CN113767288A - 诊断和预后感染性疾病的电化学d-乳酸根测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于感染性疾病的诊断、预后、风险评估、监测、治疗指导和/或治疗控制的体外方法,包括:(a)提供表现出感染的临床症状和/或疑似感染的受试者的样品,(b)确定所述样品中的D‑乳酸根水平,(c)其中D‑乳酸根水平指示感染性疾病的存在,其特征在于,(d)所述样品中的D‑乳酸根水平通过电化学传感系统(生物传感器)的方式测定。在实施方式中,电化学传感系统包括电位传感器或电流传感器。优选地,电化学系统包含D‑乳酸根结合分子,其优选固定在检测(工作)电极上。在实施方式中,具有固定化D‑乳酸根结合分子的检测电极包括用于插入便携式阅读器的(一次性)测试条。本发明还涉及用于实施所述方法的试剂盒以及用于测定样品中的D‑乳酸根水平的电化学传感系统。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于感染性疾病的诊断、预后、风险评估、监测、治疗指导和/或治疗控制的体外方法,包括(a)提供表现出感染的临床症状和/或疑似感染的受试者的样品,(b)确定所述样品中的D-乳酸根水平,(c)其中D-乳酸根水平指示感染性疾病的存在,其特征在于,(d)所述样品中的D-乳酸根水平通过电化学传感系统(生物传感器)的方式测定。在实施方式中,电化学传感系统包括电位传感器或电流传感器。优选地,电化学系统包含D-乳酸根结合分子,其优选固定在检测(工作)电极上。在实施方式中,具有固定化的D-乳酸根结合分子的检测电极包括插入便携式阅读器的(一次性)测试条。
背景技术
假体周围关节感染是一种严重的并发症,与相当大的死亡率和发病率有关(1,2)。及时准确地诊断感染对于安排适当的治疗(包括关节镜或开放手术干预)至关重要。在假体关节中,低水平的炎症和微妙的临床症状可能会妨碍假体周围关节感染(PJI)的诊断,这种感染通常发生在关节置换术后数月至数年。
此外,感染性疾病通常构成重要的健康问题,迫切需要使用快速且一致的测试方法进行早期和可靠的诊断,以改善对疑似或诊断患有感染性疾病的患者的治疗干预。
目前使用的滑液诊断测试缺乏对感染的高敏感性和高特异性。滑液培养需要时间直到微生物生长并且敏感性和特异性有限——尤其是在慢性、低级别PJI中(3-5)。滑液白细胞计数和分类(即粒细胞百分比)具有很高的敏感性(6),但在脱位、假体周围骨折或手术后前6周内由于生理性炎症愈合过程可能会增加而不会感染。滑液中的新型生物标志物,如阿尔法防御素、白细胞酯酶和钙卫蛋白(7-9)大量存在于中性粒细胞中,因此不能用于诊断与高滑液白细胞计数相关的无菌条件下患者的PJI。
假体周围关节感染(PJI)是关节置换术后的严重并发症,与相当大的发病率和死亡率相关。准确诊断感染对于安排适当的治疗至关重要。在关节假体等骨科植入物时代,感染超过25%的翻修手术的原因(26)。目前使用的滑液诊断测试缺乏对感染的高敏感性和高特异性(27)。滑液培养需要时间,并且在慢性低级别PJI中的敏感性和特异性有限(28-30)。低水平的炎症和微妙的临床症状可能会妨碍PJI的诊断,这可能发生在关节置换术后数月至数年。在术后早期诊断也很困难,因为局部组织炎症导致白细胞计数、C反应蛋白和临床表征妨碍了可靠的诊断(31-33)。
曾多次尝试研究不同的生物标志物,例如α-2-巨球蛋白、腺苷脱氨酶、降钙素原、IL-1、IL-6、IL1β和α防御素,这有助于区分PJI与无菌病理学(34-36)。
D-乳酸根是一种病原体特异性代谢物,用于诊断主要无菌体液中的细菌感染(10)。乳酸根的L-和D-旋转异构体都是细胞内代谢的产物。然而,哺乳动物细胞仅含有L-乳酸脱氢酶(LDH),并且几乎只能产生L-乳酸根。人体中D-乳酸根的血清浓度极低,在纳摩尔到微摩尔范围内,因为它是糖酵解的一个次要分支途径。
相比之下,细菌物种同时具有D-LDH和L-LDH,因此会产生D-乳酸根和L-乳酸根。因此,D-乳酸根的浓度在细菌感染中增加到毫摩尔范围(13,14)。因此,先前的报告表明,滑液D-乳酸的测定可能有助于化脓性关节炎的早期诊断,尤其是与革兰氏染色和培养相比时(11,12)。
早在1990年代,就已经进行了几项研究来测量几种初级无菌体液中的D-乳酸根浓度,以区分感染和无菌性炎症(40-42)。D-乳酸根被证明是诊断不同体液感染的有希望的标志物,如包括在接受抗菌治疗的患者中的(40)中的细菌性脑膜炎和化脓性关节炎(41,43)。
然而,用于诊断感染性疾病,特别是PJI的已建立测试与相对较低的特异性相关。事实证明,当使用已建立的D-乳酸根测定,特别是分光光度测定法测量样品中的D-乳酸根浓度时,情况也是如此。
化学和生物传感的趋势是使用需要很少或不需要用户培训的多功能设备。传感器有多种选择,将化学识别信号转换为电信号:光学、质量、热和电化学传感器。在化学传感器中,电化学传感器不需要如笨重的光学透镜或光源之类的外部组件,并且允许高度集成以及在许多情况下检测限低。此外,可以使用各种现成的组件,使电化学传感器在重视便携性和低成本的环境中特别有吸引力。这些传感器通常是电流式、阻抗式或电位式,并已成功用作化学和生物传感器(58,59)。由此,电位测定法提供了一种强大而简单的方法以检测几种类型的分析物,例如核酸、抗原和痕量金属。潜在的应用领域包括即时诊断和个性化医疗。在电位测量方法中,基于晶体管的传感器以低成本和稳健性为一次性传感器提供了良好的替代方案。如果此类传感器可以通过廉价且易于使用的测量设备进行操作,则传感器可以在广泛的环境中使用,尤其是在用户培训最少的偏远和资源匮乏的地区。
然而,尚未开发出适合D-乳酸根的电化学传感器。此外,完全不清楚D-乳酸根的电化学传感器是否可以提供可靠和可重复的结果以确定样品中的D-乳酸根水平,该结果可用于感染性疾病的诊断、预后、风险评估、监测、治疗指导和/或治疗控制的体外方法的背景中。
因此,本领域需要克服已知方法的局限性的、用于感染性疾病的诊断、预后、风险评估、监测、治疗指导和/或治疗控制的可靠体外方法。尤其迫切需要一种具有高敏感性和特异性的诊断方法。优选地,这样的方法应当包括能够实现简单测试性能同时提供可再现结果的电化学传感系统。
发明内容
鉴于现有技术,本发明根本的技术问题在于提供用于感染性疾病的诊断、预后、风险评估、监测、治疗指导和/或治疗控制的改进的体外方法。
该问题由独立权利要求的特征解决。本发明的优选实施方式由从属权利要求提供。
因此,本发明在第一方面涉及用于感染性疾病的诊断、预后、风险评估、监测、治疗指导和/或治疗控制的体外方法,包括:
a.提供表现出感染的临床症状和/或疑似感染的受试者的样品,
b.确定所述样品中的D-乳酸根水平,
c.其中D-乳酸根水平指示感染性疾病的存在,
其特征在于,
d.所述样品中的D-乳酸根水平通过电化学传感系统(生物传感器)的方式测定。
本发明基于出乎意料的发现,通过根据本发明的方法测定样品中D-乳酸根水平的电化学传感系统(生物传感器)的方式测量D-乳酸根进行的测试与采用其他方式测定D-乳酸根水平的类似方法(例如分光光度法测量)相比具有惊人的高特异性。
本发明方法的一大优点是,与使用分光光度测量的已知测试相比,可以显著降低假阳性事件的发生率。令人惊讶地发现,从表现出感染的临床症状和/或疑似感染的受试者分离的样品中的红细胞数量以及血红蛋白浓度与通过分光光度测量确定的D-乳酸根水平相关。这可能是因为血红蛋白和D-乳酸根具有干扰吸收波长,即血红蛋白为540nm,D-乳酸根为570nm。因此,在采用分光光度测量的方法中,样品的血液污染会导致假阳性结果。相反,发现在本发明上下文中采用的电化学测量不受红细胞存在的影响,并且与已知方法相比,测试的假阳性率和特异性得到显著提高。重要的是,本发明方法的敏感性与使用分光光度测量D-乳酸根的已知方法的非常高的敏感性相比大体相等,例如用于诊断PJI。
在优选实施方式中,本发明的电化学传感系统对于D-乳酸根的检测具有高度特异性,而L-乳酸根的存在未被确定并且不影响D-乳酸根水平的确定。D-乳酸根的测定完全独立于L-乳酸根的存在,因为L-乳酸根不被电化学传感系统识别,即D-乳酸根特异性。
在本发明的实施方式中,电化学传感系统包括电位传感器,优选地基于晶体管的电位传感器。
在实施方式中,电化学传感系统包括离子敏感场效应晶体管(ISFET)。ISFET是基于电位晶体管的电位传感器。
在进一步的实施方式中,电化学传感系统包括电流传感器。
在实施方式中,电化学传感系统的传感器是电位传感器。在替代实施方式中,电化学传感系统的传感器是电流传感器。
在实施方式中,电化学传感系统包含D-乳酸根结合分子,例如D-LDH。D-乳酸根结合分子存在于电化学传感系统的电化学电池中。D-乳酸根结合分子可以固定在电化学传感器的基底上,优选固定在检测电极上。在本发明的实施方式中,D-乳酸根结合分子(例如D-LDH)可以在溶液中提供,例如在添加到电化学系统中用于测量的缓冲液中,例如通过稀释从患者体内分离的样品。
在使用D-乳酸结合酶的情况下,本发明的电化学电池和/或样品缓冲液可以包含执行由D-乳酸结合酶催化的化学反应所需的附加组分。在D-LDH的情况下,电化学系统可以包含NAD。
在本发明的实施方式中,电化学传感系统包括测试条或芯片,在其表面上具有合适的电极用于执行D-乳酸根的电化学检测,优选使用电位传感器或电流传感器。在实施方式中,测试条或芯片是一次性的。在进一步的实施方式中,测试条或芯片是可重复使用的。
在优选实施方式中,电化学传感系统的测试条或芯片可以通过插入合适的阅读器(例如可以由电池供电的手持式紧凑型阅读器)来使用。紧凑以便能够移动使用并且采用电化学测试条的手持式阅读器在本领域中已知用于其他分析物,例如葡萄糖。这种装置是有利的,因为可以在样品分离部位立即提供相应分析物的水平的测量和确定。这种设备的一个实例是FreeStyle Precision Pro血糖和β-酮监测系统。
在实施方式中,电化学传感系统包括用于电化学测定D-乳酸水平的优选的一次性测试条(芯片),其中测试条包括具有固定化的D-乳酸结合分子的检测电极,并且优选地还有对电极和/或参比电极。
在实施方式中,D-乳酸水平的测量或确定发生在阅读器中,优选电池供电的手持式紧凑阅读器。在实施方式中,一次性测试条可以放置在优选地由电池供电的手持式紧凑阅读器中以进行D-乳酸测量。在实施方式中,阅读器不是手持设备,而是台式阅读器。
在优选实施方式中,电化学传感系统基于电流分析法、电位分析法和场效应晶体管中的至少一种。
在实施方式中,电化学传感系统包含D-乳酸根结合分子,优选D-乳酸脱氢酶(D-LDH)。
在实施方式中,电化学传感系统包括检测(工作)电极,优选地所述检测(工作)电极包括碳或金表面。
在优选实施方式中,D-乳酸根结合分子(优选D-LDH)被固定在检测电极上。
根据本发明的进一步实施方式,电化学传感系统包括检测(工作)电极,优选地所述检测(工作)电极包括碳或金表面,其中将D-乳酸根结合分子、优选D-乳酸结合酶、更优选D-乳酸脱氢酶(D-LDH)固定在检测(工作)电极的表面上。
在优选实施方式中,电化学传感系统包括检测电极,该检测电极包括固定的乳酸根结合分子。在优选实施方式中,乳酸根结合分子是D-LDH。
在实施方式中,通过吸附、共价键合、截留、包封、交联或硫醇-金相互作用中的任一种,优选交联或硫醇-金相互作用,实现D-乳酸根结合分子(如D-LDH)在检测电极表面上的固定。
优选使用催化导致NADH产生的化学反应的D-乳酸结合酶。因此,使用D-LDH是有利的,因为它在NAD+存在下催化D-乳酸生成丙酮酸和NADH的可逆反应。用于固定在电化学传感系统的检测(工作)电极上的D-LDH酶可以是市售的D-LDH。
在实施方式中,优选在将D-LDH结合到电极表面之前对电极进行一些修饰,例如用金属纳米颗粒和/或其他电极设计进行涂覆,例如使用内部制备的芯片的石墨烯电极,以便在正确的D-乳酸根浓度范围内保持敏感。
由D-LDH催化的化学反应(D-乳酸根+NAD+→丙酮酸+NADH)释放的NADH在施加电压下分解为NAD++H+和2e-。2e-(电子)可以被检测(工作)电极检测到,检测(工作)电极可以位于测试条(芯片)的表面,电化学信号可以通过与检测电极接触的阅读器,例如插入测试条的阅读器来测量。这种阅读器可以是电池供电的手持式紧凑阅读器。在优选实施方式中,这样的阅读器使用电流分析法。此外,在本发明的上下文中可以使用采用电位分析法的阅读器。
在本发明的上下文中,可以将电信号重新计算为摩尔浓度。例如,可以使用在合适的介质(例如合适的缓冲液)中具有已知浓度的D-LDH的测试样品来校准电化学传感系统。电化学传感系统可以被预先校准。在实施方式中,本发明的系统可以包括对应于不同样品条件的不同传感模式,例如对应于不同体液的测量。
在本发明的上下文中,D-LDH在检测电极表面上的固定可以通过吸附、共价键合、截留、包封或优选交联或通过硫醇-金相互作用中的任一种来实现。在实施方式中,可以使用本领域技术人员已知的其他固定技术。
对于吸附,可以允许酶以弱相互作用粘附在电极表面以避免酶变性。当电极表面首先通过等离子体或酸处理、通过表面的共价改性(如胺化)或通过电聚合或滴铸/旋涂沉积离子聚合物时是尤其成功的。
交联是一种常用的方法,其中二醛(戊二醛)通常与酶的胺基和胺化表面上的胺基反应。另一种方法是硫醇-金相互作用,其中将硫醇基团添加到酶中(或使用酶中的半胱氨酸)并通过将金硫醇化而使酶连接到表面。
封装是技术人员已知的另一种非常常见的固定方法。封装方法包括电化学聚合或交联在表面上的酶顶部的聚合物的薄网络。这样,酶不能离开表面,但仍为酶促反应提供底物分子的通路。
在实施方式中,检测电极被修饰,优选在D-乳酸根结合分子的固定之前,以微调检测性能并在合适的D-乳酸根浓度范围内增加和/或调整生物传感器的敏感性。
在实施方式中,电化学传感系统包括涂覆有金属纳米颗粒的检测电极。
在实施方式中,电化学传感系统包括含有石墨烯或由石墨烯组成的检测电极。
此外,在实施方式中,该系统使得能够并行测定超过一种样品中的D-乳酸根水平。本发明的一大优点在于它能够对可以并行测量的多种样品进行多路复用。
在实施方式中,本发明的感染性疾病是微生物细菌和/或真菌感染,优选选自由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌属(Streptococcusspp.)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、厌氧菌、革兰氏阴性菌和念珠菌属(Candida spp.)组成的组中的至少一种。
在本发明的上下文中,感染性疾病可以是关节感染、假体周围关节感染(PJI)、脑膜炎、腹膜炎、胸膜腔感染、心包腔感染和/或血流感染。
本发明特别优选用于脑膜炎的诊断。令人惊讶的是,与其他D-乳酸根检测方法相比,脑脊液中D-乳酸根的电化学传感特别有利,因为在样品分离过程中脑脊液样品经常被血液污染。
此外,本发明对于确定血液样品中的D-乳酸根特别有用,由于红细胞和血红蛋白的丰度,血样不能用于分光光度测量。因此,必须从血液或血液样品中获取血清或血浆样品以检测D-乳酸根循环。本发明能够在分离后直接测定血液样品中的D-乳酸根水平,从而无需产生血清或血浆的步骤。
如果感染性疾病是关节感染,可以使用滑液作为样品。在这种情况下,与分光光度法测量相比,使用电化学传感系统进行D-乳酸根测量特别有利,因为关节抽吸通常被血液污染。此外,假体关节的滑液经常被血液污染,尤其是在手术后。因此,来自裂解RBC的红细胞(RBC)或血红蛋白的存在会污染从包含血液的样品中获得的样品,因此在通过分光光度法测量时容易出现错误结果。
如果感染性疾病是腹膜炎,可以使用或不使用腹膜导管分离出的腹水作为样品。如果感染性疾病是胸膜腔感染,可以使用胸膜液作为样品。
如果感染性疾病是心包腔感染或心包炎,可以使用心包液作为样品。
在血流感染或败血症的情况下,血液或由血液产生的物质可用作样品,其中可以在有或没有血管内导管的情况下分离血液。
在实施方式中,与合适的对照(例如来自健康受试者的样品)相比,所述样品中由电化学传感系统确定的D-乳酸根水平的升高指示感染性疾病的存在。
根据本发明的另一实施方式,对应于所述样品中D-乳酸根水平的电化学传感系统的电流或电压测量值等于或高于1.2mmol/l,表明感染性疾病的存在。
在进一步的实施方式中,对应于所述样品中D-乳酸根水平的电化学传感系统进行的电流或电压测量值等于或高于0.4mmol/l,优选0.5mmol/l,更优选地等于或高于1.0mmol/l,最优选地等于或高于1.2mmol/l,表明感染性疾病的存在。
此外,本发明的方法的特征在于,对应于所述样品中D-乳酸根水平的电化学传感系统的电流或电压测量值等于或高于0.5mmol/l,优选等于或高于1.0mmol/l,更优选等于或高于1.2mmol/l,表明需要启动或改变抗生素治疗。
