DE69918104T2 - Oral anwendbare zubereitungen enthaltend ein kationvernetztes polysaccharid und ein im unteren intestinalen bereich abbaubares polymer - Google Patents

Oral anwendbare zubereitungen enthaltend ein kationvernetztes polysaccharid und ein im unteren intestinalen bereich abbaubares polymer Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung befasst sich mit Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, die die Fähigkeit aufweisen, den Geschmack eines darin enthaltenen aktiven Inhaltsstoffes zu maskieren, sowie mit Verfahren zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen und ihrer Verwendung bei der Verabreichung einer großen Vielfalt von aktiven Inhaltsstoffen. Die Erfindung befasst sich außerdem mit den gleichen Zusammensetzungen, die die Freigaberate von darin enthaltenen aktiven Inhaltsstoffen kontrollieren.
  • Orale Darreichformen stellen ein zweckmäßiges Vehikel bereit, über das einem Patienten, der Therapie benötigt, ein oder mehrere pharmazeutisch aktive Inhaltsstoffe verabreicht werden können. Es besteht eine große Vielfalt von Darreichformen, und die Wahl einer bestimmten Form hängt von den individuellen Anforderungen ab. Darreichformen können hergestellt werden, indem ein oder mehrere aktive Inhaltsstoffe mit einem Träger oder Bindemittel granuliert werden, um eine Mischung zu ergeben, die zur weiteren Verarbeitung geeignet ist. Tabletten werden typischerweise hergestellt, indem die granulierte Mischung in einer Modellform komprimiert wird, Granula werden hergestellt, indem die Mischung extrudiert und wahlweise sphäronisiert wird, und Kapseln werden hergestellt, indem eine Kapselhülle mit bereits vorbereiteten Tabletten oder Granula gefüllt wird. Typische Bindemittel umfassen synthetische Materialien wie etwa Polyvinylpyrrolidon und Kopolymere aus Methacrylsäuren sowie natürliche Polymere wie etwa Zellulose, Stärke und Alginsäure.
  • Auf diese Art und Weise produzierte Darreichformen beinhalten Partikel von aktivem Inhaltsstoff und Bindemittel, die wie Bälle in einer Kiste zusammengeballt sind, so dass, wenn die Form erodiert, diskrete Partikel aus aktivem Inhaltsstoff freigelegt und dann durch Auflösung an das umgebende Milieu verloren werden. Die Rate, mit der die individuellen Partikel in die umgebenden Milieus diffundieren, hängt zum Teil von ihrer Größe ab. Kleinere Partikel, die ein größeres Verhältnis von Oberfläche zu Volumen aufweisen, lösen sich schneller auf als größere Partikel. Die Erosion der Darreichformen tritt bei Einnahme auf, wodurch die Freigabe des aktiven Materials an das umgebende Milieu bewirkt wird. Wenn derartige Darreichformen nicht beschichtet sind, kann es möglich sein, den aktiven Inhaltsstoff zu schmecken. Derartige Darreichformen können die Freigabe des aktiven Materials nicht verzögern.
  • Ein Patient, der bei der Einnahme der Darreichform einen aktiven Inhaltsstoff schmecken kann, kann zögern oder sich sogar weigern, dem auferlegten therapeutischen Regime zu folgen. Das Problem ist bei sowohl älteren als auch bei sehr jungen Menschen, die das Schlucken von Tabletten schwierig finden, besonders akut. Das Maskieren von Geschmack ist als Problem erkannt und ist in einem Artikel mit dem Titel „Taste-masking of Oral Formulations" von Galanchi & Ghanta in Pharmaceutical Manufacturing Limited, 1996, Sterling Publications Ltd., erörtert worden.
  • Die therapeutische Betreuung von Patienten mit Phenylketonurie, zum Beispiel, erfordert die in regelmäßigen Abständen über den Tag verteilte Verabreichung eines Aminosäureproteinersatzes, der Phenylalanin ausschließt, um die Phenylalaninspiegel des Plasmas in einem annehmbaren Bereich zu halten. Die Proteinersätze werden üblicherweise vor den Mahlzeiten in der Form eines Getränks, das stark aromatisiert ist, um den schlechten Geschmack der Aminosäuren zu maskieren, verabreicht. Die Auflösung des aktiven Material beginnt bei der Verabreichung. Obwohl dieses Regime es erlaubt, die Phenylalaninspiegel während des Tages angemessen auf einem spezifizierten Niveau zu halten, bedeutet die Unmöglichkeit einer Verabreichung des Proteinersatzes während der Stunden, in denen der Patient schläft, dass es nicht möglich ist, die Konzentration von Phenylalanin im Plasma über eine 24-Stunden-Periode auf einem konstanten Niveau zu halten. Dies stellt in Bezug auf die therapeutische Betreuung derartiger Patienten ein großes Problem dar.
  • Es ist wohl bekannt, Darreichformen mit Zuckerüberzügen zu versehen, um das Aroma eines unangenehm schmeckenden aktiven Inhaltsstoffes zu maskieren. Wenn die Darreichform jedoch nicht umgehend geschluckt wird, besteht dabei das Problem, dass sich die Zuckerbeschichtung schnell auflöst und das aktive Material dem Milieu in der Mundhöhle aussetzt, was einen unangenehmen Geschmack hinterlässt. Diese Darreichformen können außerdem die Freigabe eines darin enthaltenen aktiven Materials nicht verzögern.
  • Das Problem des Versehens von Darreichformen mit der Fähigkeit, Geschmack zu maskieren, ist in WO 93/01805 angesprochen worden. Dies offenbarte sich schnell zersetzende, multipartikuläre Tabletten, die durch das Granulieren von mit Ethylzellulose oder Polymethacrylsäure beschichteten Kristallen oder Granula eines aktiven Materials mit Bindemitteln und das Aromatisieren und das Komprimieren der resultierenden Mischung zum Bilden einer Tablette hergestellt wurden. Diese Herstellung erfordert eine große Anzahl von Verarbeitungsschritten, wodurch diese Tabletten in der Herstellung sowohl kompliziert als auch teuer sind.
  • Es hat sich herausgestellt, dass mit Schichten von Alginsäure und Calciumglukonat beschichtete Tabletten das tablettierte aktive Material aufgrund der Bildung eines Gels bei Einnahme der Darreichform für einen begrenzten Zeitraum maskieren (Kaneko et al., Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1063-1068 (1997)). Eine äußere Beschichtung aus Calciumglukonat ergab eine Maskierungsdauer von 1 Minute, wohingegen eine äußere Beschichtung aus Alginat eine Maskierungsdauer von zwischen 0,5 und 3 Minuten ergab; es hat sich herausgestellt, dass die Maskierungsdauer von der relevanten Stärke der Alginat- und Glukonatbeschichtungen abhängig war. Diese Tabletten sind für die Verabreichung geeignet, wenn die Aufenthaltsdauer im Mund relativ kurz ist, aber sie können Probleme verursachen, wenn der Patient keine Tabletten schlucken kann, eine dispergierbare Darreichform benötigt oder dazu neigt, aufgenommene Nahrung zu erbrechen.
  • Alginsäure ist ein natürlich abgeleitetes Polysaccharid, das aus den Polymeren von D-Mannuronsäure und L-Guluronsäure gebildet ist. Ihre Verwendung als pharmazeutisches Bindemittel ist wohl bekannt ( EP 0 213 083 und GT Colegrave, Proc. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mat; 19 (1992) 271-272). Andere natürlich vorkommende Polysaccharide umfassen Stärke, Zellulose, Pektine und Chitosane. Keines dieser natürlich vorkommenden Polysaccharide, mit der Ausnahme von Stärke, wird von den menschlichen Verdauungsenzymen im Dünndarm abgebaut, obwohl alle gegenüber einem mikrobiologischen Angriff durch die Mikroorganismen oder die Flora, die im Dickdarm des Verdauungstraktes wohnen/wohnt, empfindlich sind.
  • Alginsäure enthält mindestens drei unterschiedliche Arten von Polymersegmenten: Poly(β-D-mannopyranosyluronsäure)segmente, Poly(α-L-gulopyranosyluronsäure)segmente und Segmente mit sich abwechselnden Zuckereinheiten. Das Verhältnis der Bausteinmonomere zueinander und die Beschaffenheit der Kettensegmente variieren mit der Quelle und bestimmen die spezifischen Eigenschaften des Polysaccharids. Eine nützliche Eigenschaft von Alginaten ist ihre Fähigkeit, durch Reaktionen mit Kationen, insbesondere zweiwertigen Kationen wie etwa Calciumionen, Gele zu bilden. Die Art von gebildetem Gel hängt von der Quelle der Alginsäure ab. Alginate mit einem höheren prozentualen Anteil von Polyguluronatsegmenten bilden steifere, brüchige Gele, wohingegen Alginate mit einem höheren prozentualen Anteil von Polyguluronatsegmenten elastischere, deformierbare Gele bilden. Die Rate der Gelbildung sowie die Qualität und Textur des resultierenden Gels können durch die Löslichkeit und Verfügbarkeit der Kationenquelle kontrolliert werden.
  • Die Fähigkeit von Alginsäure, Gele zu bilden, ist bei der Herstellung von einer Vielfalt von Darreichformen (Ostberg et al., International Journal of Pharmaceutics, 112 (1994) 241-248 und Ostberg et al., Acta Pharm. Nord. 4(4), 201-208 (1992)) verwendet worden. Formulierungen, die Theophyllin, ein relativ lösliches Arzneimittel, enthalten, sind durch das Extrudieren einer Suspension von Theophyllin in Alginsäurelösung in eine mit Theophyllin gesättigte Lösung von Calciumchlorid hergestellt worden. Es hat sich herausgestellt, dass die gebildeten Granula aufgrund der hohen Freigaberate von aktivem Material in sauren Medien nicht zur Verwendung als Formulierungen mit kontrollierter Freigabe geeignet sind.
  • Ein weiteres Problem bei Formulierungen, die gemäß dem Verfahren von Ostberg hergestellt werden, liegt darin, dass sich bei der Formulierung der Alginsäurearzneimittel-Suspension und der Extrusion dieser Suspension in eine Calciumchloridlösung ein Teil der partikulären Materie in der Alginsäurelösung auflöst und beim Trocknen an der Oberfläche der Mikrokugeln rekristallisiert. Dies bedeutet, dass es unter Verwendung der Verfahren von Ostberg weder möglich ist, Mikrokugeln zu produzieren, die Partikel oder Kristalle von vorbestimmter Größe beinhalten, da sie solubilisiert werden, noch ist es möglich, Mikrokugeln zu erhalten, bei denen das aktive Material durchwegs homogen verteilt ist, da es auf der Oberfläche rekristallisiert. Inhomogenitäten in der Struktur der Mikrokugel bedeuten, dass eine nachhaltige oder kontrollierte Freigabe des aktiven Materials aus der Matrix nur schwer oder gar nicht zu erreichen ist, wohingegen Änderungen der Kristallgröße innerhalb der Matrix die Auflösungsrate des aktiven Materials aus der Matrix beeinflussen. Dies alles stellt bedeutende Probleme auf dem Gebiet der Arzneimittelfreigabe dar.
  • Alginsäuregele und jene, die von einem ineinander greifenden Netz von Alginsäure und Polyacrylsäure gebildet sind, sind auch für die Herstellung von Formulierungen zur kontrollierten Freigabe, die fettlösliche Arzneimittel enthalten, verwendet worden (Yuk et al., J. Controlled Release 37 (1995) 69-74). Lösungen von Alginsäure, die wahlweise Polyacrylsäure enthalten, sind verwendet worden, um eine Öl-in-Wasser-Emulsion zu bilden, die ein aktives Material umfasst. Diese Emulsion wurde in eine Lösung von Calciumchlorid extrudiert, um ein Gel zu ergeben, in dem in Öl eingeschlossenes aktives Material verteilt ist. Ein Problem bei diesen Formulierungen liegt darin, dass, obwohl die Öltröpfchen in den anfangs gebildeten Gelen durchwegs homogen verteilt sind, die hydrophoben und hydrophilen Phasen dazu neigen, sich beim Trocknen zu trennen, so dass die feste Matrix nicht länger homogen ist. Es wird angenommen, dass die Beschaffenheit der kontrollierten Freigabe dieser Vorrichtungen ein Ergebnis ihrer Fähigkeit ist, als Antwort auf pH-Wert-Änderungen, die während ihres Durchgangs durch das Magen-Darm-System (gastro-intestinal = GI) auftreten, anzuschwellen. Obwohl diese Profile kontrollierter oder verzögerter Freigabe unter normalen Bedingungen leicht erhältlich sind, werden sie möglicherweise nicht freigegeben, wenn es irgendeine Störung der Azidität oder der Alkalität des GI-Traktes gibt.
  • Die maximale Arzneimittelanreicherung, die unter Verwendung des Systems erreicht werden konnte, betrug lediglich 15 %. Die Unfähigkeit, Spiegel von Arzneimittelanreicherung zu erreichen, die darüber hinaus gehen, stellt ein besonderes Problem der Verabreichung dar. Um einen vorbestimmten therapeutischen Spiegel zu erreichen, werden entweder große Mengen der Darreichform erfordert oder die Häufigkeit der Verabreichung muss erhöht werden; in jedem Fall wird die Befolgung durch den Patienten beeinflusst.
  • Mikrokugeln, die wasserlösliche Arzneimittel wie β-Lactamantibiotika enthalten, sind durch die Zugabe einer Calciumchloridlösung zu einer Wasser-in-Öl-Emulsion aus Alginat und Arzneimittel in Isooctan hergestellt worden (Chun et al., Arch. Pharm. Res., 19(2) 106-116 (1996)). Die in der endgültigen Formulierung anwesende Menge an Arzneimittel betrug weniger als 10 %. Wenn die Menge an Arzneimittel 5 % übertraf, wich die Verteilung des aktiven Materials in der Matrix von der Homogenität ab, da Arzneimittelkristalle auf der Oberfläche der Mikrokugeln erschienen. Dies beeinflusst die Fähigkeit der Darreichform, eine nachhaltige oder kontrollierte Freigabe des aktiven Materials daraus bereitzustellen. Ihre Fähigkeit, den Geschmack eines aktiven Materials, das darin umfasst ist, zu maskieren, ist ebenfalls beeinträchtigt.
  • Native Stärke wird in der Form von grob kugelförmigen Granula, die im Durchmesser von ungefähr 1 bis 100 μm reichen, synthetisiert. Granula nativer Stärke enthalten Polysaccharid (α-Glukan, ca. 83-90 %), Wasser (ca. 10-17 %), Lipid (Getreidestärke nur als freie Fettsäuren und Lysophospholipide, ca. 0-1,5 %) und Protein (< 0,5 %). Das Polysaccharid beinhaltet Amylose (ein im Wesentlichen lineares α-(1-4)-Glukan mit einer Molekülmasse von ungefähr 0,5 Millionen) und Amylopektin (mit einer Molekülmasse von einigen Millionen, wobei es ca. 95 % α-(1-4)- und ca. 5 % α-(1-6)-Bindungen enthält). Native Stärken sind halbkristallin, da äußere Ketten aus Amylopektin Doppelhelices bilden, die in kristallinen Bereichen zusammengeballt sind. Diese Bereiche bilden sich abwechselnde Hüllen, wobei amorphe Bereiche aus dem Zentrum (Hilum) zur Peripherie der Stärke-Granula ausstrahlen.
