KR20110073618A - 탈분지 전분을 포함하는 질 펠렛 - Google Patents

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쟝 뽈 레몽
크리스 페르페트
폴 포맨
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헨켈 코포레이션
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Abstract

본 발명은 탈분지 전분으로부터 제조되는 펠렛을 포함하는 질용 조성물에 관한 것이다. 펠렛은 압출/구형화를 통해 편리하게 제조될 수 있다.

Description

탈분지 전분을 포함하는 질 펠렛 {VAGINAL PELLETS COMPRISING DEBRANCHED STARCH}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 본원에 이의 내용이 참고로 포함되는 2008 년 10 월 23 일에 출원한 미국 가출원 일련 번호 61/107784 에 대해 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 활성제용 담체로서 탈분지 전분을 포함하는 펠렛의 용도, 질 점막을 통해 활성제를 전달하는 것을 포함하는 활성제 전달 방법에 관한 것이다.
질 약물 전달은 국소 및 전신 약물 전달을 위한 유망한 경로이다. 이러한 전달 방식으로 간 초회 통과 효과 (first-pass effect) 를 피할 수 있으며, 질을 둘러싸고 있는 혈관의 밀집한 네트워크의 존재로 인해 신속한 흡수가 이루어질 수 있다 (N.J. Alexander, E. Baker, M. Kaptein, U. Karck, L. Miller, E. Zampaglione, Fertility and Sterility 82(1) (2004) 1-12; A. Hussain, F. Ahsan, J. Control . Release 103(2) (2005) 301-313). 또한, 질 점막은 펩티드 및 단백질과 같은 큰 분자량의 약물에 대해 높은 침투성을 갖는다 (J.L. Richardson, L. Illum, Penetration enhancement for polypeptides through epithelia .D. Routes of delivery - case-studies.8. The vaginal route of peptide and protein drug delivery. Adv . Drug Deliv . Rev . 8(2-3) (1992) 341-366). 약물 치료요법을 위한 질의 양호한 특성에도 불구하고, 양호한 질 전달 시스템의 개발이 쟁점으로 남아 있다.
양호한 질 제형은 약물 방출을 최대화하기 위해 충분히 긴 보유 시간을 가져야 한다. 또한, 질 상피에 걸쳐 제형이 적절히 도포되는 것이 빠른 흡수를 얻기에 중요하지만, 국소 치료의 경우에 양호한 효과를 또한 제공하기 위해서도 또한 중요하다. 환자 순응도에 관련하여, 제형은 투여하기 용이해야 하며 사용자 집단 내에서 불편한 느낌을 일으켜서는 안 된다.
상이한 유형의 제형이 시판되고 있는데, 이들 각각은 이익과 불이익을 갖는다. 시판되는 주요 군의 질 전달 형태는 호르몬, 항생제, 살진균제 등을 함유하는 크림 및 겔과 같은 반-고체 투약 형태이다. 겔 및 크림은 제형 및 투여 및 약물의 빠른 방출에 있어서 용이한 양호한 전달 시스템으로 나타나있다. 그러나, 이러한 질 형태는 적용하기 까다로워, 속옷이 샐 수 있으며 사용자 집단에게 불편한 느낌을 준다 (A.C. Broumas, L.A. Basara, Advances in Therapy 17(3) (2000) 159-166; M.E. Bentley, K.M. Morrow, A. Fullem, M.A. Chesney, S.D. Horton, Z. Rosenberg, K.H. Mayer, Family Planning Perspectives 32(4) (2000) 184-188; M. Justin-Temu, F. Damian, R. Kinget, G. Van den Mooter, Journal of Women's Health 13(7) (2004) 834-844). 또한, 반-고체 제형은 불균일한 분포 및 누수로 인해 정확한 투여량을 제공할 수 없다. 보유 시간이 길지 않기 때문에 다수 투여가 필요할 수 있다 (A. Hussain, F. Ahsan, J. Control . Release 103(2) (2005) 301-313). 개인 사이의 반-고체 제형의 보유에 있어서, 24 시간 후 초기 투여량의 1 내지 81% 보유로 가변적인 큰 차이점이 보고되었다 (B.E. Chatterton, S. Penglis, J.C. Kovacs, B. Presnell, B. Hunt, Int . J. Pharm . 271(1-2) (2004) 137-143). Brown 등은 폐경 후 여성에서 2 시간 투약 후 97 내지 9% 로 가변적인 손실을 보고하였다 (J. Brown, G. Hooper, C.J. Kenyon, S. Haines, J. Burt, J.M. Humphries, S.P. Newman, S.S. Davis, R.A. Sparrow, I.R. Wilding, Pharm . Res . 14(8) (1997) 1073-1078). Barnhardt 등은 살균제 C31G 질 겔의 적용 24 시간 후에 매우 약간의 질 점막에만 도달되었음을 관찰하였다 (K.T. Barnhart, E.S. Pretorius, K. Timbers, D. Shera, M. Shabbout, D. Malamud, Contraception 71(5) (2005) 357-361).
제 2 군은 경구 약물 전달에 사용되는 가장 통상적인 투약 형태인 정제 제형이다. 정제는 제조하기 용이하고, 삽입하기 용이하며 낮은 제조 비용을 갖는다. 그러나, 통상적인 정제의 질 붕해에는 매우 오랜 시간이 걸릴 수 있으며 중력으로 인해 정제가 질에서 급속히 소제된다. 이는 생접착성 질 정제의 사용으로 우회될 수 있으나 일부 연구에서 이러한 생접착성 정제의 손실이 보고되었다 (J. Voorspoels, M. Casteels, J.P. Remon, M. Temmerman, European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology 105(1) (2002) 64-66). 또한, 좌제는 다루기 힘든 느낌을 주며, 지나치게 빠르게 방출시키고, 더욱이 이러한 투약 형태는 고온에서 보관될 수 없다 좌제는 출산 전 자궁 경부 숙화에 주로 사용된다.
질 고리는 원환체형 중합성 장치이며, 가장 종종 실리콘 기재이고, 제어된 방식으로 하나 이상의 혼입된 약물을 방출하도록 설계된다 (N.J. Alexander, E. Baker, M. Kaptein, U. Karck, L. Miller, E. Zampaglione, Fertility and Sterility 82(1) (2004) 1-12). 다른 질 전달 시스템과 비교하여, 이는 신속하고 지속된 투여를 포함하는 특정 이점을 제공한다. 질 고리는 이의 약물을 매우 국소적으로 질에 전달하는 한편, 모든 약물이 장치 내에 혼입될 수 있는 것은 아니며 이의 제조 비용이 비싸다.
질 상피에 걸친 양호한 퍼짐성과 함께 적합한 보유 시간을 보장하는 새로운 질 전달 형태의 개발이 필요하다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시킨다.
발명의 요약
본 발명은 펠렛의 제조에 유용한 부형제, 펠렛 제조 방법, 및 질 경로의 투여를 사용하는 다양한 병상 및 질환 상태의 치료 또는 향상에 있어서의 펠렛의 용도를 당업계에 제공한다.
본 발명은 질 투여에 의해 활성제를 전달하기 위한 개질된 전분의 용도에 관한 것이다. 한 구현예에서, 상기 개질된 전분은 결정질 탈분지 아밀라아제 저항성 전분이다. 특히 바람직한 구현예에서, 약학적 펠렛은 결정질 탈분지 아밀라아제 저항성 전분을 부형제로서 사용하여 제조된다. 펠렛을 제조하는 한 방법은 압출/구형화를 통한 것이다.
결정질 탈분지 아밀라아제 저항성 전분을 사용하여 제조된 약학적 펠렛이 활성제의 질 전달에 특히 유용하다는 것이 발견되었다. 본 발명은 다양한 병상을 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 치료되는 병상은 질증 및 질염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 구현예는 환자를 치료하기 위한 질용 조성물에 관한 것이다. 조성물은 펠렛 및 활성 성분을 포함하는 페서리 (pessary), 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 펠렛은 결정질 탈분지 아밀라아제 저항성 전분 및 활성 성분을 포함한다. 압출/구형화를 사용하여 제조되며 300-1000 ㎛ 의 평균 직경을 갖는 구형 펠렛은 한 바람직한 구현예를 포함한다. 많은 약물이 이러한 구체에 혼입될 수 있다. 본 발명의 펠렛을 사용하는 질 약물 전달은 더 양호한 보유 시간으로 빠르게 퍼지는 반-고체 제형의 이득을 조합시킨다.