此外,本发明的可能阈值水平包括0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.05、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0mmol/l。包含作为限制的本文公开的值的任何组合的范围是本发明公开的实施方式。
本文公开的阈值水平优选地是指通过Sivital,Vitebsk(白俄罗斯)提供的诊断试剂盒从患者获得的滑液样品中的D-乳酸根测量值,其通过从VL-Diagnostics(Leipzig)中获得,并且已经在本发明实施例的上下文中使用。因此,本文公开的值可根据所采用的检测/测量系统或试剂盒而在一定程度上变化,并且本文公开的具体值也旨在读取由其他测量系统或试剂盒确定的相应值。例如,使用两种不同的测试试剂盒(分别由Sigma-Aldrich(St.Louis,Missouri,USA)和VL-Diagnostics(Leipzig,Germany)提供)对分光光度法D-乳酸根测量值进行了比较,表明具体确定的临界值还取决于确定D-乳酸根水平的检测试剂盒和方法(Karbysheva等人,用于诊断急性和慢性/低级别PJI的滑液D-乳酸根的性能(Performance of synovial fluid D-lactate for the diagnosis ofacute and chronic/low-grade PJI);EFORT会议2018年摘要,Barcelona,Spain)。
因此,在本发明的实施方式中,与使用特定检测试剂盒通过分光光度法测量确定的D-乳酸的临界浓度相比,在电化学测量(如电流测定法或电位测定法)的上下文中使用的临界值可以对应于不同的D-乳酸根浓度。
电化学测量的读数包括电流和电压的检测。检测值取决于电化学传感系统的配置。本发明系统的各种组件或本发明方法的修改(例如样品)分别影响检测到的电流或电压。因此,不可能为电化学测量提供通用的临界值或阈值。然而,由于在实施方式中,本发明的电化学传感系统需要通过具有预定的已知D-乳酸根浓度的参考样品进行校准,可以提供适合于确定对应于特定D-乳酸根浓度的D-乳酸根临界值/阈值水平的任何给定电化学系统,这已被证明是一种感染性疾病的迹象,并且可选地启动对某种样品进行抗生素治疗。
在本发明的优选实施方式中,样品在磷酸盐缓冲液中稀释。在实施方式中,所述磷酸盐缓冲液的pH为5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10。包含作为限制的公开值的任何组合的范围是本发明公开的实施方式。优选pH值约7.5-9.5的缓冲液或样品溶液,更优选pH值约8-9,特别优选pH值8.5。结果表明,在pH值8.5的电化学传感系统中,D-乳酸根结合分子,尤其是D-LDH在检测D-乳酸根方面非常有效。用于稀释样品(例如体液如滑液)的可能缓冲溶液是磷酸盐缓冲液。
在实施方式中,在确定所述样品中的D-乳酸根水平之前,使用一种或多种具有限定的D-乳酸根浓度的校准样品来校准电化学传感系统。例如,在合适的缓冲溶液中以已知浓度稀释的市售D-乳酸根,其可以与用于确定所述样品中的D-乳酸根水平的缓冲溶液相同,可用于确定对应于样品中特定浓度大的D-乳酸根的电压。
在包括电位传感器的某些实施方式中,约85mV的电压对应于1.2mmol/l的D-乳酸根水平,并且可以表明感染性疾病的存在。电化学传感系统的电压测量值可能根据系统的确切设置和传感器类型而异。
在包括安培传感器的某些实施方式中,约422nA的电流对应于约1.2mmol/l的D-乳酸根水平并且可以表明感染性疾病的存在。电化学传感系统的电流测量值可能根据系统的确切设置和传感器类型而异。
根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中对应于所述样品中的D-乳酸根水平的电化学传感系统的电流或电压测量值等于或高于1.2mmol/l,表明需要启动或改变抗生素治疗。
然而,在本发明的上下文中,对应于1.2mmol/l的D-乳酸根水平的电流或电压可以代表优选的临界值,特别是在可用于检测关节感染的滑液样品的情况下。
优选地,在本发明方法的上下文中通过电化学传感系统确定的D-乳酸根水平不受所述样品中存在的红细胞和/或血红蛋白数量的影响。
根据本发明的另一实施方式,样品选自包含体液样品;匀浆组织样品;血液样品;血清样品;血浆样品;尿液样品;关节抽吸、滑液样品;腹水样品;腹膜液样品;胸膜液样品;心包液样品和/或脑脊液样品。
在另一方面,本发明涉及用于确定样品中D-乳酸根水平的电化学传感系统(生物传感器)。本发明的电化学传感系统是在本发明的方法和试剂盒的上下文中描述的系统。
在另一方面,本发明还涉及用于实施本发明方法的试剂盒,包括:
-用于确定样品中D-乳酸根水平的电化学传感系统,
-参考数据,例如参考水平,优选对应于所述样品中的D-乳酸根水平的参考数据等于或高于1.2mmol/l,其中所述参考数据可选地存储在计算机可读介质上和/或以计算机可执行代码的形式使用,所述计算机可执行代码被配置用于将所确定的D-乳酸根水平与所述参考数据进行比较,和
-用于校准电化学传感系统的可选试剂。
本发明还涉及用于实施本发明方法的试剂盒,包括:
-用于确定样品中D-乳酸根水平的电化学传感系统,优选地电化学传感系统包括在用于电化学检测的表面或基于晶体管的传感器上具有适当电极的测试条(芯片),其中电化学信号由阅读器、优选是电池供电的手持式紧凑型阅读器测量,
-参考数据,例如参考水平,优选对应于所述样品中的D-乳酸根水平的参考数据等于或高于1.2mmol/l,其中所述参考数据可选地存储在计算机可读介质上和/或以计算机可执行代码的形式使用,所述计算机可执行代码被配置用于将所确定的D-乳酸根水平与所述参考数据进行比较,和
-用于校准电化学传感系统的可选试剂。
此外,本发明涉及一种用于实施本发明方法的试剂盒,包括:
-用于确定样品中D-乳酸根水平的电化学传感系统,其中该电化学传感系统优选包括
i.用于电化学测定D-乳酸根水平的测试条(芯片),其中该测试条包含具有固定化的D-乳酸根结合分子的检测电极,并且优选地还包括对电极和/或参比电极,
ii.和可选的用于插入测试条并进行D-乳酸根测量的手持式紧凑型阅读器,
-参考数据,例如参考水平,优选对应于所述样品中的D-乳酸根水平的参考数据等于或高于1.2mmol/l,其中所述参考数据可选地存储在计算机可读介质上和/或以计算机可执行代码的形式使用,所述计算机可执行代码被配置用于将所确定的D-乳酸根水平与所述参考数据进行比较,和
-用于校准电化学传感系统的可选试剂。
本发明的试剂盒还可包含使用说明。试剂盒提供的临界值可根据感染性疾病和用于实施本发明方法的样品而变化。该试剂盒可以为要使用的感染性疾病和/或样品的列表提供合适的临界值列表。
用于校准电化学系统的试剂可包括D-乳酸根和用于产生合适校准样品的合适缓冲溶液。此类样品可以现成提供,或者用于产生此类样品的基本材料和试剂可由试剂盒提供,因此用户可以为相应用户执行的试剂盒的特定应用产生定制的校准样品。
在另一方面,本发明涉及用于确定样品中D-乳酸根水平的电化学传感系统(生物传感器)。在本发明的方法和试剂盒的上下文中描述了本发明的电化学传感系统的实施方式。在优选实施方式中,用于确定样品中D-乳酸根水平的电化学传感系统包含D-LDH作为D-乳酸根识别成分,其固定在测试条上以插入手持阅读器。
在实施方式中,本发明的电化学传感系统包括电位传感器和/或电流传感器。该系统优选地包括检测(工作)电极,在电极表面上具有固定的D-乳酸根结合分子,优选D-LDH。在优选实施方式中,电化学传感系统包括(优选一次性的)测试条,其包括具有固定的D-乳酸根结合分子的检测电极,并且优选还包括对电极和/或参比电极。在实施方式中,电化学传感系统还包括阅读器,优选地适合于插入测试条和用于测量样品中D-乳酸根的便携式手持阅读器。
在本发明的方法的上下文中已经公开的所有特征因此也在本发明的试剂盒和电化学传感系统的上下文中公开,反之亦然。因此,本发明的方法的实施方式的特征也可以是本发明的试剂盒和电化学传感系统的实施方式的特征,反之亦然。
具体实施方式
本发明涉及一种用于感染性疾病的诊断、预后、风险评估、监测、治疗指导和/或治疗控制的体外方法,包括(a.)提供表现出感染症状和/或疑似感染的受试者的样品,(b.)确定所述样品中的D-乳酸根水平,(c.)其中D-乳酸根水平指示感染性疾病的存在,其特征在于,(d.)所述样品中的D-乳酸根水平通过电化学传感系统(生物传感器)的方式测定。
如本文所用,本发明上下文中的“诊断”涉及识别和(早期)检测与感染性疾病相关的受试者的临床病症。此外,感染性疾病的严重程度的评估可能包含在术语“诊断”中。“预后”涉及基于感染性疾病对受试者的结果或特定风险的预测。这还可以包括对所述受试者的恢复机会或不利结果的机会的估计。
术语“风险评估”和潜在地随后的患者分层涉及根据受试者的预后将受试者分组为不同的风险组。风险评估还涉及应用预防和/或治疗措施的分层。此外,本发明的方法可用于治疗分层,其中术语“治疗分层”特别涉及将患者分组或分类为不同组,例如根据其分类接受某些不同治疗措施的风险组或治疗组。术语“治疗分层”还涉及将感染或具有感染性疾病症状的患者分组或分类到不需要接受某些治疗措施(例如抗生素治疗)的组中。
本发明的方法也可用于监测。在与感染性疾病有关的本发明方法的上下文中,“监测”涉及保持跟踪已经诊断的感染性疾病、病症、并发症或风险,例如分析疾病的进展或特定治疗或疗法对危重患者的疾病或患者的感染性疾病的疾病进展的影响。本发明上下文中的术语“治疗监测”和“治疗控制”是指对所述受试者的治疗性治疗的监测和/或调整,例如通过获得关于治疗功效的反馈。如本文所用,术语“治疗指导”是指基于本发明上下文中确定的D-乳酸根水平的某些疗法、治疗作用或医学干预的应用。这包括调整治疗或中止治疗。
术语感染性疾病涉及并包括与感染相关和/或由感染引起的所有疾病或病症,例如特别是细菌、病毒和/或真菌感染。如本文所用,“感染”涉及由病原体或潜在病原体、生物体和/或微生物侵入通常无菌的组织或体液引起的病理过程,并且优选地涉及细菌、病毒、真菌和/或寄生虫引起的感染。因此,感染可以是细菌感染、病毒感染和/或真菌感染。感染可以是局部或全身感染。出于本发明的目的,病毒感染可被认为是微生物感染。
本发明包括医院内感染。医院内感染也称为医院获得性感染医疗保健相关感染,因为感染可以在医院、疗养院、康复机构、门诊或其他临床或医疗机构获得。医院内感染可能通过各种方式传播给临床环境中的易感患者。除了受污染的设备、床单或空气飞沫外,医护人员也可以传播感染。感染可能来自外部环境、其他感染患者、可能被感染的工作人员,或者在某些情况下无法确定感染源。在某些情况下,微生物源自患者自身的皮肤微生物群,在手术或其他损害保护性皮肤屏障的程序后变得有机可乘。尽管患者可能是从他们自己的皮肤接触了这种感染,但这种感染仍然被认为是医院内感染,因为它是在医疗保健环境中发生的。
在实施方式中,患有感染的受试者可以同时患有超过一种感染源。例如,受试者可能患有细菌感染和病毒感染;病毒感染和真菌感染;细菌和真菌感染,以及细菌感染、真菌感染和病毒感染,或患有包括本文所列的一种或多种感染的混合感染,包括潜在的重复感染,例如除了一种或多种病毒感染和/或一种或多种真菌感染之外的一种或多种细菌感染。
在本发明的上下文中,感染性疾病优选与细菌和/或真菌感染相关,优选与至少一种选自由金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌属、肠球菌属、厌氧菌、革兰氏阴性菌和念珠菌属组成的组中的感染性病原体相关。
在一种实施方式中,待检测或待测试的感染可选自博德特氏菌属的物种、如百日咳博德特氏菌(Acinetobacter baumannii),疏螺旋体属如伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi),布鲁氏菌属如流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、犬布鲁氏菌(Brucellacanis)、羊布鲁氏菌(Brucella melitensis)或猪布鲁氏菌(Brucella suis),弯曲杆菌属如空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni),衣原体属和嗜衣原体属如肺炎衣原体(Chlamydia pneumonia)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、鹦鹉热衣原体(Chlamydophila psittaci),梭菌属如肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、破伤风梭菌(Clostridium tetani),棒状杆菌属如白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheria),肠球菌属如粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium),埃希氏杆菌属如大肠杆菌(Escherichia coli),弗朗西斯菌属如土拉弗朗西斯菌(Francisellatularensis),嗜血杆菌属如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza),螺杆菌属如幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori),军团菌属如嗜肺军团菌(Legionella pneumophila),钩端螺旋体属如问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans),李斯特菌属例如单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes),分枝杆菌属例如麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、溃疡分枝杆菌(Mycobacteriumulcerans),支原体属如肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia),奈瑟菌属如淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides),假单胞菌属如绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa),立克次体属如立克次体(Rickettsia rickettsia),沙门氏菌属如伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium),志贺氏菌属如桑尼志贺氏菌(Shigella sonnei),葡萄球菌属如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus),链球菌属如无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes),密螺旋体属如梅毒螺旋体(Treponema pallidum),弧菌属如霍乱弧菌(Vibrio cholera),耶尔森菌属如鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)或假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)。
致病真菌是在人类或其他生物体中引起疾病的真菌。念珠菌属物种是重要的人类病原体,最著名的是在免疫功能低下的宿主(例如移植患者、艾滋病患者、癌症患者)中引起机会性感染。感染难以治疗并且可能非常严重:30-40%的全身感染会导致死亡。曲霉病是另一种潜在的真菌病原体。曲霉属可以通过三种主要方式引起疾病:通过产生霉菌毒素;通过诱导过敏反应;和通过局部或全身感染。对于后两类,宿主的免疫状态至关重要。最常见的致病菌种是烟曲霉(Aspergillus fumigatus)和黄曲霉(Aspergillus flavus)。黄曲霉会产生黄曲霉毒素,它既是一种毒素又是一种致癌物,可能会污染食物。烟曲霉和棒状曲霉(Aspergillus clavatus)可引起疾病。新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)可引起人类疾病。新型隐球酵母是人类和动物的主要病原体。众所周知,劳伦隐球酵母(Cryptococcus laurentii)和白色隐球酵母(Cryptococcus albidus)偶尔会在免疫力低下的人类患者中引起中度至重度疾病。格蒂隐球酵母(Cryptococcus gattii)是非洲和澳大利亚大陆热带地区的特有种,可引起疾病。荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)可引起人类、狗和猫的组织胞浆菌病。耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)(或卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii))可在免疫系统较弱的人群中引起某种形式的肺炎,例如早产儿、老人和艾滋病患者。黑葡萄穗霉(Stachybotrys chartarum)或“黑霉”会导致呼吸系统损伤和严重的头痛。
