絲網印刷、凹版印刷、及軟版印刷等。
絕緣性基板之材質可使用先前或今後所開發之生物感測器中所使用者，並無特別限制，於一個或複數個實施形態中，可列舉：矽、玻璃、環氧玻璃、陶瓷、聚對苯二甲酸乙二酯(PET，polyethylene terephthalate)、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、丙烯酸系樹脂、聚氯乙烯、聚乙 烯、聚丙烯、聚酯、及聚醯亞胺等。
於本揭示之乳酸感測器中，試劑層包含乳酸氧化酶、介質、及ACES。
乳酸氧化酶並無特別限制，可使用先前或今後所開發之乳酸感測器中所使用的公知之乳酸氧化酶或市售之乳酸氧化酶等。乳酸氧化酶於乳酸感測器每1片中之含量於一個或複數個實施形態中，可為先前或今後所開發之乳酸感測器中所配置之量，就生產性(成本)及檢測感度之維持之觀點而言，較佳為1.0~3.0 U、1.6~2.4 U、或1.8~2.2 U。再者，於本說明書中，U為酶單位，且1 U為乳酸氧化酶於30℃下以1分鐘將1 μmol之乳酸氧化之酶量。
於本說明書中，所謂「於乳酸感測器每1片中之含量」，於一個或複數個實施形態中，係指具有一個至少包含工作電極與相對電極之電極系統的乳酸感測器中所使用之量，於進而言之的一個或複數個實施形態中，係指配置於一個電極系統上之試劑層中所含之量，於再進而言之的一個或複數個實施形態中，係指以於添加有試樣時(使用時)包含於藉由利用試樣使試劑層溶解而形成之反應系統中之方式配置的量。又，於本說明書中，記為「於乳酸感測器每1片中之含量」時之乳酸感測器於一個或複數個實施形態中，係指對於血液試樣所使用之通常尺寸者，且所添加之血液試樣例如為0.1~5.0 μl、或0.3~1.0 μl者。又，乳酸感測器於進而言之的一個或複數個實施形態中，係指血液試樣與試劑層接觸而形成之反應系統之容量例如為0.1~5.0 μl、或0.3~1.0 μl者。因此，「於乳酸感測器每1片中之含量」於一個或複數個實施形態中，可依據電極系統數量及/或試樣或者反應系統之容量，而適當調節本說明書中揭示之範圍。
ACES(N-(2-乙醯胺)-2-胺基乙磺酸，C4 H10 N2 O4 S)為古德緩衝劑(Good's Buffers)之一，可使用市售者。ACES於乳酸感測器每1片中之含量於一個或複數個實施形態中，就測定時間之縮短及測定感度之提高之方面而言，例如為0.1~10重量%、或0.5~5.0重量%。ACES相對於用以形成1片乳酸感測器中之試劑層之全部試劑液的比率於一個或複數個實施形態中，就測定時間之縮短及測定感度之提高之方面而言，例如為0.1~10重量%、或0.5~5.0重量%。於本揭示之乳酸感測器中，亦可包含ACES以外之緩衝劑。於一個或複數個實施形態中，就測定時間之縮短及測定感度之提高之方面而言，全部緩衝劑中之ACES之比率較佳為50重量%以上、80重量%以上、或實質上由ACES構成。
作為介質，於一個或複數個實施形態中，可列舉：鐵氰化鉀、細胞色素C、吡咯喹啉醌(Pyrroloquinoline Quinone，PQQ)、NAD+ (煙鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸，Nicotinamide Adenine Dinucleotide)、NADP+ (煙鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸磷酸，Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate)、銅錯合物、釕化合物、及啡硫酸甲酯及其衍生物等，該等可單獨使用，亦可併用兩種以上。於該等中，就測定時間之縮短及測定感度之提高之方面而言，較 佳為釕化合物、或者併用釕化合物與啡硫酸甲酯或其衍生物。