  • Das Verhältnis von Amylose zu Amylopektin in Stärken übt einen merklichen Effekt auf die Eigenschaften aus. Stärken mit < 5 % Amylose (> 95 % Amylopektin) werden als wachshaltig, ca. 30 % Amylose (70 % Amylopektin) als normal und > 40 % Amylose (< 60 % Amylopektin) als amylosereiche oder Amylo-Stärken beschrieben. Die Größe und Verzweigungsmuster der Amylose- und Amylopektinmoleküle variieren zwischen botanischen Spezies und stehen somit unter genetischer Kontrolle. Die Strukturen werden durch Pflanzenzucht, Mutagene und transgenetische Technologie Modifikationen unterzogen.
  • Um Stärke löslich zu machen, muss sie durch Erhitzen in überschüssigem Wasser über eine Temperatur (typischerweise 80 °C), welche die Doppelhelices und Kristallkörper assoziiert, gelatinieren. Die Gelatinierungseigenschaften von Stärke sind spezifische Eigenschaften, die von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren kontrolliert werden. Eine Konzentration von ca. 2 % löslich gemachter Stärke ist ein dickflüssiges Fluid, ca. 4 % ein Gel.
  • Stärke kann im getrockneten Zustand physikalische Einschlüsse anderer Moleküle bilden. Die Amylose-Moleküle (und einige behaupten, die äußeren Ketten von Amylopektin) können helixförmige Einschlussverbindungen mit Gastmolekülen (wie Fettsäuren) bilden. Diese ähneln Spiralen, wobei die Spirale das Polysaccharid ist und sich die Gastmoleküle im zentralen Kern befinden. Bei Retrogradation (wie beim Altbackenwerden von Brot) können die Polysaccharidketten mit der Zeit ebenfalls Doppelhelices bilden. Diese Doppelhelices tragen zu der Nahrungsmittelfraktion der ,resistenten Stärke' bei.
  • Alginsäuren können als unlösliche Säure oder Salze (z. B. Natriumsalze) erworben werden. Sie variieren in Größe und Verhältnis der Bausteinzucker (Mannuron- und Guluronsäure). Wenn die Salze in Wasser aufgelöst werden, können sie durch die Zugabe von mehrwertigen Kationen wie Calcium und Zink geliert werden. Die Kationen vernetzen die Säuregruppen und bewirken eine Gelierung.
  • Pektine – insbesondere die demethylierten Formen, die im Wesentlichen Polygalacturonsäure sind – können ebenfalls mit Kationen gelieren, wie oben für die Alginate beschrieben.
  • Es ist sehr schwierig, diskrete Formen von getrockneten Stärkegelen und somit diskrete molekulare Einschlusssysteme zu bilden, da sich die gelatinierten Stärkegele (> 4 %iges löslich gemachtes Polysaccharid) beim Trocknen verzerren. Jedoch kann Ofentrocknung recht steife Gele fabrizieren, die retrogradiertes Material und Einschlussverbindungen umfassen können.
  • Obwohl aufgelöste Alginsäuren/Alginsäuresalze und Pektine/Pektinsalze in Anwesenheit von Kationen kalt gelieren können, lassen sich die Gele oft recht leicht unterbrechen, wenn die Kationen wie zum Beispiel in einer Säurelösung entladen werden. Die physikalischen Matrizen von Stärken – insbesondere von denjenigen, die helixförmige Einschlussverbindungen und retrogradierte Materialien enthalten – widerstehen dagegen der Dispersion in Säuren.
  • Das Japanische Patent-Dokument 6-100602 befasst sich mit Geschmacksmaskierung unter Verwendung von granulierter vorgelatinierter Stärke. Obwohl Zellulose hinzugegeben worden ist, ist ein kationengetriebenes Geliermittel wie etwa Natriumalginat oder Pektin nicht vorgesehen.
  • Das Japanische Patent-Dokument 9-208495 befasst sich mit dem Extrudieren eines Arzneimittels mit einem Gemisch, das Alginsäure und Hydroxypropylzellulose umfasst, dem Trocknen und dann dem Besprühen mit Calciumlaktat zum Koagulieren. Geschmacksmaskierung tritt auf. Obwohl Hydroxypropylzellulose hinzugegeben worden ist, ist ein kationengetriebenes Gelierungsmittel wie etwa Natriumalginat oder -pektin nicht vorgesehen. Es ist keine Stärke vorgesehen.
  • Es besteht daher ein Bedarf an Darreichformen mit der Fähigkeit, die oben erwähnten Probleme zu lösen. Die vorliegende Erfindung wendet sich mindestens einigen dieser Bedürfnisse zu.
  • Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer oral verabreichbaren, festen, erodierbaren Zusammensetzung bereit, die ein durch zweiwertige oder mehrwertige Kationen vernetztes Polysaccharid zum Maskieren des Geschmacks eines aktiven Materials, das darin verhakt ist, beinhaltet. Das verwendete Polysaccharid geliert in Anwesenheit eines zweiwertigen oder mehrwertigen Kations, um eine polymere Matrix zu bilden, die durch Kationen vernetzte Polymermoleküle aufweist. Darreichformen, die unter Verwendung dieser Polysaccharide hergestellt wurden und ferner ein aktives Material beinhalten, sind im Wesentlichen von homogener Beschaffenheit. Unter homogen sollte verstanden werden, dass das aktive Material einheitlich in der ganzen Polysaccharidmatrix verteilt ist. Die Homogenität der Darreichformen kann bestimmt werden, indem Techniken wie Raster- und Transmissionselektronenmikroskopie (REM und TEM) verwendet werden. Unter verhakt sollte verstanden werden, dass ein beliebiges aktives Material in dem ineinander greifenden Gewebe, das von den Polymersträngen, welche die Matrixform beinhalten, gebildet ist, immobilisiert ist und/oder von diesem zurückgehalten wird.
  • Es hat sich herausgestellt, dass Darreichformen, die aus diesen Zusammensetzungen produziert wurden, eine bemerkenswerte Fähigkeit aufweisen, den Geschmack eines unangenehm schmeckenden aktiven Materials wie etwa Ibuprofen und Aminosäuren für längere Zeiträume nach der Verabreichung zu maskieren. Die Darreichformen können in jeder beliebigen geeigneten Form produziert werden, sind aber vorzugsweise in der Form von Mikrokugeln. Unter Maskieren sollte verstanden werden, dass die Rezeptoren auf der Zunge vor dem aktiven Material mittels Einschlusses durch das Polysaccharid geschützt werden und das aktive Material demzufolge nicht geschmeckt werden kann. Die Darreichformen weisen außerdem ein gutes Mundgefühl auf, wobei die orale Empfindung eher glatt oder cremig als granular oder körnig ist, und können für die nachfolgende Verabreichung bereit mit einer Trägerflüssigkeit zu einer Paste vermischt werden. Diese Zusammensetzungen können auch eine große Menge an Arzneimittel zurückhalten, und Arzneimittelanreicherungen von über 80 % sind erreicht worden. Die Geschmacksmaskierung von Zusammensetzungen mit einer Arzneimittelanreicherung von zwischen 40 und 95 % eines aktiven Materials, vorzugsweise zwischen 45 und 85 % und besonders zwischen 60 und 75 %, sind erreicht worden. Die Fähigkeit, Geschmack zu maskieren sowie eine hohe Arneimittelanreicherung zu erreichen, stellt viele Vorteile bereit, wie etwa die Vereinfachung des therapeutischen Regimes.
  • Unter Verwendung der Zusammensetzungen der Erfindung ist es ebenfalls möglich, die Partikel- oder Kristallgröße des aktiven Materials, das innerhalb der polymeren Matrix verhakt ist, leicht zu regulieren. Auf diese Weise können die Zusammensetzungen verwendet werden, um die Freigabe des aktiven Materials aus der Matrix weiter zu regulieren; die Auflösungsrate eines aktiven Materials aus Zusammensetzungen, die kleinere Kristalle enthalten, ist im Allgemeinen größer als die von Zusammensetzungen, die größere Kristalle enthalten. Die Größe der Partikel, die innerhalb der Darreichform zurückgehalten werden können, kann unter Verwendung von REM und TEM leicht bestimmt werden und variiert von ungefähr 1 μm zu 100 μm und wird durch die Größe der Darreichform eingeschränkt. Darreichformen, die Partikel außerhalb dieser Größenbereiche enthalten, sind unter angemessenen Umständen ebenfalls vorgesehen.
  • Es hat sich herausgestellt, dass die Zusammensetzungen gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung einem Angriff durch Säure (vergleichbar mit dem sauren Milieu des Magens) im Wesentlichen widerstehen; sie sind jedoch gegenüber einem Angriff durch die Mikroorganismen, die im Kolon zu finden sind, empfindlich. Diese Zusammensetzungen weisen daher Eigenschaften vor, die sie für die Abgabe eines aktiven Materials an den Dünndarm und vielleicht darüber hinaus geeignet machen.
  • Lösungen von Polysaccharid, die zur Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind diejenigen, die infolge einer Vernetzung mit einem zweiwertigen oder mehrwertigen Kation bei Zimmertemperatur gelieren können. Lösungen, die ein oder mehrere Polysaccharide wie etwa Alginsäure und (demethylierte) Pektine enthalten, haben sich als für diesen Zweck geeignet herausgestellt. Besonders gute Ergebnisse sind mit Alginsäure erreicht worden, und in einer ersten bevorzugten Ausführungsform des ersten Aspektes der Erfindung ist das verwendete Polysaccharid Alginsäure.
  • Jede geeignete Alginsäure oder ihr Salz kann verwendet werden; dies kann in derivatisierter oder nicht derivatisierter Form vorliegen. Alginsäuren oder ihre Salze, die eine Molekülmasse in dem Bereich von 48 000 bis 186 000 aufweisen, werden bevorzugt. Es ist anerkannt, dass Alginsäure unlöslich ist, und Salze wie etwa Natriumsalz werden bevorzugt. Alginsäure kann allein verwendet werden, oder sie kann als Mischung mit einem anderen Polysaccharid wie etwa Pektin, das in Anwesenheit eines zweiwertigen oder mehrwertigen Kations geliert, vorliegen. Es versteht sich, dass die Beschaffenheit der eingesetzten Alginsäure oder der Alginsäuresalze die Art des erhaltenen Gels beeinflusst. Wenn ein härteres, brüchigeres Gel erfordert wird, sollten Alginsäuren mit einem höheren Anteil an Guluronsäure verwendet werden. Alginsäuren, die einen höheren Anteil an Mannuronsäure enthalten, lassen weichere, verformbarere Gele entstehen. Alginsäuren mit einem Verhältnis von Guluronsäure zu Mannuronsäure in dem Bereich von 70:30 bis 20:80, insbesondere 40:60, sind für die vorliegende Anwendung geeignet. Zusätzlich können die verwendeten Alginsäuren zwischen 18 und 69 % an Poly(β-D-mannopyranosyluronsäure)segmenten, zwischen 15 und 58 % an Poly(α-L-gulopyranosyluronsäure)segmenten und zwischen 16 und 40 % an Segmenten mit abwechselnden Zuckereinheiten enthalten.
  • Wenn Pektine verwendet werden, können diese zum Beispiel aus einem oder mehreren aus Polygalacturonsäure und entesterten oder teilweise entesterten Pektinen oder Derivaten davon gewählt werden.
  • Polygalacturonsäure ist im Wesentlichen ein lineares Molekül. Pektine mit einer Molekülmasse in dem Bereich von 10 000 bis 70 000, vorzugsweise 20 000 bis 60 000 und besonders 25 000 bis 50 000, können verwendet werden. Wie bei der Alginsäure können die Pektine allein oder in Kombination mit anderen Polysacchariden, die in Anwesenheit eines zweiwertigen oder mehrwertigen Kations gelieren, verwendet werden.
  • Ein physiologisch verträgliches zweiwertiges oder mehrwertiges Kation kann verwendet werden, um die Polymermoleküle zu vernetzen. Geeignete Kationen umfassen Calcium, Zink, Kupfer und Eisen. Vorzugsweise ist das Kation Calcium. Die Löslichkeit einer Kationenquelle beeinflusst bekanntermaßen die Rate der Gelbildung; die Gelbildung ist langsamer bei weniger gut löslichen Kationenquellen. Es versteht sich, dass die Rate der Gelbildung von der Wahl der Kationenquelle abhängt. Geeignete Quellen von Calcium umfassen zum Beispiel Salze von Calcium mit Chlorid, Azetat, Carbonat, Sulfat, Tartrat und Glukonat.
  • Um die Freigabecharakteristiken der Zusammensetzungen zu modifizieren, ihre weitere Verarbeitung zu erleichtern oder zu den Empfindungscharakteristiken beizutragen, kann es notwendig sein, zusätzliche Inhaltsstoffe hinzuzugeben. Typische Zusatzstoffe umfassen Aromastoffe, Zersetzungsstoffe, Verdauungsförderer und Verdauungshemmstoffe. Solche Zusatzstoffe sind einem Fachmann wohl bekannt. Zusatzstoffe, die die Zersetzung fördern, umfassen Zellulosepolymere wie etwa Carboxymethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Galactomarinose, Kaolin, Bentonit und Talk. Hydrophobe Zusatzstoffe neigen dazu, die Zersetzung zu verlangsamen. Beispiele von hydrophoben Zusatzstoffen umfassen Polyethylen, Polyvinylchlorid, Methacrylat-Methacrylat-Kopolymer, Fettsäureester, Triglyceride und Karnaubawachs.
  • Es ist ebenfalls möglich, Zusammensetzungen gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung zu verwenden, bei dem die feste, erodierbare Zusammensetzung ferner ein verdauliches Polymer beinhaltet, das aus der Stärke, Stärkederivate und α-Glukane beinhaltenden Gruppe ausgewählt ist (hiernach als „Stärkepolymer" bezeichnet). Durch die Zugabe eines verdaulichen Stärkepolymers können die Freigabecharakteristiken der Zusammensetzung modifiziert werden. Mischungen von verdaulichen Polymeren können verwendet werden. Das verdauliche Stärkepolymer bildet in Anwesenheit eines zweiwertigen oder mehrwertigen Kations kein Gel. Unter verdaulich sollte verstanden werden, dass das Polymer gegenüber dem sauren Milieu des Magens resistent ist, aber gegenüber einem Angriff durch die Enzyme und/oder Mikroorganismen oder Fauna, die in dem unteren Magen-Darm-Trakt anwesend sind/ist, empfindlich ist. Die Zugabe von einem Stärkepolymer macht es möglich, auf den Freigabeort eines aktiven Materials aus den Zusammensetzungen genauer innerhalb des GI-Traktes abzuzielen. Zum Beispiel ist es möglich, die Arzneimittelfreigabe im Dünndarm zu erzielen, indem ein Polymer eingesetzt wird, das gegenüber dem sauren Milieu des Magens resistent ist, aber durch die Amylase-Enzyme des Ileums verdaut wird.