在一种实施方式中,待检测或待测试的感染可选自鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、金氏不动杆菌(Acinetobacterlwoffii)、单核细胞增生李斯特菌、豚鼠气单胞菌(Aeromonas caviae)、摩根氏菌(Morganella morganii)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、淋病奈瑟菌、黄曲霉、脑膜炎奈瑟菌、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)、黑曲霉(Aspergillus niger)、嗜肺巴斯德氏菌(Pasteurellapneumotropica)、土曲霉(Aspergillus terreus)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、奇异变形杆菌(Proteus mirabillis)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、猪霍乱沙门氏菌(Salmonella choleraesuis)、羊布鲁氏菌、液化沙雷氏菌(Serratia liquefaciens)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、粘质沙雷菌(Serratia marcescens)、白色念珠菌(Candida albicans)、金黄色葡萄球菌、都柏林念珠菌(Candida dubliniensis)、表皮葡萄球菌、光滑念珠菌(Candida glabrata)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、克柔念珠菌(Candida krusei)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、溶糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、华氏葡萄球菌(Staphylococcuswarneri)、犬二氧化碳噬菌体(Capnocytophaga canimorsus)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、巴西柠檬酸杆菌(Citrobacter braakii)、无乳链球菌、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、心绞痛链球菌(Streptococcusanginosus)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、牛链球菌(Streptococcusbovis)、棒状杆菌(Corynebacterium jeikeium)、星座链球菌(Streptococcusconstellatus)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、停乳链球菌(Streptococcusdysgalactiae)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、变形链球菌(Streptococcusmutans)、阪崎肠杆菌(Enterobacter sakazakii)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、粪肠球菌、化脓性链球菌、屎肠球菌、唾液链球菌(Streptococcussalivarius)、大肠杆菌、血链球菌(Streptococcus sanguinis)、志贺氏菌属、猪链球菌(Streptococcus suis)、溶血球藻(Gemella haemolysans)、创伤弧菌(Vibriovulnificus)、麻疹孪生球菌(Gemella morbillorum)、小肠结肠炎耶尔森菌、流感嗜血杆菌、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、金氏菌(Kingella kingae)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)和催产克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)。
在本发明的实施方式中,感染性疾病是关节感染、假体周围关节感染(PJI)、中枢神经系统感染、脑膜炎、腹膜炎、胸膜腔感染、心包腔感染和/或血流感染。
在本发明的实施方式的上下文中,样品优选对应于与怀疑被感染的组织或器官接触的体液。例如,在中枢神经系统感染或脑膜炎的情况下,可优选使用脑脊液样品。
脑膜炎是覆盖大脑和脊髓的保护膜(统称为脑膜)的急性炎症。最常见的症状是发烧、头痛和颈部僵硬。其他症状包括意识模糊或意识改变、呕吐以及无法忍受轻微或大声的噪音。幼儿通常仅表现出非特异性症状,例如易怒、嗜睡或进食不良。如果出现皮疹,则可能表明脑膜炎的特定原因;例如,由脑膜炎球菌引起的脑膜炎可能伴有特征性皮疹。炎症可能由病毒、细菌或其他微生物感染,以及某些不太常见的药物引起。由于炎症靠近大脑和脊髓,脑膜炎可能会危及生命。因此,这种情况被归类为医疗紧急情况。腰椎穿刺,其中将针插入椎管以收集脑脊液(CSF)的样品,可以诊断或排除脑膜炎。
如本文所用,术语“血液感染”可包括全身血流感染、败血症、重度败血症和/或败血性休克。
关节感染,也称为化脓性关节炎或感染性关节炎,是感染性病原体侵入关节导致关节炎症。症状通常包括单个关节发红、发热和疼痛,并伴有关节活动能力下降。发作通常很快。其他症状可能包括发热、虚弱和头痛。有时,可能涉及超过一个关节。病因包括细菌、病毒、真菌和寄生虫。风险因素包括人工/假体关节、既往关节炎、糖尿病和免疫功能差。最常见的是,关节通过血液感染,但也可能通过外伤或关节周围感染而感染。诊断通常基于抽取关节液并进行培养。初始治疗通常包括抗生素,如万古霉素、头孢曲松或头孢他啶。也可以进行手术来清理关节。如果不及早治疗,可能会出现长期的关节问题。每年每100,000人中约有5人发生化脓性关节炎。它更常见于老年人。接受治疗后,约15%的人死亡,而未接受治疗的人则有66%死亡。
在本发明的实施方式中,本发明的方法可以包括处理步骤,以防D-乳酸根的电化学测定指示感染性疾病的存在。在这样的治疗步骤中,本文公开的一种或多种治疗措施可以应用于相应的患者。
在本发明的上下文中,术语“医学治疗”或“治疗”包括各种治疗和治疗策略,特别是技术人员已知的用于相应诊断的感染性疾病的治疗。在本发明的上下文中,治疗可包括抗生素治疗,例如静脉内抗生素、口服抗生素或局部抗生素。本发明的医学治疗可以是抗生素治疗,其中如果已诊断出感染或已确定感染性疾病的症状,则可以给药一种或多种“抗生素”或“抗生素剂”。
根据本发明的抗生素或抗生素剂(antibiotic agents)还潜在地包括用于治疗诊断的感染或败血症的抗真菌或抗病毒化合物。通常用于治疗可用于本发明上下文的任何给定感染的抗生素剂被归为病原体类别,包括:
革兰氏阳性菌覆盖范围:青霉素(氨苄西林、阿莫西林)、青霉素酶抗性(双氯西林、苯唑西林)、头孢菌素(第一代和第二代)、大环内酯类(红霉素、克拉霉素、阿奇霉素)、喹诺酮类(加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星)、万古霉素、磺胺/甲氧苄啶、克林霉素、四环素、氯霉素、利奈唑胺、合杀菌素。革兰氏阴性菌覆盖范围:广谱青霉素(替卡西林、克拉维酸、哌拉西林、他唑巴坦)、头孢菌素(第2、3和4代)、氨基糖苷类、大环内酯类、阿奇霉素、喹诺酮类(环丙沙星)、单内酰胺类(氨曲南)、磺胺/甲氧苄氨嘧啶、碳青霉烯类(亚胺培南)、氯霉素。假单胞菌覆盖范围:环丙沙星、氨基糖苷类、一些第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、广谱青霉素、碳青霉烯类。
真菌治疗:烯胺类、两性霉素B、氟康唑和其他唑类、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷武康唑、棘白菌素、氟胞嘧啶、索达林、甲壳素合成酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、脂肽、普拉霉素、制霉菌素脂质体、伏立康唑、棘球菌素、咪唑、三唑、噻唑、多烯。
抗病毒治疗:阿巴卡韦、阿昔洛韦(阿昔洛韦)、活化半胱天冬酶寡聚体、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦(阿波卡韦)、安普利近、阿比多尔、阿扎那韦、阿曲普拉(Atripla)、巴拉韦(Balavir)、西多福韦、康比韦(Combivir)、多替拉韦(Dolutegravir)、达芦那韦(Darunavir)、地拉韦定、去羟肌苷、双链RNA、二十二烷醇、依度定(Edoxudine)、依非韦伦、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、依柯利弗(Ecoliever)、泛昔洛韦、固定剂量组合(抗逆转录病毒)、福米韦森、福沙那韦(Fosamprenavir)、膦甲酸、膦乙酸(Fosfonet)、融合抑制剂、更昔洛韦、伊巴他滨、伊蒙诺韦(Imunovir)、艾多糖苷(Idoxuridine)、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、干扰素、拉米夫定、洛匹那韦、洛维利(Loviride)、马拉韦罗、吗啉胍、美地沙宗(Methisazone)、吗啉核酸、奈非那韦、奈韦P17拉平、奈沙韦(Nexavir)、硝唑尼特、核苷类似物、诺韦(Novir)、奥司他韦(泰米弗氯)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普乐那利(Pleconaril)、鬼臼毒素、蛋白酶抑制剂(药理学)、拉替拉韦(Raltegravir)、逆转录酶抑制剂、利巴韦林、核酶、利福平、金刚乙胺、利托那韦、RNase H、蛋白酶抑制剂、嘧啶(Pyramidine)、沙奎那韦、索非布韦、司他夫定、协同增强剂(抗逆转录病毒)、特拉匹韦、替诺福韦、替诺福韦酯、替拉那韦(Tipranavir)、曲氟尿苷、曲奇韦(Trizivir)、曲金刚烷胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦(维德思)、缬更昔洛韦、维克里维罗克(Vicriviroc)、阿糖腺苷、病毒脒(Viramidine)、扎西他滨、扎那米韦(瑞乐沙)、齐多夫定。
此外,抗生素剂包括用于治疗细菌感染的噬菌体,可以使用合成的抗微生物肽或铁拮抗剂/铁螯合剂。此外,针对病原体结构的治疗性抗体或拮抗剂,如抗VAP抗体、抗抗性克隆疫苗接种、免疫细胞的给予,例如体外引发的或调节的T-效应细胞,是代表本发明上下文中的治疗选择的抗生素剂。针对感染或预防新感染的其他抗生素剂/治疗或治疗策略包括使用防腐剂、去污产品、抗毒剂如脂质体、环境卫生、伤口护理、手术。
还可以组合几种上述抗生素剂或治疗策略。
在实施方式中,本发明包括基于通过本文所述方法获得的信息给药适合于治疗的抗生素。
本发明的方法是特别有利的,因为与已知方法相比,患者样品的电化学D-乳酸根测量结果能够以非常高的特异性和敏感性进行诊断测试,已知方法至少对于这些测试特性之一是次优的。
敏感性和特异性是二元分类测试性能的统计度量,在统计学中也称为分类函数,广泛用于医学。敏感性(在某些领域也称为真阳性率、召回率或检测概率)衡量被正确识别为实际阳性的比例(例如,被正确识别为患有这种疾病的病人的百分比)。特异性(也称为真阴性率)衡量被正确识别为实际阴性的比例(例如,被正确识别为没有患病的健康人的百分比)。在许多测试中,包括诊断医学测试,敏感性是实际阳性不被忽视的程度(因此假阴性很少),而特异性是实际阴性被归类为这样的程度(因此假阳性很少)。因此,高度敏感的测试很少会忽略实际的阳性结果(例如,尽管存在一些不好的东西,但显示“没什么不好”);高度特异性的测试很少对不是测试目标的任何事物进行阳性分类(例如,找到一种细菌物种并将其误认为是另一个密切相关的细菌物种,这是真正的目标)。
如本文所用,诊断和/或预后测试的敏感性和特异性不仅仅取决于测试的分析“质量”,它们还取决于构成异常结果的定义。在实践中,接收者操作特征曲线(ROC曲线)通常是通过绘制变量的值与其在“正常”(即没有感染的明显健康个体和“疾病”人群,例如有感染的受试者)中的相对频率曲线来计算的。在本发明的情况下,患有和未患有疾病/病症的受试者的D-乳酸根水平分布可能会重叠。在这种情况下,测试不能以100%的准确度绝对区分正常与疾病,重叠区域可能表明测试无法区分正常与疾病的位置。选择阈值,低于该阈值认为测试异常,高于该阈值则认为测试正常,或者低于或高于该阈值则测试表明特定情况,例如感染。ROC曲线下的面积是对感知测量将允许正确识别情况的概率的度量。即使测试结果不一定给出准确的数字,也可以使用ROC曲线。只要可以对结果进行排名,就可以创建ROC曲线。例如,“疾病”样品的测试结果可能会根据程度进行排序(例如,1=低,2=正常,3=高)。该排名可以与“正常”群体的结果相关,并创建ROC曲线。这些方法是本领域公知的;参见,例如,Hanley等,1982,Radiology 143:29-36。优选地,选择阈值以提供大于约0.5、更优选地大于约0.7、还更优选地大于约0.8、甚至更优选地大于约0.85并且最优选地大于约0.9的ROC曲线面积。在此上下文中,术语“约”是指给定测量值的+/-5%。
ROC曲线的横轴代表(1-特异性),随着假阳性率的增加而增加。曲线的纵轴代表敏感性,随着真阳性率的增加而增加。因此,对于选择的特定临界值,可以确定(1-特异性)的值,并且可以获得相应的敏感性。ROC曲线下的面积是测量标记水平将允许正确识别疾病或病症的概率的度量。因此,ROC曲线下的面积可用于确定测试的有效性。
如本文所用,“患者”或“受试者”可以是脊椎动物。在本发明的上下文中,术语“受试者”包括人和动物,特别是哺乳动物和其他生物体。
在本发明的意义上,表现出感染性疾病症状的患者是表现出以下一种或多种症状的受试者,但不限于:发热、腹泻、疲劳、肌肉酸痛、咳嗽,如果被动物咬伤,呼吸困难、严重头痛伴发烧、皮疹或肿胀、不明原因或长期发热或视力问题。其他症状可能是发烧和发冷、体温非常低、尿少、脉搏加快、呼吸急促、恶心和呕吐。在实施方式中,感染性疾病的症状是发热、腹泻、疲劳、肌肉酸痛、脉搏加快、呼吸急促、恶心和呕吐和/或咳嗽。
如本文所用,术语“样品”是从患者或受试者获得或分离的生物样品。如本文所用,“样品”可例如指体液样品、均质组织样品、血液样品、血清样品、血浆样品、尿液样品、关节抽吸、滑液样品、腹水样品、腹膜液样品、胸膜液样品、心包液样品和/或脑脊液样品。为了诊断、预后或评估感兴趣的对象,例如患者,优选地分离或获得样品。本发明的样品可以是体液样品,例如血液、血清、血浆、脑脊液、尿液、唾液、痰、胸腔积液、细胞、细胞提取物、组织样品、组织活检、粪便样品等。特别地,样品是血液、血浆、血清或尿液。
如本文所用,血液样品是未经处理以改变组成的全血样品。特别地,血液样品包含血细胞。血清和血浆样品是从血液中产生的。在本发明的上下文中,“血浆”是离心后获得的含有抗凝剂的几乎无细胞的血液上清液。示例性抗凝剂包括钙离子结合化合物,如EDTA或柠檬酸盐和凝血酶抑制剂(如肝素盐或水蛭素)。无细胞血浆可以通过将抗凝的血液(例如柠檬酸盐、EDTA或肝素化血)离心,例如以2000至3000g离心至少15分钟来获得。本发明上下文中的“血清”是在允许血液凝结后收集的全血的液体部分。当凝固的血液(凝结的血液)被离心时,可以获得作为上清液的血清。