作為釕化合物，可使用生物感測器中先前或今後用作介質之釕化合物。釕化合物於一個或複數個實施形態中，較佳為可作為氧化型之釕錯合物存在於上述反應系統中者。作為上述釕錯合物，於一個或複數個實施形態中，只要作為介質(電子傳遞體)發揮功能，則其配位基之種類並無特別限定，較佳為使用氧化型者以下述化學式表示者。
[Ru(NH3 )5 X]n+ 作為上述化學式中之X，於一個或複數個實施形態中，可列舉：NH3 、鹵離子、CN、吡啶、煙鹼醯胺、或H2 O等，於該等中，較佳為NH3 或鹵離子(例如，Cl- 、F- 、Br- 、I- )。上述化學式中之n+表示氧化型釕(III)錯合物之價數，根據X之種類而適當決定。
釕化合物於乳酸感測器每1片中之含量於一個或複數個實施形態中，就生產性(成本)及檢測感度之觀點而言，較佳為0.1~100 μg、1~80 μg、或10~50 μg。
作為啡硫酸甲酯及其衍生物(以下，亦稱為「PMS」)，於一個或複數個實施形態中，可列舉：啡硫酸甲酯及1-甲氧基-5-甲基啡鎓硫酸甲酯鹽(1-甲氧基PMS)等，就試劑穩定性之觀點而言，較佳為1-甲氧基PMS。
PMS於乳酸感測器每1片中之含量於一個或複數個實施形態中，就生產性(成本)及檢測感度之觀點而言，較佳為 1~2000 pmol、10~1000 pmol、或100~500 pmol。
試劑層於一個或複數個實施形態中，就測定感度進一步提高之觀點而言，較佳為包含多糖類及/或寡糖(以下，亦簡稱為「糖」)。於本說明書中，所謂「多糖類」，係指十個以上單糖鍵結而成者，於一個或複數個實施形態中，可列舉：葡聚糖、環葡聚糖、糊精、環糊精、澱粉、纖維素、及瓊脂糖等。於本說明書中，所謂「寡糖」，係指未達十個單糖鍵結而成者，於一個或複數個實施形態中，可列舉兩個單糖鍵結而成之二糖類、三個單糖鍵結而成之三糖類、及四個單糖鍵結而成之四糖類等。作為二糖類，於一個或複數個實施形態中，可列舉：麥芽糖、及蔗糖等。作為糖，其中，就提高低溫下之測定中之測定感度之觀點而言，較佳為葡聚糖及麥芽糖，就提高低溫下之測定中及試樣中之乳酸濃度較高之情形時之測定感度之觀點而言，更佳為葡聚糖。若為試劑層包含葡聚糖之形態之乳酸感測器，則於試樣中之乳酸濃度較高之情形時，或於測定時之環境溫度為低溫之情形時，可進一步提高測定感度，因此於冬季運動等領域之訓練等中較為有用。葡聚糖並無特別限制，於一個或複數個實施形態中，可使用作為增黏劑使用之公知之葡聚糖。葡聚糖之分子量並無特別限制，於一個或複數個實施形態中，為100~20000，就溶解性之方面而言，較佳為1000~20000。就生產性(成本)及檢測感度之觀點而言，葡聚糖於乳酸感測器每1片中之含量較佳為0.1~10 μg、0.5~5.0 μg、或1.0~3 μg。再者，於本說明書 中，所謂「低溫下之測定」，於一個或複數個實施形態中，係指使用乳酸感測器進行測定時之環境溫度之上限為10℃以下、或5℃以下，其下限為-5℃以上、0℃以上、或1℃以上。
於上述試劑層中，就提高測定感度之觀點而言，於一個或複數個實施形態中，亦可進而含有層狀無機化合物及/或界面活性劑等。作為層狀無機化合物，可使用先前或今後所開發之生物感測器中所使用者，並無特別限制，就相同之觀點而言，較佳為具有離子交換能力之膨潤性黏土礦物。於膨潤性黏土礦物中，就相同之觀點而言，較佳為膨潤土、膨潤石、蛭石、合成氟雲母等，更佳為合成鋰膨潤石或合成皂石等合成膨潤石、合成氟雲母等膨潤性合成雲母、Na型雲母等合成雲母(天然雲母通常為非膨潤性之黏土礦物)等。該等層狀無機化合物可單獨使用，亦可併用兩種以上。
作為上述界面活性劑，可使用先前或今後所開發之生物感測器中所使用者，並無特別限制，可適當使用非離子性、陰離子性、陽離子性、兩性之界面活性劑。於該等中，就提高測定感度之觀點而言，較佳為兩性界面活性劑。作為兩性界面活性劑，於一個或複數個實施形態中，可列舉：羧基甜菜鹼、磺基甜菜鹼、及磷酸酯甜菜鹼等，就相同之觀點而言，較佳為磺基甜菜鹼。作為磺基甜菜鹼，於一個或複數個實施形態中，可列舉：CHAPS(3-[(3-膽醯胺丙基])二甲基銨基]丙磺酸鹽)、CHAPSO(3-[(3-膽醯 胺丙基)二甲基銨基]-2-羥基-1-丙磺酸鹽)、及烷基羥基磺基甜菜鹼等，就相同之方面而言，較佳為CHAPS。