  • Wenn das Stärkepolymer jedoch vor allem von den Mikroorganismen, die im Kolon vorliegen, verdaut wird, ist es möglich, die Freigabe im Kolon zu beeinflussen. Solche Zusammensetzungen können als orale Zusammensetzungen mit kontrollierter oder verzögerter Freigabe verwendet werden.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung stellt daher die Verwendung einer Zusammensetzung bereit, die ferner ein verdauliches Stärkepolymer beinhaltet, das, zusammen mit dem ersten Polysaccharid, ein ineinander greifendes Polymernetz bildet, welches in Anwesenheit eines zweiwertigen oder mehrwertigen Kations geliert, um eine kationenvernetzte polymere Matrix zum Maskieren des Geschmacks eines aktiven Materials, das darin verhakt ist, zu bilden. Aktive Materialien, die vor dem Gelieren eingeführt worden sind, verhaken sich beim Gelieren in dem Polymernetz. Beim Trocknen wird eine im Wesentlichen homogene feste Matrixzusammensetzung gebildet, wobei das aktive Material einheitlich in der ganzen Matrix verteilt ist.
  • Diese Zusammensetzungen weisen auch überlegene Geschmacksmaskierungseigenschaften auf. Sie können den Geschmack einer großen Auswahl von sowohl wasserlöslichen als auch fettlöslichen aktiven Inhaltsstoffen maskieren. Typische Inhaltsstoffe, deren Geschmack Maskierung erfordern kann, umfassen Aminosäuren wie etwa diejenigen, die Patienten verabreicht werden, welche an Phenylketonurie leiden, Theophyllin, Proteine, Enzyme, Kohlenwasserstoffe, Lipide, Vitamine und Minerale, Analgetika wie etwa Aspirin, nicht steroidale Antirheumatika wie etwa Ibuprofen, Antihistamine wie etwa Diphenylhydramin, abschwellende Mittel, schleimlösende Mittel, H2-Antagonisten und Hustenmittel.
  • Unter Verwendung der Zusammensetzungen der Erfindung ist es ebenfalls möglich, die Kristall- oder Partikelgröße des aktiven Materials, das im Wesentlichen homogen in der ganzen Matrixstruktur verteilt ist, zu kontrollieren. Wenn erwünscht, kann ein aktives Material mit einer Auswahl von vorbestimmten Partikel- oder Kristallgrößen in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen anwesend sein. Dies macht es einfacher, die Auflösungsrate des aktiven Materials aus der Matrix zu kontrollieren: Die Auflösung aus den Matrizes, die größere Kristalle oder Partikel eines Arzneimittels oder aktiven Materials enthalten, ist oft langsamer als aus Matrizes, die kleinere Kristalle oder Partikel enthalten.
  • Stärke und Derivate können nach dem Trocknen von Stärkelösungen und -gelen starke physikalische Matrizes bilden. Wenn α-Glukane trocknen, können sie auch steife Matrizes bilden, weil Doppelhelices gebildet werden (wie während Retrogradation oder beim Altbackenwerden auftritt). Außerdem kann besonders die Amylosefraktion Einzelhelices (ähnlich Spiralen) bilden, die Gastmoleküle (Arzneimittel) enthalten. Jedoch bildet Alginat in der Kälte in Anwesenheit von Kationen leicht Gele. Die Alginat-Stärke oder Pektin-Stärke ist somit symbiotisch. Die Nicht-Stärke-Polysaccharide gelieren leicht, aber das Stärkepolymer gewährt einzigartige Einschluss- und Verdaulichkeitscharakteristiken.
  • Die Zusammensetzungen sind besonders für die Behandlung von Phenylketonurie geeignet; zusätzlich dazu, dass sie angenehm und leicht zu verabreichen sind, können sie außerdem die Freigabe des aktiven Mittels für einen Zeitraum verzögern, während und nachdem die Zusammensetzung den Magen verlassen hat. Dies macht es möglich, die Phenylalanin-Plasmaspiegel des Patienten über eine 24-Stunden-Periode innerhalb eines vorbestimmten Bereichs zu wahren.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls bei der Herstellung von Darreichformen, die Bakterien als das aktive Material beinhalten, verwendet werden. Es hat sich herausgestellt, dass Bakterien, die innerhalb der Polymermatrizes der Erfindung enthalten sind, ihre Lebensfähigkeit beibehalten und von dem Verhaken mit der Darreichform im Wesentlichen nicht beeinflusst werden. Ein Beispiel eines Bakteriengenus, der innerhalb der erfindungsgemäßen Darreichformen erfolgreich integriert sein kann, ist Lactobacilli. Derartige Bakterien werden normalerweise von dem sauren Milieu des Magens zerstört und können daher nicht unversehrt in. Bereiche des GI-Traktes wie etwa den Kolon gelangen. Es versteht sich daher, dass es durch das Integrieren von Bakterien in den Zusammensetzungen der Erfindung möglich ist, die Wirkungen des Magens effektiv zu umgehen und Bakterien in Gebiete des GI-Trakts wie etwa den Kolon abzugeben.
  • Ohne den Bereich der Erfindung einschränken zu wollen, wird angenommen, dass das Stärkepolymer die Fähigkeit besitzt, das Polymernetz zu verstärken und das Ausmaß der Vernetzung darin zu vergrößern. Wenn das Stärkepolymer Gruppen wie etwa Phosphat, Carboxylat oder Sulfat enthält, können die vernetzenden Kationen diese Gruppen zusätzlich zu den Carboxylatgruppen der Alginsäure binden.
  • Dies vergrößert das Ausmaß der Vernetzung innerhalb des Polymernetzes. Die Bildungen eines ineinander greifenden Netzes tragen auch dazu bei, die Widerstandsfähigkeit der Zusammensetzung gegenüber den sauren Bedingungen des Magens zu erhöhen; es wird angenommen, dass sich das aktive Material innerhalb des Polymernetzes verhakt und fester innerhalb der Matrix zurückgehalten wird.
  • Bevorzugte verdauliche Stärkepolymere umfassen Polysaccharide wie etwa Stärke oder beliebige geeignete α-Glukane oder Derivate davon. Die Verwendung von Stärke wird besonders bevorzugt. Lösungen von gelatinierter Stärke mit einer Konzentration von über 5 Gew.-% bilden steife Gele beim Abkühlen. Die Anwesenheit von zweiwertigen oder mehrwertigen Ionen ist jedoch nicht notwendig, um das Gelatinieren der Stärkelösungen zu beeinflussen. Obwohl die Stärken nach der Gelatinierung leicht gelieren, sind sie schwierig zu bilden. Algin/Pektin ist andererseits relativ einfach aufgrund des kationengetriebenen Gelatinierens. Es gibt somit einen symbiotischen Effekt der Verwendung einer Kombination. Derivatisierte, mutierte, hydrolysierte und chemisch, enzymatisch oder genetisch modifizierte Stärken können verwendet werden. Diese können in gelatinierter oder teilweise gelatinierter Form vorliegen. Die Eigenschaften dieser Arten von Stärke und die zum Verifizieren ihrer Charakteristiken verwendeten Verfahrensweisen werden in Patentanmeldung Nr. WO 97/34932, die hier unter Verweis inkorporiert ist, gelehrt. Diese lehrt ebenfalls die Faktoren, die beim Wählen einer Form von Stärke mit einer besonderen Verdaulichkeitscharakteristik berücksichtigt werden müssen.
  • Die Verdaulichkeitscharakteristiken der Stärke hängen von ihrer Quelle, ihrer Zusammensetzung und dem Ausmaß der Modifikation – insbesondere der Gelatinierung – ab. Kristalline Stärke ist gegenüber Säure- und Amylase-Hydrolyse resistent. Die Kristallinität kann eine native Kristallinität sein (wobei die äußeren Ketten des Amylopektinkomplexes zusammengeballt sind und konzentrische, sich wiederholende Schalen aus diesen Doppelhelices bilden) oder eine Folge von Retrogradation (Amylose und Amylopektin) und Komplexbildung (insbesondere Amylose) während der Nachverarbeitung sein. Amorphes Material ist gegenüber Hydrolyse immer empfindlicher. Das kristalline Material ist auch gegenüber Fermentierung durch Mikroorganismen resistenter als amorphes Material. Die Freigabe von aktivem Material wird daher bezüglich Material, das einen größeren Anteil von kristallinem Stärkematerial enthält, verzögert.
  • Die verwendeten Stärken können zwischen 0 und 100 % Amylose bzw. zwischen 100 und 0 % Amylopektin enthalten. Die Wahl der Stärke kann von der Beschaffenheit der erwünschten Freigabe beeinflusst sein. Die Amylosefraktion der Stärke kann eine Molekülmasse von zwischen 100 000 und 800 000, vorzugsweise 200 000 bis 600 000, aufweisen. Die Amylopektinfraktion der Stärke kann eine Molekülmasse von zwischen 400 000 und 5 000 000 aufweisen. Vorzugsweise liegt das Verhältnis von Amylose zu Amylopektin in dem Bereich von 30:70 bis 70:30. Geeignete Quellen für die Stärke umfassen Mais-, wachshaltige Mais-, amylosereiche Mais-, Kartoffel-, Weizen- und Erbsenstärke. In bestimmten Anwendungen haben bestimmte Stärken ihren spezifischen Nutzen. Amylosereiche Stärken scheinen die Arzneimittelfreigabe in Wasser, Säure und α-Amylase effektiver zu verlangsamen, während das Gegenteil der Fall ist für amylopektinreiche oder wachshaltige Stärken. Es versteht sich daher, dass das verdauliche Stärkepolymer Amylose oder Amylopektin sein kann.
  • Die relativen Anteile des ersten Polysaccharids und des verdaulichen Stärkepolymers sind nicht besonders wichtig, sind aber vorzugsweise ausreichend, um sicherzustellen, dass die Zusammensetzung gegenüber dem Angriff durch das saure Milieu des Magens resistent ist. Das erste Polymer ist vorzugsweise Alginsäure oder Pektin und das verdauliche, nicht gelierende Polymer ist vorzugsweise Stärke. Das Verhältnis von Alginsäure zu Stärke kann in dem Bereich von 95:5 bis 5:95, vorzugsweise 90:10 bis 40:60 und besonders 85:15 bis 50:50, liegen. Gel bildende Zusammensetzungen mit Verhältnissen, die außerhalb dieser Bereiche liegen, können ebenfalls verwendet werden.
  • Es wird angenommen, dass die Zusammensetzungen, die ein verhaktes aktives Material beinhalten, welches im Wesentlichen homogen in der ganzen Polymermatrix verteilt ist, per se neu sind. Die Erfindung stellt daher eine oral verabreichbare, feste, erodierbare Zusammensetzung bereit, die ein aktives Material und ein durch zweiwertige oder mehrwertige Kationen vernetztes Polysaccharid beinhaltet. Das Polysaccharid geliert in Anwesenheit eines zweiwertigen oder mehrwertigen Kations, um eine im Wesentlichen homogene polymere Matrix zu bilden, die vernetzte Polymermoleküle aufweist. Bei Bildung der Zusammensetzung verhakt sich das aktive Material in den vernetzten Polymermolekülen und wird innerhalb der Polymermatrix einheitlich verteilt. Die Präferenzen hinsichtlich der Mengen und Arten des eingesetzten Polysaccharids und der zum Gelieren der Matrix verwendeten zweiwertigen und mehrwertigen Kationen sind oben angegeben.
  • Es ist ebenfalls möglich, die Kristall- oder Partikelgröße des in den ganzen Matrixzusammensetzungen verteilten aktiven Materials leicht zu kontrollieren. Es wird angenommen, dass die Zusammensetzungen, die Kristalle oder Partikel von vorbestimmter Größe in einer im Wesentlichen homogenen Art und Weise in der ganzen Matrix verteilt enthalten, per se neu sind. Der Vorteil des Kontrollierens der Partikelgröße bedeutet, dass es möglich ist, die Auflösungsrate des aktiven Materials aus der Zusammensetzung zu kontrollieren. Die Homogenität der Darreichformen und die Größe der darin verteilten Kristalle oder Partikel können unter Verwendung von REM und TEM bestimmt werden. Auch eine Heterogenität kann wünschenswert sein, bei der sich kleine Partikel vor den größeren auflösen.
  • Fast jedes aktive Material kann in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen integriert werden. Zusammensetzungen, die sowohl wasserlösliche als auch fettlösliche Materialien enthalten, können hergestellt werden. Zusätzlich zu aktiven Mitteln wie etwa Arzneimitteln, Analgetika, nicht steroidalen Antirheumatika, H2-Antagonisten können die Zusammensetzungen außerdem verwendet werden, um Darreichformen herzustellen, die therapeutische Mikroorganismen oder Bakterien, Vitamine und Minerale, Enzyme, Gene und Genfragmente enthalten. Die Erfindung kann auch für Agrochemikalien, Enzyme, Nukleinsäuren, Saat, Pollen usw. verwendet werden. Feststoffe und Flüssigkeiten wie etwa flüssige Öle können ebenfalls verwendet werden.
  • In einer ersten Ausführungsform des zweiten Aspektes der Erfindung ist das Polysaccharid Alginsäure oder Pektin, in Verbindung mit gelatinierter Stärke in einem variablen Verhältnis, und das Geliermittel ist ein Kation wie etwa Calcium. Diese Zusammensetzungen weisen eine bemerkenswerte Fähigkeit auf, den Geschmack eines aktiven Materials, das darin enthalten ist, zu maskieren und die Freigabe von Arzneimitteln zu kontrollieren. Aufgrund der einzigartigen Zusammensetzung können die Binde-/Einschluss-/Freigabecharakteristiken der Gastmoleküle sowie die Verdaulichkeit und der Ort der Verdauung im Magen-Darm-Trakt kontrolliert werden.
  • Die Zusammensetzungen können eine hohe Arzneimittelanreicherung ohne Verlust von Matrixhomogenität tragen. Das Verhältnis von aktivem Material zu Polysaccharid kann in dem Verhältnis 95:5 zu 20:80, vorzugsweise 80:20 zu 40:60 und besonders 75:25 zu 50:50 liegen. Verhältnisse außerhalb dieser Bereiche können verwendet werden, wo angemessen.
  • Zusätzliche Inhaltsstoffe können zu der Zusammensetzung der Erfindung hinzugegeben werden. Diese können Aromastoffe, Verdauungsförderer, Verdauungshemmstoffe, Zersetzungsstoffe und Gleitmittel umfassen. Auf Beispiele von geeigneten zusätzlichen Inhaltsstoffen ist oben Bezug genommen worden. Es versteht sich, dass die Verwendung dieser zusätzlichen Inhaltsstoffe es möglich macht, die Art der Freigabe zu modifizieren oder das weitere Verarbeiten der Zusammensetzung zu erleichtern.
  • Das Freigabeprofil der Zusammensetzungen der Erfindung kann durch den Einschluss eines verdaulichen Stärkepolymers leicht modifiziert werden. Eine zweite Ausführungsform des zweiten Aspektes der vorliegenden Erfindung beinhaltet daher ferner ein verdauliches Stärkepolymer. Das Polysaccharid und das verdauliche Stärkepolymer bilden in Anwesenheit eines zweiwertigen oder mehrwertigen Kations zusammen ein Gel, um eine kationenvernetzte Polymermatrix zu bilden. Das aktive Material verhakt sich in den Polymerketten und wird dadurch zurückgehalten. Stärke ist in der Lage, einen physikalischen Einschluss, Doppelhelices und Einschlussverbindungen zu bilden, um Gastmoleküle zu fangen. Das aktive Material kann einheitlich in der ganzen Matrix verteilt sein. Die Darreichformen sind im Wesentlichen von homogener Natur. Geeignete verdauliche Stärkepolymere sind oben zusammen mit den relativen Anteilen der verwendeten Polymere und Polysaccharide angegeben.
