TWI500429B - 包含改質澱粉之醫療丸粒料及其治療應用 - Google Patents

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Description

包含改質澱粉之醫療丸粒料及其治療應用
本發明係關於一種以包含脫支澱粉之丸粒料作為活性劑之載體上之用途，及遞送活性製劑之方法(包括經由陰道黏膜遞送活性劑)。
陰道藥物遞送係一種可靠的局部及全身藥物遞送途徑。經由此遞送路徑，可避免肝臟之首渡效應，及由於圍繞陰道周圍存在稠密血管網，因此可迅速吸收(2004年《Fertility and Sterility 》第82卷第1期第1至12頁N.J. Alexander,E. Baker,M. Kaptein,U. Karck,L. Miller E. Zampaglione著作；2005年《J. Control. Release 》第103卷第2期第301至313頁A. Hussain,F. Ahsan著作)。而且，陰道黏膜針對大分子量藥物(如肽及蛋白質)具有高度透過性(1992年《Adv. Drug Deliv. Rev 》第8卷第2至3期第341至366頁J.L. Richardson,L. Illum著作「Penetration enhancement for polypeptides through epithelia .D. Routes of delivery-case-studies .8. The vaginal route of peptide and protein drug delivery」)。儘管陰道在藥物治療上之良好特性，但良好之陰道遞送系統之開發仍舊是個問題。
良好陰道調配物應具有充分長之滯留時間，使藥物釋放達最大值。而且，在陰道表皮上適當散佈調配物對快速吸收很重要，且可在局部治療時提供良好效果。考慮到病患之順從性，調配物應容易投與，且不應在使用者族群內引發不舒服感。
市場上有不同類型調配物，各具優點及缺點。市場上之陰道遞送形式之主要類別係如包含荷爾蒙、抗生素、殺黴劑等之乳霜及凝膠之半固體劑型。已證明凝膠及乳霜為良好之遞送系統，其能簡單調配及投藥，並快速釋放藥物。但是，此等陰道遞送形式施用方式易擾人，會滲漏至內衣及帶給使用者族群不舒適感(2000年《Advances in Therapy 》第17卷第3期第159至166頁A.C. Broumas,L.A. Basara著作；2000年《Family Planning Perspectives 》第32卷第4期第184至188頁M.E. Bentley,K.M. Morrow,A. Fullem,M.A. Chesney,S.D. Horton,Z. Rosenberg,K.H. Mayer著作；2004年《Journal of Women's Health 》第13卷第7期第834至844頁M. Justin-Temu,F. Damian,R. Kinget,G. Van den Mooter著作)。而且半固體調配物因其不均勻散佈及滲漏，而不能提供精確劑量。因為滯留時間不長，必需多次投藥(2005年《J. Control. Release 》第103卷第2期第301至313頁A. Hussain,F. Ahsan著作)。已報導半固體調配物之滯留量在個體間有很大差異：24小時後仍殘留起始劑量之1至81%之間(2004年《Int. J. Pharm .》第271卷第1至2期第137至143頁B.E. Chatterton,S. Penglis,J.C. Kovacs,B. Presnell,B. Hunt著作)。Brown等人報導停經後婦女在給藥2小時後出現97%至9%之流失量差異(1997年《Wilding ,Pharm. Res .》第14卷第8期第1073至1078頁J. Brown,G. Hooper,C.J. Kenyon,S. Haines,J. Burt,J.M. Humphries,S.P. Newman,S.S. Davis,R.A. Sparrow,I.R.著作)。Barnhardt等人觀察到施用C31G陰道凝膠殺菌劑24小時後陰道黏膜覆蓋率非常低(2005年《Contraception 》第71卷第5期第357至361頁K.T. Barnhart,E.S. Pretorius,K. Timbers,D. Shera,M. Shabbout,D. Malamud著作)。
第二類係錠劑調配物，係最常用於口服藥物遞送之習見劑型。錠劑能簡單生產，簡單插入且生產成本低。但是，習見錠劑之陰道崩解時間太長，且因為重力之故，錠劑會自陰道快速排出。此情況可藉由使用生物黏性陰道錠劑設法避免，但是在若干研究中仍報導此等生物黏性錠劑之流失情形(2002年《European Journal of Obstetrics,Gynecology and Reproductive Biology 》第105卷第1期第64至66頁J. Voorspoels,M. Casteels,J.P. Remon,M. Temmerman著作)。此外栓劑帶來干擾之感覺、過快釋放且此劑型不能在高溫下保存。栓劑大多用於分娩前使子宮頸成熟。