또 다른 구현예는 환자에서의 질 병상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 병상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 결정질 탈분지 아밀라아제 저항성 전분으로 제조된 펠렛을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서는, 펠렛은 압출/구형화를 통해 제조된다. 조성물은 유효량의 치료제를 추가로 포함할 것이다.
발명의 상세한 설명
본원에 인용된 모든 문헌의 모든 개시물은 그 전문이 참고로 포함된다.
펠렛은 당업계에서 약물학적 활성 성분에 대한 담체로서 사용되어 왔다. 통상 (속방형) 및 연장 방출 단일 투약 형태 모두에서의 약학적 사용을 위한 펠렛 제조 방법은 압출/구형화를 포함한다. 이의 유동학적 특성으로 인해, 미세결정질 셀룰로오스 (MCC) 가 압출/구형화를 통한 펠렛의 제조에서의 주요 부형제로서 통상 사용되어 왔다. 그러나 MCC-기재 펠렛은 붕해하지 않으며, 불용성 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 약물 방출이 발생한다. 이러한 한계로 인해, MCC 제형에 대한 대체물이 조사되고 있다.
압출/구형화를 통해 제조된 펠렛용 부형제로서 사용하기에 적합한 물질로서 특정 전분 등급이 확인되었다. 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0246192. 이러한 전분은 아밀로오스-풍부 전분의 효소적 탈분지에 의해 수득되는 개질된 전분이다. 탈분지 후, 전분은 퇴행하여 압출 또는 건조에 의해 추가로 단리된다. 미국 특허 제 5,281,276 호. 이러한 방법으로 이중 나선 결정질 사슬로 조직화된 D-무수글루코오스 단위 (α-1,4-D-글리코시드 결합에 의해 연결됨) 로 이루어지는 결정질, 고-아밀로오스 물질이 수득된다. D-무수글루코오스 단량체 사이 α-1,4-D-글리코시드 결합이, 이중 나선 결정질 사슬 구조의 형성으로 인해 소장 내 α-아밀라아제에 도달하기 어렵기 때문에, 이는 저항성 전분으로서 나타내어진다.
전분-기제 펠렛을 붕해시키는 것이 질 투여에 의해 유리하게 투여될 수 있는 제형을 당업계에 제공한다는 것이 이제 발견되었다. 상기 제형은 중력의 영향을 폐기시키는 작은 크기 (바람직하게는 300-1000 ㎛) 로 인해, 정제 및 반-고체와 비교하여 더 양호한 보유 시간으로 빠르게 퍼지는 반-고체 제형의 이득을 조합시킨다.
본 발명은 질 감염을 포함하는 질 병상의 치료에 사용되는 약학 조성물, 약학 조성물의 제조 방법, 및 상기 조성물을 투여하여 질 병상을 치료하는 방법을 당업계에 제공한다. 특정 유형의 전분, 특히 결정질 탈분지 아밀라아제 저항성 전분으로 제조된 전분 펠렛이 질 적용 후 양호한 분산 특징을 나타낸다는 것이 발견되었다.
결정질 탈분지 저항성 전분은 그 개시물이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제 5,281,276 호에 기재되어 있다. 통상, 이러한 전분은 아밀로오스-풍부 전분의 효소적 탈분지에 의해 개질된다. 탈분지 후, 전분은 퇴행되고 압출 또는 건조에 의해 추가로 단리된다. 이러한 방법으로 이중 나선 결정질 사슬로 조직화된 D-무수글루코오스 단위 (α-1,4-D-글리코시드 결합에 의해 연결됨) 로 이루어지는 결정질, 고-아밀로오스 물질이 수득된다. D-무수글루코오스 단량체 사이 α-1,4-D-글리코시드 결합이, 이중 나선 결정질 사슬 구조의 형성으로 인해 소장 내 α-아밀라아제에 도달하기 어렵기 때문에, 이는 저항성 전분으로서 나타내어진다. 이러한 전분은 상품명 VELOXTM MCS (이전에는 National Starch and Chemical Company 로부터 상품명 UNI-PURE
Figure pct00001
EX 전분으로 이용가능했음) 로 Henkel Corporation, Bridgewater, NJ 에서 시판된다.
한 바람직한 구현예에서는, 펠렛은 압출/구형화를 통해 제조된다. 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0246192 에서 사용하기 위해 기재된 유형의 펠렛이 본원에서 설명하고 청구된 본 발명의 실행에서 사용될 수 있다.
질 투여 방식에 의해 약물학적 활성 약물을 포함하는 활성제를 전달하는데 사용되는 경우, 전분으로부터 제조된 펠렛이 특히 유리하다는 것이 발견되었다. 본 발명은 병상의 치료를 필요로 하거나, 이를 원하는 환자에게 투여하기 위한 질용 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 펠렛 및 활성 성분을 포함하는 페서리, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 대안적으로는, 펠렛은 캡슐화 없이, 적절한 전달 장치에 의해 직접적으로 투여될 수 있다. 펠렛은 결정질 탈분지 저항성 전분 및 활성 성분을 포함한다. 본 발명의 펠렛은 압출/구형화를 사용하여 유리하게 제조될 수 있다. 본 발명의 실행에서 사용되는 펠렛이 압출/구형화에 의해 제조된 펠렛에 제한되지 않으나, 예를 들어 회전 유동층 및 전단 과립화와 같은 다른 기술에 의해 제조된 펠렛을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
펠렛은 속방형 및 제어 방출형 투약 형태 모두에 대해 사용될 수 있으며, 투여 및 약물 방출 설계에 있어서 더 큰 유연성을 제공한다. 다중입자 고체 투약 형태인 둘 이상의 활성제가 임의의 비율로 단일 투약 형태 내에서 조합될 수 있다. 그로서, 비혼화성이거나 가변적인 방출 프로파일을 갖는 활성제를 함유하는 조합 생성물이 제조될 수 있다. 본 발명의 질용 조성물은 단일 활성제를 함유할 수 있으나, 둘 이상의 활성제의 조합을 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 환자에서의 질 병상을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하거나 원하는 환자에게 결정질 탈분지 저항성 전분으로 제조된 펠렛을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서는, 상기 펠렛은 압출/구형화를 통해 제조된다. 조성물은 유효량의 치료제를 추가로 포함할 것이다.
환자라는 용어는 본원에서 인간 및 비-인간 (반려 동물 예컨대 개, 고양이 및 말 및 가축 예컨대 소 및 돼지를 포함) 모두의 여성 포유류를 포함하는 것으로 사용된다. 인간 환자는 성인, 어린이 및 유아를 포함한다.
용어 "약물" 은 본원에서 일부 치료적 이득을 생성하는 것으로 의도되는 임의의 작용제에 대한 가장 광범위한 의미로 파악된다. 상기 작용제는 약물학적으로 활성일 수 있거나 아닐 수 있으나, 인간 신체에 대해 적어도 지각된 영향을 갖는다는 점에서 "생활성 (bioactive)" 일 것이다. 작용제는 병리학적일 수 있거나 아닐 수 있는 병상, 즉 질환 상태, 병상을 치료 또는 변경시키는데 사용될 수 있다. "약물", "생활성제", "제제", "약제", "치료제", "생리학적 작용제" 및 "약학적 작용제" 는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 병상 또는 질환 상태의 진단, 치유, 완화, 저지, 치료 또는 예방에 사용되거나 신체의 구조 또는 기능에 영향을 주기 위해 사용되는 물질을 포함한다. 예를 들어 유연 및 보습 기능을 하는 작용제가 이러한 용어에 포함된다. 용어 "치료" 는 병상의 예방, 변경, 치유 및 제어를 포함하는 것으로 광범위하게 사용된다.
본 발명의 조성물에 존재하는 약물은 치료적 유효량, 즉 본 발명의 제제가 적용되는 병상의 치료에 있어서 바람직한 치료적 결과를 일으키기에 효과적인 양이다. 유효량의 약물은 비독성이지만 특정 기간에 걸쳐 선택된 효과를 제공하기 위한 충분량의 약물을 의미한다. 치료적 유효량을 이루는 양은 조성물에 혼입되는 특정 약물 또는 작용제, 치료되는 병상, 선택된 약물과 공동 투여되는 임의의 약물, 필요한 치료 기간, 및 기타 상기 고려 사항에 따라 가변적이다. 이러한 양은 숙련된 실행자에 의해 쉽게 결정가능하다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약물은 국소 또는 전신 효과를 가능하게 하는 물질을 포함한다. 본 발명의 조성물이 사용되는 치료 영역은 세균성 및 진균성 감염, 질 가려움, 질 건조증 및 높은 질 산도의 치료를 위한 약물 또는 다른 작용제를 포함한다. 이러한 목록이 총망라된 것이 아니며 단지 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 병상을 설명한 것으로서 제공된다는 것이 이해될 것이다.