脑脊液(CSF)样品是通过在充满CSF的身体空间中打点来收集的,也称为液体。CSF主要通过脊髓中央管的腰椎穿刺收集。脑脊液(CSF)是一种在大脑和脊髓中发现的透明、无色体液。它由脑室脉络丛中的专门的室管膜细胞产生,并被蛛网膜颗粒吸收。在成人中,任何时候大约有125mL的CSF,每天产生大约500mL。CSF充当垫子或缓冲液,为颅骨内的大脑提供基本的机械和免疫保护。CSF还在脑血流的大脑自动调节中发挥重要作用。CSF占据蛛网膜下腔(在蛛网膜和软脑膜之间)以及大脑和脊髓的周围和内部的心室系统。它充满脑室、脑池和脑沟,以及脊髓的中央管。从蛛网膜下腔还通过外淋巴管连接到内耳的骨迷路,外淋巴管与脑脊液相连。脉络丛的室管膜细胞在其顶端表面有多个活动纤毛,它们通过搏动将CSF移动通过脑室。可以通过腰椎穿刺采集CSF样品。这可以揭示颅内压,并指示包括大脑或其周围脑膜感染的疾病。
在本发明的上下文中,特别优选滑液样品用于诊断关节感染,特别是在假体关节感染的情况下。滑液,也称为关节滑液,是一种存在于滑液关节腔中的粘性非牛顿流体。滑液的主要作用是减少运动过程中滑液关节的关节软骨之间的摩擦。滑液是细胞外液跨细胞液成分的一小部分。滑膜关节的内膜称为滑膜,将滑液分泌到关节腔内。滑液是血浆的超滤液,含有来自血浆的蛋白质和由关节组织内的细胞产生的蛋白质。该液体含有滑膜中成纤维细胞样细胞分泌的透明质酸、关节软骨表面软骨细胞分泌的润滑素(蛋白多糖4;PRG4)和从血浆中过滤出来的间质液。流体在软骨表面形成薄层(约50μm),并渗入关节软骨表面的微腔和不规则处,填充所有空腔。关节软骨中的流体有效地用作滑液储备。在运动过程中,保持在软骨中的滑液被机械挤出,以在软骨表面保持一层流体(所谓的渗液润滑)。滑液功能特别包括减少关节摩擦、减震、营养和废物运输。滑膜组织是无菌的,由缺乏基底膜的血管化结缔组织组成。滑液可以通过注射器在称为关节穿刺术(也称为关节抽吸)的过程中收集。
滑液可分为正常、非炎症、炎症、败血症和出血,其中评估的参数可包括粘度、透明度、颜色和白细胞计数。在本发明的某些实施方式的上下文中,除了D-乳酸根的水平之外,还可以评估这些参数。
表述“确定D-乳酸根的水平”是指D-乳酸根的定量测量或检测。D-乳酸根的水平可以使用各种测量参数来确定,例如在电化学测量的上下文中对应于特定浓度的D-乳酸根的电压或电流。在分光光度测量中,可以确定化学物质的吸光度,以确定相应物质的量。
乳酸根(lactate)是乳酸的盐和酯。乳酸以两种对映体形式存在,这就是为什么它的阴离子乳酸根也有两种对应形式的原因,根据它们在Fischer投影中的取向,通常称为D型和L型。乳酸是一种强羧酸,在生理条件下会强烈解离。阴离子的结构式为CH3-CHOH-COO-,称为乳酸根。人体内形成的乳酸根仅以顺时针旋转的L(+)形式存在。
乳酸酯(CH3-CHOH-COOR)也称为乳酸酯。乳酸乙酯(乳酸乙酯)是这些酯类中最重要的代表,除其他外还用作溶剂。另一个代表是乳酸丁酯(乳酸丁酯)。
人体内最常见的乳酸盐是乳酸钠。它主要在骨骼肌中产生。当葡萄糖或糖原在糖酵解中分解为丙酮酸时,辅酶NAD+被还原为NADH/H+。要发生糖酵解,它必须以氧化形式存在,如NAD+。只有这样,它才能在3-磷酸甘油醛脱氢酶将3-磷酸甘油醛氧化为1,3-二磷酸甘油酸的过程中作为电子受体。由于在缺乏线粒体的肌肉纤维中,并非所有NADH/H+都能随着负荷增加而迅速氧化,因此有机体通过将丙酮酸还原为乳酸来帮助自身。NADH/H+在此过程中被重新氧化为NAD+。葡萄糖还原为乳酸也称为同型发酵乳酸发酵。在医学上,L-乳酸被用作缺血的标志物,因为它是在缺氧时在组织中形成的。
微生物在乳酸发酵过程中也会产生乳酸盐。与人类相反,它们还可以通过D-乳酸脱氢酶形成D-异构体。
乳酸脱氢酶(LDH或LD)是一种几乎存在于所有活细胞中的酶。LDH催化乳酸转化为丙酮酸并返回,因为它将NAD+转化为NADH并返回。脱氢酶是一种将氢化物从一个分子转移到另一个分子的酶。
D-乳酸脱氢酶(D-乳酸脱氢酶,D-LDH,D-特异性乳酸脱氢酶,D-(-)-乳酸脱氢酶(NAD+),D-乳酸脱氢酶,D-乳酸脱氢酶)是一种具有系统名称的酶(R)-乳酸:NAD+氧化还原酶。该酶催化以下化学反应: D-LDH是本发明优选的D-乳酸根结合分子。D-LDH是本发明优选的D-乳酸根结合分子。优选的D-LDH是表皮葡萄球菌的D-LDH。
在本发明的上下文中,D-乳酸根结合分子是与D-乳酸根特异性结合但不与L-乳酸或结构上与D-乳酸根相关的其他分子特异性结合的任何种类的分子。在优选实施方式中,D-乳酸根结合分子是与D-乳酸根结合以催化涉及D-乳酸作为底物的反应的酶。最优选地,D-乳酸根结合分子是D-LDH。
在本发明的上下文中使用的其他D-乳酸根结合分子包括但不限于D-LDH,例如微生物来源的D-LDH,例如来自表皮葡萄球菌的D-LDH;D-乳酸氧化酶,例如来自微生物来源的D-乳酸氧化酶,例如来自葡糖杆菌属或运动发酵单胞菌(Zymomonas mobilis)的D-乳酸氧化酶。
在本发明方法的上下文中,所确定的D-乳酸根水平可以指示感染性疾病的存在。其中,可以将所确定的水平与适当的对照(例如对照样品或来自对照组(例如健康个体)的多个样品)或参考值(例如阈值或临界值)进行比较,其中高于对照样品或等于或高于参考值的浓度可以指示感染性疾病或提供关于感染性疾病进展的预后价值。
在确定PJI的情况下,对照组可能是没有PJI的假关节患者。基于对患有各自感兴趣的感染性疾病的个体样品中测定的D-乳酸根水平与适当对照组测定的水平的比较,可以推导出合适的参考值,例如,等于或高于D-乳酸根水平的临界值或阈值水平表明存在相应的感染性疾病。
对照值/样品或标准品可用于本发明的上下文中,其为样品提供D-乳酸根或代表其对照量,如已从先前的分析测试中获得的。可以使用通过对患有任何给定感染性疾病或对照组的队列或其他大量受试者进行测试而产生的对照值。用于分析和比较此类数据集的适当统计方法是本领域技术人员已知的。阳性对照(例如疾病患者)或阴性对照(来自健康受试者)的对照样品可用于同时或非同时比较中的参考值。
如本文所用,“电化学传感系统”,也可称为“生物传感器”,涉及用于检测物质/分析物(在当前情况下为D-乳酸根)的分析装置,它结合了生物组件和电化学检测器。传感器包括敏感的生物元件,例如组织、微生物、细胞器、分子、细胞受体、酶、抗体、核酸等,它是与感兴趣的化学分析物相互作用、结合或识别的生物衍生物质或仿生成分。生物敏感元件也可以通过生物工程制造。
生物传感器还包括换能器或检测器元件,其作为分析物与生物元件相互作用的结果将信号转换成电化学信号。基于这种信号转换,可以轻松测量和量化样品中分析物的水平。
电化学系统可包括或可连接到生物传感器阅读器装置,该生物传感器阅读器装置具有用于与转换器连接的相关电子或信号处理器。这种阅读器优选负责以用户友好的方式显示结果。
本发明的生物传感器可以包括生物识别位点、生物换能器部件,并且优选地包括包含信号放大器、处理器和显示器中的一个或多个的电子系统。识别组件通常称为生物受体,它使用来自生物体的生物分子或以生物系统为模型的受体与感兴趣的分析物相互作用。这种相互作用由生物传感器测量,其输出与样品中目标分析物的存在成比例的可测量信号。生物传感器设计的一般目标是在采购样品的关注点或护理点(POC)实现快速、方便的测试。
生物受体被设计为与感兴趣的特定分析物相互作用以产生可由换能器测量的效应。在其他化学或生物成分的基质中对分析物的高选择性是生物受体的关键要求。虽然所用生物分子的类型可以有很大差异,但生物传感器可以根据常见的生物受体相互作用类型进行分类,包括抗体/抗原、酶/配体、核酸/DNA、细胞结构/细胞或仿生材料。在本发明的上下文中,生物受体是D-LDH结合分子,例如优选地D-LDH。因此,本发明的生物传感器/电化学传感系统优选地包括酶/配体相互作用。
酶的特异性结合能力和催化活性使它们成为流行的生物受体,这些生物受体由于数种原因而具有优势,包括适用于数种不同的转导方法来检测分析物。值得注意的是,由于酶不会在反应中被消耗,因此生物传感器可以很容易地连续使用。与常见的结合技术相比,酶的催化活性还允许较低的检测限。
优选地,在生物传感器/电化学传感系统的上下文中,生物元件在这里是D-乳酸根结合分子,例如D-LDH,被连接到传感器的表面,例如可以是金属、聚合物或玻璃。最简单的方法是使表面功能化,以便用生物元件覆盖它。在硅芯片/二氧化硅玻璃的情况下,这可以通过聚赖氨酸、氨基硅烷、环氧硅烷或硝基纤维素来实现。随后,结合的生物试剂可以例如通过交替带电的聚合物涂层的逐层沉积来固定。或者,三维晶格(水凝胶/干凝胶)可用于化学或物理捕获这些(其中化学捕获是指生物元件通过强键保持在适当位置,虽然它们在物理上保持在原位,但无法通过凝胶基质的孔)。最常用的水凝胶是溶胶-凝胶,一种在物理诱捕的情况下,在生物元件(以及其他稳定聚合物,如PEG)存在下,通过硅酸盐单体(以原硅酸四烷基酯形式(如TMOS或TEOS)添加)聚合生成的玻璃状二氧化硅。在适合细胞或蛋白质的条件下凝固的另一组水凝胶是丙烯酸酯水凝胶,其在自由基引发时聚合。一种自由基引发剂是过氧化物自由基,通常通过将过硫酸盐与TEMED结合产生(聚丙烯酰胺凝胶也常用于蛋白质电泳);或者,光可以与光引发剂结合使用,例如DMPA(2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮)。
电化学生物传感器通常基于产生或消耗电子的反应的酶催化(这种酶被正确地称为氧化还原酶)。传感器基板通常包含三个电极;参比电极、工作/检测电极和对电极。目标分析物参与在活性电极表面发生的反应,该反应可能导致电子跨双电层转移(产生电流)或有助于双电层电位(产生电压)。因此,可以在固定电位下测量电流(现在电子流率与分析物浓度成正比),或者可以在零电流下测量电位(这给出对数响应)。注意的是,工作/检测/活性电极的电位是空间电荷敏感的,这经常被使用。
电位生物传感器(在零电流下产生的电位)提供具有高动态范围的对数响应。这种生物传感器通常是通过将电极图案丝网印刷在塑料基板上,涂上导电聚合物,然后连接酶/生物传感器来制造的。它们只有两个电极,非常灵敏和稳健。它们能够检测以前只能通过HPLC和LC/MS达到的水平的分析物,无需严格的样品制备。
所有生物传感器通常只涉及最少的样品制备,因为生物传感组件对相关分析物具有高度选择性。由于传感器表面发生的变化,使得导电聚合物层发生电化学和物理变化,从而产生信号。这种变化可归因于离子强度、pH、水合和氧化还原反应,后者是由于酶标记翻转底物所致。场效应晶体管,其中栅极区域已用酶/生物传感器修饰,也可以检测非常低浓度的各种分析物,因为分析物与FET的栅极区域的结合会导致漏源电流的变化。
本发明的电化学生物传感器用于样品中的D-乳酸根的体外测量。生物传感器测量可以在试管、培养皿、微量滴定板或活生物体之外的其他地方进行。传感器使用如上所述的生物受体和换能器。优选地,本发明可用作即时检验(POCT),即在需要检验的位置。因此,优选地,本发明的生物传感器是可穿戴或便携的,优选手持生物传感器。消除实验室测试可以节省时间和费用。POCT生物传感器可以直接发送到现场,可以使用快速简便的测试。
本发明的电化学传感方法包括分析化学中的技术,其通过测量优选在包含分析物的电化学电池中的电势(伏特)和/或电流(安培)来研究分析物。根据电池的哪些方面受到控制和哪些方面进行测量,这些方法可以分为几类。三个主要类别是电位法(测量电极电位的差异)、库仑法(随时间测量电池电流)和安培法,包括伏安法(在主动改变电池电位的同时测量电池电流)。
电位计被动地测量两个电极之间溶液的电位,在此过程中对溶液的影响很小。一个电极称为参比电极并具有恒定电位,而另一个是检测或工作电极,其电位随样品的成分而变化。因此,两个电极之间的电位差可以评估样品的成分。事实上,由于电位测量是一种无损测量,假设电极与溶液处于平衡状态,则测量溶液的电位。电位计通常使用对目标离子选择性敏感的检测电极,例如氟化物选择性电极中的氟化物,因此电位仅取决于该目标离子的活性。电极与溶液建立平衡所需的时间会影响测量的灵敏度或准确度。在水生环境中,由于铂的高电子转移动力学,通常使用铂,尽管可以使用由多种金属制成的电极以增强电子转移动力学。迄今为止,最常见的电位电极是pH计中使用的玻璃膜电极。电位计的一个变型是计时电位计,它包括使用恒定电流和作为时间函数的电位测量。
电位传感器是一种化学传感器,可用于确定样品所含分析物的分析浓度。当没有电流存在时,这些传感器测量电极的电势。该信号被测量为检测/工作电极和参比电极之间的电位差(电压)。工作电极的电位必须取决于样品中分析物的浓度。需要参考电极来提供确定的参考电位。
在各种电位技术中,基于场效应晶体管(FET)的传感因其小型化、并行传感、快速响应时间以及与电子制造工艺(如互补金属氧化物半导体(CMOS))的无缝集成潜力而备受关注。场效应晶体管(FET)是一种使用电场来控制电流流动的晶体管。
离子敏感FET(ISFET)的概念是在1970年代早期引入的,它源自金属氧化物半导体FET(MOSFET)。离子敏感场效应晶体管(ISFET)是一种用于测量溶液中离子浓度的场效应晶体管;当离子浓度(如H+,见pH标度)发生变化时,通过晶体管的电流也会相应变化。这里,溶液用作栅电极。由于离子鞘,基板和氧化物表面之间会产生电压。它是一种特殊类型的MOSFET(金属氧化物半导体场效应晶体管),具有相同的基本结构,但金属门被离子敏感膜、电解质溶液和参比电极取代。ISFET是第一个生物传感器FET(BioFET)。
基于场效应晶体管的生物传感器是一种特定的电位传感器,也称为生物传感器场效应晶体管(Bio-FET或BioFET)、场效应生物传感器(FEB)或生物传感器MOSFET,是一种由分子结合引起的表面电势变化进行门控的场效应晶体管(基于MOSFET结构)。当带电分子(例如生物分子)与FET栅极(通常是介电材料)结合时,它们会改变下方半导体材料的电荷分布,从而导致FET通道的电导发生变化。Bio-FET由两个主要隔室组成:一个是生物识别元件,另一个是场效应晶体管。BioFET结构主要基于离子敏感场效应晶体管(ISFET),这是一种金属氧化物半导体场效应晶体管(MOSFET),其中金属栅极被离子敏感膜、电解质溶液和参比电极取代。
生物FET将晶体管器件与生物敏感层耦合,该生物敏感层可以特异性地检测生物相关分子,例如酶底物、核酸和蛋白质。Bio-FET系统由半导体场效应晶体管组成,该晶体管充当传感器,通过绝缘体层(例如SiO2)与生物识别元件(例如酶、受体或探针分子)隔开,这些元件对称为分析物的目标分子具有选择性。一旦分析物与识别元件结合,表面的电荷分布就会随着半导体静电表面电位的相应变化而变化。半导体表面电位的这种变化就像传统MOSFET中的栅极电压一样,即改变可以在源极和漏极之间流动的电流量。可以测量电流(或电导)的这种变化,从而可以检测到分析物的结合。电流和分析物浓度之间的精确关系取决于晶体管的工作区域。Bio-FET系统的制造由几个步骤组成,例如以下步骤:1.找到适合作为FET站点的衬底,并在衬底上形成FET;2.将FET的活性位点从衬底上暴露出来;3、在FET的有源位点上提供传感膜层;4、在传感膜层上设置受体,用于离子检测;5、去除半导体层,减薄介电层;6、蚀刻剩余部分的介电层,露出场效应晶体管的有源位点;7、去除光刻胶,沉积传感膜层,然后在传感膜上形成光刻胶图形;8、蚀刻未保护的感应膜层部分,去除光刻胶。BioFET传感器和基本原理是技术人员已知的,例如来自Kaisti M,2017的出版物(Biosensors and Bioelectronics Volume 98,15December 2017,Pages 437-448)。
电化学传感系统(生物传感器),特别是生物场效应晶体管可用于医学诊断、生物研究、环境保护和食品分析等领域的检测。光学、光谱测量等常规测量也可用于分析生物分子。然而,这些传统方法相对耗时且昂贵,涉及多阶段过程,也不兼容实时监控。相比之下,Bio-FET等生物传感器重量轻、批量生产成本低、尺寸小,并且与用于大规模电路的商业平面工艺兼容。它们可以轻松集成到用于芯片实验室的数字微流体设备中。例如,一种微流体设备,它使用一体式芯片控制样品液滴传输,同时实现生物分子检测、信号处理和数据传输。此外,它们还可用于手持POC设备。本发明的方法不需要任何标记步骤,并且简单地利用传感器的特定分子特性,优选传感器表面来提供选择性。
库仑法是另一种电化学传感技术,可用于本发明系统的上下文中。它使用施加的电流或电位将分析物从一种氧化态完全转化为另一种氧化态。其中,通过直接或间接测量通过的总电流以确定通过的电子数。知道通过的电子数可以指示分析物的浓度,或者当浓度已知时,在氧化还原反应中转移的电子数。库仑法的常见形式包括本体电解,也称为恒电位库仑法或受控电位库仑法,以及各种库仑滴定法。