上述試劑層可為包含全部試劑之單層構造，亦可為多層之積層構造。於一個或複數個實施形態中，亦可為藉由形成包含介質之第1試劑層，並於其上形成包含乳酸氧化酶、及ACES之第2試劑層而形成的構成之試劑層。又，於介質為併用釕化合物與PMS之情形時，於一個或複數個實施形態中，亦可為藉由形成包含釕化合物之第1試劑層，並於其上形成包含乳酸氧化酶、ACES及PMS之第2試劑層而形成的構成之試劑層。於試劑層包含多糖類等糖之情形時，較佳為第2試劑層包含多糖類等糖。就保存穩定性之觀點而言，乳酸感測器中之試劑層較佳為於乾燥狀態下配置於電極系統上。
本揭示之乳酸感測器之尺寸並無特別限制，可根據所供給之試樣量等而適當設定，於一個或複數個實施形態中，可為整體長度5~50 mm、整體寬度1~50 mm、最大厚度2000~500 μm、最小厚度50~500 μm。再者，所謂「長度」，係指乳酸感測器之長度方向上之長度，所謂「寬度」，係指乳酸感測器之寬度方向上之長度。
本揭示之乳酸感測器於一個或複數個實施形態中，可與包括以下機構之測定機器組合而使用：以某固定時間施加特定電壓之機構；測定自乳酸感測器所傳輸之電信號之機構；及將上述電信號運算為測定對象物濃度之運算機構等。
[乳酸感測器之製造方法]
作為本揭示之進而另一態樣，係關於一種乳酸感測器之製造方法，其包括如下步驟：於配置有至少包含工作電極與相對電極之電極系統的絕緣性基板之上述電極系統上，形成包含乳酸氧化酶、介質、及ACES之試劑層。根據本揭示之製造方法，可製造本揭示之乳酸感測器。作為乳酸氧化酶、介質、及ACES，可使用與本揭示之乳酸感測器相同者。
於一個或複數個實施形態中，試劑層可藉由將試劑液配置於電極系統上而形成。試劑液中之ACES之含量於一個或複數個實施形態中，就測定時間之縮短及測定感度之提高之方面而言，例如為0.1~10重量%、或0.5~5.0重量%。就生產性(成本)及檢測感度之觀點而言，試劑液中之乳酸氧化酶之含量例如為0.5~10 kU/mL、或1~5 U/mL。
於本揭示之製造方法之另一實施形態中，就測定時間之縮短及測定感度之提高之方面而言，介質較佳為釕化合物、或者併用釕化合物與啡硫酸甲酯或其衍生物。試劑液中之釕化合物之含量於一個或複數個實施形態中，就生產性(成本)及檢測感度之觀點而言，例如為1.0~15重量%、或5.0~10重量%。就生產性(成本)及檢測感度之觀點而言，試劑液中之PMS之含量例如為10~1000 pmol、或100~500 pmol。
於本揭示之製造方法之另一實施形態中，關於上述試劑液，就製造測定感度提高之乳酸感測器之觀點而言，較佳 為含有多糖類等糖，就製造於低溫下之測定中及試樣中之乳酸濃度較高之情形時之測定感度提高的乳酸感測器之觀點而言，更佳為含有葡聚糖。作為葡聚糖，可使用與上述本揭示之乳酸感測器相同者。試劑液中之葡聚糖之含量於一個或複數個實施形態中，就生產性(成本)及檢測感度之觀點而言，例如為0.01~1重量%、或0.05~0.1重量%。
於本揭示之製造方法之另一實施形態中，上述試劑亦可進而包含層狀無機化合物及/或界面活性劑。作為層狀無機化合物及界面活性劑，於一個或複數個實施形態中，可使用與上述本揭示之乳酸感測器相同者。
於本揭示之製造方法之另一實施形態中，上述試劑層之形成例如亦可藉由如下方式進行：將包含釕化合物之第1試劑液配置於上述電極系統上而形成第1試劑層，並於上述第1試劑層上配置包含乳酸氧化酶、PMS、及ACES之第2試劑液而形成第2試劑層。於此情形時，較佳為第1試劑液進而包含層狀無機化合物及/或界面活性劑，上述第2試劑液進而包含多糖類等糖。