세균성 질증 및 관련 증상은 일반적으로 질 부위 내의 다수의 혐기성 세균이 락토바실러스 (Lactobacillus) 를 대체하는 것에 의해 유발된다. 감염 증상을 일으키는 혐기성 세균은 박테로이드 (Bacteroide), 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus), 펩토코쿠스 (Peptococcus) 및 모빌룬쿠스 G. 바지날리스 (Mobiluncus G. vaginalis) 를 포함한다. 질염 증상은 통상 트리코모나스 바지날리스 (Trichomonas vaginalis) 또는 칸디다 (Candida) (특히, 칸디다 알비칸스 (Candida albicans)) 로 인한 국소 감염으로 인한 것이다. 증상은 가려움, 분비물, 건조증을 포함하며 성교통을 포함할 수 있다. 이러한 병상은 당뇨병, 부갑상선 기능부전, 숙주 생물의 변경된 방어, 코르티코스테로이드 치료, 넓은 스펙트럼의 항생제 치료, 경구 피임약 및 임신에 의해 유발될 수 있거나 이에 부수적인 것일 수 있다.
본 발명의 조성물은 염증성 골반 질환을 치료하거나, 부인과적 수술, 출산, 유산 후에 발생하는 감염 및 임신 방지용 자궁 내 장치의 사용과 관련된 감염을 치료하는데 또한 사용될 수 있다. 낮은 질 수분 또는 질 건조증, 질 산도 및 질 위축증과 같은 병상이 본 발명의 조성물을 사용하여 또한 치료될 수 있다.
다양한 전분 혼화성 활성제가 본 발명에서 사용될 수 있다. 활성 성분의 특정 성질은 중요한 것이 아니며, 약학적 및 비-약학적 활성 성분이 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 투여될 수 있는 약학 생성물의 예는 아미노산 예컨대 발린, 류신 및 트레오닌, 올리고펩티드, 폴리펩티드 및 항-진균 약물 예컨대 플루코나졸 (Fluconazole), 테르코나졸 (Terconazole), 티오코나졸 (Tioconazole), 부토코나졸 (Butoconazole), 케토코나졸 (Ketoconazole), 이트라코나졸 (Itraconazole), 에코나졸 (Econazole), 미코나졸 (Miconazole) 및 칸니트라신 (Cannitracin), 진통제, 스테로이드, 성 호르몬, 질 프로바이오틱스, 및 기타 작용제 예를 들어 히알루론산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 투여되는 작용제가 이의 약학적으로 허용가능한 염을 또한 포함하는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 실행에서는, 결정질 탈분지 전분이 부형제로서 사용되며, 한 바람직한 구현예에서는 바람직하게는 압출-구형화를 통해 제조될 수 있는 약학적 펠렛의 제조에서의 주요 부형제로서 사용된다. 이러한 부형제는 속방형 또는 서방형 정제 및 캡슐을 포함하는 임의의 건조 투약 형태에서 유용하다. 전분 부형제는 미세결정질 셀룰로오스에 대한 총 대체물로서 사용될 수 있거나, 미세결정질 셀룰로오스 및/또는 다른 셀룰로오스 유도체와 조합된 부분적 대체물로서 사용될 수 있다.
투약 형태라는 용어는 활성제(들) 를 전달하기 위해 부형제를 이용하며 정제 (예컨대 속방형, 서방형, 제어 방출형, 개질 방출형 및 발포정 (effervescent)), 캡슐, 펠렛 및 과립을 포함하는 약학적 투약 형태를 의미할 뿐 아니라 이러한 생성물의 비-약학적 형태를 의미하도록 이의 광범위한 관점에서 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 제어 방출형은 숙주의 생물계에 이용가능한 활성 성분을 제조하기 위한 방법 및 조성물을 의미하는 것으로 의도된다. 제어 방출형은 순간 방출형, 지연 방출형 및 서방형의 사용을 포함한다. "순간 방출형" 은 숙주의 바이오시스템에 대한 속방형을 의미한다. "지연 방출형" 은 투여 후 얼마 동안 지연될 때까지 활성 성분이 숙주에게 이용가능하지 않는 것을 의미한다. "서방형" 은 일반적으로 숙주에게 이용가능한 활성 성분의 수준이 시간에 걸쳐 일부 수준에서 유지되는 활성 성분의 방출을 의미한다. 방출의 각 유형에 영향을 주는 방법은 다양할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 계면활성제, 킬레이트제 등과 물리적 및/또는 화학적으로 결합될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 코팅, 라미네이트 등에 의해 차폐될 수 있다. 원하는 방출 패턴을 제공하는 방법에 관계없이, 본 발명은 하나 이상의 "방출" 방법 및 조성물을 이용하는 제어 방출형 시스템의 전달을 고려한다.
펠렛이라는 용어는 본원에서, 직경 크기가 약 100 마이크론 내지 약 3 mm 범위일 수 있는 실제적 구형 고체 입자를 의미하는 것으로 사용된다.
부형제는 본원에서 개질된 전분 성분에 추가로, 결합제, 충전제, 및 약물학적으로 불활성인 모든 기타 성분을 포함하는 것으로 사용된다. 전형적으로 투약 형태는 임의로는, 원하는 약물학적 효과를 이루기에 충분한 양으로 존재하는 활성 성분에 추가로, 부형제로서 나타내어지는 여러 불활성 물질로 이루어질 것이다. 이러한 부형제는 일반적으로 그 기능에 따라 분류되는데, 예를 들어 충전제 (벌크화제 및 희석제로도 지칭됨), 성분을 함께 고정시키는 결합제, 두 기능을 모두 수행하는 결합-충전제 및 유체 환경에 있는 경우 투약 형태가 파쇄되고 활성 성분을 방출하도록 돕는 붕해제로 분류된다. "주요 부형제" 로서의 개질된 전분의 사용은 전분 성분이 사용된 각각의 다른 부형제에 대해 최대량으로 존재하는 것을 의미한다. 제 1 부형제로서의 개질된 전분의 사용은, 전분 성분이 물 또는 건조에 의해 제거되는 기타 처리 용매를 제외하고 총 부형제의 50 중량% 초과를 포함하는 것을 의미한다. 탈분지 전분이라는 용어는 본원에서 전분 분자의 1,6-결합을 절단할 수 있는 하나 이상의 효소에 의해 효소적으로 가수분해된 임의의 전분을 의미하는 것으로 사용된다.
밀랍성 또는 저 아밀로오스 전분이라는 용어는 건조 전분의 10 중량% 미만의 아밀로오스를 함유하는 전분을 포함하는 것으로 의도된다.
아밀로오스-함유 전분이라는 용어는 건조 전분의 10 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 임의의 전분을 포함하는 것으로 의도된다.
고 아밀로오스라는 용어는 건조 전분의 50 중량% 이상의 아밀로오스를 함유하는 전분을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 젤라틴화는 전분이 조리되고 이의 과립성 구조가 손실되는 과정을 의미한다. 과립성이란 전분이 비수용성 (여전히 일부분 이상 결정질임) 이며 복굴절을 가지고 통상 편광 하에 몰타 십자형 (Maltese cross) 인 선천적 전분의 구조를 의미하는 것으로 의도된다. 고 아밀로오스 전분에서는, 일부 선천적 과립 (특히 섬유성 과립) 은 몰타 십자형을 나타내지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같은 젤라틴화 동안, 전분은 이의 복굴절 특성 뿐 아니라 선천적 상태에서 존재하는 임의의 몰타 십자형을 손실한다.
결정질 전분은, 이의 과립성 성질로 인해, 또는 젤라틴화 전분이 당업계에 알려져 있는 방법에 의해 재결정화되기 때문에, 결정질인 전분을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명은 예를 들어 불량한 질 세포 성장, 불량한 질 세포 분화, 질 위축증 및 낮은 질 수분을 특징으로 하는 질 병상을 치료하고, 예방하거나 다르게는 향상시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 질 보습제를 전달할 수 있으며, 질 보습 방법에서는 질 건조증을 경감시키고 질 상피에 대한 건강을 회복시키고, 질 건조증, 불편함, 가려움, 성교통, 감염 (진균성, 세균성 및 바이러스성), 염증, 궤양, 배설 및 출혈을 포함하는 증상을 치료할 수 있다.