  • Vorzugsweise weist das verdauliche Stärkepolymer die Fähigkeit auf, die Zusammensetzung durch das Bilden eines ineinander greifenden Netzes und das wahlweise Vergrößern des Ausmaßes der Kationenvernetzungen innerhalb der Polymermatrix zu verstärken. Zusammensetzungen, bei denen das Polymer eine Stärke, ein Stärkederivat oder ein α-Glukan ist, haben sich als dafür besonders tauglich herausgestellt.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des zweiten Aspektes der Erfindung stellt daher eine Zusammensetzung bereit, bei der das verdauliche Polymer Stärke oder ein Stärkederivat davon oder α-Glukan ist. Die Beschaffenheit der eingesetzten Stärken und ihre Effekte auf die erreichten Auflösungsprofile sind oben erörtert worden. Abhängig von der Beschaffenheit der verwendeten Stärke kann das aktive Material in einer Form vorliegen, in der es von gelatinierter oder teilweise gelatinierter Stärke eingeschlossen ist, mit Amyloseketten Komplexe gebildet hat oder sich in den Alginat- und Stärkesträngen verhakt hat. Amylose und amylosereiche Stärken sind besonders effektiv beim Verstärken der Alginatmatrix. Es wird vermutet, dass dies deswegen geschieht, weil Amylose leicht retrogradiert und aus der Lösung heraus Komplexe bildet.
  • Wie oben angegeben, kann die Stärke in gelatinierter oder teilweise gelatinierter Form vorliegen. Stärke widersteht im Wesentlichen einem Angriff durch die sauren Medien, die im Magen zu finden sind, ist aber gegenüber einem Angriff durch Amylase-Enzyme und Mikroorganismen, die im Ileum bzw. Kolon anwesend sind, empfindlich. Es versteht sich daher, dass die Zugabe von Stärke es möglich macht, Zusammensetzungen herzustellen, die eine weite Auswahl von Freigabecharakteristiken aufweisen. Die Beschaffenheit der erhaltenen Freigabe hängt deswegen zum Teil von der Art von Stärke ab, die zum Bilden der Zusammensetzung verwendet wurde. Es versteht sich daher, dass die Freigabe von aktivem Material eher von den Verdaulichkeitscharakteristiken der Zusammensetzung als von den pH- Änderungen, die im Magen-Darm-System auftreten, abhängt.
  • Das Verhältnis von aktivem Material zu dem Gesamtgehalt an Polysaccharid kann in dem Bereich von 95:5 bis 20:80, vorzugsweise 80:20 bis 40:60 und besonders 75:25 bis 50:50 liegen. Unter dem Gesamtpolysaccharid sollte verstanden werden, dass es die Gesamtmenge an gelierendem Polysaccharid und verdaulichem, nicht gelierendem Polymer bedeutet. Unter dem Gelieren des Polysaccharids sollte verstanden werden, dass das Polysaccharid infolge des Vernetzens, das durch die Interaktion des Polysaccharids mit einem zweiwertigen oder mehrwertigen Kation zustande gebracht wurde, geliert.
  • Die Zusammensetzungen gemäß dem ersten und zweiten Aspekt der Erfindung sind leicht herzustellen, und ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein neuartiges Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen der Erfindung bereit, wobei es die Schritte des Bildens einer Lösung des gelierenden Polysaccharids, des eingehenden Mischens einer ausreichenden Menge der Lösung des gelierenden Polysaccharids mit einem aktiven Material, um eine Paste zu bilden, des Dispergierens der Paste in der Polysaccharidlösung, um eine homogene Dispersion des aktiven Materials in der Polysaccharidlösung zu bilden, und des Mischens der homogenen Dispersion mit einer Quelle zweiwertiger oder mehrwertiger Kationen, um ein Gel zu bilden, beinhaltet. Beim Trocknen des Gels wird eine feste Zusammensetzung gebildet.
  • Das Gel kann in einem herkömmlichen Ofen getrocknet werden. Alternativ dazu kann es gefriergetrocknet oder in einem Fließbett getrocknet werden. Die Zusammensetzungen werden auf geeignete Weise bei einer Temperatur, bei der das aktive Material nicht abgebaut wird, getrocknet. Trocknungstemperaturen von zwischen 30 und 80 °C, vorzugsweise zwischen 40 und 60 °C, können verwendet werden.
  • Unter Verwendung des Verfahrens gemäß dem dritten Aspekt der Erfindung ist es möglich, im Wesentlichen homogene Zusammensetzungen herzustellen, in der das aktive Material in der ganzen Matrix auf eine einheitliche Weise verteilt ist. Zusammensetzungen, die die Fähigkeit aufweisen, den Geschmack eines darin integrieren aktiven Inhaltsstoffes zu maskieren, können ebenfalls unter Verwendung des Verfahrens gemäß dem dritten Aspekt der Erfindung hergestellt werden. Das Verfahren macht es auch möglich, Zusammensetzungen herzustellen, bei denen die Kristallgröße des aktiven Materials innerhalb der Matrix leicht kontrolliert werden kann. Aktives Material, das Partikel von unterschiedlichen, vorbestimmten Größen beinhaltet, kann in den gebildeten Zusammensetzungen auch integriert sein. Die Fähigkeit, die Größe des aktiven Materials in der Zusammensetzung zu kontrollieren, erleichtert sehr die Fähigkeit, die Auflösungsrate des aktiven Materials daraus zu kontrollieren. Diese Zusammensetzungen sind außerdem extrem resistent gegenüber einem Angriff durch das saure Milieu des Magens. Sie können auch den Geschmack eines darin integrierten aktiven Materials maskieren und sind für Zusammensetzungen mit kontrollierter Freigabe geeignet. Die Polysaccharidlösungen, die zur Herstellung der Zusammensetzungen der Erfindung geeignet sind, sind oben angegeben.
  • Lösungen von Alginsäure oder Pektin ergeben besonders gute Ergebnisse. In einer bevorzugten Ausführungsform des dritten Aspektes der Erfindung beinhaltet die Polysaccharidlösung eine Lösung von Alginsäure. Es wird bevorzugt, Lösungen zu verwenden, die Kationen wie etwa Calciumionen enthalten, um die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung gelieren zu lassen.
  • Es versteht sich, dass die Geliereigenschaften der Lösung von der Stärke der Alginsäurelösung abhängen. Das Gelierverhalten von hoch konzentrierter Lösung kann schwer zu kontrollieren sein, wohingegen die Gelierdauer für schwache Lösungen sehr lang sein und zu Gelen einer nicht ausreichenden Festigkeit führen kann. Geeignete Lösungen von Alginsäure weisen eine Konzentration von zwischen 0,5 und 10 %, vorzugsweise zwischen 1,0 und 6,0 % und besonders zwischen 1,5 und 2,5 %, auf. Besonders gute Ergebnisse sind mit Lösungen, die 2 Gew.-% Alginsäure enthalten, erhalten worden.
  • Die Geliereigenschaften der Lösung hängen ebenfalls von der Quelle und der Konzentration der Kationen ab. Quellen von Calcium werden bevorzugt. Schnellere Raten des Gelatinierens werden mit löslicheren Quellen von Calcium wie etwa Calciumchlorid erzielt; höhere Konzentrationen erhöhen die Gelierrate ebenfalls. Umgekehrt ist die Rate der Gelierung viel langsamer bei weniger löslichen Calciumquellen wie etwa Calciumglukonat. Geeignete Lösungen von Calciumquellen weisen eine Konzentration von zwischen 0,3 und 5,0 Gew.-% auf. Besonders gute Ergebnisse sind mit Lösungen, die 2 Gew.-% Calciumchlorid enthalten, erhalten worden.
  • Bei der Herstellung von Zusammensetzungen mit verdaulichen Stärkepolymeren kann es wünschenswert sein, eine Lösung des verdaulichen Stärkepolymers herzustellen und diese Lösung mit der Lösung des gelierenden Polysaccharids vor oder nach der Bildung der Paste, die das aktive Material enthält, zu verbinden. Alternativ dazu kann es wünschenswert sein, eine Lösung herzustellen, die sowohl das gelierende Polysaccharid als auch das verdauliche Stärkepolymer vor der Bildung der Paste enthält. Die relativen Anteile von Polysaccharid- und Stärkepolymerlösungen hängen von dem Gesamtfeststoffgehalt und der erwünschten Zusammensetzung der endgültigen Darreichform ab. Es wird bevorzugt, Lösungen zu verwenden, die die gleiche Konzentration von sowohl Polysaccharid als auch verdaulichen Stärkepolymeren aufweisen.
  • Geeignete verdauliche Stärkepolymere sind oben erörtert worden. Lösungen dieser Polymere können eine Konzentration von zwischen 0,5 und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1,0 und 6,0 % und besonders zwischen 1,5 und 2,5 % aufweisen. Besonders gute Ergebnisse sind mit Lösungen, die 2 Gew.-% Stärke enthalten, erhalten worden. Lösungen von gelatinierten oder modifizierten Stärken können verwendet werden.
  • Das Mischen der homogenen Lösung mit einer Quelle zweiwertiger oder mehrwertiger Kationen kann durch das Extrudieren der Polysaccharidlösung in eine Lösung der Kationen oder durch das langsame Hinzugeben der Kationenlösung zu der Polysaccharidlösung erreicht werden.
  • Alternativ dazu kann die Polysaccharidlösung in einen Behälter platziert werden, der eine Quelle zweiwertiger oder mehrwertiger Kationen aufweist, welche in die Polysaccharidlösung diffundieren können, wodurch sie ihr Gelieren veranlassen. Reproduzierbare Ergebnisse können durch das Extrudieren einer Lösung von Polysaccharid in eine Lösung von Calciumchlorid erreicht werden, und in einer bevorzugten Ausführungsform des dritten Aspektes der Erfindung werden die Zusammensetzungen produziert, indem eine im Wesentlichen homogene Dispersion aktiven Materials in einer Alginsäurelösung in eine Lösung von Calciumchlorid extrudiert wird. Es wird besonders die Verwendung von 2 Gew.-%igen Alginsäure- bzw. Calciumchloridlösungen bevorzugt.
  • Das Kation kann in die Polysaccharidlösung mit dem Arzneimittel eingespritzt werden. Unter Verwendung dieses Ansatzes wird alles Arzneimittel innerhalb einer Polysaccharidmatrix untergebracht.
  • Bei der Herstellung von Zusammensetzungen, die ein im Wesentlichen lösliches aktives Material enthalten, kann ein Verlust von aktivem Material durch Diffusion beim Mischen der Dispersion von aktivem Material in Polysaccharidlösung mit einer Quelle zweiwertiger oder mehrwertiger Kationen auftreten. Um einen Verlust von aktivem Material vorzubeugen, wird die Quelle von Kationen so hergestellt, dass sie ebenfalls in Bezug auf das aktive Material gesättigt ist. Dies beugt einer Diffusion des aktiven Materials aus der Zusammensetzung beim Mischen vor. Besonders gute Ergebnisse sind durch das Extrudieren einer Dispersion von aktivem Material in einer Lösung von Alginsäure in eine Lösung von Calciumchlorid, die ebenfalls in Bezug auf das aktive Material gesättigt ist, erreicht worden. Es wird besonders bevorzugt, dass die Alginsäure- bzw. Calciumchloridlösungen jeweils 2 Gew.-%ig sind.
  • Ein Verlust von aktivem Material durch Auflösung kann bei Bildung der Paste und Bildung der Polysaccharidlösung auftreten. Dies kann an der Diffusion des aktiven Materials an die Oberfläche der Matrix, wo es kristallisiert, liegen. Dies bedeutet, dass das aktive Material nicht mehr homogen in der ganzen Matrix verteilt ist und die Kristall- oder Partikelgröße des innerhalb des Körpers der Matrix verbleibenden aktiven Materials in einem unbekannten Ausmaß herabgesetzt ist. Eine derartige Herabsetzung erschwert die Kontrolle der Beschaffenheit der Freigabe; im Besonderen wird es schwieriger, ein nachhaltiges Freigabeprofil zu erreichen. Dieser Verlust kann überwunden werden, indem relativ große Kristalle verwendet werden und/oder indem die Polysaccharidlösung so hergestellt wird, dass sie in Bezug auf das aktive Material gesättigt ist. Bei Bildung der Paste und ihrer nachfolgenden Dispersion in der Polysaccharidlösung wird der Verlust aktiven Materials durch Auflösung minimiert. Die Größe beliebiger Partikel oder Kristalle aktiven Materials, die in der Matrixform integriert sind, wird beibehalten. Dies gewährleistet, dass eine hohe Arzneimittelanreicherung gewahrt werden kann. Wie zuvor sind besonders gute Ergebnisse erreicht worden, indem Lösungen von Polysaccharid hergestellt wurden, die in Bezug auf das aktive Material gesättigt waren, eine Paste aus einer kleinen Menge von Aktives/Polysaccharid-Lösung und Kristallen oder Granula des aktiven Materials hergestellt wurde und diese Paste in dem Rest der Aktives/Polysaccharid-Lösung dispergiert wurde, bevor sie in eine Lösung von Calciumchlorid extrudiert wurde. Die Verwendung von Alginsäure als Polysaccharid wird bevorzugt. Vorzugsweise sind sowohl die Alginsäure- als auch die Calciumchloridlösungen 2 Gew.-%ig. Vorzugsweise ist die Calciumchloridlösung ebenfalls in Bezug auf das aktive Material gesättigt. Es ist daher möglich, unter Verwendung des erfindungsgemäßen Vorgangs Zusammensetzungen herzustellen, in denen die Kristallgröße des aktiven Materials leicht kontrolliert werden kann. Die Vorteile der Kontrolle der Kristallgröße und -verteilung in der ganzen Matrixform sind oben erörtert worden und umfassen eine größere Kontrolle über sowohl die Beschaffenheit als auch die Rate der Freigabe des aktiven Materials daraus.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des dritten Aspektes der Erfindung wird eine 2 %ige Lösung von Alginsäure oder eine 2 %ige Lösung von Alginsäure und Stärke hergestellt, die in Bezug auf das Arzneimittel (aktive Material) gesättigt war. Diese Lösung wird verwendet, um eine Paste mit dem aktiven Material herzustellen, indem das Arzneimittel (aktive Material) in Pulver- oder Kristallform mit ausreichend Arzneimittel gesättigter Polysaccharidlösung mit Mörser und Stößel eingehend gemischt wird. Die gebildete Paste wird dann dem Rest der Arzneimittel gesättigten Polysaccharidlösung zugemischt, vorsichtig homogenisiert, um eine homogene Dispersion zu bilden. Die Dispersion wird dann in eine Lösung eines zweiwertigen oder mehrwertigen Kations, die in Bezug auf das Arzneimittel (aktive Material) ebenfalls gesättigt ist, extrudiert. Eine 2 %ige Lösung von Calciumchlorid wird besonders bevorzugt. Die bei der Extrusion gebildeten Perlen wurden gesammelt und getrocknet, wie zuvor beschrieben. Die gemäß diesem Verfahren hergestellten Zusammensetzungen enthielten Partikel aktiven Materials von einer einheitlichen Größe, die im Wesentlichen durchwegs homogen verteilt waren.
  • Es hat sich herausgestellt, dass es durch die Verwendung des Verfahrens gemäß dem dritten Aspekt der Erfindung möglich ist, Zusammensetzungen mit einer hohen Arzneimittelanreicherung herzustellen. Zusätzlich dazu ist das aktive Material auf eine im Wesentlichen homogene Art in der ganzen Matrix verteilt.