陰道環係環圓形聚合物裝置，大多基於有機矽，且設計用於依受控形式釋放一種或多種所包含之藥物(2004年《Fertility and Sterility 》第82卷第1期第1至12頁N.J. Alexander,E. Baker,M. Kaptein,U. Karck,L. Miller,E. Zampaglione著作)。與其他陰道遞送系統相比，其提供若干優勢(包括精確及持續給藥)。陰道環遞送其等藥物非常局限在陰道處，而且並非所有藥物皆可併入該裝置中且其生產成本昂貴。
需要開發一種新型陰道遞送形式，以保證可接受之滯留時間，並在陰道表皮上能良好散佈。本發明滿足了這一需要。
本發明提供適用於丸粒料生產之賦形劑之相關技藝，製成丸粒料之方法，及以該丸粒料經由陰道投藥途徑於治療或改善各種不同病症或疾病狀態上之用途。
本發明係關於一種以改質澱粉於經由陰道投藥法遞送活性劑上之用途。在一項實施例中，該改質澱粉係晶形脫支抗澱粉酶澱粉。在特別佳實施例中，使用晶形脫支抗澱粉酶澱粉作為賦形劑生產醫療丸粒料。一種生產丸粒料之方法係經由擠出/滾圓法。
已發現使用晶形脫支抗澱粉酶澱粉製成之醫療丸粒料特別有利於陰道遞送活性劑。本發明提供供治療或預防不同病症之組合物及方法。所治療病症包括(但不限於)陰道感染及陰道炎。
本發明一項具體實施例係有關一種治療病患之陰道用組合物。該組合物可為包含丸粒料及活性成分之陰道栓劑、錠劑及膠囊形式。較佳地，丸粒料包含晶形脫支抗澱粉酶澱粉及活性成分。經由擠出/滾圓法製成且平均直徑為300至1,000μm之球形丸粒料構成一項較佳具體實施例。很多藥物可併入此等球體中。使用本發明之丸粒料進行之陰道藥物遞送法結合了快速散佈半固體調配物與較佳滯留時間之優點。
另一項具體實施例係有關一種治療及預防病患之病症(包括但不限於陰道病症)之方法。本發明方法包括對有此需要之病患投與一種包含由晶形脫支抗澱粉酶澱粉製成之丸粒料的組合物。在較佳實施例中，該丸粒料經由擠出/滾圓法生產。該組合物將進一步包括有效量之治療劑。
所有此處引用之文獻之所有揭示內容均以引用之形式全部併入此文。
相關技藝中已使用丸粒料作為醫藥活性成分之載體。呈一般(即時釋放)單劑型及延長釋放單劑型兩者之醫療用丸粒料之生產方法包括擠出/滾圓法。由於其流變學特性，在經由擠出/滾圓法之丸粒料製法中典型使用微晶纖維素(MCC)作為主要賦形劑。但是基於MCC之丸粒料不會崩解，且藥物係藉由擴散通過不可溶惰性基質之方式釋放。出於此限制，已探討MCC調配物之替代品。
已判定一種特定澱粉級為適用為經由擠出/滾圓法製造丸粒料之賦形劑材料(美國專利申請公開案第2006/0246192號)。此澱粉係由富含直鏈澱粉之澱粉進行酶解脫支所得之改質澱粉。脫支後，回凝該澱粉，進一步經由擠出或乾燥分離(美國專利案第5,281,276號)。此過程產生一種由D型脫水葡萄糖單元(由α-1,4-D-糖苷鍵鍵聯)組織成雙螺旋結晶鏈所構成的結晶高直鏈澱粉材料。其稱為抗性澱粉，此係由於形成雙螺旋晶形鏈結構，使得小腸中α澱粉酶無法靠近D型脫水葡萄糖單體間的α-1,4-D-糖苷鍵。
已發現，基於澱粉的丸粒料崩解可提供有利於經由陰道投與之調配物。與錠劑及半固體相比，該等調配物因其尺寸小(較佳地為300至1000μm)取代了重力效應，因而結合了快速散佈半固體調配物及較佳滯留時間之優勢。
本發明提供一種用於治療陰道病症(包括陰道感染)之醫藥組合物及其製造方法，及藉由投與該組合物治療陰道病症之方法。已發現，特定類型之澱粉，特定言之自晶形脫支抗澱粉酶澱粉製成之澱粉丸粒料，在施用至陰道後，展現良好分散特性。
晶形脫支抗性澱粉可依美國專利案第5,281,276之描述製成(該案之揭示內容以引用形式併入此文)。典型地，此等澱粉利用富含直鏈澱粉之澱粉經過酶解脫支而改質。脫支後，回凝該澱粉及進一步經由擠出或乾燥分離。此過程產生由D型脫水葡萄糖單元(由α-1,4-D-糖苷鍵鍵聯)組織成雙螺旋晶形鏈所構成的結晶高直鏈澱粉材料。其稱為抗性澱粉，因為形成雙螺旋晶形鏈結構，使得小腸中α澱粉酶無法靠近D型脫水葡萄糖單體間的α-1,4-D-糖苷鍵。此等澱粉係市售商品，可以商標名VELOXTM MCS購自Henkel Corporation,Bridgewater,NJ(及過去可以商標名UNI-EX starch購自National Starch and Chemical Company)。
在較佳實施例中，丸粒料經由擠出/滾圓法製成。美國專利申請公開案第2006/0246192號描述之丸粒料類型可用在此處描述及主張的本發明操作中。
已發現自澱粉製成之丸粒料特別有利於使用陰道投藥方式投與遞送活性劑(包含醫藥活性藥物)。本發明包括對有需要或希望治療病症之病患投藥之陰道用組合物。該組合物可為包含丸粒料及活性成分之陰道栓劑、錠劑或膠囊形式。或者，可利用合適遞送設備，在無封裝下直接投與丸粒料。該丸粒料包含晶形脫支抗性澱粉及活性成分。本發明之丸粒料可使用擠出/滾圓法方便地製成。應明瞭，在本發明之操作中使用之丸粒料不限於經由擠出/滾圓製成，亦包括其他技術如，例如：旋轉流化床及剪切造粒。
該丸粒料可用於即時釋放劑型或受控釋放劑型兩者，且在給藥劑量及藥物釋放設計中提供更大彈性。由於其為一種多微粒固體劑型，可在單一劑型中依任意比例組合兩種或數種活性劑。因此，可製備包含不相容活性劑或具有不同釋放型態之活性劑之組合產品。本發明之陰道用組合物可含有單一活性劑，但可包含兩種或數種活性劑之組合。