질 병상의 치료법, 또는 이를 치료하는 것은 질 병상과 전형적으로 관련되는 하나 이상의 증상의 완화 또는 감소를 포함하는 것으로 의도된다. 치료법은 또한 하나 이상 증상의 완화 또는 감소를 포함한다. 이상적으로는, 상기 치료법은 치유, 예를 들어 질 병상과 관련되는 하나 이상의 증상을 실제적으로 제거한다.
치료법은 또한, 예를 들어 불임 치료법에 대한 보조로 프로게스테론의 질 투여에서와 같이 자궁 내 건강한 환경을 생성하는 것으로 의도될 수 있다.
치료법은 또한, 전신 약물 전달을 위한 시초로서 질 상피를 사용하는 것으로 의도될 수 있다.
투여량은 환자의 질환, 중량, 물리적 상태, 건강, 연령, 및 예방 또는 치료가 이루어지는지 여부를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 인자에 가변적으로 의존할 것이다. 이러한 인자는 동물 모델 또는 당업계에서 이용가능한 다른 시험 시스템을 사용하는 임상의에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 예방적, 치료적 및/또는 위생적 용도를 위해 투여될 수 있다. 투여는 점막의 상피 세포 표면에 대해 직접적일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 점막 표면에 직접적으로 투여될 수 있다. 점막 표면은 질, 비뇨 생식기 및 직장을 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 비뇨 생식기관의 표면은 직장, 요도, 요관, 질, 경부, 자궁 등을 포함한다. 본 발명의 많은 구현예에서는, 상피 세포 표면은 질이다.
본 발명에 따른 치료제의 투여는 예를 들어 수용체의 생리학적 상태, 투여의 목적이 치료적인지 또는 예방적인지의 여부, 및 숙련된 실행자에게 알려져 있는 다른 인자에 따라 단일 투여량, 다중 투여량, 연속 또는 간헐 방식으로 이루어질 수 있다. 특정 병상 또는 질환 (예를 들어 질 위축증) 의 예방을 위해서, 본 발명의 조성물의 투여는 불명확한 기간에 걸쳐, 예를 들어 평생 일정한 간격으로, 본질적으로 연속적일 수 있다. 대안적으로는, 본 발명의 조성물은 사전 결정된 기간 동안 연속적으로, 또는 일련의 간격을 둔 투여량으로 투여될 수 있다. 국소 투여가 일반적으로 고려된다.
조성물은 활성 성분을 적절한 농도로 조합하여 제조된다. 당업계의 지식 중 하나에 의해 선택된 다른 활성제 또는 비활성제가 임의로 첨가될 수 있다. 단위 투여량에 포함되는 주어진 활성제의 절대 중량은 광범위하게 다양할 수 있다.
단일 투약 형태는 통상, 펠렛을 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 내에 충전시키고, 펠렛을 정제 내에 압착하거나, 펠렛을 질 투여에 적합한 적절한 투여 장치 내에 충전시켜 제조된다.
본 발명의 조성물은 물품 또는 담체 예컨대 질 삽입물의 형태로, 또는 실린지형 또는 플런저형 어플리케이터, 정제, 좌제, 페서리, 분말/탈크 또는 기타 고체, 용액, 액체, 스프레이, 에어로졸, 관수 (douche), 연고, 탐폰, 발포체, 크림, 겔, 페이스트, 마이크로캡슐(들), 질 스폰지, 질 고리, 제어 방출형 제형, 서방형 제형 또는 생접착성 겔에 의해 투여될 수 있다.
활성 성분은 본원에 기재된 병상 또는 일부 기타 병상에 대해 다른 치료제, 예를 들어 항진균제, 항바이러스제, 항미생물제, 진통제, 항염증제, 비타민 (예를 들어 비타민 B, C 또는 E), 알로에 베라 등과 조합으로 사용될 수 있다.
결정질 탈분지 아밀라아제 저항성 전분을 제조하는데 사용된 전분은 이들 중 임의의 것이 본원에서 사용하기에 적합할 수 있는 임의의 선천적인 공급원에서 유래하는 모든 전분을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 선천적인 전분은 자연에서 발견되는 바와 같은 것이다. 또한, 이종교배, 전좌, 전도, 형질전환 또는 이의 변이가 포함되도록 유전자 또는 염색체를 조작하는 임의의 다른 방법을 포함하는 표준 교배 기술에 의해 수득되는 식물에서 유래하는 전분이 적합하다. 또한, 돌연변이 교배의 알려져 있는 표준 방법에 의해 생성될 수 있는 상기 일반적 조성물의 인공적 돌연변이 및 변이로부터 성장한 식물에서 유래한 전분이 또한 본원에서 적합하다.
전분에 대한 전형적인 공급원은 곡물, 덩이줄기, 뿌리, 꼬투리 및 과실이다. 선천적인 공급원은 각종 옥수수 (cone) (옥수수 (maize)), 완두콩, 감자, 고구마, 바나나, 보리, 밀, 쌀, 귀리, 사고, 아마란스, 타피오카 (카사바), 칡 (arrowroot), 칸나 및 수수류 뿐 아니라 이의 저 아밀로오스 및 고 아밀로오스 변종일 수 있다. 한 구현예에서는, 고 아밀로오스 전분은 건조 전분의 70 중량% 이상, 다른 구현예에서는 80 중량% 이상, 또 다른 구현예에서는 90 중량% 이상의 아밀로오스를 함유한다. 한 적합한 구현예에서 전분은 아밀로오스-함유 전분이며 또 다른 구현예에서는 70 중량% 이상의 아밀로오스를 갖는 고 아밀로오스 전분이다.
출발 전분은 수성 슬러리 내에 분산될 수 있으며 젤라틴화에 영향을 주기에 충분한 온도 및 압력에서 가열된다. 젤라틴화가 당업계에 알려져 있는 임의의 방법에 의해 영향받을 수 있으나, 바람직한 방법은 전분 슬러리를 제트 쿠커 (jet cooker) 를 통해 밀어내는 것이다. 제트 쿠커는 산업 내에 잘 알려져 있으며 전분 슬러리가 승온 하에 생증기와 접촉하는 조리실 (cooking chamber) 로 이루어진다. 한 구현예에서, 젤라틴화는 과립 구조의 총 붕해에 의해 시각적으로 측정된 바와 같이 완료된다. 젤라틴화 과정은 원료 전분 과립 내의 전분 분자의 연합성 결합을 전체 또는 일부분 방해한다. 이는 탈분지 효소에 대해 더 접근가능하게 함으로써 탈분지를 위한 전분 분자를 제조하여, 보다 균일하게 탈분지된 전분 분자를 야기시킨다.
전분이 젤라틴화된 후, 이는 이후 전분 고체 함량을 실현 가능한 최고 고체 수준 (물의 양을 낮게 유지시키고 전분의 후속적 건조를 촉진하기 위함) 으로 조정함으로써 효소적 탈분지를 위해 제조될 수 있다. 고등 (higher) 고체에서 효소 및 전분을 균일하게 배합하기 위해 전분이 적절한 혼합으로 처리되는 경우, 고등 고체 전분 시스템이 사용될 수 있다.
당업계에 알려져 있는 효소적 탈분지의 대안적 제조 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 과립 전분에 대해 작용할 수 있는 효소를 사용하는 경우 젤라틴화는 필요하지 않다. 또 다른 예는 미국 특허 제 6,054,302 호에서 개시된 바와 같은 높은 고체, 단일상 공정을 사용하는 것이다. 또 다른 대안적인 예는 고체 지지체 상에 고정된 효소를 사용하는 것이다.
전분의 온도 및 pH 는 최적의 효소 활성이 제공되도록 조정될 수 있다. 이러한 매개변수는 사용된 효소의 유형 및 공급원, 효소 농도, 기질 농도, 및 저해제의 존재 또는 부재에 따라 가변적일 것이다.
임의의 탈분지 효소 (또는 이러한 효소의 배합물) 가 이러한 적용에서 사용하기에 적합하다. 본 발명에서 유용한 효소는 엔도-알파-1,6-글루카노히드롤라아제 예컨대 풀루라나아제, 이소아밀라아제, 또는 전분 분자의 1,6-결합을 절단할 수 있는 임의의 기타 엔도-효소를 제한없이 포함한다. 한 구현예에서는, 효소는 전분의 1,6-결합을 절단할 뿐 아니라 1,4-결합을 실제적으로 불활성으로 만든다. 한 구현예에서, 사용된 효소는 풀루라나아제이다. 또 다른 구현예에서, 사용된 효소는 이소아밀라아제이다.