第1試劑液中之釕化合物之含量於一個或複數個實施形態中，就生產性(成本)及檢測感度之觀點而言，例如為0.05~1.0重量%、或0.1~0.5重量%。第2試劑液中之ACES之含量於一個或複數個實施形態中，就測定時間之縮短及測定感度之提高之方面而言，例如為0.1~10重量%、或0.5~5.0重量%。第2試劑液中之PMS之含量於一個或複數個實施形態中，就生產性(成本)及檢測感度之觀點而言， 例如為10~1000 pmol、或100~500 pmol。第2試劑液中之乳酸氧化酶之含量於一個或複數個實施形態中，就生產性(成本)及檢測感度之觀點而言，例如為0.5~10 kU/mL、或1~5 U/mL。
[乳酸濃度之測定方法]
本揭示於另一態樣中，係關於一種乳酸濃度之測定方法，其包括以下步驟：使包含乳酸氧化酶及ACES之試劑與試樣接觸；及經由介質而電化學地測定上述試樣中之乳酸與上述乳酸氧化酶之反應。根據本揭示之乳酸濃度測定方法，可縮短反應所需之時間，因此可以短時間進行測定，較佳為即便於試樣中之乳酸濃度較高之情形時，亦可以短時間精度良好地測定乳酸濃度。作為本揭示之乳酸濃度測定方法之一實施形態，可列舉使用本揭示之乳酸感測器之乳酸濃度測定方法。
於本說明書中，所謂「電化學地測定」，係指應用電化學之測定方法進行測定，於一個或複數個實施形態中，可列舉：電流測定法、電位差測定法、電量分析法等，其中，尤佳為利用電流測定法，測定藉由施加電壓使經還原之電子傳遞物質氧化時所產生之電流值的方法。
本揭示之乳酸濃度測定方法於另一實施形態中，亦可包括以下步驟：與上述試劑接觸後對上述電極系統施加電壓；測定上述施加時所釋放之應答電流值；及基於上述應答電流值算出上述試樣中之乳酸濃度。作為施加之電壓，並無特別限制，於一個或複數個實施形態中，較佳為 10~700 mV、50~500 mV、或100~400 mV。
本揭示之乳酸濃度測定方法於另一實施形態中，可於與上述試劑接觸後以非施加狀態保持特定時間之後，對電極系統施加電壓，亦可於與上述試劑接觸之同時對電極系統施加電壓。作為以非施加狀態加以保持之時間，於一個或複數個實施形態中，為超過0秒且30秒以下、或超過0秒且10秒以下。
本揭示之乳酸濃度測定方法中的對電極系統之電壓之施加、應答電流值之測定、及乳酸濃度之算出可使用先前或今後所開發之乳酸濃度測定裝置等適當進行。
[乳酸濃度測定系統]
作為本揭示之進而另一態樣，係關於一種乳酸濃度測定系統，其用以測定試樣中之乳酸濃度，且包括：本揭示之乳酸感測器；對上述乳酸感測器之電極系統施加電壓之機構；及用以測定電極系統中之電流之機構。根據本揭示之乳酸濃度測定系統，因使用本揭示之乳酸感測器測定試樣中之乳酸濃度，故可縮短反應所需之時間，因此可以短時間進行測定。本揭示之乳酸濃度測定系統於一個或複數個實施形態中，即便於試樣中之乳酸濃度較高之情形時或測定時之環境溫度為低溫時，亦可以短時間精度良好地測定乳酸濃度。
作為施加機構，只要與乳酸感測器之電極系統導通，可施加電壓，則並無特別限制，可使用公知之施加機構。作為施加機構，於一個或複數個實施形態中，可包括可與乳 酸感測器之電極系統接觸之接點、及直流電源等電源等。
測定機構係用以測定電壓施加時所產生之電極系統中之電流者，於一個或複數個實施形態中，只要為可測定與自乳酸感測器之試劑層之介質釋放之電子之量相關的應答電流值者即可，可使用先前或今後所開發之乳酸感測器中所使用者。
於本揭示之乳酸感測器及製造方法之一實施形態中，基於圖1及2進行說明。圖1A~F係表示製造本實施形態之乳酸感測器之一系列步驟的立體圖。又，圖2係圖1F所示之乳酸感測器之I-I方向剖面圖。再者，於圖1A~F及圖2中，於同一部位附有相同符號。其中，毋庸置疑以下之說明僅為一例，本揭示並不限定於此。