电流传感器是本发明进一步优选的电化学系统。电流法是表示整个电化学技术的术语,其中电流作为自变量(通常是时间或电极电位)的函数进行测量。计时电流法是一种在固定电位下测量自极化开始后不同时间的电流的技术。计时电流法通常在未搅拌的溶液中和固定电极上进行,即在避免对流作为电极的质量转移的实验条件下进行。另一方面,伏安法是电流法的一个子类,其中电流是通过改变施加到电极上的电位来测量的。根据描述电位如何随时间变化的方式的波形,定义了不同的伏安技术。
在单电位安培法中,任何可以被氧化或还原的分析物都是安培检测的候选对象。电流检测的最简单形式是单电位或直流(DC)电流检测。在位于柱流出物中的两个电极之间施加电压(电位)。当电活性分析物在阳极被氧化或在阴极被还原时,测得的电流会发生变化。单电位安培法已被用于检测弱酸性阴离子,如氰化物和硫化物,这些阴离子是电导方法存在的问题。与其他检测方法相比,电流分析法的另一个可能更重要的优势是特异性。可以调整施加的电位以最大化感兴趣分析物的响应,同时最小化干扰分析物的响应。
单电位安培法的扩展是脉冲安培法,最常用于易于污染电极的分析物。污染电极的分析物会降低每次分析的信号,并需要清洁电极。在脉冲电流检测(PAD)中,短时间(通常为几百毫秒)施加工作电位,然后使用更高或更低的电位来清洁电极。仅在施加工作电位时测量电流,然后检测器处理连续的电流测量值以产生平滑的输出。PAD最常用于在阴离子交换分离后检测碳水化合物,但相关技术的进一步发展显示出对胺、还原硫物质和其他电活性化合物的前景。
在本发明的进一步实施方式中,电化学传感系统是伏安法系统。伏安法在电极表面施加恒定和/或变化的电位,并使用三电极系统测量产生的电流。该方法可以揭示分析物的还原电位及其电化学反应性。这种方法实际上是非破坏性的,因为在工作/检测和辅助电极的二维表面上仅消耗了非常少量的分析物。在实践中,分析物溶液通常被处理掉,因为很难将分析物从大量电解质中分离出来,并且实验需要少量的分析物。正常实验可能涉及1-10mL溶液,分析物浓度为1-10mmol/L。化学修饰电极用于分析有机和无机样品。极谱法是伏安法的一个子类,它使用滴汞电极作为工作电极。
本发明的电化学传感系统可能需要校准以提供D-乳酸根的浓度作为测量的输出。例如,系统可以在“条上(on-strip)”校准,其中每次测试运行都根据毛细管样品室中存在的标准样品产生的响应进行校准,或者例如在装运之前在工厂进行校准。用于校准的标准样品包含确定且已知浓度的分析物,此处为D-乳酸根。此外,在实施方式中,电化学传感系统可以是免校准系统。这样的系统是本领域已知的,例如使用“双频”方法实现电化学生物传感器的免校准操作的系统,该电化学生物传感器通过使用方波伏安法来监测电子转移动力学的结合诱导变化而产生输出。
可以在本发明的上下文中使用的各种电化学传感系统所需的电极设置已经在本领域中描述并且是技术人员已知的。这还涉及优选的电极材料和表面改性,以及将分子固定在电极表面的可能方式(见例如Comprehensive Nanoscience and Nanotechnology(Second Edition),Volume 3,2019,特别是Agnieszka A.Zuber等,3.06-Biosensing,Pages 105-126;Handbook of Electrochemistry,2007,特别是Grant A.Edwards等,8-Chemically Modified Electrodes,pages 295-327;Kenneth L.Brown,化学修饰电极的电化学制备和表征(Electrochemical Preparation and Characterization of ChemicallyModified Electrodes),DOI:10.5772/intechopen.81752)。相应电极材料的选择、电极修饰和/或将分子固定或附着在电极上的可能性取决于相应的应用和待检测的预期浓度范围。
在实施方式中,电化学传感系统包括用于D-乳酸根的电化学检测的测试条或芯片。测试条可以包括或由用于在护理点设备中使用的纸基传感器组成,例如手持阅读器。测试条可以与使用小型便携式电子设备的电化学检测相结合。此外,测试条或芯片可以是或包括柔性材料,例如纸、塑料或纺织品作为生物传感平台的支持,可用于微流体设备、芯片实验室(LOC)生物传感设备或POC设备的环境中。
本发明的电化学传感系统可以被配置为通过提供多个电化学电池来并行检测多种样品中的D-乳酸根水平,这能够实现多路复用。
附图说明
通过以下附图进一步描述本发明。这些并不意在限制本发明的范围,而是代表本发明的各方面的优选实施方式,其提供用于更好地说明本文所述的发明。
附图说明:
图1:滑液(左图)中白细胞(A)、粒细胞百分比(B)和D-乳酸(C)的分布以及相应的接收器操作特征(ROC)曲线(右图)。AF,无菌失败;PJI,假体周围关节感染;AUC,曲线下面积。
图2:根据病原体分层的滑液D-乳酸浓度。
图3:PJI滑液生物标志物的ROC曲线。D-乳酸的AUC、白细胞计数和粒细胞百分比分别为0.903、0.910和0.861。
图4:无菌失败和PJI患者中D-乳酸(A)和白细胞计数(B)及粒细胞百分比(C)的分布。有潜在炎性病症和白细胞计数升高或粒细胞百分比高于阈值的12例用深灰色圆点表示。
图5:术后早期PJI(A)和延迟或晚期PJI(B)中滑液D-乳酸测试和白细胞计数的表现。早期PJI的差异是显著的(p=0.027),而在延迟/晚期PJI中则没有(p=0.572)。
图6:无菌失败和PJI患者中滑液红细胞和D-乳酸浓度之间的相关性。注:ρ=皮尔森(Pearson)相关系数。
图7:使用电位法进行电化学D-乳酸测量。不同浓度的D-乳酸(单锂盐)作为标准校准品和相应的电压。显示了平均值,误差条代表标准偏差。
图8:使用安培法进行电化学D-乳酸测量。不同浓度的D-乳酸盐(D-乳酸钠)作为磷酸盐缓冲液pH6.5中的标准校准品和相应电流。显示了平均值,误差条代表标准偏差。
图9:使用安培法进行电化学D-乳酸测量。不同浓度的D-乳酸盐(D-乳酸钠)作为磷酸盐缓冲液pH8.5中的标准校准品和相应电流。显示了平均值,误差条代表标准偏差。
实施例
通过以下实施例和对比例进一步描述本发明。这些并不意在限制本发明的范围,而是代表本发明的各方面的优选实施方式,其提供用于更好地说明本文所述的发明。
实施例1:滑液D-乳酸根作为病原体特异性生物标志物,用于准确和快速检测假体周围关节感染
实施例1的材料和方法
研究设计和人群前瞻性纳入了2016年7月至2018年6月期间接受假体髋关节、膝关节和肩关节诊断性联合抽吸术的年龄≥18岁的连续患者。在急诊室、门诊或在手术室切开关节囊之前,将疼痛的关节抽吸作为常规诊断程序的一部分。抽吸的滑液通过液体滴注稀释的患者被排除在外。获得了机构审查委员会的批准,并在公共临床试验注册中心www.clinicaltrials.gov(NCT02530229)中注册。患者签署了纳入研究的书面知情同意书。D-乳酸根结果没有传达给治疗医生,也不会影响治疗决定。
定义PJI是根据欧洲骨和关节感染协会(EBJIS)的工作标准诊断的,如多项研究(5,7,15-20)所做的那样。因此,当满足以下一项或多项标准时,诊断为PJI:(i)存在窦道或肉眼可见的脓液;(ii)假体周围组织的阳性炎症组织病理学,定义为每10个高倍视野≥23个粒细胞(即根据Krenn等(21)所述的II型或III型);(iii)滑液白细胞计数增加,定义为>2×103/μl或中性粒细胞百分比>70%(6);(iv)滑液、假体周围组织或超声处理液培养物阳性。如果检测到≥50个菌落形成单位(CFU)/mL,则超声处理培养物被认为是阳性,但金黄色葡萄球菌、链球菌和革兰氏阴性杆菌除外,它们的任何生长(即≥1个CFU/mL)都被认为是阳性(22)。值得注意的是,在炎症性关节病手术后的前6周内以及假体周围骨折或脱位的情况下,滑液白细胞计数不被认为是诊断标准。在这些情况下,白细胞计数也可以在没有感染的情况下增加(19)。
标本采集关节抽吸术由整形外科医生根据标准化的无菌技术在急诊室、门诊部和/或术中在翻修时进行。没有患者在关节抽吸前接受抗菌治疗。
常规微生物学测试将每个滑液样品以0.1ml等分试样接种到含有5%绵羊血液的胰蛋白酶大豆琼脂、巧克力琼脂、巯基乙酸盐肉汤中。此外,每个样品在第一中心接种于美国俄亥俄州克利夫兰市的VersaTREK、TREK诊断系统公司的血液培养儿科瓶中,并在第二中心使用爱尔兰克莱尔郡香农市Beckton Dickinson and Co.的BacTec PedsPlus/F。所有培养基均在35℃下培养14天。在第一中心使用自动细菌分析仪(WalkAway 96Plus,BeckmanCoulter,Brea CA,USA)以及在第二中心使用自动化系统VITEK 2(bioMérieux,Marcy L'Etoile,France)进行分离微生物的鉴定和敏感性测试。
滑液白细胞计数和分类的测定为了测定白细胞计数和粒细胞百分比,将1ml滑液转移到含有乙二胺四乙酸(EDTA)的小瓶中。在室温下用10μl透明质酸酶(Sigma-AldrichChemie,Taufkirchen,Germany)处理凝结的标本10分钟。使用自动血液分析仪(XE-2100,Sysmex,Norderstedt,Germany)通过流式细胞术进行该测试。
测量滑液D-乳酸根将体积为0.5-1ml的样品置于无菌塑料天然小瓶中,用于基于分光光度法使用商业试剂盒(D-内酰胺诊断试剂盒,Sivital,Vitebsk,白俄罗斯共和国)测定D-乳酸根的浓度。对每位患者分析含有0.025ml先前处理过的样品、0.08ml底物混合物和0.045ml酶混合物的反应混合物以及仅包含样品和底物混合物的空白。在每批中处理D-乳酸盐(单锂盐)水溶液的校准曲线。将混合物在37℃下培养30分钟,并通过MicroplateAbsorbance Reader,DYNEX Technologies MRX,Chantilly VA,USA测定570nm处的吸光度。每个样品的光密度用作D-乳酸根浓度的量度。
统计分析。所有假设检验程序中的显著性水平均预先确定为p<0.05。定量数据表示为中位数(范围)或平均值和标准偏差(SD),视情况而定。Mann-Whitney检验和Spearman相关性用于分析定量变量。通过最大化敏感性和特异性来计算最佳临界值。Youden's J统计量用于确定受试者工作特征(ROC)曲线上的最佳D-乳酸根临界值。计算ROC曲线以检测具有最高诊断潜力的参数;评估ROC曲线下的面积。所有统计分析均使用MedCalc 16.4.3进行(MedCalc Software bvba,Ostend,Belgium)。对于图形,使用软件Prism(7.03版;GraphPad,LaJolla,CA,USA)。
实施例1的结果
患者人群统计数据和感染特征在纳入的224名患者中,87名被诊断为PJI,137名无菌假肢失败被分配到对照组。人群统计学数据和受影响的关节假体关节分为无菌组和感染组,如表1所示。髋关节比膝关节更常被感染。
滑液微生物学在87名PJI患者中,61名(70%)的滑液培养培养长出致病微生物(表2)。在137名无菌失败患者中,9名假体患者(6.6%)的滑液培养物为阳性,由于不显著的生长被认为是污染。
滑液白细胞计数和分类绝对滑液白细胞计数的敏感性为87.5%,特异性为95.7%。粒细胞百分比的敏感性为80.4%,特异性为99.2%(表3)。
滑液D-乳酸根最佳D-乳酸根临界值为1.2mmol/l。与无菌失败患者相比,PJI患者滑液中D-乳酸根的平均(±SD)浓度显著更高(2.33±0.63mmol/l相对于0.77±0.56mmol/l),p<0.001,图1)。D-乳酸根试验的敏感性为97.7%,特异性为83.9%(表3)。
在无菌失败的患者中,20名患者的D-乳酸根浓度升高至临界值以上。在8个来自无菌失败的假阳性滑液样品中,记录了皮肤菌群病原体的污染,因为白细胞计数正常(从127/ul到1237/ul)。
在2名PJI患者中,D-乳酸根浓度为假阴性。一名PJI患者中诊断基于滑液培养物阳性(溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus))并伴有滑液白细胞计数增加,而第二名PJI患者则证实存在窦道感染。
根据病原体的滑液D-乳酸根浓度。在高毒力细菌(金黄色葡萄球菌和链球菌属)中,D-乳酸的平均浓度显著高于凝固酶阴性葡萄球菌,典型的低毒力病原体(分别为p=0.019和p=0.004,见图2)。比较培养物阴性感染和由低毒力微生物(即凝固酶阴性葡萄球菌)引起的感染的D-乳酸根浓度,未观察到D-乳酸根浓度的显著差异(p=0.531)。在一名由近平滑念珠菌引起的PJI患者中,D-乳酸浓度高于临界值(2.7mmol/l)。
实施例1的讨论
先前的报告表明,滑液中的D-乳酸根对化脓性关节炎的诊断具有高度敏感性和特异性(11,12),但尚未在PJI中研究该生物标志物。在我们的研究中,滑液D-乳酸根显示出比滑液白细胞计数和粒细胞百分比更高的敏感性,但诊断PJI的特异性较低。Gratacos等报告了D-乳酸根在滑液中的高诊断性能(AUC0.90)、高敏感性(86%)和特异性(96%)以及使用临界值0.05mmol/l时的高阴性预测值(97%)(11)。Kortekangas等示出了与来自关节外感染患者的培养物阴性滑液样品相比,培养物阳性滑液样品中D-乳酸根的中位浓度显著更高(p=0.006)(12)。
在我们的研究中,诊断PJI的最佳滑液D-乳酸根临界值为1.2mmol/l。在高毒力细菌(如金黄色葡萄球菌和链球菌属)中,与低毒力病原体(如凝固酶阴性葡萄球菌)相比,D-乳酸根在统计学上更高,而在低毒力病原体的PJI组和培养物阴性感染中没有观察到差异。D-乳酸根的浓度可能反映了细菌物种的毒力及其微生物负荷,这解释了观察到的差异。
有趣的是,一名由近平滑念珠菌引起的PJI患者表现出明显增加的D-乳酸根浓度(2.7mmol/l)。这一不寻常的发现可以通过与未鉴定的其他细菌的共同感染来解释。或者,局部氧限制可能导致酵母中的酒精发酵,在此期间产生的甘油、丙酮酸和D-乳酸根作为主要发酵产物(23)。正如酿酒酵母(Saccharomy cescerevisiae)所报道的那样,真菌病原体在高葡萄糖培养基中的生长可能会导致D-乳酸根生成增加和葡萄糖利用效率总体降低(24)。
此外,重要的是要识别导致D-乳酸根的酸中毒以及血液和体液中D-乳酸根增加的罕见疾病,即在短肠综合征的情况下,特别是在儿童高碳水化合物饮食的情况下。伴有胰岛素缺乏的重度、不受控制的糖尿病也可能导致血浆和尿液中D-乳酸根水平升高(25)。进一步的研究需要探索可能影响D-乳酸根浓度的潜在条件,这可能会阐明测试的有限特异性。
滑液D-乳酸根对PJI的诊断显示出良好的诊断性能,可与滑液白细胞计数或分类之一相媲美。D-乳酸根测试的优点是所需的滑液量低(50μl)、周转时间快(45分钟)和低成本。特别是,结果的高敏感性和快速可用性使得该测试作为PJI的筛选工具特别有用。为了提高特异性,滑液中的确诊性诊断测试可能包括在PJI的诊断算法中。
实施例2:滑液D-乳酸跟在假体周围关节感染诊断中的表现:一项前瞻性观察研究
实施例2的材料、患者和方法
研究设计和人群这项前瞻性诊断队列研究包括年龄在18岁或以上的连续患者,这些患者在2016年5月至2017年3月期间接受了假体髋关节、膝关节或肩关节疼痛评估,并在翻修关节置换术前接受了诊断性关节抽吸以评估感染。每个患者只考虑一个(第一次收集的)滑液样品。
排除关节滴注后滑液稀释、滑液量不足(<3ml)或抽吸后超过48小时进行滑液分析的患者。使用标准化病例报告表收集患者病史、人群统计学、临床、放射学、微生物学、组织病理学和实验室数据。每个患者都由一个由整形外科医生、感染性疾病专家和内科专家组成的跨学科团队进行评估。滑液D-乳酸根检测结果未传达给治疗骨科的外科医生。该研究是根据赫尔辛基宣言进行的。
假体周围关节感染的诊断PJI是根据欧洲骨和关节感染协会(EBJIS)(44)的工作标准定义的,总结在表4中。如果感染发生在手术后4周内,或者患者报告新出现的症状持续时间不超过4周,则诊断为急性感染。在最后一次手术后超过4周发生且有症状超过4周的感染被定义为慢性感染。此外,根据上次翻修手术或初次植入与吸入时间之间的间隔,所有感染分为早期(即<3个月)和延迟或晚期(即>3个月)感染(45)。