전분 베이스의 효소적 가수분해는 당업계에 알려져 있는 기술을 사용하여 실행된다. 사용된 효소량은 효소, 즉 유형, 공급원 및 활성, 및 사용된 베이스 물질 뿐 아니라 원하는 가수분해량에 의존적이다. 한 구현예에서 효소는 전분의 약 0.01 내지 약 1.0 중량% 의 양으로 사용되며, 또 다른 구현예에서는 전분의 약 0.01 내지 0.3 중량% 의 양으로 사용된다.
효소 활성에 대한 최적의 매개변수는 사용된 효소에 따라 가변적일 것이다. 효소 분해 속도는 사용된 효소의 유형, 효소 농도, 기질 농도, pH, 온도, 저해제의 존재 또는 부재, 및 개질의 정도 및 유형을 포함하는 당업계에 알려져 있는 인자에 의존적이다. 이러한 매개변수는 전분 베이스의 소화 속도가 최적화되도록 조정될 수 있다.
한 구현예에서, 사용된 효소는 풀루라나아제 또는 풀루란 6-글루카노히드롤라아제, 바실러스 (Bacillus) 종에서 수득된 열 안정 효소이다. 풀루라나아제는 아밀로펙틴 내의 알파-1,6 결합의 가수분해를 촉진할 것이다 (단, 측쇄 내에 둘 이상의 글루코오스 단위가 존재하는 경우). pH 5.0 에서 바실러스 풀루라나아제 (Bacillus pullulanase) 에 의한 효소적 탈분지 동안의 수성 전분 분산을 위한 온도는 25 내지 75℃ 일 것이다. 더 짧은 처리 시간이 필요한 경우, 최적 온도 범위는 상기 범위의 상위 부분, 60 내지 75℃ (또는, 탈분지 효소가 더 높은 온도에서 열적으로 안정하다면 더 높은 온도) 여야 하며, 더 높은 효소 농도가 사용될 수 있다.
효소 반응의 다른 매개변수와 마찬가지로, 바람직하고 최적인 온도 범위는 효소 활성에 영향을 주는 다른 매개변수, 예컨대 기질 농도 및 pH 에서의 변화에 따라 가변적일 것이며, 이들은 실행자에 의해 결정될 수 있다. 아세테이트, 포스페이트, 시트레이트 또는 다른 약산의 염과 같은 완충액이 첨가되어, pH 가 탈분지 동안 최적 수준에 있을 것을 보장할 수 있다.
효소 및 기질의 최적 농도는, 효소 공급원, 효소 공급자, 및 시판되는 배치에서 제공되는 효소의 농도에 따라 가변적일 효소 활성 수준에 의해 통제된다.
효소적 처리는 원하는 탈분지량이 발생할 때까지, 한 구현예에서는 본질적으로 완전한 탈분지가 발생할 때까지 지속되도록 허용될 수 있으며; 즉, 특이적 효소 및 다른 매개변수를 사용하여 유의한 추가적인 탈분지가 발생하지 않을 것이다. 필요하다면, 탈분지 과정은 전분 분자의 효소적 탈분지 정도를 측정하기 위한 당업계에 알려져 있는 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 효소 반응은 전분이 완전히 탈분지될 때까지 지속된다. 일반적으로, 효소 반응은 약 1 내지 약 24 시간, 특히 약 4 내지 약 12 시간 걸릴 것이다. 반응 시간은 사용된 전분의 유형, 사용된 효소량, 및 고체 %, pH 및 온도의 반응 매개변수에 의존적이다.
가수분해량은 당업계에 잘 알려져 있는 방법에 의해 알파-1,6-D-글루카노히드롤라아제 활성에 의해 유리되는 환원기의 농도를 측정함으로써 모니터링되고 정의될 수 있다. 점도에서의 변화, 요오드 반응, 또는 분자량에서의 변화를 모니터링하는 것과 같은 다른 기술이 사용되어 반응 종료점을 정의할 수 있다. 전분이 완전히 탈분지화될 때, 모니터링된 측정값은 더 이상 변화하지 않을 것이다. 전형적으로, 전분은 약 95 중량% 이상, 특히 약 98 중량% 이상, 가장 특히 약 99 중량% 이상 탈분지되는 경우 완전히 탈분지될 것이다. 탈분지 전분은 통상 14-25 글루코오스 단위의 평균 사슬 길이, 및 약 0.2% 미만, 특히 약 0.1% 미만 알파-1,6-D-글루코시드 결합 (연결) 을 가질 것이다. 증가된 탈분지는 통상 더 결정질인 전분 생성물을 유발할 것이다.
원하는 양의 전분 탈분지가 성취된 후, 효소는 예를 들어 pH 또는 열에 의해 비활성화될 수 있다. 예를 들어 바릴러스 풀루라나아제는 약 70℃ 초과의 온도에서 급속히 비활성화되므로; 풀루라나아제를 사용하는 반응은 전분 분산 온도를 약 15 분 동안 75℃ 이상 증가시켜 편리하게 종료될 수 있다. 대안적으로, 효소는 전분 분산액의 pH 를 3.0 미만으로 조정하고 약 30 분 동안 상기 pH 에서 고정시켜 비활성화될 수 있다.
효소의 탈분지 및 비활성화 후, 전분은 퇴행과 같은 당업계에 알려져 있는 방법에 의해 결정화된다. 이는 당업계에 알려져 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있으며, 전분을 정치시켜 편리하게 수행되고, 한 구현예에서는 전분을 실온 미만의 온도 (예를 들어 냉장고 온도) 에서 정치시켜 수행된다.
전분은 당업계에 알려져 있는 방법, 특히 압출, 여과, 원심분리, 또는 건조 (분무 건조, 동결 건조, 플래시 건조 또는 자연 건조 포함) 에 의해, 보다 특히 여과 또는 플래시 건조에 의해 회수될 수 있으며, 한 특정 구현예에서는 압출 또는 플래시 건조에 의해 회수될 수 있다. 건조는 일부 정도, 예를 들어 60%-80% 고체에 대해서 수행될 수 있으며, 생성된 생성물은 이후 더 건조된다. 대안적으로, 전분은 100% 고체, 통상 건조 전분의 10-15 중량% 수분으로 건조될 수 있다. 전형적으로, 본 발명에 중요한 필요한 정도의 결정성을 수득하기 위해 퇴행 제어 및 건조에 의해 결정화를 제어하는 것이 중요하다. 건조 방법 및 다른 후-결정화 방법이 실제적으로 결정을 파괴하지 않는 것이 또한 중요하다.
건조 분말의 입자 크기는 집괴화를 제한없이 포함하는 당업계에 알려져 있는 방법을 사용하여 조정될 수 있다. 건조 분말의 입자 크기는, 한 구현예에서 약 25 마이크론 이상, 약 90 마이크론 이하의 평균 (중간) 입자 크기를 수득하기 위해, 당업계에 알려져 있는 방법에 의해 제조하는 동안 제어될 수 있다.
임의로는, 수분 함량은 개선된 흐름 및 압착이 가능하도록 조정될 수 있다. 원하는 정도의 결정화를 수득하기 위해서, 결정화는 당업계에 알려져 있는 방법, 예컨대 퇴행 제어 및 건조를 사용하여 제어될 수 있다. 전분은 구형화 공정에서 작용하도록 일부 이상 결정질이어야 한다.
또 다른 구현예에서, 전분 생성물은 전분 분산액에 무기 염을 첨가하고 혼합물을 50 내지 100℃ 에서 인큐베이션하여 단리된다. 염은, 전분 퇴행으로 간섭받지 않으며 젤라틴화의 물 배출을 돕는 작용을 할 임의의 알려져 있는 염일 수 있어, 이는 선형 전분 분자의 결합이 가능하게 한다. 적합한 염은 황산 나트륨, 황산 암모늄 또는 황산 마그네슘 및 염화 나트륨을 제한없이 포함한다. 한 구현예에서, 염은 최소 10% 고체 함량으로 비활성화된 전분 슬러리에 첨가된다.