  • In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können die Polysaccharide, Arzneimittel und Kationen zusammengemischt werden, sich setzen gelassen werden und dann getrocknet werden, anstatt in eine CaCl2-Lösung (oder andere Salzlösung) extrudiert zu werden. In die Volumen der Polysaccharid-Arzneimittel-Mischung können außerdem das Kation und das Arzneimittel eingespritzt werden, woraufhin die Gelierung aus dem Inneren des Gels, ohne Oberflächenmaterial, initiiert wird.
  • Eine Vielzahl von Zusammensetzungen kann unter Verwendung des Verfahrens gemäß dem dritten Aspekt der Erfindung hergestellt werden. Diese umfassen Granula, Stränge, Tabletten, Kapseln, Dragees und Pulver. Granula und Pulver können geeigneterweise ferner in Nahrungsmitteln integriert sein, welche dann Patienten verabreicht werden können.
  • Die Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung gemäß dem zweiten Aspekt der Erfindung zur Verwendung in der Therapie bereit.
  • In noch einem weiteren Aspekt der Erfindung ist ein Therapieverfahren bereitgestellt, das die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge von einer Zusammensetzung gemäß dem zweiten Aspekt der Erfindung an einen Patienten, der Therapie benötigt, bereitstellt.
  • Die Erfindung beinhaltet ferner die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß entweder dem ersten oder dem zweiten Aspekt der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie.
  • Die Erfindung stellt zusätzlich eine Ausstattung zur Herstellung von Zusammensetzungen gemäß dem ersten und zweiten Aspekt der Erfindung bereit, die eine vorgefertigte Paste eines aktiven Materials in einer Polysaccharidlösung, eine Lösung von Polysaccharid und eine Quelle zweiwertiger oder mehrwertiger Kationen beinhaltet. Es wird besonders bevorzugt, dass die Ausstattung ferner einen Behälter beinhaltet, der die Quelle zweiwertiger oder mehrwertiger Kationen umfasst, so dass, wenn die Paste und die Polysaccharidlösung in einem Behälter zusammengemischt werden, die darin anwesenden Kationen in die so gebildete homogene Dispersion diffundieren, wobei sie bewirken, dass diese geliert und sich das aktive Material im so gebildeten Polymernetz verhakt. Die so gebildeten Gele können dann einem Patienten, der Therapie benötigt, verabreicht werden.
  • Wenn in der vorliegenden Erfindung Gele durch eine Mischung der Polysaccharide (gelatinierte Stärke und Alginat; gelatinierte Stärke und Pektine; gelatinierte Stärke, Pektine und Alginat), die andere Moleküle enthalten (wie etwa Arzneimittel, Chemikalien, Agrochemikalien, Nährstoffe, Nukleinsäuren, Lipide, Proteine, Enzyme, Zellen, Mikroorganismen usw.), gebildet werden, können die Charakteristiken der Bausteinpolysaccharide symbiotisch interagieren, um neuartige Abgabesysteme zu schaffen. Das Kation gelierende Polysaccharid kann Matrizes Gestalt verleihen, während die Stärke Steifigkeit beiträgt und verbesserte kontrollierte/langsame Abgabe und Geschmacksmaskierungscharakteristiken. Zusätzlich ist die Stärkefraktion in dem menschlichen Dünndarm verdaulich – das andere Polysaccharid ist es nicht – und dies kann die Freigabecharakteristiken ferner abstimmen. Mit anderen Worten ist die Summe der Charakteristiken der Polysaccharidmischung den einzelnen Polysaccharidbestandteilen überlegen.
  • Alginsäure ist relativ unlöslich, während die Salze es nicht sind. Die Salze (insbesondere Natrium) müssen aufgelöst und mit der Stärke gemischt werden. In dem Fall von Pektin beeinflusst die Methylierung (Veresterung) die Vernetzung. Somit wird eine niedrige Veresterung bevorzugt. Die Stärke muss kurz vor der Verwendung vorgelatiniert oder gelatiniert werden. Maltodextrine und andere chemisch/enzymatisch/physikalisch modifizierte Stärken können verwendet werden.
  • Die Charakteristiken der Arzneimittelabgabe/molekularen und mikrobiellen Freigabe und Geschmacksmaskierung dieser Matrizes können durch das Variieren der Quelle (und somit der Polysaccharidstruktur und Stärkezusammensetzung) der Stärke-, Alginsäure- und Pektinfraktion abgestimmt werden.
  • Die Stärkefraktion kann durch die Pflanzenzucht, Mutationen, transgenetische Technologie erzeugt werden und kann chemisch, biochemisch, enzymatisch und physikalisch modifizierte Stärken (einschließlich vorgelatinierter, vernetzter usw.) umfassen.
  • Die Charakteristiken der Arzneimittelabgabe/molekularen und mikrobiellen Freigabe und Geschmacksmaskierung dieser Matrizes können durch das Variieren des Verhältnisses der Polysaccharide zueinander abgestimmt werden.
  • Wenn das System trocken ist, kann es mit sehr hohen Spiegeln von Gastmolekülen angereichert werden – mehr als 75 % Trockengewicht (< 25 % Polysaccharid), was relativ einzigartig ist.
  • Die Materialien können zu Körnchen (durch das Tröpfeln von Tröpfchen in angemessene Salzlösungen), Strängen, Folien usw. (durch das direkte Extrudieren in die Salzlösung) gebildet werden.
  • Ungleich anderen Polysacchariden können α-Glukane im menschlichen und tierischen Dünndarm von den (Bauchspeicheldrüsen-)Amylasen verdaut werden. Andere Polysaccharide und resistente Stärken können jedoch im Dickdarm fermentiert werden, um Gastmoleküle in dieses Organ freizugeben.
  • Sowohl hydrophile als auch hydrophobe Moleküle (einschließlich Arzneimittel) können erfolgreich in diese Matrizes eingeschlossen werden. Im Wesentlichen können alle Moleküle eingeschlossen werden.
  • Flüssigkeiten (wie Öle) können ebenfalls in diesen Matrizes eingeschlossen werden.
  • Die Polysaccharide sind relativ kostengünstig, frei erhältlich und von Lebensmittelqualität.
  • Durch das Extrudieren der Polysaccharide in eine Salzlösung, die aufgelöstes (gesättigtes) Aktives (z. B. Arzneimittel) enthält, kann die Größe der Arzneimittelkristalle in den Matrizes, die in der Salzlösung gelieren, beibehalten werden.
  • Die Freigabe des aktiven Inhaltsstoffes aus der Polysaccharidmatrix hängt von der Diffusion ab, die eine Funktion der Arzneimittel- /Molekülkristallgröße in der Matrix und seiner inhärenten Löslichkeit ist.
  • Es versteht sich außerdem, dass die Erfindung auch in anderen Anwendungsgebieten Verwendung findet, wie etwa bei der Freigabe von Düngemitteln und Farbstoffen.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben. Variationen dieser Beispiele, die in den Bereich der Erfindung fallen, werden dem Fachmann ersichtlich sein.
  • Die Erfindung wird außerdem unter Bezugnahme auf die begleitenden Figuren veranschaulicht.
  • In den Figuren:
  • 1-5 veranschaulichen das Auslaugen von Theophyllin aus Stärke-Alginat-Granula in Wasser bei 37 °C unter Schütteln.
  • 6 veranschaulicht aus Maisstärke/Alginat-Granula in 40 ml Acetatpuffer mit Pilz-Alpha-Amylase ausgelaugtes Theophyllin.
  • 7-9 veranschaulichen die Freigabe von Glycin (als Alpha-Aminostickstoff) aus einer wässrigen Suspension von Alginsäure:Stärke-Perlen (1 % Gewicht/Volumen), hergestellt unter Verwendung von mit Glycin gesättigter Calciumchloridlösung.
  • 10 veranschaulicht den Effekt von Trocknungstemperatur und dem Feuchtigkeitsgehalt von Alginsäure:Stärke- Perlen.
  • 11 veranschaulicht die Freigabe von Glycin bei saurer Extraktion aus einer Suspension von Perlen.
  • 12 veranschaulicht einen Vergleich von Glycin, das aus wässriger, saurer und Alpha-Amylase-Extraktion von Perlen freigegeben wurde.
  • 13 veranschaulicht die Freigabe einer PKU-Aminosäure-Mischung aus einer wässrigen Suspension von Perlen.
  • 14 veranschaulicht die Freigabe einer PKU-Aminosäure-Mischung aus einer sauren Extraktion von Perlen.
  • 15 veranschaulicht die Freigabe einer PKU-Aminosäure-Mischung aus einer Alpha-Amylase-Verdauung von Perlen.
  • 16 veranschaulicht die Freigabe einer PKU-Aminosäure-Mischung aus Perlen, die unter Verwendung einer Calciumchloridlösung ohne Sättigung mit Glycin hergestellt wurden.
  • 17 veranschaulicht diagrammatisch eine peristaltische Pumpe für die Extrusion von Arzneimittel-Alginat-Stärke-Kugeln.
  • 18 veranschaulicht die industrielle Produktion von Stärke-Alginat-Arzneimittel-Granula.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung der Zusammensetzungen
  • (a) Alginsäure
  • Zu 6 g pulverisiertem Ibuprofen wurde eine ausreichende Menge einer 2 %igen Alginsäurelösung hinzugegeben, um beim Bearbeiten der Mischung eine Paste zu bilden. Alginsäurelösung (2 %ig) wurde dann zu der Paste gemischt, bis 100 ml der 2 %igen Alginsäurelösung hinzugegeben worden waren. Die resultierende Mischung wurde dann vorsichtig unter Verwendung eines Mörser-und-Stößel-Homogenisators homogenisiert, um eine homogene Dispersion von Ibuprofen in 2 %iger Alginsäurelösung zu bilden. Die homogenisierte Dispersion wurde dann unter Verwendung eines peristaltischen 10-Kanal-Pumpen-Extruders von Watson-Marlow in eine Lösung von 2 %igem Calciumchlorid extrudiert, um Perlen zu bilden. Die Perlen wurden von der Calciumchloridlösung getrennt, auf ein Filterpapier platziert und in einem Heiß-Umluftofen bei 40 °C getrocknet, um feste, einheitliche Perlen zu bilden.
  • (b) Alginsäure und Stärke
  • Zusammensetzungen, die Alginsäure und Stärke beinhalteten, wurden gemäß dem obigen Beispiel 1(a) hergestellt, mit der Modifikation, dass eine Lösung, die insgesamt 2 % Polysaccharid (Alginsäure und Stärke) enthielt, an Stelle einer Lösung, die nur Alginsäure enthielt, hergestellt wurde. Lösungen, die 87,5, 75 und 50 % Alginsäure auf einer Feststoffbasis enthielten, wurden hergestellt, indem in 100 ml Wasser 1,75, 1,50 und 1,0 g Alginsäure oder Derivate davon mit 0,25, 0,5 bzw. 1,0 g Stärke aufgelöst wurden.
  • Die obigen Verfahrensweisen waren zur Herstellung von Zusammensetzungen, die sowohl wasserlösliche als auch fettlösliche Arzneimittel enthielten, geeignet. Zusammensetzungen, die Aspirin, Paracetamol und Theophyllin enthielten, wurden ebenfalls unter Verwendung dieser Verfahrensweise hergestellt.
  • BEISPIEL 2
  • (a) Inhibition der Diffusion
  • Zusammensetzungen, die nur Alginsäure oder Alginsäure und Stärke enthielten, wurden gemäß den obigen Beispielen 1(a) und 1(b) hergestellt. An Stelle des Extrudierens der Dispersion in eine Lösung von 2 %igem Calciumchlorid wurde die Dispersion in eine Lösung von 2 %igem Calciumchlorid, die in Bezug auf das aktive Material gesättigt war, extrudiert.
  • (b) Inhibition der Löslichkeit
  • Zusammensetzungen, die nur Alginsäure oder Alginsäure und Stärke enthielten, wurden gemäß den obigen Beispielen 1(a), 1(b) und 2(a) hergestellt. An Stelle des Herstellens einer Lösung, die 2 % Alginsäure oder 2 % Polysaccharid (Alginsäure und Stärke) enthält, wurde eine 2 %ige Alginsäure- oder Polysaccharidlösung hergestellt, die in Bezug auf das aktive Material ebenfalls gesättigt war.
  • Die Verfahrensweisen der Beispiele 2(a) und 2(b) waren bei der Herstellung von Zusammensetzungen, die sowohl wasserlösliche als auch im Wesentlichen wasserlösliche Arzneimittel enthielten, besonders nützlich.
  • BEISPIEL 3
  • Eigenschaften getrockneter Perlen
  • (a) Zusammensetzung
  • Die Perlen wurden zu < 5 % Feuchtigkeit getrocknet. Das feste Material enthielt 75 Gew.-% Arzneimittel und 25 % Polysaccharid. Dieses Verhältnis wurde in Übereinstimmung mit anderen, ähnlichen Abgabesystemverhältnissen ausgewählt, aber es kann auch variiert werden.
  • (b) Erscheinung
  • Die getrockneten Perlen waren weiß (besonders diejenigen, die Stärke enthielten), von kugelförmiger Gestalt (ca. 2-3 mm im Durchmesser) mit einer glatten Oberfläche, wenn Aspirin und Ibuprofen als eingeschlossene Arzneimittel verwendet wurden. Es ist wahrscheinlich, dass Komplexbildung sowie der physikalische Einschluss innerhalb der Perlen die endgültige Gestalt bestimmen. Mit Theophyllin wurden die Granula nach dem Trocknen runzelig, aber behielten eine einheitliche Größe bei und flossen frei. Granula, die zu 100 % aus Alginat bestanden, waren leicht gelb; alle anderen Granula, die Stärke enthielten, waren weiß.
  • (c) Widerstandsfähigkeit der Perlen gegenüber 0,1 M HCL
  • Perlenproben wurden wie oben in 0,1 M HCl geschüttelt.
  • (d) Widerstandsfähigkeit gegenüber Pilz-α-Amylase
  • Pilz-α-Amylase wurde in Phosphatpuffer (0,1 M, pH 6,5) hergestellt, um eine Konzentration von 100 mg/50 ml (80 Einheiten/ml) zu ergeben. Perlenproben (100 mg) wurden in 10-ml-Sovirel-Röhrchen, die 5 ml einer Enzymlösung mit α-Glukosidase enthielten (100 μl von 2,8 mg/ml pro Röhrchen hinzugegeben), bei 37 °C 1 bis 24 Stunden lang geschüttelt. Die Röhrchen wurden zentrifugiert (1 500 × g) und die Menge an löslich gemachtem α-Glukan wurde in dem Überstand gemäß Karkalas (1985) als Glukose bestimmt.
  • (e) Widerstandsfähigkeit gegenüber Bauchspeicheldrüsen-α-Amylase
  • Dies wurde gemäß dem oben beschriebenen Protokoll untersucht, aber das Pilzenzym wurde durch Bauchspeicheldrüsenenzym (145 μl/50 ml, 80 Einheiten/ml) ersetzt.
  • ERGEBNISSE
  • (A) Beständigkeit in Wasser bei 37 °C
  • (i) Aspirin und Ibuprofen.
  • Wenn die Perlen in Wasser geschüttelt wurden, konnte nur sehr wenig ausgelaugtes Material ermittelt werden. Die Perlen behielten ihre ursprüngliche Form bei und verblieben undurchsichtig. Perlen, die zu 100 % aus Alginat bestanden, waren geringfügig geschwollen, mit einer durchsichtigen Oberfläche.