本發明亦包含一種治療或預防病患之陰道病症之方法。本發明方法包括將包含由晶形脫支抗性澱粉製成之丸粒料之組合物投與需要或希望治療之病患。在較佳實施例中，該丸粒料經由擠出/滾圓法生產。該組合物可進一步包含有效劑量之治療劑。
此處使用之術語「病患」包括雌性哺乳動物(人類及非人類兩者)，包括寵物，如狗、貓及馬及牲畜，如牛、豬。人類病患包括成人、兒童及嬰兒。
術語「藥物」此處應以最廣泛含義解釋，意指任何用於產生一些療效之製劑。該製劑可為或可不為醫藥活性，但將係「有生物活性」(其意指在人體上至少具有可察覺之效應)。該製劑可用於治療或改變病症(可為或可不為病理性，亦即疾病狀態、病症)。「藥物」、「生物活性劑」、「製劑」、「藥劑」、「治療劑」、「生理製劑」及「醫療劑」在此處交互使用，並包括用於診斷、治癒、減緩、阻止、治療或預防某病症或疾病狀態或影響身體功能或身體構造之物質。發揮功能(如軟化或潤濕)之製劑亦包括於此術語中。廣泛使用術語「治療」以包含病症之預防、改變、治癒及控制。
藥物呈醫藥上有效劑量存在於本發明組合物中，亦即在施用本發明製劑治療病症時能有效產生所需治療結果的用量。藥物之有效量意指無毒性且能在一段特定時期後提供選定效果之充份藥物用量。組成治療有效量之劑量依據併入組合物中之特定藥物或製劑、所治療之病症、任何與所選藥物共同投與之藥物、所需之治療期及其他此等考慮因素而變化。此劑量已由熟練從業者測定。
可包含在本發明組合物中的藥物包括具備局部或全身效應之物質。可使用本發明組合物之治療領域包括用於治療細菌及真菌感染、陰道發癢、陰道乾燥、及陰道高酸性之藥物或其他藥劑。應明瞭，此列表係無限制且僅提供作為本發明組合物與方法可治療之病症的例證。
細菌性陰道感染及相關症候通常係由陰道區域乳酸桿菌被大量厭氧菌替代所引起。能引發感染症狀之厭氧菌包括擬桿菌(Bacteroides)、消化鏈球菌(Peptostreptococcus)、消化球菌(Peptococcus)及動彎桿菌(Mobiluncus)、陰道加德納菌(G. vaginalis)。陰道炎之症狀典型係由陰道毛滴蟲或念珠菌(特定言之白色念珠菌(Candida albicans))引起之局部感染。其症狀包括發癢、分泌、乾燥及可能包括性交不快。此等病症可原發於或續發於糖尿病、副甲狀腺功能不全、宿主器官防禦改變、皮質類固醇激素治療、廣譜抗生素治療、口服避孕藥及妊娠。
亦可使用本發明組合物治療發炎性骨盆疾病，或治療繼婦科手術、分娩、流產後發生之感染及與使用子宮內避孕裝置相關之感染。如陰道低濕度或陰道乾燥、陰道酸性及陰道萎縮之病症亦可使用本發明組合物治療。
本發明可使用多種能與澱粉相容之活性劑。活性成分之特殊性質不重要，且有醫藥活性及無醫藥活性之成分均可使用。
可按照本發明投與之醫療產品實例包括(但不限於)胺基酸(如纈胺酸、白胺酸和蘇胺酸)、寡肽、多肽及抗真菌類藥物(如氟康唑(Fluconazole)、特康唑(Terconazole)、噻康唑(Tioconazole)、布康唑(Butoconazole)、酮康唑(Ketoconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、益康唑(Econazole)、咪康唑(Miconazole)及克念菌素(Cannitracin))、鎮痛劑、類固醇、性激素、陰道益生菌、及其他製劑(如，例如，玻尿酸)。應明瞭，可投與之製劑亦包括其等醫藥上可接受之鹽類。
在本發明操作中，使用晶形脫支澱粉作為賦形劑，及在較佳實施例中製造醫療丸粒料時(可能需要經由擠出/滾圓法製造)作為主要賦形劑。此等賦形劑適用於任何乾燥劑型(包括錠劑及膠囊)中，供即時釋放或持續釋放。可使用澱粉賦形劑完全替代微晶形纖維素或可作為部份替代物，與微晶形纖維素及/或其他纖維素衍生物組合使用。
術語「劑型」係以最廣泛含義不僅指使用賦形劑以遞送活性劑之醫療劑型且包括錠劑(例如即時釋放、持續釋放、受控釋放、調節釋放及泡騰片)、膠囊、丸粒料及小顆粒，而且亦指此等產品之非醫藥型。
如此處所使用之「受控釋放」係指使宿主之生物系統可利用該活性成份之方法及組合物。受控釋放包括使用即刻釋放、延遲釋放及持續釋放。「即刻釋放」係指即時釋放至宿主之生物系統中。「延遲釋放」意為活性成份直至投與一段時間後才可被宿主利用。「持續釋放」通常指活性成分之釋放可使活性成分濃度在一段時間內保持在宿主可利用的濃度上。影響各類釋放型態之方法各不相同。例如，活性成分可在物理上或化學上與表面活性劑、螯合劑等等結合。或者，活性成份可經由包衣，層壓層等掩蓋。不論如何提供所需釋放類型之方法，本發明均涵蓋利用一種或數種「釋放」方法及組合物的受控釋放系統之遞送法。
此處使用之術語「丸粒料」指基本上呈球形的固體顆粒，其直徑尺寸可介於大約100微米至大約3毫米。
本文所採用賦形劑意指除了改質澱粉組分外，尚包括黏合劑、填料及所有其他醫藥惰性成分。典型地，除了活性成份外，劑型可視需要由若干惰性材料組成，稱為賦形劑，其用量應足以達成所需醫療效果。此等賦形劑通常依據其功能分類，如：填料(亦稱之為填充劑及稀釋劑)，保持成分結合在一起之黏合劑，執行這兩者功能之黏合劑-填料及當放置於液體環境中能幫助劑型破裂分開並釋放活性成分之崩解佐劑。使用改質澱粉作為「主要賦形劑」意指該澱粉成分之用量相對遠大於其他所使用之各賦形劑用量。使用改質澱粉作為基本賦形劑意指該澱粉成分含量占總賦形劑之50重量%以上(不包括可經乾燥移除之水或其他加工溶劑)。術語「脫支澱粉」用於本文中意指任何經由能斷開澱粉分子之1,6-鍵聯之至少一種酶進行酶促水解之澱粉。