전분은 또한 전환될 수 있으며, 산화, 산 가수분해 및 효소 가수분해에 의해 제조된 유동성 또는 저점성 (thin-boiling) 전분을 제한없이 포함한다. 이러한 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며 탈분지 전 또는 후에 성취될 수 있다.
전분은 또한 효소적 가수분해 전 또는 후에 추가로 개질될 수 있다. 상기 개질은 물리적, 효소 또는 화학적 개질일 수 있다. 물리적 개질은 예를 들어 미국 특허 제 5,725,676 호에서 기재된 방법에 의한, 전단 또는 열적 저해에 의한 것을 포함한다.
화학적 개질은 가교, 아세틸화 및 유기 에스테르화, 히드록시알킬화, 인산화 및 무기 에스테르화, 양이온성, 음이온성, 비이온성, 및 양쪽 이온성 개질, 및 숙신화를 제한없이 포함한다. 이러한 개질은 당업계, 예를 들어 [Modified Starches: Properties and Uses, Ed. Wurzburg, CRC Press, Inc., Florida (1986)] 에서 알려져 있다.
본원에서 사용하기에 적합한 특성을 갖는 임의의 전분 베이스는 당업계에 알려져 있는 임의의 방법에 의해 정제되어, 다당류에 대해 선천적이거나 가공 동안 생성되는 전분의 풍미 및 색깔이 제거될 수 있다. 전분을 처리하기 위한 적합한 정제 방법은 당업계에 개시되며 알칼리 세척 기술을 제한없이 포함한다. 이러한 정제 방법은 탈분지 전분에 대해 또한 유용하다.
탈분지 전분 조성물의 정제가 필요한 경우, 반응 불순물 및 부산물은 투석, 여과, 원심분리, 또는 전분 조성물을 단리 및 농축하기 위한 당업계에 알려져 있는 임의의 다른 방법에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 분해된 전분은 올리고당과 같은 가용성 저분자량 분획물을 제거하기 위한 당업계에 알려져 있는 기술을 사용하여 세척되어, 보다 고도로 결정질인 전분을 야기할 수 있다. 한 구현예에서, 협소한 범위의 분자량 물질이 단리되고 결정화되어, 보다 결정질인 전분이 야기된다.
생성된 용액은 통상 이의 의도된 최종 용도에 따라 원하는 pH 로 조정된다. 일반적으로, pH 는 당업계에 알려져 있는 기술을 사용하여 약 5.0 내지 약 7.5 로 조정되며, 한 구현예에서는 약 6.0 내지 약 7.0 으로 조정된다. 또한, 전분 분산액 외부에 침전된 임의의 단사슬 아밀로오스는 재분산되거나 제거될 수 있다.
본원에 기재된 결정질 탈분지 전분은 압출-구형화에서 사용하기 위한 약학적 부형제로서 고유하게 기능하며, 상기 방법은 통상 하기 단계를 포함할 것이다:
a) 하나 이상의 탈분지 전분, 및 임의로는 다른 부형제 및/또는 하나 이상의 활성제를 혼합하여, 보습된 플라스틱성 변형가능 덩어리가 수득되도록 적합한 양의 액체가 첨가된 건조 분말 형태의 균일한 혼합물을 수득하는 단계;
b) 천공 메시 (perforated mesh) 를 통해 단계 a) 에서 수득한 혼합물을 압출하여, 원하는 길이 및 직경을 갖는 원통형 압출물을 수득하는 단계;
c) 압출물을 구형화하여 구형 펠렛 형태의 생성물을 수득하는 단계;
d) 펠렛을 건조하는 단계;
e) 펠렛의 표면 상에 하나 이상의 활성제를 임의 침착시키는 단계; 및
f) 펠렛을 임의 코팅하는 단계.
전분은 단독 부형제로서, 또는 미세결정질 셀룰로오스 및/또는 다른 셀룰로오스 유도체와 조합으로 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 탈분지 전분은 건조 기준으로 플라스틱성 변형가능 덩어리의 10 내지 100 중량% 의 양으로, 또 다른 구현예에서는 25 내지 95 중량% 의 양으로, 제 3 구현에에서는 60 내지 90 중량% 의 양으로 사용된다. 또 다른 구현예에서, 탈분지 전분은 제 1 부형제 (50 중량% 초과의 부형제) 로서 사용되고, 결합제와 조합으로 사용되며 상기 결합제는 건조 기준으로 플라스틱성 변형가능 덩어리의 8 중량% 이하의 양으로 존재한다.
한 구현예에서, 결합제는 물질이 구형화의 마찰력을 견디도록 도와 더 큰 펠렛 크기가 야기되도록, 건조 중량 기준으로 플라스틱성 변형가능 덩어리의 약 25 중량% 이하의 양으로, 다른 구현예에서는 약 15 중량% 이하의 양으로, 또 다른 구현예에서는 약 8 중량% 이하의 양으로 제형에 첨가된다. 한 구현예에서, 결합제는 건조 중량에 대한 플라스틱성 변형가능 덩어리의 4-8 중량% 의 양으로 존재한다. 결합제는 통상 당업계에 알려져 있는 것들을 포함하며, 한 구현예에서는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 드럼 건조 밀랍성 옥수수 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 드럼 건조 밀랍성 옥수수 전분에서 선택된다.
임의로는, 가소제가 첨가되어 펠렛의 표면 특성을 개선시키며, 한 구현예에서는 건조 기준으로 플라스틱성 변형가능 덩어리의 30 중량% 이하의 양으로, 한 구현예에서는 25 중량% 이하의 양으로, 또 다른 구현예에서는 15 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 가소제는 폴리올이며 또 다른 양태에서는 소르비톨이다.
압출용 보습 덩어리가 형성되도록 첨가된 액체는 임의의 액체 물질 또는 분말 믹스를 보습시킬 수 있는 정상적인 약학적 용도의 액체의 믹스 (용액 또는 유액), 예를 들어 물, 상이한 pH 를 갖는 수용액, 정상적인 약학적 용도의 유기 용매 (예를 들어 알코올, 염소화 용매 및 오일) 를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 액체는 물이다. 습윤 덩어리는, 궤도 선회 혼합기, 고-전단 혼합기, 시그마 블레이드 혼합기, 또는 연속 과립기를 제한없이 포함하는 당업계에 알려져 있는 임의의 장비를 사용하여 제조될 수 있다.
액체는 임의의 원하는 양, 전형적으로 플라스틱성 변형가능 덩어리의 습윤 중량을 기준으로 20 내지 55 중량%, 보다 전형적으로 약 30 내지 45 중량% 의 양으로 첨가된다.
본 발명의 한 양태에서, 활성제 및/또는 부형제는 이러한 액체에 용해, 분산 및/또는 유화될 수 있다.
보습된 덩어리는 천공 메시를 통해 압출되어 압출물이 생성된다 (원통형 섬유). 메시의 포트는 압출물의 직경을 결정하며 한 구현예에서 약 0.2 mm 내지 3 mm 이고 또 다른 구현예에서는 약 0.5 mm 내지 약 2 mm 이다. 압출은 단일축, 이축, "체와 바구니" 종류, "롤 압출기", "램 압출기" 압출기 또는 압출물을 생성하기 위한 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 수단을 사용하여 실행될 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서는 이축 동축 압출기가 사용될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 압출된 덩어리는 압출물의 더 높은 치밀화 수준이 수득되도록 구형화 전 재압출될 수 있다.
압출에 의해 수득된 압출물은 이후 구형화된다. 구형화 장치는 수평 회전 플레이트를 갖는 중공 실린더로 이루어진다. 압출물은 회전 플레이트의 상위 표면 상에서 펠렛으로 변형되는 짧은 단편으로 파쇄되며, 본 발명의 한 양태에서는 속도가 약 200 rpm 내지 약 2,000 rpm 범위이다. 펠렛은 실온 건조와 같은 임의의 약학적으로 허용가능한 방법으로 건조될 수 있으며, 오븐, 유동층 또는 전자레인지를 제한없이 포함하는 당업계에 알려져 있는 임의의 장치로 성취될 수 있다.
탈분지 전분은 80% 초과의 수율을 제공하며 한 구현예에서는 90% 초과의 수율을 제공한다. 수율은 직경 크기가 약 100 마이크론 내지 약 3 mm 범위인 실제적으로 구형 고체 입자인 사용가능한 펠렛을 야기하는 압출된 조성물의 % 를 의미하는 것으로 의도된다. 한 구현예에서, 펠렛의 직경은 약 0.70 내지 1.40 mm 범위이다. 원하는 크기가 아닌 펠렛 및 미세물은 체질과 같은 당업계에 알려져 있는 기술에 의해, 생성된 펠렛으로부터 제거될 수 있다.