如圖1F及圖2所示，乳酸感測器包括：絕緣性基板11、由具有引線部12a之工作電極12與具有引線部13a之相對電極13構成的電極系統、絕緣層14、第1試劑層16、第2試劑層17、具有開口部之間隔件18、及具有貫通孔20之覆蓋層19。電極系統形成於絕緣性基板11上。絕緣層14形成於電極系統之上部、且除電極系統之引線部12a、13b及欲形成下述第1試劑層16之部分以外之絕緣性基板11上。第1試劑層16及第2試劑層17依序形成於工作電極12及相對電極13上、且未形成絕緣層14之部分上。形成有該第1試劑層16及第2試劑層17之部分成為檢測部15。間隔件18配置於絕緣層14上，其對應於第2試劑層17及覆蓋層19之貫通孔20的部位成為開口部。覆蓋層19配置於間隔件18上。如圖1B 所示，於乳酸感測器中，間隔件18之開口部之空間部分、且由第2試劑層17、絕緣層14及覆蓋層19所包夾之空間部分成為毛細管構造之試樣供給部21，覆蓋層19之貫通孔20成為用以藉由毛細現象吸入試樣之空氣孔。
作為絕緣層14之材質，於一個或複數個實施形態中，可列舉絕緣性樹脂。作為絕緣性樹脂，於一個或複數個實施形態中，可列舉：聚酯、丁醛樹脂、及酚系樹脂等。作為間隔件18之材質，於一個或複數個實施形態中，可列舉樹脂膜或膠帶等。作為覆蓋層19之材質，並無特別限制，於一個或複數個實施形態中，可使用各種塑膠等，較佳為透明樹脂，更佳為PET。
第1試劑層16及第2試劑層17中所含有之試劑之構成並無特別限定，於一個或複數個實施形態中，可為第1試劑層16包含釕化合物及層狀無機化合物，第2試劑層17包含乳酸氧化酶、PMS、界面活性劑、及ACES的構成。
本實施形態之乳酸感測器例如可以如下方式製造。
首先，如圖1A所示，準備形成有包含具有引線部12a之工作電極12、與具有引線部13a之相對電極13的電極系統之絕緣性基板11。可使用形成有電極系統之市售之絕緣性基板，亦可於絕緣性基板11上形成電極系統。絕緣性基板之材質、電極之材質及電極之形成方法係如上所述。
其次，如圖1B所示，於形成有電極系統之絕緣基板11上形成絕緣層14。絕緣層14於一個或複數個實施形態中，可藉由將於溶劑中溶解有絕緣性樹脂而成之絕緣糊劑印刷於 絕緣性基板11上，繼而進行加熱或紫外線處理而形成。作為溶劑，於一個或複數個實施形態中，可列舉：卡必醇乙酸酯、二元酸酯系混合溶劑(DBE(Dibasic Ester)溶劑)等。
繼而，如圖1C及D所示，於未形成絕緣層14之檢測部15之電極系統上及絕緣性基板11上，依序形成第1試劑層16及第2試劑層17。第1試劑層16及第2試劑層17可藉由將包含各層中所含有之試劑的試劑液分注，並使之乾燥而形成。試劑液之濃度係如上所述。
繼而，如圖1E及F所示，依序將間隔件18及覆蓋層19配置於絕緣層14上。
對使用本實施形態之乳酸感測器的乳酸測定方法之一例進行說明。其中，毋庸置疑以下之說明僅為一例，本揭示並不限定於此。
首先，使全血試樣接觸於乳酸感測器之試樣供給部21之一端。該試樣供給部21如上述般成為毛細管構造，且與另一端對應之覆蓋層19之開口部20成為空氣孔，因此藉由毛細現象將上述試樣抽吸至乳酸感測器之內部。經抽吸之試樣浸透至第2試劑層17，使第2試劑層17中之乳酸氧化酶及ACES等溶解，進而到達作為第2試劑層17之下層的第1試劑層16表面。並且，到達表面之試樣中之乳酸與乳酸氧化酶、PMS、及釕化合物於ACES之存在下進行反應。具體而言，作為測定對象物之乳酸藉由乳酸氧化酶而氧化，藉由該氧化反應而移動之電子經由PMS而傳遞至釕化合物，形成還原型釕(II)錯合物。並且，於經還原之還原型釕(II) 錯合物與位於第1試劑層16下之電極系統之間進行電子授受，藉此可測定乳酸濃度。
本發明可關於以下之一個或複數個實施形態：
[1]一種乳酸感測器，其包括絕緣性基板、配置於上述基板上且至少包含工作電極與相對電極之電極系統、及配置於上述電極系統上之試劑層，且上述試劑層包含乳酸氧化酶、介質、及N-(2-乙醯胺)-2-胺基乙磺酸。
[2]如[1]之乳酸感測器，其中上述試劑層進而包含選自由寡糖及多糖類所組成之群中之糖。
[3]如[2]之乳酸感測器，其中上述糖為葡聚糖或麥芽糖，較佳為葡聚糖。
[4]如[1]至[3]中任一項之乳酸感測器，其中上述試劑層進而包含層狀無機化合物及/或界面活性劑。
[5]如[1]至[4]中任一項之乳酸感測器，其中上述介質選自由鐵氰化鉀、細胞色素C、吡咯喹啉醌、NAD+ 、NADP+ 、銅錯合物、釕化合物、以及啡硫酸甲酯及其衍生物所組成之群。