滑液、假体周围组织和植入物的检索和研究手术前在门诊部或翻修手术期间在打开关节囊之前在无菌条件下抽吸滑液。将1ml滑液接种到儿科血液培养瓶(BacTecPedsPlus/F,Beckton Dickinson and Co)中,将1ml加入用于需氧和厌氧培养的天然小瓶中(各0.1ml),剩余的液体接种于巯基乙酸肉汤中进行富集。儿科血液培养瓶在36±1℃下培养14天或直到检测到生长。需氧培养物在37℃下培养,7天连续每天检查,厌氧培养物培养14天。使用自动化系统VITEK 2(bioMérieux,Marcy L'Etoile,France)通过标准微生物学方法鉴定微生物形态的菌落。为了检测尿酸盐和焦磷酸盐晶体,将1ml等分试样送到病理学家处,用偏光显微镜检查滑液。
此外,如果进行翻修手术,在手术过程中从植入物-骨或水泥骨-界面收集了3-5个假体周围组织样品,用于微生物学和组织病理学分析。如果在≥1个滑液、假体周围组织或超声处理标本(金黄色葡萄球菌、肠杆菌科、链球菌属、念珠菌属)中生长出高毒力微生物,或在≥2个标本(凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、角质杆菌属(Cutibacterium)[以前称为丙酸杆菌属(Propionibacterium)]和皮肤微生物组的其他细菌)中生长出中等或低毒力的生物体,则认为假体周围组织培养物呈阳性。
取回的假体组件被送去进行超声处理,如前所述(46)。如果≥1CFU/ml的高毒力生物体或>50CFU/ml的低毒力生物体在超声处理液中生长,则认为超声处理为阳性(47)。
滑液白细胞计数和粒细胞百分比的测定将1毫升滑液转移到含有乙二胺四乙酸(EDTA)的小瓶中。使用自动血液分析仪(XE-2100,Sysmex,Norderstedt,Germany)通过流式细胞术测定白细胞计数。在室温下用10μl透明质酸酶(Sigma-Aldrich Chemie,Taufkirchen,Germany)处理凝结的标本10分钟。
滑液D-乳酸的测定D-乳酸根是由制备样品的光密度分光光度法测定的。将一份1ml等分试样转移到天然小瓶中,使用商业试剂盒(D-内酰胺试剂盒;VL-Diagnostics,Leipzig,Germany)用于测定D-乳酸根。用于D-乳酸根测定的等分试样储存在4℃±1℃下,并在抽吸后48小时内进行分析。根据制造商的说明进行测试。测定基于分光光度法,使用标准微孔板吸光度读数仪在570nm处进行,需要50μl滑液。在测定中,D-乳酸脱氢酶(D-LDH)催化D-乳酸氧化为丙酮酸,同时将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)还原为NADH。NADH与荧光底物反应使混合物着色(48)。
D-内酰胺检测包含用于制备校准曲线的D-乳酸锂标准品,每批都经过处理。反应混合物含有0.025ml滑液样品、0.08ml底物混合物和0.045ml酶混合物。浊度对照混合物包含0.025ml滑液样品、0.08ml底物混合物和0.045ml纯净水。将试剂加到平底96孔板上,在37℃下培养30分钟,然后通过微孔板吸光度读数器(DYNEX Technologies MRX,Chantilly,VA,USA)在570nm处读数。
统计分析Youden's J统计用于确定ROC曲线上的D-乳酸根分界点。ROC曲线下面积(AUC)用于评估D-乳酸根测试、白细胞计数和粒细胞百分比的诊断性能。两侧独立样本学生t检验用于评估组间D-乳酸根平均浓度的统计显著性。样本量计算基于以下假设:D-乳酸根的敏感性为90%,而传统诊断测试的敏感性为80%,包括白细胞计数、假体周围组织病理学和培养,即差异为10%(80%功效)。对两条相关ROC曲线的DeLong检验用于确定AUC之间的差异是否具有统计学意义。为所有执行的统计检验选择了0.05的显著性水平α。AUC的95%置信区间(CI)是使用DeLong的方法估计的,其他性能测量的95%CI是使用10,000次重复的引导重采样估计的(表6)。两个独立中位数的检验、χ2检验和Fischer精确检验用于评估表5中的p值。为了评估图3中敏感性之间的p值,进行了10,000次重复的引导重采样。使用皮尔森系数(ρ)估计红细胞和D-乳酸根浓度之间的相关性。对于所有统计分析,使用IBM SPSS22.0(美国伊利诺伊州芝加哥市社会科学公司的统计包)。ROC和其他图由R计算环境生成(49)。
实施例2的结果
患者人群统计数据表5总结了148名患者的特征,包括103名(70%)膝关节、43名(29%)髋关节和2名(1%)肩关节假体。44名(30%)患者被诊断为PJI,104名(70%)患者被诊断为无菌假体失败。大多数患者(n=102,69%)接受了翻修手术,其中62名无菌失败,40名PJI。
常规测试和微生物学的性能诊断测试的性能如表6所示。滑液白细胞计数的敏感性为80%。然而,在12名患者中,由于无菌条件,绝对或相对白细胞计数升高,包括风湿性关节病(n=3)、复发性脱位(n=2)、术后早期状态(n=2)、外伤(n=2)、晶体关节病(n=1)、假体周围骨折(n=1)和晶体金属变性(n=1)。有21例(48%)培养物阴性PJI。在23名PJI患者(52%)中记录到显著的微生物生长,而在8名PJI患者和19名无菌失败患者中检测到正式污染(即不显著的生长)。表7总结了PJI的致病病原体。总共23例培养物阳性PJI在10次发作中由低毒力病原体引起(43%),在13次发作中由高毒力病原体引起(57%)。
滑液D-乳酸根的表现计算出的最佳D-乳酸根临界值为1.263mmol/l。D-乳酸根测试的敏感性和特异性分别为86.4%和81.7%(表6)。在19例无菌失败病例中,D-乳酸跟浓度升高至临界值以上,包括12例白细胞计数和分类低于阈值的无菌病例和7例由于潜在炎性病症条件导致细胞计数无法解释的病例。在2例假阳性D-乳酸根样品中,记录了皮肤菌群病原体的污染。根据应用的定义标准,D-乳酸根在6名诊断为PJI的患者中显示阴性结果。其中,有2例PJI的诊断仅基于一项现有标准(滑液白细胞计数增加或组织病理学阳性);在其余4例中,PJI的诊断基于多项满足标准,其中1例为窦道。无菌失败的平均D-乳酸根浓度显著低于PJI病例(p<0.001)。对于商业D-乳酸根检测试剂盒,需要50μ0滑液。两项测试的周转时间均为30-45分钟。
滑液D-乳酸根和白细胞计数的比较在研究的滑液生物标志物之间的AUC的任何成对比较之间没有观察到显著差异(AUCD-乳酸相对于AUCWBC p=0.8;图3)。PJI和无菌失败中D-乳酸根和白细胞计数的分布如图4所示。在12例非诊断性白细胞计数因潜在炎性病症引起增加的无菌病例中,D-乳酸根阳性结果7例,D-乳酸根阴性5例。在这12例患者中,11例接受了翻修手术,最终在12例的6例中进行了全面的诊断评估,确认了无菌病理。
在急性PJI中,D-乳酸根和白细胞计数显示出100%的敏感性,而在慢性PJI中,敏感性分别降至81%和72%(p=0.268)。D-乳酸根和白细胞计数在早期和延迟/晚期感染中的表现如图5所示。虽然D-乳酸根显示出比白细胞计数更高的敏感性,但白细胞计数对两组更具特异性。在手术后早期就诊的患者中,测试显示出相似的敏感性(67%相对于58%;p=0.572),而在延迟/晚期情况下,D-乳酸根更敏感(94%相对于84%;p=0.027)。
滑液D-乳酸根浓度和微生物学在培养物阴性的PJI中,D-乳酸根的平均浓度显著低于培养物阳性的PJI(0.915mmol/l相对于2.421mmol/l;p=0.004)。培养物阴性PJI的平均D-乳酸根浓度显著高于无菌污染病例(0.915mmol/l相对于1.40mmol/l;p<0.001)。比较由低毒力和高毒力微生物引起的PJI,或早期和延迟或晚期感染(1.459相对于1.217;p=0.196),未观察到D-乳酸根浓度的显著差异(2.047mmol/l相对于2.586mmol/l;p=0.074)。
滑液红细胞与D-乳酸根浓度之间的相关性观察到红细胞和D-乳酸根总体之间以及在无菌失败的亚组中(ρ=0.339,p<0.01)呈正相关(ρ=0.185,p=0.02)。在PJI的亚组中发现负相关,但是,它没有达到显著性(ρ=-0.199,p=0.195)(图6)。无菌和PJI亚组之间的差异是显著的(p<0.01)。
实施例2的讨论
近年来,已经研究了几种生物标志物作为PJI的诊断测试(34,35,50)。然而,没有人专门评估它们检测低级别感染和术后早期感染的能力,这两者都难以与无菌条件区分开来。诊断测试的性能很大程度上取决于应用的感染定义标准。大多数研究使用MSIS定义标准(51),由于确认感染的阈值高,因此错过了几个低级别感染(44)。在本研究中,我们使用具有较低阈值的标准来诊断PJI,同时检测低级别PJI(44,52)。与MSIS标准相反,CRP ESR不被视为PJI的诊断标准,因为它们对低级别感染有很少益处,并且对PJI没有特异性(33)。此外,不包括白细胞酯酶,因为它仅在未受血液污染的样品中提供可靠的结果(50)。
已知由于微生物负荷低,延迟感染仅引起细微的临床体征和症状。虽然细菌代谢随着生物膜的成熟而降低,仍会产生可检测量的D-乳酸根。在培养物阴性的PJI和无菌病例中,D-乳酸根浓度存在统计学上的显著差异,证实了阴性培养物的样品中的败血症病因。此外,D-乳酸根浓度似乎取决于细菌的数量,因为培养物阳性的PJI中的D-乳酸根浓度高于培养物阴性的PJI。
在我们的研究中,6名慢性PJI患者的滑液D-乳酸根测试呈假阴性,其中2名培养物阳性(1例窦道和滑液中凝固酶阴性葡萄球菌的多重微生物感染)。其中4例滑液白细胞计数也正常,其中3例仅通过假体周围组织病理学阳性证实感染。目前尚不清楚这些病例是否真的是PJI或它们代表过度诊断的PJI病例。在一个病例中,存在窦道,之前描述过由于炎症不断排出,这会改变滑液中的诊断标志物。尽管描述了几种细菌物种的D-乳酸根产生,包括葡萄球菌属、链球菌属、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和脆弱拟杆菌以及乳酸杆菌目和肠道微生物群(40、42、53),但其他细菌在体液中产生D-乳酸根的数据有限。根据我们的数据和文献中的数据,无法估计细菌毒力对D-乳酸根浓度的影响(41)。
19名无菌失败患者的D-乳酸根浓度增加到超过临界值。基于无菌组中红细胞和D-乳酸根之间的正相关性,我们假设血红蛋白可能会导致假阳性D-乳酸根测试,因为吸光波长相似,即血红蛋白为540nm,D-乳酸根为570nm(54)。在PJI患者中,轻微的负相关可以解释为来自细菌代谢的D-乳酸根的重要来源,而其他因素不能影响浓度。我们尚未评估滑液样品的离心是否可能提高D-乳酸根测试的特异性。
总之,滑液D-乳酸根是诊断PJI的准确诊断测试,可与滑液白细胞计数相媲美。它只需要50μl滑液,周转时间短,价格便宜。测试的调整可能会潜在地提高其特异性,或者可以与具有更高特异性的验证性测试相结合。
实施例3:使用电位电化学传感器测量D-乳酸根
实施例3的材料和方法
生物传感器的制作使用电位电化学传感器系统。该系统由三个电极构成:工作/检测电极(从Genefluidic公司(美国加利福尼亚州)获得的金电极,具有传感功能)、铂丝作为对电极、Ag/AgCl电极(BASi)作为参比电极。
如前所述制备工作电极的传感层(用于心肌肌钙蛋白复合物检测的基于聚苯胺的超灵敏电位免疫传感器(Apolyaniline based ultrasensitive potentiometricimmunosensor for cardiac troponin complex detection)。Qi Zhang a,n,Alok Prabhua,Avdar San a,Jafar F.Al-Sharab b,Kalle Levon,Biosensors and Bioelectronics72(2015)100–106)。工作电极涂有20μ0的溶解在氯仿中的1.5wt%PANI/DNNSA,并在60℃的烘箱中干燥2小时。将PANI/DNNSA涂覆的电极在室温下浸入含有2.5wt%戊二醛(GA)作为交联剂的CP缓冲液(Sigma-Aldrich,MO,USA)1.5小时,然后用去离子水彻底清洗。
酶固定使用市售的测定D-乳酸的试剂盒。试剂1(16ml)包含D-乳酸脱氢酶≥60kU/l加上缓冲液pH 9.0,试剂2(4.5ml)包含NAD+≥20mmol/l。将50μL试剂混合物放置在工作电极上,如前所述进行预处理,在4℃下过夜以固定酶。
D-乳酸根校准样品的制备将冻干的D-乳酸锂(Sigma-Aldrich,MO,USA)在去离子水中稀释至不同浓度(0、25、50、75和100%)。
电化学测量将100μL含有不同浓度D-乳酸根的样品置于工作电极表面,并在室温下测量校准样品中与定义的D-乳酸根浓度相对应的电压。使用CHI660d电化学工作站(CHInstruments)进行开路电位法(OCP)。
实施例3的结果
两个独立实验的测量浓度和相应电压显示在图7和表8中。使用低于1.2mM浓度的D-乳酸根,电压低于85mV(解释为阴性结果),而高于此临界值的浓度(这是通过分光光度测量确定的),始终显示高于85mV的电压测量值。
实施例3的讨论
基于电位电化学传感器的方法的剂量响应效应证明了与分光光度法无关的测量概念的证明,它独立于生物样品(例如滑液)的其他成分,例如红细胞,由于吸收波长与血红蛋白相似,因此可能会导致分光光度法的假阳性结果。因此,本发明的基于电位电化学传感器的方法的特异性将高于其他目前可用的方法。新测试的这一特征很重要,因为假阳性结果可能导致抗生素和手术过度治疗,给患者带来负面后果。
实施例4:使用电流型电化学传感器测量D-乳酸根
实施例4的材料和方法
我们使用安培电化学传感器进行了一项研究,该传感器包括测试条(芯片),以及用于测量电信号的电化学恒电位仪,测试条(芯片)表面具有用于电化学检测的工作电极、对电极和参比电极。测试条可与小型便携式电子设备结合,用于电化学检测。
D-乳酸根校准样品的制备通过添加所需量的去离子水以达到0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、3.0、10.0和30.0mM的终浓度,从冻干物中回收市售的冻干D-乳酸钠(Sigma-Aldrich,MO,USA)。
酶混合物的制备来自表皮葡萄球菌(Sigma-Aldrich,MO,USA)的市售冻干D-乳酸脱氢酶在磷酸盐缓冲液中稀释,以达到100U/ml的终浓度。将市售的冻干NAD游离酸(Sigma-Aldrich,MO,USA)稀释至终浓度为20mmol/l。将试剂溶解在具有两种不同pH浓度(pH6.5和pH8.5)的磷酸盐缓冲液中。
电化学测量使用具有不同pH值(pH6.5和pH8.5)的磷酸盐缓冲液进行了两个实验。将100μL含有磷酸盐缓冲液(pH6.5或pH8.5)、10U D-LDH、20mmol/l NAD和不同浓度D-乳酸根的混合物置于芯片表面。在室温下使用计时电流法和标准恒电位仪(CompactStat.h-Standard,Ivium Technologies,Eindhoven,Niederlande)测量与校准样品中确定的D-乳酸根浓度相对应的电流。
实施例4的结果
图8和表9显示了磷酸盐缓冲液pH6.5中D-乳酸根的测量浓度和相应的电流。图9和表10中显示了磷酸盐缓冲液pH8.5中D-乳酸根的测量浓度和相应的电流。使用低于1.2mM浓度的D-乳酸根,电流低于422nA(解释为阴性结果),而高于此临界值的浓度(由分光光度测量确定)始终显示高于422nA的电流测量值。
实施例4的讨论
当独立于所使用的缓冲液pH值测量不同浓度的D-乳酸根时,安培电化学传感器显示出剂量响应效应,这证明了不依赖分光光度法测量D-乳酸根的概念验证。此外,使用pH8.5的磷酸盐缓冲液,我们能够以更高的电流检测D-乳酸根浓度,这为生物传感器检测未知样品中的D-乳酸根浓度提供了更好的敏感性。
实施例5:使用电化学传感器测量滑液样品中的D-乳酸根
实施例5的材料和方法
我们使用安培电化学传感器(生物传感器)进行研究,该传感器包括测试条(芯片),以及用于测量电信号的电化学恒电位仪,测试条(芯片)表面具有用于电化学检测的工作电极、对电极和参比电极。
滑液样品在本研究中,我们使用来自实施例2的滑液样品。在我们的队列中,10名患者患有假体关节感染(PJI)。30名患者被诊断为假体无菌性失败(AF),其中20名在之前的研究中使用分光光度法检测为假阳性。
酶混合物的制备将来自表皮葡萄球菌(Sigma-Aldrich,MO,USA)的市售冻干D-乳酸脱氢酶在磷酸盐缓冲液(pH8.5)中稀释,以达到100U/ml的最终浓度。将市售的冻干NAD游离酸(Sigma-Aldrich,MO,USA)在磷酸盐缓冲液(pH8.5)中稀释,以达到20mmol/l的最终浓度。