펠렛은 전형적으로 약 1 내지 1.3 의 종횡비를 가지며, 2% 미만, 보다 전형적으로는 0.5% 미만의 펠렛 견고성도를 갖는다. 펠렛 종횡비는 펠렛의 최대 직경과 최소 직경의 비율을 의미한다. 견고성도는 먼지 형성을 야기하는 취급 동안 펠렛의 얇게 벗겨지는 경향을 의미한다.
펠렛은 그 자체로 사용되거나 코팅될 수 있다. 한 구현예에서, 코팅은, 존재한다면, 펠렛 내의 활성제와 동일하거나 상이한 활성제를 사용한다. 또 다른 구현예에서, 펠렛은 제어 방출 효과를 수득하고, 유통 기한을 개선하기 위한 것을 제한없이 포함하는 기능적인 목적으로, 그리고 확인 목적으로 코팅된다. 임의의 코팅은 활성제 뿐 아니라 하나 이상의 기능적 성분을 함유할 수 있다.
활성제는 펠렛 내부에 분포될 수 있고/있거나 분무 건조 및 코팅을 제한없이 포함하는 약학 업계에서 통상 사용되는 기술에 의해 펠렛의 표면 상에 침착될 수 있다.
활성제가 미세입자 내부에 분포되는 경우, 이는 통상 미세입자의 약 0.1 중량% 내지 약 95 중량% 범위일 것이다.
당업계에 알려져 있는 추가적인 약학 부형제가 약학 투약 형태에 첨가되어, 제형에 만족스러운 가공, 붕해, 또는 다른 특징을 부여한다. 이러한 부형제는 흐름 강화제, 계면활성제, 윤활제 및 활택제, 붕해제 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 부형제는 당업계에 알려져 있으며 원하는 특징 및 혼화성에 의해서만 제한된다.
윤활제 및 활택제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 식물성 오일, 아연 스테아레이트 및 이산화규소를 포함한다.
본 발명에 적합한 붕해제는 전분, 알긴, 고무, 크로스카르멜로오스, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴라크릴린 칼륨 및 메틸셀룰로오스를 포함한다.
원하는 최종 생성물이 약학 투약 형태 외의 것이라면, 당업계에 알려져 있는 대안적 첨가제가 존재할 수 있다.
유동층 및 로토과립화, 원심분리 과립기 또는 고전단 과립화를 포함하는, 고전단이 관여되는 당업계에 알려져 있는 과립화의 다른 방법을 사용하여 펠렛을 형성할 수 있다.
실시예
본 발명을 추가로 밝히고 설명하기 위해 하기 실시예를 나타내며, 이는 또한 어떠한 식으로든 제한하는 것으로서 취해져서는 안 된다. 사용된 모든 % 는 중량/중량 기준의 것이다.
실시예 1
각각 50% 메트로니다졸, 25% 미코나졸 니트레이트 및 20% 메드록시프로게스테론아세테이트를 함유하며, 표 1 에서 나타낸 조성을 갖는 샘플 A, B 및 C 를 제조하였다. 조성물은 또한 필요한 바에 따라 첨가된 양의 물을 함유하였다.
성분 샘플 A (% w/w) 샘플 B (% w/w) 샘플 C (% w/w)
활성제:
메트로니다졸
미코나졸 니트레이트
메드록시프로게스테론아세테이트
50

25


20
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)
(메토셀 (Methocel) E15L/EP Pharm, Colorcon)
7
4.5
6
소르비톨 4.3 11.25 10.5
개질된 전분
(VELOXTM MCS, Henkel Corp.)
38.7
59.25
63.5
약물, HPMC, 소르비톨 및 개질된 전분을 혼합하여 펠렛을 제조하였다. 다음으로, 과립화 액체로서 탈염수를 사용하여, K-형 혼합 암 (arm) 을 갖는 궤도 선회 혼합기로 60 rpm 에서 10 분 동안 분말 혼합물을 과립화하였다. 예비 시험을 기준으로 하여 물 수준을 측정하였으며 이는 최고 수율을 야기하는 수준과 상응한다. 물을 습윤 용량상 (wet massing phase) 의 첫 30 초 동안 첨가하였다. 습윤 용량화 (wet massing) 동안 균일한 물 분포를 확실히 하기 위해서, 혼합 볼 (bowl) 에 부착하는 물질을 정기적으로 제거하였다. 돔형 압출 스크린 (두께: 1.2 mm, 천공 직경: 1 mm) 이 장착된 단일축 압출기 (Dome extruder lab model DEL1, Fuji Paudal, Tokyo, Japan) 를 사용하여 50 rpm 의 압출 속도로 습윤 덩어리를 압출하였다. 음영 교차 기하학 구조를 갖는 마찰 플레이트를 갖는 구형화기 (Caleva 모델 15, Caleva, Sturminster Newton, Dorset, UK) 에서 3 분 동안 압출물을 구형화하였다. 유동층 건조기 (Uniglatt, Glatt, Binzen, Germany) 에서, 60℃ 에서 20 분 동안 펠렛을 건조하였다.
건조 후, 펠렛을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키고, 펠렛을 HPMC 캡슐에 충전시키고, 펠렛을 정제 내에 압착시키거나 펠렛을 질 투여에 적합한 적절한 투여 장치 내에 충전시켜, 단일 투약 형태로서 펠렛을 제조하였다.
실시예 2
상기 실시예에서는, 비-붕해 미세결정질 셀룰로오스 펠렛 (MCC) 및 붕해 전분 기재 펠렛을 이의 생체내 거동 (질에서의 분포 및 보유) 에 대해 분석하였다. 펠렛을 또한 분말 제형과 비교하였다.
재료:
미세결정질 셀룰로오스 펠렛 (MCC) (Cellets
Figure pct00002
500 ㎛, Pharmatrans-Sanaq, Basel, Switzerland) 을 비-붕해 펠렛으로서 사용하였다.
고 아밀로오스, 결정질 및 저항성 전분 (VELOXTM MCS, Henkel Corporation, New Jersey, USA) 을 전분 기재 펠렛의 주요 부형제 (84.9%) 로서 사용하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) (Methocel
Figure pct00003
E15 LV EP Pharm, Colorcon, Dartford, UK) (4.9%) 를 결합제로서 사용하였고, 소르비톨 (Sorbidex
Figure pct00004
P 16616, Cerestar, Vilvoorde, Belgium) (10.2%) 을 첨가하여 습윤 덩어리의 경도를 개질시켰다 (A. Dukic, R. Mens, P. Adriaensens, P. Foreman, J. Gelan, J.P. Remon, C. Vervaet, Eur . J. Pharm . Biopharm. 66(1) (2007) 83-94).
탈염수를 과립화 액체로서 사용하였다.
시각화 및 정량화를 용이하게 하기 위해, 5% 농도에서 인산 리보플라빈 나트륨 (Certa, Braine l'Alleud, Belgium) 을 마커로 사용하였다.
전분-기재 펠렛의 제조:
전분-기재 펠렛을 압출/구형화에 의해 생성시켰다. Turbula
Figure pct00005
혼합기 (모델 T2A, W.A. Bachofen, Basel, Switzerland) 에서 15 분 동안 건조 혼합을 수행하였다. K-형 혼합 암을 갖는 궤도 선회 혼합기 (Kenwood Chef, Hampshire, UK) 를 사용하여 10 분 동안 탈염수로 분말 혼합물을 과립화하였다. 습윤 용량상의 첫 30 초 동안 물을 첨가하였다. 균일한 물 분포를 확실히 하기 위해서, 혼합 볼에 부착하는 물질을 정기적으로 제거하였다. 0.4 mm 천공을 갖는 돔형 압출 스크린이 장착된 단일축 압출기 (돔 압출기 랩 (lab) 모델 DG-L1, Fuji Paudal, Tokyo, Japan) 를 사용하여 50 rpm 의 압출 속도에서 습윤 덩어리를 압출하였다. 음영 교차 기하학 구조를 갖는 마찰 플레이트를 갖는 구형화기 (Caleva 모델 15, Caleva, Sturminster Newton, Dorset, UK) 에서 압출물을 구형화하였다. 구형화 시간은 3 분이었고 구형화 속도는 1000 rpm 이었다. 펠렛을 오븐 (Memmert, Schwabach, Germany) 에서 40℃ 에서 밤새 건조시켰다. 체 진탕기 (Retsch, Haan, Germany) 를 사용하여 315 - 800 ㎛ 의 분획물을 분리하였다.