術語「蠟質」或「低直鏈澱粉」係包括直鏈澱粉含量占澱粉乾物重10重量%以下之澱粉。
術語「包含直鏈澱粉之澱粉」係包括直鏈澱粉含量占澱粉乾物重至少10重量%之任何澱粉。
術語「高直鏈澱粉」係包括直鏈澱粉含量占澱粉乾物重50重量%以上之澱粉。
此處使用之「糊化」意指澱粉蒸熟及失去其粒狀結構之過程。粒狀係指天然澱粉之結構，其中該澱粉非水溶性(仍至少部份結晶)及具有雙折射性，典型地在偏振光下出現馬爾他十字形。在高直鏈澱粉中，一些天然顆粒(特別指絲狀顆粒)未出現出馬爾他十字形。如本文所採用糊化過程中，澱粉喪失其雙折射性及其天然狀態下任何存在之馬爾他十字形。
結晶澱粉係指因其顆粒性質而結晶之澱粉或因為糊化澱粉可利用技術中已知之方法再結晶之澱粉。
本發明係有關一種治療、預防或改善特徵在於如：陰道細胞生長不良、陰道細胞分化不良、陰道萎縮、及陰道低濕度之陰道病症之方法。本發明之組合物可用於遞送陰道濕潤劑，並經由濕潤陰道之方法消除陰道乾燥及恢復陰道表皮健康，及治療包括陰道乾燥、不適、發癢、性交不快、感染(真菌、細菌與病毒)、發炎、潰瘍、排放分泌物及出血之症狀。
陰道病症之療法或處理係包括減輕或消除至少一種與陰道病症相關之典型症狀。該療法亦包括減輕或消除超過一種以上之症狀。理想而言，該療法可治癒(例如：基本上消除)一種或數種與陰道病症相關之症狀。
該療法亦可在子宮內造就健康環境，例如在陰道投與孕甾酮，以輔助不育治療法。
該治療亦可使用陰道表皮作為全身藥物遞送之入口。
投與之劑量基於不同因素(包括(但不限於)疾病、體重、物理條件、健康、病患年齡及進行預防抑或治療)而變化。此等因素很容易由臨床醫生運用動物模型或相關技術中可用之其他測試系統來測定。
可投與本發明組合物用作預防、治療及/或清潔用途。該投藥法係直接投與至黏膜之表皮細胞表面。例如，可將本發明組合物直接投與至黏膜表面。黏膜表面包括陰道、泌尿生殖器及直腸。可使用本發明組合物及方法治療之泌尿生殖道表面包括直腸、尿道、輸尿管、陰道、子宮頸、子宮等。在本發明很多實施例中，該表皮細胞表面為陰道。
依據本發明投與之治療劑可為單劑、多劑、持續或間隔方式，此基於例如：接受者之生理條件、投與之目的為治療性抑或預防性、及熟練從業者所知之其它因素而定。為了阻止特定病症或疾病(如陰道萎縮)，本發明組合物之投藥法基本上可連續投與一段不確定的時間(例如，在生命期中定期間隔投藥)。或者，可在事先設定之時間期內持續投與本發明組合物或投與一系列間隔劑量。通常包括局部投藥。
依合適濃度組合活性成分製成組合物。可視需要添加習此相關技術者所選之其他活性或非活性製劑。包含在單位劑量內之指定活性成分之絕對重量可廣泛變化。單劑型之製法典型地係由丸粒料填充至硬明膠囊或HPMC膠囊、將丸粒料壓縮成錠劑或將丸粒料填充至適用於陰道投與之合適投藥裝置中。
本發明組合物可呈物品或載劑形式(如陰道插入劑)投藥，或經由類似注射器或活塞式塗藥器、錠劑、栓劑、陰道栓劑、粉劑/滑石粉或其他固體、溶液、液體、噴霧劑、氣霧劑、灌洗器、油膏、衛生棉條、發泡體、乳霜、凝膠、糊劑、微膠囊、陰道海綿、陰道環、受控釋放調配物、持續釋放調配物或生物黏性凝膠。
活性成分可與其他治療製劑組合使用，例如抗真菌劑、抗病毒劑、抗微生物劑、止痛藥、消炎藥、維他命(如維他命B、C或E)、蘆薈等(不論是否用於此處描述之病症或若干其他病症)。
製備晶形脫支抗澱粉酶澱粉所使用之澱粉包括所有來源於任一天然來源的澱粉，其中任一者均適用於本文。此處使用之天然澱粉係一種能在自然界中找到者。亦適合使用由標準育種技術(包括雜交、遷移、倒位、轉化，及任何其他經基因工程或染色體工程改造，以包括其等變化形式之方法)獲得之植物所衍生之澱粉。此外，由人工突變所長成植株或可由已知標準突變育種方法生產之上述基因組合物之變異類型所衍生之澱粉亦適用於此處。
典型之澱粉來源係穀物、塊莖、根、豆類及果實。天然來源可為各種品系之玉米(玉蜀黍)、豌豆、馬鈴薯、甘薯、香蕉、大麥、小麥、水稻、燕麥、西米、莧菜、木薯(樹薯)、竹芋、美人蕉及高粱，及其等之含低量直鏈澱粉及含高量直鏈澱粉品種。在一項實施例中，含高量直鏈澱粉之澱粉中直鏈澱粉含量占澱粉乾物重至少70重量%，而在另一個實施例中占至少80重量%，及在其他實施例中占至少90重量%。在合適實施例中，該澱粉係包含直鏈澱粉之澱粉，及在另一項實施例中，該含高量直鏈澱粉之澱粉中含有至少70重量%之直鏈澱粉。
開始先將澱粉散佈至水性漿液中，在充足溫度與壓力下加熱進行糊化。儘管可依相關技術中已知任何方法進行糊化，但較佳方法係在利用噴氣鍋迫使澱粉漿液化。噴氣鍋在工業界係眾所周知，且包括一個蒸煮槽，使澱粉漿液在其中與新鮮蒸氣接觸。在一項實施例中，從視覺辨別粒狀結構完全崩解即確定糊化已完成。糊化過程整體或部份破壞生澱粉顆粒中之澱粉分子間之鍵聯。此過程準備使澱粉分子更易被脫支酶接近而脫支，結果產生更均一之脫支澱粉分子。