[6]如[5]之乳酸感測器，其中上述介質為釕化合物、或者釕化合物與啡硫酸甲酯或其衍生物。
[7]如[5]或[6]之乳酸感測器，其中上述啡硫酸甲酯之衍生物為1-甲氧基-5-甲基啡鎓硫酸甲酯鹽。
[8]一種乳酸濃度之測定方法，其包括以下步驟：使包含乳酸氧化酶及N-(2-乙醯胺)-2-胺基乙磺酸之試劑與 試樣接觸；及經由介質而電化學地測定上述試樣中之乳酸與上述乳酸氧化酶之反應。
[9]如[8]之測定方法，其中上述試劑進而包含選自由寡糖及多糖類所組成之群中之糖。
[10]如[9]之測定方法，其中上述糖為葡聚糖或麥芽糖，較佳為葡聚糖。
[11]如[8]至[10]中任一項之測定方法，其係使用如[1]至[7]中任一項之乳酸感測器而進行。
[12]如[8]至[11]中任一項之測定方法，其包括以下步驟：於上述接觸後對上述電極系統施加電壓；測定上述施加時所釋放之應答電流值；及基於上述應答電流值算出上述試樣中之乳酸濃度。
[13]一種乳酸感測器之製造方法，其包括如下步驟：於配置有至少包含工作電極與相對電極之電極系統的絕緣性基板之上述電極系統上，形成包含乳酸氧化酶、介質、及N-(2-乙醯胺)-2-胺基乙磺酸之試劑層。
[14]如[13]之製造方法，其中上述試劑層進而包含選自由寡糖及多糖類所組成之群中之糖。
[15]如[14]之製造方法，其中上述糖為葡聚糖或麥芽糖，較佳為葡聚糖。
[16]一種乳酸濃度測定系統，其用以測定試樣中之乳酸濃度，且包括：如[1]至[7]中任一項之乳酸感測器； 對上述乳酸感測器之電極系統施加電壓之機構；及用以測定電極系統中之電流之機構。
以下，使用實施例及比較例進一步說明本揭示。但是，本揭示並不受以下之實施例限定性地解釋。
實施例 [實施例1]
如以下所示，製作與圖1所示之乳酸感測器為相同構造之實施例1之乳酸感測器。
首先，作為乳酸感測器之絕緣性基板11，準備PET製基板(長度50 mm、寬度6 mm、厚度250 μm)，於其一表面，藉由絲網印刷而形成包含分別具有引線部12a、13a之工作電極12及相對電極13的碳電極系統。
其次，如以下所示，於電極系統上形成絕緣層14。首先，以濃度成為75重量%之方式使絕緣性樹脂之聚酯溶解於溶劑之卡必醇乙酸酯中，製備絕緣性糊劑，並將其絲網印刷於上述電極系統上。印刷條件為300目絲網、擠壓壓力40 kg，印刷量係電極面積每1 cm2 設為0.002 mL。再者，於檢測部15上與引線部12a、13a上，未進行絲網印刷。並且，藉由將絕緣性糊劑於90℃下加熱處理60分鐘，而形成絕緣層14。
繼而，於未形成絕緣層14之檢測部15上，以下述方式形成第1試劑層16。首先，製備包含合成膨潤石(商品名「Lucentite SWN」，CO-OP CHEMICAL公司製造)0.3重量%、釕化合物([Ru(NH3 )6 ]Cl3 ，同仁化學研究所公司製 造)6.0重量%、乙酸鈉、及琥珀酸之第1試劑液(pH值為7.5)。將該第1試劑液1.0 μL分注至檢測部15。檢測部15之表面積為約0.1 cm2 ，檢測部15中之工作電極12及相對電極13之表面積為約0.12 cm2 。並且，於30℃下使其乾燥，而形成第1試劑層16。
進而，於第1試劑層16上，形成第2試劑層17。首先，製備包含乳酸氧化酶(商品名「LCO301」，東洋紡公司製造)2U、1-甲氧基PMS(同仁化學研究所公司製造)25重量%、ACES緩衝液(pH值為7.5)及界面活性劑之第2試劑液。將該第2試劑液1.0 μL分注至第1試劑層16上，於30℃下使其乾燥，而形成第2試劑層17。
最後，將具有開口部之間隔件18配置於絕緣層14上，進而，於間隔件18上配置具有成為空氣孔之貫通孔20的覆蓋層19，而製作實施例1之乳酸感測器。將由覆蓋層19與絕緣層14所包夾之間隔件18之開口部之空間設為試樣供給部21。
[比較例1~6]