电化学测量将含有磷酸盐缓冲液(pH8.5)、10U D-LDH、20mmol/lNAD和10μL滑液样品的90μL混合物置于芯片表面。在室温下使用计时电流法和标准恒电位仪(CompactStat.h-Standard,IviumTechnologies,Eindhoven,Niederlande)测量电流。
实施例5的结果
使用本文所述的D-乳酸根的电化学测量,可以识别所有AF患者并将其与PJI患者区分开来。AF患者的电流测量值均低于PJI患者。因此,可以使用合适的(电流)临界值来以非常高的特异性和敏感性识别PJI。
实施例5的讨论
安培电化学传感器在PJI的诊断中显示出出色的敏感性和特异性,这证明了独立于分光光度法的测量概念的证明。这种方法与生物样品(例如滑液)的成分无关,例如红细胞,由于吸收波长与血红蛋白相似,因此可能会导致分光光度法的假阳性结果。因此,本发明的基于电化学的方法的特异性将高于其他目前可用的方法。新测试的这一特征很重要,因为假阳性结果可能导致抗菌剂和手术过度治疗,给患者带来负面后果。
在计划的实施方式中,将使用类似于血糖仪(FreeStylePrecisionPro,Abbott,NorthChicago,Illinois,USA)的电池供电的手持式紧凑型阅读器进行电信号的检测,该阅读器用于获得关于分析物的定量信息。
表格
实施例1的表格
表1.224名假体周围关节患者的人群统计学数据和特征按无菌和感染病理分层。
PJI-假体周围关节感染,AF-无菌失败
表2.假体关节感染的微生物学
病原体 | 假体关节感染(n=87)<sup>2</sup> |
金黄色葡萄球菌 | 16(18) |
凝固酶阴性葡萄球菌 | 27(31) |
链球菌属 | 6(6) |
肠球菌属 | 4(5) |
厌氧菌 | 4(5) |
革兰氏阴性菌 | 3(3) |
其他<sup>1</sup> | 2(2) |
培养阴性 | 26(30) |
1近平滑念珠菌(n=1),棒状杆菌属(n=1)。
2一名PJI患者具有金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌的混合感染。
实施例2的表格
表4.根据欧洲骨与关节感染协会(EBJIS)的工作定义,如果满足≥1项标准,则定义为假体周围关节感染。
1急性炎症定义为每个高/倍视野≥23个粒细胞,对应于Krenn和Morawietz之后的II型或III型(56)。2在活动性风湿性关节病、假体周围骨折、关节外伤或脱位手术后6周内,白细胞临界值不被认为具有诊断意义。3如果在≥1个标本(金黄色葡萄球菌、肠杆菌科、链球菌属、念珠菌属)中生长高毒力生物体或在≥2个标本(凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、角质杆菌属[以前称为丙酸杆菌属],以及皮肤微生物群的其他细菌)中生长低毒力生物体,则认为假体周围组织培养物为阳性。4如果在超声处理液中生长≥1CFU/ml的高毒力生物体或>50CFU/ml的低毒力生物体,则认为超声处理为阳性(47)。
表5.患者特征
注意:如果显示分母,则并非所有患者都进行了测试。*当至少存在以下标准之一时,确认PJI:临床特征(即肉眼可见的滑液或假体周围的化脓或窦道的存在,滑液白细胞计数增加(>2000白细胞/μ细或>70%粒细胞),假体周围组织炎症的组织病理学证据显著阳性微生物学。111名患者有可见的滑液化脓,1名患者有窦道,7名患者两者都有。2在148名患者中的12名中,白细胞计数(n=9)或粒细胞百分比(n=8)增加,但由于伴随结晶性关节病(n=1)、复发性脱位(n=2)、风湿性关节病(n=3)、术后早期状态(n=2)、外伤(n=2)、假体周围骨折(n=1)或金属化结晶(n=1)并未诊断为PJI。3假阳性结果被解释为评估性能的阳性结果。在3例中,白细胞计数和粒细胞百分比没有升高到临界值以上,尽管被定义为无法解释。4仅在一份标本中生长低毒力微生物不足以诊断PJI。
表7 23名PJI培养物阳性患者的分离微生物
病原体 | 数量(%) |
凝固酶阴性葡萄球菌<sup>1</sup> | 11(48) |
金黄色葡萄球菌 | 5(22) |
链球菌属<sup>2</sup> | 3(13) |
革兰氏阴性杆菌<sup>3</sup> | 3(13) |
肠球菌属 | 1(4) |
脆弱拟杆菌 | 1(4) |
实施例3的表格
表8
平均电压(mV)由2个实验计算。
*基于分光光度法确定的临界值
实施例4的表格
表9 pH6.5时的电流测量
平均电流(nA)由2个实验计算。
*基于分光光度法确定的临界值
表10pH8.5时的电流测量
平均电流(nA)由2个实验计算。
*基于分光光度法确定的临界值
参考文献
1.Kaandorp CJ,Dinant HJ,van de Laar MA,Moens HJ,Prins AP,Dijkmans BA.原生和假体关节感染的发生率和来源:一项基于社区的前瞻性调查(Incidence andsources of native and prosthetic joint infection:a community basedprospective survey).Annals of the rheumatic diseases.1997;56(8):470-5.
2.Geirsson AJ,Statkevicius S,Víkingsson A.1990-2002年冰岛化脓性关节炎:医源性感染导致的发病率增加(Septic arthritis in Iceland 1990-2002:increasing incidence due to iatrogenic infections).Annals of the rheumaticdiseases.2008;67(5):638-43.
3.Corvec S,Portillo ME,Pasticci BM,Borens O,Trampuz A.假体关节感染的流行病学及诊断新进展(Epidemiology and new developments in the diagnosis ofprosthetic joint infection).Int J Artif Organs.2012;35(10):923-34.
4.Zimmerli W,Trampuz A,Ochsner PE.假肢关节感染(Prosthetic-jointinfections).The New England journal of medicine.2004;351(16):1645-54.
5.Morgenstern C,Cabric S,Perka C,Trampuz A,Renz N.滑液多重PCR在检测引起假体周围感染的低毒病原体方面优于培养(Synovial fluid multiplex PCR issuperior to culture for detection of low-virulent pathogens causingperiprosthetic joint infection).Diagnostic microbiology and infectiousdisease.2018;90(2):115-9.
6.Trampuz A,Hanssen AD,Osmon DR,Mandrekar J,Steckelberg JM,Patel R.滑液白细胞计数和鉴别诊断假肢膝关节感染(Synovial fluid leukocyte count anddifferential for the diagnosis of prosthetic knee infection).The Americanjournal of medicine.2004;117(8):556-62.
7.Renz N,Yermak K.,Perka C.,Trampuz A.用于诊断假体周围关节感染的α防御素侧流试验不是筛查,而是验证性测试(Alpha defensin lateral flow test fordiagnosis of periprosthetic joint infection.Not a screening but aconfirmatory test).J Bone Joint Surg Am.2018(100(9)):742-50.
8.Wouthuyzen-Bakker M,Ploegmakers JJW,Ottink K,Kampinga GA,Wagenmakers-Huizenga L,Jutte PC等,滑膜钙卫蛋白:一种用于排除慢性假体关节感染的廉价生物标志物(Synovial Calprotectin:An Inexpensive Biomarker to Exclude aChronic Prosthetic Joint Infection).J Arthroplasty.2018;33(4):1149-53.
9.Shafafy R,McClatchie W,Chettiar K,Gill K,Hargrove R,Sturridge S等,白细胞酯酶试纸条在假体关节感染诊断或排除中的应用(Use of leucocyte esterasereagent strips in the diagnosis or exclusion of prosthetic joint infection).The bone&joint journal.2015;97-b(9):1232-6.
10.Marcos MA,Vila J,Gratacos J,Brancos MA,Jimenez de Anta MT.用于快速诊断体液细菌感染的D-乳酸浓度的测定(Determination of D-lactate concentrationfor rapid diagnosis of bacterial infections of body fluids).Eur J ClinMicrobiol Infect Dis.1991;10(11):966-9.
11.Gratacos J,Vila J,Moya F,Marcos MA,Collado A,Sanmarti R等,滑液中的D-乳酸。细菌性滑膜炎的快速诊断测试(D-lactic acid in synovial fluid.A rapiddiagnostic test for bacterial synovitis).The Journal of rheumatology.1995;22(8):1504-8.
12.Kortekangas P,Peltola O,Toivanen A,Aro HT.细菌和其他急性关节积液中的滑液D-乳酸(Synovial-fluid D-lactic acid in bacterial and other acute jointeffusions).Scandinavian journal of rheumatology.1994;23(4):203-5.
13.Uribarri J,Oh MS,Carroll HJ.D-乳酸酸中毒。临床表现、生化特征和病理生理机制的综述(D-lactic acidosis.A review of clinical presentation,biochemicalfeatures,and pathophysiologic mechanisms).Medicine(Baltimore).1998;77(2):73-82.
14.Ewaschuk JB,Naylor JM,Zello GA.人和反刍动物代谢中的D-乳酸(D-lactate in human and ruminant metabolism).The Journal of nutrition.2005;135(7):1619-25.
15.Karbysheva S,Grigoricheva L,Golnik V,Popov S,Renz N,Trampuz A.回收的髋关节和膝关节假体生物材料对超声微生物检测的影响(Influence of retrievedhip-and knee-prosthesis biomaterials on microbial detection by sonication).European cells&materials.2019;37:16-22.
16.Akgun D,Perka C,Trampuz A,Renz N.由对生物膜活性抗生素耐药的病原体引起的髋关节和膝关节假体周围关节感染的结果:前瞻性队列研究的结果(Outcome ofhip and knee periprosthetic joint infections caused by pathogens resistant tobiofilm-active antibiotics:results from a prospective cohort study).Archivesof orthopaedic and trauma surgery.2018;138(5):635-42.
17.Akgun D,Trampuz A,Perka C,Renz N.链球菌假体周围感染治疗失败率高:七年回顾性队列研究的结果(High failure rates in treatment of streptococcalperiprosthetic joint infection:results from a seven-year retrospective cohortstudy).The bone&joint journal.2017;99-b(5):653-9.
18.Renz N,Feihl S,Cabric S,Trampuz A.使用超声处理液进行自动多重PCR诊断假体周围关节感染的性能:前瞻性队列(Performance of automated multiplex PCRusing sonication fluid for diagnosis of periprosthetic joint infection:aprospective cohort).Infection.2017;45(6):877-84.
19.Renz N,Mudrovcic S,Perka C,Trampuz A.由角质杆菌属引起的骨科植入物相关感染-其它的诊断挑战(Orthopedic implant-associated infections caused byCutibacterium spp.-A remaining diagnostic challenge).PloS one.2018;13(8):e0202639.
20.Sigmund IK,Yermak K,Perka C,Trampuz A,Renz N.酶联免疫吸附试验是否比侧向流动α防御素试验更准确地诊断假体周围关节感染?(Is the Enzyme-linkedImmunosorbent Assay More Accurate Than the Lateral Flow Alpha Defensin Testfor Diagnosing Periprosthetic Joint Infection?)Clinical orthopaedics andrelated research.2018;476(8):1645-54.
21.Krenn V,Morawietz L,Perino G,Kienapfel H,Ascherl R,Hassenpflug GJ等,关节植入物相关病理的修订组织病理学共识分类(Revised histopathologicalconsensus classification of joint implant related pathology).Pathology,research and practice.2014;210(12):779-86.
22.Trampuz A,Piper KE,Jacobson MJ,Hanssen AD,Unni KK,Osmon DR等,对移除的髋关节和膝关节假体进行超声处理以诊断感染(Sonication of removed hip andknee prostheses for diagnosis of infection).The New England journal ofmedicine.2007;357(7):654-63.
23.Kaliterna J,Weusthuis RA,Castrillo JI,Van Dijken JP,Pronk JT.念珠菌对氧限制的瞬态反应:麦芽糖克鲁伊弗效应的调节(Transient responses of Candidautilis to oxygen limitation:regulation of the Kluyver effect for maltose).Yeast(Chichester,England).1995;11(4):317-25.