분말 제형의 제조:
10% 락토오스 (α-Pharma, Braine-l'Alleud, Belgium)/20% 스킴 밀크 (Difco, Becton Dickinson, MA, USA) 를 탈염수에 분산시켜, 페트리 접시에 붓고 Amsco Finn Aqua GT4 동결 건조기를 사용하여 동결 건조하였다. 1000 mbar 에서 175 분 내에서 -45℃ 로 분산액을 동결하였다. -15℃ 및 0.8 내지 1　mbar 로 가변적인 압력에서 13 시간 동안 1 차 건조를 수행한 후,　승온 (10℃) 및 감압 (0.1-0.2　mbar) 에서 7 시간 동안 2 차 건조를 수행하였다.
건강한 자원자로 임상 시험을 수행하였다. 표준화 프로토콜에 따라, 경부-질 감염 또는 미소 식물 변경을 포함하는 부인병 및 전신 병리를 배제하기 위해 자원 여성을 스크리닝하였다. 연구 참가자를, 생성물의 투여 전 48 시간 동안, 및 생성물 투여 후 24 시간 동안 성교 자제, 질 위생품 (스프레이, 발포체) 비사용, 및 음모 비제모를 포함하는, 질 제형으로의 간섭을 피하기 위해 억제시키는 거동의 광대한 목록이 포함된 엄격한 프로토콜을 고수하게 하였다. 월경 또는 소퇴성 출혈로의 간섭을 피하기 위해, 연구 참가자가 연구 수행 동안 연속 경구 피임 계획을 고수하게 하였다.
하기와 같은 펠렛 2 개 제형 및 1 개 분말 제형을 비교하였다: 비-붕해 MCC 펠렛, 신속 붕해 전분 펠렛 및 동결 건조된 분말. 이를 용해가능 캡슐 내에 로딩하고, 원개 (fornix) 에서 질 내에 높게 투여하였다. 모든 자원자를 투여 후 3 시간 또는 6 시간 동안 누워있게 하고, 3 시간 또는 6 시간 및 24 시간 후에 질경 검사를 거치게 하였다.
전체 외자궁경관 및 질 점막을 포함하여 사진 촬영하는 질경 검사를 통해, 펠렛의 생체내 거동을 평가하였다. 질경 검사 동안, 질 제형의 퍼짐성을 평가하기 위해 3 가지 부위: 원개, 질 점액막 (vault mucosa) 의 중앙 부위, 및 질입구 (introitus) 에서 질을 채집 (swabbed) 하였고, 원개, 중앙 질 및 질입구에서 채집하여 회수된 인산 리보플라빈 나트륨 (RSP) % 를 측정하였다. 일부 경우에서 캡슐은, 질 점막에 잘 부착되고 질 유체의 흡수에 의해 약화되었음에도 불구하고, 초기 질경 검사 시간에 이의 함량물을 아직 방출하지 않았다. 이 때, 약화된 캡슐을 검경으로 부드럽게 건드려 방출되게 하였다.
결과는, 3 시간 후 비-붕해 MCC 펠렛이 원개 주변에 함께 밀집되었으며 질입구에 대한 측벽에 걸쳐 퍼짐이 발생하지 않았음을 나타내었다. 24 시간 후, 제한된 수의 펠렛 (< 50) 이 대부분 질의 중앙 부위 및 질입구 근처 위치에서 회수되었다. 자원자에서는, 투여 5-7 시간 후, 대부분 화장실 방문 및 샤워 중 펠렛이 대부분 방출된 것으로 보고되었다. Chatterton 등은 또한 방뇨 중 대부분의 질 크림 제형 손실을 보고하였다 (B.E. Chatterton, S. Penglis, J.C. Kovacs, B. Presnell, B. Hunt, Int . J. Pharm . 271(1-2) (2004) 137-143). 그러므로, 펠렛의 작은 입자 크기 및 구형에도 불구하고, MCC 펠렛으로는 펠렛의 양호한 퍼짐성 및 보유가 수득되지 않았다.
전분 기재 펠렛은 또한 투여 6 시간 후에 원개 근처에서 밀집되었으나, 펠렛의 붕해 시작 및 퍼짐이 관찰되었다. 24 시간 후, 대부분의 모든 자원자에서 붕해 펠렛으로의 질 점막의 완전한 피복이 관찰되었다. 채집의 분석으로, 6 시간 후 RSP 가 대부분 원개 근처에서만 검출되었으나 24 시간 후 RSP 는 원개 근처에서 여전히 농도가 최고임에도 불구하고 원개, 중앙 질 및 질입구에서 회수되었음을 나타내었다 (표 2 및 3).
분말 제형은 대부분 6 시간 후 원개 주변에 퍼졌으나, 중앙 질의 중앙 전벽 및 후벽에 대한 일부 분포가 관찰되었다 (표 4 및 5). 측벽의 피복은 나타나지 않았다. 24 시간 후 질경 검사는 매우 약간의 RSP 표시된 분말을 나타내었다. 분말이 분산되고 나면, 이는 액체와 같이 거동하며 질로부터 신속히 소제되었다.
6 시간에서 회수된 RSP %
펠렛 원개 중앙 질 질입구 총 합
자원자 1 0.14 0.01 0.00 0.15
자원자 2 0.00 0.00 0.00 0.00
자원자 3 0.60 0.00 0.00 0.60
자원자 4 0.00 0.00 0.00 0.00
자원자 5 0.48 0.02 0.00 0.49
평균 0.24 0.01 0.00 0.25
24 시간에서 회수된 RSP %
펠렛 원개 중앙 질 질입구 총 합
자원자 1 0.70 0.25 0.04 0.99
자원자 2 0.49 0.10 0.10 0.69
자원자 3 0.15 0.02 0.00 0.17
자원자 4 0.14 0.01 0.00 0.15
자원자 5 0.34 0.13 0.02 0.49
평균 0.37 0.10 0.03 0.50
6 시간에서 회수된 RSP %
분말 원개 중앙 질 질입구 총 합
자원자 1 0.30 0.05 0.00 0.35
자원자 2 0.04 0.00 0.00 0.04
자원자 3 0.47 0.15 0.17 0.79
자원자 4 0.01 0.04 0.02 0.07
자원자 5 0.82 0.00 0.00 0.82
평균 0.33 0.05 0.04 0.41
24 시간에서 회수된 RSP %
분말 원개 중앙 질 질입구 총 합
자원자 1 0.07 0.01 0.00 0.08
자원자 2 0.00 0.00 0.00 0.00
자원자 3 0.05 0.02 0.00 0.07
자원자 4 0.03 0.03 0.00 0.06
자원자 5 0.29 0.08 0.00 0.37
평균 0.09 0.03 0.00 0.12

Claims (21)

  1. 탈분지 전분 및 치료제를 포함하는 펠렛을 포함하는 질용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 페서리, 정제 또는 캡슐 형태인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 펠렛이 압출/구형화에 의해 제조되는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 치료제가 약물학적 활성제인 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 치료제가 펠렛 제조 동안 탈분지 전분과 혼합되는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 치료제가 펠렛 표면 상에 침착되는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 탈분지 전분이 고 아밀로오스 전분을 사용하여 제조되는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 탈분지 전분이 풀루라나아제를 사용하여 제조되는 조성물.
  9. 탈분지 전분 및 치료제를 포함하며 질에 투여되는 펠렛을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 병상 치료 또는 예방 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 페서리, 정제 또는 캡슐 형태인 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 펠렛이 압출/구형화에 의해 제조되는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 치료제가 약물학적 활성제인 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 치료제가 펠렛 제조 동안 탈분지 전분과 혼합되는 방법.
  14. 제 9 항에 있어서, 치료제가 펠렛 표면 상에 침착되는 방법.
  15. 제 9 항에 있어서, 병상이 질 병상인 방법.
  16. 제 12 항에 있어서, 치료제가 항진균제인 방법.
  17. 제 12 항에 있어서, 치료제가 항생제인 방법.
  18. 제 12 항에 있어서, 치료제가 항염증제인 방법.
  19. 제 9 항에 있어서, 펠렛이 둘 이상의 치료제를 포함하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 펠렛이 비혼화성 약물을 함유하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 펠렛이 상이한 방출 프로파일을 갖는 약물을 함유하는 방법.
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