  • (ii) Theophyllin
  • Es wurde keine größere Veränderung in der Erscheinung der Granula bemerkt.
  • (B) Beständigkeit in 0,1 M HCl
  • (i) Aspirin und Ibuprofen
  • Die Perlen waren gegenüber einem längeren Aussetzen gegenüber 0,1 M HCl beständig. Sehr wenig ausgelaugtes Material konnte ermittelt werden. Die Perlen behielten ihre native Form bei.
  • (ii) Theophyllin
  • Ähnlich konnten keine größeren Veränderungen in der Erscheinung beobachtet werden.
  • (C) Beständigkeit gegenüber Pilz- und Bauchspeicheldrüsen-α-Amylase
  • (i) Theophyllin
  • Perlen, die nur Alginat enthielten, waren gegenüber einem längeren Aussetzen gegenüber Pilz- und Bauchspeicheldrüsen-α-Amylase beständig. Sehr wenig ausgelaugtes Material konnte ermittelt werden. Perlen, die Stärke enthielten, waren weniger resistent. Pilz-α-Amylase übt einen beträchtlich abbauenden Effekt auf die Stärke aus, aber Bauchspeicheldrüsen-α-Amylase übt einen weniger starken Effekt aus.
  • Die vorliegende Anwendung befasst sich mit Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, die die Fähigkeit aufweisen, den Geschmack eines aktiven Inhaltsstoffes, der darin enthalten ist, zu maskieren, sowie mit Verfahren zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen und ihrer Verwendung bei der Verabreichung einer großen Vielfalt von aktiven Mitteln.
  • BEISPIEL 4
  • Geschmacksmaskierung der Zusammensetzungen
  • Zusammensetzungen, die 75 % Ibuprofen und 25 % Polysaccharid beinhalteten, wurden gemäß dem Beispiel 1 aus GB 9808595.4 hergestellt. Polysaccharid, das 100, 87,5, 75 und 50 % Alginsäure und 0, 12,5, 25 bzw. 50 % Stärke enthielt, wurden verwendet.
  • Die Zusammensetzungen wurden 17 gesunden Freiwilligen verabreicht, die gebeten wurden, ihre Meinung über den Geschmack und das Mundgefühl für die hergestellten Zusammensetzungen abzugeben. Es wurden Geschmacksvergleiche mit Ibuprofen per se durchgeführt.
  • Ergebnisse
  • Jeder der Teilnehmer zeigte Überraschung über die unangenehme Brennempfindung im hinteren Rachenraum und den Nachgeschmack, die mit dem Ibuprofen per se verbunden waren. Wenn die Teilnehmer im Gegensatz dazu die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ausprobierten, drückten sie Überraschung darüber aus, dass sie das Ibuprofen in den Zusammensetzungen nicht schmecken konnten, und waren der Ansicht, dass diese Formulierungen gar keinen Geschmack zu haben schienen. Zusätzlich lobten 12 der Freiwilligen das mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verbundene angenehme Mundgefühl, wobei die Empfindung eher glatt und cremig als granular und körnig war.
  • BEISPIEL 5
    • 1. 100 % Alginat (mechanisches Mischen)
    • 2. 100 % Alginat (Mischen im Mörser)
    • 3. Kartoffelstärke 70 % Alginat
    • 4. Kartoffelstärke 40 % Alginat
    • 5. Kartoffelstärke 10 % Alginat
    • 6. Maisstärke 70 % Alginat
    • 7. Maisstärke 40 % Alginat
    • 8. Maisstärke 10 % Alginat
    • 9. Amylosereiche Maisstärke 70 % Alginat
    • 10. Amylosereiche Maisstärke 40 % Alginat
    • 11. Amylosereiche Maisstärke 10 % Alginat
    • 12. Wachshaltige Maisstärke 70 % Alginat
    • 13. Wachshaltige Maisstärke 40 % Alginat
    • 14. Wachshaltige Maisstärke 10 % Alginat
    • 15. Reisstärke 40 % Alginat
    • 16. Tapiokastärke 40 % Alginat
  • Proben wurden hergestellt, indem 6 g Theophyllin und 100 g Lösung, die 0,5 g Theophyllin (d. h. gesättigt) und 1,8 g trockenes Polysaccharid enthielt, wie oben dargelegt, gemischt wurden. Unter der Annahme, dass während der Herstellung, dem schnellen Waschen, um Oberflächencalcium zu entfernen, und dem Trocknen bei 55-60 °C keine Verluste auftraten, sollten die wasserfreien Produkte 6,5 g Theophyllin + 1,8 g Polysaccharid enthalten. Insgesamt 8,3 g Trockenrückstand. Das Verhältnis von Arzneimittel zu Polysaccharid = 6,511,8 = 3,6 oder 78,3 %. Unter der Annahme von 10 % Feuchtigkeit in den ofengetrockneten Perlen: 8,3/0,9 = 9,2 g Perlen. Somit: (6,519,2) = 70,6 % Arzneimittel in getrockneten Perlen.
  • Die oben angegebenen Proben sind (a) in Anwesenheit von Wasser und (b) in Anwesenheit von Pilz-α-Amylase in Na-Acetatpuffer bei pH 4,5 und 37 °C auf Arzneimittelfreigabe getestet worden. Die mit Amylase behandelten Proben wurden außerdem auf Stärkehydrolyse getestet.
  • Getrocknete Arzneimittel/Alginat/Stärke-Granula weisen eine annähernd runde Gestalt und eine runzelige Oberfläche auf. Die Granula (70 und 40 % Ausgangsalginat) schwellen recht schnell in Wasser an, um gallertige, durchsichtige Perlen zu ergeben, die sehr nachgiebig sind. Die nassen Perlen sind außergewöhnlich robust und sogar gegenüber Zertrümmerung in einem Mixgerät sehr resistent.
  • Getrocknete Proben, die 10 % Alginat (90 % Stärke) enthalten, ergeben weiße Flocken. Dies liegt an der geringen Viskosität der Theophyllin-Alginat-Stärke-Mischung während der Extrusion, wodurch sich die Tröpfchen beim Einschlag in die Oberfläche der Calciumchloridlösung in Form von Scheiben ausbreiten. Die resultierenden Ca-Alginat/Stärke/Theophyllin-Gelpartikel nehmen eine linsenförmige Form von ~4-5 mm Durchmesser an. Beim Trocknen kollabieren die linsenförmigen Partikel zu weißen Flocken (< 1 mm Stärke), die dazu neigen, aneinander zu haften. Im Gegensatz dazu ergeben extrudierte Mischungen mit 70 und 40 % Alginat kugelförmige gelartige Perlen von ~3-4 mm Durchmesser, die als frei fließende Granula trocknen.
  • Mehr als 80 % des Theophyllins, das in den Perlen gefangen ist, wird in Wasser bei 37 °C freigegeben. Je größer der Anteil von Stärke ist, desto schneller ist die Freigabe des Theophyllins. Die Diffusion von Theophyllin scheint bei Perlen, die amylosereiche Maisstärke (2) und wachshaltige Maisstärke (4) enthalten, langsamer zu sein.
  • Perlen, die zu 100 % aus Alginat bestehen, geben Theophyllin langsamer frei (5). Perlen, die mit Alginat ohne Trituration vermischte Theophyllinkristalle enthalten, geben das Arzneimittel relativ langsam frei, weil sich die großen Kristalle erst auflösen müssen, bevor die Diffusion beginnt. Sie enthalten auch weniger Theophyllin (6 g an Stelle von 6,5 g), und die Diffusionsrate wäre niedriger. Im Gegensatz dazu ist die Freigabe von Theophyllin aus Perlen mit 2 %iger Alginatlösung, die mit Theophyllin gesättigt ist, schneller als erwartet, wenn das Arzneimittel mit Mörser und Stößel gründlich pulverisiert wird.
  • Wenn die Granula in Na-Acetatpuffer von pH 4,5 bei 37 °C dispergiert waren, war die Freigabe von Theophyllin schneller als in Wasser allein. Dafür gibt es wahrscheinlich zwei Gründe. Zum Ersten verursacht die Hydrolyse von Stärke durch Alpha-Amylase eine Störung der dreidimensionalen Struktur, die das Arzneimittel enthält, und zum Zweiten ersetzen die Na-Ionen einige der Ca-Ionen in dem Gel, was somit zum Schwächen des Alginatnetzes (der sogenannten Egg-Box-Struktur) führt. Stärke enthaltende Granula gaben ungefähr 90 % des Theophyllins in 1,5 Stunden frei (6).
  • Die Freigabe von Theophyllin aus reinen Alginat-Gelen (100 %) war signifikant schneller in Na-Acetatpuffer, wahrscheinlich schwächte der Austausch der Ca-Ionen gegen Alginat-Na die Gele. Jedoch behielten die Perlen ihre Integrität bei, zumindest visuell.
  • Ficksches Diffusionsgesetz:
  • dw/dt = –DAdc/dx. Wobei dw/dt die Masse des pro Zeiteinheit diffundierenden gelösten Stoffes ist, A die Fläche ist, durch die sich die Moleküle bewegen, dc/dx der Unterschied der Konzentration pro Entfernungseinheit (Konzentrationsgradient) ist und D der Diffusionskoeffizient ist.
  • SCHLUSSFOLGERUNGEN
  • Das Stärke-Alginsäure-Koextrusions-Arzneimittelabgabesystem weist gegenüber Alginsäure allein Vorteile auf.
    • – Resistent gegenüber Säurehydrolyse – über lange Zeiträume
    • – Kontrollierte Verdaulichkeit durch Amylase im Dünndarm
    • – Retrogradation (Bildung von Doppelhelices aus α-Glukanketten) stärkt die Matrix.
    • – Potential, mit einigen chemischen Komponenten helikale Einschlussverbindungen zu bilden
    • – Essbar – es kann als Nahrungsmittel genauso wie als Arzneimittelabgabesystem vermarktet werden
    • – Phosphoestergruppen auf der Stärke halten potentiell Kationen zurück.
    • – Einfach zu produzieren
    • – Billiger als Alginsäure allein
    • – Verdeckt Geschmack
  • Während sich die vorliegende Anwendung hauptsächlich auf Stärke plus Alginsäure oder Pektin bezieht, kann eine nützliche Zusammensetzung Stärke plus ein anderes Polysaccharid, Alginsäure oder Pektin plus ein anderes Polysaccharid und Polysaccharidderivate, einschließlich Oligosaccharid und Monosacchariden, umfassen.
  • Derartige Zusammensetzungen können Chemikalien, Arzneimittel, Aminosäuren, Proteine, Enzyme, Antikörper, Kohlenwasserstoffe, Lipide, Vitamine, Minerale, Aromas, Insektizide, Herbizide, Düngemittel, Radioisotope, Zellen (tierische und pflanzliche), Mikroorganismen, Viren usw. einkapseln.
  • Abgabewege für die Zusammensetzungen umfassen oral, rektal, vaginal, Harnweg, nasal, durch Injektion, Bepudern usw.
  • BEISPIEL 6
  • Wenn Stränge des molekularen Abgabesystems hergestellt werden, können sie getrocknet und dann vorsichtig gemahlen werden. Diese auch gemahlenen/zerriebenen Partikel bringen die Charakteristiken der langsamen/kontrollierten Freigabe/Geschmacksmaskierung hervor. Um dies zu beweisen, wurde ein gelatiniertes Maisstärke:Alginat-Produkt (50:50), das 75 Gew.-% Glukose als Stränge und Folien enthielt, hergestellt. Das Material wurde in einer Kaffeemühle gemahlen und von zwölf Einzelpersonen geschmeckt. Im Vergleich mit einer einfachen Mischung war der süße Geschmack stark maskiert.
  • Native und geringfügig modifizierte Stärken (Granula) können innerhalb der Polysaccharidmatrizes eingeschlossen werden, genauso wie Zucker. Der süße Geschmack der Zucker wird durch den Einschluss maskiert. Die Hydrolyserate der nativen, geringfügig modifizierten Stärken wird durch das Beschichten mit den Alginat-Stärke- oder Pektin-Alginat-Matrizes kontrolliert.
  • Unter Verwendung von Pektin an Stelle der Alginsäure können einzigartige Freigabecharakteristiken erzeugt werden, die genauso variabel wie die Alginat-Stärke-Matrizes sind. Demethyliertes Pektin (und Polygalakturonsäure) ist an Stelle der Alginsäure verwendet worden. In Abhängigkeit von der Quelle der Stärke, dem Polysaccharidverhältnis und dem Verhältnis vom Polysaccharid zum Gast kann die Freigaberate kontrolliert werden. Das Pektin wird in einigen Formulierungen bevorzugt, da Alginsäure nicht notwendigerweise ein aromatisierter Nährstoff ist (besonders bei Produkten der Gesundheitsfürsorge), da es möglicherweise Verunreinigungen enthält, die mit dem Wachstum von Kelp im Meer verbunden sind. Zum Beispiel:
    Eine 2 %ige Lösung von Maisstärke wurde wie üblich hergestellt. Auf ähnliche Weise wurde eine Lösung von Pektin (Sigma P-9135 von Zitrusfrüchten) hergestellt – obwohl 2 %ig sich als ein wenig zu stark konzentriert herausstellte und 1 %ig bevorzugt wurde. Die Lösungen wurden gemischt, um das erwünschte Verhältnis von Polysacchariden zu ergeben, und Gastmoleküle wurden hinzugegeben – Aminosäuren, Ibuprofen oder Glukose. Die Proben wurden gemischt und in Calciumchlorid extrudiert, wie zuvor berichtet. Schließlich wurden sie bei 50 °C ofengetrocknet. Es stellte sich heraus, dass diese Materialien gleich den Alginatprodukten Geschmack maskieren.
  • Der Einschluss von Mikroorganismen wurde mit unterschiedlichen Lactobacilli Spp. erreicht. Es hat sich herausgestellt, dass die Organismen nach Aufbewahrung (gekühlt oder bei Zimmertemperatur) noch lebensfähig sind.
  • Mischungen von Molekülen (wie unterschiedliche Aminosäuren) können in den Matrizes inkorporiert sein. Diese anderen Moleküle können die Freigabe der Gastmoleküle fördern/verzögern.
  • Ofentrocknung fabriziert relativ steife Matrizes, wohingegen Gefriertrocknung sehr durchlässige, relativ leicht zu hydratisierende Matrizes fabriziert.
  • Im Allgemeinen sollte das Alginat:Stärke- oder Pektin:Stärke-Verhältnis 80:20 nicht übertreffen, da das ,gelierte' Material bei höheren Spiegeln von Nicht-Stärke-Polysacchariden sehr zerbrechlich wird. Der bevorzugte Einsatzbereich ist 25:75 bis 75:25, obwohl alle anderen Verhältnisse untersucht worden sind.
  • Auch schließen amylosereiche Stärken Moleküle stärker ein als normale Stärken, welche ihrerseits Moleküle stärker einschließen als wachshaltige Stärken.
  • Durch die Verwendung von Mikroskopie – insbesondere REM – wird ersichtlich, dass die Verteilung der Arzneimittel an der Oberfläche und durch die ganzen Matrizes homogen ist.
  • Die Freigabe der Arzneimittel aus den Matrizes kann ferner durch die Verwendung einer Verteilung von Kristallgrößen in den Matrizes kontrolliert werden. Die kleineren Kristalle diffundieren als Erste in die Lösung, während die größeren Kristalle länger brauchen, um sich aufzulösen und zu diffundieren.