24.Stewart BJ,Navid A,Kulp KS,Knaack JL,Bench G.D-乳酸产量作为酿酒酵母中葡萄糖代谢的函数(D-Lactate production as a function of glucose metabolismin Saccharomyces cerevisiae).Yeast(Chichester,England).2013;30(2):81-91.
25.Scheijen JL,Hanssen NM,van de Waarenburg MP,Jonkers DM,StehouwerCD,Schalkwijk CG.,通过反相液相色谱串联质谱法同时定量L(+)和D(-)乳酸测量的L(+)和D(-)乳酸在2型糖尿病的血浆和尿液样品中的增加(L(+)and D(-)lactate areincreased in plasma and urine samples of type 2diabetes as measured by asimultaneous quantification of L(+)and D(-)lactate by reversed-phase liquidchromatography tandem mass spectrometry).Exp Diabetes Res.2012;2012:234812.
26.Kapadia BH,Berg RA,Daley JA,Fritz J,Bhave A,Mont MA.假体周围关节感染(Periprosthetic joint infection).The Lancet.2016;387(10016):386-94.
27.Smith G,Chetter I.假肢材料感染(Infection in prosthetic material).Surgery(Oxford).2015;33(11):559-64.
28.Corvec S,Portillo ME,Pasticci BM,Borens O,Trampuz A.假体关节感染的流行病学及诊断新进展(Epidemiology and new developments in the diagnosis ofprosthetic joint infection).Int J Artif Organs.2012;35(10):923-34.
29.Zimmerli W,Trampuz A,Ochsner PE.假肢关节感染(Prosthetic-jointinfections).The New England journal of medicine.2004;351(16):1645-54.
30.Morgenstern C,Cabric S,Perka C,Trampuz A,Renz N.滑液多重PCR在检测引起假体周围感染的低毒病原体方面优于培养(Synovial fluid multiplex PCR issuperior to culture for detection of low-virulent pathogens causingperiprosthetic joint infection).Diagnostic microbiology and infectiousdisease.2017;(in press).
31.Del Pozo JL,Patel R.与假肢关节相关的感染(Infection associated withprosthetic joints).New England Journal of Medicine.2009;361(8):787-94.
32.Piper KE,Fernandez-Sampedro M,Steckelberg KE,Mandrekar JN,KarauMJ,Steckelberg JM等,C反应蛋白、红细胞沉降率和骨科植入物感染(C-reactiveprotein,erythrocyte sedimentation rate and orthopedic implant infection).PloSone.2010;5(2):e9358.
33.Pérez-Prieto D,Portillo ME,Puig-VerdiéL,Alier A,Martínez S,SorlíL等,C反应蛋白可能会误诊假体关节感染,尤其是慢性和低级别感染(C-reactive proteinmay misdiagnose prosthetic joint infections,particularly chronic and low-grade infections).International orthopaedics.2017;41(7):1315-9.
34.Sousa R,Serrano P,Dias JG,Oliveira J,Oliveira A.使用简单且廉价的生物标志物提高滑液分析在假体关节感染诊断中的准确性(Improving the accuracy ofsynovial fluid analysis in the diagnosis of prosthetic joint infection withsimple and inexpensive biomarkers).Bone Joint J.2017;99(3):351-7.
35.Bottner F,Wegner A,Winkelmann W,Becker K,Erren M,C.白细胞介素6、降钙素原和TNF-α:全关节置换术后假体周围感染的标志物(Interleukin-6,procalcitonin and TNF-α:markers of peri-prosthetic infection following totaljoint replacement).The Journal of bone and joint surgery British volume.2007;89(1):94-9.
36.Deirmengian C,Hallab N,Tarabishy A,Della Valle C,Jacobs JJ,LonnerJ等,假体周围感染的滑液生物标志物(Synovial fluid biomarkers for periprostheticinfection).Clinical Orthopaedics and Related2010;468(8):2017-23.
37.Ewaschuk JB,Naylor JM,Zello GA.人和反刍动物代谢中的D-乳酸(D-lactate in human and ruminant metabolism).The Journal of nutrition.2005;135(7):1619-25.
38.Ewaschuk JB,Zello GA,Naylor JM,Brocks DR.代谢性酸中毒:有机酸和乳酸对映体的分离方法和生物学相关性(Metabolic acidosis:separation methods andbiological relevance of organic acids and lactic acid enantiomers).Journal ofChromatography B.2002;781(1-2):39-56.
39.Maessen DE,Stehouwer CD,Schalkwijk CG.甲基乙二醛和乙二醛酶系统在糖尿病和其他与年龄有关的疾病中的作用(The role of methylglyoxal and theglyoxalase system in diabetes and other age-related diseases).Clinicalscience.2015;128(12):839-61.
40.Smith S,Eng R,Campos J,Chmel H.D-乳酸测量在细菌感染诊断中的作用(D-lactic acid measurements in the diagnosis of bacterial infections).Journal ofclinical microbiology.1989;27(3):385-8.
41.Marcos M,Vila J,Gratacos J,Brancos M,De Anta MJ.用于快速诊断体液细菌感染的D-乳酸浓度的测定(Determination of D-lactate concentration for rapiddiagnosis of bacterial infections of body fluids).European Journal ofClinical Microbiology and Infectious Diseases.1991;10(11):966-9.
42.Kortekangas P,Peltola O,Toivanen A,Aro H.细菌和其他急性关节积液中的滑液D-乳酸(Synovial-fluid D-lactic acid in bacterial and other acute jointeffusions).Scandinavian journal of rheumatology.1994;23(4):203-5.
43.Chen Z,Wang Y,Zeng A,Chen L,Wu R,Chen B等,脑脊液d-乳酸对细菌性脑膜炎的临床诊断意义(The clinical diagnostic significance of cerebrospinal fluidd-lactate for bacterial meningitis).Clinica chimica acta.2012;413(19):1512-5.
44.Renz N,Yermak K,Perka C,Trampuz A.用于诊断假体周围关节感染的α防御素侧向流动试验:筛查还是确认试验?(出版中)(Alpha defensin lateral flow test fordiagnosis of periprosthetic joint infection:a screening or confirmatory test?(in press)).JBJS.2018.
45.Tande AJ,Patel R.假体关节感染(Prosthetic joint infection).Clinicalmicrobiology reviews.2014;27(2):302-45.
46.Trampuz A,Piper KE,Jacobson MJ,Hanssen AD,Unni KK,Osmon DR等,对移除的髋关节和膝关节假体进行超声处理以诊断感染(Sonication of removed hip andknee prostheses for diagnosis of infection).New England Journal ofMedicine.2007;357(7):654-63.
47.Portillo ME,Salvado M,Trampuz A,Plasencia V,Rodriguez-VillasanteM,Sorli L等,超声与涡旋植入物用于诊断假体关节感染(Sonication versus vortexingof implants for diagnosis of prosthetic joint infection).J ClinMicrobiol.2013;51(2):591-4.
48.McLellan A,Phillips S,Thornalley P.D-乳酸的荧光测定(Fluorimetricassay of D-lactate).Analytical biochemistry.1992;206(1):12-6.
49.Team R.用于统计计算的语言和环境(A language and environment forstatistical computing).2017.2017.
50.Deirmengian C,Kardos K,Kilmartin P,Cameron A,Schiller K,Booth RE等,假体周围感染的α-防御素测试优于白细胞酯酶测试条(The alpha-defensin test forperiprosthetic joint infection outperforms the leukocyte esterase teststrip).Clinical Orthopaedics and Related2015;473(1):198-203.
51.Parvizi J,Gehrke T.假体周围关节I国际共识组(2014)假体周围关节感染的定义(International Consensus Group on Periprosthetic Joint I(2014)Definitionof periprosthetic joint infection).J Arthroplasty.29(7):1331.
52.Karbysheva S,Grigoricheva L,Golnik V,Popov S,Renz N,Trampuz A.回收的髋关节和膝关节假体生物材料对超声微生物检测的影响(Influence of retrievedhip-and knee-prosthesis biomaterials on microbial detection by sonication).European cells&materials.2019;37:16-22.
53.Mayeur C,Gratadoux J-J,Bridonneau C,Chegdani F,Larroque B,Kapel N等,粪便D/L乳酸比是短肠综合征患者微生物群失衡的代谢特征(Faecal D/L lactateratio is a metabolic signature of microbiota imbalance in patients with shortbowel syndrome).PLoS One.2013;8(1):e54335.
54.Prestes AdS,dos Santos MM,Ecker A,Zanini D,Schetinger MRC,Rosemberg DB等,人红细胞、白细胞和血小板中甲基乙二醛的毒性评价(Evaluation ofmethylglyoxal toxicity in human erythrocytes,leukocytes and platelets).Toxicology mechanisms and methods.2017;27(4):307-17.
56.Morawietz L,Tiddens O,Mueller M,Tohtz S,Gansukh T,Schroeder JH等,10个高倍视野中的23个中性粒细胞是区分无菌性和感染性假体松动的最佳组织病理学阈值(Twenty-three neutrophil granulocytes in 10high-power fields is the besthistopathological threshold to differentiate between aseptic and septicendoprosthesis loosening).Histopathology.2009;54(7):847-53.
57.Matti Kaisti,Zhanna Boeva,Juho Koskinen,Sami Nieminen,JohanBobacka,and Kalle Levon.基于手持式晶体管的电气和多路复用化学传感系统(Hand-Held Transistor Based Electrical and Multiplexed Chemical Sensing System).ACSSens.2016,1,1423-1431.DOI:10.1021/acssensors.6b00520.
58.Janata,J.Principles of Chemical Sensors,2nd ed.;SpringerPublishing Company,Incorporated,2009.
59.Ronkainen,N.J.;Halsall,H.B.;Heineman,W.R.电化学生物传感器(Electro-chemical biosensors).Chem.Soc.Rev.2010,39,1747-1763.
Claims (20)
1.一种用于感染性疾病的诊断、预后、风险评估、监测、治疗指导和/或治疗控制的体外方法,包括:
a.提供表现出感染的临床症状和/或疑似感染的受试者的样品,
b.确定所述样品中的D-乳酸根水平,
c.其中D-乳酸根水平指示感染性疾病的存在,
其特征在于,
d.所述样品中的D-乳酸根水平通过电化学传感系统(生物传感器)的方式确定。
2.根据权利要求1所述的体外方法,其中所述电化学传感系统包括电位传感器,优选基于晶体管的电位传感器。
3.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中所述电化学传感系统包括离子敏感场效应晶体管(ISFET)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中电化学传感系统包括电流传感器。
5.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中所述电化学传感系统包含D-乳酸根结合分子,优选D-乳酸脱氢酶(D-LDH)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中所述电化学传感系统包括检测(工作)电极,优选地所述检测(工作)电极包括碳或金表面。
7.根据前述权利要求所述的体外方法,其中D-乳酸根结合分子固定在检测电极上。
8.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中所述电化学传感系统包括用于电化学确定D-乳酸根水平的优选一次性测试条(芯片),其中所述测试条包括具有固定的D-乳酸根结合分子的检测电极,并且优选地还包括对电极和/或参比电极。
9.根据前述权利要求所述的体外方法,其中将所述一次性测试条放入优选为电池供电的手持式紧凑阅读器中以进行D-乳酸根测量。
10.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中通过吸附、共价键合、截留、封装、交联或硫醇-金相互作用中的任一种,优选通过交联或硫醇-金相互作用来实现D-乳酸根结合分子,如D-LDH在检测电极表面上的固定化。
11.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中所述系统能够并行测定多于一种样品中的D-乳酸根水平。
12.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中所述感染性疾病是微生物细菌和/或真菌感染,优选具有至少一种选自由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌属(Streptococcus spp.)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、厌氧菌、革兰氏阴性菌和念珠菌属(Candida spp.)组成的组中的感染性病原体。
13.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中所述感染性疾病是关节感染、假体周围关节感染(PJI)、脑膜炎、腹膜炎、胸膜腔感染、心包腔感染和/或血流感染。
14.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中与适当的对照相比,由电化学传感系统确定的所述样品中的D-乳酸根水平增加,表明感染性疾病的存在,所述样品例如为来自健康受试者的样品。
15.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中由电化学传感系统测量的对应于所述样品中的D-乳酸根水平的电流或电压值等于或高于1.2mmol/l,表明感染性疾病的存在和/或表明需要启动或改变抗生素治疗。
16.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中在确定所述样品中的D-乳酸根水平之前,使用一种或多种确定D-乳酸根浓度的校准样品来校准电化学传感系统。
17.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中通过所述电化学传感系统确定的D-乳酸根水平不受所述样品中存在的红细胞和/或血红蛋白的数量的影响。
18.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法,其中所述样品选自包含体液样品;匀浆组织样品;血液样品;血清样品;血浆样品;尿液样品;关节抽吸、滑液样品;腹水样品;腹膜液样品;胸膜液样品;心包液样品和/或脑脊液样品的组。
19.用于实施前述权利要求中任一项所述的方法的试剂盒,包括:
-用于确定样品中的D-乳酸根水平的电化学传感系统(生物传感器),其中所述电化学传感系统优选包括:
i.用于电化学测定D-乳酸根水平的测试条(芯片),其中所述测试条包括具有固定化的D-乳酸根结合分子的检测电极,并且优选地还包括对电极和/或参比电极,
ii.和任选地手持式紧凑型阅读器,用于插入测试条并进行D-乳酸根测量,
-参考数据,例如参考水平,优选对应于所述样品中的D-乳酸根水平的参考数据等于或高于1.2mmol/l,其中所述参考数据任选地存储在计算机可读介质上和/或以计算机可执行代码的形式使用,所述计算机可执行代码被配置为用于将所确定的D-乳酸根水平与所述参考数据进行比较,和
-用于校准电化学传感系统的任选试剂。
20.用于确定样品中的D-乳酸根水平的电化学传感系统,包括作为D-乳酸根识别成分的D-LDH,其固定在用于插入手持阅读器的测试条上。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023110190A1 (en) * | 2021-12-13 | 2023-06-22 | Heraeus Medical Gmbh | Tests and methods for detecting bacterial infection |
EP4357778A1 (en) * | 2022-10-20 | 2024-04-24 | Heraeus Medical GmbH | Treatment of microbial infections diagnosed using the biomarker d-lactate |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130075277A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-03-28 | Arkray, Inc. | Lactate sensor |
RU2642659C1 (ru) * | 2016-09-26 | 2018-01-25 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Барнаул) | Способ диагностики перипротезной инфекции суставов |
US20180163246A1 (en) * | 2015-06-18 | 2018-06-14 | Inside Biometrics Limited | Method, apparatus and electrochemical test device |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120143027A1 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-07 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Field effect transistors for detection of nosocomial infection |
EP3682239B1 (en) * | 2017-09-13 | 2023-03-22 | Alio, Inc. | Systems and methods for detecting a periprosthetic infection |
-
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-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130075277A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-03-28 | Arkray, Inc. | Lactate sensor |
US20180163246A1 (en) * | 2015-06-18 | 2018-06-14 | Inside Biometrics Limited | Method, apparatus and electrochemical test device |
RU2642659C1 (ru) * | 2016-09-26 | 2018-01-25 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Барнаул) | Способ диагностики перипротезной инфекции суставов |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ALINA AVRAMESCU ET AL: "Chronoamperometric determination of d-lactate using screen-printed enzyme electrodes", 《ANALYTICA CHIMICA ACTA》, vol. 433, no. 1, pages 81 - 88 * |
H. TAP AL: "An amperometric silicon-based biosensor for D-lactate", 《SENSORS AND ACTUATORS B》, vol. 68, no. 1, pages 123 - 124 * |
TAKENORI SATOMURA ET AL: "D-Lactate electrochemical biosensor prepared by immobilization of thermostable dye-linked D-lactate dehydrogenase from Candidatus Caldiarchaeum subterraneum", 《JOURNAL OF BIOSCIENCE AND BIOENGINEERING》, vol. 126, no. 4, pages 425 - 430 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114778629A (zh) * | 2022-04-28 | 2022-07-22 | 孟栋栋 | 一种用于医疗内分泌科临床抽血检测装置 |
CN114778629B (zh) * | 2022-04-28 | 2023-10-20 | 孟栋栋 | 一种用于医疗内分泌科临床抽血检测装置 |
Also Published As
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