作為比較例1~6，變更為ACES，且使用下述表1所示之緩衝劑，除此以外，以與實施例1相同之方式製作乳酸感測器。
使用實施例1及比較例1至6之乳酸感測器，進行試樣中之乳酸之測定。作為試樣，使用2 mmol/L乳酸調和液，測定裝置使用乳酸測定夾具。測定係藉由如下方式進行：於設定為25℃之環境試驗室內，將試樣供給至乳酸感測器之 後，樣本檢測後10秒內設為非施加，於10秒後至15秒後為止之5秒內施加200 mV之電壓。將其結果示於表1及圖3之圖表。
如表1及圖3所示，實施例1之乳酸感測器與比較例1至6之乳酸感測器相比，檢測到充分之應答電流值。又，根據實施例1之乳酸感測器，可確認到可以點樣檢測後5秒之極短之測定時間進行測定。
[實施例2]
第2試劑液包含葡聚糖(分子量：5000~10000，商品名「Dextran」，Nacalai Tesque公司)0.5重量%，除此以外，以與實施例1相同之方式製作乳酸感測器。使用實施例1及2之乳酸感測器，試樣使用經調整乳酸濃度之靜脈全血(乳酸濃度：4、6、10、18、24 mg/dL)，將測定溫度條件設為25℃或10℃，除此以外，以與實施例1相同之方式進行乳酸之測定。將其結果示於圖4。圖4A為測定溫度條件 25℃之圖表，圖4B為測定溫度條件10℃之圖表。於圖4A及B中，方形標誌表示實施例1之乳酸感測器之圖表，菱形標誌表示實施例2之乳酸感測器之圖表。
可確認到實施例1及2中任一乳酸感測器均可以點樣檢測後5秒之極短之測定時間進行測定。又，如圖4A之圖表所示，可確認到根據包含葡聚糖之實施例2之乳酸感測器，即便乳酸濃度為高濃度(例如超過10 mmol/L之濃度，較佳為超過18 mmol/L之濃度)，亦可以較短之反應時間(點樣檢測後10秒)且精度更好地進行測定。又，如圖4B之圖表所示，可確認到根據包含葡聚糖之實施例2之乳酸感測器，即便測定溫度條件為10℃之低溫，亦可以較短之反應時間(點樣檢測後10秒)且精度更好地進行測定。又，可確認到使用實施例2之乳酸感測器，將測定溫度條件設為5℃或0℃進行相同之測定時，可與10℃之情形同樣地，以較短之反應時間(點樣檢測後10秒)且精度更好地進行測定(未顯示數據)。
[實施例3]
將使用之葡聚糖之分子量變更為100~500、1000~2000、或10000~20000，除此以外，以與實施例2相同之方式製作乳酸感測器，使用其進行乳酸之測定。其結果，可獲得與使用分子量為5000~10000之葡聚糖之實施例2之乳酸感測器相同的結果(未顯示數據)。
[比較例7]
將第2試劑液中之ACE緩衝液設為磷酸氫二鈉緩衝液， 除此以外，以與實施例2相同之方式製作乳酸感測器。
使用實施例2及比較例7之乳酸感測器，以與實施例2相同之方式進行乳酸之測定。將其結果示於圖5之圖表。
圖5A為測定溫度條件25℃之圖表，圖5B為測定溫度條件10℃之圖表。於圖5A及B中，方形標誌表示實施例2之乳酸感測器之圖表，菱形標誌表示比較例7之乳酸感測器之圖表。如圖5A及B所示，獲得如下結果：使用磷酸氫二鈉作為緩衝劑之比較例7之乳酸感測器於測定溫度條件為25℃及10℃下，均無法檢測到充分之電流，樣本檢測後10秒內反應時間不充分。與此相對，可確認到實施例2之乳酸感測器於測定溫度條件為25℃及10℃下，均檢測到充分之電流，可以較短之反應時間且精度良好地進行測定。
[實施例4]
第2試劑液包含葡聚糖(分子量：50000~70000，商品名「Dextran」，Nacalai Tesque公司)0.5重量%、環糊精(分子量：1134.98，商品名「β-Cyclodextrin」，Nacalai Tesque公司)0.5重量%、或麥芽糖(分子量：360.31，商品名「Maltose monohydrate」，Nacalai Tesque公司)0.5重量%，除此以外，以與實施例1相同之方式製作乳酸感測器。使用所獲得之乳酸感測器，試樣使用經調整乳酸濃度之靜脈全血(乳酸濃度：10、20 mg/dL)，將測定溫度條件設為10℃，除此以外，以與實施例1相同之方式進行乳酸之測定。參考係以與實施例1之乳酸感測器為相同構成之試製品進行測定。將該等結果示於圖6。