澱粉糊化後，調整澱粉固體含量至最高可行固體濃度(保持低水含量及促進隨後之澱粉乾燥)以準備進行酶解脫支。若澱粉經過適當混合加工而與酶均勻摻合且澱粉之固體含量高時，可使用較高固體含量之澱粉系統。
可使用其他相關技術中已知之準備酶解脫支之方法。例如，如果使用之酶能作用於顆粒澱粉，則不一定要進行糊化。另一實例係採用美國專利案第6,054,302號揭示之高固體、單相製法。另一項不同實例係使用固定於固態擔體上之澱粉。
調整澱粉之溫度及pH以提供最大之酶活性。此等參數視使用之酶種類及酶來源、酶濃度、受質濃度及是否存在抑制劑而變化。
任何脫支酶(或此等酶之摻合物)均適用於本申請案。適用於本發明之酶包括(但不限於)α-1,6-葡聚糖水解內切酶，例如普魯蘭酶(pullulanase)、異澱粉酶、或其他任何能裂解澱粉分子之1,6-鍵聯之內切酶。在一個實施例中，該澱粉不僅裂解澱粉之1,6-鍵聯，其亦完整保留1,4-鍵聯。在一個實施例中，使用之酶係普魯蘭酶。在另一實施例中，使用之酶係異澱粉酶。
澱粉基質之酶促水解係採用相關技藝中已知技術進行。酶之用量隨所使用之酶(如種類、來源及活性)，及使用之受質材料與所需之水解量決定。在一項實施例中，酶之用量介於澱粉之約0.01至約1.0重量%之間，在另一項實施例中介於約0.01至0.3重量%之間。
酶活性之最佳參數基於所用之酶變化。酶降解速率基於相關技藝中已知因素變化(包括使用之酶類型、酶濃度、受質濃度、pH、溫度、是否存在抑制劑及改質之程度及類型)。可調整此等參數，以達最適當澱粉基質分解率。
在一項實施例中，使用之酶係普魯蘭酶或普魯蘭6-葡聚糖水解酶(從芽孢桿菌屬(Bacillus)的一個菌種中獲得之熱穩定性酶)。只要側鏈中至少存在兩個葡萄糖單元，普魯蘭酶就能催化支鏈澱粉中的1,6-鍵聯之水解。pH為5.0時，芽孢桿菌普魯蘭酶之酶促脫支期間，水性澱粉分散相之溫度應介於25至75℃之間。如果需要更短的處理時間，最適宜之溫度範圍應為此範圍之較高溫部份，即60至75℃之間(或如果該脫支酶在更高溫度下仍具熱穩定性，則甚至可以更高溫)，或者可使用更高的酶濃度。
如果考慮到其他酶促反應之參數，則較佳及最佳的溫度範圍將隨其他影響酶活性之參數(例如受質濃度及pH)變化，且此等參數可由操作者決定。可添加緩衝劑(如醋酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽或其他弱酸之鹽類)，以確保pH在脫支過程中處於最佳值。
最佳之酶濃度及受質濃度係由隨市售提供每批商品之酶來源、酶供應商及酶濃度所變化之酶活性程度來控制。
可允許連續進行酶解處理，直至發生所需之脫支量及在一實施例中，直至發生基本上完全脫支(亦即，當使用特定酶及其他參數時也不再發生顯著脫支時)為止。如果需要，可採用用於測量澱粉分子之酶解脫支程度之技術中任何已知方法測量脫支進度。連續進行酶促反應直至澱粉完全脫支。通常地，酶促反應需費時約1至約24小時，特別約4至約12小時。反應之時間依所使用之澱粉種類，使用之酶量，及固體含量百分比、pH及溫度等反應參數而異。
水解量可經由技術中熟知之測定α-1,6-葡聚糖水解酶活性所釋放之還原基團濃度的方法進行監測及確定。可使用其他技術，如：監測黏度之改變、碘反應或分子量變化，來確定反應終點。當澱粉完全脫支後，監測測量值將不再改變。典型地，當澱粉脫支至至少大約95重量%，更特別地至少大約98重量%，最特別地至少大約99重量%，則係完全脫支化。該脫支澱粉典型之平均鏈長為14-25個葡萄糖單元，及少於約0.2%，特別地少於約0.1%之α-1,6-D-葡萄糖苷鍵(鍵聯)。脫支量提高典型地將產生更高結晶性之澱粉產品。
完成所需的澱粉脫支量後，可將酶滅活(例如經由pH或加熱)。例如，在高於約70℃溫度下迅速滅活芽孢桿菌普魯蘭酶；因此使用普魯蘭酶之反應簡單地經由提高澱粉分散相溫度至至少75℃保持約15分鐘而終止。或者，可調整澱粉分散相pH至低於3.0及保持此pH值30min將酶滅活。
酶脫支及滅活後，藉由技術中已知方法(例如回凝法)使澱粉結晶。此可採用相關技術中已知任何方法完成，且通常由澱粉靜置而完成，在一個實施例中，使澱粉在低於室溫(例如在冰箱溫度)下靜置而完成。
可使用技術中已知方法，特定言之經由擠出、過濾、離心、或乾燥(包括噴霧乾燥、冷凍乾燥、閃蒸乾燥或空氣乾燥)，更特定言之經由過濾或閃蒸乾燥，及在一個特殊實施例中經由擠出及閃蒸乾燥，以回收澱粉。可乾燥至部份程度，例如至60%至80%之固體，及然後進一步乾燥其產物。或者，澱粉可乾燥至100%固體，通常乾燥至水份含量占澱粉乾物重之10至15重量%。控制結晶很重要，典型係藉由控制回凝及乾燥來控制結晶，以獲得對本發明至關重要之必須結晶度。更重要的係乾燥及其他結晶後加工之方法不可實質上破壞晶體。
可使用技術中已知方法(包括但不限於凝集法)調整乾粉之粒度。可在製造期間使用相關技藝中已知方法控制乾粉之粒度，以便在一項實施例中獲得至少約25微米及不超過約90微米之平均粒度。
可視需要調節濕度含量，以改善流動性及壓縮性。可使用相關技藝中已知方法控制結晶，如：藉由控制回凝及乾燥，以獲得所需之結晶度。為了能於滾圓製程中操作，澱粉必須至少部份結晶。