  • Zugabe von Gelierionen zu den Polysacchariden.
  • Die Mischung von Alginat:Stärke oder Pektin:Stärke wurde wie üblich hergestellt. Dieses Material wurde in 20-ml-Vertiefungen (Eiswürfelschalen) pipettiert (Aliquots ungefähr 15 ml). Eine Lösung wurde hergestellt, die Zucker, Minerale oder Aminosäuren in einer Calciumchloridlösung enthielt. Ein kleines Aliquot (ungefähr 100 μl). Dieses Material wurde in die 15-ml-Aliquots eingespritzt und sofort wieder entnommen. Der Effekt ist der eines Gelierens, das sich von dem Inneren des Gels nach außen fortsetzt. Die Gele wurden danach getrocknet. Es stellte sich heraus, dass Teflon oder ähnliche Beschichtungen notwendig sind, um zu verhindern, dass die Polysaccharide an den Wänden der Behälter kleben. Dieser Ansatz (der ,Pastillen-Ansatz') weist den Vorteil auf, dass die Gastmoleküle ohne jeglichen Oberflächenkristall innerhalb der Polysaccharidmatrix eingeschlossen werden. Zusätzlich hat sich herausgestellt, dass die mit Gelierionen vermischten Lipide in die Polysaccharide eingespritzt werden konnten, und wenn die Kationen das Gelatinieren bewirkten, waren die Lipide gefangen. Dieses Abgabesystem kann sehr hohe Spiegel von Gastmolekülen tragen – mehr als 75 % auf trockener Basis.
  • Natrium-Alginat ist ein relativ billiges und effektives Geliermittel. Es ist symbiotisch mit Stärke und bildet eine kohärente Matrix.
  • Polygalacturonsäure (demethyliertes Pektin) ist gleichermaßen frei erhältlich, aber oft teurer als Alginsäure. Jedoch weisen Alginsäuren einige zweifelhafte Nährattribute auf, da sie möglicherweise während der Biosynthese Schwermetalle aus dem Meerwasser aufgenommen haben.
  • BEISPIEL 7
  • FREIGABE VON AMINOSÄUREN AUS STÄRKE:ALGINAT-PERLEN
  • ZUSAMMENFASSUNG
    • 1 Alginsäure:Maisstärke-Perlen wurden unter Verwendung einer Auswahl von Formulierungen/Modifikationen in der Vorgehensweise zu dem Zweck, die Faktoren festzustellen, welche die Freigabe von Aminosäuren aus ihnen bei der Extraktion mit entionisiertem Wasser, Hydrochlorid oder α-Amylase bei 37 °C beeinflussen.
    • 2 In entionisiertem Wasser wird die Freigabe von Aminosäure aus den Perlen von ihrem Alginsäure:Stärke-Verhältnis beeinflusst. Aus 40 bis 80 % Alginsäure gefertigte Perlen ergaben höhere Erträge von extrahiertem Glycin, als es für Perlen, die unter Verwendung von 20 % oder 100 % Alginsäure gefertigt worden waren, der Fall war. Es brauchte bei der 100 % Alginsäureprobe länger, um die Höchstextraktion von Aminosäure zu erreichen, als es der Fall für Proben von Perlen war, die weniger von diesem Polysaccharid enthielten. Glycinerträge aus sauer extrahierten Perlen waren von der Alginsäure:Stärke-Zusammensetzung nicht beeinflusst.
    • 3 Die Freigabe von Aminosäuren aus Perlen, die mit entionisiertem Wasser extrahiert wurden, wurde von der botanischen Quelle der bei deren Fertigung verwendeten Stärke beeinflusst. Die geringsten Erträge von extrahiertem Glycin wurden erhalten, wenn Fructose verwendet wurde. Perlen, die unter Verwendung von Maisstärke gefertigt waren, ergaben die höchsten Erträge von extrahiertem Glycin.
    • 4 Weder die Calciumchloridkonzentration, die im Gelierbad verwendet wurde, noch die Dauer, über die die Perlen vor dem Einsammeln und dem Trocknen in dem Gelierbad gehalten wurden, beeinflussten die Menge der von ihnen freigegebenen Aminosäure.
    • 5 Die Rate des Feuchtigkeitsverlustes aus den Perlen stieg mit der Trocknungstemperatur bis zu 50 °C an; oberhalb dieser Temperatur wurden keine Unterschiede in der Rate des Feuchtigkeitsverlustes beobachtet.
    • 6 Ein hohes Stärke:Alginsäure-Verhältnis ist den Freigabecharakteristiken von Aminosäuren aus den Perlen nicht abträglich und ist sogar die bevorzugte Zusammensetzung für die Perlen, da sich Alginsäure auf der „schwarzen Liste" annehmbarer Nährstoffe befindet.
    • 7 Stärke:Alginsäure-Perlen besitzen das Potential, sich aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften als sehr nützliche Abgabesysteme zu erweisen, und das Potential, dass die Stärke – ungleich der Alginsäure – im Magen-Darm-Trakt vollständig verdaut wird.
  • ZIELE
    • 1 Definition des nährstoffbezogen favorisierten Polysaccharids (Verhältnis von Alginat zu Stärke), um die Aminosäuren einzuschließen, unter Verwendung von Glycin als Vergleichsmaterial
    • 2 Definition des besten Gelierbads (gesättigte Salzlösung) für diesen Vorgang – unter Verwendung von Glycin als Vergleichsmaterial
    • 3 Definition der besten Trocknungsbedingungen zur Stabilisierung der Matrizes unter Verwendung von Glycin als Vergleichsmaterial
    • 4 Charakterisierung der in vitro-Auslaugungscharakteristiken der Perlen in Wasser, 2 M Salzsäure, und α-Amylase als Funktion der Zeit unter Verwendung von Glycin als Vergleichsmaterial
    • 5 Wiederholung von 1 bis 4 unter Verwendung einer bereitgestellten standardisierten Aminosäuremischung
  • VERFAHREN
  • Bestimmung des Alpha-Aminostickstoffs
  • Lösungen
  • Die folgenden Lösungen wurden hergestellt:
  • a) Ninhydrinreagens
  • Zu 70 ml entionisiertem Wasser wurden der Reihe nach Ninhydrin (0,5 g), Fructose (0,3 g), wasserfreies Dinatriumhydrogenorthophosphat (10 g) und Kaliumdihydrogenorthophosphat (6 g) hinzugegeben. Die Lösung wurde mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und bei 4 °C bis zu 1 Woche lang in einer braunen Flasche aufbewahrt.
  • b) Ethanolisches Kaliumiodat
  • Kaliumiodat (1 g) wurde zu einer Wasser:Ethanol-Mischung (Verhältnis 6:4, Volumen/Volumen) hinzugegeben, und die Mischung wurde 2 h lang bei Zimmertemperatur agitiert. Die Suspension wurde dann filtriert, um ungelöstes Kaliumiodat zu entfernen, und die gesättigte Lösung wurde in einem verstöpselten Kolben aufbewahrt.
  • c) Glycin-Standard
  • Glycin (55 mg) wurde in entionisiertem Wasser aufgelöst und verdünnt, um eine Stammlösung von 100 μg α-Aminostickstoff.ml–1 zu ergeben. Ein Volumen (3 ml) wurde zu einem 100-ml-Messkolben hinzugegeben. Nach der Verdünnung ergab dies einen Standard mit einer α-Aminostickstoffkonzentration von 3 μg.ml–1 zur Verwendung in anschließenden Analysen, um den Vergleich mit der Standardkurve für den Test zu ermöglichen (nicht im Bericht).
  • Verfahrensweise
  • Probenverdünnungen (1000fach) oder Standardlösungen (in beiden Fällen 2 ml) wurden in verstöpselte Röhrchen gefüllt. Ninhydrinlösung (1 ml) wurde hinzugegeben und die verstöpselten Röhrchen wurden abgedeckt, um Licht auszuschließen, bevor sie für 15 min in ein Bad kochenden Wassers platziert wurden. Sie wurden dann unter laufendem kaltem Wasser 5 min lang abgekühlt. Dann wurde zu jedem Röhrchen ethanolische Kaliumiodatlösung (5 ml) hinzugegeben, und die Röhrchen wurden umgestülpt. Die Absorption jedes Röhrchens bei 570 nm wurde dann innerhalb von 20 Minuten auf einem Spektrophotometer abgelesen. Die Messungen wurden dreifach ausgeführt, wobei angemessene Leerproben und Standardlösungen verwendet wurden.
  • Herstellung von Alginsäure:Stärke-Perlen: Standardverfahrensweise
  • Lösungen
  • Die folgenden Lösungen wurden hergestellt:
  • a) 2 %ige (Gewicht/Volumen) Stärkelösung
  • Zu 1 Liter entionisiertem Wasser wurde Maisstärke (20 g) hinzugegeben, die resultierende Suspension in einem heißen Wasserbad gemischt, bis die Stärke gelatinierte.
  • b) 2 %ige (Gewicht/Volumen) Alginsäure
  • Alginsäure, Natriumsalz (20 g) wurde in 1 Liter entionisiertem Wasser, unter Verwendung eines Überkopfrührers, der mit einem Edelstahlpaddel ausgestattet war, aufgelöst.
  • c) 2 %iges Calciumchlorid
  • Calciumchlorid (20 g) wurde in entionisiertem Wasser (700 ml) aufgelöst. Dann wurde Glycin (250 g) hinzugegeben, und sobald sich dieses aufgelöst hatte, wurde das Volumen der Lösung mit entionisiertem Wasser auf 1 Liter aufgefüllt.
  • Fertigung der Perlen
  • Grundlegende Verfahrensweise
  • 2 %ige Alginsäurelösung (80 g) wurde mit 2 %iger Stärkelösung (20 g) gemischt. Glycin (6 g) wurde dann in dieser 80 % Alginsäure/20 % Stärke-Mischung aufgelöst. Die Lösung wurde dann unter Verwendung einer peristaltischen Pumpe tropfenweise in ein Gelierbad gepumpt, das eine Lösung aus 2 % Calciumchlorid/25 % Glycin enthielt. Die Lösung in dem Gelierbad wurde kontinuierlich agitiert, um resultierende Perlen vom Koaleszieren abzuhalten.
  • Nach 20 Minuten wurde der Inhalt des Gelierbads gesiebt, um die Perlen zu sammeln, welche dann auf Pergamentpapier ausgebreitet wurden, bevor sie über Nacht in einem Trocknungsofen bei 60 °C gehalten wurden. Nachdem sie getrocknet waren, wurden sie eingesammelt. Diese Verfahrensweise wurde ebenfalls verwendet, um Kontrollproben herzustellen, welche die Stärke- und Alginlösungen enthielten, aber denen die Zugabe von 6 g Glycin fehlte.
  • Das obige Verfahren wurde modifiziert, um Perlen mit unterschiedlichen Zusammensetzungen zu produzieren; somit:
    • a) Perlen wurden wie oben hergestellt, aber mit den folgenden Maisstärke:Algin-Verhältnissen (auf der Basis Gewicht/Gewicht): 100 % Alginsäure, 20 % Stärke/80 % Alginsäure, 40 % Stärke/60 % Alginsäure, 60 % Stärke/40 % Alginsäure, 80 % Stärke/20 % Alginsäure.
    • b) Perlen (80 % Alginat/20 % Stärke) wurden unter Verwendung von Stärke aus Weizen, Reis, wachshaltiger Stärke, Hylon VII (amylosereicher Mais), Kartoffel und „normalem" Mais hergestellt.
    • c) Perlen (80 % Alginat/20 % Stärke) wurden unter Verwendung von Maisstärke hergestellt, aber unter Verwendung einer Auswahl von Calciumchloridkonzentrationen im Gelierbad, d. h. 0,5 %, 1,0 %, 2 %, 3 %, 5 % (alle Gewicht/Volumen).
    • d) Perlen (80 % Alginat/20 % Stärke) wurden hergestellt, die 6 % (Gewicht/Gewicht) PKU-Aminosäure-Mischung an Stelle von Glycin inkorporierten. Bei der Herstellung dieser Perlen wurde zu der Gelierbadlösung kein Glycin hinzugegeben. Es wurden Proben von Perlen gefertigt, jede mit einer anderen Aufenthaltsdauer im Gelierbad, und zwar 1 Sekunde, 5 Sekunden, 30 Sekunden, 1 Minute, 10 Minuten und 20 Minuten.
  • Für alle zur Verwendung in dieser Untersuchung produzierten Perlen wurden parallel Kontrollproben gefertigt, die weder Glycin noch PKU-Aminosäure-Mischung bei 6 % (Gewicht/Gewicht) inkorporierten.
  • EXTRAKTIONSVERFAHRENSWEISEN
  • Drei Extraktionsverfahren wurden in dieser Untersuchung eingesetzt. Diese waren:
  • i) Wässrige Extraktion
  • Perlen (100 mg) wurden in ein 10-ml-Pyrexröhrchen mit Schraubverschluss eingewogen. Entionisiertes Wasser (10 ml) wurde dann hinzugegeben, und die verschlossenen Röhrchen wurden in ein Schüttelwasserbad von 37 °C platziert. In dem ersten Experiment wurden Röhrchen nach 0 h, 10 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 5 h, 7 h, 8 h, 16 h und 24 h in die Extraktion aus dem Bad entfernt. Diese Zeiteinheiten wurden später auf 0 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h und 24 h abgeändert. Nach der Entfernung wurden die Röhrchen zentrifugiert (1000 × g, 5 min), bevor der Überstand durch Filterpapier Whatman Nr. 1 filtriert wurde. Er wurde dann vor der Bestimmung des α-Aminostickstoffs verdünnt (1000fach).
  • ii) Sauer
  • Perlen (100 mg) wurden in Pyrexröhrchen wie zuvor eingewogen, und zu jedem wurde 2 M Salzsäure (5 ml) hinzugegeben. Dann wurde der Verfahrensweise für die wässrige Extraktion gefolgt, wobei die Röhrchen 0 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h und 24 h nach dem Beginn der Extraktion aus dem Wasserbad entnommen wurden. Nach der Entfernung wurde der Röhrcheninhalt mit 2 M Natriumhydroxid neutralisiert und dann wie zuvor filtriert und verdünnt.
  • iii) Enzymatisch
  • α-Amylase (5 ml, 20 Einheiten pro ml, in Natriumacetatpuffer, ph 4,7) wurde zu den Pyrexröhrchen, die 100 mg Probe enthielten, hinzugegeben. Die Röhrchen wurden dann in ein Schüttelwasserbad von 37 °C platziert, und die Röhrchen wurden nach 0 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h und 24 h entnommen. Nach der Entfernung aus dem Bad wurden die Röhrchen für 3 Minuten gekocht, um das Enzym zu denaturieren, und dann wie für die wässrige Extraktionsverfahrenweise filtriert und verdünnt.
  • Experimente wurden dreifach ausgeführt, wobei Leerversuche, die Wasser, Säure und α-Amylaselösung enthielten, nur wie angemessen einbezogen wurden. Glycin-Standards wurden gleichzeitig laufen gelassen. Für jede Probe, die Glycin oder PKU-Mischung in den Perlen inkorporierte, wurde außerdem eine Kontrollgruppe untersucht, bei der die Aminosäure weggelassen worden war.