於圖6中，菱形標誌表示包含葡聚糖之乳酸感測器之圖表，黑色方形標誌表示包含環糊精之乳酸感測器之圖表，三角標誌表示包含麥芽糖之乳酸感測器之圖表，中空之方形標誌表示參考之圖表。如圖6所示，任一乳酸感測器於乳酸濃度為低濃度(10 mg/dL)及高濃度(20 mg/dL)之情形時，均檢測到充分之電流，可以較短之反應時間且精度良好地進行測定。其中，包含麥芽糖之乳酸感測器於低濃度下顯示出優異之感度，可以較高之精度進行測定。包含葡聚糖之乳酸感測器於低濃度及高濃度下均顯示出優異之感度，可以非常高之精度進行測定。
本揭示於醫療領域及/或不以醫療為目的之醫學、生化學、生物學等學術領域中較為有用。
本發明於不脫離其主旨之範圍內亦可以上述以外之形態實施。本申請案中所揭示之實施形態為一例，並不限定於該等。相較於上述說明書之記載，本發明之範圍以隨附之申請專利範圍之記載為優先進行解釋，於與申請專利範圍均等之範圍內的所有變更包含於申請專利範圍內。
11‧‧‧絕緣性基板
12‧‧‧工作電極
12a‧‧‧引線部
13‧‧‧相對電極
13a‧‧‧引線部
14‧‧‧絕緣層
15‧‧‧檢測部
16‧‧‧第1試劑層
17‧‧‧第2試劑層
18‧‧‧間隔件
19‧‧‧覆蓋層
20‧‧‧貫通孔
21‧‧‧試樣供給部
圖1A~F係說明乳酸感測器之製造方法之一例的模式圖。
圖2係說明乳酸感測器之構成之一例的模式圖，且係圖1F所示之乳酸感測器之I-I剖面圖。
圖3係表示利用實施例1及比較例1至6之乳酸感測器測定試樣時所檢測出之電流值之圖表的一例。
圖4A、B係表示利用實施例1及2之乳酸感測器測定試樣時所檢測出之電流值與試樣之乳酸濃度之關係之圖表的一例。
圖5A、B係表示利用實施例2及比較例7之乳酸感測器測定試樣時所檢測出之電流值與試樣之乳酸濃度之關係之圖表的一例。
圖6係表示利用實施例4中製作之乳酸感測器測定試樣時所檢測出之電流值與試樣之乳酸濃度之關係之圖表的一例。

Claims (10)

  1. 一種乳酸感測器，其包括絕緣性基板、配置於上述基板上且至少包含工作電極與相對電極之電極系統、及配置於上述電極系統上之試劑層，上述試劑層包含乳酸氧化酶、介質、及N-(2-乙醯胺)-2-胺基乙磺酸，且上述介質包含釕化合物、與啡硫酸甲酯及/或其衍生物。
  2. 如請求項1之乳酸感測器，其中上述試劑層進而包含選自由寡糖及多糖類所組成之群中之糖。
  3. 如請求項2之乳酸感測器，其中上述糖為葡聚糖。
  4. 如請求項1之乳酸感測器，其中上述試劑層進而包含層狀無機化合物及/或界面活性劑。
  5. 如請求項1之乳酸感測器，其中上述啡硫酸甲酯之衍生物為1-甲氧基-5-甲基啡鎓硫酸甲酯鹽。
  6. 一種乳酸濃度之測定方法，其包括以下步驟：使包含乳酸氧化酶及N-(2-乙醯胺)-2-胺基乙磺酸之試劑與試樣接觸；及經由介質而電化學地測定上述試樣中之乳酸與上述乳酸氧化酶之反應；且上述介質包含釕化合物、與啡硫酸甲酯及/或其衍生物。
  7. 如請求項6之測定方法，其係使用如請求項1至5中任一項之乳酸感測器而進行。
  8. 如請求項7之測定方法，其包括以下步驟：於上述接觸後對上述電極系統施加電壓；測定上述施加時所釋放之應答電流值；及基於上述應答電流值算出上述試樣中之乳酸濃度。
  9. 一種乳酸感測器之製造方法，其包括如下步驟：於配置有至少包含工作電極與相對電極之電極系統的絕緣性基板之上述電極系統上，形成包含乳酸氧化酶、介質、及N-(2-乙醯胺)-2-胺基乙磺酸之試劑層，且上述介質包含釕化合物、與啡硫酸甲酯及/或其衍生物。
  10. 一種乳酸濃度測定系統，其用以測定試樣中之乳酸濃度，且包括：如請求項1至5中任一項之乳酸感測器；對上述乳酸感測器之電極系統施加電壓之機構；及用以測定電極系統中之電流之機構。
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