在另一實施例中，添加一種無機鹽至澱粉分散相中，及在50至100℃下培養混合物，以單離出澱粉產物。該鹽可為任何不干擾澱粉回凝之鹽，且其能發揮作用幫助脫去糊化作用之水，使線性澱粉分子結合。合適之鹽包括(但不限於)硫酸鈉、硫酸銨或硫酸鎂、及氯化鈉。在一個實施例中，以最低之10%固體含量加至失活之澱粉漿液中。
澱粉亦可轉化，且包括(但非限於)經由氧化、酸水解及酶水解製備之流質或稀糊澱粉。此等加工方法係相關技藝中熟知，且可在脫支前或脫支後完成。
可在酶促水解之前或之後進一步改質澱粉。此改質法可為物理性、酶促或化學性改質。物理性改質包括經由剪切及熱抑制，例如美國專利案第5,725,676所描述之方法。
化學改質包括(但不限於)交聯、乙醯化及有機酯化、羥烷基化、磷酸化及無機酯化、陽離子化、陰離子化、非離子化及兩性離子化改質，及琥珀酸化。此等改質係相關技藝中已知，例如1986年Ed. Wurzburg所著CRC Press,Inc.出版之《Modified Starches:Properties and Uses》。
任何具有適用於本文之性質之澱粉基質均可經由相關技藝中已知方法純化，以除去澱粉中多醣天然存在或因加工過程產生之氣味及顏色。適用於處理澱粉之純化方法揭示於相關技藝中，且包括(但不限於)鹼性洗滌技術。此等純化方法亦可用於脫支澱粉。
如果需要純化脫支澱粉組合物，可經由透析、過濾、離心及其它相關技藝中已知之方法移除反應雜質及副產物，以單離及濃縮澱粉組合物。例如，可使用相關技藝中已知技術清洗降解之澱粉，以移除可溶性低分子量部份(如寡糖)，生成更高結晶度之澱粉。在一項實施例中，單離出窄的分子量範圍，並使之結晶，生成更高結晶度之澱粉。
依據所得溶液的最終使用目的，典型地調整至所需pH。通常使用相關技藝中已知方法，調整pH至約5.0至約7.5，及在一項實施例中，調整至約6.0至約7.0之間。而且，任何自澱粉分散相中沉澱出之短鏈直鏈澱粉可再分散或移除。
此處描述之晶形脫支澱粉具有用於擠出-滾圓過程之獨特醫藥賦形劑功能，該過程典型地包括以下步驟：
a)混合一種或數種脫支澱粉，及視需要選用之其他賦形劑及/或一種或數種活性劑，獲得呈乾粉形式之均一混合物，添加合適劑量之液體至該混合物，獲得濕潤的可塑性團塊；
b)由步驟a)所得混合物透過多孔篩網擠出，得到具有所需長度及直徑的圓柱形擠出物；
c)滾圓該擠出物，獲得呈球形丸粒料形式之產品；
d)乾燥該丸粒料；
e)可視需要在該丸粒料表面上沉積至少一種活性劑；及
f)可視需要包覆該丸粒料。
可使用該澱粉作為唯一賦形劑或與微晶纖維素及/或其他纖維素衍生物組合使用。在一項實施例中，以乾重計，該脫支澱粉之用量占該可塑性團塊之10至100重量%之間，在另一實施例中介於25至95重量%之間，及在第三實施例中介於60至90重量%之間。在另一實施例中，使用該脫支澱粉作為主要賦形劑使用(超過賦形劑之50重量%)，並與黏合劑組合使用(以乾重計，該黏合劑含量占該可塑性團塊至高8重量%)。
在一項實施例中，加至調配物中之黏合劑用量至高占可塑性團塊之約25%，在另一實施例中，其用量至高占約15%，在又一實施例中，其用量至高占約8%(所有皆以乾重計)，以幫助材料承受滾圓法之摩擦力，並產生更大之丸粒料。在一項實施例中，以乾重計，該黏合劑之用量占該可塑性團塊之4至8重量%。黏合劑包括彼等相關技藝一般已知之黏合劑，在一項實施例中係選自由羥丙基甲基纖維素、鼓轉乾燥之蠟質玉米澱粉、羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯烷酮組成之群中，在另一實施例中係選自羥丙基甲基纖維素與鼓轉乾燥之蠟質玉米澱粉。
可視需要添加可塑劑，以改善丸粒料之表面特性，在一實施例中，以乾重計，其添加量至高占可塑性團塊之30重量%，在一個實施例中至高占25重量%，及在另一實施例中至高占15重量%。在本發明之一個方面，該可塑劑為多羥基醇，及在另一方面為山梨糖醇。
為了形成用於擠出之濕團塊而加入之液體可包括任何能濕潤粉末混合物之一般醫藥用液體物質或混合液體(溶液或乳液)，如：水、具有不同pH之水溶液、普通醫藥用有機溶劑(例如，醇類、氯化溶劑、及油類)。在一個實施例中，該液體為水。可使用任何相關技藝中已知之裝置製備濕團塊，包括(但不限於)行星式攪拌器、高剪切攪拌器、弓刀混合機或連續造粒機。
可依任何所需量添加液體，典型添加量係占可塑性團塊濕重之20至55重量%，及更典型地占約30至45重量%。
在本發明的一方面中，可在此等液體中溶解、分散及/或乳化活性劑及/或賦形劑。
該濕團塊係經由多孔篩網擠出，產生擠出物(圓柱絲條狀)。篩網口決定擠出物之直徑，在一個實施例中其介於約0.2mm至3mm之間，在另一實施例中介於約0.5mm至2mm之間。可使用單螺桿、雙螺桿、「篩網-筐」型、「延輥式壓出」、「柱塞式壓出」擠軋機或任何其他醫藥上可接受之方式來產生擠出物。本發明一項實施例中，可使用雙螺桿共軸擠軋機。
在本發明一方面中，可在滾圓前再次擠軋該擠出團塊，獲得更高稠度之擠出物。
然後滾圓該經由擠出獲得之擠出物。滾圓裝置係由中空圓筒與水平旋轉板組成。將擠出物破碎成小片段，在旋轉板之上表面轉形成丸粒料，在本發明的一方面，其轉速介於約200rpm至約2,000rpm之間。可依任何醫藥上可接受之方式乾燥該丸粒料，如：在室溫下乾燥，且可於相關技藝中已知之任何裝置中(包括但不限於：烘箱、流化床、或微波爐)進行乾燥。