  • BESTIMMUNGEN DES FEUCHTIGKEITSVERLUSTES
  • Perlen (1,0 g, 4 Replika), die 80 % Alginsäure/20 % Maisstärke (Gewicht/Gewicht) enthielten, wurden in vorgewogene Aluminiumschalen platziert, und die Schalen, welche die Perlen enthielten, wurden dann gewogen, bevor sie in einen Ofen von 35 °C gestellt wurden. Die Schalen wurden in stündlichen Abständen aus dem Ofen entfernt und zum Abkühlen in einen Exsikkator platziert. Sie wurden dann gewogen, bevor sie bis zur nächsten Probenahme wieder in den Ofen zurückgestellt wurden. Dieser Prozess wurde weitergeführt, bis die Proben keine weitere Feuchtigkeit verloren. Versuche zum Feuchtigkeitsverlust wurden dann mit den gleichen Proben wiederholt, wobei Öfen verwendet wurden, die auf 25 °C, 50 °C, 60 °C, 80 °C und 100 °C eingestellt waren.
  • ERGEBNISSE UND ERÖRTERUNG
  • Variieren des Alginsäure:Stärke-Verhältnisses
  • Der Effekt des Alginat:Stärke-Verhältnisses auf die Freigabe von Glycin (gemessen als α-Aminostickstoff) nach wässriger Extraktion der Perlen ist in 7 gezeigt. Die höchsten Erträge extrahierten Glycins (gemessen als α-Amino-N) nach 24 h wurden für Perlen erhalten, die 40 bis 80 % Alginsäure (1,08 bis 1,24 mg α-Amino-N ml–1) enthielten. Perlen, die 20 % und 100 % Alginat enthielten, wiesen geringere endgültige Erträge (0,78 bzw. 0,68 mg α-Amino-N ml–1) auf. Die meisten Proben wiesen ähnliche Anfangsmuster für die Freigabe von Glycin auf und erreichten den Höchstspiegel von freigegebenem Glycin nach 5 h Extraktion. Die aus 100 % Alginsäure gefertigten Perlen brauchten jedoch länger (8 h), um Höchstspiegel zu erreichen.
  • Variieren der botanischen Quelle der Stärke
  • Die botanische Quelle der Stärke, die zur Fertigung der Perlen (80 % Alginsäure:20 % Stärke) verwendet wurde, beeinflusste die Menge an wässrigem Extrakt von Aminosäure, die aus ihnen bei 37 °C erhalten wurde (8). Perlen, die unter Verwendung von Fructose gefertigt waren, ergaben den geringsten Ertrag von Glycin (als α-Amino-N), während unter Verwendung von Maisstärke gefertigte Perlen den höchsten ergaben. Die Stärken wurden in der Reihenfolge ansteigender ausgelaugter Glycinerträge wie folgt nach Rang geordnet: Fructose (0,17 mg α-Amino-N ml–1) < amylosereicher Mais < wachshaltiger Mais < Kartoffel < Weizen < Reis < Mais (1,24 mg α-Amino-N ml–1).
  • Eine Änderung des Calciumchloridinhalts des Gelierbads (9) hatte keinen Effekt auf die Freigabe von Glycin (gemessen als α-Amino-N) aus Perlen in entionisiertem Wasser, wobei alle vier Proben ähnliche endgültige Erträge von freigegebenem Glycin erreichten (1,11 bis 1,19 mg α-Amino-N ml–1 nach der gleichen Extraktionsperiode (4 h).
  • Eine Investigation des Effekts der Trocknungstemperatur auf den Feuchtigkeitsgehalt von 80 % Alginsäure/20 % Maisstärke-Perlen (10) zeigte auf, dass die Rate des Feuchtigkeitsverlustes mit zunehmender Trocknungstemperatur anstieg. Somit wurde der langsamste Verlust von Feuchtigkeit bei Proben beobachtet, die bei 25 °C getrocknet worden waren, wobei die Perlen über 20 h zum Stabilisieren brauchten. Proben, die über Nacht bei 35 °C gehalten wurden, trockneten schneller und stabilisierten sich nach 10 h. Proben, die bei Temperaturen von 50 °C und darüber getrocknet wurden, trockneten sogar noch schneller und erreichten ihre endgültigen Werte nach 3 h. Der geringste endgültige Feuchtigkeitsgehalt trat bei Proben auf, die in dem 50-°C-Ofen getrocknet worden waren (11,7 %, auf der Basis Gewicht/Gewicht), während Proben, die bei 35 °C getrocknet worden waren, einen endgültigen Feuchtigkeitsgehalt von 14,2 % aufwiesen. Die endgültigen Feuchtigkeitsgehalte von bei anderen Temperaturen getrockneten Proben waren sehr ähnlich (16,7 bis 18,7 %, auf der Basis Gewicht/Gewicht).
  • Saure Extraktion der fünf Proben, die unterschiedliche Alginsäure:Stärke-Verhältnisse enthielten (11), produzierte endgültige Erträge von freigegebenem Glycin (1,00 bis 1,37 mg α-Amino-N.ml–1), die denjenigen ähnelten, die für die gleichen Proben unter wässrigen Bedingungen (7) erhalten worden waren. Die zum Erreichen der Höchstfreigabe von Glycin aus den Perlen verbrauchte Zeit betrug 4 h für alle fünf Alginsäure:Stärke-Perlenformulierungen.
  • Auf der Basis der Ergebnisse der wässrigen und sauren Extraktion der verschiedenen Alginsäure:Stärke-Kombinationen wurde eine Probe von Perlen für α-Amylase-Extraktion gewählt (80 % Alginsäure:20 % Stärke). Die Ergebnisse aus dieser Extraktion sind in 12 dargestellt, zusammen mit den entsprechenden Daten für die wässrige und die saure Extraktion für die gleiche Probe. Diese Ergebnisse geben an, dass die saure und die enzymatische Extraktion der Probe einen ähnlichen endgültigen Ertrag von Aminosäureextrakt (1,36 bzw. 1,40 mg α-Amino-N.ml–1) produzierten, während der Ertrag von extrahiertem Glycin aus der wässrigen Verfahrensweise geringer war (1,11 mg α-Amino-N.ml–1). Der Höchstertrag von Extrakt für die Probe war 4 h, unabhängig von dem Extraktionsverfahren.
  • Die Zeit, die die Perlen in dem Gelierbad verbrachten, hatte keinen Effekt auf das Muster der Freigabe von PKU-α-Aminosäure-Mischung (gemessen als α-Amino-N) in entionisiertes Wasser (13). Der endgültige Ertrag von extrahierter PKU-Mischung (als α-Amino-N) war ähnlich (0,47 – 0,59 mg α-Amino-N.ml–1), unabhängig von der Aufenthaltsdauer, genauso wie die zum Erzielen der endgültigen Konzentration verbrauchte Zeit (1 h).
  • Die Aufenthaltsdauer in dem Gelierbad beeinflusste das Muster der Freigabe von PKU-Mischung aus den Perlen in 2 M Salzsäure (14) oder in Anwesenheit von α-Amylase (15) nicht. Die endgültigen Erträge von diesen Arten der Extraktion waren ähnlich (1,35-1,42 mg α-Amino-N.ml–1 für saure Extraktion, 1,39-1,47 mg α-Amino-N.ml–1 für α-Amylase-Behandlung), aber viel größer als diejenigen, die aus wässriger Extraktion der gleichen Proben erhalten wurden (13). Dies ist für eine Probe (80 % Alginsäure:20 % Stärke) in 16 veranschaulicht, wobei der endgültige Ertrag der wässrigen Extraktion beträchtlich geringer ist (0,55 mg α-Amino-N.ml–1) als derjenige, der unter Verwendung der anderen Extraktionsverfahren erhalten wurde (1,35 bis 1,39 mg α-Amino-N.ml–1).
  • SCHLUSSFOLGERUNGEN
  • Die Alginsäure:Stärke-Zusammensetzung der Perlen beeinflusste die Menge an Glycin, das aus ihnen in entionisiertem Wasser bei 37 °C extrahiert wurde. Perlen, die 40 bis 80 % Alginsäure enthielten, ergaben höhere Erträge von extrahiertem Glycin als diejenigen, die 20 % und 100 % enthielten. Dies bedeutet, dass Perlen unter Verwendung von 50 % Stärke gefertigt werden können, was möglicherweise in dem Zusammenhang der besseren enzymatischen Verdaulichkeit und Gefahrlosigkeit der Stärke im Vergleich zu Alginsäure wünschenswert ist. Es brauchte länger, aus Proben, die 100 % Alginsäure enthielten, die Höchstextraktion zu erreichen, als für andere Formulierungen.
  • Die botanische Quelle der zum Fertigen der Perlen verwendeten Stärke beeinflusste das Muster der Glycinfreigabe aus Perlen, die mit entionisiertem Wasser extrahiert wurden. Die geringsten endgültigen Erträge von Extrahiertem wurden bei Perlen erhalten, bei denen Fructose verwendet wurde, während die höchsten erhalten wurden, wenn Mais eingesetzt wurde.
  • Die Freigabe von Glycin aus in entionisiertem Wasser suspendierten Perlen wurde von den Änderungen in der CaCl2-Konzentration in dem Gelierbad, das für ihre Fertigung verwendet wurde, nicht beeinflusst, wobei die Perlen die gleiche Menge an Aminosäure abgaben, unabhängig von der verwendeten CaCl2-Konzentration.
  • Für Ofentemperaturen von bis zu 50 °C stieg die Rate des Feuchtigkeitsverlustes aus den Perlen während der Trocknung mit der Trocknungstemperatur an. Bei Temperaturen von 50 °C und mehr getrocknete Proben wiesen ähnliche Raten von Feuchtigkeitsverlust auf.
  • Das Alginsäure:Stärke-Verhältnis hatte keine Effekt auf die Menge an Glycin, das aus den mit 2 M HCl extrahierten Perlen freigegeben wurde. Saure Extraktion und α-Amylase-Verdauung ergaben ähnliche endgültige Erträge von Extrakt, die höher waren als diejenigen, die unter Verwendung von wässriger Extraktion erhalten wurden.
  • Die Auslassung von Glycin als Ingredienz des Gelierbads produzierte Perlen, die geringere Erträge von extrahierter PKU-Aminosäure-Mischung bei der Extraktion in entionisiertem Wasser ergaben als es der Fall war für Perlen, die in Salzsäure oder α-Amylase extrahiert wurden.
  • Die Zeit, über die die Perlen in dem Gelierbad gelassen wurden, bevor sie zum Trocknen entfernt wurden, hatte in keinem der geprüften Extraktionssysteme einen Effekt auf die Freigabe von Glycin aus den Perlen.

Claims (17)

  1. Verwendung einer oral verabreichbaren, festen Zusammensetzung, die ein durch zweiwertige oder mehrwertige Kationen vernetztes Polysaccharid zum Maskieren des Geschmacks eines aktiven Materials, das durch die Polysaccharidketten verhakt und einheitlich in der ganzen Zusammensetzung verteilt ist, beinhaltet, wobei die feste, erodierbare Zusammensetzung ferner ein verdauliches Polymer beinhaltet, wobei das Polysaccharid und das nicht gelierende Polymer zusammen eine kationenvernetzte polimere Matrix bilden, wobei das verdauliche Polymer mindestens ein aus der Stärke, Stärkederivate und α-Glukane beinhaltenden Gruppe ausgewählter Bestandteil ist.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Polysaccharid aus Alginsäure und demethyliertem Pektin gewählt ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Quelle zweiwertiger oder mehrwertiger Kationen aus Calcium-, Zink-, Kupfer- und Eisensalzen gewählt ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das verdauliche Polymer gegenüber einem Angriff durch das saure Milieu des Magens resistent, aber gegenüber einem Angriff durch entweder Verdauungsenzyme und/oder die Mikroorganismen des Magen-Darm-Systems empfindlich ist.
  5. Eine feste, erodierbare Zusammensetzung zum oralen Verabreichen, die ein aktives Material und ein durch zweiwertige oder mehrwertige Kationen vernetztes Polysaccharid beinhaltet, wobei das aktive Material durch die Polysaccharidketten verhakt ist, wobei das aktive Material einheitlich in der ganzen Zusammensetzung verteilt ist, wobei die Zusammensetzung ferner ein verdauliches Polymer beinhaltet, wobei das Polysaccharid und das verdauliche Polymer zusammen in Anwesenheit eines zweiwertigen oder mehrwertigen Kations ein Gel bilden, um eine kationenvernetzte Polymermatrix zu bilden, wobei das verdauliche Polymer aus der Stärke, Stärkederivate und α-Glukane beinhaltenden Gruppe ausgewählt ist.
  6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei das Polysaccharid aus Alginsäure und demethyliertem Pektin gewählt ist.
  7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei die Quelle zweiwertiger oder mehrwertiger Kationen aus Calcium-, Zink-, Kupfer- und Eisensalzen gewählt ist.
  8. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, die zu 20 bis 60 Gew.-% die Matrix des Polysaccharids, das durch zweiwertige oder mehrwertige, physiologisch annehmbare Metallkationen vernetzt ist, und zu 80 bis 40 Gew.-% einen darin einheitlich verteilten aktiven Inhaltsstoff beinhaltet.
  9. Ein Verfahren zum Bilden einer Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, das die Schritte des Bildens einer in Bezug auf das aktive Material gesättigten Lösung von Polysaccharid, des eingehenden Mischens einer ausreichenden Menge Polysaccharidlösung mit einem aktiven Material, um eine Paste zu bilden; des Dispergierens der Paste in der Polysaccharidlösung, um eine homogene Dispersion zu bilden, und des Mischens der homogenen Dispersion mit einer Quelle zweiwertiger oder mehrwertiger Kationen, um ein Gel zu bilden, beinhaltet, wobei das Verfahren ferner die Bildung einer Lösung des verdaulichen Polymers beinhaltet, wobei die mit der Polysaccharidlösung so gebildete Lösung entweder vor oder nach der Bildung der Paste eingehend gemischt wird.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die Quelle mehrwertiger oder zweiwertiger Kationen die Form einer Lösung, die aus Calcium-, Zink-, Kupfer- oder Eisensalzen gewählt ist, aufweist.
  11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, wobei die Polysaccharidlösung oder die Lösung von Polysaccharid und verdaulichem Polymer ferner mit Bezug auf das aktive Material gesättigt ist.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei die Quelle mehrwertiger oder zweiwertiger Kationen ferner mit Bezug auf das aktive Material gesättigt ist.
  13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei die homogene Dispersion in eine wässrige Lösung zweiwertiger oder mehrwertiger Kationen extrudiert wird.
  14. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8 zur Verwendung in der Therapie.
  15. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie.
  16. Eine Ausstattung, die eine Paste, die aus einer Lösung von Polysaccharid und einem aktiven Material gebildet ist, beinhaltet, wobei eine Lösung von Polysaccharid mindestens einen aus der aus Stärke, Stärkederivate und α-Glukane bestehenden Gruppe ausgewählten Bestandteil und eine Quelle zweiwertiger oder mehrwertiger Kationen beinhaltet.
  17. Ausstattung gemäß Anspruch 16, die ferner einen Behälter beinhaltet, der eine Quelle zweiwertiger oder mehrwertiger Kationen umfasst, so dass, wenn die Paste und die Polysaccharidlösung in dem Behälter zusammengemischt werden, die darin anwesenden Kationen in die so gebildete homogene Dispersion diffundieren, wobei bewirkt wird, dass diese geliert und sie das aktive Material im so gebildeten Polymernetz verhakt.
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