脫支澱粉之使用提供高於80%之產率，在一個實施例係高於90%。「產率」係指擠出組合物產生可用之丸粒料之的百分比，該丸粒料基本上呈約100微米至3毫米粒徑範圍之球形固體顆粒。在一個實施例中，丸粒料直徑介於約0.70至1.40毫米之範圍內。可使用相關技藝已知之技術(如：篩分)自所得丸粒料中移除非所需粒徑之細粒及丸粒料。
丸粒料典型地具有約1至1.3之間的長寬比，及低於2%，更特別地低於0.5%之丸粒料脆性。丸粒料長寬比係指丸粒料之最大直徑與最小直徑之比例。脆性指該丸粒料在操作期間剝落成粉末形式之趨勢。
該丸粒料可呈原有形式使用或可包覆包衣。在一個實施例中，該包衣係使用與丸粒料中(如果存在之任何)活性成份相同或不同之活性成份。在另一實施例中，該丸粒料係為了功能性目的而包覆包衣，包括(但不限於)獲得受控釋放效果、改善保鮮期、及為了識別目的。視需要選用之包衣可含有活性劑及至少一種功能性成分。
活性劑可散佈在丸粒料內及/或利用常用於醫藥技藝之技術(包括但不限於噴霧乾燥及包覆包衣)沉積在丸粒料表面上。
如果活性劑分散於微顆粒內，其典型占微顆粒重量之約0.1至約95重量%。
可添加相關技藝中已知之其他醫藥賦形劑至醫藥劑型中，以給予調配物令人滿意之加工性、崩解性、或其他特性。此等賦形劑包括(但不限於)流動促進劑、表面活性劑、潤滑劑及助流劑、崩解劑、及著色劑。此等賦形劑係相關技藝熟知且僅受相容性及所需特性限制。
潤滑劑及助流劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、山萮酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、礦物油、聚乙二醇、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、植物油、硬脂酸鋅、及二氧化矽。
適用於本發明之崩解劑包括澱粉、褐藻膠、膠質、交聯羧甲基纖維素、交聯聚維酮、乙醇酸澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、波拉克林鉀(Polacrilin Potassium)、及甲基纖維素。
如果最終所需產品不為醫藥劑型，則可能包含彼等相關技藝已知之其他添加劑。
應明瞭，可使用其他相關技藝已知之造粒方法(包括流化床及旋轉造粒、離心造粒、或高剪切造粒)，以形成丸粒料。
實例
下述實例係進一步示例及解釋本發明，且在任何方面均不應視為限制性。使用的所有百分數咸基於重量/重量計。
實例1
製備樣品A、B及C，分別含有50%咪唑尼達唑(metronidazole)、25%硝酸美可那唑(miconazole nitrate)及20%甲孕酮醋酸鹽(medroxyprogesteronacetate)，且含有列於表1之組成。該等組合物亦包含依需要量所添加之水。
混合藥物、HPMC、山梨糖醇及改質澱粉，以製備丸粒料。然後由粉末混合物利用附有K形攪拌臂之行星式攪拌器，使用去礦物質水作為造粒液體，在60rpm下造粒10分鐘。水用量係依據預備試驗測定，且相當於能達成最高產量時之水量。水係在濕物聚集期初30秒期間添加。為確保在濕聚集期間之均一水分佈，定期移除黏附於混合槽上之材料。使用配備有圓頂形擠出篩網(厚度：1.2mm；孔徑：1mm)之單螺桿擠軋機(Dome extruder lab model DEL1,Fuji Paudal,Tokyo,Japan)，在50rpm擠出速度下擠出濕團塊。該擠出物在具有交叉斷面幾何形之摩擦盤的滾圓機中(Caleva Model 15,Caleva,Sturminster Newton,Dorset,UK)滾圓3分鐘。丸粒料在60℃之流化床乾燥機(Uniglatt,Glatt,Binzen,德國)中乾燥20分鐘。
乾燥後，將丸粒料填充進硬明膠囊、將丸粒料填充進HPMC膠囊、將丸粒料壓縮成錠劑或將丸粒料填充進適用於陰道投與之合適投與裝置，將丸粒料製成單劑型。
實例2
在此實例中，分析非崩解性微晶纖維素丸粒料(MCC)及基於崩解性澱粉的丸粒料之活體內表現(在陰道內之散佈性及滯留性)。亦由該等丸粒料與粉狀調配物進行比較。
材料：
使用微晶纖維素丸粒料(MCC)(500μm,Pharmatrans-Sanaq,Basel,瑞士)作為非崩解性丸粒料。
使用含高量直鏈澱粉之結晶抗性澱粉(VELOXTM MCS,Henkel Corporation,New Jersey,USA)作為基於澱粉的丸粒料之主要賦形劑(84.9%)。
使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)(E15 LV EP Pharm,Colorcon,Dartford,UK)(4.9%)作為黏合劑，並添加山梨糖醇(P 16616,Cerestar,Vilvoorde,Belgium)(10.2%)以修飾濕團塊之黏稠度(2007年《Eur. J. Pharm. Biopharm. 》第66卷第1期第83至94頁A. Dukic,R. Mens,P. Adriaensens,P. Foreman,J. Gelan,J.P. Remon,C. Vervaet著作)。
使用去礦物質水作為造粒液體。
為了方便識別及定量，使用5%濃度之核黃素磷酸鈉(Certa,Braine l'Alleud，比利時)作為標記物。
基於澱粉之丸粒料製法：
基於澱粉之丸粒料係經由擠出/滾圓法製備。在攪拌器中(model T2A,W.A. Bachofen,Basel,瑞士)混合乾物15分鐘。使用帶有K形攪拌臂之行星型攪拌器(Kenwood Chef,Hampshire,UK)，將粉狀混合物與去礦物質水進行造粒10分鐘。於濕聚集期初30秒期間添加水。使用配備有圓頂形擠出篩網(0.4mm孔徑)之單螺桿擠軋機(Dome extruder lab model DG-L1,Fuji Paudal，日本東京)在50rpm擠出速度下擠出濕團塊。該擠出物在具有交叉斷面幾何形摩擦盤的滾圓機中(Caleva Model 15,Caleva,Sturminster Newton,Dorset,UK)滾圓。滾圓時間為3分鐘，滾圓轉速為1,000rpm。該丸粒料在40℃之烘箱中(Memmert,Schwabach，德國)乾燥過夜。使用振篩機(Retsch,Haan，德國)分離315至800微米片斷。
粉末調配物製法：
將10%乳糖(α-Pharma,Braine-l'Alleud，比利時)/20%脫脂奶粉(Difco,Becton Dickinson,MA,USA)分散於去礦物質水中，倒入培養皿中，使用Amsco Finn Aqua GT4冷凍乾燥器冷凍乾燥。分散相在175分鐘內，於1000毫巴下冷凍至-45℃。第一次乾燥在-15℃及0.8至1毫巴壓力範圍內於13小時內完成，接著在提升溫度(10℃)及減壓(0.1至0.2毫巴)下進行第二次乾燥7小時。
對健康志願者進行臨床試驗。依據標準化方法篩檢女性志願者，以排除婦科病理及全身病理(包括子宮頸-陰道感染或微生物群落改變)。研究參與者遵守嚴格的協議，包括一長串她們應克制避免干擾陰道調配物的行為目錄(包括投藥前48小時內禁絕性交及投與產品24小時後不使用陰道保健產品(噴霧劑，發泡劑，...)及不脫去陰毛)。為防止月經出血或退縮性出血干擾，研究參與者在實施研究期間堅持連續口服攝入避孕藥。
比較兩種丸粒料調配物及一種粉狀調配物：非崩解性MCC丸粒料、快速崩解性澱粉丸粒料及冷凍乾燥粉末。它們皆被裝入可溶解膠囊中，並投藥至陰道穹窿較高處。投藥後所有志願者平躺3h或6h，並在3h或6h、及24h時進行陰道鏡檢查。
利用陰道鏡檢查與涵蓋整個子宮頸及陰道黏膜之照片評估丸粒料之活體內表現。在陰道鏡檢查過程中，在三處陰道位置(穹窿處、穹窿黏膜中部及陰道口)抹片取樣，評估陰道調配物之散佈及測定經由在穹窿、陰道中段及陰道口抹片取樣所得之核黃素磷酸鈉(RSP)之百分比。在一些情況下，儘管膠囊很好地黏附於陰道黏膜及因吸收陰道液而軟化，但未在第一次陰道鏡檢查前釋放其內含物。此時，用金屬鏡輕輕地觸碰該軟化膠囊以完成釋放。
結果顯示3小時後非崩解性MCC丸粒料在穹窿周圍聚集及沒有發生透過側壁散佈至陰道口。24小時後主要在陰道中部及陰道口周圍測得有限數量的丸粒料(<50)。志願者報告：大多數的丸粒料在投藥後5至7小時之間釋放，且主要在上廁所及洗澡期間。Chatterton等人亦報導了大多數陰道乳霜調配物係在排尿期間流失(2004年《Int. J. Pharm. 》第271卷第1至2期第137至143頁B.E. Chatterton,S. Penglis,J.C. Kovacs,B. Presnell,B. Hunt著作)。因此，儘管丸粒料之粒度小且呈球形，但使用MCC丸粒料仍無法獲得優良之丸粒料散佈性及滯留性。
基於澱粉的丸粒料亦在投藥6小時後聚集在穹窿周圍，但是已能觀察到丸粒料開始崩解及散佈。24小時後，能在幾乎所有志願者中觀察到崩解之丸粒料完全覆蓋陰道黏膜。抹片取樣分析顯示：6小時後，幾乎只能在穹窿周圍檢測到RSP，但是24小時後亦在穹窿、陰道中段及陰道口處發現RSP(儘管最高濃度仍位於穹窿周圍)(表2及3)。
在6小時後，觀察到該粉狀調配物幾乎散佈於穹窿周圍，但是一部份散佈於陰道中段之前壁及後壁(表4及5)。沒有看到在側壁上的覆蓋。24小時後的陰道鏡檢查顯示極少之RSP標記粉末。粉末一旦散佈，它就會表現得像液體一樣，且迅速從陰道處清除。

Claims (10)

  1. 一種包含丸粒料之陰道用組合物，該丸粒料包含晶形脫支抗澱粉酶澱粉及治療劑。
  2. 如請求項1之組合物，其呈陰道栓劑、錠劑或膠囊形式。
  3. 如請求項1之組合物，其中該治療劑係醫藥活性劑。
  4. 如請求項3之組合物，其中該治療劑係在丸粒料製備期間與脫支澱粉混合。
  5. 如請求項1之組合物，其中該治療劑係沉積於丸粒料之表面上。
  6. 一種丸粒料，其包含如請求項1之陰道用組合物，該丸粒料包含脫支澱粉及治療劑。
  7. 如請求項6之丸粒料，其中該治療劑係醫藥活性劑。
  8. 如請求項7之丸粒料，其中該醫療劑係沉積於丸粒料表面上。
  9. 如請求項6之丸粒料，其中該丸粒料包含非相容藥物。
  10. 如請求項9之丸粒料，其中該丸粒料包含具有不同釋放型態之藥物。
TW098136057A 2008-10-23 2009-10-23 包含改質澱粉之醫療丸粒料及其治療應用 TWI500429B (zh)

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